ES2678020T3 - Formas polimórficas - Google Patents

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ES2678020T3
ES2678020T3 ES14804859.8T ES14804859T ES2678020T3 ES 2678020 T3 ES2678020 T3 ES 2678020T3 ES 14804859 T ES14804859 T ES 14804859T ES 2678020 T3 ES2678020 T3 ES 2678020T3
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Masaki Sudo
Kaoru Shimada
Hiroaki Wakabayashi
Toyoharu Numata
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Raqualia Pharma Inc
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Abstract

Una Forma polimórfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[ 4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X (PXRD) obtenido mediante la irradiación con la radiación Cu-Ka que tiene los picos principales a 4,4, 10,2, 12,5, 13,2, 13,7, 16,4, 16,6, 18,5, 19,3 y 21,7 +/- 0,2 2-Theta.

Description

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DESCRIPCION
Formas polimorficas Campo tecnico
La presente invencion se refiere a formas de cristal novedosas de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobuti ramida.
Mas particularmente, la invencion se refiere a formas polimorficas de la sal de L-tartrato del compuesto y a procesos para la preparacion de, composiciones que contienen, y a usos de, tales polimorfos.
Tecnica antecedente
El compuesto 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)- benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida se desvela en el documento WO97/024369 como un secretagogo de la hormona de crecimiento y una actividad agonista del receptor de ghrelina. El compuesto se denomina capromorelina y se ha desarrollado en las etapas cllnicas. El proceso sintetico del compuesto tambien se desvela en el documento EP-1031575.
Sin embargo, ni un cristal ni una mezcla de otras formas de cristal de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida han sido conocidos por el publico.
Lista de citas
Bibliograffa de patente
{PL 1} WO97/024369.
{PL 2} EP-1031575.
Sumario de la invencion
Problema tecnico
Tal como saben bien los expertos en la materia, un objetivo deseable ha sido hallar o preparar un producto cristalino o una forma cristalina en el desarrollo de farmacos desde los diversos puntos de vista que incluyen la formulacion y la fabricacion de los farmacos (vease Byrn S. R. et al., Solid-State Chemistry of Drugs 2a ed., pags. 3-43 y 461-503, 1999, SSCI, Inc.).
De acuerdo con la llnea, se han realizado grandes esfuerzos por hallar o preparar un producto cristalino o una forma cristalina de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)- benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida, puesto que dicho compuesto se desvelo en 1997 (WO97/024369) por Pfizer Inc.
A pesar de tales grandes esfuerzos, aun no se ha identificado ninguna forma cristalina farmaceuticamente adecuada de dicho compuesto.
Despues de un estudio exhaustivo y cuidadoso, los inventores de la presente invencion han logrado descubrir una condicion para la preparacion del producto cristalino, que puede proporcionar la tan esperada forma cristalina (Forma polimorfica I) de dicho compuesto como sal de L-tartrato.
Tal como se desvela en el ejemplo de trabajo de la presente invencion, se ha identificado la Forma polimorfica I.
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar formas cristalinas farmaceuticamente adecuadas de 2-amino- N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]pi ri di n-5-il)-1 -(R)-benci l oxi m etil-2-oxo-etil]- isobutiramida, que puedan prepararse facil, economica y reproduciblemente para su uso en una formulacion farmaceutica que tenga caracterlsticas de rendimiento consistentes, que sean inesperadamente excelentes en, por ejemplo, filtrabilidad, facilidad de manipulacion, facilidad en el control de la pureza, estabilidad y no higroscopicidad. Un objetivo de la presente invencion tambien es proporcionar procesos para la preparacion de, composiciones que contienen, y usos de, tales formas polimorficas.
Solucion al problema
Por tanto, la invencion proporciona:
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[1] Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-
pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida, que se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X (PXRD) obtenido mediante la irradiacion con la radiacion Cu-Kalfa (Cu-Ka) que incluye los picos principales a 4,4, 10,2, 12,5, 13,2, 13,7, 16,4, 16,6, 18,5, 19,3 y 21,7 +/- 0,2 °2-Theta;
[2] Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-
pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida, tal como se describe en [1], que se caracteriza, adicionalmente, por una calorimetrla diferencial de barrido (DSC) en la que esta presenta un evento endotermico a aproximadamente 177 °C;
[3] Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-
pirazolo[4,3-c ]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida, tal como se describe en [1] o [2], que se caracteriza, adicionalmente, por un espectro de infrarrojos (IR) (KBr) que muestra bandas de absorcion a 3349, 3107, 3036, 2983, 2870, 2770, 2526, 1705, 1662, 1625, 1531, 1454, 1442, 1220, 1132, 1109, 1089 y 704 +/- 2 cm-1;
[4] una composicion farmaceutica en forma solida que comprende la Forma polimorfica I de L-tartrato de 2- amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2- oxo-etil]-isobutiramida, tal como se describe en una cualquiera de [1] a [3], junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables;
[5] Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-
pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida, tal como se describe en una cualquiera de [1] a [3], para su uso como medicamento;
[6] el uso de la Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7- hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida, tal como se describe en una cualquiera de [1] a [3], o una composicion farmaceutica, tal como se describe en [4], en la preparacion de un medicamente para el tratamiento curativo, paliativo o profilactico de enfermedades o afecciones medidas por una actividad agonista del receptor de ghrelina;
[7] una Forma polimorfica (I), tal como se describe en [1] a [3], o una composicion farmaceutica, tal como se describe en [4], para su uso en un metodo para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por una actividad del receptor de ghrelina;
[8] un proceso para la preparacion de la Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil- 3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida, tal como se describe en [1] a [3], que comprende la etapa de exponer la 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida en un disolvente organico, preferentemente acetato de etilo con la condicion de acido L-tartarico en alcohol, preferentemente alcohol de metilo, alcohol de etilo y alcohol de isopropilo, mas preferentemente alcohol de metilo y alcohol de isopropilo;
[9] un proceso para la preparacion de la Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-
3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida, tal como se describe en una cualquiera de [1] a [3], que comprende la etapa de exponer la 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2- metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida en
acetato de etilo con la condicion de acido L-tartarico en metanol o alcohol de isopropilo;
[10] un proceso para la preparacion de la Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-
metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida, tal
como se describe en una cualquiera de [1] a [3], que comprende la etapa de exponer la 2-amino-N-[2-(3a-(R)- bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]pi ridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida a un alcohol seleccionado entre alcohol de metilo, alcohol de etilo y alcohol de isopropilo;
[11] el proceso para la preparacion de la Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil- 3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida, tal como se describe en [10], que comprende la etapa de exponer la 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7- hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida a metanol o isopropanol.
