ES2523459T3 - Derivados de benzisoxazol - Google Patents

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ES2523459T3 ES06710393.7T ES06710393T ES2523459T3 ES 2523459 T3 ES2523459 T3 ES 2523459T3 ES 06710393 T ES06710393 T ES 06710393T ES 2523459 T3 ES2523459 T3 ES 2523459T3
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Isao Sakurada
Chikara Uchida
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** o una sal y éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: A es -C(R2)(R3)-, o cicloalquileno C3-C6; estando dicho cicloalquileno C3-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; en la que R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alcoxi C1-C4; o R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros; estando dicho anillo no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; B es -O- o -N(H)-; R1 es carboxi, tetrazolilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-ilo o hidroxi; R4 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C4-C6, heterociclilo y -CH2-R5; estando dicho cicloalquilo C4-C8 no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alcoxi C1-C4; en la que R5 está seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, isopropilo y cicloalquilo C4-C8; estando dicho cicloalquilo C4-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo, alcoxi C1-C4 e hidroxi-alquilo C1-C4; m es 1 o 2; y n es 1 o 2.

Description


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DESCRIPCIÓN
Derivados de benzisoxazol
La presente invención se refiere a derivados de benzisoxazol. Estos compuestos tienen una actividad agonista del receptor 5-HT4 selectiva. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, procedimiento de tratamiento y uso, que comprende los derivados anteriores para el tratamiento de afecciones de enfermedad mediadas por la actividad del receptor 5-HT4; en particular la actividad agonista del receptor 5-HT4.
En general, se ha descubierto que los agonistas del receptor 5-HT4 son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, vómito, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes, y síndrome de apnea (Sea TiPs, 1992, 13, 141; Ford A. P. D. W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13, 633; Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al, TiPS, 1995, 16, 391; Bockaert J. Et al., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's, 1991, 344, 150; y Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch. /Drug Res., 1993, 43, 913).
No existen técnicas anteriores que describan los compuestos con la estructura química similar y la actividad agonista del receptor 5-HT4.
Después, se divulgan compuestos de benzisoxazol con la estructura química similar en el documento WO93/04063. En especial, como ejemplo 37 se divulga un compuesto representado por la siguiente fórmula. Sin embargo, los imagen1
También se han descrito en el documento US 5.280.030 compuestos de fórmula: imagen2
en la que X puede ser un átomo de oxígeno. Sin embargo, estos compuestos interaccionan con los receptores tanto de tipo 5-HT3 como de tipo 5-HT4 y se comportan como agonistas, agonistas parciales o antagonistas de dichos receptores. Por lo tanto, no son agonistas del receptor 5-HT4 selectivos.
Existe la necesidad de proporcionar nuevos agonistas de 5-HT4 que puedan ser buenos fármacos. En particular, los compuestos preferentes se deben unir de forma potente al receptor 5-HT4 a la vez que muestran poca afinidad por otros receptores y muestran una actividad funcional como agonistas. Deben absorberse bien desde el tubo gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Cuando se dirigen frente a receptores en el sistema nervioso central, deben cruzar la barrera hematoencefálica libremente y cuando se dirigen selectivamente frente a receptores en sistema nervioso periférico no deben cruzar la barrera hematoencefálica. No deben ser tóxicos y deben demostrar pocos efectos secundarios. Además, el candidato a fármaco ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada.
Sumario de la invención
En la presente invención, ahora se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de 4-alcoxi-1,2benzisoxazol de la presente invención tienen una actividad agonista de 5-HT4 selectiva, y por tanto, son útiles para el tratamiento de afecciones de enfermedad mediadas por la actividad de 5-HT4 tales como enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal; trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, vómito, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes y síndrome de apnea (en especial provocado por una administración de opioides).
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La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I): imagen3
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:
5 A es -C(R2)(R3)-, o cicloalquileno C3-C6; estando dicho cicloalquileno C3-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; en la que
R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C4, en la que dicho alquilo C1-C4 está no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados
10 del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alcoxi C1-C4; o R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros; en la que dicho anillo está no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; B es -O-o -N(H)-;
15 R1 es carboxi, tetrazolilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-ilo o hidroxi; R4 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C4-C6, heterociclilo y -CH2-R5; en la que dicho cicloalquilo C4-C6 está no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alcoxi C1-C4; en la que R5 está seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, isopropilo y cicloalquilo C4-C6;
20 en la que dicho cicloalquilo C4-C6 está no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo, alcoxi C1-C4 e hidroxi-alquilo C1-C4; m es 1 o 2; y n es 1 o 2.
25 La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor 5-HT4; en particular, la actividad agonista de 5-HT4.
La presente invención también proporciona un uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
30 aceptable del mismo, cada uno como se describe en el presente documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor 5-HT4; en particular, la actividad agonista de 5-HT4.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
35 (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en el presente documento, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto.
Además, la presente invención proporciona compuestos para su uso en un procedimiento de tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor 5-HT4, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a un
40 mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en el presente documento.
Los ejemplos de afecciones mediadas por la actividad del receptor 5-HT4 incluyen, pero no se limitan a, enfermedad por reflujo gastroesofágica, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa,
45 dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, vómito, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes y síndrome de apnea.
50 Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción, distribución, buena solubilidad, menos afinidad de unión a proteínas, menos interacción fármaco-fármaco, y buena estabilidad metabólica.
Descripción detallada de la invención
55 En los compuestos de la presente invención:
en los que A es cicloalquileno C3-C6, este cicloalquileno C3-C6 representa un grupo hidrocarburo divalente cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono derivados de la retirada de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de
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carbono diferentes en el anillo, este cicloalquileno C3-C6 puede ser ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno y ciclohexileno. De estos, son preferentes ciclopentileno y ciclohexileno; es más preferente ciclohexileno.
En los que R2 o R3, o el sustituyente de cicloalquileno C3-C6 o el sustituyente de un anillo de 3-6 miembros es alquilo C1-C4, este alquilo C1-C4 puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. De éstos, son preferentes metilo y etilo; y es más preferente metilo.
En los que el sustituyente de R2, el sustituyente de R3, el sustituyente de R4, el sustituyente de R5, el sustituyente de cicloalquileno C3-C6 o el sustituyente de un anillo de 3-6 miembros es alcoxi C1-C4, este alcoxi C1-C4 representa el átomo de oxígeno sustituido con dicho alquilo C1-C4 como se define anteriormente, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi, sec-butiloxi y terc-butiloxi. De estos, es preferente alquiloxi C1-C2; metoxi es más preferente.
En los que R2 o R3, o el sustituyente de R2, el sustituyente de R3, el sustituyente de cicloalquileno C3-C6 o el sustituyente de un anillo de 3-6 miembros es halógeno, este halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. De estos, son preferentes flúor y cloro.
En los que R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros, este anillo de 3-6 miembros representa un anillo carbocíclico de 3-6 miembros o un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, y S. Los ejemplos de dicho anillo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, y tetrahidropiranilo, preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y tetrahidropiranilo, y lo más preferentemente ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y tetrahidropiranilo.
En los que R4 es cicloalquilo C4-C6, este cicloalquilo C4-C6 puede ser ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo. De estos, son preferentes ciclopentilo y ciclohexilo.
En los que R4 es grupo heterociclilo, este representa un anillo de 3 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, oxiranilo, 2-pirrolidinilo, 3pirrolidinilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 1-piperazinilo, 3-tetrahidropiranilo, 4tetrahidropiranilo. De estos, son preferentes tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo y tetrahidropiranilo. De estos, es más preferente tetrahidropiranilo.
En los que el sustituyente de R5 es hidroxi-alquilo C1-C4, el resto alquilo C1-C4 del hidroxi-alquilo C1-C4 es como se define anteriormente.
El término "tratar" y "tratamiento", como se usa en el presente documento, se refiere al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico, incluyendo invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección para el que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección.
Como se usa en el presente documento, el artículo "uno" o "una" se refiere a la forma tanto singular como plural del objeto al que se refiere a menos que se indique de otro modo.
Los compuestos preferentes de la invención son los compuestos de fórmula (I), como se establece anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
(A)
A es -C(R2)(R3)-, o cicloalquileno C3-C6; dichos R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno o alquilo C1-C4; o R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros; B es -O-o -N(H)-; R1 es carboxi o hidroxi; R4 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C4-C6, heterociclilo y -CH2-R5; estando dicho cicloalquilo C4-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo, y C1-C4 alcoxi; R5 está seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, isopropilo y cicloalquilo C4-C6; estando dicho cicloalquilo C4-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo, alcoxi C1-C4 e hidroxi-alquilo C1-C4; m es 1 o 2; y n es 1;
dichos R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno o alquilo C1-C4; o R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros; B es -O-o -N(H)-; R1 es carboxi o hidroxi; R4 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C4-C6, heterociclilo y -CH2-R5; estando dicho cicloalquilo C4-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo, y alcoxi C1-C4; R5 está seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, isopropilo
(B) A es -C(Rimagen42)(R3)-, o

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y cicloalquilo C4-C6; estando dicho cicloalquilo C4-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo, alcoxi C1-C4 e hidroxi-alquilo C1-C4; m es 1 o 2; y n es 1;
5 (C) A es -C(Rimagen52)(R3)-, o
dichos R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros; B es -O-o -N(H)-; R1 es carboxi o hidroxi; R4 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C4-C6, heterociclilo y -CH2-R5; estando dicho cicloalquilo C4-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del
10 grupo que consiste en hidroxi, oxo, y alcoxi C1-C4; R5 está seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, isopropilo y cicloalquilo C4-C6; estando dicho cicloalquilo C4-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo, alcoxi C1-C4 e hidroxi-alquilo C1-C4; m es 1 o 2; y n es 1;
15 (D) A es -C(R2)(R3)-; R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro, metilo, y etilo; o R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en
CH2-R5; estando dicho cicloalquilo C4-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 2 sustituyentes independientemente
20 seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo, y alcoxi C1-C4 ; R5 está seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, isopropilo y cicloalquilo C4-C6; estando dicho cicloalquilo C4-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo, alcoxi C1-C4 e hidroxialquilo C1-C4; m es 1; y n es 1;
25 (E) A es -C(R2)(R3)-; R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro y metilo; o R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en imagen6 imagen7
seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo, y alcoxi C1-C4; R5 está seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, isopropilo y cicloalquilo C4-C6; estando dicho cicloalquilo C4-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo, alcoxi C1-C4 e hidroxialquilo C1-C4; m es 1; y n es 1.
35 Los compuestos preferentes de la invención son los compuestos de fórmula (I), como se establece anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
(a) A es -C(R2)(R3)-; 40
(b) R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno o alquilo C1-C4; o R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros; estando dicho anillo no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4;
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(c) R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros; estando dicho anillo no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4;
50 (d) R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros;
(e) R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 4-6 miembros;
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(f)
R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 6 miembros;
(g)
R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman
(h)
B es -O-;
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(i) R1 es carboxi o hidroxi; 10 (j) R1 es carboxi;
(k) R4 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C4-C6, heterociclilo y -CH2-R5; estando dicho cicloalquilo C4-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alcoxi C1-C4;
15
(l) R4 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en trifluoroetilo, isobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclopentilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, (1-hidroxiciclopentil)metilo, 2-hidroxiciclopentilo, 2-metoxiciclopentilo, 2oxociclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2-hidroxiciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 4-(hidroximetil)ciclohexilo, [1(hidroximetil)ciclobutil]metilo y [1-(hidroximetil)ciclopentil]metilo;
20
(m) R5 está seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, isopropilo y cicloalquilo C4-C6; estando dicho cicloalquilo C4-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo, alcoxi C1-C4 e hidroxi-alquilo C1-C4;
25 (n) R5 está seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, isopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1hidroxiciclopentilo, 1-(hidroximetil)ciclobutilo y 1-(hidroximetil)ciclopentilo;
(o) R5 está seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, isopropilo y ciclobutilo.
30 De estas clases de compuestos, también es preferente cualquier combinación entre (a) a (I).
Un modo de realización de la invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido 4{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico;
35 ácido 1-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico;
ácido 2,2-dimetil-3-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]propanoico;
ácido trans-4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}ciclohexanocarboxílico
40 ácido 4-{2-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico;
ácido 2,2-difluoro-3-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]propanoico;
45 ácido 4-{[4-(2-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}etil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico;
ácido 4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico; 50 ácido 1-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclobutanocarboxílico;
ácido 4-[2-(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico;
55 ácido trans-4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclohexanocarboxílico;
ácido 4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)amino]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico;
ácido 4-{[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico; 60 ácido 3-[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-2,2-dimetilpropanoico; y
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ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]amino}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un modo de realización de la invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico;
ácido 1-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutanocarboxílico;
ácido 2,2-dimetil-3-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]propanoico;
ácido trans-4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}ciclohexanocarboxílico
ácido 4-{2-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico;
ácido 4-[((4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico;
ácido 1-[((4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclobutanocarboxílico;
ácido 4-[2-(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico;
ácido trans-4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclohexanocarboxílico;
ácido 4-[((4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)amino]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico;
ácido 4-{[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico;
ácido 3-[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-2,2-dimetilpropanoico; y
ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]amino}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y base (incluyendo disales) del mismo.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Las sales de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Para una revisión sobre sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use por Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando juntas soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado.
Los compuestos de la invención pueden existir en ambas formas no solvatada y solvatada. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
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Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Se incluyen dentro del alcance de la invención complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de fármaco en huésped en los que, al contrario que los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas y no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto 1975).
A continuación en el presente documento, todas las referencias a un compuesto de fórmula (I) incluyen referencias a sales, solvatos y complejos del mismo y a solvatos y complejos de sales del mismo.
El término "compuesto de la invención" o "compuestos de la invención" se refiere a, a menos que se indique de otro modo, un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente en el presente documento y polimorfos del mismo (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautómeros) como se define a continuación en el presente documento y compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, se puede producir isomerismo tautómero ('tautomerismo'). De esto se deduce que un único compuesto puede presentar más de un tipo de isomerismo.
Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I), incluyendo los compuestos que presentan más de un tipo de isomerismo y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de base o de adición de ácido en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DLarginina.
Los isómeros cis/trans se pueden separar por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC).
De forma alternativa, se puede hacer reaccionar el racemato (o un precursor racémico) con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereómera resultante se puede separar por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diastereómeros se pueden convertir al/a los enantiómero(s) puro(s) correspondiente(s) por medios bien conocidos para el experto.
Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de un 0 a un 50 % de isopropanol, típicamente de un 2 a un 20 %, y de un 0 a un 5 % de una alquilamina, típicamente 0,1 % de dietilamina. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisómeros se pueden separar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E L Eliel (Wiley, New York, 1994)).
La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) en los que uno o más átomos están reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36Cl, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123I y 125I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S.
Determinados compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radioactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección preparados.
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La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un incremento en la semivida in vivo o una reducción en los requisitos de dosificación, y por tanto, puede ser preferente en algunas circunstancias.
5 La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores de sustrato.
Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), en general, se pueden preparar por técnicas
10 convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntas, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Todos los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por los procedimientos descritos en los procedimientos
15 generales presentados a continuación o por los procedimientos específicos descritos en la sección de ejemplos y en la sección de preparaciones, o por modificaciones rutinarias de los mismos. La presente invención también engloba uno cualquiera o más de estos procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I), además de cualquiera de los intermedios novedosos usados en los mismos.
20 Síntesis general
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por una variedad de procedimientos bien conocidos para la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo, como se muestra en los siguientes procedimientos A a
F.
25 Los siguientes procedimientos A a C ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I). Los procedimientos D a F ilustran la preparación de varios intermedios.
A menos que se indique de otro modo, A, B, R1, R2, R3, R4, R5, m, y n en los siguientes procedimientos son como se
30 define anteriormente. El término "grupo protector", como se usa a continuación en el presente documento, quiere decir un grupo protector hidroxi, carboxi, o amino que se selecciona de los grupos protectores hidroxi, carboxi, o amino típicos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999). Todos los materiales de partida en las siguientes síntesis generales pueden estar disponibles comercialmente o se pueden obtener por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica,
35 tales como European Journal of Medicinal Chemistry, 12(1), 87-91; 1977 y de los que las divulgaciones están incorporadas en el presente documento por referencia.
Procedimiento A
40 Esto ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I). imagen9
En el esquema de reacción A, R1a es R1 como se define anteriormente o un grupo de fórmula -COOR6, en el que R6 45 es un grupo protector carboxi.
El término "grupo protector carboxi", como se usa en el presente documento, significa un grupo protector que se puede escindir por medios químicos, tales como hidrogenolisis, hidrólisis, electrolisis, o fotolisis, y dichos grupos protectores carboxi se describen en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene et al. (John 50 Wiley & Sons, 1999). Los grupos protectores típicos incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, t-butilo, metoximetilo, 2,2,2-tricloroetilo, bencilo, difenilmetilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo y alilo. De estos grupos, son preferentes t-butilo
o metilo.
Etapa A1
55 En esta etapa, el compuesto deseado de fórmula (I) de la presente invención se prepara por una reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III). El compuesto de fórmula (II) está
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comercialmente disponible o se puede preparar de acuerdo con los procedimientos tales como se describe en Organic Letters 2000, 2(23), 3731-3734 y J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1293. El compuesto de la fórmula (III) se puede preparar de acuerdo con el procedimiento D a F establecido a continuación.
La reacción se lleva a cabo en presencia de reactivo(s). Asimismo, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de los reactivos usados, y cualquier reactivo usado comúnmente en reacciones de este tipo se puede usar igualmente aquí. Los ejemplos de dichos reactivos incluyen pero no se limitan a:
(a)
una combinación de (a1) azodicarboxilato de dialquilo tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de dimetilo (DMAD) y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y (a2) trialquilfosfina tal como tributilfosfina (TBP) o tal como trifenilfosfina (TPP);
(b)
una combinación de (b1) tetraalquilazodicarboxamida tal como N,N,N',N'-tetraisopropilazodicarboxamida (TIPA) y N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD) y (b2) trialquilfosfina tal como tributilfosfina (TBP) o triarilfosfina tal como trifenilfosfina (TPP);
(c)
fosforano tal como cianometilentributilfosforano (CMBP), cianometilentrimetilfosforano y (tributilfosforanilideno)malonato de dimetilo (DMTP).

La reacción de acoplamiento puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferente dependerá de dichos factores como la naturaleza del disolvente, los materiales de partida y los reactivos usados. Es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde aproximadamente -78 °C a aproximadamente 25 °C para los reactivos (a) y de 50 °C a 100 °C para los reactivos (b) y (c). El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferentes indicadas anteriormente, un periodo de desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
La reacción se efectúa normal y preferentemente en presencia de disolvente. No existe una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente que se va a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano, y éter de petróleo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como Nmetilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, N,Ndimetilanilina y N,N-dietilanilina; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetil sulfóxido, y sulfolano. De estos disolventes, son preferentes tolueno, benceno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, dimetoxietano, acetonitrilo, diclorometano, dicloroetano y cloroformo.
En el caso en el que R1a es un grupo de fórmula -COOR6, la desprotección seguirá para proporcionar un grupo carboxi. Esta reacción se describe en detalle por T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 369453, (1999), del que las divulgaciones se incorporan en el presente documento por referencia. Lo siguiente ejemplifica una reacción típica que implica el grupo protector metilo.
La desprotección se efectúa normal y preferentemente en presencia de disolvente. No existe una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente que se va a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a: éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF), y dioxano, y alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol. De estos disolventes, son preferentes THF y metanol.
La desprotección se lleva a cabo en presencia de una base. Asimismo, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base usada comúnmente en reacciones de este tipo se puede usar igualmente aquí. Los ejemplos de dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de bario. De estos, son preferentes hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
La desprotección puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferente dependerá de dichos factores como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde aproximadamente -20 °C a aproximadamente 120 °C, más preferentemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
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materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferentes indicadas anteriormente, un periodo de desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas.
Procedimiento B
Esto ilustra una preparación alternativa del compuesto deseado de fórmula (I).
Esquema de reacción B
El término "grupo protector amino", como se usa en el presente documento, significa un grupo protector que se puede escindir por medios químicos, tales como hidrogenolisis, hidrólisis, electrolisis, o fotolisis, y dichos grupos protectores amino se describen en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999). Los grupos protectores amino típicos incluyen bencilo, C2H5O(C=O-, CH3(C=O)-, benciloxicarbonilo y t-butoxicarbonilo. De estos grupos, es preferente t-butoxicarbonilo.
El término "grupo saliente", como se usa en el presente documento, significa un grupo que se puede sustituir por grupos nucleófilos, tales como un grupo hidroxi, aminas, o carboaniones y los ejemplos de dichos grupos salientes incluyen átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilo y un grupo arilsulfonilo. De estos, son preferentes un átomo de yodo, un grupo metanosulfonilo, un grupo trifluorometanosulfonilo y grupo 4-metilfenilsulfonilo.
Etapa B1
En esta etapa, el compuesto deseado de fórmula (V) se prepara por reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (IV) (B1-a), seguido de la desprotección de Pg1 (B1-b).
(B1-a) La reacción de acoplamiento
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo con el procedimiento similar descrito en la etapa A1.
(B1-b) La desprotección
Este procedimiento de desprotección se describe en detalle por T. W. Greene et al. [Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653, (1999)], del que las divulgaciones se incorporan en el presente documento por referencia. El siguiente es un procedimiento típico, siempre que el grupo protector sea t-butoxicarbonilo.
La desprotección se lleva a cabo en presencia de un ácido. Asimismo, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de los ácidos usados, y cualquier ácido usado comúnmente en reacciones de este tipo se puede usar igualmente aquí. Los ejemplos de dichos ácidos incluyen, pero no se limitan a: ácidos, tales como ácido trifluoroacético y ácido trifluorometanosulfónico, o haluro de hidrógeno tales como HCl, HBr y HI.
La desprotección se efectúa normal y preferentemente en presencia de disolvente. No existe una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente que se va a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF), y dioxano, ésteres tales como acetato de etilo, alcoholes tales como metanol, etanol, imagen10
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propanol, isopropano, y butanol, agua e hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno. De estos disolventes, son preferentes diclorometano, dicloroetano, cloroformo, agua, alcohol, THF y acetato de etilo.
Etapa B2
En esta etapa, el compuesto deseado de fórmula (I) se prepara empleando (B2-a) alquilación reductora, (B2-b) alquilación o (B2-d) alquilación.
(B2-a) Alquilación reductora
El compuesto deseado de fórmula (I) se prepara acoplando el compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI).
La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente reductor. Asimismo, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de los agentes reductores usados, y cualquier agente reductor usado comúnmente en reacciones de este tipo se puede usar igualmente aquí. Los ejemplos de dichos agentes reductores incluyen: borohidruros de metal tales como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio; combinaciones de un suministrador de hidrógeno, tal como gas hidrógeno y formiato de amonio, y un catalizador, tal como paladiocarbono, platino, y níquel Raney; reactivos de borano, tales como complejo borano-tetrahidrofurano, complejo borano-dimetilsulfuro (BMS) y 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN). De estos agentes, son preferentes cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio.
Esta reacción se efectúa normal y preferentemente en presencia de disolvente. No existe una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente que se va a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a:
hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y
dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo;
sulfóxidos, tales como dimetil sulfóxido y sulfolano. De estos disolventes, son preferentes diclorometano, dicloroetano, cloroformo, alcohol y THF.
Esta reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferente dependerá de dichos factores como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde aproximadamente -78 °C a aproximadamente 100 °C, más preferentemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 70 °C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados.
Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferentes indicadas anteriormente, un periodo de desde aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas.
(B2-b) Alquilación
El compuesto deseado de fórmula (I) se prepara acoplando el compuesto de la fórmula (V) con el compuesto de la fórmula (VII).
La reacción se lleva a cabo en la presencia de una base. Asimismo, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base usada comúnmente en reacciones de este tipo se puede usar igualmente aquí. Los ejemplos de dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de bario; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, y t-butóxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio e hidrogenocarbonato de potasio; aminas, tales como Nmetilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4pirrolidinopiridina, picolina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), lutidina y colidina; amidas de metales alcalinos, tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, diisopropilamida de litio, diisopropilamida de potasio, diisopropilamida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio y
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bis(trimetilsilil)amida de potasio. De estos, son preferentes trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), piridina, lutidina, colidina, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario y carbonato de cesio.
Esta reacción se efectúa normal y preferentemente en presencia de disolvente. No existe una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente que se va a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF), y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como , N,Ndimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, N,Ndimetilanilina, y N,N-dietilanilina; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetil sulfóxido (DMSO) y sulfolano; cetonas, tales como acetona y dietilcetona. De estos disolventes, incluyendo, pero sin limitarse a, DMF, DMSO, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, dimetoxietano, acetonitrilo, diclorometano, dicloroetano y cloroformo son preferentes.
Esta reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferente dependerá de dichos factores como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde aproximadamente -20 °C a aproximadamente 150 °C, más preferentemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 70 °C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferentes indicadas anteriormente, un periodo de desde aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas.
(B2-c) La desprotección
En el caso en el que R1a es un grupo de fórmula -COOR6, la desprotección seguirá para proporcionar un grupo carboxi usando el procedimiento similar descrito en la etapa A1.
(B2-d) Alquilación
El compuesto deseado de fórmula (I), en la que m=1 y R1=OH, se prepara acoplando el compuesto de la fórmula (V) con el compuesto de la fórmula (VIII).
La reacción se lleva a cabo en la presencia de una base. Asimismo, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base usada comúnmente en reacciones de este tipo se puede usar igualmente aquí. Los ejemplos de dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de bario; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, y t-butóxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio e hidrogenocarbonato de potasio; aminas, tales como Nmetilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4pirrolidinopiridina, picolina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), lutidina y colidina; amidas de metales alcalinos, tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, diisopropilamida de litio, diisopropilamida de potasio, diisopropilamida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio y bis(trimetilsilil)amida de potasio. De estos, son preferentes trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), piridina, lutidina, colidina, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio y carbonato de cesio.
Esta reacción se efectúa normal y preferentemente en presencia de disolvente. No existe una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente que se va a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF), y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como , N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, N,N-dimetilanilina, y N,N-dietilanilina; alcoholes,
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tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetil sulfóxido (DMSO) y sulfolano; cetonas, tales como acetona y dietilcetona. De estos disolventes, incluyendo pero sin limitarse a DMF, DMSO, THF, metanol, y etanol son preferentes.
5 Esta reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferente dependerá de dichos factores como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde aproximadamente -20 °C a aproximadamente 150 °C, más preferentemente de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 70 °C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar
10 ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferentes indicadas anteriormente, un periodo de desde aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas.
