TW201439088A

TW201439088A - 多形體形式

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Publication number: TW201439088A
Application number: TW102142568A
Authority: TW
Inventors: Toyoharu Numata; Hideyuki Aoyama; Kaori Muraji
Original assignee: Raqualia Pharma Inc
Priority date: 2012-11-21
Filing date: 2013-11-21
Publication date: 2014-10-16
Also published as: MX353994B; CA2890861C; MX2015006270A; HK1208457A1; KR20150085515A; CN104837836B; US10179779B2; KR102191822B1; EP2922849A1; RU2659036C2; CN104837836A; US20150322055A1; BR112015011392A2; CN108658964B; JP5903681B2; CN108658964A; TWI610929B; RU2015123687A; WO2014080633A1; EP2922849B1

Abstract

本發明係關於4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異□唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的新型晶體形式。更加具體而言，本發明係關於多形體形式(多形體形式I、多形體形式II、多形體形式III、多形體形式IV、多形體形式V及多形體形式VI)和製備該些多形體形式之方法、含有該些多形體形式之組合物以及該些多形體形式的用途。

Description

多形體形式

本發明係關於4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的新型晶體形式。

更加具體而言，本發明係關於多形體形式(多形體形式I、多形體形式II、多形體形式III、多形體形式IV、多形體形式V及多形體形式VI)和製備該些多形體之方法、含有該些多形體之組合物以及該些多形體的用途。

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸在專利文獻1中作為5-HT4受體拮抗劑公開，該5-HT4受體拮抗劑在治療或緩解由5-HT4受體活性，尤其是由5-HT4受體激動活性介導之疾病病症中有用，前述疾病病症例如為胃食管反流疾病(GERD)、胃腸疾病、胃動力障礙(gastric motility disorder)、非潰瘍性消化不良、功能性消化不良(FD)、腸易激綜合症(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、噁心、中樞神經系統疾病、阿爾茨海默氏(Alzheimer)病、認知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病以及呼吸暫停綜合症(參見非專利文獻1至13以及專利文獻2至7)。

先前已知的在專利文獻1中所記載之製備4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸之方法只製造了一種白色固體。因此，關於晶體或晶體形式的混合物一般沒有被公開。

(先前技術文獻) (專利文獻)

{專利文獻1} WO 2006/090224

{專利文獻2} 美國專利第6,106,864號

{專利文獻3} WO 00/35298

{專利文獻4} WO 91/11172

{專利文獻5} WO 94/02518

{專利文獻6} WO 98/55148

{專利文獻7} PCT/JP2012/003288

(非專利文獻)

{非專利文獻1} Bockaert J.等人，TiPs 13；141-45, 1992。

{非專利文獻2} Ford A. P等人，Med. Res. Rev. 13：633-62, 1993。

{非專利文獻3} Gullikson G. W.等人，Drug Dev. Res. 26；405-17, 1992。

{非專利文獻4} Richard M. Eglen等人，TiPs 16；391-98, 1995。

{非專利文獻5} Bockaert J.等人，CNS Drugs 1；6-15, 1994。

{非專利文獻6} Romanelli M. N.等人，Arzheim Forsch./Drug Res., 43；913-18, 1993。

{非專利文獻7} Kaumann A. J.等人，Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol., 344；150-59, 1991。

{非專利文獻8} Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版 (Mack出版公司，1995)。

{非專利文獻9} Expert Opinion in Therapeutic Patents, H (6), 981-986，由Liang和Chen發表(2001)。

{非專利文獻10} Tablets, Vol 1，由H. Lieberman和L. Lachman發表(Marcel Dekker, New York, 1980)。

{非專利文獻11} Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14，由Verma等人發表(2001)。

{非專利文獻12} J Pharm Sci, 88 (10), 955-958，由Finnin和Morgan發表(1999年10月)。

{非專利文獻13} Evrard, B.，等人，Journal of Controlled Release 96 (3), 403-410頁，2004。

{非專利文獻14} Byrn S. R.等人，Solid-State Chemistry of Drugs 2nd ed., 3-43頁以及461-503頁，1999, SSCI, Inc。

如本領域技術人員所熟知，從包括醫藥的劑型和製備在內之各個方面來說，在醫藥研製中，理想的目標是找到或製備晶體或晶體形式(參見Byrn S.R.等人，Solid-State Chemistry of Drugs第2版，3-43頁以及461-503頁，1999,SSCI,Inc.)。

根據技術，自4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸這種化合物由Pfizer Inc.在2006年公開(WO 2006/090224)以來，人們一直致力於尋找或製備前述化合物的晶體或晶體形式。例如，諸如乙酸乙酯之類的酯、諸如甲醇、乙醇和異丙醇之類的醇、諸如乙腈之類的腈、諸如二乙醚、MTBE(甲基第三丁基醚)之類的醚、諸如丙酮和甲基乙基酮之類的酮、諸如二氯甲烷和氯仿之類的鹵代烴等被用作重結晶溶劑，但是上述該些溶劑均導致失敗。

儘管作出這麼大的努力，但是還未鑒定出前述化合物的藥學上合適的晶體形式。

如上所述，當以本領域技術人員常用的方式使用乙酸乙酯作為重結晶溶劑時，僅僅得到不成功的結果。在徹底和仔細研究後，本發明的發明人設法找出了使用乙酸乙酯製備晶體形式之非常特殊的且獨一無二的條件，該條件可提供前述化合物的長期期待的晶體形式(多形體形式I)。

如本發明的操作實施例中所公開，將前述化合物的白色固體懸浮於乙酸乙酯中在40℃下持續1天並且在室溫(通常為15至35℃)下持續5天，從而得到多形體形式I。本領域技術人員從未想到過這樣的結晶條件。

多形體形式II已從在如上所述之特殊條件下得到之多形體形式I中得到。多形體形式I在110℃或更高溫度下轉化為多形體形式II，但是當將多形體形式II冷卻至室溫時，得到之多形體形式II在諸如氮氣流之類的測量條件下轉變為多形體形式I。本發明的發明人還發現在15至35℃範圍的室溫下得到多形體形式II之條件。

此外，一旦得到晶體形式的晶種，則相同晶體形式一般能夠在小規模合成中容易地得到。在大規模合成中，溫度控制對於製備藥學上合適的晶體形式而言是必要的。

根據技術，多形體形式I和多形體形式II由本申請的同一申請人作為PCT/JP2012/003288已做過申請，但目前為止從未公開於眾。

多形體形式III可在下述條件下從多形體形式I中得到。在較高的相對濕度條件例如70℃/75%RH下，多形體形式I轉化為多形體形式III。並且，在25℃/60%RH條件下，多形體形式I亦逐漸轉化為多形體形式III。

另外，多形體形式III亦可在於異丙醇或乙醇中混合3至5%(v/v)的水，並使用多形體形式III的晶種之條件下來得到。

多形體形式IV亦可在下述條件下從多形體形式III中得到。在90℃下，多形體形式III開始轉化為多形體形式IV，並且在100℃下，完全轉化為多形體形式IV。

多形體形式V亦可在下述條件下從多形體形式I中得到。在水中懸浮之條件下，多形體形式I轉化為多形體形式V。另外，多形體形式V還可在於四氫呋喃中混合10至50%(v/v)的水之條件下得到。

多形體形式VI可在下述條件下從多形體形式I中得到。多形體形式VI亦可在於丙酮中混合5至10%(v/v)的水、於乙腈中混合5至10%(v/v)的水或者於四氫呋喃中混合5%(v/v)的水之條件下得到。

當對多形體形式VI進行乾燥時，多形體形式VI轉化為多形體形式III。

本發明的目的在於提供4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的藥學上合適的晶體形式，該晶體形式可容易地、經濟地並且可再生地製備成用於具有諸如穩定性和生物利用度等始終如一的性能特徵之醫藥劑型中。本發明的目的還在於提供製備該些多形體形式之方法、含有該些多形體形式之組合物以及該些多形體形式的用途。

因此，本發明提供以下：

[1]

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III，其特徵在於一由Cu-K alfa放射線輻射得到之粉末X-射線衍射圖譜(PXRD)，該圖譜包括2-theta 5.5,10.1,10.9,13.9,15.7,18.5,18.9,20.8,21.8和23.6 (°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。

[2]

