JP2650537B2 - 縮合複素環誘導体 - Google Patents

縮合複素環誘導体

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JP2650537B2
JP2650537B2 JP3305062A JP30506291A JP2650537B2 JP 2650537 B2 JP2650537 B2 JP 2650537B2 JP 3305062 A JP3305062 A JP 3305062A JP 30506291 A JP30506291 A JP 30506291A JP 2650537 B2 JP2650537 B2 JP 2650537B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、新規な縮合複素環誘
導体及びその塩に関する。この発明の化合物は、医薬、
より詳しくはコリンエステラーゼ阻害剤、特に老年期痴
呆、アルツハイマー病等における老年期痴呆症治療・予
防剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】社会の高齢化が進む中で、種々の老年期
痴呆治療・予防作用を有する化合物が提案されている。
その中にあって、コリンエステラーゼ阻害剤である天然
物のフィゾスチグミンに老年期痴呆症治療・予防作用が
見い出されている(International Journal of Clinical
Pharmacology, Therapy and Toxicology, Vol. ２９，
No.１，p. ２３−３７(１９９１)等）。しかし、フィゾ
スチグミンは、作用持続時間が短い、毒性が強いなどの
欠点を有している。一方、合成品として、種々の異項環
化合物が提案されている。例えば、ＥＰ−Ａ−Ｏ，３７
８，２０７、特開昭６２−２３４０６５号、特開昭６４
−７９１５１号及び特開平２−１６９５６９号には含窒
素異項環を有するコリンエステラーゼ阻害剤が記載され
ており、また特開昭５２−７２８２９号及び特開昭５５
−９０７０号には上記コリンエステラーゼ阻害剤と化学
構造が類似する抗うつ剤または抗不安剤が記載されてい
る。
【０００３】詳しくは、ＥＰ−Ａ−Ｏ，３７８，２０７
には、式
【化５】 ［式中、Ｂは置換されていてもよい飽和又は不飽和の５
〜７員アザ複素環状基を示し、Ａは結合手又は炭化水素
残基，オキソ基若しくはヒドロキシ基で置換さ
【化６】 Ｒ2，Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子若しくは置換基を
有していてもよい炭化水素残基を示すか(但し、同時に
水素原子ではない)又は、隣接する窒素原子とともに環
状アミノ基を形成していてもよく、ｎは０,１又は２を
示し、ｐは１又は２を示す]で表わされる環状アミン化
合物およびその塩、具体的には下記の化合物
【化７】 などが記載されている。特開昭６２−２３４０６５号に
は、式
【化８】 ［式中、Ｒ1は置換若しくは無置換のベンゼン、ピリジ
ン、ピラジン、インドール、アントラキノン、キノリ
ン、置換若しくは無置換のフタールイミド、ホモフター
ルイミド、ピリジンカルボン酸イミド、ピリジン−Ｎ−
オキサイド、ピラジンジカルボン酸イミド、ナフタレン
ジカルボン酸イミド、置換若しくは無置換のキナゾリン
ジオン、１，８−ナフタールイミド、ビシクロ〔２.２.
２〕オクト−５−エン−２,３−ジカルボン酸イミド、
ピロメリルイミドから選ばれるものから誘導される一価
の基を意味する。
【０００４】Ｘは式−(ＣＨ2)m−（式中、ｍは０〜７の
整数を示す）で示される基、式−Ｏ(ＣＨ2)n−で示され
る基、式−Ｓ(ＣＨ2)n−で示される基、式−ＮＨ(Ｃ
Ｈ2)n−で示される基、式−ＳＯ2ＮＨ(ＣＨ2)n−で示さ
れる基、式−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ2)n−で示される基、式
−ＮＨ(ＣＨ2)n−ＣＯ−で示される基、式−ＣＯＯ(Ｃ
Ｈ2)n−で示される基、式−ＣＨ2ＮＨ(ＣＨ2)n−で示さ
れる基、式−ＣＯ−ＮＲ3−(ＣＨ2)n−で示される基
（Ｘの定義中、これまでの式でｎはいずれも１〜７の整
数を意味し、Ｒ3は低級アルキル又はベンジル基を意味
する）、式−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−で示される
基、式−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2−で示される基、
式−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝で示される基、又は式−Ｏ−
ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2−で示される基を意味する。
【化９】
【０００５】Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、置換若
しくは無置換のベンジル基、置換若しくは無置換のベン
ゾイル基、ピリジル基、２−ハイドロキシエチル基、ピ
【化１０】 で表わされるピペリジン誘導体又はその薬理的に許容で
きる塩、具体的には、下記の化合物
【化１１】 などが記載されている。特開昭６４−７９１５１号及び
特開平０２−１６９５６９号には、一般式
【化１２】 ［式中、Ｊは(ａ)置換若しくは無置換の次に示す基；
フェニル基、ピリジル基、ピラジル基、キノリル
基、シクロヘキシル基、キノキサリル基又はフリ
ル基、(ｂ)フェニル基が置換されていてもよい次の群か
ら選択された一価又は二価の基；インダニル、イン
ダノニル、インデニル、インデノニル、インダン
ジオニル、テトラロニル、ベンズスペロニル、イ
ンダノリル、式
【化１３】 (ｃ)環状アミド化合物から誘導される一価の基、(ｄ)低
級アルキル基、又は(ｅ)式Ｒ1−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、
