JPH05320160A - ベンゾイソオキサゾール化合物 - Google Patents
ベンゾイソオキサゾール化合物Info
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- JPH05320160A JPH05320160A JP4245551A JP24555192A JPH05320160A JP H05320160 A JPH05320160 A JP H05320160A JP 4245551 A JP4245551 A JP 4245551A JP 24555192 A JP24555192 A JP 24555192A JP H05320160 A JPH05320160 A JP H05320160A
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- JP
- Japan
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- piperidyl
- benzisoxazole
- ethyl
- benzyl
- compound
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
【化１】
（式中、各記号は明細書に定義された通りである。）に
より表されるベンゾイソオキサゾール化合物またはその
医薬上許容される塩。 【効果】 本発明化合物は、強力かつ中枢選択的なアセ
チルコリンエステラーゼ阻害作用を示し、脳機能改善薬
または抗痴呆薬として有用である。
より表されるベンゾイソオキサゾール化合物またはその
医薬上許容される塩。 【効果】 本発明化合物は、強力かつ中枢選択的なアセ
チルコリンエステラーゼ阻害作用を示し、脳機能改善薬
または抗痴呆薬として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規かつ医薬として有用
であり、また医薬の合成中間体としても有用なベンゾイ
ソオキサゾール化合物に関する。
であり、また医薬の合成中間体としても有用なベンゾイ
ソオキサゾール化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開昭６１−２２１１８６号公報には抗
精神病作用を有するベンゾイソオキサゾール誘導体が、
ジャーナル・オブ・ザ・メディシナル・ケミストリー
（J. Med. Chem.)、１９８２年、２５巻、３６頁には利
尿作用を有するベンゾイソオキサゾール誘導体が、さら
に特開平１−７９１５１号公報にはアセチルコリンエス
テラーゼ阻害作用を有する環状アミン誘導体がそれぞれ
開示されている。
精神病作用を有するベンゾイソオキサゾール誘導体が、
ジャーナル・オブ・ザ・メディシナル・ケミストリー
（J. Med. Chem.)、１９８２年、２５巻、３６頁には利
尿作用を有するベンゾイソオキサゾール誘導体が、さら
に特開平１−７９１５１号公報にはアセチルコリンエス
テラーゼ阻害作用を有する環状アミン誘導体がそれぞれ
開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】近年、社会の高齢化の
進行にともなって、アルツハイマー病や脳血管性痴呆な
どのいわゆる老年痴呆患者が増加し、これに対する治療
薬が望まれている。このため、様々な方向から脳機能改
善薬、抗痴呆薬の研究がなされている。一つの方法とし
て中枢のアセチルコリン系の機能を高めて治療しようと
する試みがある。この中にあって、フィゾスチグミンや
テトラヒドロアミノアクリジン（ＴＨＡ）などのアセチ
ルコリンエステラーゼ阻害薬は、脳機能改善作用を有す
ることが知られている〔ドラッグ・デベロップメント・
リサーチ(Drug.Dev.Res.) 、第５巻、７７頁、１９８５
年〕。しかしながら、アセチルコリンは中枢だけでな
く、末梢においても様々な生理作用を発現する。たとえ
ば分泌腺に対しては流涎、流涙、発汗など諸分泌を亢進
し、循環系に対しては末梢血管を拡張させ、血圧の低下
を引き起こす。従って、アセチルコリンエステラーゼ阻
害薬を脳機能改善薬または抗痴呆薬として用いる場合、
中枢選択性が非常に重要となる。本発明の目的は、中枢
選択的であるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を供す
ることにより、安全かつ有効な医薬を提供することにあ
る。
進行にともなって、アルツハイマー病や脳血管性痴呆な
どのいわゆる老年痴呆患者が増加し、これに対する治療
薬が望まれている。このため、様々な方向から脳機能改
善薬、抗痴呆薬の研究がなされている。一つの方法とし
て中枢のアセチルコリン系の機能を高めて治療しようと
する試みがある。この中にあって、フィゾスチグミンや
テトラヒドロアミノアクリジン（ＴＨＡ）などのアセチ
ルコリンエステラーゼ阻害薬は、脳機能改善作用を有す
ることが知られている〔ドラッグ・デベロップメント・
リサーチ(Drug.Dev.Res.) 、第５巻、７７頁、１９８５
年〕。しかしながら、アセチルコリンは中枢だけでな
く、末梢においても様々な生理作用を発現する。たとえ
ば分泌腺に対しては流涎、流涙、発汗など諸分泌を亢進
し、循環系に対しては末梢血管を拡張させ、血圧の低下
を引き起こす。従って、アセチルコリンエステラーゼ阻
害薬を脳機能改善薬または抗痴呆薬として用いる場合、
中枢選択性が非常に重要となる。本発明の目的は、中枢
選択的であるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を供す
ることにより、安全かつ有効な医薬を提供することにあ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは以上の点に
鑑み、鋭意研究を重ねた結果、新規なベンゾイソキサゾ
ール化合物が上記の目的を達成し、脳機能改善薬として
の好ましい性質を有していることを見いだし、本発明を
完成した。すなわち、本発明は（１）一般式
鑑み、鋭意研究を重ねた結果、新規なベンゾイソキサゾ
ール化合物が上記の目的を達成し、脳機能改善薬として
の好ましい性質を有していることを見いだし、本発明を
完成した。すなわち、本発明は（１）一般式
【化２】 で表されるベンゾイソオキサゾール化合物（以下、化合
物（Ｉ）という）またはその医薬上許容しうる酸付加塩
に関する。
物（Ｉ）という）またはその医薬上許容しうる酸付加塩
に関する。
【０００５】上記式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニ
ル、シクロアルキルアルキル、フェニルアルキル、ナフ
チルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニルア
ルケニルまたはナフチルアルケニルを示す。Ｒ1 ，
Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なって、それぞれ
水素、ハロゲン、アルキル、フェニル、フェニルアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコ
キシ、フェニルアルコキシ、フェノキシ、ヘテロアリー
ルアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アシル
オキシ、水酸基、ニトロ、シアノ、−ＮＨＣＯＲ5 、−
Ｓ（Ｏ）m Ｒ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ5 、−ＣＯＮＲ
6 Ｒ7 、−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＳ
ＮＲ6 Ｒ7 、−ＳＯ2 ＮＲ6 Ｒ7 または−ＣＯＯＲ8 を
示すか、Ｒ1 ，Ｒ2，Ｒ3 およびＲ4 の隣接するものが
相互に結合して、置換基を有していてもよい−Ｏ（ＣＨ
2 ）p −、−Ｏ（ＣＨ2 ）q Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ2 ）ｒＮ
（Ｒ9 ）−、−Ｏ（ＣＨ2 ）ｓＣＯＮ（Ｒ9 ）−、−Ｎ
（Ｒ9 ）ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−またはベンゼン環もしくは
複素芳香環を形成する基を示す。ここで、Ｒ5 はアルキ
ル、フェニルまたはフェニルアルキルを、Ｒ6 およびＲ
7 は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、フ
ェニルまたはフェニルアルキルを示すか、隣接する窒素
原子を結合して複素環を形成する基を、Ｒ8 は水素、ア
ルキル、フェニルまたはフェニルアルキルを、Ｒ9 は水
素、アルキル、フェニルアルキルまたはアシルを、ｍは
０、１または２を、ｐ，ｑ，ｒおよびｓは同一または異
なって１、２または３を示す。Ａは直鎖または分枝鎖状
のアルキレンを示す。ｎは１、２または３を示す。上記
のアルキル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、フェ
ノキシ、シクロアルキルアルキル、フェニルアルキル、
ナフチルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニ
ルアルケニル、ナフチルアルケニル、フェニルアルコキ
シ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ベンゼン
環および複素芳香環とはハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、アシル、アシルオキシ、水酸基、ニトロ、シアノ、
−ＮＨＣＯＲ5 、−Ｓ（Ｏ）m Ｒ5 、−ＮＨＳＯ
2 Ｒ5 、−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＯＮ
Ｒ6Ｒ7 、−ＯＣＳＮＲ6 Ｒ7 、−ＳＯ2 ＮＲ6 Ｒ7 ま
たは−ＣＯＯＲ8 （ここで、Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 お
よびｍは前記と同義である。）から選ばれる１〜３個の
置換基により置換されていてもよい。
ル、シクロアルキルアルキル、フェニルアルキル、ナフ
チルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニルア
ルケニルまたはナフチルアルケニルを示す。Ｒ1 ，
Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なって、それぞれ
水素、ハロゲン、アルキル、フェニル、フェニルアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコ
キシ、フェニルアルコキシ、フェノキシ、ヘテロアリー
ルアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アシル
オキシ、水酸基、ニトロ、シアノ、−ＮＨＣＯＲ5 、−
Ｓ（Ｏ）m Ｒ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ5 、−ＣＯＮＲ
6 Ｒ7 、−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＳ
ＮＲ6 Ｒ7 、−ＳＯ2 ＮＲ6 Ｒ7 または−ＣＯＯＲ8 を
示すか、Ｒ1 ，Ｒ2，Ｒ3 およびＲ4 の隣接するものが
相互に結合して、置換基を有していてもよい−Ｏ（ＣＨ
2 ）p −、−Ｏ（ＣＨ2 ）q Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ2 ）ｒＮ
（Ｒ9 ）−、−Ｏ（ＣＨ2 ）ｓＣＯＮ（Ｒ9 ）−、−Ｎ
（Ｒ9 ）ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−またはベンゼン環もしくは
複素芳香環を形成する基を示す。ここで、Ｒ5 はアルキ
ル、フェニルまたはフェニルアルキルを、Ｒ6 およびＲ
7 は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、フ
ェニルまたはフェニルアルキルを示すか、隣接する窒素
原子を結合して複素環を形成する基を、Ｒ8 は水素、ア
ルキル、フェニルまたはフェニルアルキルを、Ｒ9 は水
素、アルキル、フェニルアルキルまたはアシルを、ｍは
０、１または２を、ｐ，ｑ，ｒおよびｓは同一または異
なって１、２または３を示す。Ａは直鎖または分枝鎖状
のアルキレンを示す。ｎは１、２または３を示す。上記
のアルキル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、フェ
ノキシ、シクロアルキルアルキル、フェニルアルキル、
ナフチルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニ
ルアルケニル、ナフチルアルケニル、フェニルアルコキ
シ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ベンゼン
環および複素芳香環とはハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、アシル、アシルオキシ、水酸基、ニトロ、シアノ、
−ＮＨＣＯＲ5 、−Ｓ（Ｏ）m Ｒ5 、−ＮＨＳＯ
2 Ｒ5 、−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＯＮ
Ｒ6Ｒ7 、−ＯＣＳＮＲ6 Ｒ7 、−ＳＯ2 ＮＲ6 Ｒ7 ま
たは−ＣＯＯＲ8 （ここで、Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 お
よびｍは前記と同義である。）から選ばれる１〜３個の
置換基により置換されていてもよい。
【０００６】さらに、本発明は（２）一般式（Ｉ）のＲ
がアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、フ
ェニルアルキル、ナフチルアルキル、シクロアルキルア
ルケニル、フェニルアルケニルまたはナフチルアルケニ
ルである上記（１）記載のベンゾイソオキサゾール化合
物またはその医薬上許容される塩、および（３）一般式
（Ｉ）のＲが水素である上記（１）記載のベンゾイソオ
キサゾール化合物またはその医薬上許容される塩に関す
る。
がアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、フ
ェニルアルキル、ナフチルアルキル、シクロアルキルア
ルケニル、フェニルアルケニルまたはナフチルアルケニ
ルである上記（１）記載のベンゾイソオキサゾール化合
物またはその医薬上許容される塩、および（３）一般式
（Ｉ）のＲが水素である上記（１）記載のベンゾイソオ
キサゾール化合物またはその医薬上許容される塩に関す
る。
【０００７】上記（３）の一般式（Ｉ）のＲが水素であ
る化合物は、本発明の重要な合成中間体である。
る化合物は、本発明の重要な合成中間体である。
【０００８】本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち好ま
しい例としては、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール、３−（２−（１−（３−（Ｎ−メ
チルカルバモイルオキシ）ベンジル）−４−ピペリジ
ル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール、６−アセチルアミノ−３−（２−（１
−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−
ピペリジル）エチル）−６−メトキシ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）エチル）−５−メトキシ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバ
モイルオキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３
−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピペリジ
ル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−６−プロピオニルアミノ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）エチル）−６−（Ｎ−メチルアセトア
ミノ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、６−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）−３−（２−（１−ベンジル−４
−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−メチルアミノ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール、３−（２−（１−（２−クロロベンジル）−４
−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２
−ベンゾイソオキサゾール、３−（２−（１−（４−ク
ロロベンジル）−４−ピペリジル）エチル）−６，７−
ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３−
（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−６
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、６−アセトキシ−３−（２−
（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）エチル）−６−（Ｎ−メチルカルバモ
イルオキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３−
（２−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニ
ルアミノ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、６−ベ
ンゾイルアミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールま
たはその医薬上許容される塩などがあげられる。
しい例としては、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール、３−（２−（１−（３−（Ｎ−メ
チルカルバモイルオキシ）ベンジル）−４−ピペリジ
ル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール、６−アセチルアミノ−３−（２−（１
−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−
ピペリジル）エチル）−６−メトキシ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）エチル）−５−メトキシ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバ
モイルオキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３
−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピペリジ
ル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−６−プロピオニルアミノ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）エチル）−６−（Ｎ−メチルアセトア
ミノ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、６−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）−３−（２−（１−ベンジル−４
−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−メチルアミノ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール、３−（２−（１−（２−クロロベンジル）−４
−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２
−ベンゾイソオキサゾール、３−（２−（１−（４−ク
ロロベンジル）−４−ピペリジル）エチル）−６，７−
ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３−
（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−６
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、６−アセトキシ−３−（２−
（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）エチル）−６−（Ｎ−メチルカルバモ
イルオキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３−
（２−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニ
ルアミノ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、６−ベ
ンゾイルアミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールま
たはその医薬上許容される塩などがあげられる。
【０００９】上記定義中、ハロゲンとは塩素、臭素、フ
ッ素、ヨウ素を、アルキルとは炭素数１〜１０個の直鎖
または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級
ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、オ
クチル、１，１，３，３−テトラメチルブチル、デシル
などがあげられ、アルケニルとは炭素数２〜８個のアル
ケニルであって、ビニル、プロぺニル（アリル、１−プ
ロぺニルなど）、ブテニル（１−ブテニル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル）、３，３−ジメチルアリル、ペンテ
ニル、ヘキセニル、オクテニルなどがあげられ、アルコ
キシとは炭素数１〜１０個の直鎖または分枝鎖状のアル
コキシであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、２−エチルヘキ
シルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシなどがあげ
られ、フェニルアルキルとはアルキル部が炭素数１〜６
個の直鎖または分枝鎖状のアルキル（メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
など）であるフェニルアルキルであって、ベンジル、１
−または２−フェニルエチル、フェニルプロピル、１−
メチルフェニルエチル、フェニルブチル、フェニルペン
チル、フェニルヘキシルなどがあげられ、ナフチルアル
キルとはアルキル部が炭素数１〜６個の直鎖または分枝
鎖状のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）であるナフチ
ルアルキルであって、１−ナフチルメチル、２−ナフチ
ルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナ
フチル）エチル、１−（１−ナフチル）エチル、１−
（２−ナフチル）エチルなどがあげられ、シクロアルキ
ルアルキルとはシクロアルキル部が炭素数３〜７個のシ
クロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）であり、
アルキル部が炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のア
ルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシルなど）であるシクロアルキル
であって、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペ
ンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル
エチル、シクロプロピルプロピル、シクロぺンチルプロ
ピル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピ
ル、シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シ
クロヘキシルブチル、シクロヘプチルブチル、シクロプ
ロピルヘキシル、シクロペンチルヘキシル、シクロヘキ
シルヘキシル、シクロヘプチルヘキシルなどがあげら
れ、フェニルアルケニルとはアルケニル部が炭素数２〜
８個のアルケニル（エテニル、プロぺニル（アリル、１
−プロぺニルなど）、ブテニル（１−ブテニル、２−ブ
テニル、３−ブテニル）、３，３−ジメチルアリル、ペ
ンテニル、ヘキセニル、オクテニルなど）であるフェニ
ルアルケニルであって、スチリル、シンナミル、フェニ
ルブテニル、フェニルペンテニル、フェニルヘキセニ
ル、フェニルオクテニルなどがあげられ、ナフチルアル
ケニルとはアルケニル部が炭素数２〜８個のアルケニル
（エテニル、プロぺニル（アリル、１−プロぺニルな
ど）、ブテニル（１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブ
テニル）、３，３−ジメチルアリル、ペンテニル、ヘキ
セニル、アクテニルなど）であるナフチルアルケニルで
あって、ナフチルエテニル、ナフチルプロぺニル、ナフ
チルブテニル、ナフチルペンテニル、ナフチルヘキセニ
ル、ナフチルオクテニルなどがあげられ、シクロアルケ
ニルとはシクロアルキル部が炭素数３〜７個のシクロア
ルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）であり、アルケ
ニル部が炭素数２〜８個のアルケニル（エテニル、プロ
ぺニル（アリル、１−プロぺニルなど）、ブテニル（１
−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル）、３，３−
ジメチルアリル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル
など）であるシクロアルキルアルケニルであって、シク
ロプロピルエテニル、シクロブチルエテニル、シクロペ
ンチルエテニル、シクロヘキシルエテニル、シクロヘプ
チルエテニルなどがあげられ、ヘテロアリールとは環中
に酸素、硫黄または置換されていてもよい窒素原子（置
換基としてはアルキル、フェニルアルキル、アシルがあ
げられる）を少なくとも１個有する５または６員環であ
って、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾー
ル、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオ
フェン、ベンズイミタゾール、キノリンなどがあげら
れ、ヘテロアリールアルキルとはヘテロアリール部が環
中に酸素、硫黄または置換されていてもよい窒素原子
（置換基としてはアルキル、フェニルアルキル、アシル
があげられる）を少なくとも１個有する５または６員環
（フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、テ
トラゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベ
ンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、キノリンなど）
であり、アルキル部が炭素数１〜６個の直鎖または分枝
鎖状のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）であるヘテロ
アリールアルキルであって、フルフリル、チエニルメチ
ル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、テトラゾ
リルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ベ
ンゾフラニルメチル、ベンゾチエニルメチル、ベンズイ
ミダゾリルメチル、キノリルメチル、フリルエチル、チ
エニルエチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルエチ
ル、ピリジルエチル、ピリミジニルエチル、ベンズイミ
ダゾリルエチル、キノリルエチルなどがあげられ、フェ
ニルアルコキシとはアルコキシ部が炭素数１〜６個の直
鎖または分枝鎖状のアルコキシ（メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシなど）であって、ベンジルオキシ、
フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、１−フェニル
エトキシ、フェニルブトキシ、フェニルペンチルオキ
シ、フェニルヘキシルオキシなどがあげられ、ヘテロア
リールアルコキシとはヘテロアリール部が環中に酸素、
硫黄または置換されていてもよい窒素原子（置換基とし
てはアルキル、フェニルアルキル、アシルがあげられ
る）を少なくとも１個有する５または６員環（フラン、
チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾー
ル、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオ
フェン、ベンズイミダゾール、キノリンなど）であり、
アルコキシ部が炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状の
アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
など）であるヘテロアリールアルコキシであって、フル
フリルオキシ、チエニルメトキシ、イミダゾリルメトキ
シ、ピラゾリルメトキシ、テトラゾリルメトキシ、ピリ
ジルメトキシ、ピリミジニルメトキシ、ベンゾフラニル
メトキシ、ベンゾチエニルメトキシ、ベンズイミダゾリ
ルメトキシ、キノリルメトキシ、フリルエトキシ、チエ
ニルエトキシ、イミダゾリルエトキシ、ピラゾリルエト
キシ、ピリジルエトキシ、ピリミジニルエトキシ、ベン
ズイミダゾリルエトキシ、キノリルエトキシなどがあげ
られ、ヘテロアリールオキシとはヘテロアリール部が環
中に酸素、硫黄または置換されていてもよい窒素原子
（置換基としてはアルキル、フェニルアルキル、アシル
があげられる）を少なくとも１個有する５または６員環
（フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、テ
トラゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベ
ンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、キノリンなど）
であって、フリルオキシ、チエニルオキシ、イミダゾリ
ルオキシ、ピラゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピ
リジルオキシ、ピリミジニルオキシ、ベンゾフラニルオ
キシ、ベンゾチエニルオキシ、ベンズイミダゾリルオキ
シ、キノリルオキシなどがあげられ、複素芳香環とは上
記したヘテロアリールと同義であり、隣接する窒素原子
と結合して形成される複素環とは複素原子としてさらに
酸素、硫黄または置換されていてもよい窒素原子（置換
基としてはアルキル、フェニルアルキル、アシルがあげ
られる）を有していてもよい５〜７員環であって、ピロ
リジン、ピペリジン、ピぺラジン、モルホリン、ホモピ
ぺラジン、４−エチルピぺラジン、４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピぺラジン、２−アミノメチルモルホリン、
２−ヒドロキシメチルモルホリンなどがあげられ、アシ
ルとは炭素数２〜６のアルカノイル（アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、ピバロイル、バレリルなど）、ベン
ゾイル、置換ベンゾイル（置換基としてはハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、ニトロがあげられる）、アルコキ
シカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルな
ど）、フェニルアルコキシカルボニル（ベンジルオキシ
カルボニル、フェニルエトキシカルボニル、フェニルプ
ロポキシカルボニル、１−フェニルエトキシカルボニ
ル、フェニルブトキシカルボニルなど）があげられ、ア
シルオキシとはアシル部が炭素数２〜６個のアルカノイ
ル（アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、
バレリルなど）、ベンゾイル、置換ベンゾイル（置換基
としてはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロがあ
げられる）、アルコキシカルボニル（メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトシキカルボニル、第３級ブ
トキシカルボニルなど）、フェニルアルコキシカルボニ
ル（ベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカル
ボニル、フェニルプロポキシカルボニル、１−フェニル
エトキシカルボニル、フェニルブトキシカルボニルなど
）であって、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチ
リルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ、ベン
ゾイルオキシ、置換ベンゾイルオキシ（置換基として
は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロがあげら
れる）、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニ
ルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキ
シカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、第３
級ブトキシカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニ
ルオキシ、フェニルエトキシカルボニルオキシ、フェニ
ルプロポキシカルボニルオキシ、１−フェニルエトキシ
カルボニルオキシ、フェニルブトキシカルボニルオキシ
があげられ、直鎖または分枝鎖状のアルキレンとは炭素
数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであっ
て、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレ
ン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレン、オクタメチレン、２−エチルヘキサメチ
レンなどがあげられる。本発明の化合物において、不斉
炭素を有する場合、本発明はラセミ体、ジアステレオ異
性体および光学異性体を包含する。本発明化合物の医薬
上許容される塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸
塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、酒石酸塩などの酸付加塩が含まれる。また、カ
ルボキシル基（−ＣＯＯＲ8 において、Ｒ8 が水素であ
るとき）を有する場合はナトリウム塩、カリウム塩、カ
ルシウム塩、アルミニウム塩などの金属塩やリジン、オ
ルニチンなどのアミノ酸との塩も含まれる。さらに、水
和物（１／２水和物、１水和物、３／２水和物など）ま
たはその他の溶媒和物も包含される。
ッ素、ヨウ素を、アルキルとは炭素数１〜１０個の直鎖
または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級
ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、オ
クチル、１，１，３，３−テトラメチルブチル、デシル
などがあげられ、アルケニルとは炭素数２〜８個のアル
ケニルであって、ビニル、プロぺニル（アリル、１−プ
ロぺニルなど）、ブテニル（１−ブテニル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル）、３，３−ジメチルアリル、ペンテ
ニル、ヘキセニル、オクテニルなどがあげられ、アルコ
キシとは炭素数１〜１０個の直鎖または分枝鎖状のアル
コキシであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、２−エチルヘキ
シルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシなどがあげ
られ、フェニルアルキルとはアルキル部が炭素数１〜６
個の直鎖または分枝鎖状のアルキル（メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
など）であるフェニルアルキルであって、ベンジル、１
−または２−フェニルエチル、フェニルプロピル、１−
メチルフェニルエチル、フェニルブチル、フェニルペン
チル、フェニルヘキシルなどがあげられ、ナフチルアル
キルとはアルキル部が炭素数１〜６個の直鎖または分枝
鎖状のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）であるナフチ
ルアルキルであって、１−ナフチルメチル、２−ナフチ
ルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナ
フチル）エチル、１−（１−ナフチル）エチル、１−
（２−ナフチル）エチルなどがあげられ、シクロアルキ
ルアルキルとはシクロアルキル部が炭素数３〜７個のシ
クロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）であり、
アルキル部が炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のア
ルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシルなど）であるシクロアルキル
であって、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペ
ンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル
エチル、シクロプロピルプロピル、シクロぺンチルプロ
ピル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピ
ル、シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シ
クロヘキシルブチル、シクロヘプチルブチル、シクロプ
ロピルヘキシル、シクロペンチルヘキシル、シクロヘキ
シルヘキシル、シクロヘプチルヘキシルなどがあげら
れ、フェニルアルケニルとはアルケニル部が炭素数２〜
８個のアルケニル（エテニル、プロぺニル（アリル、１
−プロぺニルなど）、ブテニル（１−ブテニル、２−ブ
テニル、３−ブテニル）、３，３−ジメチルアリル、ペ
ンテニル、ヘキセニル、オクテニルなど）であるフェニ
ルアルケニルであって、スチリル、シンナミル、フェニ
ルブテニル、フェニルペンテニル、フェニルヘキセニ
ル、フェニルオクテニルなどがあげられ、ナフチルアル
ケニルとはアルケニル部が炭素数２〜８個のアルケニル
（エテニル、プロぺニル（アリル、１−プロぺニルな
ど）、ブテニル（１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブ
テニル）、３，３−ジメチルアリル、ペンテニル、ヘキ
セニル、アクテニルなど）であるナフチルアルケニルで
あって、ナフチルエテニル、ナフチルプロぺニル、ナフ
チルブテニル、ナフチルペンテニル、ナフチルヘキセニ
ル、ナフチルオクテニルなどがあげられ、シクロアルケ
ニルとはシクロアルキル部が炭素数３〜７個のシクロア
ルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）であり、アルケ
ニル部が炭素数２〜８個のアルケニル（エテニル、プロ
ぺニル（アリル、１−プロぺニルなど）、ブテニル（１
−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル）、３，３−
ジメチルアリル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル
など）であるシクロアルキルアルケニルであって、シク
ロプロピルエテニル、シクロブチルエテニル、シクロペ
ンチルエテニル、シクロヘキシルエテニル、シクロヘプ
チルエテニルなどがあげられ、ヘテロアリールとは環中
に酸素、硫黄または置換されていてもよい窒素原子（置
換基としてはアルキル、フェニルアルキル、アシルがあ
げられる）を少なくとも１個有する５または６員環であ
って、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾー
ル、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオ
フェン、ベンズイミタゾール、キノリンなどがあげら
れ、ヘテロアリールアルキルとはヘテロアリール部が環
中に酸素、硫黄または置換されていてもよい窒素原子
（置換基としてはアルキル、フェニルアルキル、アシル
があげられる）を少なくとも１個有する５または６員環
（フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、テ
トラゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベ
ンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、キノリンなど）
であり、アルキル部が炭素数１〜６個の直鎖または分枝
鎖状のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）であるヘテロ
アリールアルキルであって、フルフリル、チエニルメチ
ル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、テトラゾ
リルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ベ
ンゾフラニルメチル、ベンゾチエニルメチル、ベンズイ
ミダゾリルメチル、キノリルメチル、フリルエチル、チ
エニルエチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルエチ
ル、ピリジルエチル、ピリミジニルエチル、ベンズイミ
ダゾリルエチル、キノリルエチルなどがあげられ、フェ
ニルアルコキシとはアルコキシ部が炭素数１〜６個の直
鎖または分枝鎖状のアルコキシ（メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシなど）であって、ベンジルオキシ、
フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、１−フェニル
エトキシ、フェニルブトキシ、フェニルペンチルオキ
シ、フェニルヘキシルオキシなどがあげられ、ヘテロア
リールアルコキシとはヘテロアリール部が環中に酸素、
硫黄または置換されていてもよい窒素原子（置換基とし
てはアルキル、フェニルアルキル、アシルがあげられ
る）を少なくとも１個有する５または６員環（フラン、
チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾー
ル、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオ
フェン、ベンズイミダゾール、キノリンなど）であり、
アルコキシ部が炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状の
アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
など）であるヘテロアリールアルコキシであって、フル
フリルオキシ、チエニルメトキシ、イミダゾリルメトキ
シ、ピラゾリルメトキシ、テトラゾリルメトキシ、ピリ
ジルメトキシ、ピリミジニルメトキシ、ベンゾフラニル
メトキシ、ベンゾチエニルメトキシ、ベンズイミダゾリ
ルメトキシ、キノリルメトキシ、フリルエトキシ、チエ
ニルエトキシ、イミダゾリルエトキシ、ピラゾリルエト
キシ、ピリジルエトキシ、ピリミジニルエトキシ、ベン
ズイミダゾリルエトキシ、キノリルエトキシなどがあげ
られ、ヘテロアリールオキシとはヘテロアリール部が環
中に酸素、硫黄または置換されていてもよい窒素原子
（置換基としてはアルキル、フェニルアルキル、アシル
があげられる）を少なくとも１個有する５または６員環
（フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、テ
トラゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベ
ンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、キノリンなど）
であって、フリルオキシ、チエニルオキシ、イミダゾリ
ルオキシ、ピラゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピ
リジルオキシ、ピリミジニルオキシ、ベンゾフラニルオ
キシ、ベンゾチエニルオキシ、ベンズイミダゾリルオキ
シ、キノリルオキシなどがあげられ、複素芳香環とは上
記したヘテロアリールと同義であり、隣接する窒素原子
と結合して形成される複素環とは複素原子としてさらに
酸素、硫黄または置換されていてもよい窒素原子（置換
基としてはアルキル、フェニルアルキル、アシルがあげ
られる）を有していてもよい５〜７員環であって、ピロ
リジン、ピペリジン、ピぺラジン、モルホリン、ホモピ
ぺラジン、４−エチルピぺラジン、４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピぺラジン、２−アミノメチルモルホリン、
２−ヒドロキシメチルモルホリンなどがあげられ、アシ
ルとは炭素数２〜６のアルカノイル（アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、ピバロイル、バレリルなど）、ベン
ゾイル、置換ベンゾイル（置換基としてはハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、ニトロがあげられる）、アルコキ
シカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルな
ど）、フェニルアルコキシカルボニル（ベンジルオキシ
カルボニル、フェニルエトキシカルボニル、フェニルプ
ロポキシカルボニル、１−フェニルエトキシカルボニ
ル、フェニルブトキシカルボニルなど）があげられ、ア
シルオキシとはアシル部が炭素数２〜６個のアルカノイ
ル（アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、
バレリルなど）、ベンゾイル、置換ベンゾイル（置換基
としてはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロがあ
げられる）、アルコキシカルボニル（メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトシキカルボニル、第３級ブ
トキシカルボニルなど）、フェニルアルコキシカルボニ
ル（ベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカル
ボニル、フェニルプロポキシカルボニル、１−フェニル
エトキシカルボニル、フェニルブトキシカルボニルなど
）であって、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチ
リルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ、ベン
ゾイルオキシ、置換ベンゾイルオキシ（置換基として
は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロがあげら
れる）、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニ
ルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキ
シカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、第３
級ブトキシカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニ
ルオキシ、フェニルエトキシカルボニルオキシ、フェニ
ルプロポキシカルボニルオキシ、１−フェニルエトキシ
カルボニルオキシ、フェニルブトキシカルボニルオキシ
があげられ、直鎖または分枝鎖状のアルキレンとは炭素
数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであっ
て、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレ
ン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレン、オクタメチレン、２−エチルヘキサメチ
レンなどがあげられる。本発明の化合物において、不斉
炭素を有する場合、本発明はラセミ体、ジアステレオ異
性体および光学異性体を包含する。本発明化合物の医薬
上許容される塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸
塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、酒石酸塩などの酸付加塩が含まれる。また、カ
ルボキシル基（−ＣＯＯＲ8 において、Ｒ8 が水素であ
るとき）を有する場合はナトリウム塩、カリウム塩、カ
ルシウム塩、アルミニウム塩などの金属塩やリジン、オ
ルニチンなどのアミノ酸との塩も含まれる。さらに、水
和物（１／２水和物、１水和物、３／２水和物など）ま
たはその他の溶媒和物も包含される。
【００１０】本発明の化合物は、たとえば以下に示す方
法によって製造できる。すなわち、一般式
法によって製造できる。すなわち、一般式
【化３】 （式中、Ｚは水酸基またはメトキシ基を示し、他の記号
は前記と同義である。）により表される化合物〔たとえ
ば、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（J.Ch
em.Soc.)、４４０頁、１９２７年に記載の方法により合
成することができる。以下、化合物(II)という〕と一般
式
は前記と同義である。）により表される化合物〔たとえ
ば、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（J.Ch
em.Soc.)、４４０頁、１９２７年に記載の方法により合
成することができる。以下、化合物(II)という〕と一般
式
【化４】 （式中、ＰはＲと同義であるかまたはアセチル、ベンゾ
イル、第３級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニルなどの保護基を示し、他の記号は前記と同義であ
る。）により表される化合物〔たとえば、ジャーナル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ−（Jo
urnal of the American Chemical Society) 、第６５
巻、２４６０〜５頁、１９４３年および英国特許第２０
００１３６号などに記載の方法により合成することがで
きる。以下、化合物(III) という〕またはその反応性誘
導体とをフリーデルクラフツ反応に付し、一般式
イル、第３級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニルなどの保護基を示し、他の記号は前記と同義であ
る。）により表される化合物〔たとえば、ジャーナル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ−（Jo
urnal of the American Chemical Society) 、第６５
巻、２４６０〜５頁、１９４３年および英国特許第２０
００１３６号などに記載の方法により合成することがで
きる。以下、化合物(III) という〕またはその反応性誘
導体とをフリーデルクラフツ反応に付し、一般式
【化５】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物（以下、化合物(IV)という）へと誘導し、さらに
化合物(IV)をヒドロキシルアミンと縮合することによ
り、一般式
化合物（以下、化合物(IV)という）へと誘導し、さらに
化合物(IV)をヒドロキシルアミンと縮合することによ
り、一般式
【化６】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
オキシム誘導体（以下、化合物（Ｖ）という）へと変換
する。次に、化合物（Ｖ）を一般式 Ｗ−ＣＯＯＨ （式中、Ｗはハロゲンで置換されていてもよい低級アル
キル基またはニトロ基で置換されていてもよいフェニル
基を示す。）により表される化合物（以下、化合物(VI)
という）またはその反応性誘導体と反応させることによ
りアシル化し、一般式
オキシム誘導体（以下、化合物（Ｖ）という）へと変換
する。次に、化合物（Ｖ）を一般式 Ｗ−ＣＯＯＨ （式中、Ｗはハロゲンで置換されていてもよい低級アル
キル基またはニトロ基で置換されていてもよいフェニル
基を示す。）により表される化合物（以下、化合物(VI)
という）またはその反応性誘導体と反応させることによ
りアシル化し、一般式
【化７】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物（以下、化合物(VII) という）を得、さらに化合
物(VI)を閉環反応に付すことにより、一般式
化合物（以下、化合物(VII) という）を得、さらに化合
物(VI)を閉環反応に付すことにより、一般式
【化８】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物（以下、化合物(VIII)という）が製造される。Ｐ
がアセチル、ベンゾイル、第３級ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニルなどのアミンの保護基である
場合、化合物(VIII)を脱保護反応に付すことにより、一
般式
化合物（以下、化合物(VIII)という）が製造される。Ｐ
がアセチル、ベンゾイル、第３級ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニルなどのアミンの保護基である
場合、化合物(VIII)を脱保護反応に付すことにより、一
般式
【化９】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物（以下、化合物(IX)という）へと導き、次いで一
般式 Ｘ−Ｒ’ （式中、Ｘはハロゲン、４−メチルフェニルスルホニル
オキシ、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチル
スルホニルオキシなどの脱離可能な基を示し、Ｒ’はＲ
の水素以外の基を示す。）により表される化合物（以
下、化合物（Ｘ）という）と反応することにより、化合
物（Ｉ）のＲが水素以外の化合物が製造される。
化合物（以下、化合物(IX)という）へと導き、次いで一
般式 Ｘ−Ｒ’ （式中、Ｘはハロゲン、４−メチルフェニルスルホニル
オキシ、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチル
スルホニルオキシなどの脱離可能な基を示し、Ｒ’はＲ
の水素以外の基を示す。）により表される化合物（以
下、化合物（Ｘ）という）と反応することにより、化合
物（Ｉ）のＲが水素以外の化合物が製造される。
【００１１】また、化合物(VIII)は次に示す合成経路に
よっても得ることができる。すなわち、一般式
よっても得ることができる。すなわち、一般式
【化１０】 （式中、Ｙはフッ素、塩素などのハロゲン原子を示し、
他の記号は前記と同義である。）により表される化合物
〔たとえば、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエティ−（Journal of the American Chem