15 Procedimiento C
Esto ilustra una preparación alternativa del compuesto deseado de fórmula (I). imagen11
20 En el esquema de reacción C, X es como se define anteriormente. Etapa C1 En esta etapa, el compuesto deseado de fórmula (I) de la presente invención se prepara por una reacción de
25 acoplamiento del compuesto de fórmula (IX) con el compuesto de fórmula (X) o (XI). El compuesto de la fórmula (IX) se puede preparar de acuerdo con el procedimiento similar al procedimiento A o B como se describe anteriormente. (C1-a) La reacción de acoplamiento con la fórmula (X) 30 La reacción de acoplamiento se lleva a cabo con el procedimiento similar descrito en la etapa A1. (C1-b) La reacción de acoplamiento con la fórmula (XI) La reacción de acoplamiento se lleva a cabo con el procedimiento similar descrito en la etapa B2-b. 35
Procedimiento D
Esto ilustra la preparación del intermedio de fórmula (III). imagen12
En el esquema de reacción D, Pg2 es un grupo protector hidroxi y R1a y X son como se define anteriormente. 15
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El término "grupo protector hidroxi", como se usa en el presente documento, significa un grupo protector que se puede escindir por medios químicos, tales como hidrogenolisis, hidrólisis, electrolisis, o fotolisis, y dichos grupos protectores hidroxi se describen en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999). Los grupos protectores hidroxi típicos incluyen, pero no se limitan a: metilo, CH3OCH2-, CH3SCH2-, bencilo, p-metoxibencilo, benzoilo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo y t-butildifenilsililo. De estos grupos, son preferentes t-butildimetilsililo y t-butildifenilsililo.
Etapa D1
En esta etapa, el compuesto deseado de fórmula (XIII) se prepara empleando (D1-a) alquilación reductora, (D1-b) alquilación o (D1-c) alquilación.
(D1-a) Alquilación reductora
El compuesto deseado de fórmula (XIII) se prepara por reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula (XII) con el compuesto de fórmula (VI) usando el procedimiento similar descrito en la etapa B2-a. El compuesto de fórmula
(XII) está comercialmente disponible o se puede preparar de acuerdo con los procedimientos tales como se describen en J. Comb. Chem. 2000, 2, 441 y
el documento WO 98/11086.
(D1-b) Alquilación
El compuesto deseado de fórmula (XIII) se prepara por reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula (XII) con el compuesto de fórmula (VII) usando el procedimiento similar descrito en la etapa B2-b.
(D1-c) Alquilación
El compuesto deseado de fórmula (XIII), en el que m=1 y R1a=OH, se prepara por reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula (XII) con el compuesto de fórmula (VIII) usando el procedimiento similar descrito en la etapa B2-d.
Etapa D2
En esta etapa, el compuesto deseado de fórmula (III) se prepara por la desprotección del compuesto de fórmula (XIII).
Este procedimiento de desprotección se describe en detalle por T. W. Greene et al. [Protective Groups in Organic Synthesis, 17-245, (1999)], del que las divulgaciones se incorporan en el presente documento por referencia. El siguiente es un procedimiento típico, siempre que el grupo protector sea t-butildimetilsililo.
La desprotección se lleva a cabo en presencia de un reactivo. Asimismo, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de los reactivos usados, y cualquier reactivo usado comúnmente en reacciones de este tipo se puede usar igualmente aquí. Los ejemplos de dicho reactivo incluyen, pero no se limitan a: ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico; y fluoruros tales como HF, y fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF).
Esta reacción se efectúa normal y preferentemente en presencia de disolvente. No existe una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente que se va a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF), y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno, y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, N,N-dimetilanilina y N,N-dietilanilina; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo;
sulfóxidos, tales como dimetil sulfóxido (DMSO) y sulfolano; cetonas, tales como acetona y dietilcetona. De estos disolventes, son preferentes alcohol, THF, éter dietílico, dimetoxietano, 1,4-dioxano, glime, diglime, DMF, DMSO, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno, piridina, lutidina, colidina y acetonitrilo.
Esta reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferente dependerá de dichos factores como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una
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temperatura de desde aproximadamente -20 °C a aproximadamente 100 °C, más preferentemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las
5 condiciones preferentes indicadas anteriormente, un periodo de desde aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.
Procedimiento E
10 Esto ilustra la preparación del compuesto de fórmula (III) en la que m = 1. imagen13
15 En el esquema de reacción E, Pg2, R1a y X son como se define anteriormente.
Etapa E1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (Xllla) se prepara usando el compuesto de fórmula (XII), 1H-benzotriazol-120 metanol y el compuesto de fórmula (VIIa) por reacción de Katritzky similar al procedimiento que se describe en
Tetrahedron Lett., 1998, 39, 7063 -7066.
Esta reacción se efectúa normal y preferentemente en presencia de disolvente. No existe una restricción particular
sobre la naturaleza del disolvente que se va a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o 25 los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes
adecuados incluyen, pero no se limitan a: hidrocarburos alifáticos, tales como pentano, hexano, heptano y éter de
petróleo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano;
éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales
como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N30 dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como N-metilmorfolina,
trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, N,N
dimetilanilina, y N,N-dietilanilina; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, glime, y
diglime; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetil sulfóxido, y sulfolano; cetonas,
tales como acetona y dietilcetona. De estos disolventes, son preferentes THF, éter dietílico, éter diisopropílico, 35 dimetoxietano, glime, diglime, acetonitrilo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono,
benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno.
Esta reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es
crítica para la invención. La temperatura de reacción preferente dependerá de dichos factores como la naturaleza del 40 disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una
temperatura de desde aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C, más preferentemente de
aproximadamente 25 °C a aproximadamente 80 °C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar
ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las 45 condiciones preferentes indicadas anteriormente, un periodo de desde aproximadamente 30 minutos a
aproximadamente 6 horas.
Etapa E2
50 En esta etapa, el compuesto deseado de fórmula (IIIa) se prepara por la desprotección del compuesto de fórmula (XIIIa) usando el procedimiento similar descrito en la etapa C2.
Procedimiento F
55 Esto ilustra la preparación del compuesto de fórmula (IIIb) en la que R1a es -COOR6, A es -C(R2)(R3)-y m = 1.
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Esquema de reacción F imagen14
En el esquema de reacción F, Pg2 y R6 son como se define anteriormente; Pg3 representa un grupo sililo tal como tbutildimetilsililo, t-butildifenilsililo, triisopropilsililo, trietilsililo o trimetilsililo; e Y representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo imidazolilo o un grupo ftalimidilo.
Etapa F1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XIV) se prepara por condensación del compuesto de fórmula (XII) con HY en presencia de paraformaldehído.
En caso de que Y sea un grupo alcoxi, la reacción se lleva a cabo en presencia de base. Asimismo, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base usada comúnmente en reacciones de este tipo se puede usar igualmente aquí. Los ejemplos de dichas bases incluyen: carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio, y hidrogenocarbonato de potasio; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, Nmetilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, lutidina, y colidina; amidas de metales alcalinos, tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, diisopropilamida de litio, diisopropilamida de potasio, diisopropilamida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio y bis(trimetilsilil)amida de potasio. De estos, son preferentes trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), piridina, lutidina, colidina, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio y carbonato de cesio.
En caso de que Y no sea un grupo alcoxi, la reacción se efectúa normal y preferentemente en presencia de disolvente. No existe una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente que se va a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF), y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida (DMF), N,Ndimetilacetamida, y triamida hexametilfosfórica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, glime, y diglime; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetil sulfóxido, y sulfolano; cetonas, tales como acetona y dietilcetona. De estos disolventes, son preferentes DMF, THF, diclorometano, metanol.
La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferente dependerá de dichos factores como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general, ha resultado conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde 0 °C a 70 °C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferentes, un periodo de desde 5 minutos a 48 horas, será suficiente.
Etapa F2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (Xlllb) se prepara por la reacción de Mannich del compuesto de fórmula
(XIV) con el compuesto de fórmula (XV).
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Esta reacción se efectúa normal y preferentemente en presencia de disolvente. No existe una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente que se va a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF), y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno, y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, N,N-dimetilanilina y N,N-dietilanilina; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetil sulfóxido y sulfolano. De estos disolventes, son preferentes THF y acetonitrilo.
La reacción se lleva a cabo en la presencia de un ácido de Lewis. Asimismo, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de los ácidos de Lewis usados, y cualquier ácido de Lewis usado comúnmente en reacciones de este tipo se puede usar igualmente aquí. Los ejemplos de dicho ácido de Lewis incluyen: BF3, AlCl3, FeCl3, AgCl, Fe(NO3)3, Yb(CF3SO3)3, SnCl4, trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (TMSOTf), ZnCl2, MgCl2, BF3·OC2H5, y tetraisopropóxido de titanio (Ti(OPri)4). De estos, son preferentes TMSOTf, ZnCl2, MgCl2, BF3·OC2H5, y Ti(OPri)4.
Esta reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferente dependerá de dichos factores como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde aproximadamente -20 °C a aproximadamente 100 °C, más preferentemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferentes indicadas anteriormente, un periodo de desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
Etapa F3
En esta etapa, el compuesto deseado de fórmula (IIIb) se prepara por la desprotección del compuesto de fórmula (XIIIb) usando el procedimiento similar descrito en la etapa C2.
Los compuestos de fórmula (I), y los procedimientos de preparación de intermedios mencionados anteriormente pueden aislarse y purificarse por procedimientos convencionales, tales como destilación, recristalización o purificación cromatográfica.
Los compuestos de la invención destinados para su uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Estos pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de material sólido, polvos, o películas por procedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por nebulización, o secado por evaporación. Para este propósito, puede usarse secado por microondas o radio frecuencia.
Estos pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos distintos de la invención o en combinación con uno o más fármacos distintos (o como cualquier combinación de los mismos). En general, se administrarán en forma de una composición o formulación farmacéutica en asociación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "vehículo" o "excipiente" se usa en la presente memoria para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección del vehículo o excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos de la presente invención y procedimientos para su preparación resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Dichas composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19ª Edición (Mack Publishing Company, 1995).
ADMINISTRACIÓN ORAL
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de forma que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal o puede emplearse administración bucal o sublingual, por medio de la cual el compuesto entra directamente en el flujo sanguíneo desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas que contienen material en forma de partículas, líquidos o polvos, pastillas (incluyendo las rellenas de líquido), chicles, multi-y nanopartículas, geles, solución sólida, liposomas, películas (incluyendo mucoadhesivas), óvulos, nebulizadores y formulaciones líquidas.
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Las formulaciones líquidas incluyen, por ejemplo, suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas duras o blandas y comprenden, de forma típica, un vehículo, por ejemplo agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse por reconstitución de un sólido, por ejemplo, en un sobre.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución y disgregación rápidas tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 de Liang y Chen (2001).
Para formas de dosificación en comprimidos, el fármaco puede constituir, dependiendo de la dosis, de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 80 % en peso de la forma de dosificación, más típicamente de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 60 % en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprenderá de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 25 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 20 % en peso de la forma de dosificación.
En general, se usan aglutinantes para impartir cualidades cohesivas a una formulación de comprimido. Aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes tales como lactosa (monohidratada, monohidratada secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidratado.
Los comprimidos opcionalmente también pueden comprender tensioactivos tales como lauril sulfato de sodio y polisorbato 80 y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de aproximadamente 0,2 % en peso a aproximadamente 5 % en peso del comprimido y los deslizantes pueden comprender de aproximadamente 0,2 % en peso a aproximadamente 1 % en peso del comprimido.
En general, los comprimidos también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato de sodio y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Los lubricantes comprenden en general de aproximadamente 0,25 % en peso a aproximadamente 10 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,5 % en peso a aproximadamente 3 % en peso del comprimido.
Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes, conservantes y agentes para enmascarar el sabor.
Ejemplos de comprimidos contienen hasta aproximadamente 80 % de fármaco, de aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 90 % en peso de aglutinante, de aproximadamente 0 % en peso a aproximadamente 85 % en peso de diluyente, de aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de disgregante y de aproximadamente 0,25 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimido pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden granularse, de forma alternativa, por vía húmeda, seca o congelarse en estado fundido, o extrudirse antes de la formación de los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; incluso puede estar encapsulada.
La formulación de comprimidos se discute en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", de H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la patente de Estados Unidos número 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía, y partículas osmóticas y recubiertas se encuentran en Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar para conseguir liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.
ADMINISTRACIÓN PARENTERAL
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Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el flujo sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores con agujas (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
De forma típica, las formulaciones parenterales son soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tampón (preferiblemente a un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 9) aunque, para algunas aplicaciones, pueden formularse de forma más apropiada como solución estéril no acuosa
o en forma seca para su uso junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril apirógena.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales conocidas por los expertos en la técnica.
La solubilidad de compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación adecuadas tales como la incorporación de agentes que mejoren la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. De esta forma, los compuestos de la invención pueden formularse como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para administración en forma de depósito implantado que proporciona una liberación modificada del compuesto activo. Ejemplos de tales formulaciones incluyen prótesis endovasculares recubiertas con fármaco y microesferas de PGLA.
ADMINISTRACIÓN TÓPICA
Los compuestos de la invención también pueden administrarse de forma tópica sobre la piel o mucosa, es decir, dérmicamente o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos medicinales de uso externo, apósitos, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración -véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10) 955958 de Finnin and Morgan (Octubre 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, PowderJectTM, BiojectTM).
Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
ADMINISTRACIÓN POR INHALACIÓN/INTRANASAL
Los compuestos de la invención también pueden administrarse de forma intranasal o por inhalación, típicamente en forma de polvo seco (solo o mezclado, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa o en forma de partículas de componentes mixtos, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como un pulverizador de aerosol desde un recipiente a presión, bomba, nebulizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una nebulización fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para el uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosano o ciclodextrina.
El recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o prolongar la liberación del ingrediente activo, un propulsor(es) como disolvente y un tensioactivo opcional tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes de usar en una formulación de polvo seco o suspensión, el fármaco producto se microniza hasta un tamaño adecuado para la administración por inhalación (de forma típica menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento de trituración tal como trituración con molino de chorro, trituración por chorro en lecho fluido, procesamiento en fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización.
Las cápsulas (preparadas, por ejemplo, con gelatina o HPMC), envases blíster y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como l-leucina, manitol o
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estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, preferiblemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para su uso en un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una fina nebulización puede contener de aproximadamente 1 g a aproximadamente 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de aproximadamente 1 l a aproximadamente 100 l. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Otros disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Pueden añadirse aromas adecuados tales como mentol y levomentol o edulcorantes tales como sacarina o sacarina de sodio a las formulaciones de la invención destinadas a la administración inhalada/intranasal. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, poli(ácido DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o “aplicación o puff” que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 g del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria total estará típicamente en el intervalo de aproximadamente 50 g a aproximadamente 20 mg que pueden administrarse en una única dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día.
ADMINISTRACIÓN RECTAL/INTRAVAGINAL
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de supositorios, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional pero pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
ADMINISTRACIÓN OCULAR/ÓTICA
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el ojo u oído, de forma típica en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina isotónica estéril con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y ótica incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas con geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas de partículas o vesículas tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como poli(ácido acrílico) reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma gellan, puede incorporarse junto con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también pueden administrarse por iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/ótica pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida o programada.
OTRAS TECNOLOGÍAS
Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina o derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.
Los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse complejos de inclusión y de no inclusión. Como alternativa a la formación directa de complejo con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubilizador. Las más utilizadas para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las solicitudes de patente internacional números WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
KIT DE PARTES
Mientras sea deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar
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una enfermedad o afección particular, está dentro del ámbito de la invención que se puedan combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de un kit adecuado para la administración conjunta de las composiciones.
De esta forma, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas distintas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención y medios para conservar por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o envase de lámina de aluminio dividido. Un ejemplo de dicho kit es el envase tipo blíster usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar distintas formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en distintos intervalos de dosificación o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimento terapéutico, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede incorporarse un recordatorio.
DOSIFICACIÓN
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 100 mg, dependiendo, por supuesto, del modo de administración, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg y, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir solamente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg. La dosis diaria total puede administrarse en una única dosis o en dosis divididas.
Estas dosificaciones están basadas en un sujeto humano medio con un peso de aproximadamente 65 a aproximadamente 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos.
Como se ha expuesto anteriormente, un compuesto de la invención presenta actividad agonista de 5-HT4. Un agonista de 5-HT4 de la presente invención puede combinarse de forma útil con al menos otro compuesto farmacológicamente activo, particularmente en el tratamiento de enfermedad por reflujo gastroesofágico. Por ejemplo, un agonista de 5-HT4, particularmente un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, puede administrarse de forma simultánea, secuencial o por separado en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos seleccionados de:
(i)
antagonistas del receptor H2 de histamina, por ejemplo, ranitidina, lafutidina, nizatidina, cimetidina, famotidina y roxatidina;
(ii)
inhibidores de la bomba de protones, por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol y lansoprazol;

(iii) antagonistas de la bomba de ácido, por ejemplo, soraprazan, revaprazan (YH-1885), AZD-0865, CS-526, AU2064 y YJA-20379-8;
(iv)
mezclas de antiácidos orales, por ejemplo Maalox®, Aludrox® y Gaviscon®;
(v)
agentes protectores de la mucosa, por ejemplo, polaprezinc, ecabet sodio, rabamipide, teprenona, cetraxato, sucralfato, clorofilina-cobre y plaunotol;
(vi)
agonistas de GABAB, por ejemplo baclofeno y AZD-3355;

(vii) agonistas 2, por ejemplo clonidina, medetomidina, lofexidina, moxonidina, tizanidina, guanfacina, guanabenz, talipexol y dexmedetomidina;
(viii) derivados de xantina, por ejemplo teofilina, aminofilina y doxofilina;
(ix)
bloqueadores de los canales de calcio, por ejemplo aranidipino, lacidipino, falodipino, azelnidipino, clinidipino, lomerizina, diltiazem, galopamilo, efonidipino, nisoldipino, amlodipino, lercanidipino, bevantolol, nicardipino, isradipino, benidipino, verapamilo, nitrendipino, barnidipino, propafenona, manidipino, bepridilo, nifedipino, nilvadipino, nimodipino y fasudilo;
(x)
agonistas de benzodiazepina, por ejemplo diazepam, zaleplón, zolpidem, haloxazolam, clonazepam, prazepam, quazepam, flutazolam, triazolam, lormetazepam, midazolam, tofisopam, clobazam, flunitrazepam y flutoprazepam;
(xi)
análogos de prostaglandina, por ejemplo prostaglandina, misoprostol, treprostinil, esoprostenol, latanoprost, iloprost, beraprost, enprostil, ibudilast y ozagrel;

(xii) agonistas de histamina H3, por ejemplo R-alfa-metilhistamina y BP-294;
(xiii) agentes anti-gástricos, por ejemplo, vacuna anti-gastrina, itriglumida y Z-360;
(xiv) antagonistas de 5-HT3, por ejemplo dolasetrón, palonosetrón, alosetrón, azasetrón, ramosetrón, mitrazapina, granisetrón, tropisetrón, E-3620, ondansetrón e indisetrón;
(xv) antidepresivos tricíclicos, por ejemplo imipramina, amitriptilina, clomipramina, amoxapina y lofepramina;
(xvi) agonistas de GABA, por ejemplo gabapentina, topiramato, cinolazepam, clonazepam, progabida, brotizolam, zopiclona, pregabalina y eszopiclona;
(xvii) analgésicos opioides, por ejemplo morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno,
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nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina;
(xviii) análogos de somatostatina, por ejemplo octreotida; AN-238 y PTR-3173;
(xix) activador de los canales de Cl; por ejemplo lubiprostona;
(xx) inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, por ejemplo sertralina, escitalopram, fluoxetina, nefazodona, fluvoxamina, citalopram, milnacipran, paroxetina, venlafaxina, tramadol, sibutramina, duloxetina, desvenlafaxina y dapoxetina;
(xxi) anticolinérgicos, por ejemplo diciclomina e hiosciamina;
(xxii) laxantes, por ejemplo Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® y Normacol®;
(xxiii) productos de fibra, por ejemplo Metamucil®;
(xxiv) antiespasmódicos; por ejemplo mebeverina;
(xxv) antagonistas de dopamina, por ejemplo metoclopramida, domperidona y levosulpirida;
(xxvi) colinérgicos, por ejemplo neostigmina;
(xxvii) inhibidores de AChE, por ejemplo, galantamina, metrifonato, rivastigmina, itoprida y donepezilo;
(xxviii) antagonistas de taquicinina (NK), particularmente antagonistas de NK-3, NK-2 y NK-1, por ejemplo: nepadutant, saredutant, talnetant, (R,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4metilfenil)-7H-[1,4]-diazocino[2,1-g][1,7]naftiridin-6,13-diona (TAK-637), 5-[[(2R, 3S)-2-[(1R)-1-[3,5bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant y 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S,3S)
Procedimiento de evaluación de las actividades biológicas:
Las afinidades de unión al receptor 5-HT4 de los compuestos de esta invención se determinan mediante los siguientes procedimientos.
Unión a 5-HT4 humano (1)
Se prepararon y cultivaron en el laboratorio células HEK293 transfectadas con 5-HT4(d) humano. Las células recogidas se suspendieron en HEPES 50 mM (pH 7,4 a 4 °C) suplementado con un cóctel inhibidor de proteasa (Boehringer, dilución 1:1000) y se homogeneizaron usando un disruptor Polytron PT 1200 manual a máxima potencia durante 30 segundos en hielo. Los homogeneizados se centrifugaron a 40.000 x g a 4 °C durante 30 minutos. Seguidamente, se resuspendieron los sedimentos en HEPES 50 mM (pH 7,4 a 4 °C) y se centrifugaron una vez más de la misma forma. Los sedimentos finales se resuspendieron en un volumen apropiado de HEPES 50 mM (pH 7,4 a 25 °C), se homogeneizaron, se dispensaron en alícuotas y se almacenaron a -80 °C hasta su uso. Se usó una alícuota de fracciones de membrana para la determinación de la concentración de proteína usando el kit de prueba de proteína BCA (PIERCE) y un lector de placas ARVOsx (Wallac).
Para los experimentos de unión, se incubaron 25 l de compuestos de prueba con 25 l de [3H]-GR113808 (Amersham, 0,2 nM final) y 150 l de homogeneizado de membrana y soluciones en suspensión de perlas WGA-SPA (Amersham) (10 g de proteína y 1 mg de perlas SPA/pocillo) durante 60 minutos a temperatura ambiente. La unión no específica se determinó mediante GR113808 (Tocris) 1 M a la concentración final. La incubación se terminó por centrifugación a 1000 rpm.
La radiactividad unida al receptor se cuantificó por recuento con un contador de placas MicroBeta (Wallac).
Todos los compuestos de los Ejemplos mostraron afinidad por el receptor 5HT4.
Unión a 5-HT4 humano (2)
Se prepararon y cultivaron en el laboratorio células HEK293 transfectadas con 5-HT4(d) humano. Las células recogidas se suspendieron en tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 4 °C) suplementado con un cóctel inhibidor de proteasa (Boehringer, dilución 1:1000) y se homogeneizaron usando un disruptor Polytron PT 1200 manual a máxima potencia durante 30 segundos en hielo. Los homogeneizados se centrifugaron a 40.000 x g a 4 °C durante 10 minutos. A continuación, se resuspendieron los sedimentos en tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 4 °C) y se centrifugaron una vez más de la misma forma. Los sedimentos finales se resuspendieron en un volumen apropiado de tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 25 °C) que contenía MgCl2 10 mM, se homogeneizaron, se dispensaron en alícuotas y se almacenaron a -80 °C hasta su uso. Se usó una alícuota de fracciones de membrana para la determinación de la concentración de proteína usando el kit de prueba de proteína BCA (PIERCE) y un lector de placas ARVOsx (Wallac).
Para los experimentos de unión, se incubaron 50 l de compuestos de prueba con 50 l de [3H] 5-HT (Amersham, 8,0 nM final) y 400 l de homogeneizado de membrana (300 g de proteína/tubo) durante 60 minutos a temperatura ambiente. La unión no específica se determinó mediante GR113808 (Tocris) 50 M a la concentración final. Todas las incubaciones se terminaron por filtración rápida a vacío sobre papel de filtro de fibra de vidrio empapado en PEI al 0,2 % usando el recolector BRANDEL seguido de tres lavados con tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 25 °C). La radiactividad unida al receptor se cuantificó por recuento de centelleo líquido con un contador Packard LS.
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Todos los compuestos de los Ejemplos mostraron afinidad por el receptor 5HT4.
Aumento de AMPc inducido por agonista en células humanas HEK293 transfectadas con 5-HT4(d)
5 Las células humanas HEK293 transfectadas con 5-HT4(d) se establecieron en el laboratorio. Se cultivaron las células a 37 °C y con CO2 al 5 % en DMEM suplementado con FCS al 10 %, HEPES 20 mM (pH 7,4), 200 g/ml de higromicina B (Gibco), 100 unidades/ml de penicilina y 100 g/ml de estreptomicina.
10 Las células se cultivaron hasta una confluencia del 60-80 %. El día anterior al tratamiento con compuestos, se sustituyó FCS normal por FCS dializado (Gibco) y las células se incubaron durante una noche.
Los compuestos se prepararon en placas de 96 pocillos (12,5 l/pocillo). Las células se recogieron con PBS/EDTA 1 mM, se centrifugaron y se lavaron con PBS. Al inicio de la prueba, el sedimento celular se resuspendió en DMEM 15 suplementado con HEPES 20 mM, pargilina 10 M (Sigma) y 3-isobutil-1-metilxantina 1 mM (Sigma) a una concentración de 1,6 x 105 células/ml y se dejó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició por la adición de las células en placas (12,5 l/pocillo). Después de incubar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió Triton X-100 al 1 % para interrumpir la reacción (25 l/pocillo) y las placas se dejaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. La detección de AMPc homogénea basada en fluorescencia resuelta en el tiempo
20 (Schering) se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se usó un contador multimarcaje ARVOsx (Wallac) para medir HTRF (excitación 320 nm, emisión 665 nm/620 nm, tiempo de retraso 50 s, tiempo de ventana 400 s).
Los datos se analizaron en función de la relación de intensidad de fluorescencia de cada pocillo a 620 nm y 665 nm 25 seguido de cuantificación de AMPc usando una curva de AMPc patrón. El aumento de producción de AMPc provocado por cada compuesto se normalizó a la cantidad de AMPc producida por serotonina 1000 nM (Sigma).
