RU2670978C9 - Полиморфные формы - Google Patents
Полиморфные формы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2670978C9 RU2670978C9 RU2015155720A RU2015155720A RU2670978C9 RU 2670978 C9 RU2670978 C9 RU 2670978C9 RU 2015155720 A RU2015155720 A RU 2015155720A RU 2015155720 A RU2015155720 A RU 2015155720A RU 2670978 C9 RU2670978 C9 RU 2670978C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- amino
- polymorphic form
- pyrazolo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 16
- 102000000393 Ghrelin Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- -1 3a- (R) -benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl Chemical group 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 8
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 claims 1
- 102000012004 Ghrelin Human genes 0.000 claims 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 claims 1
- 229940021171 curative drug Drugs 0.000 claims 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 claims 1
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- MJGRJCMGMFLOET-MYPSAZMDSA-N n-[(2r)-1-[(3ar)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]-2-amino-2-methylpropanamide;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@@]12CN(CCC1=NN(C2=O)C)C(=O)[C@@H](COCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C)(C)N)C1=CC=CC=C1 MJGRJCMGMFLOET-MYPSAZMDSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 7
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000010408 film Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- RKGFRLAEXCONCT-LREBCSMRSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(N)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RKGFRLAEXCONCT-LREBCSMRSA-N 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 2
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- JXEHXYFSIOYTAH-SFYZADRCSA-N imagabalin Chemical compound CCC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O JXEHXYFSIOYTAH-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- RPCVIAXDAUMJJP-PZBABLGHSA-N ispronicline Chemical compound CN[C@@H](C)C\C=C\C1=CN=CC(OC(C)C)=C1 RPCVIAXDAUMJJP-PZBABLGHSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIQRCHMSJFFONW-UHFFFAOYSA-N norfluoxetine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WIQRCHMSJFFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- JUOSGGQXEBBCJB-GORDUTHDSA-N rivanicline Chemical compound CNCC\C=C\C1=CC=CN=C1 JUOSGGQXEBBCJB-GORDUTHDSA-N 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N tebanicline Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1OC[C@@H]1NCC1 MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NWBJAUFHPXRBKI-QMMMGPOBSA-N (2r)-2-amino-3-[2-(1-aminoethylideneamino)ethylsulfanyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(=N)NCCSC[C@](C)(N)C(O)=O NWBJAUFHPXRBKI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N (2s)-1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C[C@H](C(CC[C@@]2(O)C=3C(=CC=CC=3)OC)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2C1 CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- LUANXJIOUGKVRZ-UWVGGRQHSA-N (2s,4s)-4-(3-chlorophenoxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]1OC1=CC=CC(Cl)=C1 LUANXJIOUGKVRZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RGFRGRZSMVXTLF-ONGXEEELSA-N (2s,4s)-4-[(3-fluorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]1CC1=CC=CC(F)=C1 RGFRGRZSMVXTLF-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- HLISOYNJVMWYQM-IWSPIJDZSA-N (3r,4r,5r)-3-amino-4,5-dimethyloctanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C)[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O HLISOYNJVMWYQM-IWSPIJDZSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KRZJRNZICWNMOA-GXSJLCMTSA-N (3s,4r)-4,8-dihydroxy-3-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](OC)CC(=O)C2=C1O KRZJRNZICWNMOA-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- SIRQBZJUYVPMIC-SFYZADRCSA-N (3s,5r)-3-(aminomethyl)-5-methylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)C[C@H](CN)CC(O)=O SIRQBZJUYVPMIC-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- GUEQOLSQPOTTME-RQJHMYQMSA-N (3s,5r)-3-amino-5-methylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O GUEQOLSQPOTTME-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- XKWDZEJCUWTBOM-BDAKNGLRSA-N (3s,5r)-3-amino-5-methylnonanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O XKWDZEJCUWTBOM-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N (9r)-7-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-8,9,10,11-tetrahydro-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridine-6,13-dione Chemical compound C([C@H](CN(CC=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1=O)C)CN(C(C2=NC=CC=C22)=O)C1=C2C1=CC=C(C)C=C1 LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N (r)-(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC([C@H](O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- XRYVIWRHMIMIDT-ATPLWMGHSA-N (z,2s)-2-amino-7-(1-aminoethylideneamino)-2-methylhept-5-enoic acid Chemical compound CC(=N)NC\C=C/CC[C@](C)(N)C(O)=O XRYVIWRHMIMIDT-ATPLWMGHSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- HZVLFTCYCLXTGV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CCC1=NC2=C(C)N=C(C)C=C2N1C(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HZVLFTCYCLXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMNLXCBYBKHKSK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-3-[(4-phenylphenyl)methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-7-yl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1OC2=CC(C3(CCCC3)C(O)=O)=CC=C2C(O)C1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KMNLXCBYBKHKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- HIMGQYNKYSNTGS-WCQYABFASA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-4-chlorobenzonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=CC(Cl)=CC=C1C#N HIMGQYNKYSNTGS-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- KLEJNUKHFIABHF-WCQYABFASA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-5-chlorobenzonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1C#N KLEJNUKHFIABHF-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- HTKSSNUQYKTPJO-WDEREUQCSA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-5-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=NC=C(Cl)C=C1C#N HTKSSNUQYKTPJO-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- DIIWCKNRKGUDEN-VHSXEESVSA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1C#N DIIWCKNRKGUDEN-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- JXSBZOVCVUSLIO-NQMVMOMDSA-N 2-[(1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)-6-bicyclo[3.2.0]heptanyl]acetic acid Chemical compound C1CC[C@H]2[C@@](CN)(CC(O)=O)C[C@H]21 JXSBZOVCVUSLIO-NQMVMOMDSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1CCCC(CN)(CC(O)=O)C1 UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRMTXMJNHRISQH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(diaminomethylideneamino)ethyldisulfanyl]ethyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NCCSSCCN=C(N)N IRMTXMJNHRISQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDDZVQRQVFTNSN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(aminomethyl)-3-bicyclo[3.2.0]heptanyl]acetic acid Chemical compound C1C(CN)(CC(O)=O)CC2CCC21 NDDZVQRQVFTNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)COC(N)=O GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIGWXAGEQONZGD-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazol-5-one Chemical compound O=C1C=NNO1 BIGWXAGEQONZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPIXQGUBUKFLRF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-methyl-1-propanamine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 VPIXQGUBUKFLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWYRGHMKHZXXQX-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(dimethylamino)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)C(C)(CO)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FWYRGHMKHZXXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJWJFKYRFPJSD-LZQZEXGQSA-N 3-[2-[(1s,5r,6s)-6-(4-fluorophenyl)-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]ethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1[C@H]2CN(CCN3C(C4=CC=CC=C4NC3=O)=O)C[C@H]2C1 XLJWJFKYRFPJSD-LZQZEXGQSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- FKXDPPYCCKCVCW-LBPRGKRZSA-N 4-[(1s)-1-[[5-chloro-2-(3-fluorophenoxy)pyridine-3-carbonyl]amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC(Cl)=CN=C1OC1=CC=CC(F)=C1 FKXDPPYCCKCVCW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLBUQIADGPECI-UHFFFAOYSA-N 5-(5-acetyl-2-butoxypyridin-3-yl)-3-ethyl-2-(1-ethylazetidin-3-yl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCCOC1=NC=C(C(C)=O)C=C1C1=NC2=C(CC)N(C3CN(CC)C3)N=C2C(=O)N1 INLBUQIADGPECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=NN(CCOC)C(CC)=C3N=2)C(OCC)=NC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002310 Achlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 102100022097 Acid-sensing ion channel 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710099898 Acid-sensing ion channel 3 Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVMAUQEZFTTFB-YUMQZZPRSA-N Atagabalin Chemical compound C[C@H]1CC(CN)(CC(O)=O)C[C@@H]1C IUVMAUQEZFTTFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102100038518 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020097 DPC11870-11 Proteins 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- IKYCZSUNGFRBJS-UHFFFAOYSA-N Euphorbia factor RL9 = U(1) = Resiniferatoxin Natural products COC1=CC(O)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 IKYCZSUNGFRBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036494 Gastrooesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 1
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- AKOAEVOSDHIVFX-UHFFFAOYSA-N Hydroxybupropion Chemical compound OCC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 AKOAEVOSDHIVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 1
- JUOSGGQXEBBCJB-UHFFFAOYSA-N Metanicotine Natural products CNCCC=CC1=CC=CN=C1 JUOSGGQXEBBCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N Perzinfotel Chemical compound OP(O)(=O)CCN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M [(5s)-spiro[8-azoniabicyclo[3.2.1]octane-8,1'-azolidin-1-ium]-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate;chloride Chemical compound [Cl-].[N+]12([C@H]3CCC2CC(C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 description 1
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000584 angiotensin II type 2 receptor blocker Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012724 barbiturate sedative Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N budipine Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002452 budipine Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- KVLLHLWBPNCVNR-SKCUWOTOSA-N capromorelin Chemical compound C([C@@]12CN(CCC1=NN(C2=O)C)C(=O)[C@@H](COCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C)(C)N)C1=CC=CC=C1 KVLLHLWBPNCVNR-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 1