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III，其特徵在於一紅外(IR)光譜(漫反射)，該光譜顯示出4376-4370,3525-3519,3462,2946-2940,2127,1713,1624,1537,1508,1441,1368,1287,1157,1121,1103,1063,1034,1013,916,870,816,781,746,733,654,619,590和556cm^-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。

[3]

[1]或[2]所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III,其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該多形體形式III表現出在170℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度。

[4]

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式IV，其特徵在於一由Cu-K alfa放射線輻射得到之粉末X-射線衍射圖譜(PXRD)，該圖譜包括2-theta 5.6,9.8,10.2,11.3,13.6,13.8,15.7,17.0,18.7,19.3,21.3和22.8(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。

[5]

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式V，其特徵在於一由Cu-K alfa放射線輻射得到之粉末X-射線衍射圖譜(PXRD)，該圖譜包括2-theta 5.2,10.0,10.3,11.6,15.5,17.7,18.6,19.2,20.5,21.7,22.4和24.3(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。

[6]

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式V，其特徵在於一紅外(IR)光譜(漫反射)，該光譜顯示出4381-4375,4130,2853,2760,1701,1630,1618,1541,1387,1281,1186,1171,1157,1123,1103,1069,1032,1013,991,962,917,787,748,731,660和650cm^-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。

[7]

[5]或[6]所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式V，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該多形體形式V表現出在169℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度。

[8]

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式VI，其特徵在於一由Cu-K alfa放射線輻射得到之粉末X-射線衍射圖譜(PXRD)，該圖譜包括2-theta 10.3,10.6,11.4,12.6,18.8,19.2,19.5,20.2,21.2和21.7(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。

[9]

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式VI，其特徵在於一紅外(IR)光譜(漫反射)，該光譜顯示出4378-4372,3944,3467- 3461,3306,2959,2884,2835,1711,1537,970,920,883和785cm^-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。

[10]

[8]或[9]所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式VI，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該多形體形式VI表現出在170℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度。

[11]

一種醫藥組合物，前述醫藥組合物包含[1]至[10]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式以及一種以上藥學上可接受的賦形劑。

{0030} [12]

[1]至[10]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式用作醫藥。

[13]

[1]至[10]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式或[11]所述之醫藥組合物在製備用於治癒性治療、緩解性治療或預防性治療由5-HT4受體活性介導之疾病病症之醫藥中的用途。

[14]

一種治療由5-HT4受體活性介導之疾病病症之方法，前述方法包括將有效量的[1]至[10]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)- 1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式或[11]所述之醫藥組合物給藥於需要這種治療之包括人類在內的動物。

[15]

一種製備[1]至[3]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III之方法，前述方法包括如下步驟：在15至35℃的室溫或更高溫度下，將多形體形式I暴露在60至100%範圍內的相對濕度條件下。

[16]

一種製備[1]至[3]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III之方法，前述方法包括如下步驟：將多形體形式I暴露在於醇、較佳於乙醇或異丙醇中混合3至5%(v/v)的水之條件下。

[17]

一種製備[4]所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式IV之方法，前述方法包括如下步驟：將多形體形式III置於90至115℃的氣氛中，較佳地置於90℃至100℃的氣氛中。

[18]

一種製備[5]至[7]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式V之方法，前述方法包括如下步驟：在水與有機溶劑的混合物中不形成其他多形體形式，就將多形體形式I暴露在多形體形式V的形成條件下。更加具體而言，本方法例如可藉由下述實施例7中所記載之方式來進行。

[19]

一種製備[8]至[10]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式VI之方法，前述方法包括如下步驟：在水與有機溶劑的混合物中不形成其他多形體形式，就將多形體形式I暴露在多形體形式VI的形成條件下。

如上所述，從包括醫藥的劑型和製備在內之各個方面來說，本發明的目的在於在醫藥研製中找到或製造晶體或晶體形式。目前已出乎意料地發現，本發明的目的已被本發明實現，本發明的目的在於提供4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的晶體多形體形式(稱為多形體形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V及形式VI)。

儘管本領域技術人員作出這麼大的努力，但是還未鑒定出前述化合物的藥學上合適的晶體形式。

本發明的所有多形體具有超過現有技術WO 2006/090224中公開的白色固體之優秀且意想不到的優勢。發現多形體形式I和多形體形式II比現有技術WO 2006/090224中公開的白色固體更加穩定。此外，在吸濕性方面來說，多形體形式I和多形體形式II這兩者都具有超過現有技術WO 2006/090224中公開的白色固體之優秀且意想不到的優勢。

另外，與現有技術WO 2006/090224中公開的白色固體相比，多形體形式III和多形體形式V具有較低吸濕性。

如上所述，與現有技術WO 2006/090224中公開的白色固體相比，多形體形式I具有優異的固態穩定性，但是多形體形式III比多形體形式I具有更加優秀的固態穩定性。

多形體形式IV係優異的多形體形式III的中間體，這是因為只要對多形體形式IV進行冷卻，就容易轉換為多形體形式III。多形體形式VI亦係優異的多形體形式III的中間體，這是因為只要對多形體形式VI進行乾燥，就容易轉換為多形體形式III。

此外，本發明的多形體形式被判定為適於大規模合成。該些具有適於固體劑型開發的固態性質。

第1圖係表示藉由WO 2006/090224的實施例1中所記載之製備4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸之方法得到之參比產物的PXRD圖譜。

第2圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式I的PXRD圖譜。

第3圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式I的IR光譜(KBr)。

第4圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式I的IR光譜(漫反射)。

第5圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式II的PXRD圖譜。

第6圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式II的IR光譜(KBr)。

第7圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基] 氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III的PXRD圖譜。

第8圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III的IR光譜(漫反射)。

第9圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式IV的PXRD圖譜。

第10圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式V的PXRD圖譜。

第11圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式V的IR光譜(漫反射)。

第12圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式VI的PXRD圖譜。

第13圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式VI的IR光譜(漫反射)。

第14圖係表示多形體形式I、多形體形式III、多形體形式V及現有技術WO 2006/090224中公開的白色固體在各RH条件下的質量%的變化(重量增加%)。

因此，本發明提供以下晶體：4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基) 哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式I，其特徵在於一由Cu-K alfa放射線輻射得到之粉末X-射線衍射圖譜(PXRD)，該圖譜包括2-theta 5.9,9.3,9.8,11.9,13.7,14.3,15.0,17.8,18.2-19.3,19.7,22.6,23.4-24.5和24.9(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；如上所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式I，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該多形體形式I表現出在169℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度；如上所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式I，其特徵在於一紅外(IR)光譜(KBr)，該光譜顯示出2948,1723,1615,1535,1506,1437,1383,1366,1287,1262,1245,1180,1164,1120,1095,1059,1032,992,974,935,918,869,858,828,784,746,732,654和556(cm^-1)位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2(cm^-1)的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式II，其特徵在於一由Cu-K alfa放射線輻射得到之粉末X-射線衍射圖譜(PXRD)，該圖譜包括2-theta 5.8,9.7,10.5,11.8,12.4,13.5,14.2,14.6-14.9,15.4,17.8,18.2,19.9-20.5,21.2,21.8,23.6,24.1和24.6(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；如上所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式II，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該多形體形式II表現出在167至169℃下發生吸熱；以及如上所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式II，其進一步藉由紅外(IR)光譜(KBr)來表徵，該光譜顯示出2950,1724,1614,1534,1507,1438,1383,1366,1287,1262,1245,1180,1164,1121,1095,1059,1031,992,974,935,918,869,857,828,784,746,732,654和555(cm^-1)位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2(cm^-1)的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III，其特徵在於一由Cu-K alfa放射線輻射得到之粉末X-射線衍射圖譜(PXRD)，該圖譜包括2-theta 5.5,10.1,10.9,13.9,15.7,18.5,18.9,20.8,21.8和23.6(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；如上所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該多形體形式III表現出在170℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式IV，其特徵在於一由Cu-K alfa放射線輻射得到之粉末X-射線衍射圖譜(PXRD)，該圖譜包括2-theta 5.6,9.8,10.2,11.3,13.6,13.8,15.7,17.0,18.7,19.3,21.3和22.8(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式V，其特徵在於一由Cu-K alfa放射線輻射得到之粉末X-射線衍射圖譜(PXRD)，該圖譜包括2-theta 5.2,10.0,10.3,11.6,15.5,17.7,18.6,19.2,20.5,21.7,22.4和24.3(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；如上所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式V，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該多形體形式V表現出在169℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式VI，其特徵在於一由Cu-K alfa放射線輻射得到之粉末X-射線衍射圖譜(PXRD)，該圖譜包括2-theta 10.3,10.6,11.4,12.6,18.8,19.2,19.5,20.2,21.2和21.7(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；如上所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式VI，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該多形體形式VI表現出在170℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度；本發明的又一方面在於提供本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式用作醫藥。