Todos los compuestos de los Ejemplos mostraron actividad agonista del receptor 5HT4 como se muestra por la tabla siguiente. 30
Aumento de AMPc inducido por agonista en 5-HT humana
Ejemplo n.º
CE50(nM) Emáx( %) Ejemplo n.º CE50(nM) Emáx( %)
1
1,5 69 28 6,6 78
2
0,51 47 29 11 70
3
0,69 34 30 19 88
4
1,2 77 31 27 31
5
2,7 70 32 1,6 40
6
20 30 33 3,3 51
7
48 35 34 2,7 46
8
2,6 39 35 1,4 56
9
2,9 36 36 1,9 52
10
3,1 45 37 8,8 50
11
1,4 29 38 0,84 40
12
2,3 45 39 1,3 56
13
2,7 54 40 16 42
14
2,0 41 41 3,0 44
15
39 32 42 18 67
16
1,6 55 43 3,3 49
17
3,6 41 44 2,4 55
18
2,0 52 45 3,8 42
19
0,16 45 46 5,5 45
20
0,24 50 47 5,3 71
21
5,3 61 48 4,3 43
22
4,4 73 49 65 40
23
22 77 50 98 50
24
1,4 52 51 27 33
25
3,0 41 52 30 41
26
6,5 49 53 2,8 59
27
11 71

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Unión de dofetilida en seres humanos
Se prepararon y cultivaron en el laboratorio células HEK293S humanas transfectadas con HERG. Las células recogidas se suspendieron en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 4 °C) y se homogeneizaron usando un disruptor Polytron PT 1200 manual a máxima potencia durante 20 segundos en hielo. Los homogeneizados se centrifugaron a 48.000 x g a 4 °C durante 20 minutos. A continuación, se resuspendieron los sedimentos, se homogeneizaron y se centrifugaron una vez más de la misma forma. Los sedimentos finales se resuspendieron en un volumen apropiado de Tris-HCl 50 mM, KCl 10 mM, MgCl2 1 mM (pH 7,4 a 4 °C), se homogeneizaron, se dispensaron en alícuotas y se almacenaron a -80 °C hasta su uso. Para la determinación de la concentración de proteínas se usó una alícuota de fracciones de membrana usando el kit de prueba de proteína BCA (PIERCE) y un lector de placas ARVOsx (Wallac).
Las pruebas de unión se realizaron en un volumen total de 200 l en placas de 96 pocillos. Se incubaron veinte l de compuestos de prueba con 20 l de [3H]-dofetilida (Amersham, 5 nM final) y 160 l de homogeneizado de membrana (25 g de proteína) durante 60 minutos a temperatura ambiente. La unión no específica se determinó mediante dofetilida 10 M a la concentración final. La incubación se terminó por filtración rápida a vacío sobre un filtro Betaplate GF/B prehumedecido al 0,5 % usando un recolector de células Skatron con Tris-HCl 50 mM, KCl 10 mM, MgCl2 1 mM, pH 7,4 a 4 °C. Los filtros se secaron, se introdujeron en bolsas de muestra y se cargaron con líquido Betaplate Scint. La radiactividad unida al filtro se cuantificó con un contador Wallac Betaplate.
Permeabilidad de Caco-2
La permeabilidad de Caco-2 se midió de acuerdo con el procedimiento descrito por Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997).
Se hicieron crecer células Caco-2 sobre soportes de filtro (sistema de inserción de multipocillos Falcon HTS) durante 14 días. Se retiró el medio de cultivo tanto del compartimento apical como del compartimento basolateral y las monocapas se preincubaron con 0,3 ml de tampón apical precalentado y 1,0 ml de tampón basolateral durante 0,5 horas a 37 °C en un baño agitador de agua a 50 ciclos/min. El tampón apical consistía en Solución Salina Equilibrada de Hanks, D-glucosa monohidrato 25 mM, Tampón Biológico MES 20 mM, CaCl2 1,25 mM y MgCl2 0,5 mM (pH 6,5). El tampón basolateral consistía en solución salina equilibrada de Hanks, D-glucosa monohidrato 25 mM, tampón biológico HEPES 20 mM, CaCl2 1,25 mM y MgCl2 0,5 mM (pH 7,4). Al final de la preincubación, se separó el medio y se añadió la solución de compuesto de prueba (10 M) en tampón al compartimento apical. Los insertos se movieron a pocillos que contenían tampón basolateral reciente a 1 h. Se midió la concentración de fármaco en el tampón por análisis de CL/EM.
La velocidad de flujo (F, masa/tiempo) se calculó a partir de la pendiente de la aparición acumulativa de sustrato en el lado receptor, y el coeficiente de permeabilidad aparente (Pap) se calculó a partir de la siguiente ecuación.
Pap (cm/s) = (F * VD)/(SA * MD)
donde SA es el área de la superficie para el transporte (0,3 cm2), VD es el volumen donador (0,3 ml), MD es la cantidad total de fármaco en el lado donador en t = 0. Todos los datos representan la media de 2 insertos. La integridad de la monocapa se determinó por el transporte de amarillo Lucifer.
Semivida en microsomas hepáticos humanos (HLM)
Los compuestos de prueba (1 M) se incubaron con MgCl2 3,3 mM y HLM (HL101) 0,78 mg/ml en tampón de fosfato potásico 100 mM (pH 7,4) a 37 °C en una placa de 96 pocillos profundos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo sin P-450 y un grupo con P-450. Se añadió NADPH sólo a la mezcla de reacción del grupo con P450. Se recogió una parte alícuota de muestras del grupo con P450 en los tiempos de 0, 10, 30, y 60 min., donde el tiempo 0 min indicaba el momento en el que se añadió NADPH a la mezcla de reacción del grupo con P450. Se recogió una parte alícuota de muestras del grupo sin P450 en los tiempos -10 y 65 minutos. Las partes alícuotas recogidas se extrajeron con solución de acetonitrilo que contenía un patrón interno. La proteína precipitada se centrifugó en centrífuga (2000 rpm, 15 min). La concentración de compuesto en el líquido sobrenadante se midió por un sistema de CL/EM/EM.
El valor de la semivida se obtuvo representando gráficamente el logaritmo natural de la relación de áreas de los picos de compuestos/patrón interno frente al tiempo. La pendiente de la recta que mejor se ajustaba a los puntos dio la velocidad de metabolismo (k). Esta se convirtió en un valor de semivida usando la siguiente ecuación:
semivida = In 2/k
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EJEMPLOS
La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes en los que, a menos que se indique lo contrario, todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25 °C; la evaporación del disolvente se realizó usando un rotavapor a presión reducida con una temperatura de baño de hasta aproximadamente 60 °C; las reacciones se controlaron por cromatografía de capa fina (TLC) y los tiempos de reacción se dan solamente como ilustración; los puntos de fusión (p.f.) dados están sin corregir (el polimorfismo puede dar lugar a diferentes puntos de fusión); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se comprobaron mediante al menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas de TLC prerrecubiertas con gel de sílice Merck 60 F254 o placas de HPTLC prerrecubiertas Merck NH2 F254s), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (RMN), espectro de absorción de infrarrojos (IR) o microanálisis. Los rendimientos se dan solamente para propósitos ilustrativos. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó usando gel de sílice Merck 60 (230-400 mallas), o Fuji Silysia Chromatorex® DU3050 (tipo amino 30-50 m). Los datos de los espectros de masas de baja resolución (lE) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Integrity (Waters) o un espectrómetro de masas ZMD2 (Water). Los datos de los espectros de masas de baja resolución (IEP) se obtuvieron en un espectrómetro de masas y ZMD2 (Waters) o un espectrómetro de masas Quattro II (Micromass). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270) o a 300 MHz (espectómetro JEOL JNM-LA300) usando cloroformo deuterado (D al 99,8 %) o dimetil sulfóxido (D al 99,9 %) como disolvente a menos que se indique otra cosa, en relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, a = ancho, etc. Los espectros IR se midieron con un espectrofotómetro de infrarrojos Shimazu (IR-470). Las rotaciones ópticas se midieron usando un Polarímetro Digital JASCO DIP-370 (Japan Spectroscopic Col Ltd.). Los símbolos químicos tienen sus significados convencionales; p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro(s)), ml (mililitro (s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles).
EJEMPLO 1: Ácido 4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico imagen15
Etapa 1. 2-Hidroxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de metilo
Una mezcla de 5-hidroxi-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (123 g, 633 mmol, Synth. Commun. 1994, 24, 1025), carbonato potásico (262 g, 1,9 mol) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (95,8 ml, 665 mmol) en N,Ndimetilformamida (600 ml) se agitó a 50 °C durante 30 min. A continuación, se añadió a la mezcla metanol (300 ml), y se continuó agitando durante 5 h a dicha temperatura. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (500 ml) y se neutralizó con ácido clorhídrico 2N. El producto se extrajo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (5:1, 500 ml x 3). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (500 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El sólido residual se recristalizó en metanol-agua proporcionando 125 g (79 %) del producto deseado como cristales incoloros.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 11,47 (1 H, s), 7,36 (1 H, t, J= 8,4 Hz), 6,72 (1 H, dd, J = 1,1, 8,4 Hz), 6,38 (1 H, q, J = 8,1 Hz), 4,36 (2 H, q, J= 8,0 Hz), 3,96 (3 H, s). EM (IEP) m/z: 251 (M+H)+, 249 (M-H)-.
Etapa 2. 4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-ol
A una solución de sulfato de hidroxilamina (120 g, 732 mmol) en agua (360 ml) se añadió carbonato potásico (121 g, 875 mmol) a 0 °C. Después de 30 min de agitación, se añadieron a la mezcla sulfito de sodio (3,74 g, 29,7 mmol) y una solución metanólica de 2-hidroxil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de metilo (36,4 g, 146 mmol, Ejemplo 1, etapa 1, en 360 ml de metanol). A continuación, la mezcla se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 30 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró parcialmente hasta aproximadamente 2/3 del volumen y se acidificó con ácido clorhídrico 2N. El producto se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida proporcionando el producto deseado como un sólido cristalino. El producto bruto (36,3 g) se usó para la etapa siguiente sin posterior purificación.
El producto bruto descrito antes (5,56 g, 22,14 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano (22,0 ml) y se calentó a 50 °C. Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (7,54 g, 46,48 mmol) a la suspensión a 50 °C. Después de la adición, la
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mezcla se agitó a 50 °C durante 14 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con carbonato potásico acuoso al 10 % (100 ml x 5). Las fases acuosas se acidificaron con ácido clorhídrico 2N y se extrajeron con acetato de etilo (200 ml x 2). Los extractos se reunieron y se secaron sulfato de sodio y se concentró a vacío dando un sólido pardo. El sólido residual se recristalizó en acetato de etilo/hexano dando 3,21 g (61 %) del compuesto del epígrafe como agujas incoloras.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,53 (1 H, t, J= 8,5 Hz), 7,14 (1 H, d, J= 8,5 Hz), 6,73 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 4,63 (2 H, q, J = 8,0 Hz), 3,83 (1 H, ancho). EM (IEP) m/z: 234 (M+H)+, 232 (M-H)-.
Etapa 3. [Metoxi(tetrahidro-4H-piran-4-iliden)metoxi]trimetil)silano
A una solución agitada de diisopropilamina (5,2 ml, 37 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió gota a gota nbutil litio (1,6 M en hexano, 21 ml, 34 mmol) a 0 °C y se agitó durante 20 min. Se añadió a la mezcla a -40 °C una mezcla de tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (4,5 g, 31 mmol) y cloruro de trimetilsililo (4,3 ml, 34 mmol), luego se añadió a la mezcla cloruro de trimetilsililo (0,4 ml, 0,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los componentes volátiles se eliminaron por evaporación y la mezcla residual se filtró a través de una almohadilla de Celite lavando con hexano. El filtrado se evaporó dando 6,9 g (cuant.) del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo transparente.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,64-3,59 (4 H, m), 3,52 (3 H, s), 2,24 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 2,15 (2 H, t, J= 5,4 Hz), 0,22 (9 H, s).
Etapa 4. 4-{[4-(Hidroximetil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo
A una mezcla agitada de piperidin-4-ilmetanol (5,0 g, 43,4 mmol), cloruro de t-butildimetilsililo (7,2 g, 47,8 mmol), y trietilamina (7,3 ml, 52,1 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió 4-dimetilaminopiridina (530 mg, 4,3 mmol) a 0 °C. Después de agitarse a 0 °C durante 2 h, se añadieron 50 ml de agua a la mezcla. La mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml x 3) y los extractos se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío dando 10,2 g de un aceite bruto. El aceite residual se disolvió con 86 ml de etanol, y se añadieron a la solución carbonato potásico (7,2 g, 52,1 mmol) y paraformaldehído (1,56 g, 52,1 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 días, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío dando un aceite amarillo. El aceite residual se disolvió con 45 ml de acetonitrilo y se añadió a la solución cloruro de magnesio (414 mg, 4,3 mmol). se añadió a la mezcla a 0 °C [metoxi(tetrahidro-4H-piran-4-iliden)metoxi](trimetil)silano (11,3 g, 52,1 mmol, Ejemplo 1, etapa 3). Después de agitarse a 0 °C durante 20 h, se añadieron a la mezcla 100 ml de ácido clorhídrico 2N. La mezcla se agitó durante 30 min y se lavó con éter dietílico (100 ml x 2). La fase acuosa se neutralizó con amoníaco acuoso y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Los extractos se reunieron y se secaron sulfato de sodio y se concentraron a vacío dando un aceite amarillo. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 400: 10: 1) dando 6,8 g (41 %) del compuesto del epígrafe como un sólido céreo incoloro.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,75-3,90 (2 H, m), 3,71 (3 H, s), 3,40-3,55 (4 H, m), 2,73 (2 H, m), 2,49 (2 H, m), 2,10-2,25 (2 H, m), 1,95-2,10 (2 H, m), 1,50-1,70 (4H, m), 1,30-1,50 (2H, m), 1,10-1,30 (2 H, m). EM (IEP) m/z: 272 (M+H)+.
Etapa 5. 4-{[4-({[4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo
Una mezcla de 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-ol (230 mg, 1 mmol, Ejemplo 1, etapa 2), 4-{[4(hidroximetil}piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (270 mg, 1 mmol, Ejemplo 1, etapa 4) y cianometiltributilfosforano (400 mg, 1,5 mmol) en tolueno (1,0 ml) se agitó a 100 °C durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró a vacío dando un aceite marrón oscuro. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 2 : 1) dando 250 mg (51 %) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,44 (1 H, dd, J= 7,9, 8,4 Hz), 7,12 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 4,49 (2 H, q, J= 8,1 Hz), 4,24 (2 H, d, J= 6,4 Hz), 3,88-3,78 (2 H, m), 3,72 (3 H, s), 3,54-3,41 (2 H, m), 2,83-2,71 (2 H, m), 2,52 (2 H, s), 2,35-1,29 (11 H, m). EM (IEP) m/z: 487 (M+H)+.
Etapa 6. Ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico
Una mezcla de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo (89 mg, 0,18 mmol, Ejemplo 1, Etapa 5) en tetrahidrofurano (1 ml), metanol (1 ml) y hidróxido
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de sodio acuoso 2N (1 ml) se agitó a 70 °C durante 17 h. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 2N (1 ml) y el precipitado formado se filtró. El precipitado se trituró con éter dietílico dando 50 mg (58 %) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,59 (1 H, dd, J= 8,1, 8,4 Hz), 7,25 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,94 (1 H, d, J= 8,1 Hz), 4,93 (2 H, q, J= 8,7 Hz), 4,19 (2 H, d, J= 5,9 Hz), 3,75-3,62 (2 H, m), 3,48-3,30 (2 H, m), 2,90-2,74 (2 H, m), 2,50 (2 H, s), 2,292,13 (2 H, m), 1,94-1,23 (9 H, m). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 473 (M+H)+, 471 (M-H)-. p.f.: 171,7 °C. IR (KBr) : 2950, 1617, 1527, 1188, 1113 cm1. Análisis calculado para C22H27N2O6F3: C, 55,93; H, 5,76; N, 5,93. Encontrado: C, 55,72; H, 5,78; N, 5,80.
EJEMPLO 2: Ácido 1-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-ciclobutanocarboxílico imagen16
Etapa 1. 4-({[4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-ol (0,1,2 g, 0,50 mmol, Ejemplo 1, etapa 2), 4(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,13 g, 0,60 mmol) y (tributilfosforaniliden)malonato de dimetilo (0,32 g, 1,0 mmol, J. Org. Chem. 2003, 68, 1597-1600) en tolueno (0,5 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 4:1) dando 0,14 g (65 %) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,45 (1 H, dd, J= 7,9, 8,6 Hz), 7,12 (1 H, d, J= 8,6 Hz), 6,60 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 4,48 (2 H, q, J= 7,9 Hz), 4,33-4,06 (4 H, m), 2,85-2,68 (2 H, m), 2,18-1,97 (1 H, m), 1,89-1,77 (2 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,44-1,22 (2 H, m). EM (IEP) m/z: 331 (M-CO2But+H)+. TLC Rf: 0,2 (acetato de etilo/hexano 4:1)
Etapa 2. 3-(Piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol
A una mezcla agitada de 4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)-piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (3,0 g, 6,96 mmol, Ejemplo 2, Etapa 1) en cloruro de hidrógeno al 10 % en metanol (100 ml) se añadió ácido clorhídrico (3,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se concentró a vacío dando un sólido. El sólido residual se disolvió con agua y diclorometano. Se añadió amoníaco acuoso saturado a la mezcla y se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Los extractos se reunieron y se secaron sulfato de sodio y se concentró a vacío dando 2,31 g (cuant.) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,44 (1 H, t, J= 8,5 Hz), 7,13 (1 H, d, J= 8,5 Hz), 6,61 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 4,50 (2 H, q, J = 7,9 Hz), 4,26 (2 H, d, J = 6,6Hz), 3,15 (2 H, ancho), 2,67 (2 H, m), 2,05 (1 H, m) 1,73 -1,93 (3 H, m), 1,33 (2 H, m). EM (IEP) m/z: 331 (M+H)+.
Etapa 3. 1-{[4-({[4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-ciclobutano-carboxilato de metilo
A una mezcla agitada de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol (0,33 g, 1,0 mmol, Ejemplo 2, Etapa 2) y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo (0,17 g, 1,2 mmol, J. Org. Chem. 1993, 58, 6843-6850) en diclorometano (5 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,42 g, 2,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 16 h, se añadió a la mezcla hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (30 ml x 2). El extracto reunido se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando 0,46 g (cuant.) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,43 (1 H, dd, J= 7,9, 8,4 Hz), 7,12 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 4,49 (2 H, q, J= 8,1 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,88-3,78 (2 H, m), 3,71 (3 H, s), 2,89-2,77 (2 H, m), 2,72 (2 H, s), 2,51-1,69 (9 H, m), 1,45-1,25 (2H, m).
Etapa 4. Ácido 1-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-ciclobutanocarboxílico
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El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 1-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-ciclobutanocarboxilato de metilo (0,46 g, 1,0 mmol, Ejemplo 2, Etapa 3) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,59 (1 H, dd, J = 8,1, 8,4 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,93 (2 H, q, J= 8,7 Hz), 4,20 (2 H, d, J= 6,3 Hz), 2,96-2,82 (2 H, m), 2,73 (2 H, s), 2,37-2,11 (4 H, m), 2,02-1,70 (7 H, m), 1,42-1,20 (2 H, m). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 443 (M+H)+, 441 (M-H)'. p.f.: 164,9 °C. IR (KBr) : 3404, 2951, 1617, 1534, 1161, 1117 cm-1 . Análisis calculado para C21H25N2O5F3·H2O: C, 54,78; H, 5,91; N, 6,08. Encontrado: C, 54,61; H, 5,90; N, 6,14.
EJEMPLO 3: Ácido 2,2-dimetil-3-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil-piperidin-1-il]propanoico imagen17
Etapa 1. 2,2-Dimetil-3-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil-piperidin-1-il]propanoato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 en el Ejemplo 2 usando 2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo (0,16 g, 1,2 mmol, Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 3371-3378) en lugar de 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,43 (1 H, dd, J= 7,9, 8,4 Hz), 7,12 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 4,49 (2 H, q, J=7,9 Hz), 4,24 (2 H, d, J= 6,4 Hz), 3,66 (3 H, s), 2,88-2,77 (2 H, m), 2,49 (2 H, s), 2,30-1,67 (5 H, m), 1,51-1,31 (2 H, m), 1,17 (6H, s).
Etapa 2. 2,2-Ácido dimetil-3-4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)-piperidin-1-il]propanoico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 en el Ejemplo 1 usando 2,2-dimetil-3-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)-piperidin-1-il]propanoato de metilo (0,40 g, 1,0 mmol, Ejemplo 3, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,59 (1 H, dd, J = 8,1, 8,4 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,93 (2 H, q, J= 8,7 Hz), 4,20 (2 H, d, J= 5,9 Hz), 2,94-2,81 (2 H, m), 2,46 (2 H, s), 2,32-2,15 (2 H, m), 1,89-1,64 (3 H, m), 1,49-1,26 (2 H, m), 1,07 (6 H, s). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 431 (M+H)+, 429 (M-H)-. p.f.: 129,2 °C. IR (KBr) : 3395, 2961, 1617, 1534, 1160, 1116 cm-1 . Análisis calculado para C20H25N2O5F3·H2O: C, 53,57; H, 6,07; N, 6,25. Encontrado: C, 53,66; H, 6,07; N, 6,33.
EJEMPLO 4: Ácido trans-4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)-piperidin-1-il]metil}ciclohexanocarboxílico imagen18
Etapa 1. trans-4-{[4-({[4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)-piperidin-1-il]metil}ciclohexanocarboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 en el Ejemplo 2
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usando trans-4-formilciclohexanocarboxilato de metilo (0,24 g, 1,4 mmol, documento JP 49048639) en lugar de 1formilciclobutanocarboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,44 (1 H, dd, J = 7,9, 8,4 Hz), 7,12 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,49 (2 H, q, 5 J= 8,1 Hz), 4,26 (2 H, d, J= 6,6 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,02-2,84 (2 H, m), 2,36-1,33 (17 H, m), 1,11-1,82 (2 H, m).
Etapa 2. Ácido trans-4-{[4-({[4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)-piperidin-1-il]metil}ciclohexanocarboxílico
10 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 en el Ejemplo 1 usando trans-4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)-piperidin-1-il]metil}ciclohexanocarboxilato de metilo (1,0 mmol, Ejemplo 4, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
15 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,59 (1 H, dd, J = 8,1, 8,4 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,93 (2 H, q, J= 8,7 Hz), 4,20 (2 H, d, J= 5,8 Hz), 2,91-2,75 (2 H, m), 2,17-1,99 (3 H, m), 1,95-1,65 (9 H, m), 1,56-1,16 (5 H, m), 0,95-0,72 (2 H, m). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 471 (M+H)+, 469 (M-H)-. p.f.: 158,0 °C.
20 IR (KBr) : 3422, 2934, 1617, 1534, 1161, 1114 cm-1 . Análisis calculado para C23H29N2O5F3: C, 58,27; H, 6,25; N, 5,91. Encontrado: C, 58,00; H, 6,21; N, 5,84.
EJEMPLO 5: Ácido 4-{2-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-7-il]etil}tetrahidro-2H-piran-425 carboxílico imagen19
Etapa 1. 4-{2-[4-({[4-(2,2,2-Trifluoroetoxil-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}tetrahidro-2H-piran-430 carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 en el Ejemplo 2 usando 4-(2-oxoetil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (0,29 g, 1,6 mmol, documento WO 2004/043958) en lugar de 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo.
35 RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,43 (1 H, dd, J= 7,9, 8,4 Hz), 7,12 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 4,49 (2 H, q, J= 8,1 Hz), 4,25 (2 H, d, J= 7,8 Hz), 3,92-3,70 (5 H, m), 3,55-3,38 (2 H, m), 3,05-2,89 (2 H, m), 2,38-1,34 (15 H, m).
Etapa 2. Ácido 4-{2-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}-tetrahidro-2H-piran-440 carboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 en el Ejemplo 1 usando 4-{2-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}tetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo (1,0 mmol, Ejemplo 5, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3
45 il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,59 (1 H, dd, J= 8,1, 8,4 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,93 (2 H, q, J= 8,7 Hz), 4,20 (2 H, d, J= 6,3 Hz), 3,78-3,60 (2 H, m), 3,45-3,30 (2 H, m), 3,00-2,86 (2 H, m), 2,38-2,23 (2 H, m), 2,08-1,60 (9 H, m), 1,52-1,21 (4 H, m).
50 No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 487 (M+H)+, 485 (M-H)-. p.f.: 220,5 °C. IR (KBr) : 3414, 2934, 1617, 1560, 1160, 1118 cm-1 . Análisis calculado para C23H29N2O6F3: C, 56,78; H, 6,01; N, 5,76. Encontrado: C, 56,64; H, 6,02; N, 5,69.
55 EJEMPLO 6: Ácido 2,2-difluoro-3-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)-piperidin-1-il]propanoico
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07-11-2014 imagen20
Etapa 1. 2,2-Difluoro-3-[4-({[4-2,2,2-trifluoroetoxil-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]propanoato de etilo
5 Una mezcla de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol (0,51 g, 1,5 mmol, Ejemplo 2, Etapa 2) y 1H-benztriazol-1-metanol (0,22 g, 1,5 mmol) en etanol (6 ml) se agitó a 50 °C durante 20 min. La mezcla se concentró a vacío dando un sólido. El sólido residual se disolvió con tetrahidrofurano (2 ml) y esta solución se añadió a una mezcla de polvo de cinc (0,20 g, 3,0 mmol), cloruro de trimetilsililo (0,19 ml, 1,5 mmol), y bromodifluoroacetato de etilo (0,46 g, 2,3 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se llevó a reflujo durante 2
10 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2) y se lavó con salmuera. El extracto reunido se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando un aceite. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 4:1) dando 0,34 g (49 %) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,44 (1 H, dd, J= 7,9, 8,4 Hz), 7,12 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 4,48 (2 H, q, J = 7,9 Hz), 4,35 (2 H, q, J= 7,1 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,08-2,92 (4 H, m), 2,39-2,24 (2 H, m), 2,00-1,74 (3 H, m), 1,46-1,22 (5 H, m). EM (IEP) m/z: 467 (M+H)+.
20 Etapa 2. Ácido 2,2-difluoro-3-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]propanoico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 en el Ejemplo 1 usando 2,2-difluoro-3-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)-piperidin-1-il]propanoato de etilo 25 (0,43 g, 0,92 mmol, Ejemplo 6, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,60 (1 H, dd, J= 8,1, 8,4 Hz), 7,26 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,95 (2 H, q, J = 8,7 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,46-3,19 (4 H, m), 2,83-2,67 (2 H, m), 2,09-1,79 (3 H, m), 1,58-1,35 (2 H,
30 m). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 439 (M+H)+, 437 (M-H)-. p.f.: 227,1 °C. IR (KBr) : 3414, 2969, 1669, 1540, 1189, 1154 cm-1 .
35 Análisis calculado para C18H19N2O5F5: C, 49,32; H, 4,37; N, 6,39. Encontrado: C, 48,93; H, 4,32; N, 6,23.
EJEMPLO 7: Ácido 4-{[4-(2-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}etil)piperidin-1-il]metiltetrahidro-2H-piran-4carboxílico
40 imagen21
Etapa 1. 4-(Benciloxi)-1,2-benzisoxazol-3-ol
45 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1 usando 2-(benciloxi)-6-hidroxibenzoato de metilo en lugar de 2-hidroxil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzoato de metilo.
RMN de 1H (DMSO d6) δ: 12,19 (1 H, ancho), 7,3-7,6 (6 H, m), 7,10 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,90 (1 H, t, J= 8,4 Hz), 5,28 (2 H, s). 50 EM (IEP) m/z: 240 (M-H)+.