Efectos ventajosos de la invencion
Tal como se ha mencionado anteriormente, un objetivo de la presente invencion es hallar o preparar un producto cristalino o una forma cristalina que tenga caracterlsticas fisicoqulmicas inesperadamente excelentes para el desarrollo de farmacos desde los diversos puntos de vista que incluyen la formulacion y la fabricacion de los farmacos. Actualmente, se ha hallado sorprendentemente que este objetivo se ha logrado mediante la presente invencion, que proporciona formas polimorficas cristalinas de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida denominadas como Forma polimorfica I.
A pesar de los grandes esfuerzos de aquellos expertos en la materia, no se ha identificado ninguna forma cristalina farmaceuticamente adecuada de dicho compuesto.
Todos los polimorfos de la presente invencion tienen una ventaja excelente e inesperada con respecto al solido de color blanco desvelado en el documento WO97/024369 de la tecnica anterior. Se ha hallado que la Forma polimorfica I es mas estable que el solido desvelado en el documento WO97/024369 de la tecnica anterior.
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Ademas, se ha hallado que las formas polimorficas de la presente invencion se pueden aplicar a una slntesis a gran escala. Estas tienen propiedades en estado solido aceptables para el desarrollo de formas de dosificacion solidas.
Breve descripcion de los dibujos
[fig. 1 ] La Figura 1 muestra el patron de PXRD de la Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil- 2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.
Descripcion de las realizaciones
Por consiguiente, la presente invencion proporciona una Forma polimorfica I cristalina de L-tartrato de 2-amino-N-[2- (3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pi razolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]- isobutiramida, que se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X (PXRD) obtenido mediante la irradiacion con la radiacion Cu-Ka que incluye los picos principales a 4,4, 10,2, 12,5, 13,2, 13,7, 16,4, 16,6, 18,5, 19,3 y 21,7 +/- 0,2 °2-Theta;
una Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida, tal como se ha descrito anteriormente, que se caracteriza, adicionalmente, por una calorimetrla diferencial de barrido (DSC) en la que esta presenta un evento termico endotermico a aproximadamente 177 °C;
una Forma polimorfica I, tal como se ha descrito anteriormente, que se caracteriza aun mas por un espectro de infrarrojos (IR) (KBr) que muestra bandas de absorcion a 3349 3107, 3036, 2983, 2870, 2770, 2526, 1705, 1662, 1625, 1531, 1454, 1442, 1220, 1132, 1109, 1089 y 704 +/- 2 cm'1.
Como aspecto adicional de la invencion, se proporciona la Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)- bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida de la presente invencion para su uso como medicamente.
Como otro aspecto adicional de la invencion, se proporciona el uso de la Forma polimorfica I de L-tartrato de 2- amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo- etil]-isobutiramida de la presente invencion en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad para la que se indica un agonista del receptor de ghrelina, particularmente para el tratamiento curativo, profilactico o paliativo de 1) un trastorno gastrointestinal, 2) un trastorno caracterizado por la falta de apetito, la supresion de apetito, o que da como resultado una disminucion en la ingesta de alimentos, y 3) una enfermedad en la que esta implicada una alta secrecion de acido gastrico.
El trastorno gastrointestinal puede seleccionarse entre el grupo que consiste en Ileo postoperatorio, gastroparesia, disfuncion intestinal inducida por opioides, pseudo-obstruccion intestinal cronica, pseudo-obstruccion colonica aguda (slndrome de Ogilvie), dismotilidad enterica, slndrome del intestino corto, emesis, slndrome del intestino irritable (SII) con estrenimiento predominante, estrenimiento cronico, dispepsia funcional, slndrome de dispepsia asociada a cancer, enfermedad de injerto frente a huesped, retraso en el vaciado gastrico, disfuncion gastrointestinal o retraso en el vaciado gastrico que se producen junto con otros estados de enfermedad, dismotilidad gastrointestinal o retraso en el vaciado gastrico que se producen en situaciones de cuidados crlticos, disfuncion gastrointestinal o retraso en el vaciado gastrico como resultado del tratamiento con agentes farmaceuticos, enfermedad de reflujo gastroesofagico (GERD), ulceras gastricas, gastroenteritis y enfermedad de Crohn.
El trastorno caracterizado por la falta de apetito, la supresion de apetito o que da como resultado una disminucion en la ingesta de alimentos puede ser la caquexia, en el que la caquexia es inducida por cancer, insuficiencia cardlaca cronica, slndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), enfermedad renal, distrofias musculares o envejecimiento.
La enfermedad en la que esta implicada una alta secrecion de acido gastrico puede ser la aclorhidria.
Como aspecto alternativo, se proporciona una Forma polimorfica (I), tal como se reivindica, para su uso en un metodo para el tratamiento de cualquier enfermedad para la que se indica un agonista del receptor de ghrelina, particularmente para el tratamiento curativo, profilactico o paliativo de 1) un trastorno gastrointestinal, 2) un trastorno caracterizado por la falta de apetito, la supresion de apetito, o que da como resultado una disminucion en la ingesta de alimentos, y 3) una enfermedad en la que esta implicada una alta secrecion de acido gastrico.
La Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida de la presente invencion es util para el tratamiento general de enfermedades o afecciones mediadas por la actividad agonista del receptor de ghrelina.
La Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida de la presente invencion tambien puede ser util para el tratamiento de un trastorno o afeccion seleccionadas entre el grupo que consiste en 1) un trastorno gastrointestinal, 2) un trastorno caracterizado por la falta de apetito, la supresion de apetito, o que da como resultado una disminucion en la ingesta de alimentos, y 3) una enfermedad en la que esta implicada una alta secrecion de acido gastrico.
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Las rutas sinteticas para la preparation de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida se describen en el documento WO97/024369 y en la section de ejemplos mas adelante.
La forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida puede prepararse mediante cristalizacion a partir de una solution de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)- benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida en un disolvente organico, tal como acetato de etilo, mediante la adicion de un alcohol, tal como una solucion de alcohol de metilo de L-tartrato.
Los disolventes organicos que incluyen ester carboxllico, tal como acetato de etilo, y alcohol, tal como alcohol de metilo, alcohol de etilo y alcohol de isopropilo, pueden usarse para la cristalizacion de la Forma polimorfica I.
La Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida de la presente invention puede administrarse sola o en combination con uno o mas farmacos diferentes (o como cualquier combination de los mismos). En general, se pueden administrar como una formulation en asociacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. El termino 'excipiente' se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto al compuesto de la invencion. La election del excipiente dependera, en gran medida, de factores, tales como el modo de administration particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificacion.
Por tanto, como aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona una composition farmaceutica en forma solida que comprende la Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7- hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida y uno o mas excipientes adecuados. La composicion es adecuada para el tratamiento de enfermedades o afecciones medidas por una actividad del receptor de ghrelina.
La pureza en peso de la Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7- hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida de la presente invencion no esta limitada, pero preferentemente puede usarse una forma polimorfica esencialmente pura para las realizaciones especlficas de la presente invencion.
Para disipar cualquier duda, la expresion 'esencialmente pura', cuando se usa en el presente documento, significa al menos el 90 % en peso de pureza. Mas preferentemente, 'esencialmente pura' significa al menos el 95 % en peso de pureza y lo mas preferentemente significa al menos el 98 % en peso de pureza.
Las referencias en el presente documento a "tratamiento" incluyen referencias al tratamiento curativo, paliativo y profilactico.
En cuanto a la administracion de animales no humanos, el termino 'farmaceutico/a', tal como se usa en el presente documento, puede reemplazarse por 'veterinario/a'.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para el suministro de la forma polimorfica de la invencion y los metodos para la preparacion resultaran facilmente evidentes para aquellos expertos en la materia. Tales composiciones y metodos para la preparacion pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edition (Mack Publishing Company, 1995); Polymorphism: In the Pharmaceutical Industry por Rolf Hilfiker (John Wiley & Sons, 2006).
ADMINISTRACION ORAL
La Forma polimorfica I de la invencion puede administrarse por via oral. La administracion oral puede implicar la deglucion, de tal manera que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, y/o la administracion bucal, lingual o sublingual mediante la que el compuesto entra en el torrente sangulneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para la administracion oral incluyen sistemas solidos, semisolidos y llquidos, tales como comprimidos; capsulas blandas o duras que contienen multiples partlculas o nanopartlculas, llquidos o polvos; grageas (incluyendo las que estan cargadas de llquido); masticables; geles; formas de dosificacion de dispersion rapida; pellculas; ovulos; pulverizaciones; y parches bucales o mucoadhesivos.
Las formulaciones llquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en las capsulas blandas o duras (preparadas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y, normalmente, comprenden un vehlculo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado y uno o mas agentes emulsionantes y/o agentes de suspension. Las formulaciones llquidas tambien pueden prepararse mediante la reconstitution de un solido, por ejemplo, de un sobrecito.
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La Forma polimorfica I de la invention tambien puede usarse en formas de dosificacion de disolucion rapida, de desintegracion rapida, tales como aquellas descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, por Liang and Chen (2001).
En cuanto a las formas de dosificacion en comprimidos, dependiendo de la dosis, el farmaco puede constituir del 1 % en peso al 80 % en peso de la forma de dosificacion, mas normalmente del 5 % en peso al 60 % en peso de la forma de dosificacion, ademas del farmaco, los comprimidos contienen, generalmente, un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato de almidon de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidon, almidon pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprendera del 1 % en peso al 25 % en peso, preferentemente del 5 % en peso al 20 % en peso de la forma de dosificacion.
Los aglutinantes se usan, generalmente, para conferir cualidades cohesivas a una formulation de comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azucares, polietilenglicol, gomas naturales y sinteticas, polivinilpirrolidona, almidon pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverization, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidon y dihidrato de fosfato de calcio dibasico.
Los comprimidos tambien pueden comprender, opcionalmente, agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato de sodio y polisorbato 80, y agentes de deslizamiento, tales como dioxido de silicio y talco. En caso de que esten presentes, los tensioactivos pueden estar contenidos del 0,2 % en peso al 5 % en peso del comprimido y los agentes deslizantes pueden estar contenidos del 0,2 % en peso al 1 % en peso del comprimido.
Los comprimidos tambien contienen, generalmente, lubricantes, tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, fumarato de estearilo de sodio y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Los lubricantes comprenden, generalmente, del 0,25 % en peso al 10 % en peso, preferentemente del 0,5 % en peso al 3 % en peso del comprimido.
Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes saporlferos, conservantes y agentes enmascaradores del sabor.
Los comprimidos a modo de ejemplo contienen hasta aproximadamente el 80 % de farmaco, de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 90 % en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0 % en peso a aproximadamente el 85 % en peso de diluyente, de aproximadamente el 2 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso de disgregante y de aproximadamente el 0,25 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o mediante un rodillo hasta formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o las porciones de mezclas, como alternativa, pueden granularse en estado humedo, seco o fundido, coagularse en estado fundido o extruirse antes de la formation de comprimidos. La formulacion final puede comprender una o mas capas y puede estar revestida o no revestida; esta puede estar incluso encapsulada.
La formulacion de comprimidos se analiza en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Tercera Edition, Volumen 2: Rational Design and Formulation, por Larry F. Augsburger and Hoag W. Stephen (Informa Healthcare, publicado en junio de 2008).