- 229950004826 capromorelin Drugs 0.000 description 1
- DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N capsazepine Chemical compound C1C=2C=C(O)C(O)=CC=2CCCN1C(=S)NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000303 cericlamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N chlorzoxazone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003633 chlorzoxazone Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 1
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M clorazepic acid anion Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)[O-])N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950007605 dapitant Drugs 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 1
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- SRPXSILJHWNFMK-ZBEGNZNMSA-N desmethylsertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)N)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SRPXSILJHWNFMK-ZBEGNZNMSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N dichloralphenazone Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005422 dichloralphenazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N eplivanserin Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1\C(=N/OCCN(C)C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N 0.000 description 1
- 229950000789 eplivanserin Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000010437 gem Substances 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001646 ispronicline Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005286 lanepitant Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 description 1
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002813 lofepramine Drugs 0.000 description 1
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 1
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229960002803 methaqualone Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- ZZVGLDBDDYESAB-UHFFFAOYSA-N n-(4-(2-((3-chlorophenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophecarboxamidine Chemical compound ClC1=CC=CC(CNCCC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 ZZVGLDBDDYESAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N n-[(2r)-1-[acetyl-[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propan-2-yl]-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN(C(C)=O)C[C@H](NC(=O)CN1CCC(CC1)N1CCCCC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- ZIWFCOIGUNPHPM-UHFFFAOYSA-N n-[[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1CNC1C(C=2C=CC=CC=2)NCCC1 ZIWFCOIGUNPHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004543 neramexane Drugs 0.000 description 1
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960003941 orphenadrine Drugs 0.000 description 1
- QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N orphenadrine Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- FDXQKWSTUZCCTM-UHFFFAOYSA-N oxaprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CC(O)CNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 FDXQKWSTUZCCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229950006454 perzinfotel Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N resinferatoxin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N resiniferatoxin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2C[C@]3(O)C(=O)C(C)=C[C@H]3[C@@]34[C@H](C)C[C@@]5(O[C@@](O4)(CC=4C=CC=CC=4)O[C@@H]5[C@@H]3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N 0.000 description 1
- 229940073454 resiniferatoxin Drugs 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 108010080097 sigma-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940125706 skeletal muscle relaxant agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229950005135 traxoprodil Drugs 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960001530 trospium chloride Drugs 0.000 description 1
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 239000000105 vanilloid receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 1
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002811 ziconotide Drugs 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к полиморфной форме I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата. Полиморфная форма I отличается картиной дифракции рентгеновского излучения на порошках (PXRD), полученной с помощью облучения излучением Cu-Kalpha (Cu-Ka), которая содержит главные пики при 2-Theta4,4, 10,2, 12,5, 13,2, 13,7, 16,4, 16,6, 18,5, 19,3 и 21,7 +/- 0,2. Также предложена фармацевтическая композиция, применение полиморфной формы I, способ лечения болезненных состояний, опосредованных активностью рецепторов грелина, и способ получения полиморфной формы I. Полиморфная форма I обладает низкой гигроскопичностью и прекрасной стабильностью. 5 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 пр.
Description
{Область техники, к которой относится изобретение}
{0001}
Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к полиморфным формам L-тартратной соли соединения и к способам его получения, к композициям, содержащим их, и к применениям таких полиморфов.
{Уровень техники}
{0002}
Соединение 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида описывается в WO97/024369 как секретагог гормона роста, а также его активность агониста по отношению к рецептору грелина. Соединение назвали капроморелин, и оно разрабатывается на стадии клинических исследований. Способ синтеза соединения также описан в EP-1031575.
{0003}
Однако публично не известны ни кристаллы, ни смесь других кристаллических форм 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида.
{Список цитирования}
{Патентная литература}
{0004}
{PL 1} WO97/024369.
{PL 2} EP-1031575.
{Сущность изобретения}
{Техническая проблема}
{0005}
Как хорошо известно специалистам в данной области, всегда было желательно найти или получить кристаллы или кристаллические формы для создания лекарственных средств, улучшенных с различных точек зрения, включая составление рецептуры и изготовление лекарственных средств (см. Byrn S. R. et al., Solid-State Chemistry of Drugs 2nd ed., pp 3-43 и 461-503, 1999, SSCI, Inc.).
{0006}
Соответственно, были предприняты серьезные попытки обнаружить или получить кристаллы или кристаллическую форму 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида после того, как указанное соединение было раскрыто в 1997 (WO97/024369) Pfizer Inc.
{0007}
Несмотря на столь большое количество попыток, до сих пор не были идентифицированы фармацевтически приемлемые кристаллические формы указанного соединения.
После обширных и тщательных исследований авторам настоящего изобретения удалось найти весьма условия получения кристаллической формы, что привело к получению долгожданной кристаллической формы (полиморфной формы I) указанного соединения а L-тартрата.
{0008}
Как раскрыто в рабочем примере настоящего изобретения, полиморфной формы I была определена.
{0009}
Целью настоящего изобретения является создание фармацевтически приемлемых кристаллических форм 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида, которые можно было бы легко, экономично и воспроизводимо получать для применения в фармацевтических композициях, обладающих постоянными эксплуатационными характеристиками, такими как, например, превосходная стабильность и негигроскопичность. Кроме того, целью настоящего изобретения является создание способов получения композиций, в которых содержатся и используются такие полиморфные формы.
{Решение проблемы}
{0010}
Таким образом, настоящее изобретение предлагает:
[1] Полиморфную форму I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата, которая отличается картиной дифракции рентгеновского излучения на порошках (PXRD), полученной с помощью облучения излучением Cu-Kalpha (Cu-Ka), которая содержит главные пики при 2-Thetao 4,4, 10,2, 12,5, 13,2, 13,7, 16,4, 16,6, 18,5, 19,3 и 21,7 +/- 0,2;
{0011}
[2]
Полиморфную форму I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата, как описано в [1], которая дополнительно отличается данными дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), в которых оно демонстрирует эндотермическое событие примерно при 177oC;
{0012}
[3]
Полиморфную форму I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата, как описано в [1] или [2], которая дополнительно отличается инфракрасным (ИК) спектром (KBr), который показывает полосы поглощения при 3349, 3107, 3036, 2983, 2870, 2770, 2526, 1705, 1662, 1625, 1531, 1454, 1442, 1220, 1132, 1109, 1089 и 704 +/- 2 см-1.
{0013}
[4]
Фармацевтическую композицию, содержащую Полиморфную Форму I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата, как описано в любом из [1] - [2], вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями;
{0014}
[5]
Полиморфную форму I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата, как описано в любом из пп. [1] - [3], для использования в качестве лекарственного препарата;
{0015}
[6]
Применение Полиморфной формы I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата, как описано в любом из пп.[1] - [3], или фармацевтической композиции, как описано в [4], при приготовлении лекарственного препарата для куративного, паллиативного или профилактического лечения болезненных состояний, опосредованных активностью агониста рецепторов грелина;
{0016}
[7]
Способ лечения болезненных состояний, опосредованных активностью рецепторов грелина, который включает введение эффективного количества Полиморфной формы I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата, как описано в любом из пп. [1] - [3], или фармацевтической композиции, как описано в [4], животному, включая человека, нуждающемуся в таком лечении.
{0017}
[8]
Способ получения Полиморфной формы I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата, как описано в [1] - [3], включающий стадию экспонирования 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида для органического растворителя, предпочтительно, этилацетата, в условиях L-винной кислоты в спирте, предпочтительно, в метиловом спирте, этиловом спирте и изопропиловом спирте, более предпочтительно, в метиловом спирте и изопропиловом спирте;
{0018}
[9]
Способ получения Полиморфной формы I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата, как описано в любом из пп. [1] - [3], включающий стадию экспонирования 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида для этилацетата при условиях L-винной кислоты в метаноле или изопропиловом спирте.
{0019}
[10]
Способ получения Полиморфной формы I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата, как описано в любом из пп. [1] - [3], включающий стадию экспонирования 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида для спирта, выбранного из метилового спирта, этилового спирта и изопропилового спирта.
