JP5903681B2 - 多形形態 - Google Patents

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Description

本発明は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の新規結晶形態に関する。より具体的には、本発明は、多形形態（多形形態I、多形形態II、多形形態III、多形形態IV、多形形態Vおよび多形形態VI）、そしてこのような多形の製造方法、このような多形を含有する組成物、ならびにこのような多形の使用に関する。
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸は、［特許文献1］に５−ＨＴ４受容体拮抗剤として開示されており、５−ＨＴ４受容体活性；特に５−ＨＴ４受容体拮抗活性によって媒介される病態、たとえば胃食道逆流性疾患（GERD）、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良（FD）、過敏性腸症候群（IBS）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、胃炎、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群の治療または軽減に有用である。(［非特許文献1］〜［非特許文献13］および［特許文献2］〜［特許文献7］を参照)。
単なる白色固体は、特許文献1に記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸を製造する従来知られた方法で製造された。
したがって、結晶や結晶形態の混合物のいずれも、公衆に知られてはいない。
WO2006/090224. US Patent No. 6,106,864. WO 00/35298. WO 91/11172. WO 94/02518. WO 98/55148. PCT/JP2012/003288.
Bockaert J. ら,TiPs 13;141-45, 1992. Ford A. P ら,Med. Res. Rev. 13: 633-62, 1993. Gullikson G. W. ら,Drug Dev. Res. 26; 405-17, 1992. Richard M. Eglen ら,TiPs 16; 391-98, 1995. Bockaert J. ら,CNS Drugs 1; 6-15, 1994. Romanelli M. N. ら,Arzheim Forsch./Drug Res., 43; 913-18, 1993. Kaumann A. J. ら,Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol., 344; 150-59, 1991. Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995). LiangおよびChen、Expert Opinion in Therapeutic Patents, H (6), 981-986, (2001). H. LiebermanおよびL. Lachman、Tablets, Vol. 1 , (Marcel Dekker, New York, 1980). Vermaら、Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, (2001)． FinninおよびMorgan、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, (October 1999). Evrard, B.ら, Journal of Controlled Release 96 (3), pp. 403-410, 2004. Byrn S. R. ら, Solid-State Chemistry of Drugs 2nd ed., pp 3-43および461-503, 1999, SSCI, Inc.
当業者に周知のように、医薬品の製剤および製造を含む様々な観点から医薬品開発に結晶または結晶形態を見つける、または製造することは、望ましい目標となっている(Byrn S. R. ら, Solid-State Chemistry of Drugs 第２版, pp 3-43および461-503, 1999, SSCI, Inc.を参照)。
この線に沿って、ファイザーが2006年（WO2006/090224）に開示した4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の結晶または結晶形態を見つけたり、製造したりするために大きな努力がなされてきた。たとえば、酢酸エチルなどのエステル類、たとえば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、アセトニトリルなとのニトリル類、ジエチルエーテル、MTBE（メチルt-ブチルエーテル）などのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類などが再結晶溶媒として使用されたが、しかし、それらのすべてが失敗に終わっていた。
このような大きな努力にもかかわらず、該化合物の薬学的に許容される適切な結晶形はまだ同定されるに至っていなかった。
前述のように、当業者によって酢酸エチルを通常の方法で再結晶溶媒として使用した場合、不成功に終わった結果が得られただけであった。本発明者らは、徹底的かつ注意深く検討した結果、酢酸エチルを用いてその結晶形を製造する非常に特別かつユニークな条件を見つけることに成功し、これにより当該化合物の待望の結晶形（多形形態Ｉ）を提供することができる。
本発明の実施例に開示されるように、40℃で1日、そして室温(通常、15〜35 ℃)で5日、酢酸エチル中に当該化合物の白色固体を懸濁させ、多形形態Ｉを得た。このような結晶化条件は、当業者に考えつくものではない。
多形形態IIは、上記の特別な条件で得られた多形形態Ｉから得られている。多形形態Ｉは110℃以上の温度で多形形態IIに変換するが、しかし得られた多形形態IIは、多形形態IIを室温に冷却するとき、窒素気流下などの測定条件の下で多形形態Ｉに変換する。本発明者らは、１５〜３５℃の範囲の室温で多型形態IIを得る条件をも発見した。
加えて、一旦、結晶形態の種子が得られれば、小規模な合成では、同一の結晶形態は、一般に、容易に得られる。大規模合成において、薬学的に適切な結晶形態を製造するためには、温度制御が不可欠である。
この線にしたがって、多形形態Iおよび多形形態IIは、公開されていない本特許出願と同一の出願人によるPCT/JP2012/003288として出願で提出されている。
多形形態IIIは、以下の条件で多形形態Iから得られている。多形形態Iは高い相対湿度、たとえば70℃／75％RH条件下、多形形態IIIに変換する。また、25℃／60％RH条件でさえ、多形状態Iは、徐々に多形形態IIIに変換する。加えて、多形形態IIIはまた、多形形態IIIの種を使用して、イソプロピルアルコールまたはエタノール中の3〜5％（容量／容量）水の条件で得られている。
多形形態IVはまた、以下の条件で多形形態IIIから得られている。多形形態IIIは、90℃で多形形態IVに変換し始め、その後、完全に100℃で多形形態IVに変換する。
多形形態Vは、以下の条件で多形形態Iから得られている。多形形態Iは、水中の懸濁条件で多形形態Vに変換する。加えて、多形形態Vはまた、テトラヒドロフラン中の10〜50％（容量／容量）水の条件下で得られている。
多形形態VIは、以下の条件で多形形態Iから得られている。多形形態VIはまた、アセトン中の5〜10％（容量／容量）水、アセトニトリル中の5〜10％（容量／容量）水、またはテトラヒドロフラン中の5％（容量／容量）水の条件下で得られている。
多形形態VIは、乾燥すると多形形態IIIに変換する。
本発明は、簡単に、経済的かつ再現可能なように製造され、たとえば安定性や非吸湿性などに優れ、安定した性能特性を有する医薬製剤に使用するための4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の薬学的に適切な結晶形を提供することを目的とする。また、そのような多形形態の製造方法、そのような多形形態を含む組成物および用途を提供することが本発明の目的である。
すなわち、本発明は以下のものを提供する：
[1] 2-θ°における主要ピークが5.5, 10.1, 10.9, 13.9, 15.7, 18.5, 18.9, 20.8, 21.8および23.6（ここで各ピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態III；
[2] 4376-4370, 3525-3519, 3462, 2946-2940, 2127, 1713, 1624, 1537, 1508, 1441, 1368, 1287, 1157, 1121, 1103, 1063, 1034, 1013, 916, 870, 816, 781, 746, 733, 654, 619, 590 および556 cm-1（ここで各ピークは＋／−2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（ＩＲ）スペクトル（拡散反射）によりさらに特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態III；
[3] 170℃（ここで温度は＋／−1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりさらに特性化される[1]または[2]に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態III；
[4] 2-θ°における主要ピーク5.6, 9.8, 10.2, 11.3, 13.6, 13.8, 15.7, 17.0, 18.7, 19.3, 21.3 および22.8（ここで各ピークは＋／−0.2 °の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られるＰＸＲＤにより特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IV；
[5] 2-θ°における主要ピーク5.2, 10.0, 10.3, 11.6, 15.5, 17.7, 18.6, 19.2, 20.5, 21.7, 22.4 および24.3（ここで各ピークは＋／−0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られるＰＸＲＤにより特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態V；
[6] 4381-4375, 4130, 2853, 2760, 1701, 1630, 1618, 1541, 1387, 1281, 1186, 1171, 1157, 1123, 1103, 1069, 1032, 1013, 991, 962, 917, 787, 748, 731, 660, および650 cm-1（ここで各ピークは＋／−2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（ＩＲ）スペクトル（拡散反射）によりさらに特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態V；
[7] 169℃（ここで温度は＋／−1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりさらに特性化される[5]または[6]に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態V；