Etapa 2. 4-(2-{[4-(Benciloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il}etil)pipedirin-1-carboxilato de terc-butilo
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Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (3,2 ml, 17 mmol) a una mezcla de 4-(benciloxi)-1,2-benzisoxazol-3-ol (2,7 g, 11 mmol, Ejemplo 7, Etapa 1), 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,1 g, 14 mmol) y trifenilfosfina (4,3 g, 17 mmol) en tolueno (11 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró a vacío dando un aceite amarillo. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 4:1) dando 3,8 g (76 %) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,55-7,30 (6 H, m), 7,02 (1 H, d, J= 8,6 Hz), 6,68 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 5,21 (2 H, s), 4,47 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 4,20-3,95 (2 H, m), 2,72-2,54 (2 H, m), 1,88-1,61 (5 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,34-1,05 (2 H, m).
Etapa 3. 4-(Benciloxi)-3-(2-piperidin-4-iletoxi)-1,2-benzisoxazol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2 usando 4-(2-{[4-(benciloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 4-({[4-(2,2,2trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,55-7,30 (6 H, m), 7,02 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,68 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 5,20 (2 H, s), 4,47 (2 H, t, J= 5,9 Hz), 3,20-3,08 (2 H, m), 2,67-2,52 (2 H, m), 1,90-1,61 (5 H, m), 1,43-1,22 (2 H, m). No se observó una señal debida a NH. EM (IEP) m/z: 353 (M+H)+.
Etapa 4. 4-(Benciloxi)-3-{2-[1-(etoximetil)piperidin-4-il]etoxi}-1,2-benzisoxazol
A una mezcla agitada de 4-(benciloxi)-3-(2-piperidin-4-iletoxi)-1,2-benzisoxazol (3,1 g, 8,4 mmol, Ejemplo 7, Etapa 3) y carbonato potásico (1,2 g, 8,4 mmol) en etanol (16,0 ml) se añadió paraformaldehído (0,28 g, 9,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 14 h, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró a vacío dando 3,4 g (cuant.) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,54-7,30 (6 H, m), 7,02 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 5,22 (2 H, s), 4,47 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 4,07 (2 H, s), 3,50 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 2,95-2,83 (2 H, m), 2,50-2,35 (2 H, m), 1,96-1,48 (5 H, m), 1,381,10 (5 H, m).
Etapa 5. 4-{[4-(2-{[4-(Benciloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}etil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo
Se añadió [metoxi(tetrahidro-4H-piran-4-iliden)metoxi](trimetil)silano (2,2 g, 10,0 mmol, Ejemplo 1, etapa 3) a la mezcla de 4-(benciloxi)-3-{2-[1-(etoximetil)piperidin-4-il]etoxi}-1,2-benzisoxazol (3,4 g, 8,4 mmol, Ejemplo 7, etapa 4) y cloruro de magnesio (40 mg, 0,42 mmol) en acetonitrilo (16,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla se concentró a vacío dando un aceite. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 2:3) dando 3,2 g (75 %) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,53-7,28 (6 H, m), 7,02 (1 H, d, J= 8,6 Hz), 6,67 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 5,22 (2 H, s), 4,45 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,87-3,76 (2 H, m), 3,70 (3 H, s), 3,54-3,39 (2 H, m), 2,73-2,63 (2 H, m), 2,46 (2 H, s), 2,20-1,97 (4 H, m), 1,86-1,17 (9 H, m). EM (IEP) m/z: 509 (M+H)+.
Etapa
6. 4-[(4-{2-[(4-Hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]etil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de
metilo
Una
mezcla de 4-{[4-(2-{[4-(benciloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}etil)piperidin-1-il]-metil}tetrahidro-2H-piran-4

carboxilato de metilo (3,2 g, 6,3 mmol, Ejemplo 7, etapa 5) y Pd al 10 %-C (0,30 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y metanol (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró a vacío dando un aceite. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 3:1 hasta 3:2) dando 2,2 g (83 %) del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 6,96 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 6,65 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 4,50 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 3,89-3,76 (2 H, m), 3,72 (3 H, s), 3,55-3,40 (2 H, m), 2,78-2,65 (2 H, m), 2,48 (2 H, s), 2,27-1,97 (4 H, m), 1,891,17 (9 H, m). No se observó una señal debida a OH. EM (IEP) m/z: 419 (M+H)+, 417 (M-H)-.
Etapa 7. 4-{[4-(2-{[4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}etil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo
A una mezcla agitada de 4-[(4-{2-[(4-hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]etil}piperidin-1-il)-metil]tetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo (0,63 g, 1,5 mmol, Ejemplo 7, etapa 6) y carbonato potásico en N,N-dimetilformamida (3,0 ml)
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se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,26 ml, 1,8 mmol) a 70 °C. Después de agitarse a 70 °C durante 3 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2) y se lavó con agua y salmuera. Los extractos se reunieron y se secaron sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando un aceite amarillo. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 2:1) dando 0,69 g (92 %) del compuesto del epígrafe como un aceite viscoso incoloro.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,44 (1 H, dd, J= 7,9, 8,6 Hz), 7,12 (1 H, d, J= 8,6 Hz), 6,61 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 4,57-4,40 (4 H, m), 3,89-3,77 (2 H, m), 3,71 (3 H, s), 3,54-3,39 (2 H, m), 2,77-2,65 (2 H, m), 2,48 (2 H, s), 2,26-1,99 (4 H, m), 1,84-1,18 (9 H, m). EM (IEP) m/z: 501 (M+H)+.
Etapa 8. Ácido 4-{[4-(2-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi]etil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4carboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 4-{[4-(2-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}etil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (0,69 g, 1,4 mmol, Ejemplo 7, Etapa 7) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,59 (1 H, dd, J = 7,9, 8,6 Hz), 7,25 (1 H, d, J= 8,6 Hz), 6,94 (1 H, d, J= 8,1 Hz), 4,93 (2 H, q, J = 8,6 Hz), 4,38 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,75-3,61 (2 H, m), 3,47-3,32 (2 H, m), 2,86-2,73 (2 H, m), 2,47 (2 H, s), 2,232,07 (2 H, m), 1,90-1,11 (11 H, m). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 487 (M+H)+, 485 (M-H)p.f.: 176,6 °C. IR (KBr) : 2954, 1617, 1536, 1262 1108 cm-1 . Análisis calculado para C23H29N2O6F3: C, 56,78; H, 6,01; N, 5,76. Encontrado: C, 56,69; H, 6,07; N, 5,83.
EJEMPLO 8 1-[(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}-piperidinio y su sal p-toluenosulfonato imagen22
Etapa 1. 2-Hidroxi-6-isobutoxibenzoato de metilo
Una mezcla de 5-hidroxi-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (880 mg, 4,53 mmol), carbonato potásico (1,89 g, 13,7 mmol) y yoduro de isobutilo (0,52 ml, 4,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) en un tubo herméticamente cerrado se agitó a 80 °C. Después de agitarse durante 8 h, se añadieron a la mezcla otros reaccionantes (carbonato potásico: 2,0 g, 14 mmol; bromuro de isobutilo: 1,0 ml, 9,2 mmol), y la mezcla se agitó a 130 °C durante 10 h. Después de enfriar hasta 80 °C, se añadió metanol (3 ml) a la mezcla, y la mezcla se agitó otras 15 h. A continuación, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando 836 mg (82 %) del compuesto del epígrafe as un sólido.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 11,50 (1 H, s), 7,30 (1 H, t, J= 8,3 Hz), 6,57 (1 H, dd, J =8,3, 0,9 Hz), 6,38 (1 H, d, J= 8,3 Hz), 3,94 (3 H, s), 3,76 (2 H, d, J= 6,3 Hz), 2,12 (1 H, nonatete, J= 6,6 Hz), 1,06 (6 H, d, J= 6,8 Hz). TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:4) Rf: 0,67.
Etapa 2. 4-Isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-ol
A una solución de 2-hidroxi-6-isobutoxibenzoato de metilo (836 mg, 3,73 mmol, Ejemplo 8, etapa 1) y clorhidrato de hidroxilamina (412 mg, 5,93 mmol) en metanol (10 ml) se añadió hidróxido de potasio (1,03 g, 18,4 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche se añadieron a la mezcla otros reaccionantes (clorhidrato de hidroxilamina: 506 mg, 7,28 mmol; hidróxido de potasio: 442 mg, 7,88 mmol) se añadieron a la mezcla, y se continuó agitando durante 2 días. El disolvente se evaporó, y el sólido residual se acidificó con ácido clorhídrico 2N. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío dando 850 mg de producto bruto, que se usó para la etapa siguiente sin posterior purificación.
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A una solución del producto bruto anterior (850 mg, 3,77 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió 1,1'carbonildiimidazol (1,32 g, 8,14 mmol) como una suspensión en tetrahidrofurano (4 ml) a 70 °C. Después de agitarse durante 5 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente, y el sólido residual se disolvió en acetato de etilo. El producto se extrajo cinco veces con una solución acuosa de carbonato potásico al 5 % y hidrogenocarbonato de sodio al 5 %. La solución acuosa reunida se acidificó con ácido clorhídrico 2N y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío dando el compuesto del epígrafe (327 mg, 42 %) como un sólido amarillo pálido.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,45 (1 H, t, J= 8,2 Hz), 6,96 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 3,91 (2 H, d, J= 6,6 Hz), 2,23 (1 H, nonatete, J= 6,6 Hz), 1,09 (6 H, d, J= 6,6 Hz). No se observó una señal debida a OH. TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:2) Rf: 0,36.
Etapa 3. 4-{[(4-Isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 7 usando 4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-ol (Ejemplo 8, Etapa 2) y 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 4-(benciloxi)-1,2-benzisoxazol-3-ol y 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, t, J= 8,2 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 4,28 (2 H, d, J= 6,3 Hz), 4,17 (2 H, d ancho, J = 12,2 Hz), 3,85 (2 H, d, J= 6,3 Hz), 2,76 (2 H, t ancho, J = 12,4 Hz), 2,20-1,95 (2 H, m), 1,85 (2 H, d ancho, J = 12,2 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,40 (2 H, m), 1,07 (6 H, d, J = 6,8 Hz). TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:2) Rf: 0,71.
Etapa 4. Cloruro de 4-{[(Isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidinio
A un matraz que contenía 4-{[(4-isobutioxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (98,2 mg, 0,24 mmol, Ejemplo 1, etapa 3) se añadió solución 4N de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (1 ml) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 2 h, se evaporó el disolvente y el sólido residual se lavó con acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (62,4 mg, 75 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,40 (1 H, t, J= 8,2 Hz), 6,97 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,56 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,32 (2 H, d, J= 7,1 Hz), 3,85 (2 H, d, J= 6,4 Hz), 3,57 (2 H, d ancho, J = 12,7 Hz), 2,94 (2 H, dt, J= 12,5 Hz, 2,5 Hz), 2,35-2,05 (4 H, m), 1,82 (2 H, m), 1,06 (6 H, d, J = 6,8 Hz).
No ser observaron señales debidas a NH y HCl. EM (IEP) m/z: 305 (M-Cl)+. IR (KBr) : 2963, 1612, 1533, 1433, 1369, 1286, 1096, 1082, 995 cm-1 . Análisis calculado para C17H24N2O3 · HCl · 0,2 H2O: C, 59,28; H, 7,43; N, 8,13. Encontrado: C, 59,14; H, 7,24; N, 7,98.
Etapa 5. 4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-metil]-tetrahidro-2H-piran-4-ol
Una solución de cloruro de 4-{[(isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidinio (40,9 mg, 0,120 mmol, Ejemplo 8, etapa 4), 1,6-dioxaspiro[2,5]octano (30,4 mg, 0,266 mmol, Phosphorus and Sulfur and Related Elements 1984, 19, 113) y N,N-diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,58 mmol) en etanol (1 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente, y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna de gel NH (hexano/acetato de etilo 4:1) dando 34,0 mg (68 %) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, t, J= 8,2 Hz), 6,97 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 6,56 (1 H, d, J= 8,1 Hz), 4,27 (2 H, d, J= 5,9 Hz), 3,86 (2 H, d, J= 6,3 Hz), 3,82-3,72 (4 H, m), 2,93 (2 H, d ancho, J = 11,4 Hz), 2,42 (2 H, td, J= 11,5 Hz, 1,5 Hz), 2,34 (2 H, s), 2,15 (1 H, nonatete, J= 6,6 Hz), 2,00-1,75 (3 H, m), 1,65-1,40 (6 H, m), 1,09 (6 H, d, J = 6,6 Hz).
Etapa 6. p-Toluenosulfonato de 1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidinio
Se disolvió 4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-ol (34,0 mg, 0,0812 mmol, Ejemplo 8, etapa 5) en acetato de etilo (aproximadamente 0,3 ml). A esta solución se añadió una solución de ácido p-toluenosulfónico monohidratado (21,7 mg, 0,11 mmol) en acetato de etilo (2 ml) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 30 min, el precipitado blanco resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo proporcionando 45 mg (93 %) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco pulverulento.
La RMN de 1H en CDCl3 mostró dos grupos de señales en una relación aproximada de 3:1. RMN de 1H (CDCl3) δ: 10,0 (0,2 H, s ancho), 9,80 (0,7 H, s ancho), 7,76 (2 H, d, J= 8,2 Hz), 7,40 (1 H, t, J= 8,2 Hz), 7,18 (2 H, d, J= 8,4 H), 6,98 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 6,56 (1 H, d, J= 8,1 Hz), 5,64 (1 H, s ancho), 4,38 (0,5 H, d, J= 6,6 Hz), 4,25 (1,5 H, d, J= 6,8 Hz), 4,00-3,53 (8 H, m), 3,32 (0,5 H, s), 3,03 (2 H, s), 2,90-2,70 (1,5 H, m), 2,34 (3 H, s),
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2,30-1,55 (10 H, m), 1,04 (6 H, d, J= 6,8 Hz).
EM (IEP) m/z: 419 (M-TsO)+, 171 (TsO)-. p.f.: 161,8 °C.
IR (KBr) : 3513, 3028, 2959, 1614, 1533, i 435, 1371, 1285, 1094, 1037, 1013, 783 cm-1 .
Análisis calculado para C23H34N2O5 · C7H8O3S · H2O: C, 59,19; H, 7,29; N, 4,60. Encontrado: C, 58,89; H, 7,23; N, 5 4,57.
EJEMPLO 9 Ácido 1-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclopentano-carboxílico imagen23
Etapa 1. 2-Hidroxi-6-[(4-metoxibencil)oxi]benzoato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 1 usando 15 cloruro de 4-metoxibencilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 11,48 (1 H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,33 (1 H, t, J= 8,4 Hz), 6,93 (2H, d, J= 8,7 Hz), 6,61 (1 H, dd, J = 8,4, 1,0 Hz), 6,49 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 5,05 (2 H, s), 3,93 (3 H, s), 3,83 (3 H, s). TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:4) Rf: 0,44.
20 Etapa 2,4-[(4-Metoxibencil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-ol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 8 usando 2-hidroxi-6-[(4-metoxibencil)oxi]benzoato de metilo (Ejemplo 9, Etapa 1) en lugar de 2-hidroxi-6-isobutoxibenzoato de 25 metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,48 (1 H, t, J= 8,2 Hz), 7,43 (2 H, d, J= 8,7 Hz), 7,06 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,97 (2 H, d, J= 8,6 Hz), 6,85 (1 H, d, J= 8,1 Hz), 5,18 (2 H, s), 3,76 (3 H, s). No se observó una señal debida a OH.
30 TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:1) Rf: 0,28.
Etapa 3. 1-{[4-(Hidroximetil)piperidin-1-il]metil}ciclopentanocarboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando 35 piperidin-4-ilmetanol y 1-formilciclopentanocarboxilato de metilo (Synthesis, 1997, 32) en lugar de 3-(piperidin-4ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,66 (3 H, s), 3,46 (2 H, d, J= 6,4 Hz), 2,81-2,77 (2 H, m), 2,56 (2 H, s), 2,11-2,02 (4 H, m), 1,71-1,51 (8 H, m), 1,50-1,11 (3 H, m). 40 No se observó una señal debida a OH. EM (IEP) m/z: 256 (M+H)+.
Etapa 4. 1-({4-[({4-[(4-Metoxibencil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}metil)-ciclopentanocarboxilato de metilo
45 A una solución de 4-[(4-metoxibencil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-ol (100 mg, 0,369 mmol, Ejemplo 9, etapa 2) y 1-{[4(hidroximetil)piperidin-1-il]metil}ciclopentanocarboxilato de metilo (141 mg, 0,553 mmol, Ejemplo 9, etapa 3) en tolueno (2,5 ml) se añadió cianometilentributilfosforano (178 mg, 0,737 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 20 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró a vacío dando un aceite
50 marrón oscuro. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 5:2 hasta 3:2) dando 116 mg (62 %) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,42-7,37 (3 H, m), 7,00 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,94-6,89 (2 H, m), 6,66 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,21 (2 H, d, J= 7,0 Hz), 3,84 (3 H, s), 3,67 (3 H, s), 2,82-2,78 (2 H, m), 2,58 (2 H, s), 2,13-2,05 (4 H, m), 1,93-1,70 (4 H, 55 m), 1,65-1,53 (7 H, m), 1,38-1,24 (2 H, m). TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:3) Rf: 0,35.
Etapa 5. 1-[(4-{[(4-Hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}-piperidin-1-il)metil]ciclopentano-carboxilato de metilo
60 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 7 usando
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1-({4-[({4-[(4-metoxibencil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}metil)ciclopentanocarboxilato de metilo (Ejemplo 9, Etapa 4) en lugar de 4-{[4-(2-{[4-(benciloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}etil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2Hpiran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, dd, J= 7,9, 8,4 Hz), 6,96 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,56 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 4,30 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 3,67 (3 H, s), 2,89-2,78 (2 H, m), 2,59 (2 H, s), 2,20-1,22 (15 H, m). No se observó una señal debida a OH.
Etapa 6. 1-[(4-{[(4-Isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclopentano-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 9 usando 1-[(4-{[(4-hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclopentanocarboxilato de metilo (Ejemplo 9, Etapa 5) y alcohol isobutílico en lugar de 4-[(4-metoxibencil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-ol y 1-{[4-(hidroximetil)piperidin1-il]metil}ciclopentanocarboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, dd, J = 7,9, 8,4 Hz), 6,97 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,55 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 3,84 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 3,67 (3 H, s), 2,87-2,77 (2 H, m), 2,58 (2 H, s), 2,21-2,01 (5 H, m), 1,95-1,24 (11 H, m), 1,08 (6 H, d, J= 7,3 Hz). EM (IEP) m/z: 445 (M+H)+.
Etapa 7. Ácido 1-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil]piperidin-1-il)metil]ciclopentanocarboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 1-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclopentanocarboxilato de metilo (Ejemplo 9, Etapa 6) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2Hpiran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,51 (1 H, dd, J = 8,1, 8,4 Hz), 7,10 (1 H, d, J =8,4 Hz), 6,77 (1 H, d, J =8,1 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,90 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 2,98-2,87 (2 H, m), 2,59 (s, 2H), 2,27-1,20 (16 H, m), 1,03 (6 H, d, J = 6,6 Hz). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 431 (M+H)+, 429 (M-H)-. p.f.: 156,3 °C. IR (KBr) : 3449, 2951, 1611, 1529, 1369 cm-1 . Análisis calculado para C24H34N2O5.H2O: C, 64,26; H, 8,09; N, 6,25. Encontrado: C, 64,48; H, 8,31; N, 6,25.
EJEMPLO 10: Ácido 4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico imagen24
Etapa 1. 4-Isobutoxi-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2 usando 4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 8, Etapa 3) en lugar de 4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, dd, J = 7,9, 8,4 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,25 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 3,86 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 3,20-3,09 (2 H, m), 2,75-2,60 (2 H, m), 2,25-1,82 (4 H, m), 1,42-1,23 (2 H, m), 1,08 (6 H, d, J =6,8 Hz). No ser observó señal debida a NH.
Etapa 2. 3-{[1-(Etoximetil)piperidin-4-il]metoxi}-4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 7 usando 4-isobutoxi-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 10, Etapa 1) en lugar de 4-(benciloxi)-3-(2-piperidin-4iletoxi)-1,2-benzisoxazol.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, dd, J = 7,9, 8,6 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,55 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,25 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,11 (2 H, s), 3,85 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,52 (2 H, q, J= 6,6 Hz), 3,03-2,88 (2 H, m), 2,60-2,41 (2 H, m), 2,23-1,14 (9 H, m), 1,08 (6 H, d, J = 7,3 Hz).
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Etapa 3. 4-[(4-{[(4-Isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 7 usando 3-{[1-(etoximetil)piperidin-4-il]metoxi}-4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 10, Etapa 2) en lugar de 4-(benciloxi)-3{2-[1-(etoximetil)piperidin-4-il]etoxi}-1,2-benzisoxazol.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, dd, J = 7,9, 8,6 Hz), 6,97 (1 H, d, J= 8,6 Hz), 6,55 (1 H, d, J=7,9 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,89-3,78 (4 H, m), 3,72 (3 H, s), 3,54-3,40 (2 H, m), 2,82-2,70 (2 H, m), 2,51 (2 H, s), 2,30-2,00 (5 H, m), 1,93-1,30 (7 H, m), 1,08 (6 H, d, J = 7,3 Hz).
Etapa 4. Ácido 4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4carboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 10, Etapa 3) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,51 (1 H, dd, J = 7,9, 8,6 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,77 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,89 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,76-3,74 (2 H, m), 3,50-3,25 (2 H, m), 2,89-2,77 (2 H, m), 2,50 (2 H, s), 2,28-1,29 (12 H, m), 1,03 (6 H, d, J= 6,6 Hz). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 447 (M+H)-, 445 (M-H)+. p.f.: 153,4 °C. IR (KBr) : 2951, 1617, 1526, 1376 cm-1 . Análisis calculado para C24H34N2O6: C, 64,55; H, 7,67; N, 6,27. Encontrado: C, 64,50; H, 7,82; N, 6,16.
EJEMPLO 11: Ácido 3-(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropanoico imagen25
Etapa 1. 3-(4-{[(4-Isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando 4-isobutoxi-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 10, Etapa 1) y 2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo (0,96 mg, 0,74 mmol, Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 3371-3378) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol y metilo 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, dd, J = 7,9, 8,4 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,55 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 3,85 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 3,66 (3 H, s), 2,86-2,76 (2 H, m), 2,49 (2 H, s), 2,28-2,08 (3 H, m), 1,94-1,68 (3 H, m), 1,52-1,33 (2 H, m), 1,17 (6 H, s), 1,08 (6 H, d, J = 6,8 Hz). EM (IEP) m/z: 419 (M+H)+.
Etapa 2. Ácido 3-(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 3-(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 11, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}-metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,51 (1 H, dd, J = 8,1, 8,4 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,78 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 3,89 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 2,94-2,82 (2 H, m), 2,46 (2 H, s), 2,30-1,98 (3 H, m), 1,87-1,64 (3 H, m), 1,54-1,31 (2 H, m), 1,07 (6 H, s), 1,03 (6 H, d, J = 6,8 Hz). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 405 (M+H)+, 403 (M-H)'. p.f.: 123,7 °C. IR (KBr) : 3414, 2966, 1612, 1535, 1350 cm-1 . Análisis calculado para C22H32N2O5·0,37H2O: C, 64,27; H, 8,03; N, 6,81. Encontrado: C, 64,65; H, 8,43; N, 6,68.
EJEMPLO 12:
E06710393
07-11-2014
Ácido 1-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclobutanocarboxílico imagen26
5 Etapa 1. 1-[(4-{[(4-Isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclobutanocarboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando 4-isobutoxi-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 10, Etapa 1) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol.
10 RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, dd, J = 7,9, 8,4 Hz), 6,97 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,55 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,85 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 3,71 (3 H, s), 2,86-2,75 (2 H, m), 2,71 (2 H, s), 2,50-2,36 (2 H, m), 2,23-1,70 (10 H, m), 1,46-1,25 (2 H, m), 1,07 (6 H, d, J = 6,8 Hz). EM (IEP) m/z: 431 (M+H)+.
15 Etapa 2. Ácido 1-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclobutanocarboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 1-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclobutano-carboxilato de metilo (Ejemplo 12, 20 Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2Hpiran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,51 (1 H, dd, J = 8,1, 8,4 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,78 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,19 (2 H, d, J= 5,9 Hz), 3,89 (2 H, d, J= 6,1 Hz), 2,96-2,83 (2 H, m), 2,73 (2 H, s), 2,36-1,70 (12 H, m), 1,47-1,26 (2 H, m),
25 1,02 (6 H, d, J = 6,8 Hz). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 417 (M+H)+, 415 (M-H)-. p.f.: 168,8 °C. IR (KBr) : 3423, 2938, 1603, 1530, 1341 cm-1 . Análisis calculado para C23H32N2O5·1,1H2O: C, 63,31; H, 7,90; N, 6,42. Encontrado: C, 63,49; H, 8,30; N, 6,35.
30
EJEMPLO 13: Ácido 4-[2-(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico imagen27
35 Etapa 1. 4-[2-(4-{[(4-Isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando
40 4-isobutoxi-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 10, Etapa 1) y 4-(2-oxoetil)tetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo (documento WO 2004/043958) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2benzisoxazol y 1-formilciclopentanocarboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) 8: 7,38 (1 H, dd, J = 8,1, 8,4 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,55 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,23 (2 H, d,
45 J = 6,6 Hz), 3,90-3,76 (4 H, m), 3,72 (3 H, s), 3,52-3,38 (2 H, m), 2,99-2,86 (2 H, m), 2,33-1,22 (16 H, m) 1,07 (6 H, d, J = 6,8 Hz). EM (IEP) m/z: 475 (M+H)+.
Etapa 2. Ácido 4-[2-(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico
50 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 4-[2-(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 13, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
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07-11-2014
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,51 (1 H, dd, J = 8,1, 8,2 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,77 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,18 (2 H, d, J= 6,1 Hz), 3,90 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 3,76-3,61 (2 H, m), 3,45-3,29 (2 H, m), 3,00-2,85 (2 H, m), 2,38-2,23 (2H, m), 2,14-1,61 (10 H, m), 1,50-1,23 (4 H, m), 1,03 (6 H, d, J = 6,8 Hz). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 461 (M+H)+, 459 (M-H)-. p.f.: 213,8 °C. IR (KBr) : 3431, 2930, 1611, 1529, 1433, 1287 cm-1 . Análisis calculado para C25H36N2O6: C, 65,20; H, 7,88; N, 6,08. Encontrado: C, 64,82; H, 7,81; N, 6,01.