Las pellculas orales consumibles para uso humano o veterinario son, normalmente, formas de dosificacion moldeables de pellcula delgada solubles en agua o hinchables en agua que pueden disolverse rapidamente o ser mucoadhesivas y comprenden, normalmente, una forma polimorfica de acuerdo con la invencion, un pollmero formador de pellcula, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o un emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulacion pueden realizar mas de una funcion.
La Forma polimorfica I de la invencion puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua, normalmente, puede estar contenido del 1 % en peso al 80 % en peso, mas normalmente del 20 % en peso al 50 % en peso, de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden estar contenidos en una proportion mayor de la composition, normalmente hasta el 88 % en peso de los solutos. Como alternativa, la Forma polimorfica I de la invencion puede estar en la forma de perlas de multipartlculas.
El pollmero formador de pellcula puede seleccionarse entre polisacaridos naturales, protelnas o hidrocoloides sinteticos y esta presente, normalmente, en el intervalo del 0,01 al 99 % en peso, mas normalmente en el intervalo del 30 al 80 % en peso.
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Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes saporlferos y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimulantes salivales, agentes de enfriamiento, codisolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes formadores de volumen, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes enmascaradores del sabor.
Las pellculas de acuerdo con la invencion se preparan, normalmente, mediante el secado por evaporation de pellculas acuosas revestidas sobre un soporte o papel de refuerzo pelable.
Esto puede realizarse en un horno o tunel de secado, normalmente un secador-revestidor combinado, o mediante liofilizacion o aspiration.
Las formulaciones solidas para la administration oral pueden formularse para que sean de liberation inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberacion modificada adecuadas para los fines de la invencion se describen en la patente estadounidense n.° 6.106.864. Los detalles de otras tecnologlas de liberacion adecuadas, tales como dispersiones de alta energla y partlculas osmoticas y revestidas se encuentran en Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 114, por Verma et al. (2001). El uso de goma de mascar para lograr una liberacion controlada se describe en el documento WO 00/35298.
ADMINISTRACION PARENTERAL
La Forma polimorfica I de la invencion tambien puede administrarse directamente al torrente sangulneo, al musculo o a un organo interno. Los medios adecuados para la administracion parenteral incluyen intravenosos, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutaneo. Los dispositivos adecuados para la administracion parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores libres de aguja y tecnicas de infusion.
Las formulaciones parenterales son, normalmente, soluciones acuosas que pueden contener excipientes, tales como sales, carbohidratos y agentes tamponadores (preferentemente hasta un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, estas pueden formularse mas adecuadamente como una solution no acuosa esteril o como una forma seca a usar en conjuncion con un vehlculo adecuado, tal como agua libre de pirogeno esteril.
La preparation de formulaciones parenterales en condiciones esteriles, por ejemplo, mediante liofilizacion, puede lograrse facilmente usando tecnicas farmaceuticas convencionales bien conocidas por aquellos expertos en la materia.
Las formulaciones para la administracion parenteral pueden formularse para que sean de liberacion inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Por tanto, la Forma polimorfica I de la invencion puede formularse como una suspension o como un solido, semisolido o llquido tixotropico para su administracion como un deposito implantado que proporciona liberacion modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen endoprotesis revestidas con farmaco y semisolidos y suspensiones que comprenden microesferas de poli(acido lactico-acido coglicolico) (PLGA) cargadas con farmaco.
ADMINISTRACION TOPICA
La Forma polimorfica I de la invencion tambien puede administrarse por via topica, (intra)dermica o transdermica a la piel o la mucosa. Las formulaciones tlpicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apositos, espumas, pellculas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. Tambien se pueden usar liposomas. Los vehlculos tlpicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina llquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporan potenciadores de penetration, vease, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, por Linnin and Morgan (octubre de 1999).
Otros medios de administracion topica incluyen suministro por electroporation, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyeccion con microaguja o libre de aguja (por ejemplo, Powderject (marca comercial), Bioject (marca comercial), etc.). La administracion topica tambien puede lograrse usando un parche, tal como un parche iontoforetico transdermico.
Las formulaciones para la administracion topica pueden formularse para que sean de liberacion inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
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La Forma polimorfica I de la invencion tambien puede administrarse por via intranasal o mediante inhalacion, normalmente en la forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partlcula de componente mixto, por ejemplo, mezclado con fosfollpidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco, o como un pulverizador en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que usa electrohidrodinamica para producir una neblina fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. En cuanto al uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosan o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solucion o suspension de una forma polimorfica de acuerdo con la invencion que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para la dispersion, solubilizacion o prolongacion de la liberacion del agente activo, (un) propulsor(es) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitan, acido oleico o un acido oligolactico.
Antes de usarse en una formulacion de polvo seco o suspension, el producto de farmaco se microniza hasta dar un tamano adecuado para su suministro mediante inhalacion (normalmente de menos de 5 micrometros). Esto puede lograrse mediante cualquier metodo de trituracion adecuado, tal como molienda con chorro en espiral, molienda con chorro en lecho fluido, procesamiento en fluido supercrltico para formar nanopartlculas, homogeneizacion a alta presion o secado por pulverizacion.
Las capsulas (preparadas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), bllsteres y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invencion, una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidon, y un modificador del rendimiento, tal como /- leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en la forma del monohidrato, preferentemente la ultima. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulacion en solucion adecuada para su uso en un atomizador que usa electrohidrodinamica para producir una neblina fina puede contener de 1 pg a 20 mg del compuesto de la invencion por actuacion y el volumen de actuacion puede variar de 1 pl a 100 pl. Una formulacion tlpica puede comprender una forma polimorfica de acuerdo con la invencion, propilenglicol, agua esteril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Los aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sodica, pueden anadirse a aquellas formulaciones de la invencion previstas para administracion inhalada/intranasal.
Las formulaciones para la administracion inhalada/intranasal pueden formularse para que sean de liberacion inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PLGA. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
En el caso de los aerosoles e inhaladores de polvo seco, la unidad de dosificacion se determina por medio de una valvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invencion se disponen, normalmente, para administrar una dosis medida o una "inhalacion" que contiene de 1 pg a 20 mg de la Forma polimorfica I de L- tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)- benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida. La dosis diaria global se encontrara, normalmente, en el intervalo de 1 pg a 100 mg, que pueden administrarse en una dosis unitaria o, mas comunmente, como dosis divididas a lo largo del dla.