[8] 2-θ°における主要ピーク10.3, 10.6, 11.4, 12.6, 18.8, 19.2, 19.5, 20.2, 21.2 および21.7（ここで各ピークは＋／−0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られるＰＸＲＤにより特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態VI；
[9] 4378-4372, 3944, 3467-3461, 3306, 2959, 2884, 2835, 1711, 1537, 970, 920, 883, および785 cm-1（ここで各ピークは＋／−2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（ＩＲ）スペクトル（拡散反射）によりさらに特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態VI；
[10] 170℃（ここで温度は＋／−1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりさらに特性化される[8]または[9]に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態VI；
[11] [1]〜[10]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態を、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物；
[12] 薬剤として用いるための [1]〜[10]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態；
[13] 5-HT4受容体活性によって媒介される病態の治癒的、緩和的または予防的治療のための薬剤の製造における[1]〜[10]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多型形態、あるいは[11]に記載の医薬組成物の使用；
[14] 5-HT4受容体活性によって媒介される病態の治療方法であって、このような治療を必要とするヒトを含む動物に有効量の[1]〜[10]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態、あるいは[11]に記載の医薬組成物を投与することを包含する方法；
[15] 多形形態Iを相対湿度60〜100%、室温15〜35℃以上の範囲でさらす工程を含む、[1]〜[3]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIIを製造する方法；
[16] 3〜5%(容量／容量)の水を含んだアルコール、好ましくはエタノールまたはイソプロピルアルコ−ルの条件下、多形形態Iをさらす工程を含む、[1]〜[3]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIIを製造する方法；
[17] 多形形態IIIを90〜115℃、好ましくは90〜100℃の環境に置く工程を含む、[4]に記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IVを製造する方法；
[18] 水と有機溶媒の混合物中で、他のどんな多形形態も生成させずに多形形態Vを形成する条件下に多形形態Iをさらす工程を含む、[5]〜[7]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Vを製造する方法；より具体的には、この製造プロセスは、たとえば下記の実施例７に記載の方法によって実施しうるものであり：および
[19] 水と有機溶媒の混合物中で他のどんな多形形態も生成させずに多形形態VIを形成する条件下に多形形態Iをさらす工程を含む、[8]〜[10]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態VIを製造する方法。
上述のように、薬剤の製剤処方および製造を含む様々な視点から薬物の開発において、結晶または結晶形態を発見し、または調製することを目的とする。驚くべきことに、この目的が、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の結晶性多形形態を多形形態Ｉ、多形形態II、多形形態III、多形形態IV、多形形態Vおよび多形形態VIとして提供する本発明によって達成されたことが明らかとなった。
このような大きな努力にもかかわらず、該化合物の薬学的に許容される適切な結晶形はまだ同定されるに至っていなかった。
本発明のすべての多形形態は、先行技術WO2006/090224に開示された白色固体よりも優れており、予期できぬ利点を有するものであることが判明した。多形形態Ｉおよび多形形態IIは、先行技術WO2006/090224に開示された白色固体よりも安定したものであることが判明している。加えて、吸湿性においてもそれらは両方とも先行技術WO2006/090224に開示された白色固体よりも優れており、予期できぬ利点を有するものである。
加えて、多形形態IIIおよび多形形態Vも、先行技術WO2006/090224に開示された白色固体よりもより吸湿性が低い。
上述のように、多形形態Iは、先行技術WO2006/090224に開示された白色固体よりも優れた固体安定性を有するが、多形形態IIIは、さらに多形形態Iよりも優れた固体安定性を有する。
多形形態IVは、単に冷却するだけで多形形態IIIに容易に移行するため、多形形態IVは、多形形態IIIのよい中間体である。多形形態VIは、単に乾燥するだけで多形形態IIIに容易に移行するため、多形形態VIもまた、多形形態IIIのよい中間体である。
さらに、本発明の多形形態は、大規模合成に適用可能であることが見出されている。それらは、固体剤形の開発のための許容される固体状態の特性を有する。
図１は、WO2006/090224の実施例１に記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸を製造する方法により得られた対照産物のＰＸＲＤパターンを示す。
図２は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態ＩのＰＸＲＤパターンを示す。
図３は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態ＩのＩＲスペクトル（ＫＢｒ）を示す。
図４は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態ＩのＩＲ（拡散反射）スペクトルを示す。
図５は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIのＰＸＲＤパターンを示す。
図６は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIのＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを示す。
図７は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIIのＰＸＲＤパターンを示す。
図８は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIIのＩＲ（拡散反射）スペクトルを示す。
図９は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IVのＰＸＲＤパターンを示す。
図１０は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態VのＰＸＲＤパターンを示す。
図１１は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態VのＩＲ（拡散反射）スペクトルを示す。
図１２は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態VIのＰＸＲＤパターンを示す。
図１３は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態VIのＩＲ（拡散反射）スペクトルを示す。
図１４は、多形形態I、多形形態III、多形形態V、および先行技術WO2006/090224に開示された白色固体について、それぞれのＲＨ条件下における質量％（重量増加％）の変化を示す。
したがって、本発明は、2-θ°における主要ピーク5.9, 9.3, 9.8, 11.9, 13.7, 14.3, 15.0, 17.8, 18.2-19.3, 19.7, 22.6, 23.4-24.5および24.9 （ここで各ピークは＋／−0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫａ放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される結晶の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉ、；
約169℃（ここで各ピークは＋／−1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりさらに特性化される上記の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉ；
2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 および556 cm-1（ここで各ピークは＋／−2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（ＩＲ）スペクトル（ＫＢｒ）によりさらに特性化される上記の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉ；
2-θ°における主要ピーク 5.8, 9.7, 10.5, 11.8, 12.4, 13.5, 14.2, 14.6-14.9, 15.4, 17.8, 18.2, 19.9-20.5, 21.2, 21.8, 23.6, 24.1および24.6（ここで各ピークは＋／−0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫａ放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態II；
約167〜169℃で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりさらに特性化される上記の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態II；および
2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654および555 cm-1（ここで各ピークは＋／−2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（ＩＲ）スペクトル（ＫＢｒ）によりさらに特性化される上記記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態II；
2-θ°における主要ピークは5.5, 10.1, 10.9, 13.9, 15.7, 18.5, 18.9, 20.8, 21.8および23.6（ここで各ピークは＋／−0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態III；