ical Society）、第７１巻、４１１頁、１９４９年に記
載の方法により合成することができる。以下、化合物(X
I)という〕と化合物(III) とをフリーデルクラフツ反応
に付し、一般式
他の記号は前記と同義である。）により表される化合物
〔たとえば、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエティ−（Journal of the American Chem
ical Society）、第７１巻、４１１頁、１９４９年に記
載の方法により合成することができる。以下、化合物(X
I)という〕と化合物(III) とをフリーデルクラフツ反応
に付し、一般式
【化１１】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物（以下、化合物(XII) という）へと誘導し、さら
に化合物(XII) をヒドロキシルアミンと縮合させること
により一般式
化合物（以下、化合物(XII) という）へと誘導し、さら
に化合物(XII) をヒドロキシルアミンと縮合させること
により一般式
【化１２】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物（以下、化合物(XIII)という）を得る。次に化合
物(XIII)を閉環反応に付すことにより化合物(VIII)が得
られる。
化合物（以下、化合物(XIII)という）を得る。次に化合
物(XIII)を閉環反応に付すことにより化合物(VIII)が得
られる。
【００１２】化合物(II)および化合物(XI)と化合物(II
I) （酸クロライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エ
ステルなどの反応性誘導体が好ましく、特に酸クロライ
ドがよい）とのフリーデルクラフツ反応は塩化アルミニ
ウム、塩化第二鉄、塩化第二錫などのルイス酸または硫
酸、ポリ燐酸などの酸を触媒として用い、無溶媒中また
は１，２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、ジクロロ
メタン、四塩化炭素などの反応を阻害しない溶媒中、冷
却下、室温ないし加温下に進行する。化合物(IV)および
化合物(XII) のオキシム誘導体への変換は、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩を用い、反応に不活性な溶媒中、所望に
より緩衝液またはトリエチルアミン、酢酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを使用し、冷却下、
室温ないし加温下に進行する。化合物（Ｖ）のアシル化
反応は以下に示す方法（１）〜（４）により進行する。 （１）化合物(VI)が遊離のカルボン酸である場合、反応
はジシクロヘキシルカルボジイミド、四塩化チタン、ハ
ロゲン化リン（たとえば、三塩化リン、オキシ塩化リ
ン）、ジエチルクロルホスファイト、ｏ−フェニレンク
ロルホスファイト、エチルジクロロホスファイトなどの
縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室温下あるい
は加温下に進行する。 （２）化合物(VI)の反応性誘導体として酸ハライド、た
とえば酸クロリド、酸ブロミドを用いる場合、反応は不
活性な溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリンなどの３級塩基の存在下に冷却下あ
るいは室温下で行れるか、または水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどのアクカリの存在下、水中で冷却下あ
るいは室温下に進行する。 （３）化合物(VI)の反応性誘導体として対称型酸無水物
あるいは混合酸無水物、たとえばアルキル炭酸混合酸無
水物、アルキルリン酸混合酸無水物、アルキル亜リン酸
混合酸無水物、硫酸混合酸無水物などを用いる場合、反
応は不活性溶媒中で、必要に応じてトリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの３級塩基を
使用し、冷却下、室温下あるいは加温下に行われる。 （４）化合物(VI)の反応性誘導体として活性アミド、た
とえば酸イミダゾリド、酸ピロリジド、２，４−ジメチ
ルピラゾリドなどを用いる場合、反応は不活性溶媒中で
室温あるいは加温下に進行する。 化合物(VII) および化合物(XIII)の閉環反応は反応に不
活性な溶媒中、水素化ナトリウム、カリウム第３ブトキ
シド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどの塩基を用い、室温ないし加温下に進行
する。化合物(VIII)の脱保護反応の条件は、保護基Ｐの
種類により適宜選択されるが、たとえば保護基Ｐがアセ
チル、ベンゾイルなどのアミド型保護基である場合、酸
または塩基により加水分解することにより脱保護するこ
とができる。化合物(IX)と化合物（Ｘ）との反応は、不
活性溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ジメチル
アミノピリジン、ピリジンなどの有機塩基、ナトリウム
エチラート、ナトリウムメチラートなどの金属アルコラ
ートまたは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化
カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基を用い、室
温ないし加温下に進行する。
I) （酸クロライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エ
ステルなどの反応性誘導体が好ましく、特に酸クロライ
ドがよい）とのフリーデルクラフツ反応は塩化アルミニ
ウム、塩化第二鉄、塩化第二錫などのルイス酸または硫
酸、ポリ燐酸などの酸を触媒として用い、無溶媒中また
は１，２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、ジクロロ
メタン、四塩化炭素などの反応を阻害しない溶媒中、冷
却下、室温ないし加温下に進行する。化合物(IV)および
化合物(XII) のオキシム誘導体への変換は、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩を用い、反応に不活性な溶媒中、所望に
より緩衝液またはトリエチルアミン、酢酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを使用し、冷却下、
室温ないし加温下に進行する。化合物（Ｖ）のアシル化
反応は以下に示す方法（１）〜（４）により進行する。 （１）化合物(VI)が遊離のカルボン酸である場合、反応
はジシクロヘキシルカルボジイミド、四塩化チタン、ハ
ロゲン化リン（たとえば、三塩化リン、オキシ塩化リ
ン）、ジエチルクロルホスファイト、ｏ−フェニレンク
ロルホスファイト、エチルジクロロホスファイトなどの
縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室温下あるい
は加温下に進行する。 （２）化合物(VI)の反応性誘導体として酸ハライド、た
とえば酸クロリド、酸ブロミドを用いる場合、反応は不
活性な溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリンなどの３級塩基の存在下に冷却下あ
るいは室温下で行れるか、または水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどのアクカリの存在下、水中で冷却下あ
るいは室温下に進行する。 （３）化合物(VI)の反応性誘導体として対称型酸無水物
あるいは混合酸無水物、たとえばアルキル炭酸混合酸無
水物、アルキルリン酸混合酸無水物、アルキル亜リン酸
混合酸無水物、硫酸混合酸無水物などを用いる場合、反
応は不活性溶媒中で、必要に応じてトリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの３級塩基を
使用し、冷却下、室温下あるいは加温下に行われる。 （４）化合物(VI)の反応性誘導体として活性アミド、た
とえば酸イミダゾリド、酸ピロリジド、２，４−ジメチ
ルピラゾリドなどを用いる場合、反応は不活性溶媒中で
室温あるいは加温下に進行する。 化合物(VII) および化合物(XIII)の閉環反応は反応に不
活性な溶媒中、水素化ナトリウム、カリウム第３ブトキ
シド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどの塩基を用い、室温ないし加温下に進行
する。化合物(VIII)の脱保護反応の条件は、保護基Ｐの
種類により適宜選択されるが、たとえば保護基Ｐがアセ
チル、ベンゾイルなどのアミド型保護基である場合、酸
または塩基により加水分解することにより脱保護するこ
とができる。化合物(IX)と化合物（Ｘ）との反応は、不
活性溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ジメチル
アミノピリジン、ピリジンなどの有機塩基、ナトリウム
エチラート、ナトリウムメチラートなどの金属アルコラ
ートまたは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化
カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基を用い、室
温ないし加温下に進行する。
【００１３】本発明の化合物に不斉中心が存在する場
合、通常、ラセミ体として製造されるが、これは分別再
結晶、クロマトグラフィーなどの常法により光学異性体
に光学分割することができる。また、光学活性な原料化
合物を用いて光学異性体を製造することもできる。さら
に、少なくとも２個の不斉中心を有する化合物は、個々
のジアステレオマーまたはその混合物として得られる
が、個々のジアステレオマーは分別再結晶、クロマトグ
ラフィーなどの手段によって分離することができる。こ
のようにして得られる本発明化合物は、それ自体公知の
方法により塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石
酸塩などの酸付加塩とすることができる。またカルボキ
シル基を有する場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、アルミニウム塩などの金属塩やリジン、
オルニチンなどのアミノ酸との塩とすることができる。
合、通常、ラセミ体として製造されるが、これは分別再
結晶、クロマトグラフィーなどの常法により光学異性体
に光学分割することができる。また、光学活性な原料化
合物を用いて光学異性体を製造することもできる。さら
に、少なくとも２個の不斉中心を有する化合物は、個々
のジアステレオマーまたはその混合物として得られる
が、個々のジアステレオマーは分別再結晶、クロマトグ
ラフィーなどの手段によって分離することができる。こ
のようにして得られる本発明化合物は、それ自体公知の
方法により塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石
酸塩などの酸付加塩とすることができる。またカルボキ
シル基を有する場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、アルミニウム塩などの金属塩やリジン、
オルニチンなどのアミノ酸との塩とすることができる。
【００１４】本発明化合物（Ｉ）またはその医薬上許容
される塩を医薬として用いる場合、適宜担体、賦形剤、
希釈剤、溶解補助剤などと混合し、錠剤、カプセル剤、
散剤、注射剤、点滴剤などとすることができる。投与量
は患者の年齢、性別、症状とにより変わりうるが、通常
成人１日あたり０．１〜３００ｍｇ、好ましくは１〜１
００ｍｇであり、１日１回または数回に分けて投与する
ことができる。
される塩を医薬として用いる場合、適宜担体、賦形剤、
希釈剤、溶解補助剤などと混合し、錠剤、カプセル剤、
散剤、注射剤、点滴剤などとすることができる。投与量
は患者の年齢、性別、症状とにより変わりうるが、通常
成人１日あたり０．１〜３００ｍｇ、好ましくは１〜１
００ｍｇであり、１日１回または数回に分けて投与する
ことができる。
【作用】本発明化合物（Ｉ）またはその医薬上許容され
る塩は、強力かつ中枢選択的なアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用を有し、アルツハイマー型老年痴呆症、脳
卒中、頭部外傷などに伴う脳血管障害、意欲低下、情動
障害、健忘症、言語障害、失見当識などの予防、改善、
治療に有用である。
る塩は、強力かつ中枢選択的なアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用を有し、アルツハイマー型老年痴呆症、脳
卒中、頭部外傷などに伴う脳血管障害、意欲低下、情動
障害、健忘症、言語障害、失見当識などの予防、改善、
治療に有用である。
【００１５】
【実施例】次に、実施例および参考例をあげて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。
【００１６】参考例１ １−アセチル−４−ピぺリドン５１．４ｇ、β−カルボ
キシエチルトリフェニルホスホニウムクロライド１３
４．９ｇをジメチルスルホキシド５００ｍｌおよびテト
ラヒドロフラン５００ｍｌの混合溶媒に溶解し、反応液
の温度が０℃〜１℃になるように調節しながら６０％水
素化ナトリウム３２．１ｇを５０分かけて加える。温度
を０℃に保ちながら、さらに５時間攪拌した後、室温で
一夜攪拌する。反応液を濃縮し、水１０００ｍｌを加
え、析出する結晶を濾別し、濾液をベンゼンで抽出す
る。水層を濃縮し水２００ｍｌを加え、氷冷しながら濃
塩酸を加え酸性とする。析出する粗結晶を濾取し、イソ
プロピルアルコールより再結晶すると、３−（１−アセ
チル−４−ピぺリジリデン）プロピオン酸３８．５ｇが
得られる。融点１１５〜１１９℃ 参考例２ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジリデン）プロピオン
酸１８．２ｇをメタノール５００ｍｌに溶解し、ラネー
ニッケルを加え、常圧で接触水素還元を行う。反応終了
後、触媒を濾別し、濾液を濃縮した後、酢酸エチルを加
え、析出する結晶を濾過すると、３−（１−アセチル−
４−ピペリジニル）プロピオン酸１６．６ｇが得られ
る。融点１１６〜１２０℃ 参考例３ ３−（１−アセチル−４−ピペリジル）プロピオン酸１
６．６ｇをジクロロエタン１００ｍｌに懸濁し、塩化チ
オニル７．８ｍｌを加える。室温で２時間攪拌したの
ち、反応液を濃縮すると、３−（１−アセチル−４−ピ
ぺリジル）プロピオン酸クロライド２０．８ｇが得られ
る。融点１０８〜１０９℃
キシエチルトリフェニルホスホニウムクロライド１３
４．９ｇをジメチルスルホキシド５００ｍｌおよびテト
ラヒドロフラン５００ｍｌの混合溶媒に溶解し、反応液
の温度が０℃〜１℃になるように調節しながら６０％水
素化ナトリウム３２．１ｇを５０分かけて加える。温度
を０℃に保ちながら、さらに５時間攪拌した後、室温で
一夜攪拌する。反応液を濃縮し、水１０００ｍｌを加
え、析出する結晶を濾別し、濾液をベンゼンで抽出す
る。水層を濃縮し水２００ｍｌを加え、氷冷しながら濃
塩酸を加え酸性とする。析出する粗結晶を濾取し、イソ
プロピルアルコールより再結晶すると、３−（１−アセ
チル−４−ピぺリジリデン）プロピオン酸３８．５ｇが
得られる。融点１１５〜１１９℃ 参考例２ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジリデン）プロピオン
酸１８．２ｇをメタノール５００ｍｌに溶解し、ラネー
ニッケルを加え、常圧で接触水素還元を行う。反応終了
後、触媒を濾別し、濾液を濃縮した後、酢酸エチルを加
え、析出する結晶を濾過すると、３−（１−アセチル−
４−ピペリジニル）プロピオン酸１６．６ｇが得られ
る。融点１１６〜１２０℃ 参考例３ ３−（１−アセチル−４−ピペリジル）プロピオン酸１
６．６ｇをジクロロエタン１００ｍｌに懸濁し、塩化チ
オニル７．８ｍｌを加える。室温で２時間攪拌したの
ち、反応液を濃縮すると、３−（１−アセチル−４−ピ
ぺリジル）プロピオン酸クロライド２０．８ｇが得られ
る。融点１０８〜１０９℃
【００１７】参考例４ ｍ−ジフルオロベンゼン７．８ｇをジクロロメタン１６
ｍｌに溶解し、塩化アルミニウム１５ｇを加える。次
に、３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）プロピオン
酸クロライドをジクロロメタン１２０ｍｌに溶解したも
のを攪拌しながら４０分かけて加える。反応液を室温で
２時間攪拌後、４時間還流する。反応液を氷水にあけ、
クロロホルムで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー
にて精製すると、２’，４’−ジフルオロ−３−（１−
アセチル−４−ピぺリジル）プロピオフェノン１１．５
ｇが得られる。融点７５〜８２℃ 参考例５ ２’，４’−ジフルオロ−３−（１−アセチル−４−ピ
ぺリジル）プロピオフェノン１１．５ｇを６Ｎ塩酸に懸
濁し、４時間攪拌還流する。反応液を濃縮し、イソプロ
ピルアルコールを加え、析出する結晶を濾取すると、
２’，４’−ジフルオロ−３−（４−ピペリジル）プロ
ピオフェノン塩酸塩８．１ｇが得られる。融点１９４〜
１９８℃ 参考例６ ２’，４’−ジフルオロ−３−（４−ピぺリジル）プロ
ピオフェノン塩酸塩７．２ｇおよび炭酸カリウム８．６
ｇをアセトン１５０ｍｌに懸濁し、塩化ベンジル４．４
ｇを加える。室温で１８時間攪拌後、反応液を濃縮し、
酢酸エチルにて抽出し、水洗し濃縮すると、２’，４’
−ジフルオロ−３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）
プロピオフェノン６．８ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.03-2.22(m,7H), 2.58-3.11(m,4H),
4.45(s,2H), 6.55-7.05(m,2H), 7.19(s,5H), 7.64-8.0
3(m,1H) 参考例７ ２’，４’−ジフルオロ−３−（１−ベンジル−４−ピ
ぺリジル）プロピオフェノン６．８ｇ、塩酸ヒドロキシ
ルアミン３．４ｇおよびトリエチルアミン６．０ｇをメ
タノール２００ｍｌに溶解し、５０〜６０℃で２２時間
攪拌する。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出後、シリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製すると、シン−
２’，４’−ジフルオロ−３−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）プロピオフェノンオキシム２．２ｇが得られ
る。融点１００〜１０４℃ 実施例１ シン−２’，４’−ジフルオロ−３−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）プロピオフェノンオキシム２．４ｇを
エタノール４５ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム
１．０ｇを加える。６０℃で４時間攪拌後、反応液を濃
縮し、得られる残査をクロロホルムで抽出し、水洗す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる
残査をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製すると、
３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）
−６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール１．
２ｇが油状物として得られる。本油状物へマレイン酸
０．４５ｇを加え、さらに酢酸エチルを加え、析出する
結晶を濾取する。得られた結晶をイソプロピルアルコー
ルより再結晶すると、３−（２−（１−ベンジル−４−
ピぺリジル）エチル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾールマレイン酸塩１．０ｇが得られる。融
点１５３〜１５４℃
ｍｌに溶解し、塩化アルミニウム１５ｇを加える。次
に、３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）プロピオン
酸クロライドをジクロロメタン１２０ｍｌに溶解したも
のを攪拌しながら４０分かけて加える。反応液を室温で
２時間攪拌後、４時間還流する。反応液を氷水にあけ、
クロロホルムで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー
にて精製すると、２’，４’−ジフルオロ−３−（１−
アセチル−４−ピぺリジル）プロピオフェノン１１．５
ｇが得られる。融点７５〜８２℃ 参考例５ ２’，４’−ジフルオロ−３−（１−アセチル−４−ピ
ぺリジル）プロピオフェノン１１．５ｇを６Ｎ塩酸に懸
濁し、４時間攪拌還流する。反応液を濃縮し、イソプロ
ピルアルコールを加え、析出する結晶を濾取すると、
２’，４’−ジフルオロ−３−（４−ピペリジル）プロ
ピオフェノン塩酸塩８．１ｇが得られる。融点１９４〜
１９８℃ 参考例６ ２’，４’−ジフルオロ−３−（４−ピぺリジル）プロ
ピオフェノン塩酸塩７．２ｇおよび炭酸カリウム８．６
ｇをアセトン１５０ｍｌに懸濁し、塩化ベンジル４．４
ｇを加える。室温で１８時間攪拌後、反応液を濃縮し、
酢酸エチルにて抽出し、水洗し濃縮すると、２’，４’
−ジフルオロ−３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）
プロピオフェノン６．８ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.03-2.22(m,7H), 2.58-3.11(m,4H),
4.45(s,2H), 6.55-7.05(m,2H), 7.19(s,5H), 7.64-8.0
3(m,1H) 参考例７ ２’，４’−ジフルオロ−３−（１−ベンジル−４−ピ
ぺリジル）プロピオフェノン６．８ｇ、塩酸ヒドロキシ
ルアミン３．４ｇおよびトリエチルアミン６．０ｇをメ
タノール２００ｍｌに溶解し、５０〜６０℃で２２時間
攪拌する。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出後、シリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製すると、シン−
２’，４’−ジフルオロ−３−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）プロピオフェノンオキシム２．２ｇが得られ
る。融点１００〜１０４℃ 実施例１ シン−２’，４’−ジフルオロ−３−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）プロピオフェノンオキシム２．４ｇを
エタノール４５ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム
１．０ｇを加える。６０℃で４時間攪拌後、反応液を濃
縮し、得られる残査をクロロホルムで抽出し、水洗す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる
残査をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製すると、
３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）
−６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール１．
２ｇが油状物として得られる。本油状物へマレイン酸
０．４５ｇを加え、さらに酢酸エチルを加え、析出する
結晶を濾取する。得られた結晶をイソプロピルアルコー
ルより再結晶すると、３−（２−（１−ベンジル−４−
ピぺリジル）エチル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾールマレイン酸塩１．０ｇが得られる。融
点１５３〜１５４℃
【００１８】参考例８ Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド４．４ｇ、
３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）プロピオン酸ク
ロライド５．４ｇをジクロロエタン１２０ｍｌに溶解
し、氷冷下、塩化アルミニウム11ｇを加える。反応液を
徐々に室温に戻し、６時間攪拌後、反応液を氷水に注
ぐ。クロロホルムで抽出し、シリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製すると、３−（１−アセチル−４−ピぺリ
ジル）−４’−ベンゾイルアミノ−２’−ヒドロキシプ
ロピオフェノン５．０ｇが得られる。融点１７９〜１８
１℃ 参考例９ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−４’−ベンゾ
イルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノン５．３
ｇにメタノール２３０ｍｌを加え、３０分間攪拌還流し
結晶を溶解させる。室温まで冷却後、塩酸ヒドロキシル
アミン２．３ｇおよびトリエチルアミン４．１ｇを加
え、５０℃で１７時間攪拌する。反応液を濃縮し、水を
加え析出する結晶を濾取し水洗すると、３−（１−アセ
チル−４−ピぺリジル）−４’−ベンゾイルアミノ−
２’−ヒドロキシプロピオフェノンオキシム４．５ｇが
得られる。融点２１９〜２２０℃ 参考例１０ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−４’−ベンゾ
イルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノンオキシ
ム４．５ｇをジメチルホルムアミド４０ｍｌおよびクロ
ロホルム１００ｍｌの混合溶媒に溶解し、氷冷下無水酢
酸１．５ｇを加える。反応液を室温に戻し一夜攪拌後、
クロロホルムにて抽出、水洗し抽出液を濃縮すると、３
−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−４’−ベンゾイ
ルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノンオキシム
アセテート５．１ｇが得られる。融点１７０〜１７３℃ 参考例１１ ジメチルホルムアミド６０ｍｌへ６０％水素化ナトリウ
ム０．５ｇを加え、氷冷下、３−（１−アセチル−４−
ピぺリジル）−４’−ベンゾイルアミノ−２’−ヒドロ
キシプロピオフェノンオキシムアセテート５．１ｇをジ
メチルホルムアミド６０ｍｌに溶かした溶液を５分間で
滴下する。反応液を室温に戻し、一夜攪拌後、減圧濃縮
する。クロロホルムにて抽出し、水洗後、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し減圧濃縮する。残査へ酢酸エチル、イソ
プロピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取し、イソ
プロピルエーテルにて洗浄すると、３−（２−（１−ア
セチル−４−ピぺリジル）エチル）−６−ベンゾイルア
ミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール３．８ｇが得ら
れる。融点１７８〜１７９℃ 実施例２ ３−（２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）エチル）
−６−ベンゾイルアミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール３．８ｇを３規定塩酸１００ｍｌに懸濁し、一夜攪
拌還流する。得られた溶液を氷冷すると結晶が析出する
のでこれを濾別後、濾液を濃縮すると結晶となる。エー
テルにて洗浄すると、６−アミノ−３−（２−（４−ピ
ぺリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール
２塩酸塩３．０ｇが得られる。融点２７０℃以上1 H-NMR(D2O) δ:1.42-1.52(m,2H), 1.64-1.75(m,1H),
1.87(q,2H), 2.03(d,2H), 2.97(t,2H), 3.13(t,2H), 3.