本發明的再一方面在於提供本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式在製備用於治療由5-HT4受體拮抗劑介導之任何疾病之醫藥中的用途，尤其是在製備用於治癒性治療、預防性治療或緩解性治療下述疾病之醫藥中的用途，前述疾病為胃食管反流疾病(GERD)、胃腸疾病、胃動力障礙、非潰瘍性消化不良、功能性消化不良(FD)、腸易激綜合症(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、噁心、中樞神經系統疾病、阿爾茨海默氏病、認知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病以及呼吸暫停綜合症。

作為可選的方面，本發明提供用於治療由5-HT4受體拮抗劑介導之任何疾病之方法，尤其是治癒性治療、預防性治療或緩解性治療胃食管反流疾病(GERD)、胃腸疾病、胃動力障礙、非潰瘍性消化不良、功能性消化不良(FD)、腸易激綜合症(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、噁心、中樞神經系統疾病、阿爾茨海默氏病、認知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病以及呼吸暫停綜合症之方法，前述方法包括將治療有效量的本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式給藥於需要這種治療之包括人類在內的動物。

本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式在全身性治療由5-HT4受體活性介導之疾病病症中有用。

本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式還在治療下列失調或病症中有用，前述失調或病症選自由以下所構成之群組：胃食管反流疾病(GERD)、胃腸疾病、胃動力障礙、非潰瘍性消化不良、功能性消化不良(FD)、腸易激綜合症(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、噁心、中樞神經系統疾病、阿爾茨海默氏病、認知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病以及呼吸暫停綜合症。

下面，將對WO 2006/090224和實施例部份所記載之用於製備4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸之合成過程進行說明。

{0075}

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式I可藉由從4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的乙酸乙酯溶液中結晶來進行製備。

包括乙酸乙酯在內的有機溶劑可用於多形體形式I的結晶。較佳地，可以與乙酸乙酯混合之溶劑的例子包括選自由以下所構成群組之一種以上溶劑：水、諸如甲醇、乙醇和丙醇之類的醇、諸如二乙醚、第三丁基甲基醚、二氧六環和四氫呋喃之類的醚、諸如己烷、庚烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯和二甲苯之類的烴、諸如丙酮和甲基乙基酮之類的酮、諸如二甲基甲醯胺和二甲基乙醯胺之類的醯胺以及諸如二甲基亞碸之類的亞碸。

重結晶時的溫度降低速度取決於該化合物的濃度，在濃度約0.1mg/mL至約200mg/mL時，重結晶時的溫度降低速度通常低於100℃/小時。較佳地，低於50℃/小時，更佳地低於20℃/小時，以及最佳地低於5℃/小時可用於重結晶。

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式II可藉由將多形體形式I置於110℃或更高溫度下來進行製備。

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III可藉由在相對濕度條件下從多形體I中轉化來進行製備。相對濕度可在15至35℃以上範圍的室溫下，在60至100%範圍內變動。

另外，多形體形式III亦可藉由在水與異丙醇的混合物中，任意使用多形體形式III的晶種，從多形體I中轉化來得到。可在於醇中混合3至5%(v/v)水之條件下，不形成其他多形體形式，就得到多形體形式III。較佳的醇的例子包括但未限定於乙醇、異丙醇等。

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式IV可藉由在90至100℃下，從多形體III中轉化來得到。多形體IV在高達115℃下保持穩定性。

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式V係可在於水中懸浮之條件下，從多形體I中轉化來得到。

另外，多形體形式V亦可藉由在水與有機溶劑的混合物中，從多形體I中轉化來得到。水在有機溶劑中的比例取決於所使用之溶劑。例如，在四氫呋喃的情況下，可在四氫呋喃中混合10%(v/v)以上的水來得到多形體形式V。在異丙醇的情況下，可在異丙醇中混合20%(v/v)以上的水來得到多形體形式V。在丙酮或乙腈的情況下，可藉由在丙酮或乙腈中混合50%(v/v)以上的水來得到多形體形式V。

有機溶劑的例子包括但未限定於四氫呋喃、異丙醇、乙醇、丙酮、乙腈等。

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式VI可藉由在水與有機溶劑的混合物中，從多形體I中轉化來得到。水在有機溶劑中的比例取決於所使用之溶劑。例如，在丙酮的情況下，可在丙酮中混合5至10%(v/v)的水來得到多形體形式VI。在乙腈的情況下，可在乙腈中混合5至10%(v/v)的水來得到多形體形式VI。在四氫呋喃的情況下，可在四氫呋喃中混合5%(v/v)的水來得到多形體形式VI。

有機溶劑的例子包括但未限定於四氫呋喃、異丙醇、乙醇、乙腈、丙酮等。

本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式可單獨給藥或者可與一種以上其它醫藥聯合(或作為其組合)給藥。通常，它們可作為與一種以上藥學上可接受的賦形劑結合之劑型給藥。本申請中所使用之術語“賦形劑”描述除了本發明的化合物之外的任何成份。賦形劑的選擇很大程度上取決於諸如特定的給藥模式、賦形劑在溶解性和穩定性方面的作用以及劑型的性質之類的因素。

因此，作為本發明的又一方面，本發明提供一種醫藥組合物，前述醫藥組合物包括4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)-哌啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式和一種以上合適的賦形劑。前述組合物適於治療由5-HT4受體活性介導之疾病病症。

本申請中所使用之術語“多形體形式”包括多形體形式I和、多形體形式II、多形體形式III、多形體形式IV、多形體形式V和/或多形體形式VI。

本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式的重量純度不受限制，但是較佳地，基本上純的多形體形式可用於本發明的特定實施方式。

為了避免引起疑問，在本申請中使用術語“基本上純的”時是指至少90重量%純度。更佳地，“基本上純的”是指至少95重量%純度，以及最佳地，是指至少98重量%純度。

本申請中提及之“治療”包括治癒性的、緩解性的和預防性的治療。

對於非人類的動物給藥而言，本申請中所使用之術語“藥學上的”可由“獸藥的”來代替。

適於遞送本發明的多形體形式之醫藥組合物和製備方法對於本領域技術人員而言是顯而易見的。該些組合物和製備方法可在例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack出版公司，1995)中找到。

口服給藥

本發明的多形體形式可口服給藥。口服給藥可包括吞咽，以使得該化合物進入胃腸道，和/或頰部給藥、舌給藥或舌下給藥，由此該化合物直接從嘴進入血流。

適於口服給藥的劑型包括諸如片劑之類的固體、半固體和液體系統；含有多個顆粒或含有納米顆粒、液體或粉末之軟膠囊或硬膠囊；錠劑(包括液體填充者)；咀嚼物；膠體；快速分散劑型；薄膜；卵形栓劑(ovule)；噴霧劑；和頰部貼片或黏膜黏著貼片。

液體劑型包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。該些劑型可用作軟膠囊或硬膠囊(例如，由凝膠或羥丙基甲基纖維素製備之)中的填充劑並且通常包含載體和一種以上乳化劑和/或懸浮劑，前述載體例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油。液體劑型亦可藉由例如裝在藥袋中之固體的復原(reconstitution)來進行製備。

本發明的多形體形式亦可用於快速溶解劑型、快速崩解劑型中，例如，由Liang和Chen(2001)發表之Expert Opinion in Therapeutic Patents,H(6),981-986中所記載之那些劑型。

對於片劑劑型而言，基於劑量，醫藥可佔劑型的1重量%至80重量%，更佳通常地，可佔劑型的5重量%至60重量%。除了醫藥之外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的例子包括澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預凝膠化的澱粉和藻酸鈉。通常，崩解劑佔劑型的1重量%至25重量%，較佳地，佔5重量%至20重量%。

黏合劑通常用於為片劑劑型賦予黏合性質。合適的黏合劑包括微晶纖維素、凝膠、糖、聚乙二醇、天然的和合成的樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預凝膠化的澱粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑還可含有稀釋劑，例如乳糖(一水乳糖、噴霧乾燥的一水乳糖、無水乳糖等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖(dextrose)、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉和磷酸氫鈣二水合物。任選地，片劑還可包含表面活性劑(例如，月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80)和助流劑(例如，二氧化矽和滑石)。當存在表面活性劑和助流劑時，表面活性劑可佔片劑的0.2重量%至5重量%，助流劑可佔片劑的0.2重量%至1重量%。