約170℃（ここで温度は＋／−1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりさらに特性化される上記の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態III；
2-θ°における主要ピーク5.6, 9.8, 10.2, 11.3, 13.6, 13.8, 15.7, 17.0, 18.7, 19.3, 21.3 および22.8（ここで各ピークは＋／−2 °の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られるＰＸＲＤにより特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IV；
2-θ°における主要ピーク5.2, 10.0, 10.3, 11.6, 15.5, 17.7, 18.6, 19.2, 20.5, 21.7, 22.4 および24.3（ここで各ピークは＋／−0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られるＰＸＲＤにより特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態V；
約169℃（ここで温度は＋／−1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりさらに特性化される上記の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態V；
2-θ°における主要ピーク10.3, 10.6, 11.4, 12.6, 18.8, 19.2, 19.5, 20.2, 21.2 および21.7（ここで各ピークは＋／−0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られるＰＸＲＤにより特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態VI；
約170℃（ここで温度は＋／−1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりさらに特性化される上記の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態VI；
を提供する。
本発明のさらなる一面として、本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態を薬剤として使用することを提供する。
本発明のさらなる一面として、本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態を５−ＨＴ４受容体拮抗活性によって示されるいかなる病態、たとえば胃食道逆流性疾患（GERD）、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良（FD）、過敏性腸症候群（IBS）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、胃炎、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群、の治療における薬剤の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる一面として、治療に有効な量の本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態を、このような治療を必要とするヒトを含む動物に投与することを含む、５−ＨＴ４受容体拮抗剤によって示される病気、特に胃食道逆流性疾患（GERD）、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良（FD）、過敏性腸症候群（IBS）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、胃炎、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群の治療方法を提供する。
本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態は、5-HT4受容体活性によって媒介される病態の一般的な治療に有用である。
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態は、胃食道逆流性疾患（GERD）、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良（FD）、過敏性腸症候群（IBS）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、胃炎、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群から選ばれる疾患または病態の治療に有用である。
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造のための合成経路は、WO2006/090224および下記の実験の部に記載される。
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉは、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の酢酸エチル溶液から再結晶により製造されうる。
酢酸エチルを含む有機溶媒が多形形態Ｉの再結晶に用いられる。好ましくは、酢酸エチルと混合できる溶媒としては、水；メタノール、エタノール、およびプロパノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフランなどのエーテル類；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、およびキシレンなどの炭化水素類；アセトン、およびメチルエチルケトンなどのケトン類；ジメチルホルムアミド、およびジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；から選ばれる１つまたはそれ以上の溶媒が挙げられる。
化合物の濃度にもよるが、再結晶化温度の低減率は、約0.1mg／mLから約200mg／mLまでの濃度では、100℃／時よりも一般的に低い。好ましくは50℃／時より低く、より好ましくは20℃／時より低く、最も好ましくは5℃／時より低い低減率が、再結晶に適用されうる。
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIは、110℃以上の温度に多形形態Iを置くことによって調製されうる。
高い相対湿度条件下、多形形態Iから変換することによって4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIIは製造されうる。相対湿度は、60〜100%の範囲で、室温15℃〜35℃またはそれ以上の範囲で変えられる。
加えて、多形形態IIIは、水とイソプロピルアルコールの混合物中、必要に応じて多形形態IIIの種を使って多形形態Iから変換することによって製造されうる。他のどんな多形形態も生成させずに多形形態IIIを得るために、3〜5%(容量／容量)の水を含んだアルコールの条件が用いられうる。好ましいアルコールとしては、エタノール、イソプロピルアルコールなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IVは、90℃〜100℃で多形形態IIIから変換することによって製造されうる。多形形態IVは、115℃までは安定である。
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Vは、水に懸濁した条件下、多形形態Iから変換することによって製造されうる。
加えて、多形形態Vは、水と有機溶媒の混合物中、多形形態Iから変換することによって製造されうる。有機溶媒中の水の比率は、用いる溶媒に依存する。たとえば、テトラヒドロフランの場合には、テトラヒドロフラン中10％（容量／容量）以上の水を多形形態Vを得るために使用することができる。イソプロピルアルコールの場合には、イソプロピルアルコール中20％（容量／容量）以上の水を多形形態Vを得るために使用することができる。アセトンまたはアセトニトリルの場合には、アセトンまたはアセトニトリル中、50％（容量／容量）以上の水を多形形態Vを得るために用いることができる。
有機溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、エタノール、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態VIは、水と有機溶媒の混合物中、多形形態Iから変換することによって製造されうる。有機溶媒中の水の比率は、用いる溶媒に依存する。たとえば、アセトンの場合には、アセトン中5〜10％（容量／容量）の水を多形形態VIを得るために使用することができる。アセトニトリルの場合には、アセトニトリル中5〜10％（容量／容量）の水を多形形態VIを得るために使用することができる。テトラヒドロフランの場合には、テトラヒドロフラン中、5％（容量／容量）の水を多形形態VIを得るために用いることができる。
有機溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、エタノール、アセトニトリル、アセトンなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態は、単独で、または１つまたは複数のその他の薬剤と組合せて（またはその任意の組合せとして）投与され得る。一般にそれらは、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を伴った製剤として投与される。「賦形剤」という用語は、本明細書中では、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために用いられる。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、溶解性および安定性に及ぼす賦形剤の作用、ならびに剤形の性質といった因子に依存している。
したがって本発明のさらなる態様として、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態、ならびに１つまたは複数の適切な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。その組成物は、5-HT4受容体活性によって媒介される病態の治療に適している。
「多形形態」という用語は、本明細書中では、多形形態I、多形形態II、多形形態III、多形形態IV、多形形態Vおよび／または多形形態VIを含む。
本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態の重量純度は、限定されるものではないが、好ましくは、本質的に純粋な多形形態が本発明の具体的実施態様で用いられうる。
疑念を避けるために、「本質的に純粋な」という表現は、本明細書中で用いる場合、少なくとも90重量％純度を意味する。さらに好ましくは、「本質的に純粋な」とは、少なくとも95重量％純度を意味し、最も好ましくは少なくとも98重量％純度を意味する。
「治療」に対する本明細書中での言及は、治癒的、緩和的および予防的治療への言及を含む。
非ヒト動物投与に関しては、「医薬、薬学的（pharmaceutical）」という用語は、本明細書中で用いる場合、「獣医学的（veterinary）」に置き換えられ得る。