44(d,2H), 7.34(dd,1H), 7.60(d,1H), 7.94(d,1H)
３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）プロピオン酸ク
ロライド５．４ｇをジクロロエタン１２０ｍｌに溶解
し、氷冷下、塩化アルミニウム11ｇを加える。反応液を
徐々に室温に戻し、６時間攪拌後、反応液を氷水に注
ぐ。クロロホルムで抽出し、シリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製すると、３−（１−アセチル−４−ピぺリ
ジル）−４’−ベンゾイルアミノ−２’−ヒドロキシプ
ロピオフェノン５．０ｇが得られる。融点１７９〜１８
１℃ 参考例９ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−４’−ベンゾ
イルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノン５．３
ｇにメタノール２３０ｍｌを加え、３０分間攪拌還流し
結晶を溶解させる。室温まで冷却後、塩酸ヒドロキシル
アミン２．３ｇおよびトリエチルアミン４．１ｇを加
え、５０℃で１７時間攪拌する。反応液を濃縮し、水を
加え析出する結晶を濾取し水洗すると、３−（１−アセ
チル−４−ピぺリジル）−４’−ベンゾイルアミノ−
２’−ヒドロキシプロピオフェノンオキシム４．５ｇが
得られる。融点２１９〜２２０℃ 参考例１０ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−４’−ベンゾ
イルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノンオキシ
ム４．５ｇをジメチルホルムアミド４０ｍｌおよびクロ
ロホルム１００ｍｌの混合溶媒に溶解し、氷冷下無水酢
酸１．５ｇを加える。反応液を室温に戻し一夜攪拌後、
クロロホルムにて抽出、水洗し抽出液を濃縮すると、３
−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−４’−ベンゾイ
ルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノンオキシム
アセテート５．１ｇが得られる。融点１７０〜１７３℃ 参考例１１ ジメチルホルムアミド６０ｍｌへ６０％水素化ナトリウ
ム０．５ｇを加え、氷冷下、３−（１−アセチル−４−
ピぺリジル）−４’−ベンゾイルアミノ−２’−ヒドロ
キシプロピオフェノンオキシムアセテート５．１ｇをジ
メチルホルムアミド６０ｍｌに溶かした溶液を５分間で
滴下する。反応液を室温に戻し、一夜攪拌後、減圧濃縮
する。クロロホルムにて抽出し、水洗後、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し減圧濃縮する。残査へ酢酸エチル、イソ
プロピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取し、イソ
プロピルエーテルにて洗浄すると、３−（２−（１−ア
セチル−４−ピぺリジル）エチル）−６−ベンゾイルア
ミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール３．８ｇが得ら
れる。融点１７８〜１７９℃ 実施例２ ３−（２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）エチル）
−６−ベンゾイルアミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール３．８ｇを３規定塩酸１００ｍｌに懸濁し、一夜攪
拌還流する。得られた溶液を氷冷すると結晶が析出する
のでこれを濾別後、濾液を濃縮すると結晶となる。エー
テルにて洗浄すると、６−アミノ−３−（２−（４−ピ
ぺリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール
２塩酸塩３．０ｇが得られる。融点２７０℃以上1 H-NMR(D2O) δ:1.42-1.52(m,2H), 1.64-1.75(m,1H),
1.87(q,2H), 2.03(d,2H), 2.97(t,2H), 3.13(t,2H), 3.
44(d,2H), 7.34(dd,1H), 7.60(d,1H), 7.94(d,1H)
【００１９】参考例１２ ３−（４−ピペリジル）プロピオン酸塩酸塩３９ｇ、酢
酸ナトリウム３３ｇを酢酸３００ｍｌに懸濁し、氷冷
下、ベンゾイルクロライド３０ｇを１５分間で加える。
室温で一夜攪拌後、反応液を濃縮し、酢酸エチルにて抽
出し、乾燥、減圧濃縮すると、３−（１−ベンゾイル−
４−ピペリジル）プロピオン酸６１ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:0.76-1.90(m,7H), 2.34(t,2H), 2.50
-3.10(brs,2H), 3.38-3.92(brs,1H), 4.36-4.83(brs,1
H), 7.22-7.50(m,5H) 参考例１３ ３−（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）プロピオン酸
６１ｇをジクロロエタン４００ｍｌに懸濁し、塩化チオ
ニル３６ｇを加え、室温で４時間攪拌する。反応液を濃
縮すると、３−（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）プ
ロピオン酸クロライド５９ｇが得られる。本酸クロライ
ド１２．０ｇ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズア
ミド９．２ｇをジクロロエタン２００ｍｌに溶解し、氷
冷下、塩化アルミニウム２２．８ｇを加える。氷冷下４
３時間攪拌後、反応液を氷水に注ぐ。クロロホルムで抽
出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製す
ると、３−（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）−４’
−ベンゾイルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノ
ン３．５ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:2.68-2.87(brs,1H), 2.98(t,2H), 3.
70-3.87(brs,1H), 4.65-4.82(brs,1H), 7.37(dd,1H),
7.75(d,1H), 8.01(s,1H) 参考例１４ ３−（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）−４’−ベン
ゾイルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノン３．
５ｇ、塩酸ヒドロキシルアミン１．３ｇをメタノール３
５ｍｌに懸濁し、５０℃でトリエチルアミン２．３ｇを
加える。５０℃で一夜攪拌後、反応液を濃縮し、水を加
え析出する結晶を濾取し、水洗すると３−（１−ベンゾ
イル−４−ピペリジル）−４’−ベンゾイルアミノ−
２’−ヒドロキシプロピオフェノンオキシム３．２ｇが
得られる。融点２５０〜２５１℃ 参考例１５ ３−（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）−４’−ベン
ゾイルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノンオキ
シム３．１ｇをジメチルホルムアミド７０ｍｌに溶解
し、氷冷下、無水酢酸１．１ｇを加える。反応液を室温
に戻し、一夜攪拌後、酢酸エチルにて抽出し、水洗し抽
出液を濃縮する。析出する結晶を濾取し、イソプロピル
エーテルにて洗浄すると、３−（１−ベンゾイル−４−
ピペリジル）−４’−ベンゾイルアミノ−２’−ヒドロ
キシプロピオフェノンオキシムアセテート３．５ｇが得
られる。融点９９〜１０３℃ 参考例１６ ジメチルホルムアミド１５ｍｌに水素化ナトリウム（６
０％）０．１３ｇを加え、氷冷下、３−（１−ベンゾイ
ル−４−ピペリジル）−４’−ベンゾイルアミノ−２’
−ヒドロキシプロピオフェノンオキシムアセテート１．
５ｇをジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶かした溶液を
滴下する。反応液を室温に戻し、一夜攪拌後、減圧濃縮
する。析出する結晶を濾取し、水および酢酸エチルにて
洗浄すると、３−（２−（１−ベンゾイル−４−ピペリ
ジル）エチル）−６−ベンゾイルアミノ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール１．１ｇが得られる。融点１８８〜
１９０℃ 実施例３ ３−（２−（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）エチ
ル）−６−ベンゾイルアミノ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール０．５ｇを濃塩酸５ｍｌ、酢酸５ｍｌに懸濁
し、１０時間攪拌還流する。得られた溶液を減圧濃縮
し、水３０ｍｌを加え、析出する結晶を濾別後、濾液を
濃縮すると、６−アミノ−３−（２−（４−ピペリジ
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール２塩酸
塩０．２５ｇが得られる。融点２７０℃以上1 H-NMR(D2O) δ:1.42-1.53(m,2H), 1.64-1.76(m,1H),
1.87(q,2H), 2.04(d,2H), 2.97(t,2H), 3.13(t,2H), 3.
45(d,2H), 7.34(dd,1H), 7.60(d,1H), 7.94( d,1H)
酸ナトリウム３３ｇを酢酸３００ｍｌに懸濁し、氷冷
下、ベンゾイルクロライド３０ｇを１５分間で加える。
室温で一夜攪拌後、反応液を濃縮し、酢酸エチルにて抽
出し、乾燥、減圧濃縮すると、３−（１−ベンゾイル−
４−ピペリジル）プロピオン酸６１ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:0.76-1.90(m,7H), 2.34(t,2H), 2.50
-3.10(brs,2H), 3.38-3.92(brs,1H), 4.36-4.83(brs,1
H), 7.22-7.50(m,5H) 参考例１３ ３−（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）プロピオン酸
６１ｇをジクロロエタン４００ｍｌに懸濁し、塩化チオ
ニル３６ｇを加え、室温で４時間攪拌する。反応液を濃
縮すると、３−（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）プ
ロピオン酸クロライド５９ｇが得られる。本酸クロライ
ド１２．０ｇ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズア
ミド９．２ｇをジクロロエタン２００ｍｌに溶解し、氷
冷下、塩化アルミニウム２２．８ｇを加える。氷冷下４
３時間攪拌後、反応液を氷水に注ぐ。クロロホルムで抽
出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製す
ると、３−（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）−４’
−ベンゾイルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノ
ン３．５ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:2.68-2.87(brs,1H), 2.98(t,2H), 3.
70-3.87(brs,1H), 4.65-4.82(brs,1H), 7.37(dd,1H),
7.75(d,1H), 8.01(s,1H) 参考例１４ ３−（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）−４’−ベン
ゾイルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノン３．
５ｇ、塩酸ヒドロキシルアミン１．３ｇをメタノール３
５ｍｌに懸濁し、５０℃でトリエチルアミン２．３ｇを
加える。５０℃で一夜攪拌後、反応液を濃縮し、水を加
え析出する結晶を濾取し、水洗すると３−（１−ベンゾ
イル−４−ピペリジル）−４’−ベンゾイルアミノ−
２’−ヒドロキシプロピオフェノンオキシム３．２ｇが
得られる。融点２５０〜２５１℃ 参考例１５ ３−（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）−４’−ベン
ゾイルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノンオキ
シム３．１ｇをジメチルホルムアミド７０ｍｌに溶解
し、氷冷下、無水酢酸１．１ｇを加える。反応液を室温
に戻し、一夜攪拌後、酢酸エチルにて抽出し、水洗し抽
出液を濃縮する。析出する結晶を濾取し、イソプロピル
エーテルにて洗浄すると、３−（１−ベンゾイル−４−
ピペリジル）−４’−ベンゾイルアミノ−２’−ヒドロ
キシプロピオフェノンオキシムアセテート３．５ｇが得
られる。融点９９〜１０３℃ 参考例１６ ジメチルホルムアミド１５ｍｌに水素化ナトリウム（６
０％）０．１３ｇを加え、氷冷下、３−（１−ベンゾイ
ル−４−ピペリジル）−４’−ベンゾイルアミノ−２’
−ヒドロキシプロピオフェノンオキシムアセテート１．
５ｇをジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶かした溶液を
滴下する。反応液を室温に戻し、一夜攪拌後、減圧濃縮
する。析出する結晶を濾取し、水および酢酸エチルにて
洗浄すると、３−（２−（１−ベンゾイル−４−ピペリ
ジル）エチル）−６−ベンゾイルアミノ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール１．１ｇが得られる。融点１８８〜
１９０℃ 実施例３ ３−（２−（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）エチ
ル）−６−ベンゾイルアミノ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール０．５ｇを濃塩酸５ｍｌ、酢酸５ｍｌに懸濁
し、１０時間攪拌還流する。得られた溶液を減圧濃縮
し、水３０ｍｌを加え、析出する結晶を濾別後、濾液を
濃縮すると、６−アミノ−３−（２−（４−ピペリジ
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール２塩酸
塩０．２５ｇが得られる。融点２７０℃以上1 H-NMR(D2O) δ:1.42-1.53(m,2H), 1.64-1.76(m,1H),
1.87(q,2H), 2.04(d,2H), 2.97(t,2H), 3.13(t,2H), 3.