片劑通常還含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常佔片劑的0.25重量%至10重量%，較佳地，佔0.5重量%至3重量%。

其他可能的成份包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑和味道掩蔽劑。

示例性的片劑包含高達約80%的醫藥、約10重量%至約90重量%的黏合劑、約0重量%至約85重量%的稀釋劑、約2重量%至約10重量%的崩解劑以及約0.25重量%至約10重量%的潤滑劑。

片劑混合物可被直接壓縮或藉由滾輪壓縮以形成片劑。或者，在壓片之前，片劑混合物或混合物的一部份可實施濕式造粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融凍凝(melt congealed)或擠壓。最終的劑型可包括一個或一個以上層並且可以包被或未包被，其甚至可以被膠囊化。

在由H.Lieberman和L.Lachman發表之Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Vol.1(Marcel Dekker，紐約，1980)中對片劑劑型進行了討論。

人類或獸用消耗性口服薄膜通常為柔軟的、可溶於水或水可膨潤的薄膜劑型，該薄膜劑型可快速溶解或黏膜黏著，並且通常包含根據本發明的多形體形式、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、潤濕劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、黏度改性劑和溶劑。劑型的一些成份可發揮一種以上的作用。

本發明的多形體形式可以溶於水或不溶於水。溶於水的化合物通常佔溶質的1重量%至80重量%，更佳通常地，佔溶質的20重量%至50重量%。可溶性較小的化合物可構成組合物的較大部份，典型地，高達溶質的88重量%。或者，本發明的多形體形式可為多顆粒小球(multiparticulate bead)的形式。

成膜聚合物可選自天然的多糖、蛋白質或合成的親水膠體，並且通常在0.01至99重量%的範圍內，更加通常地，在30至80重量%的範圍內存在。

其他可能的成份包括抗氧化劑、著色劑、調味劑和風味增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、潤膚劑，膨脹劑、消泡劑、表面活性劑和味道掩蔽劑。

根據本發明的薄膜通常藉由對塗佈於可剝離的背板(backing support)或紙上的薄的含水膜進行蒸發乾燥來進行製備。

前述乾燥可在乾燥箱或烘乾隧道中進行，通常在組合的塗佈機烘乾器中進行或藉由冷凍乾燥或真空處理來進行。

口服給藥的固體劑型可配製成立即釋放和/或改良的釋放。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式釋放。

在美國專利第6,106,864號中對用於本發明目的之合適改良的釋放劑型進行了描述。其他合適的釋放技術(例如，高能分散、以及滲透性的顆粒和包被的顆粒)的詳細內容可在由Verma等人發表之Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中找到。在WO 00/35298中對口香糖在實現控制釋放中的用途進行了描述。

腸胃外給藥

本發明的多形體形式亦可給藥直接進入血流，肌肉或內臟器官中。用於腸胃外給藥之合適的方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內和皮下。用於腸胃外給藥之合適的設備包括針(包括微針)注射器、無針注射器和輸注技術。

腸胃外劑型通常為水性溶液，前述水性溶液可含有諸如鹽、糖類和緩沖劑(較佳地，pH為3至9)之類的賦形劑，但是對於一些用途而言，前述腸胃外劑型可更加合適地配製成無菌非水性溶液或與諸如無菌無熱原的水之類的合適載體聯合使用之乾燥的形式。

例如藉由冷凍乾燥法在無菌條件下製備腸胃外劑型可使用本領域技術人員熟知之標準製藥技術容易地完成。

用於腸胃外給藥之劑型可配製成立即釋放和/或改良的釋放。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式釋放。因此，本發明的多形體形式可配製成用於給藥之懸浮液或固體、半固體或觸變性液體作為提供活性化合物的改良的釋放之植入儲藏庫(implanted depot)。該些劑型的例子包括醫藥包被的支架和半固體以及含有負載了醫藥之聚乳酸-甘醇酸(poly(lactic-co-glycolic acid))(PLGA)微球的懸浮液。

局部給藥

本發明的多形體形式亦可局部給藥、皮膚(皮內)給藥或透皮給藥於皮膚或黏膜。用於該目的的典型的劑型包括膠體、水凝膠、洗液、溶液、霜劑、軟膏、隔離劑、敷料劑、泡沫、薄膜、皮膚貼片、晶片、埋植劑、海綿、纖維、繃帶和微乳液。亦可使用脂質體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體凡士林、白色凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。滲透促進劑可被併入-參見，例如，J Pharm Sci,88(10),955-958，由Finnin和Morgan發表(1999年10月)。

局部給藥的其他方法包括藉由電穿孔法、離子透入法、音波透入法、超音波透入法及微針或無針(例如Powderject(商標)、Bioject(商標)等)注射遞送。局部給藥亦可使用諸如透皮離子透入貼片之類的貼片來實現。

用於局部給藥之劑型可配製為立即釋放和/或改良的釋放。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式釋放。

本發明的多形體形式亦可鼻內給藥或藉由吸入給藥，典型地，以乾粉吸入器中的乾燥粉末的形式(單獨地作為混合物，例如與乳糖的乾燥混合物，或者作為混合成份的顆粒，例如與諸如卵磷脂之類的磷脂混合)給藥，作為加壓的容器、幫浦、噴霧器，噴射器(較佳地，使用電流體力學產生非常細微的霧之噴射器)或霧化器中的氣霧給藥(與合適的推進物一同使用或不一同使用，合適的推進物例如為1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)，或者作為滴鼻劑給藥。對於鼻內使用而言，粉末可包含生物黏附劑，例如殼聚糖或環糊精。

加壓的容器、幫浦、噴霧器、噴射器或霧化器包含根據本發明的多形體形式的溶液或懸浮液，前述溶液或懸浮液例如包含乙醇、乙醇水溶液或用於活性劑的分散、增溶或延長釋放之合適的可選的藥劑、作為溶劑的推進物和任意的表面活性劑，前述表面活性劑例如為山梨糖醇酐三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。

在用於乾燥粉末或懸浮液劑型中之前，醫藥產品被微粉化至適於藉由吸入遞送之尺寸(通常小於5微米)。這可藉由任何合適的粉碎方法實現，例如螺旋噴射研磨法、流化床噴射研磨法、形成納米顆粒之超臨界流體處理、高壓均勻化化法或噴霧乾燥法。

在用於吸入器或吹入器中之膠囊(例如，從明膠或羥丙基甲基纖維素製成)、起泡劑(blister)及藥筒可配製成含有本發明的化合物、諸如乳糖或澱粉之類的合適的粉體基質以及諸如亮胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂之類的性能改質劑之粉末混合物。乳糖可為無水的或單水合的形式，較佳為後者。其他合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。

用於在噴射器中使用電流體力學生成非常細微的霧之合適的溶液劑型可包括每次推進1μg至20mg的本發明的化合物，並且推進體積可為1μL至100μL。典型的劑型可包括根據本發明的多形體形式、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可替代丙二醇使用之可選的溶劑包括甘油和聚乙二醇。

諸如薄荷腦和左薄荷腦之類的合適的調味劑或諸如糖精或糖精鈉之類的甜味劑可添加至意在吸入/鼻內給藥的本發明的那些劑型中。

用於吸入/鼻內給藥的劑型可使用例如PLGA配製成立即釋放和/或改良的釋放。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式釋放。

在乾粉吸入器和氣溶膠的情況下，劑量單位藉由閥的方式來確定，前述閥遞送計量之量。根據本發明的單位通常安排成給藥含有1μg至20mg的化合物A之計量劑量或“噴量(puff)”。總的每日劑量通常為1μg至100mg，該劑量可以單一劑量給藥，或者更加通常地可以分開劑量整天給藥。

直腸/陰道內給藥

本發明的多形體形式可直腸或陰道給藥，例如以栓劑、子宮套或灌腸劑的形式給藥。可可脂為傳統的栓劑基質，但是可使用合適的各種可選的栓劑基質。

用於直腸/陰道給藥的劑型可配製成立即釋放和/或改良的釋放。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式釋放。