ADMINISTRACION RECTAL/INTRAVAGINAL
La Forma polimorfica I de la invencion puede administrarse por via rectal o por via vaginal, por ejemplo, en la forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, aunque pueden usarse diversas alternativas segun sea apropiado.
Las formulaciones para la administracion rectal/vaginal pueden formularse para que sean de liberacion inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
ADMINISTRACION OCULAR/AURAL
La Forma polimorfica I de la invencion tambien puede administrarse directamente al ojo o el oldo, normalmente en la forma de gotas de una suspension o solucion micronizada en solucion salina esteril isotonica de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administracion ocular y aural incluyen pomadas, geles, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colageno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un pollmero, tal como acido poliacrllico
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reticulado, alcohol polivinllico, acido hialuronico, un pollmero celulosico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un pollmero heteropolisacarido, por ejemplo, goma gelano, puede incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones tambien se pueden suministrar mediante iontoforesis.
Las formulaciones para la administracion ocular/aural pueden formularse para que sean de liberacion inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida o programada.
OTRAS TECNOLOGIAS
La Forma polimorfica I de la invencion puede combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o pollmeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolucion, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de administracion mencionados anteriormente.
Se ha hallado que los complejos de farmaco-ciclodextrina, por ejemplo, son, generalmente, utiles para la mayorla de las formas de dosificacion y vlas de administracion. Pueden usarse tanto complejos de inclusion como de no inclusion. Como alternativa a la formacion de complejos directa con el farmaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo adyuvante, es decir, como vehlculo, diluyente o solubilizador. Las mas comunmente usadas para estos fines son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, cuyos ejemplos pueden encontrarse en las solicitudes de patente internacional n.° WO 91/11172, wO 94/02518, WO 98/55148 y Evrard, B., et al., Journal of Controlled Release 96 (3), pags. 403-410, 2004.
DOSIFICACION
Para el tratamiento o la prevencion de las enfermedades o afecciones mediadas por una actividad del receptor de ghrelina, un nivel de dosificacion adecuado de la Forma polimorfica I de la presente invencion es de aproximadamente 0,0001 a 1000 mg al dla, preferentemente de aproximadamente 0,001 a 100 mg al dla y mas preferentemente de aproximadamente 0,005 a 50 mg al dla y lo mas preferentemente de 1 a 50 mg al dla del compuesto activo. Los compuestos pueden administrarse en una pauta de 1 a 4 veces al dla. En algunos casos, sin embargo, puede usarse una dosis fuera de estos llmites.
Estas dosis se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El medico podra determinar facilmente las dosis para sujetos cuyo peso se desvle de este intervalo, tales como ninos y ancianos. Para disipar cualquier duda, las referencias en el presente documento a "tratamiento" incluyen referencias al tratamiento curativo, paliativo y profilactico.
La Forma polimorfica I de la presente invencion tambien puede combinarse, opcionalmente, con otro compuesto farmacologicamente activo o con dos o mas compuestos farmacologicamente activos diferentes, particularmente para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por una actividad del receptor de ghrelina. Por ejemplo, la Forma polimorfica I de la presente invencion, tal como se ha definido anteriormente, puede administrarse de manera simultanea, secuencial o por separado en combinacion con uno o mas agentes seleccionados entre;
- un analgesico opiaceo, por ejemplo, morfina, herolna, hidromorfona, oximorfona, levofanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanilo, cocalna, codelna, dihidrocodelna, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina;
- un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, acido meclofenamico, acido mefenamico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina o zomepirac;
- un sedante barbiturico, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental;
- una benzodiazepina que tenga accion sedante, por ejemplo, clordiazepoxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam;
- un antagonista de H1 que tenga accion sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclizina;
- un sedante, tal como glutetimida, meprobamato, metacualona o dicloralfenazona;
- un relajante musculoesqueletico, por ejemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol u orfrenadina;
- un antagonista del receptor NMDA, por ejemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) o su metabolito dextrorfano
((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), ketamina, memantina, pirroloquinolina, quinina, acido cis-4-(fosfonometil)-2- piperidincarboxllico, budipina, EN-3231 (MorphiDex (marca comercial registrada), una formulacion combinada de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexano o perzinfotel, incluyendo un antagonista de NR2B, por ejemplo, ifenprodilo, taxoprodilo o
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(-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona; un alfa-adrenergico, por ejemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, modafinilo o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2- piridil)quinazolina;
un antidepresivo triclclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina o nortri ptilina; un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato;
un antagonista de taquikinina (NK), particularmente, un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo, alfaR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1- g][1,7]-naftiridin-6-13-diona (TAK-637), (el slmbolo “a” se escribe “alfa” en el presente documento en la memoria descriptiva), 5-[[(2R,3S)-2-[(1 R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fl uorofenil)-4-morfolinil]-metil]- 1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5- (trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);
un antagonista muscarlnico, por ejemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de trospio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratropio;
un inhibidor selectivo de COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib o lumiracoxib;
un analgesico de alquitran de hulla, en particular, paracetamol;
un neuroleptico, tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindora, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion (marca comercial registrada) o sarizotan;
un agonista (por ejemplo, resiniferatoxina) o antagonista (por ejemplo, capsazepina) del receptor vainilloide; un agonista o antagonista de un subtipo de canales de cationes del receptor de potencial transitorio (V1, V2, V3, V4, M8, A1);
un beta-adrenergico, tal como propanolol; un anestesico local, tal como mexiletina; un corticoesteroide, tal como dexametasona;
un agonista o antagonista del receptor de 5-HT, especialmente un agonista de 5-HT1B/1D, tal como eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan o rizatriptan;
un antagonista del receptor 5-HT2A, tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4- piperidinmetanol (MDL-100907);
un analgesico colinergico (nicotlnico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR-2403),