45(d,2H), 7.34(dd,1H), 7.60(d,1H), 7.94( d,1H)
【００２０】実施例４ ６−アミノ−３−（２−（４−ピぺリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール２塩酸塩３．０ｇおよ
び炭酸カリウム７．８ｇをジメチルホルムアミド３０ｍ
ｌに懸濁し、室温で２時間攪拌後、さらにベンジルブロ
マイド１．９ｇを加え、同温にて１時間攪拌する。反応
液を濃縮し、酢酸エチルで抽出後、水洗し硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧濃縮すると、６−アミノ−３−
（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール３．４ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.38(br s,2H), 1.72-1.80(m,4H),
2.00(br s,1H), 2.84-2.96(m,4H), 3.56(s,2H), 4.05
(s,2H), 6.61(d,1H), 6.71(d,1H), 7.29-7.37(m,6H) 実施例５ ６−アミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジ
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール１．６
ｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、無水安息香酸１．
６ｇを加え、室温で１０時間攪拌する。反応終了後、重
曹水を加えクロロホルムにて抽出し、水洗、乾燥後減圧
濃縮する。得られた結晶を酢酸エチルにて再結晶する
と、６−ベンゾイルアミノ−３−（２−（１−ベンジル
−４−ピぺリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール１．５ｇが得られる。融点１６０〜１６２℃ 実施例６ ６−アミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジ
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール０．５
ｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、無水酢酸５ｍｌを加
え、室温で一夜攪拌する。反応終了後、重曹水を加え酢
酸エチルにて抽出する。得られた結晶を酢酸エチルおよ
びジエチルエーテルの混合溶媒より再結晶すると、６−
アセチルアミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺ
リジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール・
１／２水和物０．３２ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.10-2.30(m,9H), 2.23(s,3H), 2.74
-3.06(m,4H), 3.51(s,2H), 7.13-7.72(m,8H), 8.00(s,1
H) ６−アセチルアミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−
ピぺリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル塩酸塩、融点２５０．６℃（分解）（エタノール水よ
り再結晶）1 H-NMR(CD3OD) δ:1.45-1.88(m,5H), 2.05-2.12(m,2H),
2.17(s,3H), 3.02(t2H), 2.95-3.07(m,2H), 3.46-3.53
(m,2H), 4.28(s,1H), 7.34(d,1H), 7.47-7.55(m,5H),
7.70(d,1H), 8.11(s,1H) 実施例７ ６−アミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジ
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール０．５
ｇおよびトリエチルアミン０．１８ｇをクロロホルム５
ｍｌに溶解し、氷冷下、フェニルアセチルクロライド
０．２８ｇを加える。室温で一夜攪拌後、重曹水を加え
酢酸エチルにて抽出する。抽出液を水洗後、減圧濃縮す
ると粗結晶が得られる。これをイソプロピルアルコール
およびトルエンの混合溶媒より再結晶すると、３−（２
−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−６−フ
ェニルアセチルアミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル０．２ｇが得られる。融点１１４〜１１７℃
１，２−ベンゾイソオキサゾール２塩酸塩３．０ｇおよ
び炭酸カリウム７．８ｇをジメチルホルムアミド３０ｍ
ｌに懸濁し、室温で２時間攪拌後、さらにベンジルブロ
マイド１．９ｇを加え、同温にて１時間攪拌する。反応
液を濃縮し、酢酸エチルで抽出後、水洗し硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧濃縮すると、６−アミノ−３−
（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール３．４ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.38(br s,2H), 1.72-1.80(m,4H),
2.00(br s,1H), 2.84-2.96(m,4H), 3.56(s,2H), 4.05
(s,2H), 6.61(d,1H), 6.71(d,1H), 7.29-7.37(m,6H) 実施例５ ６−アミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジ
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール１．６
ｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、無水安息香酸１．
６ｇを加え、室温で１０時間攪拌する。反応終了後、重
曹水を加えクロロホルムにて抽出し、水洗、乾燥後減圧
濃縮する。得られた結晶を酢酸エチルにて再結晶する
と、６−ベンゾイルアミノ−３−（２−（１−ベンジル
−４−ピぺリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール１．５ｇが得られる。融点１６０〜１６２℃ 実施例６ ６−アミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジ
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール０．５
ｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、無水酢酸５ｍｌを加
え、室温で一夜攪拌する。反応終了後、重曹水を加え酢
酸エチルにて抽出する。得られた結晶を酢酸エチルおよ
びジエチルエーテルの混合溶媒より再結晶すると、６−
アセチルアミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺ
リジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール・
１／２水和物０．３２ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.10-2.30(m,9H), 2.23(s,3H), 2.74
-3.06(m,4H), 3.51(s,2H), 7.13-7.72(m,8H), 8.00(s,1
H) ６−アセチルアミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−
ピぺリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル塩酸塩、融点２５０．６℃（分解）（エタノール水よ
り再結晶）1 H-NMR(CD3OD) δ:1.45-1.88(m,5H), 2.05-2.12(m,2H),
2.17(s,3H), 3.02(t2H), 2.95-3.07(m,2H), 3.46-3.53
(m,2H), 4.28(s,1H), 7.34(d,1H), 7.47-7.55(m,5H),
7.70(d,1H), 8.11(s,1H) 実施例７ ６−アミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジ
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール０．５
ｇおよびトリエチルアミン０．１８ｇをクロロホルム５
ｍｌに溶解し、氷冷下、フェニルアセチルクロライド
０．２８ｇを加える。室温で一夜攪拌後、重曹水を加え
酢酸エチルにて抽出する。抽出液を水洗後、減圧濃縮す
ると粗結晶が得られる。これをイソプロピルアルコール
およびトルエンの混合溶媒より再結晶すると、３−（２
−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−６−フ
ェニルアセチルアミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル０．２ｇが得られる。融点１１４〜１１７℃
【００２１】参考例１７ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）プロピオン酸ク
ロライド１３．９ｇをジクロロエタン２２０ｍｌに溶解
し、氷冷下、塩化アルミニウム１７．０ｇを加える。同
温にて１時間攪拌すると、褐色の溶液となる。この溶液
をｍ−ジメトキシベンゼン８．８ｇをジクロロエタン９
０ｍｌに溶かした溶液に、室温で４０分かけて滴下す
る。室温にて一夜攪拌後、さらに塩化アルミニウム８．
５ｇを加える。同温で２時間攪拌後、反応液を氷水にあ
けクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥し減圧濃縮する。
得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製すると、３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−
２’−ヒドロキシ−４’−メトキシプロピオフェノン
８．８ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:0.92-1.89(m,7H), 2.08(s,3H), 2.70
(br s,2H), 2.92(t,2H), 3.83(s,3H), 4.45(br s,2H),
7.59(d,1H) 参考例１８ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−４’−メトキシプロピオフェノン８．８ｇ、トリ
エチルアミン８．７ｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン
５．０ｇを用い、参考例９と同様に反応、処理すると、
３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−４’−メトキシプロピオフェノンオキシム６．４
ｇが得られる。融点１６７〜１６８℃ 参考例１９ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−４’−メトキシプロピオフェノンオキシム６．３
ｇおよび無水酢酸２．４ｍｌを用い、参考例１０と同様
に反応、処理すると、３−（１−アセチル−４−ピぺリ
ジル）−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシプロピオフ
ェノンオキシムアセテート８．０ｇが得られる。融点７
４〜８３℃ 参考例２０ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−４’−メトキシプロピオフェノンオキシムアセテ
ート７．５ｇおよび６０％水素化ナトリウム０．９１ｇ
を用い、参考例１１と同様に反応、処理すると、３−
（２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）エチル）−６
−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール６ｇが得
られる。融点８９〜９３℃ 実施例８ ３−（２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）エチル）
−６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール６ｇ
を２規定塩酸に溶解し、３時間攪拌還流する。反応液を
減圧濃縮し、イソプロピルアルコールを加え、析出する
結晶を濾取すると、３−（２−（４−ピぺリジル）エチ
ル）−６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
塩酸塩３．９ｇが得られる。融点１８１〜１８３℃ 実施例９ ３−（２−（４−ピぺリジル）エチル）−６−メトキシ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩４．４ｇ、炭
酸カリウム４．５ｇおよびベンジルクロライド２．１ｇ
をジメチルホルムアミド４３ｍｌに懸濁し、室温で２０
時間攪拌する。反応液を濃縮し酢酸エチルで抽出し、シ
リカゲルクロマトグラフィーにて精製すると、３−（２
−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−６−メ
トキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール５．３ｇが得
られる。融点８８〜８９℃
ロライド１３．９ｇをジクロロエタン２２０ｍｌに溶解
し、氷冷下、塩化アルミニウム１７．０ｇを加える。同
温にて１時間攪拌すると、褐色の溶液となる。この溶液
をｍ−ジメトキシベンゼン８．８ｇをジクロロエタン９
０ｍｌに溶かした溶液に、室温で４０分かけて滴下す
る。室温にて一夜攪拌後、さらに塩化アルミニウム８．
５ｇを加える。同温で２時間攪拌後、反応液を氷水にあ
けクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥し減圧濃縮する。
得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製すると、３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−
２’−ヒドロキシ−４’−メトキシプロピオフェノン
８．８ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:0.92-1.89(m,7H), 2.08(s,3H), 2.70
(br s,2H), 2.92(t,2H), 3.83(s,3H), 4.45(br s,2H),
7.59(d,1H) 参考例１８ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−４’−メトキシプロピオフェノン８．８ｇ、トリ
エチルアミン８．７ｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン
５．０ｇを用い、参考例９と同様に反応、処理すると、
３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−４’−メトキシプロピオフェノンオキシム６．４
ｇが得られる。融点１６７〜１６８℃ 参考例１９ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−４’−メトキシプロピオフェノンオキシム６．３
ｇおよび無水酢酸２．４ｍｌを用い、参考例１０と同様
に反応、処理すると、３−（１−アセチル−４−ピぺリ
ジル）−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシプロピオフ
ェノンオキシムアセテート８．０ｇが得られる。融点７
４〜８３℃ 参考例２０ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−４’−メトキシプロピオフェノンオキシムアセテ
ート７．５ｇおよび６０％水素化ナトリウム０．９１ｇ
を用い、参考例１１と同様に反応、処理すると、３−
（２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）エチル）−６
−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール６ｇが得
られる。融点８９〜９３℃ 実施例８ ３−（２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）エチル）
−６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール６ｇ
を２規定塩酸に溶解し、３時間攪拌還流する。反応液を
減圧濃縮し、イソプロピルアルコールを加え、析出する
結晶を濾取すると、３−（２−（４−ピぺリジル）エチ
ル）−６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
塩酸塩３．９ｇが得られる。融点１８１〜１８３℃ 実施例９ ３−（２−（４−ピぺリジル）エチル）−６−メトキシ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩４．４ｇ、炭
酸カリウム４．５ｇおよびベンジルクロライド２．１ｇ
をジメチルホルムアミド４３ｍｌに懸濁し、室温で２０
時間攪拌する。反応液を濃縮し酢酸エチルで抽出し、シ
リカゲルクロマトグラフィーにて精製すると、３−（２
−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−６−メ
トキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール５．３ｇが得
られる。融点８８〜８９℃
【００２２】実施例１０ ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）
−６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール４．
９ｇを４７％臭化水素酸に懸濁し、５時間攪拌還流す
る。反応液を減圧濃縮し、重曹水を加え、酢酸エチルに
て抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾
燥後、減圧濃縮すると、３−（２−（１−ベンジル−４
−ピぺリジル）エチル）−６−ヒドロキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール４．１ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.10-2.21(m,9H), 2.70-3.12(m,4H),
3.56(s,2H), 6.64-6.79(m,2H), 7.10-7.38(m,6H), 8.3
2(s,1H) 実施例１１ ６０％水素化ナトリウム０．２５ｇをジメチルホルムア
ミドに懸濁し、これへ３−（２−（１−ベンジル−４−
ピぺリジル）エチル）−６−ヒドロキシ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール１．８ｇをジメチルホルムアミド１
２ｍｌに溶かした溶液を室温で５分間で加える。同温に
て１時間攪拌後、反応液を氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルチ
オカルバモイルクロライド１．０ｇを加える。室温で１
時間攪拌後、５０℃で２時間攪拌する。反応液を氷水に
注ぎ、クロロホルムで抽出し得られた粗結晶をイソプロ
ピルエーテルより再結晶すると、３−（２−（１−ベン
ジル−４−ピぺリジル）エチル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルチオカルバモイルオキシ）−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール１．２ｇが得られる。融点１１２〜１１３℃ 参考例２１ Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド１２．５
ｇ、３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）プロピオン
酸クロライド１２．０ｇおよび塩化アルミニウム２５．
７ｇを用い、実施例８と同様に反応、処理すると、３−
（１−アセチル−４−ピぺリジル）−５’−ベンゾイル
アミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノン９．６ｇが
得られる。融点２０６〜２０９℃
−６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール４．
９ｇを４７％臭化水素酸に懸濁し、５時間攪拌還流す
る。反応液を減圧濃縮し、重曹水を加え、酢酸エチルに
て抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾
燥後、減圧濃縮すると、３−（２−（１−ベンジル−４
−ピぺリジル）エチル）−６−ヒドロキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール４．１ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.10-2.21(m,9H), 2.70-3.12(m,4H),
3.56(s,2H), 6.64-6.79(m,2H), 7.10-7.38(m,6H), 8.3
2(s,1H) 実施例１１ ６０％水素化ナトリウム０．２５ｇをジメチルホルムア
ミドに懸濁し、これへ３−（２−（１−ベンジル−４−
ピぺリジル）エチル）−６−ヒドロキシ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール１．８ｇをジメチルホルムアミド１
２ｍｌに溶かした溶液を室温で５分間で加える。同温に
て１時間攪拌後、反応液を氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルチ
オカルバモイルクロライド１．０ｇを加える。室温で１
時間攪拌後、５０℃で２時間攪拌する。反応液を氷水に
注ぎ、クロロホルムで抽出し得られた粗結晶をイソプロ
ピルエーテルより再結晶すると、３−（２−（１−ベン
ジル−４−ピぺリジル）エチル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルチオカルバモイルオキシ）−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール１．２ｇが得られる。融点１１２〜１１３℃ 参考例２１ Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド１２．５
ｇ、３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）プロピオン
酸クロライド１２．０ｇおよび塩化アルミニウム２５．
７ｇを用い、実施例８と同様に反応、処理すると、３−
（１−アセチル−４−ピぺリジル）−５’−ベンゾイル
アミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノン９．６ｇが
得られる。融点２０６〜２０９℃
【００２３】参考例２２ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−５’−ベンゾ
イルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノン９．６
ｇ、トリエチルアミン６．２ｇおよび塩酸ヒドロキシル
アミン３．４ｇを用い、参考例９と同様に反応、処理す
ると３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−５’−ベ
ンゾイルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノンオ
キシム７．０ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.08(s,3H), 3.03(t,2H), 3.50-3.9
0(m,1H), 4.39-4.69(m,1H), 7.28-7.56(m,4H), 7.78-7.
99(m,3H) 参考例２３ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−５’−ベンゾ
イルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノンオキシ
ム７．０ｇおよび無水酢酸２．６ｇを用い、参考例１０
と同様に反応、処理すると３−（１−アセチル−４−ピ
ぺリジル）−５’−ベンゾイルアミノ−２’−ヒドロキ
シプロピオフェノンオキシムアセテート３．８ｇが得ら
れる。本アセテートを未精製のまま６０％水素化ナトリ
ウム０．３９ｇを用い、参考例１１と同様に反応、処理
すると３−（２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）エ
チル）−５−ベンゾイルアミノ−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール１．２ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:0.85-1.97(m,7H), 2.80(s,3H), 3.00
(t,2H), 3.30-4.72(brs,2H), 7.30-7.58(m,5H), 7.70-
7.97(m,2H), 8.22-8.37(m,2H) 実施例１２ ３−（２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）エチル）
−５−ベンゾイルアミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール１．２ｇおよび３規定塩酸水３０ｍｌを用い実施例
２と同様に反応、処理すると５−アミノ−３−（２−
（４−ピぺリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール２塩酸塩０．７２ｇが得られる。1 H-NMR(D2O) δ:1.21-2.20(m,7H), 2.70-3.59(m,4H),
3.14(t,2H), 7.56-7.90(m,3H) 実施例１３ ５−アミノ−３−（２−（４−ピぺリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール２塩酸塩０．７２ｇ、
炭酸カリウム１．９ｇおよびベンジルブロマイド０．４
６ｇを用い、実施例４と同様に反応、処理すると５−ア
ミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール０．５３ｇが
得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.16-2.38(m,7H), 2.76-2.96(m,4H),
3.48(s,2H), 6.69(d,1H), 6.85(dd,1H), 7.25(s,5H) 実施例１４ ５−アミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジ
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール０．２
６ｇおよび無水酢酸０．１ｇを用い、実施例６と同様に
反応、処理すると、５−アセチルアミノ−３−（２−
（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール０．４ｇが油状物として得られ
る。この油状物を酢酸エチルに溶解し、フマル酸０．１
３ｇを加える。析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから
再結晶すると５−アセチルアミノ−３−（２−（１−ベ
ンジル−４−ピぺリジル）エチル）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾールフマル酸塩１水和物０．１８ｇが得られ
る。1 H-NMR(CD3OD) δ:2.16(s,3H), 2.72-3.14(m,4H), 4.21
(s,2H), 6.66(s,2H),7.39-7.54(m,8H)
イルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノン９．６
ｇ、トリエチルアミン６．２ｇおよび塩酸ヒドロキシル
アミン３．４ｇを用い、参考例９と同様に反応、処理す
ると３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−５’−ベ
ンゾイルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノンオ
キシム７．０ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.08(s,3H), 3.03(t,2H), 3.50-3.9
0(m,1H), 4.39-4.69(m,1H), 7.28-7.56(m,4H), 7.78-7.