眼部/耳部給藥

本發明的多形體形式亦可直接給藥於眼部或耳部，典型地以微粉化懸浮液的液滴或等滲的經pH調節之無菌鹽水溶液的液滴的形式給藥。適於眼部和耳部給藥的其他劑型包括軟膏、凝膠、生物可降解的(例如，可吸收的凝膠海綿、膠原蛋白)和非生物可降解的(例如，矽樹脂)埋植劑、晶片、水晶體和顆粒或囊泡體系(例如，類脂囊泡(niosome)或脂質體(liposome))。諸如交聯的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如，吉蘭糖膠)之類的聚合物可與諸如苯紮氯銨之類的防腐劑一起併入。該些劑型還可藉由離子透入法來遞送。

用於眼部/耳部給藥的劑型可被配製成立即釋放和/或改良的釋放。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放或程式釋放。

其他技術

本發明的多形體形式可與可溶的大分子實體(例如，環糊精及其合適的衍生物或含有聚乙二醇之聚合物)結合，以改善其在上述給藥模式中的任一種中之溶解性、溶解速度、味道掩蔽、生物利用度和 /或穩定性。

例如，發現醫藥-環糊精複合物通常在大多數劑型和給藥途徑中有用。可使用包合物和非包合錯合物這兩種。除了與醫藥直接錯合以外，環糊精可用作輔助添加劑，亦即，作為載體、稀釋劑或增溶劑。通常用於該些目的大多數環糊精為alpha-、beta及gamma-環糊精，該些環糊精的例子可在國際公開專利WO 91/11172、WO 94/02518、WO 98/55148及Evrard,B.，等人，Journal of Controlled Release 96(3),403-410頁，2004中找到。

劑量

為了治療或預防如胃腸疾病等由5-HT4受體活性介導之疾病病狀，本發明的多形體形式的合適的劑量水準為約0.0001mg/天至1000mg/天的活性化合物，較佳地為約0.001mg/天至100mg/天的活性化合物，更佳地為約0.005mg/天至50mg/天的活性化合物，最佳地為1mg/天至50mg/天的活性化合物。化合物可以每天一次至四次的方案給藥。然而，在一些情況下，可使用該些限制之外的劑量。

該些劑量基於體重為約60kg至70kg的一般人類受治者。內科醫生能夠容易地確定體重在該範圍之外的受治者的劑量，例如，嬰兒和老年人。為了避免產生疑問，本申請中所提到的“治療”包括治癒性、緩解性及預防性治療。

尤其在治療由5-HT4受體活性介導之疾病病症方面，本發明的多形體形式亦可任選地與另一藥學上的活性化合物聯合使用，或者與兩種或兩種以上其他藥學上的活性化合物聯合使用。例如，如上所定義，本發明的多形體形式可與一種以上藥劑同時給藥、依次給藥或分開給藥，前述一種以上藥劑選自以下：-阿片類鎮痛藥，例如嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、羥甲左嗎喃、烯丙左嗎喃、美沙酮、哌替啶、芬太奴、可卡因、可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫可酮、丙氧酚、納美芬、納洛芬、納洛酮、納曲酮、丁丙諾菲、布托啡諾、納布啡或戊唑辛；-非甾體類抗炎醫藥(NSAID)，例如阿司匹林、雙氯高滅酸、二氟尼柳、依託度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟苯沙酸、氟聯苯丙酸、布洛芬、茚甲新、苯酮苯丙酸、酮咯酸、甲氯滅酸、甲滅酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奧沙拉嗪、噁丙嗪、苯基丁氮酮、吡羅昔康、硫氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；-巴比妥類鎮靜劑，例如異戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布酮、硫戊巴比妥或戊硫代巴比妥；-具有鎮靜作用之苯二氮，例如氯氮卓、氯卓酸鹽、苯甲二氮卓、氟胺安定、蘿拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮或三唑侖；-具有鎮靜作用之H1拮抗劑，例如苯海拉明、吡拉明、異丙嗪、氯屈米或氯環嗪；-鎮靜劑，例如格魯米特、甲丙胺酯、安眠酮或氯醛比林；-骨骼肌肉鬆弛劑，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、環苯紮林、美索巴莫或奧芬那君(orphrenadine)；-NMDA受體拮抗劑，例如右美沙芬((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)或其代謝物右啡烷((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)、克他命、美金剛、吡咯並喹啉奎寧，順-4-(膦醯基甲基)-2-哌啶羧酸、布地品、EN-3231(MorphiDex(註冊商標)、嗎啡與右美沙芬的組合劑型)、托吡酯、奈拉美生(neramexane)或包括NR2B拮抗劑在內的伯井弗帖(perzinfotel)，例如艾芬地爾、曲索羅地或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-羥基乙基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮；-alpha-腎上腺素，例如多沙唑嗪、坦舒羅新、氯壓定、胍法新、右美托咪定、莫達非尼或4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；-三環抗抑鬱劑，例如地昔帕明、丙咪嗪、阿米替林或去甲替林；-抗驚厥劑，例如卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸鹽；-速激肽(NK)拮抗劑，具體為NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(alpha R,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮芳辛[2,1-g][1,7]-二氮雜萘-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、達匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基胺基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；-毒蕈鹼拮抗劑，例如奧昔布寧、托特羅定、丙哌維林、曲司氯銨、達非那新、索非那新、替米維林和異丙托銨；-COX-2選擇性抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔或羅美昔布；-煤焦油鎮痛劑，具體而言為，撲熱息痛；-精神抑制藥，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奮乃靜、甲硫噠嗪、美索達嗪、三氟啦嗪、氟非那嗪、氯氮平、奧氮平、利哌酮、齊拉西酮、喹硫平、施立碟、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌羅匹隆、雷氯必利、佐替平、聯苯蘆諾(bifeprunox)、阿莫沙平、鹽酸魯拉西酮、氨磺必利、帕潘立酮、派林多(palindore)、依利色林、奧沙奈坦、利莫那班、美蘭那坦、Miraxion(註冊商標)或沙立佐坦；-辣椒素受體激動劑(例如，樹膠脂毒素)或拮抗劑(例如，抗辣椒鹼)； -瞬態受體電位陽離子通道亞型(V1、V2、V3、V4、M8、A1)激動劑或拮抗劑；-beta-腎上腺素，例如普萘洛爾；-局部麻醉劑，例如美西律；-皮質類固醇，例如地塞米松；-5-HT受體激動劑或拮抗劑，尤其是5-HT1B/1D激動劑，例如依來曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利紮曲坦；-5-HT2A受體拮抗劑，例如R(+)-alpha-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；-膽鹼能(煙鹼酸)鎮痛劑，例如伊普尼可林(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮雜環丁基甲氧基)-2-氯代吡啶(ABT-594)或尼古丁；-Tramadol(註冊商標)；-PDEV抑制劑，例如，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺醯基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(昔多芬)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2',1'：6,1]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他達拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺醯基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙醯基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環丁基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙醯基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環丁基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2- 甲氧基乙基]-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)胺基]-2-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧醯胺、3-(1-甲基-7-氧-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺醯胺；-alpha-2-delta配體，例如加巴噴丁、普加巴林、3-甲基加巴噴丁、(1 alpha，3 alpha，5 alpha)(3-胺基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3胺基甲基-5甲基-庚酸，(3S,5R)-3胺基-5甲基-庚酸，(3S,5R)-3胺基-5甲基-辛酸，(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯胺酸，(2S,4S)-4-(3-氟苄基)-脯胺酸、[(1R,5R,6S)-6-(胺基甲基)雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-胺基甲基-環己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環庚基]-甲胺；(3S,4S)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基)-乙酸、(3S,5R)-3胺基甲基-5甲基-辛酸、(3S,5R)-3胺基-5甲基-壬酸、(3S,5R)-3胺基-5甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基-庚酸以及(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基-辛酸；-大麻素；-代謝型麩胺酸亞型1受體(mGluR1)拮抗劑；-血清素再吸收抑制劑，例如舍曲林、舍曲林代謝物去甲基舍曲林、氟西汀、諾氟西汀(氟西汀去甲基代謝物)、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、西酞普蘭代謝物去甲基西酞普蘭、依他普侖、d,l-氟苯丙胺、苯哌甲氧苯、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、達泊西汀、奈法唑酮、西克拉明和曲拉唑酮；-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如馬普替林、洛非帕明、米氮平、羥丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米塞林、安非他酮、安非他酮代謝物羥基安非拉酮、諾米芬新和維洛沙嗪(Vivalan(註冊商標))，尤其是選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如瑞波西汀，具體為(S,S)-瑞波西汀；-雙血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如文拉法辛、文拉法辛代謝物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普倫和丙咪嗪；-可誘導的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑，例如S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-L-高半胱胺酸、S-[2-[(1-亞胺基乙基)-胺基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱胺酸、S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸、(2S,5Z)-2-胺基-2-甲基-7-[(1-亞胺基乙基)胺基]-5-庚烯酸、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯代-3-吡啶腈；2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯代苯基腈、(2S,4R)-2-胺基-4-[[2-氯代-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3吡啶腈、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯代苯基腈、N-[4-[2-(3-氯苄基胺基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒(carboxamidine)，或胍基乙基二硫化物；-乙醯基膽鹼酯酶抑制劑，例如多奈哌齊；-前列腺素E2亞型4(EP4)拮抗劑，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}胺基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟代苯氧基)吡啶-3-基]羰基}胺基)乙基]苯甲酸； -白三烯B4拮抗劑，例如1-(3-聯苯基-4-基甲基-4-羥基-色滿-7-基)-環戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；-5-脂加氧酶抑制劑，例如棄留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹諾酮(ZD-2138)、或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)、1,4-苯醌(CV-6504)；-鈉通道阻斷劑，例如利多卡因；-鈣通道阻斷劑，例如齊考諾肽、唑尼沙胺、米貝地爾；-5-HT3拮抗劑，例如昂丹司瓊；-化療劑，例如奧沙利鉑、5-氟脲嘧啶、瘤可維、紫杉酚；-降鈣素基因相關肽(CGRP)拮抗劑；-緩激肽(BK1和BK2)拮抗劑；-電壓門控鈉依賴性通道阻斷劑(Na_v1.3、Na_v1.7、Na_v1.8)；-電壓依賴性鈣通道阻斷劑(N-型、T-型)；-P2X(離子通道型ATP受體)拮抗劑；-酸-敏感離子通道(ASIC1a、ASIC3)拮抗劑；-血管緊張素AT2拮抗劑；-趨化因子CCR2B受體拮抗劑；-組織蛋白酶(B、S、K)抑制劑；-sigma1受體激動劑或拮抗劑；及其藥學上可接受的鹽及其溶劑化物。