(R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina;
Tramadol (marca comercial registrada); un inhibidor de PDEV, tal como
5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(sildenafilo),
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2',1':6,1]-pi rido[3,4-b]indol-1,4- diona (IC-351 o tadalafilo),
2- [2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo),
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pi razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pi rimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpi perazi n-1-ilsulfonil)pi ridi n-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-ona,
4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pi rimidin-2-ilmetil)pirimidin-5- carboxamida,
3- (1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidi n-5-il)-N-[2-(1-metilpi rrolidi n-2-il)etil]-4- propoxibencenosulfonamida;
un ligando de alfa-2-delta, tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, acido (1alfa,3alfa,5alfa)(3- amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acetico, acido (3S,5R)-3-aminometil-5 metil-heptanoico, acido (3S,5R)-3- amino-5-metil-heptanoico, acido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-
4- (3-fluorofenoxi)-prolina,
acido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acetico, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H- [1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina,
acido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acetico, acido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, acido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico,
acido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, acido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico y acido
(3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-octanoico;
un cannabinoide;
un antagonista del receptor de glutamato metabotropico de subtipo 1 (mGluR1);
un inhibidor de la recaptacion de serotonina, tal como sertralina, el metabolito de sertralina, demetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito desmetilado de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, el metabolito de citalopram, desmetilcitalopram, escitalopram, d,1-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina,
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cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona;
- un inhibidor de la recaptacion de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina,
mirtazapina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropion, el metabolito del bupropion, hidroxibupropion, nomifensina y viloxazina (Vivalan (marca comercial registrada)), especialmente, un inhibidor de la recaptacion de noradrenalina, tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina;
- un inhibidor dual de la recaptacion de serotonina-noradrenalina, tal como venlafaxina, el metabolito de venlafaxina, O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, el metabolito de clomipramina, desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran e imipramina;
- un inhibidor de la sintasa inducible por oxido nltrico (iNOS), tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-
homocistelna, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4-dioxo-L-cistelna, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L- cistelna, acido (2S,5z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1- (5-ti azolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridincarbonitrilo; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4-
clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4- hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridincarbonitrilo, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-
tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-clorobencilamino)etil]fenil]tiofen-2-carboxamidina o
guanidinoetildisulfuro;
- un inhibidor de acetilcolinesterasa, tal como donepezilo;
- un antagonista de prostaglandina E2 de subtipo 4 (EP4), tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5- c]piridin-1-il)fenil]etil]amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o acido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3- fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil]amino)etil]benzoico;
- un antagonista de leucotrieno b4; tal como acido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-
ciclopentanocarboxllico (CP-105696), acido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]- valerico (ONO-4057) o DPC-11870,
- un inhibidor de 5-lipoxigenasa, tal como zileuton, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-
il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138) o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1,4-benzoquinona (CV-6504);
- un bloqueante de los canales de sodio, tal como lidocalna;
- un bloqueante de los canales de calcio, tal como ziconotida, zonisamida, mibefradilo;
- un antagonista de 5-HT3, tal como ondansetron;
- un farmaco quimioterapeutico, tal como oxaliplatino, 5-fluorouracilo, leucovorina, paclitaxel;
- un antagonista del peptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP);
- un antagonista de bradiquinina (BK1 y BK2);
- un bloqueante de los canales dependientes de sodio activados por voltaje (Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8);
- un bloqueante de los canales de calcio dependientes de voltaje (de tipo N, tipo T);
- un antagonista de P2X (receptor de ATP de tipo canal de iones);
- un antagonista de canales de iones sensibles a acidos (ASIC1a, ASIC3);
- un antagonista de angiotensina AT2;
- un antagonista del receptor CCR2B de quimiocina;
- un inhibidor de catepsina (B, S, K);
- un agonista o antagonista del receptor Sigma 1;
y las sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Tales combinaciones ofrecen ventajas significativas, incluyendo actividad sinergica, en la terapia.
FARMACO COMBINADO Y KIT
Una realization de la presente invention es una combination de la forma polimorfica de la presente invention y un farmaco para enfermedades, que es diferente de la forma polimorfica de la presente invencion. Una "combinacion" de acuerdo con la presente invencion puede estar presente como una "combinacion fija" o como un "kit de combinacion de partes". Una "combinacion fija" se define como una combinacion en la que el (i) al menos un farmaco para enfermedades, que es diferente de la Forma polimorfica I de la presente invencion, y (ii) la Forma polimorfica I esta presente en una unidad. Un "kit de combinacion de partes" se define como una combinacion en la que el (i) al menos un farmaco para enfermedades, que es diferente de la forma polimorfica de la presente invencion, y (ii) la Forma polimorfica I esta presente en mas de una unidad. Los componentes del "kit de combinacion de partes" puede administrarse de manera simultanea, secuencial o por separado. La relation molar del farmaco, que es diferente de la forma polimorfica de la presente invencion, respecto a la forma polimorfica usada de acuerdo con la invencion se encuentra dentro del intervalo de 1:100 a 100:1, tal como de 1:50 a 50:1 o de 1:20 a 20:1 o de 1:10 a 10:1. Los dos farmacos pueden administrarse por separado en la misma relacion.
La presente invencion se extiende a una combinacion que comprende la Forma polimorfica I de L-tartrato de 2- amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo- etil]-isobutiramida y uno o mas agentes terapeuticos, tales como aquellos desglosados anteriormente, para su uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento curativo, profilactico o paliativo de enfermedades o afecciones mediadas por una actividad del receptor de ghrelina.