99(m,3H) 参考例２３ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−５’−ベンゾ
イルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノンオキシ
ム７．０ｇおよび無水酢酸２．６ｇを用い、参考例１０
と同様に反応、処理すると３−（１−アセチル−４−ピ
ぺリジル）−５’−ベンゾイルアミノ−２’−ヒドロキ
シプロピオフェノンオキシムアセテート３．８ｇが得ら
れる。本アセテートを未精製のまま６０％水素化ナトリ
ウム０．３９ｇを用い、参考例１１と同様に反応、処理
すると３−（２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）エ
チル）−５−ベンゾイルアミノ−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール１．２ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:0.85-1.97(m,7H), 2.80(s,3H), 3.00
(t,2H), 3.30-4.72(brs,2H), 7.30-7.58(m,5H), 7.70-
7.97(m,2H), 8.22-8.37(m,2H) 実施例１２ ３−（２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）エチル）
−５−ベンゾイルアミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール１．２ｇおよび３規定塩酸水３０ｍｌを用い実施例
２と同様に反応、処理すると５−アミノ−３−（２−
（４−ピぺリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール２塩酸塩０．７２ｇが得られる。1 H-NMR(D2O) δ:1.21-2.20(m,7H), 2.70-3.59(m,4H),
3.14(t,2H), 7.56-7.90(m,3H) 実施例１３ ５−アミノ−３−（２−（４−ピぺリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール２塩酸塩０．７２ｇ、
炭酸カリウム１．９ｇおよびベンジルブロマイド０．４
６ｇを用い、実施例４と同様に反応、処理すると５−ア
ミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール０．５３ｇが
得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.16-2.38(m,7H), 2.76-2.96(m,4H),
3.48(s,2H), 6.69(d,1H), 6.85(dd,1H), 7.25(s,5H) 実施例１４ ５−アミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジ
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール０．２
６ｇおよび無水酢酸０．１ｇを用い、実施例６と同様に
反応、処理すると、５−アセチルアミノ−３−（２−
（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール０．４ｇが油状物として得られ
る。この油状物を酢酸エチルに溶解し、フマル酸０．１
３ｇを加える。析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから
再結晶すると５−アセチルアミノ−３−（２−（１−ベ
ンジル−４−ピぺリジル）エチル）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾールフマル酸塩１水和物０．１８ｇが得られ
る。1 H-NMR(CD3OD) δ:2.16(s,3H), 2.72-3.14(m,4H), 4.21
(s,2H), 6.66(s,2H),7.39-7.54(m,8H)
【００２４】実施例１５ ５−アミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジ
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール０．２
６ｇおよび無水安息香酸０．２７ｇを用い、実施例５と
同様に反応、処理すると、５−ベンゾイルアミノ−３−
（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール０．４ｇが結晶として
得られる。この結晶をイソプロピルエーテルおよび酢酸
エチルの混合溶媒より再結晶して精製すると、融点１１
２〜１１３℃を示す。 参考例２４ ２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）アセチルクロリ
ド１３ｇ、１，２，３−トリメトキシベンゼン７．８ｇ
および塩化アルミニウム１７ｇを用い、参考例１７と同
様に反応、処理すると、２−（１−アセチル−４−ピぺ
リジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジメトキシ
アセトフェノン４．５ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:0.95-1.24(m,2H), 1.63-1.96(m,2H),
2.08(s,3H), 2.10-2.32(m,1H), 2.37-2.75(m,1H), 2.8
5(d,2H), 2.90-3.26(m,1H), 3.60-3.75(m,1H),3.88(s,3
H), 3.96(s,3H), 4.41-4.77(m,1H), 6.49(d,1H), 7.45
(d,1H), 13.05(s1H), 参考例２５ ２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシアセトフェノン４．４ｇ
および塩酸ヒドロキシルアミン２．９ｇを用い、参考例
９と同様に反応、処理すると、２−（１−アセチル−４
−ピぺリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジメ
トキシプロピオフェノンオキシム３．３ｇが得られる。
融点２０２〜２０４℃ 参考例２６ ２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノンオキシ
ム３．１ｇおよび無水酢酸１．４ｇを用い、参考例１０
と同様に反応、処理すると、２−（１−アセチル−４−
ピぺリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジメト
キシプロピオフェノンオキシムアセテート３．８ｇが得
られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.14-1.52(m,2H), 1.60-1.88(m,2H),
2.09(s,3H), 1.99-2.21(m,1H), 2.23(s,3H), 2.26-2.6
3(m,1H), 2.84(d,2H), 2.92-3.28(m,1H), 3.60-3.83(m,
1H), 3.90(s,6H), 4.41-4.77(m,1H), 6.53(d,1H), 7.16
(d,1H), 11.47(s,1H), 参考例２７ ２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノンオキシ
ムアセテート３．７ｇおよび６０％水素化ナトリウム
０．４ｇを用い、参考例１１と同様に反応、処理する
と、３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）メチル−
６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
２．７ｇが得られる。融点１２０〜１２１℃ 実施例１６ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）メチル−６，７
−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール２．６
ｇおよび２規定塩酸１００ｍｌを用い、実施例８と同様
に反応、処理すると、３−（４−ピぺリジル）メチル−
６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
塩酸塩１．９ｇが得られる。融点２０８〜２１０℃ 実施例１７ ３−（４−ピぺリジル）メチル−６，７−ジメトキシ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩０．６３ｇ、炭
酸カリウム０．６ｇおよびベンジルクロライド０．３０
ｇを用い、実施例９と同様に反応、処理すると、３−
（１−ベンジル−４−ピぺリジル）メチル−６，７−ジ
メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール６．７ｇが
油状物として得られる。本油状物０．５３ｇをイソプロ
ピルアルコールに溶解し、フマル酸０．４８ｇを加え、
析出する結晶を濾取し、イソプロピルアルコールから再
結晶すると、３−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）メ
チル−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾールフマル酸塩０．６ｇが得られる。融点１５３〜１
５４℃
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール０．２
６ｇおよび無水安息香酸０．２７ｇを用い、実施例５と
同様に反応、処理すると、５−ベンゾイルアミノ−３−
（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール０．４ｇが結晶として
得られる。この結晶をイソプロピルエーテルおよび酢酸
エチルの混合溶媒より再結晶して精製すると、融点１１
２〜１１３℃を示す。 参考例２４ ２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）アセチルクロリ
ド１３ｇ、１，２，３−トリメトキシベンゼン７．８ｇ
および塩化アルミニウム１７ｇを用い、参考例１７と同
様に反応、処理すると、２−（１−アセチル−４−ピぺ
リジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジメトキシ
アセトフェノン４．５ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:0.95-1.24(m,2H), 1.63-1.96(m,2H),
2.08(s,3H), 2.10-2.32(m,1H), 2.37-2.75(m,1H), 2.8
5(d,2H), 2.90-3.26(m,1H), 3.60-3.75(m,1H),3.88(s,3
H), 3.96(s,3H), 4.41-4.77(m,1H), 6.49(d,1H), 7.45
(d,1H), 13.05(s1H), 参考例２５ ２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシアセトフェノン４．４ｇ
および塩酸ヒドロキシルアミン２．９ｇを用い、参考例
９と同様に反応、処理すると、２−（１−アセチル−４
−ピぺリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジメ
トキシプロピオフェノンオキシム３．３ｇが得られる。
融点２０２〜２０４℃ 参考例２６ ２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノンオキシ
ム３．１ｇおよび無水酢酸１．４ｇを用い、参考例１０
と同様に反応、処理すると、２−（１−アセチル−４−
ピぺリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジメト
キシプロピオフェノンオキシムアセテート３．８ｇが得
られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.14-1.52(m,2H), 1.60-1.88(m,2H),
2.09(s,3H), 1.99-2.21(m,1H), 2.23(s,3H), 2.26-2.6
3(m,1H), 2.84(d,2H), 2.92-3.28(m,1H), 3.60-3.83(m,
1H), 3.90(s,6H), 4.41-4.77(m,1H), 6.53(d,1H), 7.16
(d,1H), 11.47(s,1H), 参考例２７ ２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノンオキシ
ムアセテート３．７ｇおよび６０％水素化ナトリウム
０．４ｇを用い、参考例１１と同様に反応、処理する
と、３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）メチル−
６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
２．７ｇが得られる。融点１２０〜１２１℃ 実施例１６ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）メチル−６，７
−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール２．６
ｇおよび２規定塩酸１００ｍｌを用い、実施例８と同様
に反応、処理すると、３−（４−ピぺリジル）メチル−
６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
塩酸塩１．９ｇが得られる。融点２０８〜２１０℃ 実施例１７ ３−（４−ピぺリジル）メチル−６，７−ジメトキシ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩０．６３ｇ、炭
酸カリウム０．６ｇおよびベンジルクロライド０．３０
ｇを用い、実施例９と同様に反応、処理すると、３−
（１−ベンジル−４−ピぺリジル）メチル−６，７−ジ
メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール６．７ｇが
油状物として得られる。本油状物０．５３ｇをイソプロ
ピルアルコールに溶解し、フマル酸０．４８ｇを加え、
析出する結晶を濾取し、イソプロピルアルコールから再
結晶すると、３−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）メ
チル−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾールフマル酸塩０．６ｇが得られる。融点１５３〜１
５４℃
【００２５】参考例２８ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）プロピオン酸ク
ロライド４．３ｇ、１，２，３−トリメトキシベンゼン
３．７ｇおよび塩化アルミニウム５．３ｇを用い、参考
例１７と同様に反応、処理すると、３−（１−アセチル
−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−
ジメトキシプロピオフェノン２．８ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:0.9-2.0(m,7H), 2.15(s,3H), 2.2-3.
3(m,4H),3.6-3.9(m,1H), 3.92(s,3H), 3.97(s,3H), 4.3
3-4.85(m,3H), 6.5(d,1H,J=8Hz), 7.5(d,1H,J=8Hz), 1
2.5(s,1H) 参考例２９ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノン２．７
ｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン１．７ｇを用い、参考
例９と同様に反応、処理すると、３−（１−アセチル−
４−ピぺリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジ
メトキシプロピオフェノンオキシム２．７ｇが得られ
る。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.3-2.0(m,7H), 2.15(s,3H), 2.5-3.
4(m,4H),3.6-3.9(m,1H), 3.9(s,6H), 4.3-5.0(m,1H),
6.45(d,1H,J=8Hz), 7.1(d,1H,J=8Hz), 9.5(br s,1H) 参考例３０ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノンジオキ
シム２．７ｇおよび無水酢酸０．８ｇを用い、参考例１
０と同様に反応、処理すると、３−（１−アセチル−４
−ピぺリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジメ
トキシプロピオフェノンオキシムアセテート３．４ｇが
得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.0-1.9(m,7H), 2.1(s,3H), 2.2(s,3
H), 2.5-3.3(m,4H),3.7-3.9(m,4H), 3.9(s,6H), 4.33-
4.85(m,1H), 6.5(d,1H,J=8Hz), 7.15(d,1H,J==8Hz), 1
1.4(s,1H) 参考例３１ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノンジオキ
シムアセテート３．０ｇおよび６０％水素化ナトリウム
０．３ｇを用い、参考例１１と同様に反応、処理する
と、３−（２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）エチ
ル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール２．１ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.0-1.4(m,2H), 1.6-2.0(m,7H), 2.0
8(s,3H), 2.8-3.1(m,4H), 3.96(s,3H), 4.12(s,3H), 6.
96(d,1H,J=8Hz), 7.20(d,1H,J=8Hz) 実施例１８ ３−（２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）エチル）
−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル１．６ｇおよび２規定塩酸２５ｍｌを用い、実施例８
と同様に反応、処理すると、３−（２−（４−ピぺリジ
ル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール塩酸塩１．８ｇが得られる。融点１７５
〜１８１℃（分解） 実施例１９ ３−（２−（４−ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメ
トキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩０．９
７ｇ、炭酸カリウム１．０ｇおよびベンジルクロライド
０．４５ｍｌを用い、実施例９と同様に反応、処理する
と、３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エチ
ル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾールが結晶として得られ、これをジイソプロピルエー
テルとヘキサンの混合溶媒より再結晶して精製すると、
融点９９〜１００℃を示す。対応する塩酸塩、融点１７
５〜１７９℃
ロライド４．３ｇ、１，２，３−トリメトキシベンゼン
３．７ｇおよび塩化アルミニウム５．３ｇを用い、参考
例１７と同様に反応、処理すると、３−（１−アセチル
−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−
ジメトキシプロピオフェノン２．８ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:0.9-2.0(m,7H), 2.15(s,3H), 2.2-3.
3(m,4H),3.6-3.9(m,1H), 3.92(s,3H), 3.97(s,3H), 4.3
3-4.85(m,3H), 6.5(d,1H,J=8Hz), 7.5(d,1H,J=8Hz), 1
2.5(s,1H) 参考例２９ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノン２．７
ｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン１．７ｇを用い、参考
例９と同様に反応、処理すると、３−（１−アセチル−
４−ピぺリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジ
メトキシプロピオフェノンオキシム２．７ｇが得られ
る。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.3-2.0(m,7H), 2.15(s,3H), 2.5-3.
4(m,4H),3.6-3.9(m,1H), 3.9(s,6H), 4.3-5.0(m,1H),
6.45(d,1H,J=8Hz), 7.1(d,1H,J=8Hz), 9.5(br s,1H) 参考例３０ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノンジオキ
シム２．７ｇおよび無水酢酸０．８ｇを用い、参考例１
０と同様に反応、処理すると、３−（１−アセチル−４
−ピぺリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジメ
トキシプロピオフェノンオキシムアセテート３．４ｇが
得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.0-1.9(m,7H), 2.1(s,3H), 2.2(s,3
H), 2.5-3.3(m,4H),3.7-3.9(m,4H), 3.9(s,6H), 4.33-
4.85(m,1H), 6.5(d,1H,J=8Hz), 7.15(d,1H,J==8Hz), 1
1.4(s,1H) 参考例３１ ３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノンジオキ
シムアセテート３．０ｇおよび６０％水素化ナトリウム
０．３ｇを用い、参考例１１と同様に反応、処理する
と、３−（２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）エチ
ル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール２．１ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.0-1.4(m,2H), 1.6-2.0(m,7H), 2.0
8(s,3H), 2.8-3.1(m,4H), 3.96(s,3H), 4.12(s,3H), 6.
96(d,1H,J=8Hz), 7.20(d,1H,J=8Hz) 実施例１８ ３−（２−（１−アセチル−４−ピぺリジル）エチル）
−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル１．６ｇおよび２規定塩酸２５ｍｌを用い、実施例８
と同様に反応、処理すると、３−（２−（４−ピぺリジ
ル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール塩酸塩１．８ｇが得られる。融点１７５
〜１８１℃（分解） 実施例１９ ３−（２−（４−ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメ
トキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩０．９
７ｇ、炭酸カリウム１．０ｇおよびベンジルクロライド
０．４５ｍｌを用い、実施例９と同様に反応、処理する
と、３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エチ
ル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾールが結晶として得られ、これをジイソプロピルエー
テルとヘキサンの混合溶媒より再結晶して精製すると、
融点９９〜１００℃を示す。対応する塩酸塩、融点１７
５〜１７９℃
【００２６】参考例３２ ４−（１−アセチル−４−ピぺリジル）酪酸クロライド
１６．０ｇ、１，２，３−トリメトキシベンゼン１１．
６ｇおよび塩化アルミニウム２７．６ｇを用い、参考例
１７と同様に反応、処理すると、４−（１−アセチル−
４−ピぺリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジ
メトキシブチロフェノン３．２４ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:0.9-1.5(m,7H), 1.5-1.9(m,4H), 2.0
8(s,3H), 2.7-3.0(m,4H), 3.88(s,3H), 3.92(s,3H), 6.
45(d,1H,J=8Hz), 7.45(d,1H,J=8Hz),12.56(s,1H) 参考例３３ ４−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノン１．１
ｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン０．６ｇを用い、参考
例９と同様に反応、処理すると４−（１−アセチル−４
−ピぺリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジメ
トキシプロピオフェノンオキシム１．１ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:0.9-1.85(m,11H), 2.10(s,3H), 2.7-
2.9(m,4H), 3.98(s,6H), 6.45(d,1H,J=8Hz), 7.06(d,1
H,J=8Hz) 参考例３４ ４−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノンオキシ
ム１．１ｇおよび無水酢酸０．３ｇを用い、参考例１０
と同様に反応、処理すると、４−（１−アセチル−４−
ピぺリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジメト
キシプロピオフェノンオキシムアセテート１．４ｇが得
られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:0.9-1.9(m,11H), 2.08(s,3H), 2.24
(s,3H), 2.7-2.95(m,4H), 3.9(s,6H), 6.48(d,1H,J=8H
z), 7.1(d,1H,J=8Hz) 参考例３５ ４−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノンオキシ
ムアセテート１．４ｇおよび６０％水素化ナトリウム
０．１ｇを用い、参考例１１と同様に反応、処理する
と、３−（３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）プロ
ピル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール１．１ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:0.9-2.9(m,11H), 2.08(s,3H), 2.8-
3.0(m,4H), 3.96(s,3H), 4.20(s,3H), 6.92(d,1H,J=8H
z), 7.16(d,1H,J=8Hz) 実施例２０ ３−（３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）プロピ
ル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール０．９９ｇおよび２規定塩酸１４ｍｌを用い、実
施例８と同様に反応、処理すると、３−（３−（４−ピ
ぺリジル）プロピル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール塩酸塩０．７３ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.1-1.6(m,4H), 1.6(s,5H), 2.85(t,
2H,J=7Hz), 3.04(br d,2H,J=12Hz), 3.44(br d,2H,J=12
Hz), 3.96(s,3H), 4.08(s,3H), 7.0(d,1H, J= 8H), 7.3
(d,1H,J=8Hz) 実施例２１ ３−（３−（４−ピぺリジル）プロピル）−６，７−ジ
メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩０．
７０ｇ、炭酸カリウム１．０ｇおよびベンジルクロライ
ド０．４０ｍｌを用い、実施例９と同様に反応、処理す
ると、３−（３−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）プ
ロピル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール０．７８ｇが油状物として得られ、本油状物
０．５１ｇをエタノールに溶解し、フマル酸０．１５ｇ
を加えて溶解した後、ジエチルエーテルを加えると結晶
が析出する。これをエタノール、ジエチルエーテルを加
えると結晶が析出する。これをエタノール、ジエチルエ
ーテルの混合溶媒で再結晶すると、３−（３−（１−ベ
ンジル−４−ピぺリジル）プロピル）−６，７−ジメト
キシ−１，２−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩０．
４９ｇが得られる。融点９７〜１００℃
１６．０ｇ、１，２，３−トリメトキシベンゼン１１．
６ｇおよび塩化アルミニウム２７．６ｇを用い、参考例
１７と同様に反応、処理すると、４−（１−アセチル−
４−ピぺリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジ
メトキシブチロフェノン３．２４ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:0.9-1.5(m,7H), 1.5-1.9(m,4H), 2.0
8(s,3H), 2.7-3.0(m,4H), 3.88(s,3H), 3.92(s,3H), 6.