這種組合在療法中提供包括協同活性在內的顯著優點。

組合的醫藥和試劑盒

本發明的一實施方式為本發明的多形體形式與不同於本發明的多形體形式的用於胃腸疾病的醫藥的組合。根據本發明的“組合”可作為“固定組合(fix combination)”或“部件組合的試劑盒(kit of parts combination)”存在。“固定組合”定義為其中(i)至少一種不同於本發明的多形體形式的用於胃腸疾病的醫藥和(ii)多形體形式存在於一個單元中的組合。“部件組合的試劑盒”定義為其中(i)至少一種不同於本發明的多形體形式的用於胃腸疾病的醫藥和(ii)多形體形式存在於一個以上單元中的組合。“部件組合的試劑盒”中的成份可同時給藥、依次給藥或分開給藥。不同於本發明的多形體形式的用於胃腸疾病的醫藥與根據本發明使用之多形體形式的摩爾比例為1：100至100：1，例如1：50至50：1或1：20至20：1或1：10至10：1。兩種醫藥可以相同的比例分開給藥。酸分泌抑制劑的例子為其他5-HT4激動劑、質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑和用於IBS或便秘的醫藥。該些例子為H2阻斷劑(例如西咪替丁，雷尼替丁)和質子泵抑制劑(例如，吡啶基甲基亞磺醯基苯并咪唑(例如奧美拉唑，艾美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑)或相關物質(例如，來明拉唑))。

本發明延伸為在治癒性、預防性或緩解性治療由5-HT4受體活性介導之疾病病症中同時使用、分開使用或順序使用之含有4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-并苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式I和/或多形體形式II以及一種以上治療劑之組合，前述治療劑例如為上面列舉之那些醫藥。

實施例

下面的實施例僅供參考。

分析粉末X-射線衍射(PXRD)

PXRD分析係由使用Cu-K alfa放射線之Rigaku RINT-TTR X射線粉末衍射儀來進行。樣品亦可藉由使用不同溫度樣品架之附件在高溫度/低溫度條件下測量。儀器裝配有細焦X-射線管。管電壓和電流分別設置為50kV和300mA。發散和散射狹縫設置為0.5°，並且接收狹縫設置為0.15mm。衍射的放射線藉由NaI閃爍探測器檢測。以4°/分鐘(步長0.02°)的速度從3至40(°)2-theta使用theta-2theta連續掃描。分析矽標準以檢查機器對準。收集資料並使用Rigaku X-射線系統進行分析。藉由將樣品置於鋁製樣品架中來製備用於分析的樣品，在資料獲取過程中前述鋁製樣品架以60rpm的速度水準旋轉。

熱重分析法/差熱分析法(TG/DTA)

TG/DTA係使用Seiko 6200R系統來進行。將樣品置於鋁製TG/DTA盤中。每個樣品在氮氣吹掃之條件下以5℃/分鐘的速度加熱，直至最終溫度為300℃。銦金屬被用作校準標準。報導之值為四捨五入值，因此，報導之值應被認為是近似值。

差示掃描量熱分析(DSC)

DSC分析係使用Mettler Toledo DSC822來進行。將樣品置於鋁製DSC盤中並且準確記錄重量。用帶有銷孔之蓋子將盤蓋上，然後捲起。每個樣品在氮氣吹掃之條件下以5℃/分鐘的速度加熱，直至最終溫度為220℃。銦金屬被用作校準標準。報導之值為四捨五入值，因此，報導之值應被認為是近似值。

FT-IR光譜分析

紅外光譜係使用Shimadzu IRPrestige-21(FT-IR)光譜儀來得到，前述光譜儀上裝配有黑色塗層加熱絲光束源(用於KBr測定法)、塗佈鍺之溴化鉀(KBr)分光器和高靈敏度熱電探測器(DLATGS)。每個光譜代表在4cm^-1光譜解析度條件下收集之40共疊加掃描。在KBr測定法的情況下，將樣品和KBr混合來製備KBr圓盤，將此置於載物台上。在漫反射的情況下，在自動進樣器(auto-sampler)的板(直徑6mm，深度1.5mm)上放置少量樣品。背景資料集係藉由沒有樣品的空白KBr圓盤(KBr測定法)或空白樣品板(漫反射法)得到。波長校準係使用聚苯乙烯進行。Log MR(R=反射係數)光譜係藉由獲取這兩個資料集彼此之間的比例來得到(KBr測定法)。報導之值為四捨五入值，因此，報導之值應被認為是近似值。

基於動態蒸汽吸附分析(DVS)的吸濕性研究

吸濕性研究係使用Surface Measurement Systems DVS-1來進行。將樣品置於儀器中的微量天平上，監控在25℃下的吸附/解吸附循環中的重量變化。吸附/解吸附程式中的一個由0至95%相對濕度(RH)下的吸附掃描和95至10相對濕度(RH)下的解吸附掃描構成。另一個由40至95%RH下的吸附掃描和在95至0%RH下的解吸附掃描、接著進行的0至40%RH下的第二吸附掃描構成。兩個程式中相對濕度均以5%增加，將樣品保持平衡狀態360分鐘，或者在每一步保持樣品直至達到平衡。在DVS實驗的最終階段，藉由PXRD對樣品進行測定。

核磁共振(NMR)

NMR資料係在270MHz(JEOL JNM-LA 270分光儀)或300MHz(JEOL JNM-LA300)下，沒有特別提及就使用氘代氯仿(99.8%D)或二甲基亞碸(99.9%D)作為溶劑，相對於四甲基矽烷(TMS)以百萬分之一(ppm)作為內標來進行確定。所使用之通常的略語如下：s=單線、d=雙重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br=廣域等。

高效液相色譜法(HPLC)測定

HPLC資料係藉由帶有2996 PDA檢測器之Waters Alliance 2695 HPLC system，利用下述條件而得到；色譜柱：Inertsil ODS-3(3微米，4.6×150mm)

洗脫劑：乙腈/10mM乙酸銨=32：68

檢測：UV，215nm

流速：1mL/分鐘

色譜柱溫度：40℃

資料處理係用Waters Corporation提供之Empower2軟件進行。

室溫是指15至35℃，但只要能夠達成目標則並未限定於此。

化學符號具有該等通常的含義：M(摩爾/升)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩爾)、mmol(毫摩爾)、N(正常濃度)。