{0020}
[11]
Способ получения Полиморфной формы I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата, как описано в [10], включающий стадию экспонирования 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида для метанола или изопропанола.
{Преимущества осуществления настоящего изобретения}
{0021}
Как указано выше, это объект настоящего изобретения, чтобы найти или подготовить кристаллические или кристаллическую форму обладающего неожиданно отличные физико-химические характеристики в разработке лекарственных средств из различных точек зрения, включая составление рецептуры и изготовление лекарственного средства. Неожиданно было обнаружено, что указанной задачи можно достичь с помощью настоящего изобретения, в котором предложены кристаллические полиморфные формы 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида, известные как полиморфная форма I.
До сих пор не было найдено фармацевтически приемлемых кристаллических форм указанного соединения, несмотря на многочисленные попытки специалистов в данной области.
{0022}
Все полиморфы по настоящему изобретению обладают превосходными и неожиданными преимуществами по сравнению с белым твердым веществом, раскрытым ранее в WO97/024369.
Обнаружено, что полиморфная форма I более стабильны, чем белое твердое вещество, раскрытое ранее в WO97/024369.
{0023}
Кроме того, было обнаружено, что полиморфные формы по настоящему изобретению применимы для крупномасштабного синтеза. Они обладают приемлемыми характеристиками в твердом состоянии для создания твердой лекарственной формы.
{Краткое описание рисунков}
{0024}
{ФИГ.1}
демонстрирует картину PXRD полиморфной формы I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида.
{Описание вариантов осуществления}
{0025}
Соответственно, в настоящем изобретении предложена кристаллическая полиморфная форма I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата, которая характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD), полученной в результате облучения источником Cu-K-альфа, которая включает основные пики при 2-Thetao 4,4, 10,2, 12,5, 13,2, 13,7, 16,4, 16,6, 18,5, 19,3 и 21,7 (°) +/- 0,2;
{0026}
Полиморфная форма I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата, как описано выше, которая дополнительно характеризуется данными дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), в которых она демонстрирует эндотермическое событие примерно при 177oC;
{0027}
Полиморфная форма I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата, как описано выше, которая дополнительно отличается инфракрасным (ИК) спектром (KBr), который показывает полосы поглощения при 3349, 3107, 3036, 2983, 2870, 2770, 2526, 1705, 1662, 1625, 1531, 1454, 1442, 1220, 1132, 1109, 1089 и 704 +/- 2 см-1;
{0028}
В качестве следующего аспекта настоящего изобретения предложена полиморфная форма I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата по настоящему изобретению, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства.
{0029}
Качестве еще одного аспекта настоящего изобретения, предлагается использование Полиморфной формы I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата по настоящему изобретению при приготовлении лекарственного препарата для лечения любого заболевания, для которого показан агонист рецепторов грелина, в частности, для куративного, профилактического или паллиативного лечения 1) желудочно-кишечного расстройства, 2) расстройства, отличающегося отсутствием аппетита, подавлением аппетита, или расстройства, дающего в результате уменьшение приема пищи, и 3) заболевания, в которое вовлечен высокий уровень секреции желудочного сока.
{0030}
Желудочно-кишечное расстройство может выбираться из группы, состоящей из послеоперационной кишечной непроходимости, гастропареза, дисфункции пищеварительного тракта, вызываемой опиоидами, хронической псевдонепроходимости желудочно-кишечного тракта, острой псевдонепроходимости ободочной и толстой кишки (синдрома Огильви), отсутствия энтеральной моторики, синдрома короткой кишки, тошноты, синдрома воспаленного кишечника с преобладающими констипациями (IBS), хронической констипации, функциональной диспепсии, синдрома диспепсии, связанного с раком, заболевания трансплантат против хозяина, задержки опорожнения кишечника, желудочно-кишечной дисфункции или задержки опорожнения кишечника, проявляющегося в сочетании с другими болезненными состояниями, отсутствия моторики желудочно-кишечного тракта или задержки опорожнения кишечника, возникающего при лечении критических состояний, желудочно-кишечной дисфункции или задержки опорожнения кишечника в результате лечения фармацевтическими агентами, рефлюксного гастроэзофагита (GERD), язв желудка и кишечника, гастроэнтерита и болезни Крона.
{0031}
Расстройство отличается отсутствием аппетита, подавлением аппетита, или результат уменьшения приема пищи может представлять собой кахексию, где кахексия вызывается раком, хронической сердечной недостаточностью, синдромом приобретённого иммунодефицита (AIDS), заболеванием почек, мышечными дистрофиями или старением.
{0032}
Заболевание, в которое вовлечен высокий уровень секреции желудочного сока, может представлять собой ахлоргидрию.
{0033}
В качестве альтернативного аспекта, предлагается способ лечения любого заболевания, при котором показан агонист рецептора грелина, в частности для куративного, профилактического или паллиативного лечения 1) желудочно-кишечного расстройства, 2) расстройства, отличающегося отсутствием аппетита, подавлением аппетита, или расстройства, которое дает в результате уменьшение приема пищи, и 3) заболевания, в которое вовлечен высокий уровень секреции желудочного сока, включающий введение терапевтически эффективного количества Полиморфной формы I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата по настоящему изобретению животному, включая человека, нуждающемуся в таком лечении.
{0034}
Полиморфная форма I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата по настоящему изобретению является полезной для общего лечения болезненных состояний, опосредованных активностью агониста рецептора грелина.
{0035}
Полиморфная форма I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата по настоящему изобретению может также быть полезной для лечения расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из 1) желудочно-кишечного расстройства, 2) расстройства, отличающегося отсутствием аппетита, подавлением аппетита, или расстройства, которое дает в результате уменьшение приема пищи, и 3) заболевания, в которое вовлечен высокий уровень секреции желудочного сока.
{0036}
Схемы синтеза для получения 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида описаны в WO97/024369 и в разделе Примеры, ниже.
{0037}
Полиморфная форма I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата может быть получена посредством кристаллизации из раствора 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида в органическом растворителе, таком как этилацетат, посредством добавления спирта, например, раствора L-тартрата в метиловом спирте.
{0038}
Органические растворители, включая сложный эфир карбоновой кислоты, такой как этилацетат, и спирт, такой как метиловый спирт, этиловый спирт и изопропиловый спирт, могут использоваться для кристаллизации Полиморфной формы I.
{0039}
Полиморфная форма I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более из других лекарственных средств (или в виде любой их комбинации). Обычно их вводят в виде композиции вместе с одним или более из фармацевтически приемлемых эксципиентов. Термин ‘эксципиент’ здесь используют для описания любого ингредиента, отличного от соединения по настоящему изобретению. Выбор эксципиента в значительной степени зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и характер лекарственной формы.
{0040}
Таким образом, в следующем аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая полиморфной формы I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата и один или более из подходящих эксципиентов. Указанные композиции являются подходящими для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью рецепторов грелина.
{0041}
Массовая степень чистоты полиморфной формы I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата по настоящему изобретению не ограничена, но предпочтительно использовать практически чистые полиморфные формы для конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения.
{0042}
Во избежание недоразумений, если в описании используют выражение ‘практически чистые’, оно означает по меньшей мере 90 масс.% степени чистоты. Более предпочтительно, ‘практически чистые’ означает по меньшей мере 95 масс.% степени чистоты и наиболее предпочтительно означает по меньшей мере 98 масс.% степени чистоты.
Ссылки в описании на термин «лечение» включают ссылки на лечение, паллиативное лечение и профилактику.
{0043}
В отношении введения животным, отличным от человека, термин ‘фармацевтический’, используемый в описании, можно заменить термином ‘ветеринарный’.
{0044}
Фармацевтические композиции, подходящие для доставки полиморфной формы по настоящему изобретению, и способы их получения будут хорошо понятны специалистам в данной области. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995); полиморфизм: In the Pharmaceutical Industry by Rolf Hilfiker (John Wiley & Sons, 2006).
{0045}
ОРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ
Полиморфную форму I по настоящему изобретению можно вводить орально. Оральное введение может включать проглатывание, с тем, чтобы указанное соединение попадало в желудочно-кишечный тракт, и/или введение за щеку, на язык или под язык, в результате чего соединение попадает в кровоток непосредственно изо рта.
{0046}
Лекарственные формы, подходящие для орального введения, включают твердое вещество, полутвердое вещество и жидкие системы, такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие мульти- или нано-частицы, жидкости или порошки; пастилки (включая наполненные жидкостью); жвачки; гели; быстрорастворимые формы; пленки; суппозитории; спреи; и защечные или мукоадгезивные пластыри.