本発明の多形形態の送達に適した医薬組成物、およびそれらの製造方法は、容易に当業者に明らかである。このような組成物およびそれらの製造方法は、たとえばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995)に見出され得る。
経口投与
本発明の多形形態は、経口的に投与され得る。経口投与は、化合物が消化管に進入するよう嚥下、および／または化合物が口から直接血流中に侵入する頬、舌または舌下投与を包含する。
経口投与に適した製剤としては、固体、半固体および液体系であり、たとえば錠剤；マルチ−またはナノ−粒子、液体または粉末を含有する軟質または硬質カプセル；ロゼンジ（たとえば液体充填）；咀嚼剤；ゲル；迅速分散剤形；皮膜；卵形剤；スプレー；および頬または粘膜付着性パッチなどが挙げられる。
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中の充填剤として用いられ、そして典型的には担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、ならびに１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、たとえばサッシェ（sachet）などから得られる固体の再構成によっても製造され得る。
本発明の多形形態は、たとえばLiangおよびChen、Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 (2001)に記載された、迅速溶解、迅速崩壊剤形にも用いられ得る。
錠剤剤形に関しては、用量によって、薬剤は剤形の1重量％〜80重量％、さらに典型的には剤形の5重量％〜60重量％を構成し得る。薬剤に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。一般に崩壊剤は、剤形の1重量％〜25重量％、好ましくは5重量％〜20重量％を構成する。
結合剤は一般に、錠剤の製剤に粘着性を付与するために用いられる。適切な結合剤としては、微晶質セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、希釈剤、たとえばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、および無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微晶質セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物を含み得る。
錠剤は、界面活性剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、ならびに滑沢剤、たとえば二酸化ケイ素およびタルクも任意に含み得る。それらが存在する場合、界面活性剤は錠剤の0.2重量％〜5重量％を構成し、そして滑沢剤は錠剤の0.2重量％〜1重量％を構成し得る。
錠剤は一般に、滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、ならびにステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物も含有する。滑剤は一般に、錠剤の0.25重量％〜10重量％、好ましくは錠剤の0.5重量％〜3重量％を構成する。
その他の可能な成分としては、酸化防止剤、着色剤、風味剤、防腐剤および味覚マスキング剤などが挙げられる。
例示的錠剤は、約80％までの薬剤、約10重量％〜約90重量％の結合剤、約0重量％〜約85重量％の希釈剤、約2重量％〜約10重量％の崩壊剤、および約0.25重量％〜約10重量％の滑剤を含有する。
錠剤配合物は、直接的にまたはローラーにより圧縮されることにより、錠剤を形成し得る。錠剤配合物または配合物の一部分は、錠剤成形前に、代替的に、湿式、乾式または融解造粒され、融解凝結され、あるいは押し出され得る。最終製剤は１つまたは複数の層を含み、そして被覆されることもあれば、被覆されないこともある；それはさらに、カプセルに封入され得る。
錠剤の製剤は、H. LiebermanおよびL. Lachman、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 (Marcel Dekker, ニューヨーク, 1980)で議論されている。
ヒトまたは獣医学的使用のための一般用経口フィルム製剤（consumable oral films）は、典型的には柔軟性水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、これは迅速溶解性または粘膜付着性であり得るし、典型的には本発明の多形形態、皮膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度改質剤および溶媒を含む。製剤のいくつかの構成成分は、1つの機能より多くを実現し得る。
本発明の多形形態は、状況や条件に依存するが、水溶性または水不溶性であり得る。水溶性化合物は、典型的には1重量％〜80重量％、さらに典型的には20重量％〜50重量％の溶質を含んでもよい。溶解性の低い化合物は、組成物のより大きい割合、すなわち典型的には88重量％までの溶質を含み得る。別の方法として、本発明の多形形態は、多粒子ビーズの形態であり得る。
皮膜形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質または合成親水コロイドから選択され得るが、典型的には0.01〜99重量％の範囲で、さらに典型的には30〜80重量％の範囲で存在する。
その他の考え得る成分としては、酸化防止剤、着色剤、風味剤および風味増強剤、防腐剤、唾液分泌刺激剤、冷却剤、補助溶媒（たとえば油）、皮膚軟化剤、膨化剤、消泡剤、界面活性剤および味覚マスキング剤などが挙げられる。
本発明の皮膜は、典型的には、剥脱可能な裏張り支持体または紙上に被覆される水性薄膜の蒸発乾燥により製造される。
これは、乾燥オーブンまたは横穴（tunnel）、典型的には複合コーティング乾燥機（a combined coater dryer）中で、あるいは凍結乾燥または真空処理により実行され得る。
経口投与のための固体製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出などが挙げられる。
本発明の目的のための適切な放出調節製剤は、米国特許第6,106,864号に記載されている。その他の適切な放出技法、たとえば高エネルギー分散および浸透性および被覆粒子の詳細は、Vermaら、Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, (2001)に見出される。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、WO00/35298に記載されている。
非経口投与
本発明の多形形態はまた、血流中、筋肉中、または内部器官中に直接投与され得る。非経口投与のための適切な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内および皮下が挙げられる。非経口投与のための適切な用具としては、針（たとえば微小針）注射器、無針注射器および注入技法が挙げられる。
非経口製剤は、典型的には、賦形剤、たとえば塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはpH 3〜9である）を含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途のためには、それらは、滅菌非水性溶液として、または適切なベヒクル、たとえば滅菌、無発熱物質水とともに用いられるべき乾燥形態としてより適切に製剤化され得る。
たとえば凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準製薬技術を用いて容易に成し遂げられ得る。
非経口投与のための製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出などが挙げられる。したがって本発明の多形形態は、懸濁液として、あるいは活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤として投与するための固体、半固体または揺変性液体として製剤化され得る。このような製剤の例としては、薬剤被覆ステントならびに薬剤充填ポリ（乳酸‐コ‐グリコール酸）（ＰＬＧＡ）微小球からなる半固体および懸濁液などが挙げられる。
局所投与
本発明の多形形態はまた、局所的、皮膚（皮膚内）的、または経皮的に、皮膚または粘膜に投与され得る。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、汗取りパウダー、仕上げ剤、発泡剤、皮膜、皮膚パッチ、ウエハース、移植片、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロ乳濁液が挙げられる。リポソームも用いられ得る。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透増強剤が組入れられ得る（たとえばFinninおよびMorgan、J Pharm Sci, 88(10), 955-958(October 1999)参照）。
局所投与のその他の手段としては、電気穿孔、イオン導入法、音波導入法（phonophoresis）、超音波導入法（sonophoresis）および顕微針または無針（たとえばPowderject（商標）、Bioject（商標）等）注射による送達が挙げられる。局所投与は、パッチ、たとえば経皮イオン導入パッチを用いても達成され得る。
局所投与のための製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出が挙げられる。
本発明の多形形態は、典型的には乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、たとえばラクトースとの乾燥配合物中で混合物として、またはたとえばリン脂質、たとえばホスファチジルコリンと混合された混合構成成分粒子として）の形態で、適切な噴射推進剤、たとえば1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンの使用を伴って、または伴わずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（atomizer）（好ましくは微細霧を生成するために電気流体力学を用いた噴霧器）または吸入器（nebulizer）からのエアロゾル噴霧として、あるいは点鼻薬として、鼻内に、または吸入によっても投与され得る。鼻内使用のために、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、または吸入器は、有効成分、溶媒としての噴射推進剤（単数または複数）、および任意の界面活性剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸の分散、可溶化または放出延長のためにたとえばエタノール、水性エタノール、または適切な代替物質を含む本発明の多形形態の溶液または懸濁液を含有する。
乾燥粉末または懸濁液製剤中で用いる前に、薬剤製品は、吸入による送達に敵したサイズ（典型的には5ミクロン未満）に微粉状にされる。これは、任意の適切な微粉砕方法、たとえば渦巻きジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥により達成され得る。