實施例1

根據常規方法製備4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸

在70℃條件下，將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(89mg，0.18mmol，WO 2006090224實施例1，步驟5)的四氫呋喃(1mL)溶液、甲醇(1mL)溶液和2N氫氧化鈉水溶液(1mL)的混合物攪拌17小時。用2N鹽酸(1mL)中和該混合物並且過濾所形成之沉澱。用二乙醚研碎沉澱，從而生成50mg(58%)白色固體標題化合物。

本說明書中，符號“α”、“θ”、“δ”及“ν”分別標記為“alfa”、“theta”、“delta”及“nu”。

¹H-NMR(DMSO-d₆)delta：7.59(1 H，dd，J=8.1，8.4Hz)，7.25(1 H，d，J=8.4Hz)，6.94(1 H，d，J=8.1Hz)，4.93(2 H，q，J=8.7Hz)，4.19(2 H，d，J=5.9Hz)，3.75-3.62(2 H，m)，3.48-3.30(2 H，m)，2.90-2.74(2 H，m)，2.50(2 H，s)，2.29-2.13(2 H，m)，1.94-1.23(9 H，m)。

沒有觀察到起因於CO₂H的訊號。

MS(ESI)m/z：473(M+H)⁺,471(M-H)^-。

IR(KBr)nu：2950,1617,1527,1188,1113cm^-1。

C₂₂H₂₇N₂O₆F₃的理論值：C，55.93；H，5.76；N，5.93。實際值：C，55.72；H，5.78；N，5.80。

實施例2

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式I的製備

藉由超音波處理和渦旋混合，將根據實施例1的方法得到之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸(40mg，0.085mmol)的混合物溶於1,4-二氧六環(2mL)中，然後在-40℃的冷凍機中冷凍數小時。在真空中過夜乾燥所生成之混合物，從而得到冷凍乾燥的無定形固體。將乙酸乙酯(0.8mL)添加至樣品中並且將混合物加熱至65℃以溶解。將生成之溶液在三天中逐漸冷卻至室溫。藉由過濾收集沉澱並乾燥，從而獲得27mg白色固體。然後將一部份白色固體懸浮於乙酸乙酯中在40℃下持續1天並且在室溫(15至35℃)下持續5天，從而獲得4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的晶體形式。

在¹H-NMR和MS光譜中觀察到相同的訊號。

m.p.(DSC起始)：169℃。

由PXRD得到之結晶度：結晶(第2圖)。2-theta：5.9，9.3，9.8，11.9，13.7，14.3，15.0，17.8，18.2-19.3，19.7，22.6，23.4-24.5和24.9(°)位置的主峰。每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。

IR(KBr)nu：(第3圖)。2948,1723,1615,1535,1506,1437,1383,1366,1287,1262,1245,1180,1164,1120,1095,1059,1032,992,974,935,918,869,858,828,784,746,732,654和556cm^-1。每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。

IR(漫反射)nu：(第4圖)。4389-4383,3426,2943-2937,2120,1904,1724,1614,1535,1508,1437,1420,1287,1261,1221,1180,1121,1094,1059,1022,991,974,957,934,918,868,827,783,746, 731,654,638,615,588,554,542 and 507cm^-1。每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。

C₂₂H₂₇N₂O₆F₃的理論值：C，55.93；H，5.76；N，5.93。實際值：C，56.10；H，5.75；N，5.99。

實施例3

在70℃下，將根據實施例1的方法得到之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸(1.326kg，2.807mol，白色固體)的乙酸乙酯的漿狀物(18.564L)溶解。在35分鐘內將溶液冷卻至64℃，並將200mg多形體形式I的晶種(0.423mmol)添加至混合物中。在5小時內將混合物冷卻至40℃並在該溫度下攪拌14.5小時。在6小時內該漿狀物逐漸冷卻至19℃並且在該溫度下將混合物攪拌46小時。藉由過濾收集所形成之沉澱，並且用2.0L乙酸乙酯洗滌濾餅。在50℃及減壓條件下乾燥濾餅，從而得到1.140kg期望的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸(86%)的晶體形式。

C₂₂H₂₇N₂O₆F₃的理論值：C，55.93；H，5.76；N，5.93。實際值：C，55.76；H，5.74；N，5.85。

其他分析資料與上面的實施例2中的那些資料相同。

實施例4

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式II的製備

製備方法1)

多形體形式I在約110℃下開始轉化為多形體形式II。

製備方法2)

將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式I(5mg)置於PXRD的溫度變化樣品架上，並且使樣品架的溫度上升至120℃保持10分鐘，然後，在無氮氣流吹向樣品架之條件下冷卻至室溫，從而得到4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式II。向多形體形式II的轉換係藉由現場監測PXRD光譜來確定。

m.p.(DSC起始)：167℃。

由PXRD得到之結晶度：結晶(第5圖)。2-theta 5.8，9.7，10.5，11.8，12.4，13.5，14.2，14.6-14.9，15.4，17.8，18.2，19.9-20.5，21.2，21.8，23.6，24.1和24.6(°)位置的主峰。每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。

IR(KBr)nu：(第6圖)。2950,1724,1614,1534,1507,1438,1383,1366,1287,1262,1245,1180，1164，1121，1095，1059，1031，992，974，935，918，869，857，828，784，746，732，654和555cm^-1。每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。

實施例5

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III的製備

製備方法1)

將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式I(100mg，0.21mmol)置於平盤上並在70℃/75%相對濕度條件存放。24小時之後，將樣品從濕度腔室取出而置於環境條件下，從而獲得白色固體的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶- 1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III。晶體形式係藉由PXRD測定來確定。

由PXRD得到之結晶度：結晶(第7圖)。2-theta：5.5,10.1,10.9,13.9,15.7,18.5,18.9,20.8,21.8和23.6(°)位置的主峰。每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。

IR(漫反射)nu：(第8圖)。4376-4370,3525-3519,3462,2946-2940,2127,1713,1624,1537,1508,1441,1368,1287,1157,1121,1103,1063,1034,1013,916,870,816,781,746,733,654,619,590和556cm^-1。每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。

m.p.(DSC起始)：170℃。

根據製備方法1，多形體形式I在60至100%相對濕度條件下以及在15至35℃的室溫或更高溫度下轉化為多形體形式III。

製備方法2)

對將根據實施例3的方法得到之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸(50mg，0.11mmol)混合在5%(v/v)水-異丙醇(1.4mL)中之混合物進行加熱至60℃而使固體完全溶解。在將混合物冷卻至室溫期間，添加藉由製備方法1製備之多形體形式III的晶種。藉由吸附收集所得到之固體並在40℃以及真空中乾燥，從而獲得白色固體的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III。

在¹H NMR中觀察到如WO 2006/090224中所記載之相同的訊號。

在PXRD中觀察到如實施例5的製備方法1中所記載之相同的訊號。

m.p.(DSC起始)：170℃。

根據製備方法2，多形體形式III亦可在於異丙醇或乙醇中混合3 至5%(v/v)的水之條件下得到。

實施例6

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式IV的製備

在約90℃下，4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III開始轉化為多形體形式IV。向多形體形式IV的轉換係藉由現場監測PXRD光譜(溫度變化PXRD測定)來確定。

由PXRD得到之結晶度：結晶(第9圖)。2-theta：5.6,9.8,10.2,11.3,13.6,13.8,15.7,17.0,18.7,19.3,21.3和22.8(°)位置的主峰。每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。

實施例7

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式V的製備製備方法1)

在水(1.25mL)中混合根據實施例3的方法得到之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式I(25mg，0.053mmol)並在在室溫下攪拌1小時。藉由吸附收集所得到之固體並進行空氣乾燥，從而獲得白色固體的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式V。

由PXRD得到之結晶度：結晶(第10圖)。2-theta 5.2,10.0,10.3,11.6,15.5,17.7,18.6,19.2,20.5,21.7,22.4和24.3(°)位置的主峰。每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。

IR(漫反射)nu：(第11圖)。4381-4375,4130,2853,2760,1701,1630,1618,1541,1387,1281,1186,1171,1157,1123,1103,1069, 1032,1013,991,962,917,787,748,731,660和650cm^-1。每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。

m.p.(DSC起始)：169℃。

製備方法2)