{0047}
Жидкие лекарственные формы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы можно использовать в качестве наполнителей для мягких или твердых капсул (изготовленных, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), и обычно они включают носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более из эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие лекарственные формы можно также получить путем восстановления твердого вещества, взятого из пакета, например, саше.
{0048}
Полиморфную форму по настоящему изобретению можно также использовать в быстрорастворимых, быстрораспадающихся лекарственных формах, таких как описано в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001).
{0049}
Для лекарственных форм в виде таблеток, в зависимости от дозы, лекарственное средство может составлять от 1 масс.% до 80 масс.% лекарственной формы, более типично от 5 масс.% до 60 масс.% лекарственной формы. Кроме лекарственного средства, таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают натриевый гликолят крахмала, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, разрыхлитель составляет от 1 масс.% до 25 масс.%, предпочтительно от 5 масс.% до 20 масс.% лекарственной формы.
{0050}
Связующие вещества обычно используют для придания когезивных свойств композициям в виде таблеток. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут также содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный моногидрат и т.п.), маннит, ксилит, декстрозу, сахарозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.
Таблетки могут также необязательно включать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и скользящие вещества, такие как диоксид кремния и тальк. Если они присутствуют, поверхностно-активные вещества могут составлять от 0,2 масс.% до 5 масс.% таблетки, и скользящие вещества могут составлять от 0,2 масс.% до 1 масс.% таблетки.
{0051}
Таблетки также обычно содержат лубриканты (смазывающие вещества), такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Лубриканты обычно составляют от 0,25 масс.% до 10 масс.%, предпочтительно от 0,5 масс.% до 3 масс.% таблетки.
Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, отдушки, консерванты и придающие вкус агенты.
Примеры таблеток содержат примерно до 80% лекарственного средства, примерно от 10 масс.% до примерно 90 масс.% связующего вещества, примерно от 0 масс.% до примерно 85 масс.% разбавителя, примерно от 2 масс.% до примерно 10 масс.% разрыхлителя и примерно от 0,25 масс.% до примерно 10 масс.% лубриканта.
{0052}
Смеси для таблеток можно прессовать непосредственно или вальцеванием для получения формы таблетки. Смеси для таблеток или порционные смеси альтернативно могут быть гранулированы влажными, сухими или в расплаве, в застывшем расплаве, или могут быть экструдированы перед таблетированием. Конечная лекарственная форма может содержать один или более из слоев и может быть с нанесенным покрытием или без него; она может быть даже инкапсулирована.
{0053}
Рецептурный состав таблеток обсуждается в Pharmceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980). Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Third Edition, Volume 2:Rational Design and Formulation, by Larry L. Augsburger and Hoag W. Stephen (Informa Healthcare, Published June 2008).
{0054}
Предназначенные для орального приема пленки для людей или для использования в ветеринарии обычно бывают водорастворимыми или набухающими в воде тонкими пленками лекарственных форм, которые могут быстро растворяться, или могут быть мукоадгезивными и обычно включают полиморфную форму в соответствии с настоящим изобретением, могут быть пленкообразующими полимерами, связующим, растворителем, увлажнителем, пластификатором, стабилизатором или эмульгатором, модифицирующим вязкость агентом и растворителем. Некоторые из компонентов таких лекарственных форм могут выполнять более одной функции.
{0055}
Полиморфная форма по настоящему изобретению может быть растворимой или нерастворимой. Водорастворимые соединения обычно могут составлять от 1 масс.% до 80 масс.%, более типично от 20 масс.% до 50 масс.% растворенного вещества. Менее растворимые соединения могут составлять более высокую долю композиции, обычно вплоть до 88 масс.% растворенного вещества. Альтернативно, полиморфная форма по настоящему изобретению может быть в форме шариков, состоящих из множества частиц.
{0056}
Пленкообразующий полимер можно выбрать из природных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов, и обычно они присутствуют в диапазоне от 0,01 до 99 масс.%, более типично в диапазоне от 30 до 80 масс.%.
{0057}
Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, придающие вкус вещества и усилители вкуса, консерванты, стимулирующие слюноотделение агенты, охлаждающие агенты, co-растворители (включая масла), мягчительные средства, увеличивающие объем вещества, противовспенивающие агенты, поверхностно-активные вещества и маскирующие вкус агенты.
{0058}
Пленки в соответствии с настоящим изобретением обычно получают путем сушки выпариванием тонких водных пленок, нанесенных на удаляемую поддерживающую подложку или бумагу.
{0059}
Такой способ можно осуществить в сушильном шкафу или в тоннеле, обычно в комбинированной сушилке для нанесения покрытий, или сушкой вымораживанием или вакуумированием.
{0060}
Твердые композиции для орального введения можно составить для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают отсроченное-, пролонгированное-, импульсное-, контролируемое-, направленное и программируемое высвобождение.
{0061}
Подходящие лекарственные формы с модифицированным высвобождением для целей настоящего изобретения описаны в патенте США № 6106864. Подробности других подходящих технологий высвобождения, такие как высокоэнергетические дисперсии и осмотические частицы и частицы с нанесенным покрытием можно найти в Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al. (2001). Использование жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в WO 00/35298.
{0062}
ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ
Полиморфную форму по настоящему изобретению можно также вводить непосредственно в кровоток, в мышцы или во внутренние органы. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное, интрасиновиальное и подкожное. Подходящие устройства для парентерального введения включают иглы (включая микроиглы), инжекторы, инжекторы без иголок и инфузионные методы.
{0063}
Парентеральные лекарственные формы обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферирующие вещества (предпочтительно с pH от 3 до 9), но для некоторых областей применения они могут быть составлены более подходящими, например, в виде стерильных неводных растворов или в виде сухих форм, предназначенных для использования вместе с подходящими носителями, такими как стерильная, не содержащая пирогенов вода.
{0064}
Получение парентеральных лекарственных форм в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, можно легко осуществить, используя стандартные фармацевтические методы, хорошо известные специалистам в данной области.
{0065}
Лекарственные формы для парентерального введения можно составить для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают отложенное-, пролонгированное-, импульсное-, контролируемое-, направленное и программируемое высвобождение. Таким образом, полиморфную форму по настоящему изобретению можно получить в виде суспензии или в виде твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантируемых депо, обеспечивающих модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких лекарственных форм включают стенты с нанесенным лекарственным средством и полутвердые вещества и суспензии, содержащие микросферы на основе сополимера молочной и гликолевой кислоты (PLGA), заполненные лекарственным средством.
{0066}
МЕСТНОЕ ВВЕДЕНИЕ
Полиморфную форму по настоящему изобретению можно также вводить местно, (интра)дермально или трансдермально в кожу или в слизистую. Типичные лекарственные формы для таких целей включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, тонкие порошки, повязки, пенки, пленки, кожные пластыри, прокладки, импланты, губки, волокна, бинты и микроэмульсии. Можно также использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усиливающие проницаемость вещества - см., например, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999).
{0067}
Другие средства для местного введения включают доставку путем электропорации, ионофореза, фонофореза, сонофореза и инъекции с помощью микроиглы или без иглы (например, Powderject (торговая марка), Bioject (торговая марка) и т.д.). Местное введение можно также осуществить, используя пластыри, такие как трансдермальные ионофоретические пластыри.
{0068}
Препараты для местного введения могут быть приготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты для модифицированного высвобождения включают отложенное-, пролонгированное-, импульсное-, контролируемое-, направленное и программируемое высвобождение.
{0069}
Полиморфную форму по настоящему изобретению можно также вводить интраназально или путем ингаляции, обычно в форме сухого порошка (или отдельно, в виде смеси, например, в сухой смеси с лактозой, или в виде смешанных частиц компонентов, например, смешанных с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из сухих порошковых ингаляторов, в виде аэрозоля, распыляемого из контейнера под давлением, с помощью помпы, спрея, распылителя (предпочтительно распылителя с использованием электрогидродинамики для получения тумана из тонких частиц), или ингаляторов с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, или в виде капель для носа. Для интраназального применения порошок может включать биоадгезивное вещество, например, хитозан или циклодекстрин.