吸入器または吹付け器中で用いるためのカプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末基剤、たとえばラクトースまたはデンプン、ならびに性能改質剤、たとえばL−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を含有するよう製剤化され得る。ラクトースは、無水であるか、または一水和物の形態であり得るが、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
微細霧を生成するために電気流体力学を用いた噴霧器中で用いるための適切な溶液製剤は、一動作当たり1 μg〜20 mgの本発明の化合物を含有し、そして動作容積は1 μＬ〜100 μＬまで変わり得る。典型的製剤は、本発明による多形形態、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに用いられ得る代替溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールなどが挙げられる。
適切な風味剤、たとえばメタノールおよびレボメタノール、あるいは甘味剤、たとえばサッカリンまたはサッカリンナトリウムは、吸入／鼻内投与を意図した本発明の製剤に付加され得る。
吸入／鼻内投与のための製剤は、たとえばＰＬＧＡを用いて、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出が挙げられる。
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与量単位は、計測量を送達する弁により決定される。本発明による単位は、典型的には1 μg〜20 mgの化合物を含有する計測用量または「パフ」を投与するよう調整される。総1日用量は、典型的には1 μg〜100 mgの範囲であり、これは1回用量で、またはさらに通常では、1日を通して分割用量として投与され得る。
直腸／膣内投与
本発明の多形形態は、直腸にまたは膣に、たとえば座薬、ペッサリーまたは浣腸の形態で投与され得る。ココアバターは伝統的な座薬基剤であるが、しかし種々の代替物が、適宜用いられ得る。
直腸／膣投与のための製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出が挙げられる。
眼／耳投与
本発明の多形形態はまた、典型的には等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の点薬の形態で、眼または耳に直接投与され得る。眼および耳投与に適したその他の製剤としては、軟膏、ゲル、生分解性（たとえば吸収性ゲル、スポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえばシリコーン）移植片、ウエハース、レンズおよび粒状または小胞状系、たとえばニオソームまたはリポソームが挙げられる。ポリマー、たとえば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランゴムは、防腐剤、たとえば塩化ベンズアルコニウムと一緒に組入れられ得る。このような製剤も、イオン導入法により送達され得る。
眼／耳投与のための製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出が挙げられる。
その他の技法
本発明の多形形態は、上記の投与方式のいずれかに用いるために、それらの溶解性、溶解速度、味覚マスキング性、生物学的利用能および／または安定性を改良するために、可溶性高分子物質、たとえばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組合され得る。
たとえば薬剤−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形および投与経路のために一般に有用であることが判明している。包接および非包接複合体の両方が用いられ得る。薬剤との直接複合体生成に代わるものとして、シクロデキストリンが補助添加物として、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として用いられ得る。これらの目的のために最も一般的に用いられるのは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、その実例は、国際公開公報WO 91/11172、WO 94/02518、WO 98/55148およびEvrard, B.ら, Journal of Controlled Release 96 (3), pp. 403-410, 2004に見出され得る。
投与量
消化器疾患などの５−ＨＴ４受容体活性により媒介される疾患状態を治療または予防するために、本発明の多形形態の適切な投与量レベルは、活性化合物として1日あたり約0.0001〜1000 mg、好ましくは1日あたり約0.001〜100 mg、より好ましくは1日あたり約0.005〜50 mg、最も好ましくは1日あたり1〜50 mgである。本化合物は、1日1〜4回の投与計画で投与することができる。しかし、いくつかのケースでは、これらの制限外の用量を使用することもできる。
これらの投与量は、約60 kg〜70 kgの体重を有する平均ヒト被験者を基礎にしている。医師は、その体重がこの範囲外である被験者、たとえば幼児および高齢者に関する用量を容易に決定し得る。疑念を避けるために、「治療」に対する本明細書中での言及は、治癒的、一時緩和的および予防的治療への言及を含んでいる。
本発明の多形形態はまた、特に5-HT4受容体活性により媒介される病態の治療のために、もう1つの薬理学的活性化合物と、あるいは2またはそれ以上のその他の薬理学的活性化合物と、任意に組合され得る。たとえば上記のような本発明の多形形態は、以下のものから選択される１つまたは複数の作用物質と組合せて、同時的に、逐次的にまたは別個に投与され得る：
・オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク；
・バルビツール酸系鎮静薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、またはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン；
・鎮静薬、たとえばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾン；
・骨格筋弛緩薬、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフェナドリン；
・ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、たとえば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、またはその代謝物であるデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）：モルヒネとデキストロメトルファンとの配合製剤）、トピラマート、ネラメキサン、またはＮＲ２Ｂ拮抗薬を含むペルジンホテール、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
・アルファアドレナリン作動薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメデトミジン、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン；
・抗けいれん薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート、またはバルプロ酸塩；
・タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、具体的には、ＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１拮抗薬、たとえば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ムスカリン拮抗薬、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム；
・ＣＯＸ−２選択的阻害薬、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛薬、具体的には、パラセタモール；
・神経弛緩薬、たとえば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキソン（Ｍｉｒａｘｉｏｎ、登録商標）、またはサリゾタン；
・バニロイド受容体作動薬（たとえば、レシニフェラトキシン）または拮抗剤（たとえば、カプサゼピン）；
・一過性受容体電位陽イオンチャネルのサブタイプ（V1、V2、V3、V4、M8、A1）アゴニストまたはアンタゴニスト;
・β−アドレナリン作動薬、たとえば、プロプラノロール；
・局所麻酔薬、たとえば、メキシレチン；
・コルチコステロイド、たとえば、デキサメタゾン；
・５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、たとえば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン；
・５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、たとえば、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；
・コリン作動薬（ニコチン）鎮痛薬、たとえば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、またはニコチン；
・トラマドール（Ｔｒａｍａｄｏｌ）（登録商標）；
・ＰＤＥＶ阻害薬、たとえば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・α−２−デルタリガンド、たとえば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３-アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３-アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５-メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３-アミノメチル−５-メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３-アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３-アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
・カンナビノイド；
・代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬；
・セロトニン再取り込み阻害薬、たとえば、セルトラリン、セルトラリンの代謝物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンのデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオンの代謝物であるヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、具体的には、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
・デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、たとえば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝物であるO−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンの代謝物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミン；
・誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害薬、たとえば、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル；
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬、たとえば、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、または４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
・ロイコトリエンＢ４拮抗薬、たとえば、１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）、またはＤＰＣ−１１８７０；
・５−リポキシゲナーゼ阻害薬、たとえばジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）；
・ナトリウムチャネル遮断薬、たとえば、リドカイン；
・カルシウムチャネル遮断薬、たとえば、ジコノチド（ziconotide）、ゾニサミド、ミベフラジル；
・５−ＨＴ３拮抗薬、たとえば、オンダンセトロン；
・化学療法薬、たとえば、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、パクリタキセル；
・カルシトニン遺伝子関連タンパク（ＣＧＲＰ）拮抗薬；
・ブラジキニン（ＢＫ１およびＢＫ２）拮抗薬；
・電圧依存性ナトリウム依存性チャネル遮断薬（Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8）；
・電圧依存性カルシウムチャネル遮断薬 (N-型, T-型) ；
・Ｐ２Ｘ（イオンチャネル型ＡＴＰ受容体）拮抗薬；
・酸感受性イオンチャネル（ASIC1a、ASIC3）拮抗薬；
・アンジオテンシンAT2拮抗薬；
・ケモカインCCR2B受容体拮抗薬；
・カテプシン（B、S、K）阻害剤；
・シグマ１受容体作動薬または拮抗薬；
ならびに、薬学的に許容されるこれらの塩および溶媒和物。
このような併用により、治療において相乗効果を含む優れた効果を発揮する。
併用薬およびキット：
本発明の一実施態様は、本発明の多形形態および胃腸疾患用薬（これは本発明の多形形態とは異なる）の併用である。
本発明の「併用」は、「固定の併用（fix combination）」または「パーツの併用キット（kit of parts combination）」として存在することができる。「固定の併用」は、(ｉ)少なくとも１つの胃腸疾患用薬（これは本発明の多形形態とは異なる）；および(ii)少なくとも１つの多形形態が１つの単位中に存在する併用として定義される。「パーツの併用キット」は、(ｉ)少なくとも１つの胃腸疾患用薬（これは本発明の多形形態とは異なる）；および(ii)少なくとも１つの多形形態が複数の単位中に存在する併用として定義される。「パーツの併用キット」の成分は、同時に、順次に、または別々に投与することができる。本発明にしたがって使用される胃腸疾患用薬（これは本発明の多形形態とは異なる）に対する多形形態のモル比は、１：１００〜１００：１まで、たとえば１：５０〜５０：１まで、または１：２０〜２０：１まで、または１：１０〜１０：１までの範囲内にある。２つの薬物は、同じ比率で別々に投与することができる。酸分泌阻害剤の例は、他の5-HT4作動薬、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２受容体拮抗剤、およびＩＢＳまたは便秘薬である。これらの例は、Ｈ２遮断剤、たとえばシメチジン、ラニチジン；並びにプロトンポンプ阻害剤、たとえばピリジニルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール、たとえばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールまたは関連物質、たとえばレミノプラゾールである。
本発明は、5−HT4受容体活性により媒介される病態の治癒的、予防的または一時緩和的治療における同時的、分離的または逐次的使用のための、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉおよび／または多形形態II、ならびに１つまたは複数の治療薬、たとえば上記のものを含む併用に及ぶ。
実施例
以下の実施例は単に参照のためであるに過ぎない。
分析
粉末Ｘ線回析分析(PXRD)
ＰＸＲＤ分析は、Ｃｕ−Ｋα放射線照射を用いる理学（Rigaku）RINT-TTR Ｘ線粉末回析計を用いて実施する。サンプルはまた、可変-温度試料ホルダーの付属品を用いて、高温／低温状態の下で測ることができる。計器は、合焦点Ｘ線管を装備される。管電圧およびアンペア数を、それぞれ50 kVおよび300 mAに設定する。発散および散乱スリットを0. 5°に設定し、受信スリットを0.15 mmに設定した。ＮａＩシンチレーション検出器により、回析放射線を検出する。3〜40（2θ°）、4°／分（ステップ幅0.02°）でθ-２θの連続走査を用いる。ケイ素標準を分析して、機械調整を検査する。データを収集し、理学（Rigaku）Ｘ線系を用いて分析する。試料は、データ獲得中に60 rpmで水平に回転するアルミニウム試料ホルダー中に入れ、分析用に調製する。
熱重量/示差熱分析（TG/DTA）
TG/DTAはセイコー（Seiko）6200Rシステムを使用して行なう。試料をアルミTG/DTAパンに置く。各サンプルを窒素パージ下、300℃の最終温度まで5℃／分の速度で加熱する。インジウム金属を校正標準として使用する。報告値は概数であり、したがって近似的とみなされるべきである。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
メトラートレド（Mettler Toledo）DSC822を用いて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施する。試料をアルミニウムＤＳＣパン中に入れて、重量を正確に記録する。パンは、ピンホールを有する蓋を被せ、そして次に蓋をしめる。各試料を窒素パージ下で220℃の最終温度まで、5℃／分の速度で加熱する。金属インジウムを校正標準として用いる。報告値は概数であり、したがって近似的とみなされるべきである。
ＦＴ−ＩＲ分光法
赤外線スペクトルを島津IR Prestage-21フーリエ変換赤外線（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計で得る。それは、黒色被覆加熱電線ビーム光源（ＫＢｒ法用）、または臭化カリウム（ＫＢｒ）ビーム分割器上に被覆されたゲルマニウムおよび高感度焦電検出器（ＤＬＡＴＧＳ）を備えている。
各スペクトルは、4 cm-1のスペクトル分解能で収集された40同時付加走査を表す。ＫＢｒ法では、試料およびＫＢｒを混ぜ合わせてＫＢｒ円板を作成し、ステージに配置する。拡散反射法では、試料の少量をオートサンプラーのプレート（直径6 mmおよび厚み1.5 mm）上に置く。
試料を含有しないＫＢｒのブランク円板（ＫＢｒ法）、またはブランク試料プレート（拡散反射法）を用いて、バックグラウンドのデータセットを得る。ポリスチレンを用いて、波長校正を実施する。対応するお互いのこれら2つのデータセットの比率を出すことにより、ＬｏｇＭＲ（Ｒ＝反射率）スペクトルを得る（ＫＢｒ法）。
報告値は概数であり、したがって近似的とみなされるべきである。
動的蒸気収着分析（DVS）による吸湿性試験
吸湿性試験は、表面測定システムDVS-1を用いて行う。サンプルは機器内の微量天秤に置き、25℃における吸着／脱着サイクル中の重量変化をモニターする。収着／脱着プログラムの一つは、0〜95％の相対湿度（RH）吸着スキャンおよび95〜10％RHの脱着スキャンから構成される。その他は、40〜95％RHの吸着スキャンおよび95〜0％RHの脱着スキャン、それに続く0〜40％RHの第二吸着スキャンから構成される。両方のプログラムは、5％RH刻みで行われ、試料を360分間か、または平衡が各ステップで達成されるまで平衡化させる。DVS実験の終わりに、試料をPXRDにより測定する。
核磁気共鳴(NMR)
NMRデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（99.8％D）またはジメチルスルホキシド（99.9％D）を用いて270ＭＨｚ（JEOL JNM-LA 270分光計）、または300ＭＨｚ（JEOL JNM-LA 300分光計）で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して、parts per million（ppm）で示す。使用した慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロードなどである。
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）測定
HPLCデータは、2996 PDA検出器を備えたWaters Alliance2695 HPLCシステムによって、以下の条件を使用して得る。
カラム：Inertsil ODS-3（3μm、4.6×150 mm）、
溶出液：アセトニトリル／10mM酢酸アンモニウム＝32：68、
検出：215 nmにおけるUV、
流速：1mL／分、および
カラム温度：40℃。
データ処理はWaters社から供給されるEmpower 2ソフトウェアを用いて行う。
室温とは、15〜35℃を意味し、しかし目的が達成される限り、これに限定されるものではない。
化学記号は、M（モル／リットル）、L（リットル）、mL（ミリリットル）、g（グラム）、mg（ミリグラム）、mol（モル）、mmol（ミリモル）、N（規定濃度）の通常の意味を示す。
実施例１
従来のプロセスによる4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸メチル（89 mg, 0.18 mmol, WO2006090224 実施例1, 工程5）のテトラヒドロフラン(1 mL)、メタノール(1 mL)および２N水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)の混合物を70℃で17時間撹拌する。その混合物を２N塩酸(1 mL)で中和し、得られた沈殿をろ過する。沈殿をジエチルエーテルで粉砕し、50 mg (58%)の表題化合物を白色固体として得る。
シンボル“α”、“θ”、“δ”、および“ν”は、本明細書中ではそれぞれ“アルファ”、“シータ”、“デルタ”、および“ニュー”と記載することもある。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.59 (1 H, dd, J = 8.1, 8.4 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.93 (2 H, q, J = 8.7 Hz), 4.19 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 3.75-3.62 (2 H, m), 3.48-3.30 (2 H, m), 2.90-2.74 (2 H, m), 2.50 (2 H, s), 2.29-2.13 (2 H, m), 1.94-1.23 (9 H, m).
CO2Hによる信号は観察されない。
MS (ESI) m/z: 473 (M+H) +, 471 (M-H) -.