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Ejemplos
El siguiente ejemplo es unicamente de referenda.
anAlisis
Difraccion de polvo de rayos X (PXRD)
Los analisis de PXRD se realizan usando un difractometro de polvo de rayos X RINT-TTR de Rigaku usando radiacion Cu-Ka. Las muestras tambien pueden medirse en la condition de temperatura alta/baja mediante el uso del accesorio del soporte de muestra de temperatura variable. El instrumento esta equipado de un tubo de rayos X de enfoque fino. El voltaje y el amperaje del tubo se ajustan a 50 kV y 300 mA respectivamente. Las ranuras de divergencia y dispersion se ajustan a 0,5 ° y la ranura de reception se ajusta a 0,15 mm. La radiacion difractada se detecta mediante un detector de centelleo Nal. Se usa una exploration continua de theta-dos theta a 4 °/min (tamano de la etapa 0,02 °) de 3 a 40 ° 2-Theta. Se analiza un patron de silicio para controlar la alineacion de la maquina. Los datos se recogen y se analizan usando un sistema de rayos X de Rigaku. Las muestras se preparan para el analisis mediante su colocation en un soporte de muestras de aluminio que rota horizontalmente a 60 rpm durante la adquisicion de datos.
Termogravimetrla/analisis termico diferencial (TG/DTA)
El TG/DTA se realiza usando un sistema Seiko 6200R. La muestra se coloca en un recipiente de TG/DTA de aluminio. Cada muestra se calienta con una purga de nitrogeno a una velocidad de 5 °C/min, hasta una temperatura final de 300 °C. El metal de indio se usa como el patron de calibration. Los valores indicados estan redondeados y deben, por lo tanto, considerarse como aproximados.
Calorimetrla diferencial de barrido (DSC)
El analisis de DSC se realiza usando un Mettler Toledo DSC822. La muestra se coloca en un recipiente de DSC de aluminio y el peso se registra con precision. El recipiente se cubre con una tapa con un orificio y, despues, se engarza. Cada muestra se calienta con una purga de nitrogeno a una velocidad de 5 °C/min, hasta una temperatura final de 220 °C. El metal de indio se usa como el patron de calibracion. Los valores indicados estan redondeados y deben, por lo tanto, considerarse como aproximados.
Espectroscopla de FT-IR
Los espectros de infrarrojos se adquieren en un espectrofotometro (FT-IR) Shimadzu IRPrestage-21 equipado con una fuente de haz de alambre calentado revestido de negro, un divisor de haces con revestimiento de germanio sobre bromuro de potasio (KBr) y un detector piroelectrico de alta sensibilidad (DLATGS). Cada espectro representa 40 exploraciones anadidas en conjunto a una resolution espectral de 4 cm-1. La preparation de la muestra consistio en colocar el disco de KBr, preparado a partir de la muestra y KBr. Se adquiere un conjunto de datos de referencia con un disco en blanco de KBr sin muestras. Un espectro Log MR (R = reflectancia) se adquiere mediante la adoption de una relation de estos dos conjuntos de datos entre si. La calibracion de la longitud de onda se realiza usando poliestireno. Los valores indicados estan redondeados y deben, por lo tanto, considerarse como aproximados.
Estudio de higroscopicidad mediante analisis de sorcion dinamica de vapor (DVS)
El estudio de higroscopicidad se realiza usando un Surface Measurement Systems DVS-1. La muestra se coloca en una microbalanza en el instrumento y se controla el cambio de peso durante el ciclo de sorcion/desorcion a 25 °C. Uno de los programas de sorcion/desorcion consiste en una exploracion de sorcion del 0 al 95 % de humedad relativa (HR) y una exploracion de desorcion del 95 al 10 % de HR. El otro consiste en una exploracion de sorcion del 40 al 95 % de HR y una exploracion de desorcion del 95 al 0 % de HR, seguida de una segunda exploracion de sorcion del 0 al 40 % de HR. Ambos programas se llevan a cabo a incrementos del 5 % de HR y la muestra se deja que se equilibre durante 360 minutos o hasta que se haya alcanzado el equilibrio en cada etapa. Al final del experimento de DVS, la muestra se mide mediante PXRD.
Resonancia magnetica nuclear (RMN)
Los datos de RMN se determinan a 270 MHz (espectrometro JEOL JNM-LA 270) o 300 MHz (JEOL JNM-LA300) usando cloroformo deuterado (D al 99,8 %) o dimetilsulfoxido (D al 99,9 %) como disolvente, a menos que se indique lo contrario, en relacion al tetrametilsilano (TMS) como patron interno en partes por millon (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, a = ancho, etc.
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Medicion de cromatografla llquida de alto rendimiento (HPLC)
Los datos de HPLC se obtienen mediante un sistema de HPLC Waters Alliance 2695 con un detector 2996 PDA
usando las siguientes condiciones;
columna: Inertsil ODS-3 (3 |jm, 4,6 x 150 mm),
eluyente: acetonitrilo/acetato de amonio 10 mM = 32:68,
deteccion: UV a 215 nm,
caudal: 1 ml/min y
temperatura de columna: 40 °C.
El procesamiento de datos se realiza con el software Empower 2 suministrado a traves de Waters Corporation.
Los slmbolos qulmicos tienen sus significados habituales; M (mol(es) por litro), l (litro(s)), ml (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles).
EJEMPLO 1
Preparacion de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)- benciloximetil-2-oxo-etil]-isobuti ramida
Este compuesto se sintetiza de acuerdo con el proceso convencional descrito en el documento WO97/024369. EJEMPLO 2
Preparacion de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)- benciloximetil-2-oxo-etil]-isobuti ramida
Este compuesto se sintetiza de acuerdo con el proceso convencional descrito en el documento EP-1031575. EJEMPLO 3
Preparacion la Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobuti ramida
Una mezcla de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil]-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)- benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida obtenida de acuerdo con el metodo del EJEMPLO 1 (1,0 equivalente molar) se disuelve en acetato de etilo. La capa organica se extrae con agua purificada y/o se filtra. Una solucion de acido L- tartarico (1,0 equivalente molar) en metanol se anade y se mezcla. La solucion se calienta y el metanol/acetato de etilo se retira mediante destilacion. Se anade isopropanol y la solucion se caliente a reflujo hasta obtener la conversion de polimorfo deseada. Los solidos se alslan, se lavan y se secan al vaclo para producir la sal del compuesto del tltulo.
Mediante el uso de una solucion de acido L-tartarico en isopropanol en lugar de metanol se obtiene el mismo cristal caracterizado mas adelante. p.f. (inicio de DSC): 177 °C.