EJEMPLO 14: Ácido trans-4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclohexanocarboxílico imagen28
Etapa 1. trans-4-[(4-{[(4-Isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]-ciclohexanocarboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando 4-isobutoxi-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 10, Etapa 1) y trans-4-formilciclohexanocarboxilato de metilo (documento JP 49048639) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol y 1formilciclopentanocarboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) 8: 7,38 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 6,55 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 4,25 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,85 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,67 (3 H, s), 2,95-2,81 (2 H, m), 2,33-1,77 (13 H, m), 1,57-1,32 (5 H, m), 1,08 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,03-0,80 (2 H, m).
Etapa 2. Ácido trans-4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclo-hexanocarboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando trans-4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]-ciclohexanocarboxilato de metilo (Ejemplo 14, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperldin-1-il]metil}tetrahidro2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,51 (1 H, dd, J = 7,9, 8,6 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,77 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,3 Hz), 3,89 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 2,91-2,78 (2 H, m), 2,20-1,65 (13 H, m), 1,55-1,17 (5 H, m), 1,03 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,96-0,74 (2 H, m). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 445 (M+H) +, 443 (M-H)-. p.f.: 103,3 °C. IR (KBr) : 3368, 2928, 1613, 1531, 1375 cm-1 , Análisis calculado para C25H36N2O5·2,5H2O: C, 61,33; H, 8,44; N, 5,72. Encontrado: C, 61,72; H, 8,18; N, 5,68.
EJEMPLO 15: Ácido 4-[(4-{2-[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]etil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico imagen29
Etapa 1. 4-[(4-{2-[(4-Isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]etil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 7 del Ejemplo 7 usando bromuro de isobutilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, dd, J = 8,6, 7,9 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,56 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,42 (2 H, t,
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J = 5,9 Hz), 3,89-3,77 (4 H, m), 3,71 (3 H, s), 3,53-3,39 (2 H, m), 2,76-2,65 (2 H, m), 2,48 (2 H, s), 2,23-1,99 (5 H, m), 1,83-1,44 (7 H, m), 1,36-1,17 (2 H, m), 1,08 (6 H, d, J = 6:6 Hz). EM (IEP) m/z: 475 (M+H)+.
Etapa 2. Ácido 4-[(4-{2-[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]etil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 4-[(4-{2-[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]etil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 15, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,51 (1 H, dd, J = 7,9, 8,6 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,77 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,36 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,90 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,74-3,61 (2 H, m), 3,48-3,31 (2 H, m), 2,86-2,72 (2 H, m), 2,47 (2 H, s), 2,22-1,10 (14 H, m), 1,03 (6 H, d, J= 6,6 Hz). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 461 (M+H)+, 459 (M-H)-. p.f.: 117,8 °C. IR (KBr) : 3431, 2912, 1612, 1534, 1433, 1355 cm-1 . Análisis calculado para C25H36N2O6: C, 65,20; H, 7,88; N, 6,08. Encontrado: C, 65,19; H, 7,83; N, 6,02.
EJEMPLO 16: Ácido 4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)amino]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4carboxílico imagen30
Etapa 1. 1-Fluoro-3-isobutoxibenceno
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 7 del Ejemplo 7 usando 3-fluorofenol y bromuro de isobutilo en lugar de 4-[(4-{2-[(4-hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]etil}piperidin-1il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,25-7,15 (1 H, m), 6,71-6,57 (3 H, m), 3,70 (2 H, d, J= 6,6 Hz), 2,15-2,00 (1 H, m), 1,02 (6 H, d, J = 6,8 Hz). p.e.: 80-85 °C/15 mmHg
Etapa 2. 2-Fluoro-6-isobutoxibenzaldehído
A una solución de 1-fluoro-3-isobutoxibenceno (1,7 g, 10 mmol, Ejemplo 16, Etapa 1) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió gota a gota s-BuLi (0,99 M en ciclohexano, 12 ml, 12 mmol) a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió a la mezcla N,N-dimetilformamida (1,2 ml, 15 mmol), y la mezcla se calentó hasta -20 °C. Después de agitarse a -20 °C durante 1 h, la mezcla se inactivó con hidrogenocabonato de sodio acuoso (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (60 ml) y se lavó con agua (30 ml). El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando un aceite. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 30:1) dando 1,2 g (61 %) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 10,50 (1 H, s), 7,52-7,40 (1 H, m), 6,79-6,66 (2 H, m), 3,84 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 2,25-2,08 (1 H, m), 1,06 (6 H, d, J = 6,6 Hz).
Etapa 3. Oxima de 2-fluoro-6-isobutoxibenzaldehído
Se añadió hidróxido de sodio acuoso al 50 % (1,2 ml, 15,0 mmol) a una mezcla de 2-fluoro-6-isobutoxibenzaldehído (1,2 g, 6,1 mmol, Ejemplo 16, Etapa 2) y clorhidrato de hidroxilamina (0,47 g, 6,7 mmol) en etanol (24 ml) y agua (48 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con diclorometano (100 ml x 2). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío dando un sólido. El sólido residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 9:1 hasta 6:1) dando 0,99 g (77 %) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
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RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 11,45 (1 H, s), 8,21 (1 H, s), 7,41-7,29 (1 H, m), 6,95-6,80 (2 H, m), 3,83 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 2,15-1,95 (1 H, m), 0,99 (6 H, d, J= 6,6 Hz).
Etapa 4. Cloruro de 2-fluoro-N-hidroxi-6-isobutoxibencenocarboximidoilo
A una solución de oxima de 2-fluoro-6-isobutoxibenzaldehído (0,99 g, 6,1 mmol, Ejemplo 16, Etapa 3) en N,Ndimetilformamida (20 ml) se añadió N-clorosuccinimina (0,63 g, 4,7 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó a 50 °C durante 1 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y hexano (30 ml). La fase orgánica se lavó con agua (30 ml x 2), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando un aceite. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 9:1 hasta 4:1) dando 1,04 g (90 %) del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo pálido.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,13-8,04 (1 H, m), 7,43-7,28 (1 H, m), 6,81-6,63 (2 H, m), 3,86-3,73 (2 H, m), 2,25-2,02 (1 H, m), 1,12-0,97 (6 H, m).
Etapa 5. {[1-(Etoximetil)piperidin-4-il]metil}carbamato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 7 usando (piperidin-4-ilmetil)carbamato de terc-butilo en lugar de 4-(benciloxi)-3-(2-piperidin-4-iletoxi)-1,2-benzisoxazol.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,60 (1 H, s ancho), 4,07 (2 H, s), 3,49 (2 H, q, J=7,1 Hz), 3,08-2,83 (4 H, m), 2,50-2,36 (2 H, m), 1,75-1,60 (2 H, m), 1,44 (9 H, s), 1,52-1,35 (1 H, m), 1,19 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,31-1,12 (2 H, m).
Etapa 6. 4-[(4-{[(terc-Butoxicarbonil)amino]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 7 usando {[1-(etoximetil)piperidin-4-il]metil}carbamato de terc-butilo (Ejemplo 16, Etapa 5) en lugar de 4-(benciloxi)-3-{2-[1(etoximetil)piperidin-4-il]etoxi}-1,2-benzisoxazol.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,57 (1 H, s ancho), 3,84-3,78 (2 H, m), 3,70 (3 H, s), 3,49-3,41 (2 H, m), 2,99-2,95 (2 H, m), 2,73-2,68 (2 H, m), 2,47 (2 H, s), 2,19-2,11 (2 H, m), 2,06-2,01 (2 H, m), 1,61-1,51 (5 H, m), 1,44 (9 H, s), 1,24-1,11 (2 H, m). EM (IEP) m/z: 371 (M+H)+.
Etapa 7. 4-{[4-(Aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2 usando 4-[(4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 16, Etapa 6) en lugar de 4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,88-3,75 (2 H, m), 3,71 (3 H, s), 3,54-3,88 (2 H, m), 2,78-2,65 (2 H, m), 2,57-2,45 (2 H, m), 2,24-1,98 (4 H, m), 1,66-1,07 (9 H, m). No se observó una señal debida a NH2.
Etapa 8. 4-{[4-({[(2-Fluoro-6-isobutoxifenil)(hidroxiimino)metil]amino}metil)piperidin-1-il]-metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo
A una solución de 4-{[4-(aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (1,3 g, 4,8 mmol, Ejemplo 16, Etapa 7) y trietilamina (0,67 ml, 4,8 mmol) en etanol (10 ml) se añadió cloruro de 2-fluoro-N-hidroxi-6isobutoxibencenocarboximidoilo (0,77 g, 3,1 mmol, Ejemplo 16, Etapa 4) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1,5 h, se añadió a la mezcla hidrogenocabonato de sodio acuoso (30 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío dando un aceite. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 3:2 hasta 1:4) dando 0,84 g (57 %) del compuesto del epígrafe como un aceite viscoso incoloro.
RMN de 1H (CDCl3) δ:7,37-7,23 (1 H, m), 6,78-6,62 (2 H, m), 5,43-5,28 (1 H, m), 3,87-3,70 (4 H, m), 3,68 (3 H, s), 3,51-3,37 (2 H, m), 2,77-2,58 (4 H, m), 2,45 (2 H, s), 2,18-1,94 (6 H, m), 1,62-0,90 (12 H, m). No se observó una señal debida a OH.
Etapa 9. 4-[(4-{[(4-Isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)amino]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo
A una solución de 4-{[4-({[(2-fluoro-6-isobutoxifenil)(hidroxiimino)metil]amino}metil)-piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2Hpiran-4-carboxilato de metilo (0,84 g, 1,8 mmol, Ejemplo 16, Etapa 8) en N-metilpirrolidona (9,0 ml) se añadió tercbutóxido de potasio (0,22 g, 2,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 100 °C durante 5 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2)
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y se lavó con agua (50 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío dando un aceite. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 1:1 hasta 1:2) dando 0,30 g (36 %) del compuesto del epígrafe como un aceite viscoso incoloro.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,33 (1 H, dd, J = 7,9, 8,6 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,50 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 5,11-4,99 (1 H, m), 3,97-3,65 (7 H, m), 3,56-3,38 (2 H, m), 3,33-3,19 (2 H, m), 2,83-2,65 (2 H, m), 2,49 (2 H, s), 2,31-0,95 (18 H, m).
Etapa 10. Ácido 4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)amino]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4carboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)amino]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 16, Etapa 9) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,42 (1 H, t, J= 8,2 Hz), 6,99 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 6,72 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 5,46 (1 H, t, J= 5,9 Hz), 3,93 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,74-3,62 (2 H, m), 3,47-3,30 (2 H, m), 3,19-3,10 (2 H, m), 2,86-2,74 (2 H, m), 2,50 (2 H, s), 2,27-2,06 (3 H, m), 1,93-1,10 (9 H, m), 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 446 (M+H)+, 444 (M-H)-. p.f.: 178,2 °C. IR (KBr) : 3421, 2951, 1603, 1091 cm-1 . Análisis calculado para C24H35N3O5·0,2H2O: C, 64,18; H, 7,94; N, 9,36. Encontrado: C, 64,28; H, 7,88; N, 9,36.
EJEMPLO 17: Ácido 1-{[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}ciclopentanocarboxílico imagen31
Etapa 1. 4-({[4-(Benciloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 8 usando 4-(benciloxi)-1,2-benzisoxazol-3-ol (Ejemplo 7, Etapa 1) y 4-(hidroximetil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 4-(benciloxi)-1,2-benzisoxazol-3-ol y 4-(2-hidroxietil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,50-7,30 (6 H, m), 7,03 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 6,68 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 5,20 (2 H, s), 4,26 (2 H, d ancho, J = 6,1 Hz), 4,14 (2 H, ancho), 2,72 (2 H, m), 2,05 (1 H, m), 1,81 (2 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,20-1,40 (2 H, m). EM (IEP) m/z: 339 (M+H-CO2But)+. TLC (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 3:1) Rf: 0,7.
Etapa 2. 4-{[(4-Hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 7 usando 4-({[4-(benciloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 17, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-(2-{[4-(benciloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}etil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,38 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 6,64 (1 H, d, J= 8,3 Hz), 4,21 (2 H, d ancho, J= 6,6 Hz), 3,99 (2 H, m), 2,76 (2 H, ancho), 2,05 (1 H, ancho), 1,76 (2 H, m), 1,40 (9H, s), 1,05-1,30 (2 H, m). No se observó una señal debida a OH. EM (IEP) m/z: 347 (M-H)-.
Etapa 3. 4-({[4-(Ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 7 del Ejemplo 7 usando 4-{[(4-hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 17, Etapa 2) y (bromometil)ciclobutano en lugar de 4-[(4-{2-[(4-hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]etil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2Hpiran-4-carboxilato de metilo y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (Etapa 7 del Ejemplo 7).
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, t, J = 8,2Hz), 6,98 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 6,57 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 4,27 (2 H, d, J= 6,2 Hz), 4,03 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 2,91-2,65 (3 H, m) 2,17-1,91 (8 H, m), 1,91-1,78 (2 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,44-1,30 (2 H,
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m). EM (IEP) m/z: 417 (M+H)+.
Etapa 4. 4-(Ciclobutilmetoxi)-3-(piperidin-4-ilmetoxil)-1,2-benzisoxazol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2 usando 4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 17, Etapa 3) en lugar de 4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]-oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,56 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,03 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,24-3,03 (2 H, m) 2,92-2,74 (1 H, m), 2,74-2,58 (2 H, m), 2,20-1,80 (9 H, m), 1,401,23 (2 H, m). No ser observó señal debida a NH. EM (IEP) m/z: 317 (M+H)+.
Etapa 5. 1-{[4-({[4-(Ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-ciclopentano-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando 4-(ciclobutilmetoxi)-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 17, Etapa 4) y 1-formilciclopentanocarboxilato de metilo (Synthesis 1997, 32-34) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol y 1formilciclobutanocarboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,02 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,67 (3 H, s), 2,85-2,80 (3 H, m), 2,16-1,54 (21 H, m), 1,45-1,31 (2 H, m). EM (IEP) m/z: 457 (M+H)+.
Etapa 6. Ácido 1-{[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}ciclopentano-carboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 1-{[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-ciclopentanocarboxilato de metilo (Ejemplo 17, Etapa 5) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,51 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,78 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,5 Hz), 4,05 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 2,96-2,88 (2 H, m), 2,82-2,72 (1 H, m), 2,58 (2 H, s), 2,22-1,70 (13 H, m), 1,601,31 (8 H, m). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 443 (M+H)+, 441 (M-H)-. p.f.: 173,8 °C. IR (KBr) : 2942, 1612, 1532, 1434, 1369, 1292 cm-1 . Análisis calculado para C25H34N2O5·1,1H2O: C, 64,94; H, 7,89; N, 6,06. Encontrado: C, 64,58; H, 7,71; N, 5,99.
EJEMPLO 18: Ácido 4-{[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico imagen32
Etapa 1. 4-Formiltetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo
A una solución de tetrahidro-4H-piran-4,4-dicarboxilato de dimetilo (3,9 g, 19,3 mmol) en diclorometano (38 ml) se añadió gota a gota una solución 1,01 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (38,2 ml, 38,6 mmol) a -78 °C durante un período de 30 min. Después de agitarse a esta temperatura durante 3 h, la mezcla se inactivó seguid de la adición de cloruro de amonio acuoso y ácido clorhídrico 2N. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío dando un aceite. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 5:1) proporcionando 2,14 g (64 %) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.
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RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,57 (1 H, s), 3,80 (3 H, s), 3,69 (4 H, t, J= 5,1 Hz), 2,19-2,11 (2 H, m), 2,07-1,98 (2 H, m).
Etapa 2. 4-{[4-({[4-(Ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando 4-(ciclobutilmetoxi)-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 17, Etapa 4) y 4-formiltetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo (Ejemplo 18, Etapa 1) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2benzisoxazol y 1-formilciclobutanocarboxilato de.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, t, J= 8,2 Hz), 6,97 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 6,56 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 4,22 (2 H, d, J= 6,4 Hz), 4,03 (2 H, d, J = 5,7 Hz) 3,82 (2 H, dt, J = 11,6, 3,3, 3,3 Hz), 3,72 (3 H, s), 3,47 (2 H, td, 11,6, 11,6, 2,2 Hz), 2,89-2,70 (3 H, m), 2,51 (2 H, s), 2,30-2,16 (2 H, m), 2,15-1,70 (11 H, m), 1,66-1,50 (2 H, m), 1,48-1,30 (2 H, m). EM (IEP) m/z: 473 (M+H) +.
Etapa 3. Ácido 4-{[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 4-{[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 18, Etapa 2) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,40 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,58 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,29 (2 H, d, J= 6,1 Hz), 4,04 (2 H, d, J= 5,9 Hz) 3,96-3,74 (4 H, m), 3,22-3,07 (2 H, m), 2,94-2,74 (1 H, m), 2,66-2,48 (2 H, m), 2,60 (2 H, s), 2,21-1,84 (11 H, m), 1,72-1,40 (4 H, m). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 459 (M+H) +, 457 (M-H)-. p.f.: 175,5 °C. IR (KBr) : 2942, 1611, 1533, 1431, 1368, 1284, 1096, 976, 787 cm-1 Análisis calculado para C25H34N2O6: C, 65,48; H, 7,47; N, 6,11; Encontrado: C, 65,55; H, 7,57; N, 6,01.
EJEMPLO 19: Ácido 3-[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-2,2-dimetil-propanoico imagen33
Etapa 1. 3-[4-({[4-(Ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-2,2-dimetilpropanoato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando 4-(ciclobutilmetoxi)-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 17, Etapa 4) y 2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo (Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 3371-3378) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2benzisoxazol y 1-formilciclobutano-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, t, J= 8,2 Hz), 6,97 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 6,56 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 4,23 (2 H, d, J= 6,4 Hz), 4,03 (2 H, d, J=5,9 Hz), 3,66 (3 H, s), 2,90-2,74 (3 H, m) 2,49 (2 H, s), 2,30-1,68 (11 H, m), 1,60-1,31 (2 H, m), 1,17 (6 H, s). EM (IEP) m/z: 431 (M+H)+.
Etapa 2. Ácido 3-[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 3-[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 19, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2Hpiran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,40 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,58 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,29 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,04 (2 H, d, J = 6,1 Hz) 3,25-3,10 (2 H, m), 2,95-2,75 (1 H, m), 2,58 (2 H, s), 2,65-2,40 (2 H, m), 2,20-1,80 (9 H, m), 1,70-1,45 (2 H, m), 1,25 (6 H, s). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 417 (M+H)+, 415 (M+H)'. p.f.: 139,8 °C.
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IR (KBr) : 2930, 1600, 1531, 1436, 1374, 1343, 1291, 1114, 1089, 786 cm-1 Análisis calculado para C23H32N2O5· 0,4 H2O: C, 65,20; H, 7,80; N, 6,61. Encontrado: C, 65,00; H, 7,95; N, 6,48.
EJEMPLO 20: Ácido 1-{[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}ciclo-butanocarboxílico imagen34
Etapa 1. 1-{[4-({[4-(Ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-ciclobutanocarboxilato de 10 metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando 4-(ciclobutilmetoxi)-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 17, Etapa 4) en lugar de 3-(piperidin-4ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol.
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, t, J= 8,2 Hz), 6,97 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 6,56 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 4,21 (2 H, d, J= 6,4 Hz), 4,02 (2 H, d, J= 5,8 Hz), 3,71 (3 H, s), 2,87-2,73 (3 H, m) 2,71 (2 H, s), 2,55-2,35 (3 H, m), 2,20-1,65 (14 H, m), 1,46-1,23 (2 H, m). EM (IEP) m/z: 443 (M+H)+.
20 Etapa 2. Ácido 1-{[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metilpiperidin-1-il]metil}ciclo-butanocarboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 1-{[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-ciclobutanocarboxilato de metilo 25 (Ejemplo 20, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,40 (1 H, t, J= 8,4 Hz), 6,98 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,57 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 4,28 (2 H, d, J= 6,2 Hz), 4,04 (2 H, d, J= 6,1 Hz) 3,14-3,00 (2 H, m), 2,90-2,73 (1 H, m), 2,79 (2 H, s), 2,61-2,52 (2 H, m), 2,46-2,25 (2 H,
30 m), 2,20-1,83 (13 H, m), 1,67-1,43 (2 H, m). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 429 (M+H)+, 427 (M-H)-. p.f.: 176,9 °C. IR (KBr) : 2942, 1614, 1533, 1436, 1369, 1295, 1118, 1080, 787 cm-1 Análisis calculado para C24H32N2O5·0,35 H2CO3·0,2 H2O: C, 64,44; H, 7,35; N, 6,17. Encontrado: C, 64,16; H, 7,20; 35 N, 6,18.
EJEMPLO 21: Ácido 4-{2-[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico
40 imagen35
Etapa 1. 4-{2-[4-({[4-(Ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}-tetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo
45 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando 4-(ciclobutilmetoxi)-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 17, Etapa 4) y 4-(2-oxoetil)tetrahidro-2H-piran4-carboxilato de metilo (documento WO 2004/043958) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifiuoroetoxi)-1,2benzisoxazol y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo.
50 RMN de 1H (CDCl3) ) δ: 7,39 (1 H, dd, J = 8,4, 7,9 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,03 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 3,89-3,77 (2 H, m), 3,72 (3 H, s), 3,52-3,38 (2 H, m), 3,00-2,75 (2 H, m), 2,34-1,29 (22 H, m). EM (IEP) m/z: 475 (M+H)+.
55
15
25
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45
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Etapa 2. Ácido 4-{2-[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}-tetrahvdro-2H-piran-4carboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 4-{2-[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 21, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,51 (1 H, dd, J = 8,1, 8,4 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,77 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,05 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 3,75-3,63 (2 H, m), 3,44-3,30 (2 H, m), 2,99-2,71 (2 H, m), 2,35-2,24 (2 H, m), 2,14-1,61 (16 H, m), 1,49-1,26 (4 H, m). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 473 (M+H)+, 471 (M-H)-. p.f.: 223,2 °C. IR (KBr) : 3431, 2939, 1613, 1528, 1434, 1374 cm-1 . Análisis calculado para C26H36N2O6: C, 66,08; H, 7,68; N, 5,93. Encontrado: C, 66,00; H, 7,73; N, 5,83.
EJEMPLO 22: Ácido 4-{[4-({[4-(ciclopentilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico imagen36
Etapa 1. 4-({[4-(Ciclopentilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 9 usando 4-{[(4-hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 17, Etapa 2) y ciclopentilmetanol en lugar de 4-[(4-metoxibencil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-ol y 1-{[4-(hidroximetil)piperidin-1il]metil}ciclopentanocarboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,42-7,36 (1 H, m), 6,97 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,57 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,28-4,05 (4 H, m), 3,97 (2 H, d, J=6,4 Hz), 2,82-2,71 (2 H, m), 2,47-2,36 (1 H, m), 2,14-2,01 (1 H, m), 1,93-1,76 (4 H, m), 1,71-1,56 (5 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,43-1,23 (3 H, m). TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:1) Rf: 0,67.
Etapa 2. 4-(Ciclopentilmetoxi)-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2 usando 4-({[4-(ciclopentilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 22, Etapa 1) en lugar de 4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,41-7,36 (1 H, m), 6,97 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,57 (1 H, d, J= 8,1 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 3,17-3,12 (2 H, m), 2,71-2,62 (2 H, m), 2,47-2,36 (1 H, m), 2,16-1,98 (1 H, m), 1,96-1,79 (4 H, m), 1,77-1,56 (6 H, m), 1,38-1,24 (2 H, m). No ser observó señal debida a NH. TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:1) Rf: 0,1.
Etapa 3. 4-{[4-({[4-(Ciclopentilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando 4-(ciclopentilmetoxi)-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 22, Etapa 2) y 4-formiltetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo (Ejemplo 18, Etapa 1) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2benzisoxazol y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,40-7,35 (1 H, m), 6,96 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,21 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,97 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 3,85-3,66 (4 H, m), 3,72 (3 H, s), 3,51-3,43 (2 H, m), 2,79-2,75 (2 H, m), 2,52 (2 H, s), 2,46-2,04 (5 H, m), 1,89-1,31 (13 H, m). TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:1) Rf: 0,52.
Etapa 4. Ácido 4-{[4-({[4-(ciclopentilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H
15
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07-11-2014
piran-4-carboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 4-{[4-({[4-(ciclopentilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 22, Etapa 3) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,43-7,37 (1 H, m), 6,98 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,58 (1 H, d, J= 8,1 Hz), 4,28 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 3,98-3,93 (2 H, m), 3,91-3,77 (4 H, m), 3,18-3,11 (2 H, m), 2,59-2,38 (5 H, m), 2,14-1,76 (7 H, m), 1,71-1,36 (10 H, m). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 473 (M+H)+, 471 (M-H)-. p.f.: 185,6 °C. IR (KBr) : 2942, 1734, 1611, 1533, 1504, 1435,1342, 1285, 1217, 1200, 1177, 1096, 1057, 1030, 991, 918, 868, 829, 787, 745, 658 cm-1 . Análisis calculado para C26H36N2O6 · 0,5H2O: C, 64,84; H, 7,74; N, 5,82. Encontrado: C, 64,49; H, 7,62; N, 5,47.
EJEMPLO 23: Ácido 4-{2-[4-({[4-(ciclopentilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico imagen37
Etapa 1. 4-{2-[4-({[4-(Ciclopentilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}-tetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando 4-(ciclopentilmetoxi)-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 22, Etapa 2) y 4-(2-oxoetil)tetrahidro-2Hpiran-4-carboxilato de metilo (documento WO 2004/043958) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, dd, J = 7,9, 8,4 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 3,89-3,77 (2 H, m), 3,72 (s, 3H), 3,52-3,38 (2 H, m), 3,00-2,83 (2 H, m), 2,521,22 (24 H, m).
Etapa 2. Ácido 4-{2-[4-({[4-(ciclopentilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}-tetrahidro-2H-piran-4carboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 4-{2-[4-({[4-(ciclopentilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 23, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,51 (1 H, dd, J = 8,1, 8,4 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,79 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,17 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,01 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,75-3,62 (2 H, m), 3,45-3,27 (2 H, m), 2,98-2,85 (2 H, m), 2,41-2,22 (3 H, m), 2,04-1,26 (21 H, m).
No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 487 (M+H)+, 485 (M-H)-. p.f.: 212,5 °C. IR (KBr) : 3404, 2951, 1612, 1094 cm-1 . Análisis calculado para C26H36N2O6: C, 66,64; H, 7,87; N, 5,76. Encontrado: C, 66,67; H, 7,78; N, 5,49.
EJEMPLO 24: Ácido 4-{[4-({[4-(ciclopentiloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico imagen38
Etapa 1. 4-({[4-(Ciclopentiloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 15
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07-11-2014
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 7 usando 4-{[(4-hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 17, etapa 2) y ciclopentanol en lugar de 4-(benciloxi)-1,2-benzisoxazol-3-ol y 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,90 (1 H, quint, J = 3,8 Hz), 4,26 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 4,18 (2 H, m ancho), 2,77 (2 H, t ancho, J = 12,0 Hz), 2,10-1,30 (22 H, m, incluyendo un singlete a 1,47 ppm).