IR(KBR)ν：2950, 1617, 1527, 1188, 1113 cm-1。
元素分析、C22H27N2O6F3に対する計算値: C, 55.93; H, 5.76; N, 5.93。観測値: C, 55.72; H, 5.78; N, 5.80。
実施例２
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉの製造
実施例１の方法によって得られた4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(40 mg, 0.085 mmol)の混合物を超音波処理とボルテックスによって1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、次いで-40℃で数時間冷凍する。
得られた混合物を真空下で一晩乾燥させ、凍結乾燥非晶質固体を得る。酢酸エチル（0.8 mL）をサンプルに添加し、混合物を溶解するために65℃で加熱する。得られた溶液を3日間室温まで徐々に冷却する。沈殿物をろ過して集め、乾燥させて、白色の固体27mgを得る。次いで、白色固体の一部を1日間40℃で、そして室温（15〜35℃）で5日間、酢酸エチル中に懸濁して4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の結晶形を得る。
同じ信号が1H-NMRおよびMSスペクトルで観測される。
融点(DSC開始): 169℃。
PXRDによる結晶性：結晶（図２）。2-θ°における主要ピーク：5.9, 9.3, 9.8, 11.9, 13.7, 14.3, 15.0, 17.8, 18.2-19.3, 19.7, 22.6, 23.4-24.5および24.9。それぞれのピークは+/- 0.2の誤差範囲を有する。
IR (KBr) ν：（図３）。2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654および556 cm-1。それぞれのピークは+/- 2 cm-1の誤差範囲を有する。
IR (拡散反射) ν：（図４）。4389-4383, 3426, 2943-2937, 2120, 1904, 1724, 1614, 1535, 1508, 1437, 1420, 1287, 1261, 1221, 1180, 1121, 1094, 1059, 1022, 991, 974, 957, 934, 918, 868, 827, 783, 746, 731, 654, 638, 615, 588, 554, 542および507 cm-1。それぞれのピークは+/- 2 cm-1の誤差範囲を有する。
元素分析、C22H27N2O6F3に対する計算値: C, 55.93; H, 5.76; N, 5.93。観測値: C, 56.10; H, 5.75; N, 5.99。
実施例３
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Iの製造
実施例１の方法によって得られた4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(1.326 kg, 2.807 mol, 白色固体)のスラリーを酢酸エチル(18.564 L)中70℃で溶解する。その溶液を35分で64℃に冷却し、200mgの多形形態I（0.423 mmol）の種をその混合物に添加する。混合物を5時間かけて40℃に冷却し、14.5時間この温度で撹拌する。スラリーを6時間かけて徐々に19℃に冷却し、混合物を46時間この温度で撹拌する。生成した沈殿物をろ過により集め、フィルターケーキを酢酸エチル2.0Lで洗浄する。そのフィルターケーキを50℃、減圧下で乾燥させ、所望の結晶形を有する4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸、1.140 kg(86%)を得る。
元素分析、C22H27N2O6F3に対する計算値: C, 55.93; H, 5.76; N, 5.93. 観測値: C, 55.76; H, 5.74; N, 5.85。
その他の分析データは、上記実施例２のデータと同じである。
実施例４
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIの製造
製造方法１）
多形形態Iは、約110℃で多形形態IIに変換し始める。
製造方法２）
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態I (5 mg)をPXRDの温度可変試料ホルダー上に置き、試料ホルダーの温度を120℃に上げ、10分間保持し、次いで、試料ホルダーへ窒素を流さずに、室温まで冷却し、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIを得る。多形II型への変換は、PXRDスペクトルをその場でモニタリングすることによって確認する。
融点(DSC開始): 167℃。
PXRDによる結晶性：結晶（図５）。2-θ°における主要ピーク：5.8, 9.7, 10.5, 11.8, 12.4, 13.5, 14.2, 14.6-14.9, 15.4, 17.8, 18.2, 19.9-20.5, 21.2, 21.8, 23.6, 24.1および24.6。それぞれのピークは、+/- 0.2の誤差範囲を有する。
IR(KBR)ν：（図６）。2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654および555 cm-1。それぞれのピークは+/- 2 cm-1の誤差範囲を有する。
実施例５
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIIの製造
製造方法１）
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態I(100 mg, 0.21 mmol)を平皿に置き、70℃／75％相対湿度条件下に保管する。24時間後、試料を湿度槽から出し、室温条件にして4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIIを白色固体として得る。この結晶形をＰＸＲＤにより確認する。
PXRDによる結晶性： 結晶（図７）。 2-θ°における主要ピーク：5.5, 10.1, 10.9, 13.9, 15.7, 18.5, 18.9, 20.8, 21.8および23.6。各ピークは、+/- 0.2°の誤差範囲を有する。
IR (拡散反射) ν：（図８）。 4376-4370, 3525-3519, 3462, 2946-2940, 2127, 1713, 1624, 1537, 1508, 1441, 1368, 1287, 1157, 1121, 1103, 1063, 1034, 1013, 916, 870, 816, 781, 746, 733, 654, 619, 590および556 cm-1。各ピークは＋／−2 cm-1の誤差範囲を有する。
融点(DSC開始): 170℃。
製造方法１により、相対湿度60〜100%条件下、室温15〜35℃以上で多形形態Iは多形形態IIIに変換する。
製造方法２）
実施例３の方法により得られた4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(50 mg, 0.11 mmol)の5 % (容量／容量) 水‐イソプロピルアルコール(1.4 mL)中の混合物を60℃で加熱し、固体を完全に溶解する。製造方法１で製造した結晶形態IIIの種を室温に冷却する間に混合物に加える。得られた固体を吸引によって集め、40℃、真空で乾燥し、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIIを白色固体として得る。
WO2006/090224に記載されたものと同じ信号が1H-NMRで観測される。
実施例５の製造方法１に記載されたものと同じ信号がPXRDで観測される。
融点(DSC開始): 170℃。
製造方法２にしたがって、多形形態IIIはまた、イソプロピルアルコールまたはエタノール中3〜5％（容量／容量）の水の条件下で得られる。
実施例６
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IVの製造
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIIは、約90℃で多形形態IVに変換し始める。多形形態IVへの変換は、PXRDスペクトル（可変温度PXRD測定）をその場（in situ）でモニタリングすることにより確認される。
PXRDによる結晶性：結晶（図９）。2-θ°における主要ピーク：5.6, 9.8, 10.2, 11.3, 13.6, 13.8, 15.7, 17.0, 18.7, 19.3, 21.3 および22.8。それぞれのピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する。
実施例７
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Vの製造
製造方法１）
実施例３の方法により得られた4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態I (25 mg, 0.053 mmol)を水(1.25 mL)中、1時間室温で撹拌する。得られた固体を吸引して集め、風乾して4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Vを白色固体として得る。
PXRDによる結晶性：結晶（図１０）。2-θ°における主要ピーク：5.2, 10.0, 10.3, 11.6, 15.5, 17.7, 18.6, 19.2, 20.5, 21.7, 22.4 および24.3。それぞれのピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する。
IR (拡散反射)ν：（図１１）。4381-4375, 4130, 2853, 2760, 1701, 1630, 1618, 1541, 1387, 1281, 1186, 1171, 1157, 1123, 1103, 1069, 1032, 1013, 991, 962, 917, 787, 748, 731, 660, および650 cm-1。それぞれのピークは+/- 2 cm-1の誤差範囲を有する。
融点(DSC開始): 169℃。
製造方法２）
実施例３の方法により得られた4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(5 mg, 0.011 mmol)の多形形態Ｉの10% (容量／容量)の水‐テトラヒドロフラン(0.15 mL)中、60℃で加熱し、固体を完全に溶解する。次いで混合物を室温に終夜冷却する。得られた固体を集め、風乾し、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Vを白色固体として得る。
実施例７の製造方法１に記載されたものと同じ信号がPXRDで観測される。
製造方法２にしたがって、多形形態Vはまた、イソプロピルアルコール中20％（容量／容量）以上の水の条件下で得られる。同様に、多形形態Vはまた、アセトンまたはアセトニトリル中50％（容量／容量）以上の水の条件下、およびテトラヒドロフラン中10%（容量／容量）以上の水の条件下でも得られる。
実施例８
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態VIの製造
実施例３の方法により得られた4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態I (100 mg, 0.21 mmol)を5%（容量／容量）水−アセトン(1.2 mL)中、60℃で加熱し、固体を完全に溶解する。次いで混合物を室温に終夜冷却する。得られた固体を集め、風乾して4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態VIを白色固体として得る。
PXRDによる結晶性：結晶（図１２）。2-θ°における主要ピーク：10.3, 10.6, 11.4, 12.6, 18.8, 19.2, 19.5, 20.2, 21.2 および21.7。それぞれのピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する。