Cristalinidad mediante PXRD: Cristal (Figura 1). Principales picos a ° 2-Theta: 4,4, 10,2, 12,5, 13,2, 13,7, 16,4, 16,6, 18,5, 19,3 y 21,7. Cada pico tiene un margen de error de +/- 0,2.
MS (FAB) m/z: 506 (M+H)+ con picos adicionales observados a m/z 421, 263 y 244.
IR (KBr): 3349, 3107, 3036, 2983, 2870, 2770, 2526, 1705, 1662, 1625, 1531, 1454, 1442, 1220, 1132, 1109, 1089 y 704 cm'1.
Anal. Calcd para C28H35N504 C4H606: C, 58,6; H, 6,3; N, 10,7. Observado: C, 58,6; H, 6,4; N, 10,8.
EJEMPLO 4
[Estudio de higroscopicidad]
En el estudio de higroscopicidad mediante analisis de sorcion dinamica de vapor (DVS), la Forma polimorfica I muestra buenos resultados (<2 %) frente a la ganancia de humedad en el 40 %, 80 % y 90 % de humedad relativa (HR) a 25 °C, en comparacion con el compuesto preparado en el EJEMPLO 2.
EJEMPLO 5
[Estudio de estabilidad]
El estudio de estabilidad en estado solido se realiza usando una camara de control de humedad/temperatura constante de Nagano Science LH-20-11M, LH-21-11M, LTL-200D3CJ-14 o LTX-01. La muestra se coloca en la
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camara y se expone a 25 °C/60 % de HR, 40 °C/75 % de HR y/o se irradia con una lampara de xenon. La forma cristalina, el comportamiento termico, la pureza y/o el cambio de peso de la muestra resultante despues de la exposicion o la irradiacion se evaluan mediante XRPD, TG/DTA o DSC, HPLC, microbalanza, respectivamente.
Se ha encontrado que la Forma polimorfica I es estable, en comparacion con el compuesto preparado en el EJEMPLO 2.
EJEMPLO 6
[Estudio de solubilidad]
La Forma polimorfica I muestra una buena estabilidad (>300 mg/ml) en tampones acuosos por debajo de pH 5. EJEMPLO 7
[Estudio de fotoestabilidad]
Las muestras de fotoestabilidad se almacenan en platos abiertos con cubiertas de vidrio de cuarzo y un segundo conjunto de muestras de 25 °C/60 % de HR y de 40 °C/75 % de HR se almacena en botellas de vidrio de color ambar redondas abiertas cubiertas con gasa.
En resumen, al almacenar la Forma polimorfica I durante 3 meses, no se encuentran cambios significativos en la apariencia, los patrones de difraccion de rayos X y los espectros de IR. No se observa ninguna perdida significativa de potencia en ninguna de las muestras de estabilidad durante 3 meses.

Claims (8)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida, que se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X (PXRD) obtenido mediante la irradiacion con la radiacion Cu-Ka que tiene los picos principales a 4,4, 10,2, 12,5, 13,2, 13,7, 16,4, 16,6, 18,5, 19,3 y 21,7 +/- 0,2 2-Theta.
  2. 2. La Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-
    pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida de acuerdo con la reivindicacion 1, que, adicionalmente, se caracteriza por una calorimetrla diferencial de barrido (DSC) en la que esta presenta un evento endotermico a aproximadamente 177 °C.
  3. 3. La Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-
    pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, que, adicionalmente se caracteriza por un espectro de infrarrojos (IR) (KBr) que tiene bandas de absorcion a 3349, 3107, 3036, 2983, 2870, 2770, 2526, 1705, 1662, 1625, 1531, 1454, 1442, 1220, 1132, 1109, 1089 y 704 +/- 2 cm'1.
  4. 4. Una composicion farmaceutica en forma solida que comprende la Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N- [2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]- isobutiramida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  5. 5. La Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-
    pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por una actividad del receptor de ghrelina en donde la enfermedad o la afeccion son al menos una seleccionada entre el grupo que consiste en Ileo postoperatorio, gastroparesia, disfuncion intestinal inducida por opioides, pseudo-obstruccion intestinal cronica, pseudo-obstruccion colonica aguda (slndrome de Ogilvie), dismotilidad enterica, slndrome del intestino corto, emesis, slndrome del intestino irritable (SII) con estrenimiento predominante, estrenimiento cronico, dispepsia funcional, slndrome de dispepsia asociada a cancer, enfermedad de injerto frente a huesped, retraso en el vaciado gastrico, disfuncion gastrointestinal, dismotilidad gastrointestinal, enfermedad de reflujo gastroesofagico (GERD), ulceras gastricas, gastroenteritis, enfermedad de Crohn, caquexia y aclorhidria.
  6. 6. Un proceso para la preparacion de la Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3- oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende disolver la 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida en un disolvente organico y mezclar con acido L-tartarico en un alcohol.
  7. 7. El proceso para la preparacion de la Forma polimorfica I de L-tartrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3- oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que el disolvente organico es acetato de etilo y el alcohol se selecciona entre el grupo que consiste en alcohol de metilo, alcohol de etilo y alcohol de isopropilo.
  8. 8. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4 para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por una actividad del receptor de ghrelina en donde la enfermedad o la afeccion son al menos una seleccionada entre el grupo que consiste en Ileo postoperatorio, gastroparesia, disfuncion intestinal inducida por opioides, pseudo-obstruccion intestinal cronica, pseudo-obstruccion colonica aguda (slndrome de Ogilvie), dismotilidad enterica, slndrome del intestino corto, emesis, slndrome del intestino irritable (SII) con estrenimiento predominante, estrenimiento cronico, dispepsia funcional, slndrome de dispepsia asociada a cancer, enfermedad de injerto frente a huesped, retraso en el vaciado gastrico, disfuncion gastrointestinal, dismotilidad gastrointestinal, enfermedad de reflujo gastroesofagico (GERD), ulceras gastricas, gastroenteritis, enfermedad de Crohn, caquexia y aclorhidria.
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