在10%(v/v)水-四氫呋喃(0.15mL)中混合根據實施例3的方法得到之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式I(5mg，0.011mmol)並加熱至60℃而使固體完全溶解。然後，將混合物過夜冷卻到室溫。藉由收集所得到之固體並進行空氣乾燥，從而獲得白色固體的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式V。

在PXRD中觀察到如實施例7的製備方法1中所記載之相同的訊號。

根據製備方法2，多形體形式V亦可在於異丙醇中混合20%(v/v)以上的水之條件下得到。類似地，多形體形式V亦可在於丙酮或乙腈中混合50%(v/v)以上的水之條件下，以及於四氫呋喃中混合10%(v/v)以上的水之條件下得到。

實施例8

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式VI的製備

在5%(v/v)水-丙酮(1.2mL)中混合根據實施例3的方法得到之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式I(100mg，0.21mmol)並加熱至60℃而使固體完全溶解。然後，將混合物過夜冷卻至室溫。藉由收集所得到之固體並進行空氣乾燥，從而獲得白色固體的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式VI。

由PXRD得到之結晶度：結晶(第12圖)。2-theta 10.3,10.6,11.4,12.6,18.8,19.2,19.5,20.2,21.2和21.7(°)位置的主峰。每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。

IR(漫反射)nu：(第13圖)。4378-4372,3944,3467-3461,3306,2959,2884,2835,1711,1537,970,920,883和785cm^-1。每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。

m.p.(DSC起始)：170℃。

根據實施例8，多形體形式VI亦可在於丙酮中混合5至10%(v/v)的水之條件下得到。類似地，多形體形式VI亦可在於乙腈中混合5至10%(v/v)的水之條件下，以及於四氫呋喃中混合5%(v/v)的水之條件下得到。

實施例9

在40℃以及真空中，將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式VI乾燥2小時，從而獲得白色固體的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III。

m.p.(DSC起始)：170℃。

實施例10 [吸濕性研究]

在基於動態蒸汽吸附(DVS)分析的吸濕性研究中，多形體形式 III和多形體形式V在25℃下的95%相對濕度(RH)條件下吸收少於1.2wt%。另一方面，現有技術WO 2006/090224中公開的白色固體和多形體形式I在25℃下的95%RH條件下分別吸收15wt%和14wt%的水分。下述表1和第14圖係表示多形體形式III、多形體形式V、多形體形式I和現有技術WO 2006/090224中公開的白色固體的重量增加%。

實施例11 [穩定性研究]

固態穩定性研究係使用Nagano Science Constant溫度/濕度控制腔室LH-20-11M、LH-21-11M、LTL-200D3CJ-14或LTX-01來進行。將樣品置於腔室中並且暴露在25℃/60%RH、40℃/75%RH條件下和/或用氙燈輻射條件下。在暴露或輻射之後得到之樣品的晶體形式、熱行為、純度和/或重量的變化分別藉由PXRD、TG/DTA或DSC、HPLC、微量天平來評估。

發現多形體形式I和III是穩定的。

在40℃/75%RH的條件下存放1個月來進行固態穩定性研究之結果，多形體形式III的殘留物為99%，多形體形式I的殘留物為98%(表2)。另外，多形體形式III中觀察到更少的降解產物，純度高於多形體形式I。殘留物和純度係藉由HPLC測定來評估。

觀察到4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的六種降解產物。#表示各降解產物。

N.D.是指未被檢測出。

在40℃/75%RH的條件下存放6個月之結果，多形體形式III的殘留物為97%，多形體形式I的殘留物為87%(表3)。另外，多形體形式III的純度為99%，其更高於多形體形式I的96%。

觀察到4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的六種降解產物。#是指各降解產物。

N.D.是指未被檢測出。

在70℃/75%RH下進行固態穩定性研究之結果，發現多形體形式III具有化學、物理穩定性。殘留物為100%，在3周之後，才觀察到一種降解產物0.01面積%。另一方面，多形體形式I在一天內轉化為多形體形式III。殘留物和純度係藉由HPLC測定來評估。

第1圖係表示WO 2006/090224中所記載之參比產物的PXRD圖譜。第2圖、第5圖、第7圖、第9圖、第10圖及第12圖分別表示多形體形式I、多形體形式II、多形體形式III、多形體形式IV、多形體形式V及多形體形式VI的PXRD圖譜。

將第1圖與第2圖、第5圖、第7圖、第9圖、第10圖及第12圖比較之結果，本申請中所記載之多形體形式中不存在與WO 2006/090224中所記載之參比產物對應者，這清楚地說明所有多形體形式均為不同的新型多形體形式。

Claims

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III，其特徵在於一由Cu-K alfa放射線輻射得到之粉末X-射線衍射圖譜(PXRD)，該圖譜包括2-theta 5.5,10.1,10.9,13.9,15.7,18.5,18.9,20.8,21.8和23.6(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III，其特徵在於一紅外(IR)光譜(漫反射)，該光譜顯示出4376-4370,3525-3519,3462,2946-2940,2127,1713,1624,1537,1508,1441,1368,1287,1157,1121,1103,1063,1034,1013,916,870,816,781,746,733,654,619,590和556cm^-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。
如申請專利範圍第1或2項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該多形體形式III表現出在170℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度。
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式IV，其特徵在於一由Cu-K alfa放射線輻射得到之粉末X-射線衍射圖譜(PXRD)，該圖譜包括2-theta 5.6,9.8,10.2,11.3,13.6,13.8,15.7,17.0,18.7,19.3,21.3和22.8(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式V，其特徵在於一由Cu-K alfa放射線輻射得到之粉末X-射線衍射圖譜(PXRD)，該圖譜包括2-theta 5.2,10.0,10.3,11.6,15.5,17.7,18.6,19.2,20.5,21.7,22.4和24.3(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式V，其特徵在於一紅外(IR)光譜(漫反射)，該光譜顯示出4381-4375,4130,2853,2760,1701,1630,1618,1541,1387,1281,1186,1171,1157,1123,1103,1069,1032,1013,991,962,917,787,748,731,660和650cm^-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。
如申請專利範圍第5或6項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式V，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該多形體形式V表現出在169℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度。
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式VI，其特徵在於一由Cu-K alfa放射線輻射得到之粉末X-射線衍射圖譜(PXRD)，該圖譜包括2-theta 10.3,10.6,11.4,12.6,18.8,19.2,19.5,20.2,21.2和21.7(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式VI，其特徵在於一紅外(IR)光譜(漫反射)，該光譜顯示出4378-4372,3944,3467-3461,3306,2959,2884,2835,1711,1537,970,920,883和785cm^-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。
如申請專利範圍第8或9項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式VI，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該多形體形式VI表現出在170℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度。
一種醫藥組合物，前述醫藥組合物包含如申請專利範圍第1至10項中任一項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式以及一種以上藥學上可接受的賦形劑。
如申請專利範圍第1至10項中任一項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式，其係用作醫藥。
如申請專利範圍第1至10項中任一項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式或申請專利範圍第11項之醫藥組合物在製備用於治癒性治療、緩解性治療或預防性治療由5-HT4受體活性介導之疾病病症之醫藥中的用途。
一種治療由5-HT4受體活性介導之疾病病症之方法，前述方法包括將有效量的如申請專利範圍第1至10項中任一項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式或如申請專利範圍第11項之醫藥組合物給藥於需要此種治療之包括人類在內的動物。
一種製備如申請專利範圍第1至3項中任一項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III之方法，前述方法包括如下步驟：在室溫或更高溫度下，將多形體形式I暴露在60至100%範圍內的相對濕度條件下。
一種製備如申請專利範圍第1至3項中任一項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式III之方法，前述方法包括如下步驟：將多形體形式I暴露在於醇中混合3至5%(v/v)的水之條件下。
一種製備如申請專利範圍第4項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式IV之方法，前述方法包括如下步驟：將多形體形式III置於90至115℃的氣氛中。
一種製備如申請專利範圍第5至7項中任一項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式V之方法，前述方法包括如下步驟：在水與有機溶劑的混合物中不形成其他多形體形式，就將多形體形式I暴露在多形體形式V的形成條件下。
一種製備如申請專利範圍第8至10項中任一項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多形體形式VI之方法，前述方法包括如下步驟：在水與有機溶劑的混合物中不形成其他多形體形式，就將多形體形式I暴露在多形體形式VI的形成條件下。