IR (拡散反射)ν：（図１３）。4378-4372, 3944, 3467-3461, 3306, 2959, 2884, 2835, 1711, 1537, 970, 920, 883, および785 cm-1。それぞれのピークは+/- 2 cm-1の誤差範囲を有する。
融点(DSC開始): 170℃。
実施例８にしたがって、多形形態VIはまた、アセトン中5〜10％（容量／容量）の水の条件下で得られる。同様に、多形形態VIはまた、、アセトニトリル中5〜10％（容量／容量）の水の条件下およびテトラヒドロフラン中5%（容量／容量）の水の条件下で得られる。
実施例９
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIIの製造
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態VIは、真空中、40℃で２時間乾燥し、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIIを白色固体として得る。
実施例５の製造方法１に記載されたものと同じ信号がPXRDで観測される。
融点(DSC開始): 170℃。
実施例１０
［吸湿性試験］
動的蒸気収着（DVS）分析による吸湿性試験では、多形形態IIIおよび多形形態Vは、25℃、95％相対湿度（RH）下で、1.2重量％未満の吸収である。一方、従来技術WO2006/090224に開示されている白色固体および多形形態Iは、25℃、95％RH下で、15重量％または14重量％の水を吸収する。以下の表１および図１４に、多形形態III、多形形態V、多形形態I、および従来技術WO2006/090224に開示されている白色固体の重量増加％を示す。
実施例１１
［安定性試験］
固体状態の安定性試験は、長野サイエンス一定温度/湿度制チャンバー（Nagano Science Constant temperature/humidity control chamber）LH-20-11M、LH-21-11M、LTL-200D3CJ-14またはLTX-01を使用して行なう。試料をチャンバーに入れ、25℃／60％RH、40℃／75％RHおよび／またはキセノンランプ照射下で露光する。露光または照射後、結晶形態、得られた試料の熱的挙動、純度および／または重量変化をそれぞれPXRD、TG／DTAまたはDSC、HPLC、微量天秤分析により評価する。
多形形態Iおよび多形形態IIIは安定であることがわかる。
1ヶ月間40℃／75％RHで貯蔵後の固体安定性研究では、多形形態IIIの残存量は、99％であるのに対し、多形形態Iの残存量は、98％である（表2）。加えて、多形形態IIIで見られる分解産物もより少なく、またその純度も、多形形態Iよりも高い。残存量および純度はHPLC測定により決定している。
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の６つの分解物が観測されている。＃は各分解物。N.D.は検出されないことを意味する。
6ヶ月間40℃／75％RHで保管した後、多形形態IIIの残存量は97％であるのに対し、多形形態Iのそれは87％である（表３）。加えて、多形形態IIIの純度は99％であり、多形形態Iの純度96％よりもはるかに高い。
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の６つの主分解物が観測されている。＃は各分解物。N.D.は検出されないことを意味する。
70℃／75％RHでの固体安定性研究では、多形形態IIIは、化学的および物理的に安定である。残存量は100％で、唯一の分解生成物の0.01面積％が3週間後に観測されている。一方、多形形態Iは1日以内に多形形態IIIに変換する。残存量および純度はHPLC測定により決定する。
図1は、WO2006/090224に記載された対照生成物のPXRDパターンを示す。
図2、図5、図7、図9、図10、および図12は、それぞれ、多形形態I、多形II型、多形形態III、多形形態IV、多形形態Vおよび多形VI型のPXRDパターンを示す。
図1と、図2、図5、図7、図9、図10、および図12とを比較すると、本特許出願に開示する多形形態は、WO2006 /090224に記載の対照生成物に一致しておらず、このことは、明らかに全ての多形形態が、全く別の新規な多形であることを示している。

Claims (18)

  1. 2-θ°における主要ピークが5.5, 10.1, 10.9, 13.9, 15.7, 18.5, 18.9, 20.8, 21.8および23.6（ここで各ピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態III。
  2. 4376-4370, 3525-3519, 3462, 2946-2940, 2127, 1713, 1624, 1537, 1508, 1441, 1368, 1287, 1157, 1121, 1103, 1063, 1034, 1013, 916, 870, 816, 781, 746, 733, 654, 619, 590 および556 cm-1（ここで各ピークは＋／−2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（ＩＲ）スペクトル（拡散反射）によりさらに特性化される請求項１に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態III。
  3. 170℃（ここで温度は＋／−1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりさらに特性化される請求項１または請求項２に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態III。
  4. 2-θ°における主要ピーク5.6, 9.8, 10.2, 11.3, 13.6, 13.8, 15.7, 17.0, 18.7, 19.3, 21.3 および22.8（ここで各ピークは＋／−0.2 °の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IV。
  5. 2-θ°における主要ピーク5.2, 10.0, 10.3, 11.6, 15.5, 17.7, 18.6, 19.2, 20.5, 21.7, 22.4 および24.3（ここで各ピークは＋／−0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態V。
  6. 4381-4375, 4130, 2853, 2760, 1701, 1630, 1618, 1541, 1387, 1281, 1186, 1171, 1157, 1123, 1103, 1069, 1032, 1013, 991, 962, 917, 787, 748, 731, 660, および650 cm-1（ここで各ピークは＋／−2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（ＩＲ）スペクトル（拡散反射）によりさらに特性化される請求項５に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態V。
  7. 169℃（ここで温度は＋／−1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりさらに特性化される請求項５または請求項６に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態V。
  8. 2-θ°における主要ピーク10.3, 10.6, 11.4, 12.6, 18.8, 19.2, 19.5, 20.2, 21.2 および21.7（ここで各ピークは＋／−0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態VI。
  9. 4378-4372, 3944, 3467-3461, 3306, 2959, 2884, 2835, 1711, 1537, 970, 920, 883,および785 cm-1（ここで各ピークは＋／−2 cm-1の誤差範囲を有する）で吸光度帯域を示す赤外線（ＩＲ）スペクトル（拡散反射）によりさらに特性化される請求項８に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態VI。
  10. 170℃（ここで温度は＋／−1℃の誤差範囲を有する）で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりさらに特性化される請求項８または請求項９に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態VI。
  11. 請求項１〜請求項１０のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態を、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
  12. 薬剤として用いるための 請求項１〜請求項１０のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態。
  13. 5-HT4受容体活性によって媒介されることを特徴とする、胃食道逆流性疾患（GERD）、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良（FD）、過敏性腸症候群（IBS）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、胃炎、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病および無呼吸症候群からなる群から選択される少なくとも１種の病態の治癒的、緩和的または予防的治療のための薬剤の製造における請求項１〜請求項１０のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多型形態、あるいは請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
  14. 2-θ°における主要ピークが5.9, 9.3, 9.8, 11.9, 13.7, 14.3, 15.0, 17.8, 18.2-19.3, 19.7, 22.6, 23.4-24.5および24.9（ここで各ピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Iを相対湿度60〜100%の範囲で、室温以上にさらす工程を含む、請求項１〜請求項３のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIIを製造する方法。
  15. 3〜5%(容量／容量)の水を含んだイソプロピルアルコールまたはエタノールの条件下、請求項１４に記載の多形形態Iをさらす工程を含む、請求項１〜請求項３のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIIを製造する方法。
  16. 多形形態IIIを90〜115℃の環境に置く工程を含む、請求項４に記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IVを製造する方法。
  17. 10％（容量／容量）以上の水を含むテトラヒドロフラン、20％（容量／容量）以上の水を含むイソプロピルアルコール、50％（容量／容量）以上の水を含むアセトンおよび50％（容量／容量）以上の水を含むアセトニトリルからなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする水と有機溶媒の混合物中に請求項１４に記載の多形形態Iをさらす工程を含む、請求項５〜請求項７のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Vを製造する方法。
  18. 5〜10％（容量／容量）の水を含むアセトン、5〜10％（容量／容量）の水を含むアセトニトリルおよび5％（容量／容量）の水を含むテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする水と有機溶媒の混合物中に多形形態VIを形成する条件下に請求項１４に記載の多形形態Iをさらす工程を含む、請求項８〜請求項１０のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態VIを製造する方法。
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