Ｒ1は水素原子又は低級アルコキシカルボニル基を意味
する）で示される基を意味する。
【０００６】Ｂは式−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、式
−ＣＯ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、式−ＮＲ2−(Ｃ
(Ｒ2)Ｈ)n−（式中、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、
アシル基、低級アルキルスルホニル基、置換されていて
もよいフェニル基又はベンジル基を意味する）で示され
る基、式−ＣＯ−ＮＲ4−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−（式中、Ｒ4は
水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を意味する）
で示される基、式−ＣＨ＝ＣＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示さ
れる基、式−Ｏ−ＣＯＯ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される
基、式−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される
基、式−ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、式
−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、
式−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、式−Ｃ
(ＯＨ)Ｈ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基（以上の式中、
ｎは０又は１〜１０の整数を意味する。Ｒ2は式−(Ｃ
(Ｒ2)Ｈ)n−で示されるアルキレン基が置換基を持たな
いか、又は １つ又は１つ以上のメチル基を有している
ような形で水素原子又はメチル基を意味する。）、式＝
(ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ)b−（式中、ｂは１〜３の整数を意
味する）で示される基、式＝ＣＨ−(ＣＨ2)c−（式中、
ｃは０又は１〜９の整数を意味する）で示される基、式
＝(ＣＨ−ＣＨ)d＝（式中、ｄは０又は１〜５の整数を
意 味する）で示される基、式−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2−で示される基、式−Ｃ Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(ＯＨ)Ｈ−
ＣＨ2−で示される基、式−Ｃ(ＣＨ3)Ｈ−ＣＯ−ＮＨ
−ＣＨ2−で示される基、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ
−(ＣＨ2)2−で示される 基、式−ＮＨ−で示される
基、式−Ｏ−で示される基、式−Ｓ−で示される基、ジ
アルキルアミノアルキルカルボニル基又は低級アルコキ
シカルボニル基を意味する。Ｔは窒素原子又は炭素原子
を意味する。Ｑは窒素原子、炭素原子又は式＞Ｎ→Ｏで
示される基を意味する。Ｋは水素原子、置換若しくは無
置換のフェニル基、フェニル基が置換されてもよいアリ
ールアルキル基、フェニル基が置換されていてもよいシ
ンナミル基、低級アルキル基、ピリジルメチル基、シク
ロアルキルアルキル基、アダマンタンメチル基、フリル
メチル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニ
ル基又はアシル基を意味する。ｑは１〜３の整数を意味
する。
【化１４】
【化１５】 などが記載されている。
【０００７】特開昭５２−７２８２９号には、特にセロ
トニン作動性神経系機能障害によって生ずる病気状態に
使用される、薬剤学的に許容可能な担体及び一般式、
【化１６】 （式中、Ｒは水素原子、炭素原子１ないし４個を含有す
るアルキル基又はアルキル部分が炭素原子１若しくは２
個含有するアラルキル基を表わし、Ｘは水素原子又はハ
ロゲン原子、それぞれの基が炭素原子１ないし４個を有
することができるアルキル、アルコキシ、又はアルキル
チオ基、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ又は
置換されていないアミノ基又は１個若しくは２個のアル
キル基又はアシル又はアルキルスルホニル基で置換され
ているアミノ基を表わし、Ａは基−ＣＯ−又は基−ＣＨ
2−を表わし、そしてｎは０、１又は２である）の化合
物又はそれの薬剤学的に許容される塩のいずれかを含有
する薬剤学的組成物が記載されており、特開昭５５−９
０７０号には、一般式
【化１７】 （式中、Ｒは水素原子、炭素原子１〜４個を有するアル
キル基又はアルキル基が炭素原子１〜２個を有するアラ
ルキル基であり、Ｘは水素原子あるいはハロゲン原子、
アルキル基、アルコキシ基又はアルキル基が炭素原子１
〜４個を有するアルキルチオ基であり、Ａは−ＣＯ−又
は−ＣＨ2−であり、ｎは１又は２である）を有するイ
ンドール誘導体に構成される、3Ｈ−ジアゼパムの受容
部に親和性を 有する医薬活性化合物が記載されてい
る。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかし、老年期痴呆症
が増加する今日では、老年期痴呆症治療・予防作用を有
することが知られている公知の化合物に比べて、より強
い作用を有し、作用時間が長く、しかも毒性が弱い優れ
た老年期痴呆症治療・予防剤の開発が望まれている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、特異的な化学
構造の縮合複素環基を有する新規化合物が予想外にも優