Etapa 2. 4-(Ciclopentiloxi)-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2 usando 4-({[4-(ciclopentiloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 24, Etapa 1) en lugar de 4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,57 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,90 (1 H, quint, J = 3,9 Hz), 4,25 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 3,67 (1 H, ancho), 3,25 (2 H, dt, J = 12,5, 3,0 Hz), 2,74 (2 H, td, J =12,4, 2,6 Hz), 2,10 (1 H, m), 2,00-1,59 (10 H, m), 1,44 (2 H, qd, J = 12,5, 3,9 Hz).
Etapa 3. 4-{[4-({[4-(Ciclopentiloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando 4-(ciclopentiloxi)-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 24, Etapa 2) y 4-formiltetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo (Ejemplo 18, Etapa 1) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2benzisoxazol y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,37 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,90 (1 H, quint, J = 3,9 Hz), 4,21 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 3,82 (2 H, d ancho, J =11,5 Hz), 3,71 (3 H, s), 3,47 (2 H, t, J = 11,6 Hz), 2,77 (2 H, d ancho, J = 11,4 Hz), 2,52 (2 H, s), 2,24 (2 H, t, J = 11,6 Hz), 2,08 (2 H, m), 1,94-1,41 (15 H, m). TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:4) Rf: 0,15.
Etapa 4. Ácido 4-{[4-({[4-(ciclocentiloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 4-{[4-({[4-(ciclopentiloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 24, Etapa 3) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,95 (1 H, dd, J = 8,4, 0,5 Hz), 6,57 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,90 (1 H, quint, J = 4,0 Hz), 4,28 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 3,93-3,84 (4 H, m), 3,15 (2 H, d ancho, J = 12,2 Hz), 2,59-2,53 (4 H, m), 2,05-1,46 (17 H, m). EM (IEP) m/z: 459 (M+H)+, 457 (M-H)'. p.f.: 177,7 °C. IR (KBr) : 2950, 1609, 1533, 1433, 1367, 1283, 1088 cm-1 . Análisis calculado para C25H34N2O6 · 0,5 H2O: C, 64,22; H, 7,55; N, 5,99. Encontrado: C, 64,52; H, 7,50; N, 5,99.
EJEMPLO 25: Ácido 4-{2-[4-({[4-(ciclopentiloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico imagen39
Etapa 1. 4-{2-[4-({[4-(Ciclopentiloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando 4-(ciclopentiloxi)-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 24, Etapa 2) y 4-(2-oxoetil)tetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo (documento WO 2004/043958) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2benzisoxazol y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,37 (1 H, dd, J = 8,1, 8,4 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,96-4,86 (1 H, m), 4,22 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,89-3,77 (2 H, m), 3,72 (s, 3H), 3,53-3,39 (2 H, m), 3,00-2,88 (2 H, m), 2,34-1,29 (23 H, m).
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Etapa 2. Ácido 4-{2-[4-({[4-(ciclopentiloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico
5 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 4-{2-[4-({[4-(ciclopentiloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 25, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2;2,2-rifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
10 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,50 (1 H, dd, J = 8,1, 8,4 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,78 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 5,04-4,95 (1 H, m), 4,17 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 3,75-3,63 (2 H, m), 3,45-3,27 (2 H, m), 2,98-2,87 (2 H, m), 2,36-2,24 (2 H, m), 2,06-1,25 (21 H, m). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 473 (M+H) +, 471 (M-H)-.
15 IR (KBr) : 3422, 2942, 1610, 1084 cm-1 .
EJEMPLO 26: 4-{[4-({[4-(Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran4-ol
20 imagen40
Etapa 1. 4-({[4-(Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
25 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 7 usando 4-{[(4-hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 17, etapa 2) y tetrahidro2H-piran-4-ol en lugar de 4-(benciloxi)-1,2-benzisoxazol-3-ol y 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 7,00 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 4,76-4,62 (1 H, m), 30 4,28 (2 H, d, J= 6,2 Hz), 4,25-3,85 (3 H, m), 3,71-3,54 (2 H, m), 2,90-2,60 (2 H, m), 2,20-1,94 (4 H, m), 1,93-1,75 (4 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,45-1,25 (2 H, m).
Etapa 2. Clorhidrato de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol
35 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 usando 4-({[4-(tetrahidro-2H piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 26, Etapa 1) en lugar de 4-{[(4-isobutioxi-1,2-benzisoxazol-3-il)-oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,40 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 4,76-4,65 (1 H,
40 m), 4,34 (2 H, d, J = 6,9 Hz) 4,05-3,91 (2 H, m), 3,71-3,50 (4 H, m), 3,05-2,85 (2 H, m), 2,37-1,99 (5 H, m), 1,95-1,75 (4 H, m). No se observaron señales debidas a NH y HCl. EM (IEP) m/z: 333 (M-Cl)+.
45 Etapa 3. 4-{[4-({[4-(Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran4-ol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 8 usando clorhidrato de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 26, Etapa 2) en lugar 50 de cloruro de 4-{[(isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidinio.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 4,79-4,68 (1 H, m), 4,28 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,08-3,96 (2 H, m), 3,88-3,73 (4 H, m), 3,71-3,60 (2 H, m), 3,01-2,88 (2 H, m), 2,42 (2 H, dt, J = 11,7, 2,1 Hz), 2,35 (2 H, s), 2,14-1,98 (2 H, m), 1,96-1,75 (5 H, m), 1,72-1,41 (7 H, m).
55 EM (IEP) m/z: 447 (M+H)+. IR (KBr) : 3445, 2943, 1611, 1535, 1433, i 286, 1088, 984, 783 cm-1 Análisis calculado para C24H34N2O6 · 0,2 H2O: C, 64,04; H, 7,70; N, 6,22. Encontrado: C, 63,71; H, 7,30; N, 6,13.
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p.f.: 107,4 °C.
EJEMPLO 27: Ácido 4-{[4-({[4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2Hpiran-4-carboxílico imagen41
Etapa 1. 3-(Piperidin-4-ilmetoxi)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol
10 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2 usando 4-({[4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 26, Etapa 1) en lugar de 4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,42-7,36 (1 H, m), 7,00 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,62 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 4,75-4,69 (1 H, m), 4,26 (2 H, d, J= 6,8 Hz), 4,05-3,98 (2 H, m), 3,69-3,62 (2 H, m), 3,18-3,12 (2 H, m), 2,68 (2 H, dt, J = 12,1, 2,8 Hz), 2,102,01 (3 H, m), 1,93-1,84 (4 H, m), 1,39-1,25 (2 H, m). No ser observó señal debida a NH. TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:1) Rf: 0,1.
20 Etapa 2. 4-{[4-({[4-(Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran4-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando
25 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 27, Etapa 1) y 4-formiltetrahidro-2Hpiran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 18, Etapa 1) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2benzisoxazol y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,41-7,36 (1 H, m), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,75-4,68 (1 H, m), 4,24
30 (2 H, d, J= 6,2 Hz), 4,04-3,96 (2 H, m), 3,87-3,78 (3 H, m), 3,72 (3 H, s), 3,69-3,61 (3 H, m), 3,58-3,42 (3 H, m), 2,792,76 (2 H, m), 2,52 (2 H, s), 2,29-1,36 (12 H, m). TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:1) Rf: 0,45.
Etapa 3. Ácido 4-{[4-({[4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H35 piran-4-carboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 4-{[4-({[4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo (Ejemplo 27, Etapa 2) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3
40 il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,43-7,37 (1 H, m), 7,01 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,63 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,76-4,68 (1 H, m), 4,31 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 4,05-3,96 (2 H, m), 3,91-3,78 (4 H, m), 3,70-3,62 (2 H, m), 3,18-3,14 (2 H, m), 2,59 (2 H, s), 2,58-2,51 (2 H, m), 2,12-1,81 (9 H, m), 1,71-1,46 (4 H, m).
45 No se observó una señal debida a CO2H. TLC (gel de sílice, diclorometano/metanol/hidróxido de amonio al 25 % 10:1:0,2) Rf: 0,25. EM (IEP) m/z: 475 (M+H)+, 473 (M-H)-. Análisis calculado para C25H34N2O7 · 1,0H2O: C, 60,96; H, 7,37; N, 5,69. Encontrado: C, 61,19; H, 7,24; N, 5,62.
50 EJEMPLO 28: Ácido 1-{[4-({[4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-ciclopentanocarboxílico
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07-11-2014 imagen42
Etapa 1. 1-{[4-({[4-(Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-metil}ciclopentanocarboxilato de metilo
5 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 27, Etapa 1) y 1formilciclopentanocarboxilato de metilo (Synthesis, 1997, 32) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo.
10 RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, dd, J = 8,1, 8,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,76-4,67 (1 H, m), 4,23 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,06-3,95 (2 H, m), 3,70-3,60 (5 H, m), 2,89-2,77 (2 H, m), 2,59 (2 H, s), 2,20-1,30 (19 H, m).
15 Etapa 2. Ácido 1-{[4-({[4-(Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}ciclopentanocarboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 1-{[4-({[4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-metil}ciclopentanocarboxilato de 20 metilo (Ejemplo 28, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,51 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 4,87-4,76 (1 H, m), 4,20 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 3,90-3,70 (2 H, m), 3,60-3,49 (2 H, m), 2,98-2,85 (2 H, m), 2,59 (2 H, s), 2,27-2,13 (2 H,
25 m), 2,05-1,30 (17 H, m). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 459 (M+H) +, 457 (M-H)-. p.f.: 172,9 °C. IR (KBr) : 3414, 2932, 1612 cm-1 . Análisis calculado para C25H34N2O6·0,1 H2O: C, 65,23; H, 7,49; N, 6,09. Encontrado: C, 64,83; H, 7,44; N, 5,93.
30
EJEMPLO 29: Ácido trans-4-{[4-({[4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}ciclohexanocarboxílico imagen43
Etapa 1. trans-4-{[4-({[4-(Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}ciclohexanocarboxilato de metilo
40 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 27, Etapa 1) y metilo trans-4formilciclohexanocarboxilato de metilo (documento JP 49-48639) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo.
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, dd, J = 8,1, 8,4 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,77-4,68 (1 H, m), 4,26 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,06-3,95 (2 H, m), 3,73-3,59 (5 H, m), 2,96-2,83 (2 H, m), 2,33-0,80 (23 H, m).
Etapa 2. Ácido trans-4-{[4-({[4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}ciclohexanocarboxílico
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07-11-2014
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando trans-4-{[4-({[4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}ciclohexanocarboxilato de metilo (Ejemplo 29, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1
5 il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,51 (1 H, dd, J = 8,1, 8,4 Hz), 7,11 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,89 (1 H, d, J= 8,1 Hz), 4,87-4,77 (1 H, m), 4,20 (2 H, d, J = 5,5 Hz), 3,90-3,78 (2 H, m), 3,60-3,49 (2 H, m), 2,90-2,79 (2 H, m), 2,18-1,19 (21 H, m), 0,93-0,75 (2 H, m).
10 No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 473 (M+H)+, 471 (M-H)-. \ p.f.: i 54,6 °C. IR (KBr) : 3414, 2932, 1612 cm-1 . Análisis calculado para C26H36N2O6·1,5H2O: C, 62,51; H, 7,87; N, 5,61. Encontrado: C, 62,60; H, 8,02; N, 5,37.
15 EJEMPLO 30: Ácido 1-{[4-({[4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-ciclohexanocarboxílico imagen44
20 Etapa 1. 3-{[1-(Etoximetil)piperidin-4-il]metoxi}-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 7 usando 3-(piperldin-4-ilmetoxi)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 27, Etapa 1) en lugar de 425 (benciloxi)-3-(2-piperidin-4-iletoxi)-1,2-benzisoxazol.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, dd, J = 7,9, 8,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 7,9 Hz), z 4,76-4,67 (1 H, m), 4,27 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 4,11 (2 H, s), 4,07-3,93 (2 H, m), 3,75-3,45 (4 H, m), 3,07-2,90 (2 H, m), 2,61-2,44 (2 H, m), 2,13-1,78 (7 H, m), 1,52-1,14 (5 H, m).
30 Etapa 2. 1-{[4-({[4-(Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}ciclohexanocarboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 7 usando
35 3-{[1-(etoximetil)piperidin-4-il]metoxi}-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 30, Etapa 1) y [ciclohexiliden(metoxi)metoxi](trimetil)silano (Tetrahedron 2004, 60, 8957-8966) en lugar de 4-(benciloxi)-3-{2-[1(etoximetil)piperidin-4-il]etoxi}-1,2-benzisoxazol y [metoxi(tetrahidro-4H-piran-4-iliden)metoxi](trimetil)silano.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, dd, J = 7,9, 8,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,77-4,66 (1 40 H, m), 4,24 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,07-3,95 (2 H, m), 3,70-3,60 (5 H, m), 2,84-2,72 (2 H, m), 2,47 (2 H, s), 2,29-1,18 (21 H, m).
Etapa 3. Ácido 1-{[4-({[4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}ciclohexanocarboxílico
45 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 1-{[4-({[4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-metil}ciclohexanocarboxilato de metilo (Ejemplo 30, Etapa 2) en lugar de 4-{[4-(1[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
50 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,51 (1 H, dd, J = 8,1, 8,4 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,87-4,77 (1 H, m), 4,19 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 3,91-3,79 (2 H, m), 3,61-3,49 (2 H, m), 2,89-2,77 (2 H, m), 2,45 (2 H, s), 2,26-2,12 (2 H, m), 2,05-1,14 (19 H, m). No se observó una señal debida a CO2H.
55 EM (IEP) m/z: 473 (M+H)+, 471 (M-H)-. p.f.: 157,1 °C. IR (KBr) : 3429, 2926, 1611, 1528 cm-1 . Análisis calculado para C26H36N2O6·0,5H2O: C, 64,84; H, 7,74; N, 5,82. Encontrado: C, 64,86; H, 7,77; N, 5,69.
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EJEMPLO 31: 4-({4-[({4-[(1-Hidroxiciclopentil)metoxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)tetrahidro-2H-piran4-ol imagen45
Etapa 1. 4-[({4-[(1-Hidroxiciclopentil)metoxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se calentó a 80 °C durante 5 h una mezcla de 4-{[(4-hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de
10 terc-butilo (100 mg, 0,287 mmol, Ejemplo 17, etapa 2), 1-oxaspiro[2,4]heptano (59,7 mg, 0,609 mmol), y carbonato potásico (156 mg, 1,13 mmol) en etanol (2 ml). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (3 ml) y se añadió cloruro de sodio acuoso al 5 % a la mezcla. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando un sólido. El sólido residual se purificó por cromatografía en columna de gel NH (acetato de etilo/hexano 1:2) dando 95 mg (74 %) del compuesto
15 del epígrafe como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,41 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,02 (1 H, d, 8,6 Hz), 6,60 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 4,27 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,16 (2 H, m ancho), 4,05 (2 H, s), 2,76 (2 H, t ancho, J = 12,5 Hz), 2,36 (1 H, s), 2,05 (1 H, m), 1,91-1,61 (10 H, m), 1,51-1,25 (11 H, m, incluyendo un singlete a 1,47 ppm). TLC (NH gel, acetato de etilo/hexano = 1:1) Rf: 0,55.
20 Etapa 2. Clorhidrato de 1-({[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}metil)ciclopentanol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 usando 4-[({4-[(1-hidroxiciclopentil)metoxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 31, Etapa 1) en lugar de 4-{[(4-isobutioxi-1,2-benzisoxazol-3-il)-oxi]metil}piperidina:1-carboxilato de terc-butilo.
25 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,08 (1 H, ancho), 8,70 (1 H, ancho), 7,53 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,12 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,82 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,65 (1 H, ancho), 4,22 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,00 (2 H, s), 3,31 (2 H, m), 2,90 (2 H, m), 2,16 (1 H, m), 2,00-1,48 (12 H, m). EM (IEP) m/z: 347 (M-Cl)+. p.f.: 210,8 °C.
30 IR (KBr) : 3406, 2953, 1612, 1537, 1431, 1366, 1097 cm-1 . Análisis calculado para C19H26N2O4· 0,1 H2O: C, 59,32; H, 7,13; N, 7,28. Encontrado: C, 59,18; H, 7,24; N, 7,22.
Etapa 3. 4-({4-[({4-[(1-Hidroxiciclopentil)metoxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}metil)tetrahidro-2H-piran4-ol
35 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 8 usando clorhidrato de 1-({[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}metil)ciclopentanol (Ejemplo 31, Etapa 2) en lugar de cloruro de 4-{[(isobutioxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidinio.
40 RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,41 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,59 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,29 (2 H, d, J = 5,1 Hz), 4,04 (2 H, s), 3,85-3,76 (4 H, m), 2,94 (2 H, d ancho, J= 11,5 Hz), 2,62 (1 H, s ancho), 2,39 (2 H, m), 2,33 (2 H, s), 1,92-1,47 (17 H, m). EM (IEP) m/z: 461 (M+H)+. p.f.: 136,5 °C. IR (KBr) δ: 3456, 3406, 2949,1612,1531,1433,1103 cm-1 .
45 Análisis calculado para C25H36N2O6: C, 65,20; H, 7,88; N, 6,08. Encontrado: C, 64,97; H, 7,71; N, 5,79.
EJEMPLO 32: 4-({4-[({4-[(trans-2-Hidroxciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)tetrahidro-2Hpiran-4-ol
50 imagen46
Etapa 1. 4-[({4-[(trans-2-Hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 15
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El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 31 usando óxido de ciclopenteno en lugar de 1-oxaspiro[2,4]heptano.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, t, J= 8,2 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,66 (1 H, d, J= 8,0 Hz), 4,66 (1 H, m), 4,37 (1 H, m), 4,26 (2 H, d, J= 6,1 Hz), 4,16 (2 H, ancho), 2,77 (2 H, t ancho, J = 12,8 Hz), 2,23-2,07 (2 H, m), 1,85-1,62 (7 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,41 (2 H, m). TLC (NH gel, acetato de etilo/hexano =1:1) Rf: 0,63.
Etapa 2. Clorhidrato de trans-2-{[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclopentanol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 usando 4-[({4-[(trans-2-hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi]metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 32, Etapa 1) en lugar de 4-{[(4-isobutioxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]-metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,53 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 5,07 (1 H, m), 4,64 (1 H, m), 4,23 (2 H, d, J= 6,8 Hz), 4,11 (1 H, ancho), 3,3 (solapado con agua), 2,92 (2 H, t ancho, J = 11,7 Hz), 2,15 (2 H, m), 1,96-1,48 (9 H, m). EM (IEP) m/z: 333 (M-Cl)+. IR (KBr) : 3410, 2937, 1611,1533, 1433, 1097 cm-1 .
Etapa 3. 4-({4-[({4-[(trans-2-Hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]-piperidin-1-il}metil)tetrahidro-2Hpiran-4-ol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 8 usando clorhidrato de trans-2-{[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclopentanol (Ejemplo 32, Etapa 2) en lugar de cloruro de 4-{[(isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidinio.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,64 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,66 (1 H, m), 4,41 (1 H, m), 4,31 (1 H, dd, J = 9,9, 4,6 Hz), 4,25 (1 H, dd, J= 10,1, 5,0 Hz), 3,81 (5 H, m), 2,94 (2 H, m), 2,40 (2 H, m), 2,36 (2 H, s), 2,22-2,05 (3 H, m), 1,87-1,45 (12 H, m). EM (IEP) m/z: 447 (M+H)+. IR (KBr) : 3379, 2937, 1614, 1533, 1431, 1099 cm-1 . Análisis calculado para C24H34N2O6: C, 64,55; H, 7,67; N, 6,27. Encontrado: C, 64,85; H, 7,76; N, 5,98.
EJEMPLO 33: Ácido 1-({4-[({4-[(trans-2-hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1il}metil)ciclopentanocarboxílico imagen47
Etapa 1. 1-(Yodometil)ciclopentanocarboxilato de metilo
A una solución agitada de N,N-diisopropilamina (1,31 ml, 9,36 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió n-butil litio (1,58 M en hexano, 5,43 ml, 8,58 mmol) a -10 °C bajo nitrógeno. Después de agitarse a -10 °C durante 1 h, se añadió gota a gota a la mezcla una solución de ciclopentanocarboxilato de metilo (1,00 g, 7,80 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. Se añadió a la mezcla diyodometano (0,628 ml, 7,80 mmol) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitarse durante 16 h, la mezcla se inactivó con cloruro de amonio acuoso (50 ml). La mezcla se extrajo con éter dietílico (75 ml x 2) y se lavó con salmuera (75 ml). La fase orgánica se reunió y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío dando un aceite. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 20:1 hasta 10:1) dando 1,085 g (52 %) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,73 (3 H, s), 3,42 (2 H, s), 2,30-2,15 (2 H, m), 1,80-1,55 (6 H, m).
Etapa 2. trans-2-{[3-(Piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclopentanol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2 usando 4-{[(4-{[trans-2-hidroxiciclopentil]oxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 32, Etapa 1) en lugar de 4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}-metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
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RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, t, J= 8,4 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,62 (1 H, J = 7,9 Hz), 4,64 (1 H, m), 4,464,39 (1 H, m), 4,37 (1 H, dd, J = 10,1, 4,6 Hz), 4,29 (2 H, dd, J = 10,1, 4,6 Hz), 3,25-3,05 (2 H, m), 2,72-2,60 (2 H, m), 2,50-1,50 (13 H, m). EM (IEP) m/z: 333 (M+H)+.
Etapa 3. 1-({4-[({4-{(trans-2-Hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}metil)ciclopentanocarboxilato de metilo
Se calentó a 120 °C durante 14 h una mezcla de trans-2-{[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4il]oxi}ciclopentanol (77 mg, 0,23 mmol, Ejemplo 33, Etapa 2), 1-(yodometil)ciclopentanocarboxilato de metilo (75 mg, 0,28 mmol, Ejemplo 33, Etapa 1), y N,N-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,70 mmol) en N-metilpirrolidona (3,0 ml). La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2) y se lavó con salmuera. Los extractos se reunieron y se secaron sulfato de sodio y se concentraron a vacío dando un sólido pardo. El sólido residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 3:2) dando 12 mg (11 %) del compuesto del epígrafe como un aceite viscoso incoloro.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,63 (1 H, J = 8,1 Hz), 4,66 (1 H, m), 4,41 (1 H, m), 4,24 (2 H, m), 3,68 (3 H, s), 2,84 (2 H, ancho), 2,59 (2 H, qAB, J = 13,4 Hz), 2,25-2,20 (7 H, m), 1,85 (4 H, m), 1,75-1,45 (11 H, m). EM (IEP) m/z: 473 (M+H) +.
Etapa 4. Ácido 1-({4-[({4-[(trans-2-hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi)metil]piperidin-1-il}metil)ciclopentanocarboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 1-({4-[({4-[(trans-2-hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}metil)ciclopentanocarboxilato de metilo (Ejemplo 33, Etapa 3) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,52 (1 H, t, J= 8,9 Hz), 7,28 (1 H, ancho), 7,10 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,65 (1 H, ancho), 4,18 (2 H, ancho), 4,11 (1 H, ancho), 3,07 (2 H, ancho), 2,79 (2 H, ancho), 2,46 (2 H, ancho), 2,20-1,40 (11 H, m). EM (IEP) m/z: 459 (M+H)+, 457 (M-H)-.
EJEMPLO 34: Ácido 1-({4-[({4-[(trans-2-hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)ciclobutanocarboxílico imagen48
Etapa 1. 1-({4-[({4-[(trans-2-Hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1il}metil)ciclobutanocarboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando trans-2-{[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclopentanol (Ejemplo 33, Etapa 2) en lugar de 3(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,41-7,35 (1 H, m), 6,98 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,63 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,70-4,61 (1 H, m), 4,44-4,35 (1 H, m), 4,28-4,19 (2 H, m), 3,78-3,72 (1 H, m), 3,71 (3 H, s), 2,88-2,77 (2 H, m), 2,72 (2 H, s) 2,51-2,34 (3 H, m), 2,23-1,77 (11 H, m), 1,75-1,43 (5 H, m). EM (IEP) m/z: 459 (M+H)+.
Etapa 2. Ácido 1-({4-[({4-[(trans-2-hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il} metil)ciclobutanocarboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 1-({4-[({4-[(trans-2-hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}metil)ciclobutanocarboxilato de metilo (Ejemplo 34, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
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07-11-2014
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,42-7,37 (1 H, m), 6,97 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,64 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,69-4,65 (1 H, m), 4,44-4,25 (4 H, m), 3,49 (2 H, s), 3,16-3,12 (2 H, m), 2,83 (2 H, s), 2,62-2,04 (7 H, m), 2,03-1,65 (9 H, m). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 445 (M+H)+, 443 (M-H)-. IR (KBr) : 2941, 2883, 1612, 1578, 1533, 1501, 1433, 1375, 1342, 1281, 1244, 1146, 1101, 1086, 1055, 993, 953, 914, 791, 662 cm-1 . Análisis calculado para C24H32N2O6·1,5H2O: C, 61,13; H, 7,48; N, 5,94. Encontrado: C, 61,30; H, 7,28; N, 5,72.
EJEMPLO 35: 4-({4-[({4-[(trans-2-Metoxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)tetrahidro-2Hpiran-4-ol y su 4-metilbencenosulfonato imagen49
Etapa 1. 4-{[(4-{[trans-2-Metoxiciclopentil]oxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite 11 mg, 0,277 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) se añadió una solución de 4-{[(4-{[trans-2-hidroxiciclopentil]oxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0,185 mmol, Ejemplo 32, Etapa 1) en tetrahidrofurano (2,0 ml) a 0 °C bajo nitrógeno. Después de agitarse a 0 °C durante 30 min, se añadió a la mezcla yoduro de metilo (14 µl, 0,222 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h, se añadió a la mezcla agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2) y se lavó con salmuera. Los extractos se reunieron y se secaron sulfato de sodio y se concentraron a vacío dando un aceite. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 5:1 hasta 4:1) dando 78 mg (94 %) del compuesto del epígrafe como un aceite viscoso incoloro.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,40 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,66 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,73 (1 H, m), 4,27 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,18 (2 H, ancho), 3,88 (1 H, m), 3,37 (3 H, s), 2,78 (2 H, m), 2,25-1,95 (3 H, m), 1,95-1,65 (6 H, m), 1,60-1,25 (2 H, m), 1,47 (9 H, s). EM (IEP) m/z: 447 (M+H)+; 445 (M-H)-.
Etapa 2. 4-[(trans-2-Metoxiciclopentil)oxi]-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2 usando 4-{[(4-{[trans-2-metoxiciclopentil]oxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 35, Etapa 1) en lugar de 4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,40 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,65 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,74 (1 H, d ancho, J = 6,0 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,90 (1 H, m), 3,37 (3 H, s), 3,15 (2 H, m), 2,67 (2 H, m), 2,25-1,95 (3 H, m), 1,90-1,60 (7 H, m), 1,32 (2 H, m).