{0070}
Контейнер под давлением, помпа, спрей, распылитель или аэрозольный аппарат содержат раствор или суспензию полиморфной формы в соответствии с настоящим изобретением, которые включают, например, этанол, водный этанол или подходящие альтернативные вещества для диспергирования, солюбилизации или усиления высвобождения активного вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя и необязательно поверхностно-активное вещество, такое как триолеат сорбитана, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
{0071}
Перед использованием в сухих порошковых или суспензионных композициях полученное лекарственное средство измельчают до размера, подходящего для доставки с помощью ингаляции (обычно менее 5 микрон). Это можно осуществить, используя подходящий способ измельчения, такой как размол на спиральной струйной мельнице, размол на струйной мельнице с кипящим слоем, обработку сверхкритической жидкости для получения наночастиц, гомогенизацию при высоком давлении или сушку вымораживанием.
{0072}
Можно приготовить капсулы (полученные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), блистеры и картриджи для использования в ингаляторах или инсуффляторах, которые содержат порошковую смесь соединения по настоящему изобретению, подходящего порошкового основания, такого как лактоза или крахмал, и рабочего модификтора, такого как l-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или может быть в форме моногидрата, предпочтительно последнее. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
{0073}
Подходящая композиция раствора для применения в распылителе с использованием электрогидродинамики для создания тумана из тонких частиц, может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по настоящему изобретению на впрыскивание, и объем впрыскивания может меняться от 1 мкл до 100 мкл. Типичная композиция может включать полиморфную форму в соответствии с настоящим изобретением, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно использовать вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.
{0074}
Подходящие отдушки, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахарин натрия, можно добавить к указанным препаратам по настоящему изобретению, предназначенным для ингаляционного/интраназального введения.
{0075}
Препараты для ингаляционного/интраназального введения можно приготовить для немедленного и/или модифицированного высвобождения, используя, например, PLGA. Препараты для модифицированного введения включают отложенное-, пролонгированное-, импульсное-, контролируемое-, направленное и программируемое высвобождение.
{0076}
В случае сухих порошковых ингаляторов и распылителей, дозированная единица определяется посредством клапана, который обеспечивает доставку отмеренного количества. Устройства в соответствии с настоящим изобретением обычно приспособлены для введения отмеренной дозы или «впрыска», содержащих от 1 мкг до 20 мг Полиморфной формы I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата. Общая суточная доза будет обычно находиться в диапазоне от 1 мкг до 100 мг, которые могут быть введены в виде разовой дозы или чаще в виде разделенных доз в течение дня.
{0077}
РЕКТАЛЬНОЕ/ВНУТРИВАГИНАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ
Полиморфную форму по настоящему изобретению можно вводить ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или с помощью клизмы. Масло какао представляет собой традиционную основу суппозитория, но могут быть использованы соответствующим образом различные альтернативы.
{0078}
Препараты для ректального/вагинального введения можно приготовить для немедленного и/или для модифицированного высвобождения. Препараты для модифицированного высвобождения включают отложенное-, пролонгированное-, импульсное-, контролируемое-, направленное и программируемое высвобождение.
{0079}
ОКУЛЯРНОЕ/АУРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ
Полиморфную форму по настоящему изобретению можно также вводить непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель в микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, pH-установленном, стерильном физиологическом растворе. Другие лекарственные формы, подходящие для введения в глаза и уши, включают мази, гели, биоразлагаемые (например, абсорбирующие гель губки, коллаген) и небиоразлагаемые (например, силиконовые) импланты, прокладки, линзы и частицы или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Вместе с консервантом, таким как бензалконийхлорид, может быть включен полимер, такой как сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, геллановая камедь. Такие лекарственные формы можно также доставлять, используя ионтофорез.
{0080}
Препараты для окулярного/аурального введения можно приготовить для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты для модифицированного высвобождения включают отложенное-, пролонгированное-, импульсное-, контролируемое-, направленное или программируемое высвобождение.
{0081}
ДРУГИЕ ТЕХНОЛОГИИ
Полиморфную форму по настоящему изобретению можно комбинировать с растворимыми макромолекулярными соединениями, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полимеры, содержащие полиэтиленгликоль, для улучшения их растворимости, скорости растворения, маскировки вкуса, биодоступности и/или стабильности для использования в любом из перечисленных выше способов введения.
Как обнаружено, комплексы лекарственное средство-циклодекстрин, например, обычно пригодны для большинства лекарственных форм и способов введения. Можно использовать комплексы как включения, так и невключения. В качестве альтернативы непосредственному комплексообразованию с лекарственным средством, циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, т.е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто для таких целей используют альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в международных патентных публикациях WO 91/11172, WO 94/02518, WO 98/55148 и у Evrard, B., et al., Journal of Controlled Release 96 (3), pp. 403-410, 2004.
{0082}
ДОЗИРОВКИ
Для лечения или предупреждения болезненных состояний, опосредованных активностью рецепторов грелина, подходящие уровни доз полиморфной формы I по настоящему изобретению составляют примерно от 0,0001 до 1000 мг в день, предпочтительно примерно от 0,001 до 100 мг в день, более предпочтительно примерно от 0,005 до 50 мг в день и наиболее предпочтительно примерно от 1 до 50 мг в день активного соединения. Данные соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в день. В некоторых случаях, однако, можно использовать дозы вне указанных пределов.
{0083}
Такие дозы основаны на среднем человеке-пациенте с массой примерно от 60 кг до 70 кг. Врач легко сможет определить величину дозы для субъектов, масса которых выходит за указанные рамки, для таких, как дети и пожилые люди. Во избежание недоразумений, ссылки в описании на «лечение» включают ссылки на лечение, паллиативное лечение и профилактику.
{0084}
Полиморфную форму по настоящему изобретению можно также необязательно комбинировать с другим фармакологически активным соединением, или с двумя или более другими фармакологически активными соединениями, особенно для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью рецепторов грелина. Например, полиморфную форму I по настоящему изобретению, как определено выше, можно вводить одновременно, последовательно или отдельно в комбинации с одним или более из агентов, выбранных из:
{0085}
- опиоидных анальгетиков, например, морфина, героина, гидроморфона, оксиморфона, леворфанола, леваллорфана, метадона, меперидина, фентанила, кокаина, кодеина, дигидрокодеина, оксикодона, гидрокодона, пропоксифена, налмефена, налорфина, налоксона, налтрексона, бупренорфина, буторфалона, налбуфина или пентазоцина;
{0086}
- нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), например, аспирина, диклофенака, дифлусинала, этодолака, фенбуфена, фенопрофена, флуфенисала, флурбипрофена, ибупрофена, индометацина, кетопрофена, кеторолака, меклофенамовой кислоты, мефенаминовой кислоты, мелоксикама, набуметона, напроксена, нимесулида, нитрофлурбипрофена, олсалазина, оксапрозина, фенилбутазона, пироксикама, сульфасалазина, сулиндака, толметина или зомепирака;
{0087}
- барбитуратных седативных соединений, например, амобарбитала, апробарбитала, бутабарбитала, бутабитала, мефобарбитала, метарбитала, метогекситала, пентобарбитала, фенобарбитала, секобарбитала, талбутала, теамилала или тиопентала;
{0088}
- бензодиазепинов, обладающих седативным действием, например, хлордиазепоксида, клоразепата, диазепама, флуразепама, лоразепама, оксазепама, темазепама или триазолама;
{0089}
- антагонистов H1, обладающих седативным действием, например, дифенгидрамина, пириламина, прометазина, хлорфенирамина или хлорциклизина;
- седативных соединений, таких как глутетимид, мепробамат, метаквалон или дихлоралфеназон;
{0090}
- релаксантов скелетных мышц, например, баклофена, карисопродола, хлорзоксазона, циклобензаприна, метокарбамола или орфенадрина;
{0091}
- антагонистов рецепторов NMDA, например, декстрометорфана ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан) или его метаболит декстрорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), кетамина, мемантина, пирролохинолина, хинина, цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты, будипина, EN-3231 (МорфиДекс (зарегистрированная торговая марка), комбинированного препарата морфина и декстрометорфана), топирамата, нерамексана или перзинфотела, включая антагонист NR2B, например, ифенпродила, траксопродила или (-)-(R)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-1-гидроксиэтил-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинона;
{0092}
- альфа-адренергетиков, например, доксазосина, тамсулосина, клонидина, гуанфацина, дексмедетомидина, модафинила или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метан-сульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина;
{0093}
- трициклических антидепрессантов, например, дезипрамина, имипрамина, амитриптилина или нортриптилина;