45(d,1H,J=8Hz), 7.45(d,1H,J=8Hz),12.56(s,1H) 参考例３３ ４−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノン１．１
ｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン０．６ｇを用い、参考
例９と同様に反応、処理すると４−（１−アセチル−４
−ピぺリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジメ
トキシプロピオフェノンオキシム１．１ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:0.9-1.85(m,11H), 2.10(s,3H), 2.7-
2.9(m,4H), 3.98(s,6H), 6.45(d,1H,J=8Hz), 7.06(d,1
H,J=8Hz) 参考例３４ ４−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノンオキシ
ム１．１ｇおよび無水酢酸０．３ｇを用い、参考例１０
と同様に反応、処理すると、４−（１−アセチル−４−
ピぺリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジメト
キシプロピオフェノンオキシムアセテート１．４ｇが得
られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:0.9-1.9(m,11H), 2.08(s,3H), 2.24
(s,3H), 2.7-2.95(m,4H), 3.9(s,6H), 6.48(d,1H,J=8H
z), 7.1(d,1H,J=8Hz) 参考例３５ ４−（１−アセチル−４−ピぺリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノンオキシ
ムアセテート１．４ｇおよび６０％水素化ナトリウム
０．１ｇを用い、参考例１１と同様に反応、処理する
と、３−（３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）プロ
ピル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール１．１ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:0.9-2.9(m,11H), 2.08(s,3H), 2.8-
3.0(m,4H), 3.96(s,3H), 4.20(s,3H), 6.92(d,1H,J=8H
z), 7.16(d,1H,J=8Hz) 実施例２０ ３−（３−（１−アセチル−４−ピぺリジル）プロピ
ル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール０．９９ｇおよび２規定塩酸１４ｍｌを用い、実
施例８と同様に反応、処理すると、３−（３−（４−ピ
ぺリジル）プロピル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール塩酸塩０．７３ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.1-1.6(m,4H), 1.6(s,5H), 2.85(t,
2H,J=7Hz), 3.04(br d,2H,J=12Hz), 3.44(br d,2H,J=12
Hz), 3.96(s,3H), 4.08(s,3H), 7.0(d,1H, J= 8H), 7.3
(d,1H,J=8Hz) 実施例２１ ３−（３−（４−ピぺリジル）プロピル）−６，７−ジ
メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩０．
７０ｇ、炭酸カリウム１．０ｇおよびベンジルクロライ
ド０．４０ｍｌを用い、実施例９と同様に反応、処理す
ると、３−（３−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）プ
ロピル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール０．７８ｇが油状物として得られ、本油状物
０．５１ｇをエタノールに溶解し、フマル酸０．１５ｇ
を加えて溶解した後、ジエチルエーテルを加えると結晶
が析出する。これをエタノール、ジエチルエーテルを加
えると結晶が析出する。これをエタノール、ジエチルエ
ーテルの混合溶媒で再結晶すると、３−（３−（１−ベ
ンジル−４−ピぺリジル）プロピル）−６，７−ジメト
キシ−１，２−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩０．
４９ｇが得られる。融点９７〜１００℃
【００２７】実施例２２ ３−（２−（４−ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメ
トキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩０．３
３ｇ、３−ヒドロキシベンジルクロリド０．１７ｇおよ
びトリエチルアミン０．３０ｇを１，２−ジクロロエタ
ン５．０ｍｌに溶解し、４０℃で５時間加熱攪拌する。
反応液を放冷後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧溶媒を留去する。
残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することに
より、３−（２−（１−（３−ヒドロキシベンジル）−
４−ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，
２−ベンゾイソオキサゾール０．３０ｇが結晶として得
られる。酢酸エチルより再結晶すると、融点１６１℃を
示す。 実施例２３ ３−（２−（１−（３−ヒドロキシベンジル）−４−ピ
ぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール０．４７ｇ、メチルイソシアネー
ト０．１０ｇおよびトリエチルアミン触媒量をジメチル
ホルムアミド１０ｍｌに溶解し、室温で３０分間攪拌す
る。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を
留去する。残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
することにより、３−（２−（１−（３−（Ｎ−メチル
カルバモイルオキシ）ベンジル）−４−ピぺリジル）エ
チル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール０．３７ｇが得られる。塩化水素エーテル溶液
により１塩酸塩とする。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.29-2.18(m,6H), 2.81(s,3H), 2.86
-3.15(m,3H), 3.40-3.68(m,2H), 3.98(s,3H), 4.07(s,3
H), 4.28(s,2H), 7.13-7.62(m,6H)
トキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩０．３
３ｇ、３−ヒドロキシベンジルクロリド０．１７ｇおよ
びトリエチルアミン０．３０ｇを１，２−ジクロロエタ
ン５．０ｍｌに溶解し、４０℃で５時間加熱攪拌する。
反応液を放冷後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧溶媒を留去する。
残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することに
より、３−（２−（１−（３−ヒドロキシベンジル）−
４−ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，
２−ベンゾイソオキサゾール０．３０ｇが結晶として得
られる。酢酸エチルより再結晶すると、融点１６１℃を
示す。 実施例２３ ３−（２−（１−（３−ヒドロキシベンジル）−４−ピ
ぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール０．４７ｇ、メチルイソシアネー
ト０．１０ｇおよびトリエチルアミン触媒量をジメチル
ホルムアミド１０ｍｌに溶解し、室温で３０分間攪拌す
る。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を
留去する。残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
することにより、３−（２−（１−（３−（Ｎ−メチル
カルバモイルオキシ）ベンジル）−４−ピぺリジル）エ
チル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール０．３７ｇが得られる。塩化水素エーテル溶液
により１塩酸塩とする。1 H-NMR(CDCl3) δ:1.29-2.18(m,6H), 2.81(s,3H), 2.86
-3.15(m,3H), 3.40-3.68(m,2H), 3.98(s,3H), 4.07(s,3
H), 4.28(s,2H), 7.13-7.62(m,6H)
【００２８】以下、同様な反応操作により得られる化合
物を例示する。 (24) ３−（２−（１−（２−クロロベンジル）−４−
ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、融点９１℃ (25) ３−（２−（１−（４−クロロベンジル）−４−
ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、融点９４℃ (26) ３−（２−（１−（２−メトキシベンジル）−４
−ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２
−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１６３℃ (27) ３−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−４
−ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２
−ベンゾイソオキサゾール、融点１０７℃ (28) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−５−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ルマレイン酸塩、融点１３９〜１４１℃ (29) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６−イソプロポキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾールフマル酸塩、融点１３６〜１３７℃ (30) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６−プロピオニルアミノ−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール、融点１３６〜１３７℃ 対応する塩酸塩、融点２５０〜２５４℃（分解） (31) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６−イソブチリルアミノ−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール、融点１１０〜１１１℃ (32) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール、融点９３℃ (33) ３−（２−（１−（３−（Ｎ−ヘプチルカルバモ
イルオキシ）ベンジル）−４−ピぺリジル）エチル）−
６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
塩酸塩２／３水和物、融点１５４℃
物を例示する。 (24) ３−（２−（１−（２−クロロベンジル）−４−
ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、融点９１℃ (25) ３−（２−（１−（４−クロロベンジル）−４−
ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、融点９４℃ (26) ３−（２−（１−（２−メトキシベンジル）−４
−ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２
−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１６３℃ (27) ３−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−４
−ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２
−ベンゾイソオキサゾール、融点１０７℃ (28) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−５−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ルマレイン酸塩、融点１３９〜１４１℃ (29) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６−イソプロポキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾールフマル酸塩、融点１３６〜１３７℃ (30) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６−プロピオニルアミノ−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール、融点１３６〜１３７℃ 対応する塩酸塩、融点２５０〜２５４℃（分解） (31) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６−イソブチリルアミノ−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール、融点１１０〜１１１℃ (32) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール、融点９３℃ (33) ３−（２−（１−（３−（Ｎ−ヘプチルカルバモ
イルオキシ）ベンジル）−４−ピぺリジル）エチル）−
６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
塩酸塩２／３水和物、融点１５４℃
【００２９】(34) ３−（２−（１−（３−アセチルア
ミノベンジル）−４−ピぺリジル）エチル）−６，７−
ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール、融点９
８〜１００℃ (35) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）オキシ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール、融点８８〜９１℃ (36) ６−アセチルアミノ−３−（２−（１−（３−
（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、
融点１７３〜１７６℃ (37) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−４，６−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール、融点１３６〜１４０℃ (38) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−ベンジルオキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール、融点１００〜１０２℃ (39) ６，７−ジメトキシ−３−（２−（１−（３−ニ
トロベンジル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、融点１７８〜１７９℃ (40) ３−（２−（１−（３−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、融点１５４〜１５６℃ (41) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−メチルアセトアミノ）−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール、融点１１６〜１１７℃ 対応する塩酸塩、融点２０１〜２０５℃ (42) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ）
−１，２−ベンゾイソオキサゾール 400MHz NMR(CDCl3) δ:1.08(3H,t,J=7Hz), 1.35-1.45(4
H,m), 1.70-1.90(5H,m),2.00(2H,m), 2.10-2.20(2H,m),
2.93(2H,m), 3.00(2H,q,J=7Hz), 3.32(3H,s),3.53(2H,
s), 7.13(1H,dd,J=8.2Hz), 7.32(5H,m), 7.39(1H,d,J=2
Hz), 7.65(1H,d,J=8Hz) (43) ７−ベンジルオキシ−３−（２−（１−ベンジル
−４−ピペリジル）エチル）−６−メトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、融点１５４〜１５６℃
ミノベンジル）−４−ピぺリジル）エチル）−６，７−
ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール、融点９
８〜１００℃ (35) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）オキシ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール、融点８８〜９１℃ (36) ６−アセチルアミノ−３−（２−（１−（３−
（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、
融点１７３〜１７６℃ (37) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−４，６−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール、融点１３６〜１４０℃ (38) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−ベンジルオキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール、融点１００〜１０２℃ (39) ６，７−ジメトキシ−３−（２−（１−（３−ニ
トロベンジル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、融点１７８〜１７９℃ (40) ３−（２−（１−（３−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、融点１５４〜１５６℃ (41) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−メチルアセトアミノ）−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール、融点１１６〜１１７℃ 対応する塩酸塩、融点２０１〜２０５℃ (42) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ）
−１，２−ベンゾイソオキサゾール 400MHz NMR(CDCl3) δ:1.08(3H,t,J=7Hz), 1.35-1.45(4
H,m), 1.70-1.90(5H,m),2.00(2H,m), 2.10-2.20(2H,m),
2.93(2H,m), 3.00(2H,q,J=7Hz), 3.32(3H,s),3.53(2H,
s), 7.13(1H,dd,J=8.2Hz), 7.32(5H,m), 7.39(1H,d,J=2
Hz), 7.65(1H,d,J=8Hz) (43) ７−ベンジルオキシ−３−（２−（１−ベンジル
−４−ピペリジル）エチル）−６−メトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、融点１５４〜１５６℃
【００３０】(44) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）エチル）−７−イソプロピルオキシ−６−メ
トキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩、
融点１０８〜１１１℃ (45) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−メチルアミノ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾールフマール酸塩、融点１３６〜１４４℃ (46) ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−（２−
（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾールフマル酸、融点１７８〜１８３
℃ (47) ６，７−ジメトキシ−３−（２−（１−（３−
（Ｎ−メチルアセトアミノ）ベンジル）−４−ピペリジ
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール1 H-NMR(CD3OD) δ:3.94(s,3H), 4.05(s,3H), 4.27(s,2
H), 6.64(s,2H),6.96-7.62(m,6H) (48) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−
１−メチルエチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール、融点８４〜８５℃ (49) ３−（２−（１−（２−アセチルアミノベンジ
ル）−４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール (50) ３−（２−（１−（４−アセチルアミノベンジ
ル）−４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール (51) ３−（２−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−６，
７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (52) ３−（２−（１−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−６，
７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (53) ３−（２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−６，
７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
ペリジル）エチル）−７−イソプロピルオキシ−６−メ
トキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩、
融点１０８〜１１１℃ (45) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−メチルアミノ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾールフマール酸塩、融点１３６〜１４４℃ (46) ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−（２−
（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾールフマル酸、融点１７８〜１８３
℃ (47) ６，７−ジメトキシ−３−（２−（１−（３−
（Ｎ−メチルアセトアミノ）ベンジル）−４−ピペリジ
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール1 H-NMR(CD3OD) δ:3.94(s,3H), 4.05(s,3H), 4.27(s,2
H), 6.64(s,2H),6.96-7.62(m,6H) (48) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−
１−メチルエチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール、融点８４〜８５℃ (49) ３−（２−（１−（２−アセチルアミノベンジ
ル）−４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール (50) ３−（２−（１−（４−アセチルアミノベンジ
ル）−４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール (51) ３−（２−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−６，
７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (52) ３−（２−（１−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−６，
７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (53) ３−（２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−６，
７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
【００３１】(54) ３−（２−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルバモイル）ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール (55) ３−（２−（１−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
バモイル）ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−６，
７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (56) ３−（２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
バモイル）ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−６，
７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (57) ３−（２−（１−（４−（Ｎ−ヘプチルカルバモ
イルオキシ）ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−
６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾル (58) ３−（２−（１−（２−（Ｎ−ヘプチルカルバモ
イルオキシ）ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−
６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾル (59) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル (60) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−メチルカルバモイル）オキシ−１，
２−ベンゾイソオキサゾール (61) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−ヘプチルカルバモイル）オキシ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (62) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）オキ
シ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (63) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−１，
２−ベンゾイソオキサゾール
ジエチルカルバモイル）ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール (55) ３−（２−（１−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
バモイル）ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−６，
７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (56) ３−（２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
バモイル）ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−６，
７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (57) ３−（２−（１−（４−（Ｎ−ヘプチルカルバモ
イルオキシ）ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−
６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾル (58) ３−（２−（１−（２−（Ｎ−ヘプチルカルバモ
イルオキシ）ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−
６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾル (59) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル (60) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−メチルカルバモイル）オキシ−１，
２−ベンゾイソオキサゾール (61) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−ヘプチルカルバモイル）オキシ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (62) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）オキ
シ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (63) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−１，
２−ベンゾイソオキサゾール
【００３２】(64) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピ
ぺリジル）エチル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール (65) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (66) ３−（２−（１−シクロペンチルメチル−４−ピ
ぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (67) （＋）−３−（２−（１−（１−フェニルエチ
ル）−４−ピぺリジル）エチル−６，７−ジメトキシ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (68) （−）−３−（２−（１−（１−フェニルエチ
ル）−４−ピぺリジル）エチル−６，７−ジメトキシ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (69) （＋）−６−アセチルアミノ−３−（２−（１−
（１−フェニルエチル）−４−ピぺリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (70) （−）−６−アセチルアミノ−３−（２−（１−
（１−フェニルエチル）−４−ピぺリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (71) ３−（３−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）プ
ロピル）−６−イソプロポキシ−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール (72) ３−（２−（１−（４−フルオロベンジル）−４
−ピぺリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２
−ベンゾイソオキサゾール (73) ３−（２−（１−（４−クロロベンジル）−４−
ピぺリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール
ぺリジル）エチル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール (65) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (66) ３−（２−（１−シクロペンチルメチル−４−ピ
ぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (67) （＋）−３−（２−（１−（１−フェニルエチ
ル）−４−ピぺリジル）エチル−６，７−ジメトキシ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (68) （−）−３−（２−（１−（１−フェニルエチ
ル）−４−ピぺリジル）エチル−６，７−ジメトキシ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (69) （＋）−６−アセチルアミノ−３−（２−（１−
（１−フェニルエチル）−４−ピぺリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (70) （−）−６−アセチルアミノ−３−（２−（１−
（１−フェニルエチル）−４−ピぺリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (71) ３−（３−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）プ
ロピル）−６−イソプロポキシ−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール (72) ３−（２−（１−（４−フルオロベンジル）−４
−ピぺリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２
−ベンゾイソオキサゾール (73) ３−（２−（１−（４−クロロベンジル）−４−
ピぺリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール
【００３３】(74) ３−（２−（１−シクロヘキシルメ
チル−４−ピぺリジル）エチル）−６−イソプロポキシ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール (75) ３−（２−（１−（２−ナフチルメチル）−４−
ピぺリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (76) ３−（２−（１−（１−ナフチルメチル）−４−
ピぺリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (77) ６−ベンジルオキシ−３−（２−（１−（４−フ
ルオロベンジル）−４−ピぺリジル）エチル）−１，２
−ベンゾイソオキサゾール (78) ６−ベンジルオキシ−３−（２−（１−（４−ク
ロロベンジル）−４−ピぺリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (79) ６−ベンジルオキシ−３−（３−（１−（４−フ
ルオロベンジル）−４−ピぺリジル）プロピル）−１，
２−ベンゾイソオキサゾール (80) ６−ベンジルオキシ−３−（３−（１−（４−ク
ロロベンジル）−４−ピぺリジル）プロピル）−１，２
−ベンゾイソオキサゾール (81) ６−ベンジルオキシ−３−（２−（１−シクロヘ
キシルメチル−４−ピぺリジル）エチル）−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (82) ６−ベンジルオキシ−３−（３−（１−シクロヘ
キシルメチル−４−ピぺリジル）プロピル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (83) ３−（２−（１−（３，４−ジクロロベンジル）
−４−ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール
チル−４−ピぺリジル）エチル）−６−イソプロポキシ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール (75) ３−（２−（１−（２−ナフチルメチル）−４−
ピぺリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (76) ３−（２−（１−（１−ナフチルメチル）−４−
ピぺリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (77) ６−ベンジルオキシ−３−（２−（１−（４−フ
ルオロベンジル）−４−ピぺリジル）エチル）−１，２
−ベンゾイソオキサゾール (78) ６−ベンジルオキシ−３−（２−（１−（４−ク
ロロベンジル）−４−ピぺリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (79) ６−ベンジルオキシ−３−（３−（１−（４−フ
ルオロベンジル）−４−ピぺリジル）プロピル）−１，
２−ベンゾイソオキサゾール (80) ６−ベンジルオキシ−３−（３−（１−（４−ク
ロロベンジル）−４−ピぺリジル）プロピル）−１，２
−ベンゾイソオキサゾール (81) ６−ベンジルオキシ−３−（２−（１−シクロヘ
キシルメチル−４−ピぺリジル）エチル）−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (82) ６−ベンジルオキシ−３−（３−（１−シクロヘ
キシルメチル−４−ピぺリジル）プロピル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (83) ３−（２−（１−（３，４−ジクロロベンジル）
−４−ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール
【００３４】(84) ３−（２−（１−シクロヘキシルメ
チル−４−ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール (85) ３−（２−（１−（２−ピリジルメチル）−４−
ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (86) ３−（２−（１−（４−ピリジルメチル）−４−
ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (87) ３−（３−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）プ
ロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール (88) ６−フルオロ−３−（３−（１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (89) ３−（３−（１−（２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル）−４−ピペリジル）プロピル）−６−フル