Etapa 3. 4-({4-[({4-[(trans-2-Metoxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)tetrahidro-2Hpiran-4-ol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 8 usando 4-[(trans-2-metoxiciclopentil)oxi]-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 35, Etapa 2) en lugar de cloruro de 4-{[(isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidinio.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,40 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,66 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 4,74 (1 H, d ancho, J = 6,2 Hz), 4,25 (2 H, 6,0 Hz), 3,89 (1 H, ancho), 3,85-3,70 (4 H, m), 3,37 (3 H, s), 2,94 (2 H, d ancho, J = 11,5 Hz), 2,42 (2 H, m), 2,35 (2 H, s), 2,25-1,95 (2 H, m), 1,95-1,40 (14 H, m).
Etapa 4. 4-Metilbencenosulfonato de 4-({4-[({4-[(trans-2-metoxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3il]oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)tetrahidro-2H-piran-4-ol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 8 usando 4-({4-[({4-[(trans-2-metoxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (Ejemplo 35, Etapa 3) en lugar de 4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2Hpiran-4-ol.
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RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,78 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,42 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 7,20 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,67 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,72 (1 H, ancho), 4,27 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,05-3,70 (6 H, m), 3,36 (3 H, s), 3,04 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 2,80 (2 H, m), 2,35 (3 H, s), 2,30-1,55 (17 H, m). No se observó una señal debida a SO3H. p.f.: 160,2 °C. Análisis calculado para C25H36N2O6·C7H8O3S: C, 60,74; H, 7,01; N, 4,43. Encontrado: C, 60,47; H, 7,21; N, 4,34.
EJEMPLO 36: 4-({4-[({4-[(cis-2-Hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}metil)-tetrahidro-2H-piran4-ol imagen50
Etapa 1. 4-[({4-[(2-Oxociclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de 4-{[(4-{[trans-2-hidroxiciclopentil]oxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]-metil}piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (158 mg, 0,365 mmol, Ejemplo 32, etapa 1), 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO, 2,4 mg, 0,015 mmol), bicarbonato de sodio (98,3 mg, 1,17 mmol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (8,2 mg, 0,025 mmol) en diclorometano (2 ml) y agua (0,4 ml) se añadió N-clorosuccinimina (60,3 mg, 0,453 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 4 h, la mezcla se inactivó con tiosulfato de sodio acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con carbonato potásico acuoso y salmuera. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando 167 mg (mezcla bruta) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,73 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,74 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 4,26 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,19 (2 H, m), 2,77 (2 H, t, J = 12,2 Hz), 2,51 (1 H, m), 2,39 (2 H, m), 2,15-1,81 (6 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,32 (2H, m). TLC (NH gel, acetato de etilo/hexano =1:1) Rf: 0,17-0,03 (ancho).
Etapa 2. 4-[({4-[(cis-2-Hidroxiciclopentil)oxil-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El producto de la reacción anterior (163 mg, Ejemplo 36, etapa 1) se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml). A esta solución se añadió LS-selectride® (solución 1 M en tetrahidrofurano, 2,0 ml, 2,0 mmol) a -78 °C. Después de 5 h de agitación, la mezcla se calentó hasta -20 °C y se mantuvo durante la noche a esta temperatura. Se añadieron a la mezcla hidróxido de sodio acuoso 2N y peróxido de hidrógeno al 30 %, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío dando un aceite. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:2 hasta 2:3) dando 101 mg (61 % en dos etapas) del compuesto del epígrafe como un sólido céreo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,41 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,02 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,65 (1 H, m), 4,28 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,24-4,11 (3 H, m), 2,82-2,74 (3 H, m), 2,13-1,50 (9 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,30 (2 H, m). TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1:2) Rf: 0,17.
Etapa 3. Clorhidrato de cis-2-{[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclopentanol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 usando 4-[({4-[(cis-2-hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 36, Etapa 2) en lugar de 4-{[(4-isobutioxi-1,2-benzisoxazol-3-il)-oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,49 (1 H, t, J= 8,2 Hz), 7,08 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 4,72 (1 H, m), 4,23 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,17 (1 H, m), 3,31 (2 H, m), 2,91 (2 H, m), 2,18-1,49 (11 H, m). No se observaron tres señales debidas a OH y NH. EM (IEP) m/z: 333 (M-Cl)+. IR (KBr) : 3445, 2934, 1612, 1533, 1433, 1086 cm-1 .
Etapa 4. 4-({4-[({4-[(cis-2-Hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)tetrahidro-2H-piran4-ol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 8 usando clorhidrato de cis-2-{[3-(Piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclopentanol (Ejemplo 36, Etapa 3) en lugar de
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cloruro de cloruro de 4-{[(isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidinio.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,41 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,66 (1 H, q, J = 6,4 Hz), 4,35-4,29 (3 H, m), 3,86-3,78 (5 H, m), 2,93 (2 H, d, J = 11,5 Hz), 2,40 (2 H, td, J = 11,4, 2,8 Hz), 2,33 (2 H, s), 2,16 (1 H, m), 1,94-1,47 (14 H, m); No se observó una señal debida a OH. EM (IEP) m/z: 447 (M+H)+. p.f.: 140,8 °C. IR (KBr) : 3566, 3422, 2945, 1612, 1537, 1356, 1097 cm-1 . Análisis calculado para C24H34N2O6: C, 64,55; H, 7,67; N, 6,27. Encontrado: C, 64,52; H, 7,79; N, 6,14.
EJEMPLO 37: 4-({4-[({4-[(cis-2-Metoxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}metil)-tetrahidro-2H-piran4-ol y su sal oxalato imagen51
Etapa 1. 4-[({4-[(cis-2-Metoxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi)metil]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 35 usando 4-[({4-[(cis-2-hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 36, Etapa 2) en lugar de 4-{[(4-{[trans-2-hidroxiciclopentil]oxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,63 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,85-4,76 (1 H, m), 4,26 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 3,88-3,78 (1 H, m), 3,41 (3 H, s), 2,85-2,65 (2 H, m), 2,15-1,80 (7 H, m), 1,75-1,20 (6 H, m). 1,47 (9 H, s).
Etapa 2. Clorhidrato de 4-[(cis-2-metoxiciclopentil)oxi]-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 usando 4-[({4-[(cis-2-metoxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 37, Etapa 1) en lugar de 4-{[(4-isobutioxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]-metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,40 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,84-4,76 (1 H, m), 4,39-4,24 (2 H, m) 3,92-3,75 (1 H, m), 3,68-3,45 (2 H, m), 3,38 (3 H, s), 3,10-2,85 (2 H, ancho), 2,33-2,07 (3 H, m), 2,05-1,77 (8 H, m). No ser observó señal debida a NH. EM (IEP) m/z: 347 (M-Cl)+.
Etapa 3. 4-({4-[({4-[(cis-2-Metoxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)tetrahidro-2H-piran4-ol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 8 usando clorhidrato de 4-[(cis-2-metoxiciclopentil)oxi]-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol (Ejemplo 38, Etapa 2) en lugar de cloruro de 4-{[(isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidinio.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,86-4,76 (1 H, m), 4,26 (2 H, d, J= 5,9 Hz), 3,90-3,71 (7 H, m), 3,54 (1 H, s), 3,40 (3 H, s), 2,99-2,86 (2 H, m), 2,50-2,32 (2 H, m), 2,34 (2 H, s), 2,05-1,75 (6 H, m), 1,73-1,40 (8 H, m). EM (IEP) m/z: 461 (M+H)+.
Etapa 3. Oxalato de 4-({4-[({4-[(cis-2-metoxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il]metil)tetrahidro-2H-piran-4-ol
A una solución de 4-({4-[({4-[(cis-2-metoxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}metil)-tetrahidro2H-piran-4-ol (47 mg, 0,1 mmol, Ejemplo 37, Etapa 3) en éter dietílico (5 ml) se añadió ácido oxálico (14 mg, 0,15 mmol) en éter dietílico (5 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 3 h, el precipitado formado se recogió por filtración dando 31 mg (56 %) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
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RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,41 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,60 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,86-4,74 (1 H, m), 4,43-4,20 (2 H, m), 4,40-3,70 (7 H, m), 3,60-2,60 (6 H, m), 3,36 (3 H, s), 2,31-1,50 (14 H, m). No se observó una señal debida a CO2H. IR (KBr) : 3400, 2951,1612,1535,1433,1373,1283,1086, 719 cm-1 Análisis calculado para C25H36N2O6·1,5 C2H2O4: C, 56,46; H, 6,60; N, 4,70; Encontrado: C, 56,79; H, 6,71; N, 4,66.
EJEMPLO 38: 2-{[3-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metoxi)-1,2-benzisoxazol-4il]oxi}ciclopentanona imagen52
A una solución de cloruro de oxalilo (9 µl, 0,1 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se añadió dimetil sulfóxido (9 µM, 0,12 mmol) a -78 °C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 5 min, se añadió a la mezcla una solución de 4-({4[({4-[(trans-2-hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]-piperidin-1-il}metil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (Ejemplo 32) en diclorometano (1,5 ml). Después de agitarse durante 5 min, se añadió a la mezcla trietilamina (45 µl, 0,33 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió a la mezcla agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío dando un aceite. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 20:1) dando 13 mg (45 %) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,40 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,72 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 4,78-4,69 (1 H, m), 4,26 (2 H, dd, J = 5,7, 2,0 Hz), 3,87-3,70 (4 H, m), 3,02-2,85 (2 H, m), 2,62-1,40 (19 H, m). No se observó una señal debida a OH. EM (IEP) m/z: 445 (M+H)+. p.f.: 133,1 °C. IR (KBr) : 3400, 2947, 1759, 1616, 1533, 1433, 1364, 1283, 1112, 993, 785 cm-1 Análisis calculado para C24H32N2O6·0,3 H2O: C, 64,07; H, 7,30; N, 6,23. Encontrado: C, 63,84; H, 7,29; N, 6,04.
EJEMPLO 39: 4-({4-[({4-[(trans-3-Hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)tetrahidro-2Hpiran-4-ol imagen53
Etapa 1. 4-[({4-[(trans-3-Hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 7 usando 4-{[(4-hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 17, etapa 2) y 1,3ciclopentanodiol (mezcla de isómeros, cis:trans = aproximadamente 5:1) en lugar de 4-(benciloxi)-1,2-benzisoxazol3-ol y 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,41 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 5,08 (1 H, m), 4,38 (1 H, m), 4,28-4,10 (4 H, m), 2,96 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 2,78 (2 H, t, J = 12,5 Hz), 2,23-1,78 (9 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,30 (m, 2 H). No se observó una señal debida a OH. TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1:1) Rf: 0,27.
Etapa 2. Clorhidrato de trans-3-{[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclopentanol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 usando 4-[({4-[(trans-3-hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 39, Etapa 1) en lugar de 4-{[(4-isobutioxi-1,2-benzisoxazol-3-il)-oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,05 (1 H, ancho), 8,63 (1 H, ancho), 7,51 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 8,4 Hz),
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6,75 (1 H, d, J= 8,1 Hz), 4,88 (1 H, m), 4,23 (2 H, d, J= 6,8 Hz), 4,15 (1 H, quint, J = 5,8 Hz), 3,31 (2 H, m), 2,91 (2 H, q, J = 11,5 Hz), 2,18 (1 H, m), 1,99-1,49 (10 H, m). No se observó una señal debida a OH. EM (IEP) m/z: 333 (M-Cl)+.
Etapa 3. 4-({4-[({4-[(trans-3-Hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)tetrahidro-2Hpiran-4-ol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 8 usando clorhidrato de trans-3-{[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclopentanol (Ejemplo 39, Etapa 2) en lugar de cloruro de 4-{[(isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidinio. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,41 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,60 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 5,06 (1 H, m), 4,39 (1 H, m), 4,31-4,25 (2 H, m), 3,85-3,77 (4 H, m), 3,00 (2 H, ancho), 2,91 (2 H, d, J = 11,5 Hz), 2,42 (2 H, t, J = 11,5 Hz), 2,33 (2 H, s), 2,21-1,74 (9 H, m), 1,641,45 (6 H, m). EM (IEP) m/z: 447 (M+H) +. p.f.: 147,1 °C. IR (KBr) : 3346, 3279, 2957, 1614, 1531, 1431, 1090 cm-1 . Análisis calculado para C24H34N2O6 · 0,35 H2O: C, 63,66; H, 7,72; N, 6,19. Encontrado: C, 63,70; H, 7,85; N, 6,05.
EJEMPLO 40: 4-({4-[({4-[(cis-2-Hidroxiciclohexiloxi]oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)tetrahidro-2Hpiran-4-ol imagen54
Etapa 1. 4-[({4-[(trans-2-Hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 31 usando 4-{[(4-hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 17, etapa 2) y óxido de ciclohexeno en lugar de 1-oxaspiro[2,4]heptano.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,40 (1 H, t, J= 8,2 Hz), 7,02 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,71 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,29 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,16 (3 H, m), 3,77 (1 H, m), 2,75 (3 H, m), 2,25 (1 H, d, J = 12,3 Hz), 2,10 (2 H, m), 1,57 (4 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,36 (6 H, m). TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano =1:2) Rf: 0,23. TLC (NH gel, acetato de etilo/hexano= 1:1) Rf: 0,37.
Etapa 2. 4-[({4-[(2-Oxociclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 36 usando 4-[({4-[(trans-2-hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 40, etapa 1) en lugar de 4-[({4-[(trans-2-hidroxiciclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,34 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,46 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,74 (1 H, dd J = 8,2, 4,7 Hz), 4,29 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,16 (2 H, m), 2,77-2,63 (3 H, m), 2,39-1,75 (10 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,38 (2 H, m). TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano =1:2) Rf: 0,25.
Etapa 3. 4-[({4-[(cis-2-Hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 36 usando 4-[({4-[(2-oxociclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 40, etapa 2) en lugar de 4-[({4-[(2-oxociclopentil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,40 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,68 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,58 (1 H, m), 4,29 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,16 (2 H, m), 3,89 (1 H, m), 2,77 (2 H, t, J = 11,9 Hz), 2,37 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 2,08 (2 H, m), 1,94-1,62 (6 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,40 -1,23 (5 H, m). TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano =1:2) Rf: 0,22.
E06710393
07-11-2014
Etapa 4. Clorhidrato de cis-2-{[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclohexanol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 usando 5 4-[({4-[(cis-2-hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 40, Etapa 3) en lugar de 4-{[(4-isobutioxi-1,2-benzisoxazol-3-il)-oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,49 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,69 (1 H, dd, J = 10,7, 4,6 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 3,77 (1 H, ancho), 3,31 (2H, m), 2,92 (2 H, m), 2,17 (1 H, m), 2,0-1,34 (12
10 H, m). No se observaron tres señales debidas a OH y NH. EM (IEP) m/z: 347 (M-Cl)+. IR (KBr) : 3410, 2937, 1611, 1531, 1431, 1082 cm-1 .
15 Etapa 5. 4-({4-[({4-[(cis-2-Hidroxiciclohexil)oxil]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)tetrahidro-2H-piran4-ol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 8 usando clorhidrato de trans-3-{[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclopentanol (Ejemplo 40, Etapa 4) en lugar 20 de cloruro de 4-{[(isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidinio.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,40 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,65 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,51 (1 H, m), 4,29 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,02 (1 H, m), 3,85-3,77 (5 H, m), 2,94 (2 H, d, J = 11,2 Hz), 2,39 (2 H, td, J = 11,4, 2,3 Hz), 2,33 (2 H, s), 2,05-1,39 (17 H, m).
25 No se observó una señal debida a OH. EM (IEP) m/z: 461 (M+H)+. p.f.: 125,2 °C. IR (KBr) : 3420, 2941, 1611, 1533, 1431, 1362, 1092 cm-1 . Análisis calculado para C25H36N2O6: C, 65,20; H, 7,88; N, 6,08. Encontrado: C, 65,01; H, 7,99; N, 5,87.
30 EJEMPLO 41: 4-({4-[({4-{(trans-4-Hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)tetrahidro-2Hpiran-4-ol imagen55
35 Etapa 1. 4-[({4-[(trans-4-Hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 7 usando 4-{[(4-hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 17, etapa 2) y 1,440 ciclopentanodiol (mezcla de isómeros, cis:trans= aproximadamente 1:1) en lugar de 4-(benciloxi)-1,2-benzisoxazol-3ol y 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,51 (1 H, m), 4,27 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 4,16 (2 H, m), 3,90 (1 H, m), 2,76 (2 H, t, J = 12,4 Hz), 2,15-2,10 (4 H, m), 1,82 (2 H, d, J = 12,0
45 Hz), 1,80-1,25 (16 H). No se observó una señal debida a OH. TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1:1) Rf: 0,20.
Etapa 2. Clorhidrato de trans-4-{[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclohexanol
50 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 usando 4-[({4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 41, Etapa 1) en lugar de 4-{[(4-isobutioxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]-metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
55 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,97 (1 H, ancho), 8,63 (1 H, ancho), 7,51 (1 H, t, J= 8,2 Hz), 7,00 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 6,87 (1 H, d, J= 8,0 Hz), 4,56 (1 H, m), 4,23 (2 H, d, J= 6,9 Hz), 3,63 (1 H, m), 3,31 (2 H, m), 2,91 (2 H, q, J= 10,5 Hz),
2,18 (1 H, m), 2,05-1,80 (6 H, m), 1,60-1,30 (6 H, m). No se observó una señal debida a OH. EM (IEP) m/z: 347 (M-Cl)+.
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 8 usando clorhidrato de trans-4-{[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclohexanol (Ejemplo 41, Etapa 2) en lugar 10 de cloruro de 4-{[(isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidinio.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,52 (1 H, m), 4,27 (2 H, d, J= 5,9 Hz), 3,91 (1 H, m), 3,82-3,49 (4 H, m), 2,93 (2 H, d, J = 11,7 Hz), 2,41 (2 H, t, J = 11,7 Hz), 2,34 (2 H, s), 2,11 (4 H, m), 1,83-1,44 (13 H, m).
15 No se observaron dos señales debidas a OH. EM (IEP) m/z: 461 (M+H)+. IR (KBr) : 3396, 2939, 1611, 1529, 1431, 1366, 1097, 1080 cm-1 .
EJEMPLO 42: 20 Ácido 4-({4-[({4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)tetrahidro2H-piran-4-carboxílico imagen56
25 Etapa 1. trans-4-{[3-(Piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclohexanol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2 usando 4-[({4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 41, etapa 1) en lugar de 4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}-metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
30 RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 4,52 (1 H, m), 4,24 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,92 (1 H, m), 3,14 (2 H, d, J = 12,3 Hz), 2,67 (2 H, t, J = 12,2 Hz), 2,11 (5 H, m), 1,85 (2 H, d, J =11,9 Hz), 1,71 (2 H, m), 1,5 (2 H, m), 1,31 (2 H, m). No se observaron dos señales debidas a OH y NH.
35 EM (IEP) m/z: 347 (M+H)+. IR (KBr) : 2939, 1612, 1541, 1431, 1363, 1086 cm-1 .
Etapa 2. 4-({4-[(4-[(trans-4-Hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}metil)tetrahidro-2H-piran4-carboxilato de metilo
40 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando trans-4-{[3-(Piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclohexanol (Ejemplo 42, Etapa 1) y 4-formiltetrahidro-2Hpiran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 18, Etapa 1) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2benzisoxazol y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,97 (1 H, d,
45 J = 8,4 Hz), 6,63 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,52 (1 H, m), 4,25 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 3,94 (1 H, m), 3,83 (2 H, dd, J = 11,7, 3,4 Hz), 3,72 (3 H, s), 3,46 (2 H, t, J = 11,5 Hz), 2,79 (2 H, d, J = 11,4 Hz), 2,50 (2 H, s), 2,25 (2 H, t, J = 10,5 Hz), 2,11-2,00 (7 H, m), 1,77-1,47 (10 H, m).
No se observó una señal debida a OH. 50 TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:1) Rf: 0,24.
Etapa 3. Ácido 4-({4-[({4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)loxi]-1,2-benzisoxaol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)tetrahidro2H-piran-4-carboxílico
55 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 4-({4-[({4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}metil)tetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo (Ejemplo 42, Etapa 2) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,48 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 4,55 (1 H, m),
5 4,17 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 3,67 (3 H, m), 3,31 (2H, m), 2,84 (2 H, d, J = 12,1 Hz), 2,50 (2 H, s), 2,22 (2 H, t, J = 11,9 Hz), 1,99 (2 H, m), 1,90-1,60 (7 H, m), 1,51-1,30 (8 H, m). No se observaron dos señales debidas a OH y CO2H. EM (IEP) m/z: 489 (M+H) +, 487 (M-H)-. IR (KBr) : 1607, 1531, 1431, 1369, 1085 cm-1 .
10 Análisis calculado para C26H36N2O7. 0,2 H2O: C, 63,45; H, 7,45; N, 5,69. Encontrado: C, 63,37; H, 7,46; N, 5,58.
EJEMPLO 43: Ácido 4-({4-[({4-[(cis-4-hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}metil)-tetrahidro-2Hpiran-4-carboxílico
15 imagen57
Etapa 1. 4-[({4-{cis-4-{[tert-Butil(dimetil)silil]oxi}hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil] piperidin-1carboxilato de terc-butilo
20 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 7 usando 4-{[(4-hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 17, etapa 2) y trans-4{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexanol (Org. Lett. 2003, 5, 2319, "isómero más polar ") en lugar de 4-(benciloxi)-1,2benzisoxazol-3-ol y 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,37 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,50 (1 H, m), 4,25 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,14 (2 H, m), 3,77 (1 H, m), 2,77 (2 H, t, J = 11,6 Hz), 2,05 (2 H, m), 1,85-1,26 (m, 20 H), 0,91 (9 H, s), 0,07 (6 H, s). TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano =1:2) Rf: 0,60.
30 Etapa 2. cis-4-{[3-(Piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclohexanol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2 usando 4-[({4-[(cis-4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}-oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 35 terc-butilo (Ejemplo 43, etapa 1) en lugar de 4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,63 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,78 (1 H, ancho), 4,37 (2 H, d, J = 2,3 Hz), 3,58 (1 H, m), 3,17 (2 H, d, J = 11,5 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 11,5 Hz), 2,11 (2 H, d, J =14,7
40 Hz), 1,99-1,91 (7 H, m), 1,66 (4 H, m). No se observaron dos señales debidas a OH y NH EM (IEP) m/z: 347 (M+H)+. IR (KBr) : 3285, 2941, 1611, 1533, 1431, 1361, 1082 cm-1 .
45 Etapa 3. 4-({4-[({4-[(cis-4-Hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)tetrahidro-2H-piran4-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando cis-4-{[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclohexanol (Ejemplo 43, Etapa 2) y 4-formiltetrahidro-2H50 piran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 18, Etapa 1) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2benzisoxazol y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,37 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,58 (1 H, ancho), 4,26 (2 H, d, J = 4,9 Hz), 3,85-3,77 (4 H, m), 3,72 (3 H, s), 3,47 (2 H, t, J = 10,8 Hz), 2,79 (2 H, d, J = 11,4 Hz), 2,50 55 (2 H, s), 2,28-2,01 (6 H, m), 1,87-1,51 (13 H, m). TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:1) Rf: 0,18.
Etapa 4. Ácido 4-({4-[({4-[(cis-4-hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxaol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}metil)tetrahidro-2Hpiran-4-carboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando
5 4-({4-[({4-[(cis-4-hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)tetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo (Ejemplo 43, Etapa 3) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,62 (1 H, m), 4,35
10 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 3,90 (2 H, d, J = 11,2 Hz), 3,84-3,75 (3 H, m), 3,26 (2 H, d, J = 12,2 Hz), 2,64 (4 H, m), 2,07 (2 H, m), 2,00-1,60 (13 H, m), 1,50 (2 H, m). No se observaron dos señales debidas a OH y NH. EM (IEP) m/z: 489 (M+H)+, 487 (M-H)-. IR (KBr) : 3393, 2949, 1616, 1529, 1371, 1084 cm-1 .
15 Análisis calculado para C26H36N2O7· 2,2 H2O: C, 59,12; H, 7,71; N, 5,30. Encontrado: C, 59,08; H, 7,68; N, 5,20.
EJEMPLO 44: Ácido trans-4-({4-[({4-[(cis-4-hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)ciclohexanocarboxílico
20 imagen58
Etapa 1. trans-4-({4-[({4-[(cis-4-Hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi)metil]piperidin-1-il}metil)ciclohexanocarboxilato de metilo
25 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando cis-4-{[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclohexanol (Ejemplo 43, Etapa 2) y metilo trans-4formilciclohexanocarboxilato de metilo (documento JP 49048639) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo.
30 RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, dd, J = 8,1, 8,4 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,77-4,67 (1 H, m), 4,38-4,31 (2 H, m), 3,78-3,63 (4 H, m), 3,06-2,90 (2 H, m), 2,37-0,86 (27 H, m). No se observó una señal debida a OH. EM (IEP) m/z: 501 (M+H)+.
35 Etapa 2. Ácido trans-4-({4-[({4-[(cis-4-hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil)piperidin-1-il}metil)ciclohexanocarboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando
40 trans-4-({4-[({4-[(cis-4-hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}metil)ciclohexanocarboxilato de metilo (Ejemplo 44, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,49 (1 H, dd, J = 8,1, 8,4 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,83 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,69-4,61
45 (1 H, m), 4,18 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 3,65-3,52 (1 H, m), 2,91-2,77 (2 H, m), 2,19-1,18 (25 H, m), 0,96-0,75 (2 H, m). No se observaron señales debidas a CO2H y OH. EM (IEP) m/z: 473 (M+H) +, 471 (M-H)-. p.f.: 182,7 °C. IR (KBr) : 3447, 2941, 1611 cm-1 . Análisis calculado para C27H38N2O6·1,2H2O: C, 63,81; H, 8,01; N, 5,51. Encontrado: C, 63,78; H, 7,97; N, 5,48.
50
EJEMPLO 45: Ácido 1-({4-[({4-[(cis-4-hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}metil)-ciclopentanocarboxílico imagen59
Etapa 1. 1-({4-[({4-[(cis-4-Hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)ciclopentanocarboxilato de metilo
5 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando cis-4-{[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclohexanol (Ejemplo 43, Etapa 2) y 1formilciclopentanocarboxilato de metilo (Synthesis 1997, 32-34) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo.
10 RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, dd, J = 8,1, 8,4 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,68-4,58 (1 H, m), 4,27 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 3,83-3,65 (4 H, m), 2,93-2,79 (2 H, m), 2,60 (2 H, s), 2,37-0,86 (24 H, m). No se observó una señal debida a OH.
15 Etapa 2. Ácido 1-({4-[({4-[(cis-4-hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}metil)ciclopentanocarboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 1-({4-[({4-[(cis-4-hidroxiciclohexil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-il}oxi)metil]piperidin-1-il}-metil)ciclopentanocarboxilato de 20 metilo (Ejemplo 45, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,50 (1 H, dd, J = 8,0, 8,4 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 4,70-4,61 (1 H, m), 4,18 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,68-3,49 (1 H, m), 3,02-2,87 (2 H, m), 2,60 (2 H, s), 2,34-2,16 (2 H, m), 2,07-1,23
25 (21 H, m). No se observaron señales debidas a CO2H y OH. EM (IEP) m/z: 473 (M+H)+, 471 (M-H)-. p.f.: 189,6 °C. IR (KBr) : 3422, 2951, 1608 cm-1 . Análisis calculado para C26H36N2O6: C, 66,08; H, 7,68; N, 5,93. Encontrado: C, 65,98; H, 7,83; N, 5,82.