{0094}
- противосудорожных соединений, например, карбамазепина, ламотригина, топиратмата или валпроата;
{0095}
- антагонистов тахикинина (NK), особенно антагонистов NK-3, NK-2 или NK-1, например, альфаR,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7H-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]-нафтиридин-6,13-диона (TAK-637), символ "α" пишется "альфа" в данном спецификация 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-она (MK-869), апрепитанта, ланепитанта, дапитанта или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенилпиперидина (2S,3S);
{0096}
- мускариновых антагонистов, например, оксибутинина, толтеродина, пропиверина, троспия хлорида, дарифенацина, солифенацина, темиверина и ипратропия;
{0097}
- селективных ингибиторов COX-2, например, целекоксиба, рофекоксиба, парекоксиба, валдекоксиба, деракоксиба, эторикоксиба или лумиракоксиба;
{0098}
- анальгетиков, являющихся производными анилина, в частности парацетамола;
{0099}
- нейролептиков, таких как дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипразидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, азенапин, луразидон, амисульприд, балаперидон, палиндор, эпливансерин, озанетант, римонабант, меклинертант, Мираксион (зарегистрированная торговая марка) или саризотан;
{0100}
- агонистов ванилоидных рецепторов (например, резинифератоксина) или антагонистов (например, капсазепина);
{0101}
- агонистов или антагонистов рецепторов транзиторного потенциала катионных каналов подтипа (V1, V2, V3, V4, M8, A1);
{0102}
- бета-адренергетиков, таких как пропранолол;
{0103}
- локальных анестезирующих соединений, таких как мексилетин;
{0104}
- кортикостероидов, таких как дексаметазон;
{0105}
- агонистов или антагонистов рецепторов 5-HT, особенно агонистов 5-HT1B/1D, таких как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;
{0106}
- антагонистов рецепторов 5-HT2A, таких как R(+)-альфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]-4-пиперидинметанол (MDL-100907);
{0107}
- холинергических (никотиновых) анальгетиков, таких как изпрониклин (TC-1734), (E)-N-метил-4-(3-пиридинил)-3-бутен-1-амин (RJR-2403), (R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (ABT-594) или никотин;
{0108}
- трамадола (зарегистрированная торговая марка);
{0109}
- ингибиторов PDEV, таких как 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинил-сульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (IC-351 или тадалафил), 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид, 3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфониламид;
{0110}
- альфа-2-дельта лигандов, таких как габапентин, прегабалин, 3-метилгабапентин, (1альфа,3альфа,5альфа)(3-аминометил-бицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролин, (2S,4S)-4-(3-фторбензил)пролин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусная кислота, 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он, C-[1-(1H-тетразол-5-илметил)циклогептил]метиламин, (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилоктановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилгептановая кислота и (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилоктановая кислота;
{0111}
- каннабиноидов;
{0112}
- антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 1 (mGluR1);
{0113}
- ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как сертралин, метаболит сертралина деметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (метаболит десметил флуоксетина), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрама десметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин и тразодон;
{0114}
- ингибиторов обратного захвата норадреналина (норэпинефрина), таких как мапротилин, лофепрамин, миртазапин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупроприон, метаболит бупроприона гидроксибупроприон, номифензин и вилоксазин (Вивалан (зарегистрированная торговая марка)), особенно селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, таких как ребоксетин, в частности (S,S)-ребоксетин;
{0115}
- двойных ингибиторов обратного захвата серотонин-норадреналина, таких как венлафаксин, метаболит венлафаксина O-десметилвенлафаксин, кломипрамин, метаболит кломипрамина десметилкломипрамин, дулоксетин, милнаципран и имипрамин;
{0116}
- ингибиторов индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), таких как S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-L-гомоцистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-4,4-диоксо-L-цистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-2-метил-L-цистеин, (2S,5Z)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновая кислота, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлор-3-пиридинкарбонитрил; 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-4-хлорбензонитрил, (2S,4R)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]тио]-5-тиазолбутанол, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбонитрил, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлорбензонитрил, N-[4-[2-(3-хлорбензиламино)этил]фенил]тиофен-2-карбоксамидин или гуанидиноэтилдисульфид;
{0117}
- ингибиторов ацетилхолинэстеразы, таких как донепезил;
{0118}
- антагонистов простагландина E2 подтипа 4 (EP4), таких как N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид или 4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
{0119}
- антагонистов лейкотриена B4; таких как 1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидроксихроман-7-ил)циклопентанкарбоновая кислота (CP-105696), 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5E-гексенил]оксифенокси]валериановая кислота (ONO-4057) или DPC-11870,
{0120}
- ингибиторов 5-липоксигеназы, таких как зилеутон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-ил])феноксиметил]-1-метил-2-хинолон (ZD-2138), или 2,3,5-триметил-6-(3-пиридилметил), 1,4-бензохинон (CV-6504);
{0121}
- блокаторов натриевых каналов, таких как лидокаин;
{0122}
- блокаторов кальциевых каналов, таких как зиконотид, зонисамид, мибефрадил;
{0123}
- антагонистов 5-HT3, таких как ондансетрон;
- химиотерапевтических лекарственных средств, таких как оксалиплатин, 5-фторурацил, лейковорин, паклитаксел;
- антагонистов пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP);
- антагонистов брадикинина (BK1 и BK2);
- блокаторов потенциалозависимых натриевых каналов (Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8);
- блокаторов потенциалозависимых кальциевых каналов (N-тип, T-тип);
- антагонистов P2X (рецепторов ионных каналов типа ATP);
- восприимчивых к кислоте антагонистов ионных каналов (ASIC1a, ASIC3);
- антагониста ангиотензина AT2;
- антагонистов хемокинового рецептора CCR2B;
- ингибиторов катепсина (B, S, K);
- агонистов или антагонистов рецепторов сигма 1;
{0124}
и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
{0125}
Такие комбинации предоставляют значительные преимущества, включая синергическую активность при лечении.
{0126}
КОМБИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И НАБОР
Одним из вариантов настоящего изобретения является комбинация полиморфной формы по настоящему изобретению и лекарственного средства для лечения желудочно-кишечных заболеваний, которое отличается от полиморфной формы по настоящему изобретению. «Комбинация» в соответствии с настоящим изобретением может присутствовать в виде «фиксированной комбинации» или в виде «набора частей комбинации». «Фиксированную комбинацию» определяют как комбинацию, в которой (i) по меньшей мере одно лекарственное средство для лечения желудочно-кишечных заболеваний, которое отличается от полиморфной формы по настоящему изобретению, и (ii) полиморфная форма присутствуют в виде единого целого. «Набор частей комбинации» определяют как комбинацию, в которой (i) по меньшей мере одно лекарственное средство для лечения желудочно-кишечных заболеваний, которое отличается от полиморфной формы по настоящему изобретению, и (ii) полиморфная форма присутствуют в более чем одной единичной форме. Компоненты «набора частей комбинации» можно вводить одновременно, последовательно или отдельно. Молярное отношение лекарственного средства для лечения желудочно-кишечных заболеваний, которое отличается от полиморфной формы по настоящему изобретению, к полиморфной форме, используемой в соответствии с настоящим изобретением, находится в интервале от 1:100 до 100:1, таком как от 1:50 до 50:1 или от 1:20 до 20:1, или от 1:10 до 10:1. Два лекарственных средства можно вводить отдельно в том же отношении.
{0127}
Настоящее изобретение распространяется на комбинации, включающие полиморфную форму I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата и один или более из терапевтических агентов, таких как перечислены выше, для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения, профилактики или паллиативного лечения болезненных состояний, опосредованных активностью рецепторов грелина.
{0128}
ПРИМЕРЫ
Следующий пример приводится только для сравнения.
{0129}
АНАЛИЗ
{0130}
Порошковая дифракция рентгеновских лучей (PXRD)
PXRD анализ осуществляют, используя порошковый дифрактометр рентгеновских лучей Rigaku RINT-TTR с использованием излучения источника Cu-K-альфа. Образцы можно также измерять в условиях высоких/низких температур, используя присоединение держателя образца, обеспечивающего переменную температуру. Прибор снабжен рентгеновской трубкой с точной фокусировкой. Напряжение на трубке и ток устанавливают на 50 кВ и 300 мА, соответственно. Щели расходимости и рассеивания устанавливают на 0,5° и ширину приемной щели устанавливают на 0,15 мм. Дифрагированное излучение регистрируется сцинтилляционным детектором на основе NaI. Тета-два тета непрерывно сканируют со скоростью 4°/мин (размер шага 0,02°) с 3 до 40(°) 2-тета. Для юстировки прибора используют кремниевый стандарт. Результаты собирают и анализируют, используя систему Rigaku X-ray system. Образцы для анализа готовят, помещая их в алюминиевый держатель образца, который вращается в горизонтальном направлении со скоростью 60 об/мин во время накопления результатов.