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (90) ６−フルオロ−３−（２−（１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (91) ３−（２−（１−（２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル）−４−ピペリジル）エチル）−６−フルオ
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (92) ３−（２−（１−（４−フルオロベンジル）−４
−ピペリジル）エチル）−６−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (93) ３−（２−（１−（４−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）エチル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール
チル−４−ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール (85) ３−（２−（１−（２−ピリジルメチル）−４−
ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (86) ３−（２−（１−（４−ピリジルメチル）−４−
ピぺリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (87) ３−（３−（１−ベンジル−４−ピぺリジル）プ
ロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール (88) ６−フルオロ−３−（３−（１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (89) ３−（３−（１−（２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル）−４−ピペリジル）プロピル）−６−フル
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (90) ６−フルオロ−３−（２−（１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (91) ３−（２−（１−（２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル）−４−ピペリジル）エチル）−６−フルオ
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (92) ３−（２−（１−（４−フルオロベンジル）−４
−ピペリジル）エチル）−６−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (93) ３−（２−（１−（４−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）エチル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール
【００３５】(94) ３−（３−（１−（４−フルオロベ
ンジル）−４−ピペリジル）プロピル）−６−フルオロ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール (95) ３−（３−（１−（４−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）プロピル）−６−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (96) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール (97) ３−（３−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）プロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (98) ６−フルオロ−３−（２−（１−（２−ピリジル
メチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (99) ６−フルオロ−３−（２−（１−（４−ピリジル
メチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (100) ６−フルオロ−３−（３−（１−（２−ピリジル
メチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (101) ６−フルオロ−３−（３−（１−（４−ピリジル
メチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (102) ６−フルオロ−３−（３−（１−（２−ナフチル
メチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (103) ６−フルオロ−３−（３−（１−（１−ナフチル
メチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール
ンジル）−４−ピペリジル）プロピル）−６−フルオロ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール (95) ３−（３−（１−（４−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）プロピル）−６−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (96) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール (97) ３−（３−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）プロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (98) ６−フルオロ−３−（２−（１−（２−ピリジル
メチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (99) ６−フルオロ−３−（２−（１−（４−ピリジル
メチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (100) ６−フルオロ−３−（３−（１−（２−ピリジル
メチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (101) ６−フルオロ−３−（３−（１−（４−ピリジル
メチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (102) ６−フルオロ−３−（３−（１−（２−ナフチル
メチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (103) ６−フルオロ−３−（３−（１−（１−ナフチル
メチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール
【００３６】(104) ６−フルオロ−３−（２−（１−
（２−ナフチルメチル）−４−ピペリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (105) ６−フルオロ−３−（２−（１−（１−ナフチル
メチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (106) ５−クロロ−３−（２−（１−シクロヘキシルメ
チル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール (107) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−５−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール (108) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−５−メチル−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール (109) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−ジメチルアミノ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (110) ３−（２−（１−（１−フェニルエチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、融点１２４〜１２５℃ (111) ３−（２−（１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール１／２水和物、融点８５〜８７
℃ (112) ３−（２−（１−（２−ナフチルメチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１２３〜１２
４℃ (113) ３−（２−（１−（１−ナフチルメチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベイゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１８０〜１８
２℃
（２−ナフチルメチル）−４−ピペリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (105) ６−フルオロ−３−（２−（１−（１−ナフチル
メチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (106) ５−クロロ−３−（２−（１−シクロヘキシルメ
チル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール (107) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−５−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール (108) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−５−メチル−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール (109) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−ジメチルアミノ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (110) ３−（２−（１−（１−フェニルエチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、融点１２４〜１２５℃ (111) ３−（２−（１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール１／２水和物、融点８５〜８７
℃ (112) ３−（２−（１−（２−ナフチルメチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１２３〜１２
４℃ (113) ３−（２−（１−（１−ナフチルメチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベイゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１８０〜１８
２℃
【００３７】(114) ３−（２−（１−（１−ピリジルメ
チル）−４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキ
シ−１，２−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点
１２７〜１２８℃ (115) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−ベンジルオキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール、融点１１９〜１２０℃ (116) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１７２〜１７３
℃ (117) ３−（２−（１−（１−ナフチルメチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、 (118) ３−（２−（１−（２−ナフチルメチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (119) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−ジメチルアミノ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール、融点１０７〜１０８℃ (120) ５−メチル−３−（２−（１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾールフマル酸塩、融点１７５〜１７７℃ (121) ６−アミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）エチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール (122) ６−アセチルアミノ−３−（２−（１−ベンジル
−４−ピペリジル）エチル）−５−クロロ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (123) ６−アミノ−５−クロロ−３−（２−（１−（２
−フェニルエチル）−４−ピペリジル）エチル−１，２
−ベンゾイソオキサゾール
チル）−４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキ
シ−１，２−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点
１２７〜１２８℃ (115) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−ベンジルオキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール、融点１１９〜１２０℃ (116) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１７２〜１７３
℃ (117) ３−（２−（１−（１−ナフチルメチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、 (118) ３−（２−（１−（２−ナフチルメチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (119) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−ジメチルアミノ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール、融点１０７〜１０８℃ (120) ５−メチル−３−（２−（１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾールフマル酸塩、融点１７５〜１７７℃ (121) ６−アミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）エチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール (122) ６−アセチルアミノ−３−（２−（１−ベンジル
−４−ピペリジル）エチル）−５−クロロ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (123) ６−アミノ−５−クロロ−３−（２−（１−（２
−フェニルエチル）−４−ピペリジル）エチル−１，２
−ベンゾイソオキサゾール
【００３８】(124) ６−アセチルアミノ−５−クロロ−
３−（２−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリ
ジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール (125) ３−（２−（１−アリル−４−ピペリジル）エチ
ル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾールフマル酸塩、融点１０４〜１０６℃ (126) ３−（２−（１−（３−メチル−２−ブテニル）
−４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (127) ６−アミノ−５−クロロ−３−（２−（１−ベン
ジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソ
オキサゾールフマル酸塩１／２水和物、融点１５４〜１
５７℃ (128) ６−アミノ−５−クロロ−３−（２−（１−（２
−フェニルエチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，
２−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１９５〜
１９７℃ (129) ６−アセチルアミノ−５−クロロ−３−（２−
（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩1 H-NMR(CD3OD) δ:2.27(s,3H), 4.26(s,2H), 6.70(s,2
H), 7.49(s,5H),7.93(s,1H), 8.23(s,1H) (130) ６−アセチルアミノ−５−クロロ−３−（２−
（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル）エチ
ル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩1 H-NMR(CD3OD) δ:2.25(s,3H), 3.44-3.70(m,2H), 6.68
(s,2H, 7.27(s,5H), 7.92(s,1H), 8.21(s,1H) (131) ６−アセトキシ−３−（２−（１−ベンジル−４
−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール、融点９３〜９５℃ (132) ６−プロピオニルオキシ−３−（２−（１−ベン
ジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソ
オキサゾールフマル酸塩、融点１３４〜１３６℃ (133) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）
−１，２−ベンゾイソオキサゾール、融点１１３〜１１
５℃
３−（２−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリ
ジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール (125) ３−（２−（１−アリル−４−ピペリジル）エチ
ル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾールフマル酸塩、融点１０４〜１０６℃ (126) ３−（２−（１−（３−メチル−２−ブテニル）
−４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (127) ６−アミノ−５−クロロ−３−（２−（１−ベン
ジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソ
オキサゾールフマル酸塩１／２水和物、融点１５４〜１
５７℃ (128) ６−アミノ−５−クロロ−３−（２−（１−（２
−フェニルエチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，
２−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１９５〜
１９７℃ (129) ６−アセチルアミノ−５−クロロ−３−（２−
（１−ベンジル−４−ピぺリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩1 H-NMR(CD3OD) δ:2.27(s,3H), 4.26(s,2H), 6.70(s,2
H), 7.49(s,5H),7.93(s,1H), 8.23(s,1H) (130) ６−アセチルアミノ−５−クロロ−３−（２−
（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル）エチ
ル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩1 H-NMR(CD3OD) δ:2.25(s,3H), 3.44-3.70(m,2H), 6.68
(s,2H, 7.27(s,5H), 7.92(s,1H), 8.21(s,1H) (131) ６−アセトキシ−３−（２−（１−ベンジル−４
−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール、融点９３〜９５℃ (132) ６−プロピオニルオキシ−３−（２−（１−ベン
ジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソ
オキサゾールフマル酸塩、融点１３４〜１３６℃ (133) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）
−１，２−ベンゾイソオキサゾール、融点１１３〜１１
５℃
【００３９】(134) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−（Ｎ−メチルカルバモイルオ
キシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール (135) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）
−１，２−ベンゾイソオキサゾール (136) ６−アセトキシ−３−（２−（１−ベンジル−４
−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール (137) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−１，
２−ベンゾイソオキサゾール (138) ３−（２−（１−（２−シクロヘキシルエテニ
ル）−４−ピペリジル）エチル）−５−メチル−１，２
−ベンゾイソオキサゾール (139) ５−メチル−３−（２−（１−スチリル−４−ピ
ペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール (140) ５−メチル−３−（２−（１−（２−（２−ナフ
チル）エテニル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２
−ベンゾイソオキサゾール
ペリジル）エチル）−６−（Ｎ−メチルカルバモイルオ
キシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール (135) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）
−１，２−ベンゾイソオキサゾール (136) ６−アセトキシ−３−（２−（１−ベンジル−４
−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール (137) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−１，
２−ベンゾイソオキサゾール (138) ３−（２−（１−（２−シクロヘキシルエテニ
ル）−４−ピペリジル）エチル）−５−メチル−１，２
−ベンゾイソオキサゾール (139) ５−メチル−３−（２−（１−スチリル−４−ピ
ペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール (140) ５−メチル−３−（２−（１−（２−（２−ナフ
チル）エテニル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２
−ベンゾイソオキサゾール
【００４０】
【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）は、以下に示す実
験例により強力、かつ中枢選択的なアセチルコリンエス
テラーゼ阻害作用を示すことが判明した。 実験例１ Ellmann らの方法（Biochem. Pharmacol. 第７巻、８８
〜９５頁、１９６１年）に準じて行った。酵素液として
は、ウィスター系雄性ラットの前脳を０．１Ｍリン酸緩
衝液（ｐＨ８．０）に均質液にして用いた。アセチルコ
リンエステラーゼ(AChE)の基質として、アセチルチオコ
リンを用い、下記の反応で生成するチオニトロベンゾエ
ート（黄色）濃度を分光光度計（ＯＤ412 ）で測定し
た。 ＡＣｈＥ アセチルチオコリン───────→ チオコリン＋アセテート チオコリン＋ジチオビスニトロベンゾエート → チオニトロベンゾエート 試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、０．
１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）で希釈した。以上の方
法により、求めた本発明化合物のアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害作用を表１に示す。
験例により強力、かつ中枢選択的なアセチルコリンエス
テラーゼ阻害作用を示すことが判明した。 実験例１ Ellmann らの方法（Biochem. Pharmacol. 第７巻、８８
〜９５頁、１９６１年）に準じて行った。酵素液として
は、ウィスター系雄性ラットの前脳を０．１Ｍリン酸緩
衝液（ｐＨ８．０）に均質液にして用いた。アセチルコ
リンエステラーゼ(AChE)の基質として、アセチルチオコ
リンを用い、下記の反応で生成するチオニトロベンゾエ
ート（黄色）濃度を分光光度計（ＯＤ412 ）で測定し
た。 ＡＣｈＥ アセチルチオコリン───────→ チオコリン＋アセテート チオコリン＋ジチオビスニトロベンゾエート → チオニトロベンゾエート 試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、０．
１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）で希釈した。以上の方
法により、求めた本発明化合物のアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害作用を表１に示す。
【００４１】 表 １ ────────────────────────────────── 実施例化合物番号 アセチルコリンエステラーゼ阻害作用 および対照化合物 ＩＣ50（ｎＭ） ────────────────────────────────── １９ ０．３８ ２３ ０．３４ ＴＨＡ ３６ ──────────────────────────────────
【００４２】実験例２ 酵素としてヒト由来アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣ
ｈＥ）およびヒト由来ブチリルコリンエステラーゼ（Ｂ
ＣｈＥ）を用い、基質としてアセチルチオコリンおよび
ブチリルチオコリンをそれぞれ使用し、実験例１に記載
のEllmann らの方法に従い、アセチルコリンエステラー
ゼ阻害作用およびブチリルコリンエステラーゼ阻害作用
を測定した。得られたブチリルコリンエステラーゼに対
する５０％阻害濃度（ＩＣ50）をアセチルコリンエステ
ラーゼに対するＩＣ50で割算し、アセチルコリンエステ
ラーゼに対する選択性の指標とした。以上の方法により
求めた本発明化合物のアセチルコリンエステラーゼ選択
性を表２に示す。
ｈＥ）およびヒト由来ブチリルコリンエステラーゼ（Ｂ
ＣｈＥ）を用い、基質としてアセチルチオコリンおよび
ブチリルチオコリンをそれぞれ使用し、実験例１に記載
のEllmann らの方法に従い、アセチルコリンエステラー
ゼ阻害作用およびブチリルコリンエステラーゼ阻害作用
を測定した。得られたブチリルコリンエステラーゼに対
する５０％阻害濃度（ＩＣ50）をアセチルコリンエステ
ラーゼに対するＩＣ50で割算し、アセチルコリンエステ
ラーゼに対する選択性の指標とした。以上の方法により
求めた本発明化合物のアセチルコリンエステラーゼ選択
性を表２に示す。
【００４３】 表 ２ ──────────────────────────────────── 実施例化合物 IC50 (nM) 選択性 番号および対 ───────────── ───────────── 照化合物 AChE BChE IC50(BChE)/IC50(AChE) ──────────────────────────────────── 6 2.1 9,500 4,500 11 0.5 ＞ 10,000 ＞ 20,000 19 1.8 7,500 4,200 41 4.6 17,000 3,700 THA 100 9.6 0.1 ────────────────────────────────────
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 413/14 8829−4Ｃ 498/04 １０１ 8415−4Ｃ
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、シクロアル
キルアルキル、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、
シクロアルキルアルケニル、フェニルアルケニルまたは
ナフチルアルケニルを示す。Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ
4 は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、ア
ルキル、フェニル、フェニルアルキル、アルコキシ、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアル
コキシ、フェノキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテ
ロアリールオキシ、アシル、アシルオキシ、水酸基、ニ
トロ、シアノ、−ＮＨＣＯＲ5 、−Ｓ（Ｏ）m Ｒ5 、−
ＮＨＳＯ2 Ｒ5 、−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＮＲ6 Ｒ7 、−
ＯＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＳＮＲ6 Ｒ7 、−ＳＯ2 ＮＲ
6 Ｒ7 または−ＣＯＯＲ8 を示すか、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3
およびＲ4 の隣接するものが相互に結合して、置換基を
有していてもよい−Ｏ（ＣＨ2 ）p −、−Ｏ（ＣＨ2 ）
q Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ2 ）ｒＮ（Ｒ9 ）−、−Ｏ（Ｃ
Ｈ2 ）ｓＣＯＮ（Ｒ9 ）−、−Ｎ（Ｒ9 ）ＣＯ−ＣＨ＝
ＣＨ−またはベンゼン環もしくは複素芳香環を形成する
基を示す。ここで、Ｒ5 はアルキル、フェニルまたはフ
ェニルアルキルを、Ｒ6 およびＲ7 は同一または異なっ
て、それぞれ水素、アルキル、フェニルまたはフェニル
アルキルを示すか、隣接する窒素原子を結合して複素環
を形成する基を、Ｒ8 は水素、アルキル、フェニルまた
はフェニルアルキルを、Ｒ9 は水素、アルキル、フェニ
ルアルキルまたはアシルを、ｍは０、１または２を、
ｐ，ｑ，ｒおよびｓは同一または異なって１、２または
３を示す。Ａは直鎖または分枝鎖状のアルキレンを示
す。ｎは１、２または３を示す。 上記定義中、アルキ
ル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、
シクロアルキルアルキル、フェニルアルキル、ナフチル
アルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニルアルケ
ニル、ナフチルアルケニル、フェニルアルコキシ、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールア
ルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ベンゼン環および
複素芳香環とはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アシ
ル、アシルオキシ、水酸基、ニトロ、シアノ、−ＮＨＣ
ＯＲ5 、−Ｓ（Ｏ）m Ｒ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ5 、−ＣＯ
ＮＲ6 Ｒ7 、−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−Ｏ
ＣＳＮＲ6 Ｒ7 、−ＳＯ2 ＮＲ6 Ｒ7 または−ＣＯＯＲ
8（ここで、Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 およびｍは前記と
同義である。）から選ばれる１〜３個の置換基により置
換されていてもよい。）により表されるベンゾイソオキ
サゾール化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒがアルキル、アルケニル、シクロアル
キルアルキル、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、
シクロアルキルアルケニル、フェニルアルケニルまたは
ナフチルアルケニルである請求項１記載のベンゾイソオ
キサゾール化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項３】 Ｒが水素である請求項１記載のベンゾイ
ソオキサゾール化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項４】 ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリ
ジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール、３−（２−（１−（３−（Ｎ−メチ
ルカルバモイルオキシ）ベンジル）−４−ピペリジル）
エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール、６−アセチルアミノ−３−（２−（１−ベ
ンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−６−メトキシ−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリ
ジル）エチル）−５−メトキシ−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）エチル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイ
ルオキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３−
（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピペリジル）
エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）エチル）−６−プロピオニルアミノ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−
ピペリジル）エチル）−６−（Ｎ−メチルアセトアミ
ノ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、６−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）−３−（２−（１−ベンジル−４−
ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチ
ル）−６−メチルアミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール、３−（２−（１−（２−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、３−（２−（１−（４−クロ
ロベンジル）−４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジ
メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３−（２
−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−６−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール、６−アセトキシ−３−（２−
（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）エチル）−６−（Ｎ−メチルカルバモ
イルオキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３−
（２−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニ
ルアミノ）−１，２−ベンゾイソオキサゾールおよび６
−ベンゾイルアミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−
ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ルまたはその医薬上許容される塩から選ばれる請求項１
記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4245551A JPH05320160A (ja) | 1991-08-22 | 1992-08-21 | ベンゾイソオキサゾール化合物 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23739791 | 1991-08-22 | ||
| JP3-237397 | 1992-03-25 | ||
| JP10036792 | 1992-03-25 | ||
| JP4-100367 | 1992-03-25 | ||
| JP4245551A JPH05320160A (ja) | 1991-08-22 | 1992-08-21 | ベンゾイソオキサゾール化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05320160A true JPH05320160A (ja) | 1993-12-03 |
Family
ID=26441402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4245551A Pending JPH05320160A (ja) | 1991-08-22 | 1992-08-21 | ベンゾイソオキサゾール化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05320160A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1891954A2 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
| JP2008531539A (ja) * | 2005-02-25 | 2008-08-14 | ファイザー株式会社 | ベンズイソキサゾール誘導体 |
-
1992
- 1992-08-21 JP JP4245551A patent/JPH05320160A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1891954A2 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
| JP2008531539A (ja) * | 2005-02-25 | 2008-08-14 | ファイザー株式会社 | ベンズイソキサゾール誘導体 |
| JP2012144547A (ja) * | 2005-02-25 | 2012-08-02 | Pfizer Japan Inc | ベンズイソキサゾール誘導体 |
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