30
EJEMPLO 46: Ácido 4-[(4-{[(4-{[cis-4-(hidroximetil)ciclohexil]oxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico imagen60
Etapa 1. (trans-4-Hidroxiciclohexil)acetato de metilo
A una mezcla de trans-4-(hidroximetil)ciclohexanol (1,8 g, 14 mmol, Tetrahedron Lett. 1970, 11, 4281-4284.),
40 trietilamina (2,4 ml, 17 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (0,34 g, 3,0 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) se añadió anhídrido acético (1,4 ml, 15 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 48 h, la mezcla se concentró a vacío dando un aceite. El aceite residual se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 2N, hidrogenocabonato de sodio acuoso y salmuera. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando un aceite. El aceite residual se purificó por
45 cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 1:1 hasta 1:2) dando 1,2 g (50 %) el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,89 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,66-3,50 (1 H, m), 2,15-1,95 (5 H, m), 1,90-1,75 (2 H, m), 1,72-1,46 (1 H, m), 1,37-1,18 (2 H, m), 1,15-0,95 (2 H, m). No se observó una señal debida a OH.
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 7 usando 4-{[(4-hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 17, etapa 2) y (trans-4hidroxiciclohexil)acetato de metilo (Ejemplo 46, Etapa 1) en lugar de 4-(benciloxi)-1,2-benzisoxazol-3-ol y 4-(2hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, dd, J = 7,9, 8,3 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,59 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,78-4,70 (1 H, m), 4,31-3,89 (6 H, m), 2,86-2,66 (2 H, m), 2,21-1,19 (26 H, m).
Etapa 3. (cis-4-{[3-(Piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclohexil)acetato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2 usando 4-({[4-({cis-4-[(acetiloxi)metil]ciclohexil}oxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 46, Etapa 2) en lugar de 4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, dd, J = 7,9, 8,4 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,78-4,70 (1 H, m), 4,27 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 3,93 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 3,33-3,22 (2 H, m), 2,83-2,68 (2 H, m), 2,22-1,37 (17 H, m). No se observó una señal debida a NH.
Etapa 4. 4-{[4-({[4-({cis-4-[(Acetiloxi)metil]ciclohexil}oxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)-piperidin-1-il]metil}tetrahidro2H-piran-4-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando (cis-4-{[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclohexil)acetato de metilo (Ejemplo 46, Etapa 3) y 4formiltetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 18, Etapa 1) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,36 (1 H, dd, J = 7,9, 8,6 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,58 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,77-4,66 (1 H, m), 4,22 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,96-3,65 (7 H, m), 3,54-3,37 (2 H, m), 2,83-2,67 (2 H, m), 2,51 (2 H, s), 2,30-1,19 (23 H, m). EM (IEP) m/z: 559 (M+H)+.
Etapa Ácido 5,4-[(4-{[(4-{[cis-4-(hidroximetil)ciclohexil]oxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 4-{[4-({[4-({cis-4-[(acetiloxi)metil]ciclohexil}oxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)-piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran4-carboxilato de metilo (Ejemplo 46, Etapa 4) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,49 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 6,83 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 4,88-4,80 (1 H, m), 4,17 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,76-3,73 (2 H, m), 3,49-3,18 (4 H, m), 2,90-2,77 (2 H, m), 2,50 (2 H, s), 2,30-2,13 (2 H, m), 2,04-1,18 (18 H, m). No se observaron señales debidas a CO2H y OH. EM (IEP) m/z: 503 (M+H)+, 501 (M-H)-. p.f.: 197,2 °C. IR (KBr) : 3441, 2926, 1610 cm-1 . Análisis calculado para C27H38N2O7: C, 64,52; H, 7,62; N, 5,57. Encontrado: C, 64,46; H, 7,82; N, 5,46.
EJEMPLO 47: Ácido trans-4-[(4-{[(4-{[cis-4-(hidroximetil)ciclohexil]oxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxilmetil}-piperidin-1il)metil]ciclohexanocarboxílico imagen61
Etapa 1. trans-4-{[4-({[4-({cis-4-[(Acetiloxi)metil]ciclohexil)oxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}-metil)piperidin-1il]metil}ciclohexanocarboxilato de metilo
5 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando (cis-4-{[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclohexil)acetato de metilo (Ejemplo 46, Etapa 3) y trans-4formilciclohexanocarboxilato de metilo (documento JP 49048639) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo.
10 RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,37 (1 H, dd, J = 8,1, 8,3 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,59 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,78-4,72 (1 H, m), 4,25 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 3,92 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 3,70-3,64 (5 H, m), 2,94-2,83 (2 H, m), 2,33-0,82 (29 H, m).
Etapa 2. Ácido trans-4-[(4-{[(4-{[cis-4-(hidroximetil)ciclohexil]oxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}-piperidin-115 il)metil]ciclohexanocarboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando trans-4-{[4-({[4-({cis-4-[(acetiloxi)metil]ciclohexil}oxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)-piperidin-1il]metil}ciclohexanocarboxilato de metilo (Ejemplo 47, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2
20 benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,51 (1 H, dd, J = 7,9, 8,6 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,89-4,81 (1 H, m), 4,28-4,14 (2 H, m), 3,24 (2 H, d, J = 5,3 Hz), 2,20-0,80 (30 H, m). No se observaron señales debidas a CO2H y OH. EM (IEP) m/z: 501 (M+H)+, 499 (M-H)-.
25 IR (KBr) : 3386, 2934, 1612, 1083 cm-1 . Análisis calculado para C28H40N2O6·2H2O: C, 62,67; H, 8,26; N, 5,22. Encontrado: C, 62,75; H, 7,94; N, 5,09.
EJEMPLO 48: Ácido 1-[(4-{[(4-{[cis-4-(hidroximetil)ciclohexil]oxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-130 il)metil]ciclopentanocarboxílico imagen62
Etapa 1. 1-{[4-({[4-{(cis-4-[(Acetiloxi)metil]ciclohexil}oxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)-piperidin-135 il]metil}ciclopentanocarboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando (cis-4-{[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}ciclohexil)acetato de metilo (Ejemplo 46, Etapa 3) y metilo 1formilciclopentanocarboxilato de (Synthesis 1997, 32-34) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)
40 1,2-benzisoxazol y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,37 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 6,59 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,77-4,70 (1 H, m), 4,22 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,92 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,67 (3 H, s), 3,57 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 2,88-2,77 (2 H, m), 2,58 (2 H, s), 2,21-1,23 (25 H, m).
45 Etapa 2. Ácido 1-[(4-{[(4-{[cis-4-(hidroximetil)ciclohexil]oxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1il)metil]ciclopentanocarboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando
5 1-{[4-({[4-({cis-4-[(acetiloxi)metil]ciclohexil}oxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)-piperidin-1il]metil}ciclopentanocarboxilato de metilo (Ejemplo 48, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,50 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,83 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 4,88-4,80 (1 H, m), 4,18 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,24 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 2,99-2,87 (2 H, m), 2,60 (2 H, s), 2,27-2,12 (2 H, m), 2,04-1,20 (22 H, m). No se observaron señales debidas a CO2H y OH. EM (IEP) m/z: 487 (M+H)+, 485 (M-H)-. p.f.: 188,0 °C. IR (KBr) : 3318, 2937, 1613 cm-1 .
15 Análisis calculado para C27H38N2O6: C, 66,64; H, 7,87; N, 5,76. Encontrado: C, 66,82; H, 8,04; N, 5,77.
EJEMPLO 49: Ácido 4-[(4-{[(4-{[1-(hidroximetil)ciclobutil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico imagen63
Etapa 1. 4-{[(4-{[1-(Hidroximetil)ciclobutil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
25 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 9 usando 4-{[(4-hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 17, Etapa 2) y ciclobutano1,1-diildimetanol (documento DE 19735574) en lugar de 4-[(4-metoxibencil)oxi]-1,2-benzisoxazol-3-ol y 1-{[4(hidroximetil)piperidin-1-il]metil}ciclopentanocarboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,42 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 4,26 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,21 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,15 (2 H, s), 3,79 (2 H, d, J = 3,9 Hz), 2,87-2,68 (2 H, m), 2,65-2,50 (1 H, m), 2,051,93 (6 H, m), 1,90-1,68 (4 H, m), 1,47 (9 H, s). No se observó una señal debida a OH.
35 Etapa 2. [1-({[3-(Piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}metil)ciclobutil]metanol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2 usando 4-{[(4-{[1-(hidroximetil)ciclobutil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 49, Etapa 1) en lugar de 4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,41 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,59 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 4,28 (2 H, d, J= 3,1 Hz), 4,11 (2 H, s), 3,77 (2 H, s), 3,22-3,12 (2 H, m), 2,74-2,60 (2 H, m), 2,34-2,15 (2 H, m), 2,03-1,60 (9 H, m). No se observaron señales debidas a NH y OH.
45 EM (IEP) m/z: 347 (M+H) +.
Etapa 3. 4-[(4-{[(4-{[1-(Hidroximetil)ciclobutil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}-piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2Hpiran-4-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando [1-({[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}metil)ciclobutil]metanol (Ejemplo 49, Etapa 2) y 4formiltetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 18, Etapa 1) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol y 1-formilciclobutano-carboxilato de metilo.
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,41 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 4,14 (2 H, s), 3,90-3,76 (6 H, m), 3,72 (2 H, s), 3,61-3,40 (2 H, m), 2,84-2,71 (2 H, m), 2,67-2,43 (1 H, s ancho), 2,51 (2 H, s), 2,32-2,13 (2 H, m), 2,14-1,93 (9 H, m), 1,90-1,50 (2 H, m), 1,50-1,30 (2 H, m). No se observó una señal debida a OH. EM (IEP) m/z: 503 (M+H)+.
Etapa 4. Ácido 4-[(4-{[(4-{[1-(hidroximetil)ciclobutil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,44 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 4,29 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,17 (2 H, s), 3,95-3,77 (4 H, m), 3,79 (2 H, s), 3,22-3,11 (2 H, m), 2,65-2,53 (2 H, m), 2,61 (2 H, s), 2,101,90 (11 H, m), 1,70-1,39 (4 H, m). No se observaron señales debidas a OH y CO2H. EM (IEP) m/z: 489 (M+H)+, 487 (M-H)'.
15 IR (KBr) : 3420, 2937, 2856, 1614; 1531, 1433, 1369, 1346, 1279, 1097, 785 cm-1 Análisis calculado para C26H36N2O7·0,6 H2O: C, 62,53; H, 7,51; N, 5,61; Encontrado: C, 62,35; H, 7,89; N, 5,44.
EJEMPLO 50: Ácido 1-[(4-{[(4-{[1-(hidroximetil)ciclobutil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil] ciclobutanocarboxílico imagen64
Etapa 1. 1-[(4-{[(4-{[1-(Hidroximetil)ciclobutil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}-piperidin-1-il)metil] 25 ciclobutanocarboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando [1-({[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}metil)ciclobutil]metanol (Ejemplo 49, Etapa 2) en lugar de 3(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,41 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,60 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,13 (2 H, s), 3,79 (2 H, s), 3,72 (3 H, s), 2,90-2,77 (2 H, m), 2,75 (2 H, s), 2,51-2,38 (2 H, m), 2,20-1,65 (15 H, m), 1,55-1,34 (2 H, m). No se observó una señal debida a OH.
35 EM (IEP) m/z: 473 (M+H)+.
Etapa 2. Ácido 1-[(4-{[(4-{[1-(hidroximetil)ciclobutil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1il)metil]ciclobutanocarboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 1-[(4-{[(4-{[1-(hidroximetil)ciclobutil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}-piperidin-1-il)metil]ciclobutanocarboxilato de metilo (Ejemplo 50, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,43 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,28 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,16 (2 H, s), 3,80 (2 H, s), 3,15-3,02 (2 H, m), 2,80 (2 H, s), 2,61-2,20 (5 H, m), 2,08-1,80 (12 H, m), 1,651,43 (2 H, m). No se observaron señales debidas a CO2H y OH. EM (IEP) m/z: 459 (M+H)+, 457 (M-H)-. p.f.: 194,2 °C. IR (KBr) : 3329, 2939, 1614, 1531, 1433, 1369, 1344, 1286, 1096, 791 cm-1 Análisis calculado para C25H34N2O6·0,1 H2O: C, 65,23; H, 7,49; N, 6,09; Encontrado: C, 64,98; H, 7,37; N, 5,98.
EJEMPLO 51: Ácido 4-[(4-{[(4-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil] 55 tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico imagen65
Etapa 1. 1-(Hidroximetil)ciclopentanocarboxilato de metilo
A una solución de 1-formilciclopentanocarboxilato de metilo (954 mg, 6,11 mmol, Synthesis 1997, 32-34) en etanol (10 ml) se añadió tetrahidroborato de sodio (104 mg, 2,75 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 30 min, la mezcla se concentró a vacío dando un aceite. El aceite residual se disolvió con acetato de etilo y la solución se lavó con salmuera. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío proporcionando 806 mg (83 %) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. El producto bruto se usó en la etapa siguiente sin posterior purificación.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,72 (3 H, s), 3,58 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 2,55 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 2,00 (2 H, m), 1,77-1,59 (6 H, m). TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1:2) Rf: 0,24.
Etapa 2. 4-{[(4-{[-(metoxicarbonil)ciclopentil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}-piperidin-1-carboxilato de tercbutilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 7 usando 4-{[(4-hidroxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 17, etapa 2) y 1(hidroximetil)ciclopentanocaboxilato de metilo (Ejemplo 51, Etapa 1) en lugar de 4-(benciloxi)-1,2-benzisoxazol-3-ol y 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,18 (2 H, m), 4,16 (2 H, s), 3,69 (3 H, s), 2,79 (2 H, t, J = 12,3 Hz), 2,13 (2 H, m), 1,86-1,60 (9 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,30 (2 H, m). TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano =1:2) Rf: 0,54.
Etapa 3. 4-{[(4-{[1-(Hidroximetil)ciclopentil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}-piperidin-1-carboxilato de tercbutilo
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (50,7 mg, 1,34 mmol) en éter dietílico (5 ml) se añadió una solución en éter (3 ml) de 4-{[(4-{[1-(metoxicarbonil)ciclopentil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 51, etapa 2, 600 mg, 1,23 mmol) a 0 °C. Después de agitarse durante 30 min, acetato de etilo se añadió a la mezcla. A continuación, la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 2N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío proporcionando 456 mg (81 %) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. El producto bruto se usó en la etapa siguiente sin posterior purificación.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,41 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,59 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,27 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,16 (2 H, m), 4,00 (2 H, s), 3,61 (2 H, s), 2,74 (2 H, t, J = 12,4 Hz), 2,09 (1 H, m), 1,85 (2 H, d, J = 13,9 Hz), 1,82-1,23 (19 H, m). No se observó una señal debida a OH. TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano =1:2) Rf: 0,26.
Etapa 4. [1-({[3-(Piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}metil)ciclopentil]metanol
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2 usando 4-{[(4-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 51, Etapa 3) en lugar de 4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 6,78 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,56 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,28 (2 H, d, J = 4,1 Hz), 3,90 (2 H, s), 3,79 (2 H, d, J = 1,6 Hz), 3,52 (1 H, ancho), 3,14 (2 H, d, J = 11,5 Hz), 2,65 (2 H, m), 1,95 (1 H, m), 1,81-1,43 (m, 12 H). No ser observó señal debida a NH. EM (IEP) m/z: 361 (M+H)+.
Etapa 5. 4-[(4-{[(4-{[1-(Hidroximetil)ciclopentil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}-piperidin-1-il)metil]tetrahidro2H-piran-4-carboxilato de metilo El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando [1-({[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}metil)ciclopentil]metanol (Ejemplo 51, Etapa 4) y 4formiltetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 18, Etapa 1) en lugar de 3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2
5 trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,40 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 3,99 (2 H, s), 3,83 (2 H, m), 3,77 (2 H, s), 3,71 (3 H, s), 3,47 (2 H, m), 2,75 (2 H, m), 2,51 (2 H, s), 2,25 (2 H, t, J = 11,6 Hz), 2,02 (2 H, m), 1,88-1,40 (15 H, m). No se observó una señal debida a OH. TLC (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:2) Rf: 0,08. TLC (NH gel, acetato de etilo/hexano 1:1) Rf: 0,47.
Etapa 6. Ácido 4-[(4-{[(4-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxilmetil}-piperidin-115 il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 4-[(4-{[(4-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}-piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo (Ejemplo 51, Etapa 5) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,40 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,58 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,27 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 3,97 (2 H, s), 3,74 (4 H, m), 3,65 (2 H, s), 3,07 (2 H, d, J =10,7 Hz), 2,54 (2 H, s), 2,43 (2 H, t, J = 10,9 Hz), 1,95 (2 H, d, J = 12,7 Hz), 1,85 (2 H, d, J = 13,5 Hz), 1,66-1,45 (13 H, m).
25 No se observaron dos señales debidas a OH y CO2H. EM (IEP) m/z: 503 (M+H)+, 501 (M-H)-. IR (KBr) : 3358, 2949, 1614, 1533, 1433, 1096 cm-1 . Análisis calculado para C27H38N2O7 · 1,5 H2O: C, 61,23; H, 7,80; N, 5,29. Encontrado: C, 61,17; H, 7,75; N, 4,98.
EJEMPLO 52: Ácido 1-[(4-{[(4-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclobutanocarboxílico imagen66
35 Etapa 1. 1-[(4-{[(4-{[1-(Hidroximetil)ciclopentil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}-piperidin-1il)metil]ciclobutanocarboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2 usando [1-({[3-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]oxi}metil)ciclopentil]metanol (Ejemplo 51, Etapa 4) en lugar de 3(piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,39 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,58 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 3,97 (2 H, s), 3,75 (2 H, s), 3,71 (3H, s), 2,81 (2 H, d, J = 11,2 Hz), 2,72 (2 H, s), 2,43 (4 H, m), 2,06 -1,39
45 (17 H, m). No se observó una señal debida a OH. TLC (NH gel, acetato de etilo/hexano 1:1) Rf: 0,57.
Etapa 2. Ácido 1-[(4-{[4-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]metoxi}-1,2-benzisoxazol)-3-il]oxi}metil)-piperidin-1il]metil]ciclobutanocarboxílico
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1 usando 1-[(4-{[(4-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]metoxi}-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}-piperidin-1-il)metil]ciclobutanocarboxilato de metilo (Ejemplo 52, Etapa 1) en lugar de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1
55 il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,42 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,29 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,00 (2 H, s), 3,65 (2 H, s), 3,07 (2 H, d, J = 10,7 Hz), 2,80 (2 H, s), 2,80-2,25 (6 H, m), 2,10-1,93 (5 H, m), 1,69-1,55 (10 H, m). No se observaron dos señales debidas a OH y CO2H.
EM (IEP) m/z: 473 (M+H)+, 471 (M-H)-. IR (KBr) : 3302, 2945, 1622, 1611, 1568, 1533, 1431, 1094 cm-1 . Análisis calculado para C26H36N2O6 -H2O: C, 63,65; H, 7,81; N, 5,71. Encontrado: C, 63,38; H, 7,79; N, 5,63.
EJEMPLO 53: Ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2Hpiran-4-carboxílico imagen67
10 Etapa 1. 2-Fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído
A una suspensión de 2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzonitrilo (2,3 g, 11 mmol, J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 1173-1177) en tolueno (40 ml) se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en tolueno, 11 ml, 11 mmol) a -78 °C. 15 La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se añadió a la mezcla metanol (3,0 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min, luego se añadió a la mezcla ácido clorhídrico 2N (6,0 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2) y se lavó con hidrogenocabonato de sodio acuoso. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío dando un sólido. El sólido residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
20 (hexano/acetato de etilo 4:1) proporcionando 2,2 g (94 %) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 10,45 (1 H, s), 7,60-7,45 (1 H, m), 6,95-6,71 (2 H, m), 4,48 (2 H, q, J=7,9 Hz).
Etapa 2. Oxima de 2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído
25 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 16 usando 2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído (Ejemplo 53, Etapa 1) en lugar de 2-fluoro-6-isobutoxibenzaldehído.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,15 (1 H, s), 8,43 (1 H, s), 7,39-7,28 (1 H, m), 6,94-6,84 (1 H, m), 6,72 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 30 4,43 (2 H, q, J = 7,9 Hz).
Etapa 3. Cloruro de 2-fluoro-N-hidroxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencenocarboximidoilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 16 usando 35 oxima de 2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído (Ejemplo 53, Etapa 2) en lugar de oxima de 2-fluoro-6isobutoxibenzaldehído.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,27 (1 H, ancho), 7,49-7,39 (1 H, m), 6,95-6,85 (1 H, m), 6,75 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 4,52-4,36 (2 H, m).
40 Etapa 4. 4-{[4-({[[2-Fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil](hidroxiimino)metil]amino}metil)-piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2Hpiran-4-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 8 del Ejemplo 16 usando 45 cloruro de 2-fluoro-N-hidroxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencenocarboximidoilo (Ejemplo 53, Etapa 3) en lugar de cloruro de 2-fluoro-N-hidroxi-6-isobutoxibencenocarboximidoilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,44-7,32 (1 H, m), 6,88 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 5,44-5,33 (1 H, m), 4,41 (2 H, q, J = 7,9 Hz), 3,85-3,74 (2 H, m), 3,68 (3 H, s), 3,51-3,77 (2 H, m), 2,76-2,60 (4 H, m), 2,45 (2 H, s), 2,16-1,96
50 (4 H, m), 1,62-1,46 (4 H, m), 1,35-0,94 (3 H, m). No se observó una señal debida a OH. EM (IEP) m/z: 506 (M+H)+.
Etapa 5. 4-{[4-{[4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-455 carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 9 del Ejemplo 16 usando 4-{[4-({[[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil](hidroxiimino)metil]amino}metil)-piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxilato de metilo (Ejemplo 53, Etapa 4) en lugar de 4-{[4-({[(2-fluoro-6
60 isobutoxifenil)(hidroxiimino)metil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 (1 H, dd, J = 7,9, 8,6 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,50 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,94-4,84 (1 H, m), 4,51 (2 H, q, J = 7,9 Hz), 3,87-3,76 (2 H, m), 3,71 (3 H, m), 3,53-3,39 (2 H, m), 3,25 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 2,802,69 (2 H, m), 2,50 (2 H, s), 2,27-2,14 (2 H, m), 2,10-2,00 (2 H, m), 1,75-1,20 (7 H, m).
5 EM (IEP) m/z: 486 (M+H)+.
Etapa 6. Ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2Hpiran-4-carboxílico
10 El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 7 del Ejemplo 9 usando 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]amino}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 53, Etapa 5) en lugar de 1-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1il)metil]ciclopentanocarboxilato de metilo.
15 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,50 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 5,44 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 5,00 (2 H, q, J = 8,8 Hz), 3,75-3,62 (2 H, m), 3,47-3,30 (2 H, m), 3,20-3,10 (2 H, m), 2,87-2,76 (2 H, m), 2,49 (2 H, s), 2,25-2,11 (2 H, m), 1,93-1,11 (9 H, m). No se observó una señal debida a CO2H. EM (IEP) m/z: 472 (M+H)+, 470 (M-H)-. p.f.: 171,9 °C.
20 IR (KBr) : 3431. 2951, 1618, 1162, 1118 cm-1 . Análisis calculado para C22H28N3O5F3·H2O: C, 53,98; H, 6,18; N, 8,58. Encontrado: C, 54,25; H, 6,17; N, 8,59.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I):
    imagen1
    seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; en la que
    10 R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alcoxi C1-C4; o
    R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros; estando dicho anillo no 15 sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4;
    B es -O-o -N(H)-;
    20 R1 es carboxi, tetrazolilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-ilo o hidroxi;
    R4 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C4-C6, heterociclilo y -CH2-R5; estando dicho cicloalquilo C4-C8 no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alcoxi C1-C4; en la que
    25 R5 está seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, isopropilo y cicloalquilo C4-C8; estando dicho cicloalquilo C4-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo, alcoxi C1-C4 e hidroxi-alquilo C1-C4;
    30 m es 1 o 2; y n es 1 o 2.
  2. 2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en el que: A es -C(R2)(R3)-o cicloalquileno C3-C6; en el que
    35 R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C4; o
    R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo; estando dicho cicloalquilo C3-C6 y dicho heterociclilo no sustituido; 40 R1 es carboxi o hidroxi;
    R4 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en trifluoroetilo, isobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclopentilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, (1-hidroxiciclopentil)metilo, 2-hidroxiciclopentilo, 2-metoxiciclopentilo, 245 oxociclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2-hidroxiciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 4-(hidroximetil)ciclohexilo, [1(hidroximetil)ciclobutil]metilo y [1-(hidroximetil)ciclopentil]metilo;
    m es 1 o 2; y
    50 n es 1.
  3. 3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en el que: 55 A es -C(R2)(R3)-; en el que
    R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro, metilo, y etilo; o R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en
    74
    imagen2
    B es -O-R1 es carboxi; R4 es trifluoroetilo, isobutilo o ciclobutilmetilo;
    m es 1; y
    n es 1.
  4. 4. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, que se selecciona de:
    ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico; ácido 1-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutano-carboxílico; ácido 2,2-dimetil-3-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-propanoico; ácido trans-4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-ciclohexanocarboxílico; ácido 4-{2-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico; ácido 2,2-difluoro-3-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]propanoico; ácido 4-{[4-(2-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}etil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico; ácido 4-[((4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico; ácido 1-[((4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclobutanocarboxílico; ácido 4-[2-(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico; ácido trans-4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclohexanocarboxílico; ácido 4-[((4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)amino]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico; ácido 4-{[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico; ácido 3-[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-2,2-dimetilpropanoico; y ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]amino}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, que se selecciona de: ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico; ácido 1-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}ciclobutano-carboxílico; ácido 2,2-dimetil-3-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-propanoico; ácido trans-4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-ciclohexanocarboxílico; ácido 4-{2-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico; ácido 4-[((4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico; ácido 1-[((4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclobutanocarboxílico; ácido 4-[2-(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico; ácido trans-4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclohexanocarboxílico; ácido 4-[((4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)amino]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico; ácido 4-{[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico; ácido 3-[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-2,2-dimetilpropanoico; y ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]amino}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4carboxílico;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  7. 7.
    Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 6, que comprende además otro agente farmacológicamente activo.
  8. 8.
    Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor 5-HT4.
  9. 9.
    Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicha afección es enfermedad por reflujo gastroesofágica, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia
    75
    funcional, síndrome del intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, vómito, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes o síndrome de apnea.
    76
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