{0131}
Термогравиметрия/дифференциальный термический анализ (TG/DTA)
TG/DTA осуществляют, используя Seiko 6200R систему. Образец помещают в алюминиевый TG/DTA держатель. Каждый образец нагревают в токе азота при скорости 5°C/мин, вплоть до конечной температуры 300°C. В качестве калибровочного стандарта используют металлический индий. Приводимые значения округлены и поэтому их следует считать приблизительными.
{0132}
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)
DSC анализ осуществляют, используя прибор Mettler Toledo DSC822. Образец помещают в алюминиевый DSC тигель и тщательно регистрируют массу. Тигель закрывают крышкой с маленькими отверстиями и затем обжимают. Каждый образец нагревают в токе азота при скорости 5°C/мин, вплоть до конечной температуры 220°C. Металлический индий используют в качестве калибровочного стандарта. Приводимые значения округлены и поэтому их следует считать приблизительными.
{0133}
ИК Спектроскопия с Фурье преобразованием
Инфракрасные спектры получают на спектрофотометре Shimadzu IRPrestage-21 (FT-IR), снабженном источником луча в виде нагреваемой проволоки с черным покрытием, расщепителем луча из германия, нанесенного в виде покрытия на бромид калия (KBr), и пироэлектрическим детектором высокой чувствительности (DLATGS). Каждый спектр представляет собой 40 складываемых вместе сканирований, собранных при спектральном разрешении 4 см-1. Приготовление образца состоит в размещении диска на основе KBr, приготовленного из образца и KBr. Набор фоновых данных получают с помощью контрольного диска из KBr без образцов. Спектр Log MR (R = коэффициент отражения) получают, когда берут отношения двух этих наборов данных, сравнивая их друг с другом. Калибровку длины волны осуществляют с использованием полистирола. Полученные величины округляются, и по этой причине они должны рассматриваться как приблизительные.
{0134}
Исследования гигроскопичности с использованием анализа динамической сорбции пара (DVS)
Исследования гигроскопичности проводят, используя систему измерения поверхности Surface Measurement Systems DVS-1. Образец помещают на микровесы в прибор и контролируют изменения массы в процессе цикла сорбции/десорбции при 25°C. Одна из программ сорбции/десорбции состоит из записи сорбции от 0 до 95% относительной влажности (RH) и записи десорбции от 95 до 10% RH. Другая программа состоит из записи сорбции от 40 до 95% RH и записи десорбции от 95 до 0% RH, с последующей записью второй сорбции от 0 до 40% RH. Обе программы осуществляют при 5% инкрементах RH и образец оставляют для уравновешивания на 360 минут или до тех пор, пока не достигается равновесие на каждой стадии. В конце DVS эксперимента образец измеряют с помощью PXRD.
{0135}
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР)
Результаты ЯМР получают на спектрометре 270 МГц (JEOL JNM-LA270) или 300 МГц (JEOL JNM-LA300), используя дейтерированный хлороформ (99,8% D) или диметилсульфоксид (99,9% D) в качестве растворителя, если не указано иное, относительно тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта, выраженные в частях на миллион (м.д.); обычно используемые сокращения представляют собой: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет, шир.=широкий и т.д.
{0136}
Измерения методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)
Данные ВЭЖХ получают с помощью ВЭЖХ системы Waters Alliance 2695 с детектором 2996 PDA, используя следующие условия:
Колонка: Inertsil ODS-3 (3 микрометра, 4,6×150 мм),
Элюент: ацетонитрил/10мМ ацетат аммония=32:68,
Детектирование: УФ на 215 нм,
Скорость потока: 1 мл/мин, и
Температура колонки: 40°C.
Обработку данных осуществляют, используя программное обеспечение Empower 2 от Waters Corporation.
{0137}
Химические символы имеют свои обычные значения; M (моль(и) на литр), л (литр(ы)), мл (миллилитр(ы)), г (грамм(ы)), мг (миллиграмм(ы)), моль (моли), ммоль (миллимоли).
{0138}
Пример 1
Получение
2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида
Это соединение синтезируют в соответствии с обычным способом, описанным в WO97/024369.
{0139}
Пример 2
Получение
2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида
Это соединение синтезируют в соответствии с обычным способом, описанным в EP-1031575.
{0140}
Пример 3
Получение
Полиморфной формы I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата
Смесь 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида, полученного в соответствии со способом Примера 1 (1,0 молярный эквивалент), растворяют в этилацетате. Органический слой экстрагируют очищенной водой и/или фильтруют. Добавляют раствор L-винной кислоты (1,0 молярный эквивалент) в метаноле и перемешивают. Раствор нагревают, и метанол/этилацетат удаляют посредством дистилляции. Добавляют изопропанол, и раствор нагревают с обратным холодильником с получением желаемого полиморфного преобразования. Твердые продукты выделяют, промывают и сушат в вакууме с получением соли указанного в заглавии соединения.
Использование раствора L-винной кислоты в изопропаноле вместо метанола дает такие же кристаллы, характеризуемые ниже.
т.пл. (начало плавления согласно DSC): 177oC.
Кристалличность согласно PXRD: кристаллы (Фиг.1). Главные пики при 2-Thetao: 4,4, 10,2, 12,5, 13,2, 13,7, 16,4, 16,6, 18,5, 19,3 и 21,7. Каждый пик имеет пределы ошибки +/- 0,2.
MS (FAB) m/z: 506 (M+H) + с дополнительными пиками наблюдают при m/z 421, 263 и 244.
ИК (KBr): 3349, 3107, 3036, 2983, 2870, 2770, 2526, 1705, 1662, 1625, 1531, 1454, 1442, 1220, 1132, 1109, 1089, и 704 см-1.
Анал. вычисл. для C28H35N5O4 C4H6O6: C, 58,6; H, 6,3; N, 10,7. Найдено: C, 58,6; H, 6,4; N, 10,8.
{0141}
Пример 4
[Исследование гигроскопичности]
В исследованиях гигроскопичности с помощью анализа динамической сорбции паров (DVS), Полиморфная форма I показывает хорошие результаты (<2%) относительно поглощения влажности, при относительной влажности (RH) 40%, 80% и 90% при 25oC, по сравнению с соединением, полученным в Примере 2.
{0142}
Пример 5
[Исследование стабильности]
Исследования стабильности твердого продукта осуществляют с использованием камеры с контролем температуры/влажности Nagano Science Constant LH-20-11M, LH-21-11M, LTL-200D3CJ-14 или LTX-01. Образец помещают в камеру и экспонируют при 25oC/60% RH, 40oC/75% RH и/или облучают с помощью ксеноновой лампы. Кристаллическую форму, тепловое поведение, чистоту и/или изменение массы полученного в результате образца после экспонирования или облучения оценивают с помощью XRPD, TG/DTA или DSC, HPLC, микровесов, соответственно.
Полиморфная форма I, как обнаружено, является стабильной по сравнению с соединением, полученным в Примере 2.
{0143}
Пример 6
[Исследование растворимости]
Полиморфная форма I показывает хорошую растворимость (>300 мг/мл) в водных буферных растворах при pH ниже 5.
{0144}
Пример 7
[Исследование фотостабильности]
Образцы для исследования фотостабильности хранятся в открытых чашках с крышками из кварцевого стекла, и второй набор образцов при 25oC/60% RH и 40oC/75% RH хранится в открытых круглых бутылках из стекла янтарного цвета, покрытых марлей.
В итоге, при хранении Полиморфной формы I более 3 месяцев, не обнаружено значительных изменений во внешнем виде, в картинах дифракции рентгеновского излучения и в ИК спектрах. Не наблюдается значительных потерь сильнодействия для любого из образцов для исследования стабильности в течение 3 месяцев.
Claims (9)
1. Полиморфная форма I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата, которая отличается картиной дифракции рентгеновского излучения на порошках (PXRD), полученной с помощью облучения излучением Cu-Kalpha (Cu-Ka), которая содержит главные пики при 2-Thetao 4,4, 10,2, 12,5, 13,2, 13,7, 16,4, 16,6, 18,5, 19,3 и 21,7 +/- 0,2.
2. Полиморфная форма I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата по п.1, которая дополнительно отличается данными дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), в которых она демонстрирует температуру плавления (температура начала процесса) примерно 177oC.
3. Полиморфная форма I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата по п.1 или 2, которая дополнительно отличается инфракрасным (ИК) спектром (KBr), который показывает полосы поглощения при 3349, 3107, 3036, 2983, 2870, 2770, 2526, 1705, 1662, 1625, 1531, 1454, 1442, 1220, 1132, 1109, 1089 и 704 +/- 2 см-1.
4. Фармацевтическая композиция для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью рецепторов грелина, включающая полиморфную форму I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата по любому из пп.1-3, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
5. Полиморфная форма I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата по любому из пп.1-3 для применения в качестве лекарственного препарата для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью рецепторов грелина.
6. Применение полиморфной формы I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата по любому из пп.1-3 или фармацевтической композиции по п.4 при приготовлении лекарственного препарата для куративного, паллиативного или профилактического лечения болезненных состояний, опосредованных активностью агониста рецепторов грелина.
7. Способ лечения болезненных состояний, опосредованных активностью рецепторов грелина, который включает введение эффективного количества полиморфной формы I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата по любому из пп.1-3 или фармацевтической композиции для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью рецепторов грелина по п.4, животному, включая человека, нуждающемуся в таком лечении.
8. Способ получения полиморфной формы I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата по любому из пп.1-3, включающий стадию растворения 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида в органическом растворителе и смешение с L-винной кислоты в спирте.
9. Способ получения полиморфной формы I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата по п.8, в котором органический растворитель представляет собой этилацетат и спирт выбран из группы, состоящей из метилового спирта, этилового спирта или изопропилового спирта.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361827958P | 2013-05-28 | 2013-05-28 | |
US61/827,958 | 2013-05-28 | ||
PCT/JP2014/002819 WO2014192294A1 (en) | 2013-05-28 | 2014-05-28 | Polymorph forms |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015155720A RU2015155720A (ru) | 2017-06-28 |
RU2015155720A3 RU2015155720A3 (ru) | 2018-03-19 |
RU2670978C2 RU2670978C2 (ru) | 2018-10-26 |
RU2670978C9 true RU2670978C9 (ru) | 2018-11-22 |
Family
ID=51988345
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015155720A RU2670978C9 (ru) | 2013-05-28 | 2014-05-28 | Полиморфные формы |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9499543B2 (ru) |
EP (1) | EP3004100B1 (ru) |
JP (1) | JP6337266B2 (ru) |
KR (1) | KR102221002B1 (ru) |
CN (1) | CN105164129B (ru) |
BR (1) | BR112015029586B1 (ru) |
CA (1) | CA2910123C (ru) |
ES (1) | ES2678020T3 (ru) |
FR (1) | FR23C1049I1 (ru) |
HK (2) | HK1216312A1 (ru) |
MX (1) | MX360906B (ru) |
NL (1) | NL301255I2 (ru) |
RU (1) | RU2670978C9 (ru) |
TW (1) | TWI629982B (ru) |
WO (1) | WO2014192294A1 (ru) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007403C1 (ru) * | 1989-01-23 | 1994-02-15 | Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд | Способ получения пиразолпиридинового производного или его соли |
WO1997024369A1 (en) * | 1995-12-28 | 1997-07-10 | Pfizer Inc. | Growth-hormone secretagogues |
EP1031575A1 (en) * | 1999-02-26 | 2000-08-30 | Pfizer Products Inc. | Process for preparing growth hormone secretagogues |
US20120322821A1 (en) * | 2010-02-26 | 2012-12-20 | Raqualia Pharma Inc. | Ghrelin receptor agonist for treatment of cachexia |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA64751C2 (ru) * | 1997-06-25 | 2004-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Translated By PlajЛЕЧЕНИЕ ИНСУЛИНОВОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ ВЕЩЕСТВАМИ, КОТОРЫЕ УСИЛИВАЮТ СЕКРЕЦИЮ ГОРМОНА РОСТА |
US20030199514A1 (en) * | 2002-03-27 | 2003-10-23 | Fryburg David A. | Methods for improving efficacy of treatment with growth hormone secretagogues |
-
2014
- 2014-05-28 US US14/890,678 patent/US9499543B2/en active Active
- 2014-05-28 MX MX2015016267A patent/MX360906B/es active IP Right Grant
- 2014-05-28 TW TW103118725A patent/TWI629982B/zh active
- 2014-05-28 BR BR112015029586-0A patent/BR112015029586B1/pt active IP Right Grant
- 2014-05-28 WO PCT/JP2014/002819 patent/WO2014192294A1/en active Application Filing
- 2014-05-28 JP JP2015553693A patent/JP6337266B2/ja active Active
- 2014-05-28 EP EP14804859.8A patent/EP3004100B1/en active Active
- 2014-05-28 RU RU2015155720A patent/RU2670978C9/ru active
- 2014-05-28 ES ES14804859.8T patent/ES2678020T3/es active Active
- 2014-05-28 CA CA2910123A patent/CA2910123C/en active Active
- 2014-05-28 KR KR1020157031102A patent/KR102221002B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-28 CN CN201480025259.XA patent/CN105164129B/zh active Active
-
2016
- 2016-04-14 HK HK16104264.3A patent/HK1216312A1/zh unknown
- 2016-05-18 HK HK16105693.1A patent/HK1217700A1/zh unknown
-
2023
- 2023-12-18 FR FR23C1049C patent/FR23C1049I1/fr active Active
- 2023-12-26 NL NL301255C patent/NL301255I2/nl unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007403C1 (ru) * | 1989-01-23 | 1994-02-15 | Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд | Способ получения пиразолпиридинового производного или его соли |
WO1997024369A1 (en) * | 1995-12-28 | 1997-07-10 | Pfizer Inc. | Growth-hormone secretagogues |
EP1031575A1 (en) * | 1999-02-26 | 2000-08-30 | Pfizer Products Inc. | Process for preparing growth hormone secretagogues |
US20120322821A1 (en) * | 2010-02-26 | 2012-12-20 | Raqualia Pharma Inc. | Ghrelin receptor agonist for treatment of cachexia |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BAVIN M., Polymorphism in process development. (crystal structure transformations), Chemistry and Industry, 1989, v. 16, p. 527-529 (). TOKUNAGA T. et al, Oxindole Derivatives as Orally Active Potent Growth Hormone Secretagogues, J. Med. Chem., 2001, v. 44, no. 26, p. 4641-4649. * |
BYRN S. et al, Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations, Pharmaceutical Research, 1995, v. 12, no. 7, p. 945-954. * |
BYRN S. et al, Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations, Pharmaceutical Research, 1995, v. 12, no. 7, p. 945-954. BAVIN M., Polymorphism in process development. (crystal structure transformations), Chemistry and Industry, 1989, v. 16, p. 527-529 (реферат). * |
TOKUNAGA T. et al, Oxindole Derivatives as Orally Active Potent Growth Hormone Secretagogues, J. Med. Chem., 2001, v. 44, no. 26, p. 4641-4649. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2910123A1 (en) | 2014-12-04 |
ES2678020T3 (es) | 2018-08-08 |
JP2016522787A (ja) | 2016-08-04 |
CA2910123C (en) | 2021-11-02 |
TW201511757A (zh) | 2015-04-01 |
CN105164129A (zh) | 2015-12-16 |
WO2014192294A1 (en) | 2014-12-04 |
US20160083381A1 (en) | 2016-03-24 |
KR102221002B1 (ko) | 2021-02-26 |
FR23C1049I1 (fr) | 2024-01-26 |
RU2015155720A3 (ru) | 2018-03-19 |
RU2670978C2 (ru) | 2018-10-26 |
CN105164129B (zh) | 2018-01-19 |
EP3004100B1 (en) | 2018-06-27 |
US9499543B2 (en) | 2016-11-22 |
NL301255I2 (nl) | 2024-02-28 |
TWI629982B (zh) | 2018-07-21 |
HK1217700A1 (zh) | 2017-01-20 |
HK1216312A1 (zh) | 2016-11-04 |
EP3004100A1 (en) | 2016-04-13 |
EP3004100A4 (en) | 2017-01-04 |
MX360906B (es) | 2018-11-21 |
RU2015155720A (ru) | 2017-06-28 |
MX2015016267A (es) | 2016-03-11 |
BR112015029586B1 (pt) | 2022-05-03 |
BR112015029586A2 (ru) | 2017-08-22 |
KR20160012120A (ko) | 2016-02-02 |
JP6337266B2 (ja) | 2018-06-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2836372C (en) | Polymorph form of 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxy}methyl)piperidin-1-yl]methyl}-tetrahydro-2h-pyran-4-carboxylic acid | |
RU2659036C2 (ru) | Полиморфные формы | |
RU2670978C9 (ru) | Полиморфные формы | |
RU2679619C2 (ru) | Солевое производное бензизоксазола |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TH4A | Reissue of patent specification |