れた老年期痴呆症治療・予防作用を有していることを見
出したことにより完成され、詳しくは(１)式
【化１８】 〔式中、ＸはＲ1-Ｎ＜（Ｒ1は水素原子、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ
いアシル基を示す）、酸素原子または硫黄原子を示し、
Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
素基を示し、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン
環を、ｋは０〜３の整数を、ｍは１〜８の整数を、ｎは
１〜６の整数を示す。〕で表わされる縮合複素環誘導体
またはその塩、(２)ＸがＲ1−Ｎ＜（Ｒ1は前記と同意義
を示す）である(１)記載の化合物、(３)ｋが０、ｍが２
〜７の整数である(２)記載の化合物、(４)Ｒ2が水素原
子、またはＣ1-4アルキル、ハロゲン、ニトロもしくは
Ｃ1-4アルコキシで置換されていてもよいＣ7-10アラル
キル基、ｋが０〜２の整数、ｎが１〜３の整数である
(１)記載の化合物、(５)Ｒ1が水素原子、直鎖状もしく
は分枝状Ｃ1-7アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基または
Ｃ2-8アルキルカルボニル基である(４)記載の化合物、
(６)
【化１９】 ｎが２、Ｒ2がベンジル基である(１)記載の化合物、
(７)８−［１−オキソ−３−［１−（フェニルメチル）
ピペリジン−４−イル］プロピル］−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたはそのフマ
ル酸塩である請求項１記載の化合物、(８)化合物(Ｉ)ま
たはその塩の製造法、(９)化合物(Ｉ)またはその塩を含
有するコリンエステラーゼ阻害剤および(10)化合物(Ｉ)
またはその塩を含有する老年期痴呆症治療・予防剤に関
する。
【００１０】この発明の化合物(Ｉ)またはその塩は、ベ
ンゼン環に縮合したヘテロ原子（酸素，硫黄または窒
素）含有複素環が飽和環であることおよびベンゼン環Ａ
の炭素原子に置換分
【化２０】 が結合していることに化学構造上の特徴を有する新規な
化合物であって、この特徴に基づいて優れた老年期痴呆
症治療・予防作用を示す。前記式（Ｉ）において、Ｒ1
およびＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化
水素基」の「炭化水素基」としては、たとえば、鎖状、
環状、飽和、不飽和さらにはそれらの種々の組み合わせ
からなる炭化水素基が用いられる。鎖状飽和炭化水素基
としては、たとえば、直鎖状もしくは分枝状のＣ1〜11
のアルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピ
ル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，tert−ブ
チル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル）が用いられる。
【００１１】鎖状不飽和炭化水素基としては、直鎖状も
しくは分枝状のＣ2-4のアルケニル基（例えば、ビニ
ル，アリル，２−ブテニル）およびＣ2-4のアルキニル
基（例、プロパルギル，2−ブチニル）が用いられる。
環状飽和炭化水素基としては、Ｃ3-7の単環シクロアル
キル基（例えば、シクロブチル，シクロペンチル，シク
ロヘキシル）およびＣ8-14の架橋環式飽和炭化水素基
（例えば、ビシクロ［３.２.１］オクト−２−イル，ビ
シクロ［３.３.１］ノン−２−イル，アダマンタン−1
−イル）が用いられる。環状不飽和炭化水素基として
は、フェニル基、ナフチル基などが用いられる。また、
Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭
化水素基」の「炭化水素基」としては、上に例示した鎖
状、環状、飽和、不飽和の炭化水素基の種々の組み合わ
せからなる炭化水素基でもよく、例えば、Ｃ7-18アラル
キル（例えば、フェニルメチル，フェニルエチル，フェ
ニルプロピル，フェニルブチル，フェニルペンチル，フ
ェニルヘキシル，α−ナフチルメチルなどのフェニル−
Ｃ1-12アルキルまたはα−ナフチル−Ｃ1-8アルキ
ル），Ｃ8-18アリールアルケニル （例えば、スチリ
ル，シンナミル，４−フェニル−２−ブテニル，４−フ
ェニル−３−ブテニルなどのフェニル−Ｃ2-12アルケニ
ル），Ｃ8-18アリールアルキニル（例えば、フェニルエ
チニル，３−フェニル−２−プロピニル，３−フェニル
−１−プロピニルなどのフェニル−Ｃ2-12アルキニ
ル），Ｃ3-7シクロアルキル− Ｃ1-6アルキル（例え
ば、シクロプロピルメチル，シクロブチルメチル，シク
ロ ペンチルメチル，シクロヘキシルメチル，シクロヘ
プチルメチル，シクロプロピルエチル，シクロブチルエ
チル，シクロペンチルエチル，シクロヘキシルエチル，
シクロヘプチルエチル，シクロプロピルブチル，シクロ
ブチルブチル，シクロペンチルブチル，シクロヘキシル
ブチル，シクロヘプチルブチル，シクロプロピルペンチ
ル，シクロブチルペンチル，シクロペンチルペンチル，
シクロヘキシルペンチル，シクロヘプチルペンチル，シ
クロプロピルヘキシル，シクロブチルヘキシル，シクロ
ペンチルヘキシル，シクロヘキシルヘキシル，シクロヘ
プチルヘキシル）等が用いられる。
【００１２】Ｒ1で表わされる「置換基を有していても
よい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、直鎖状も
しくは分枝状Ｃ1-7アルキル基（例えば、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブ
チル，tret−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル）ま
たはＣ7-10アラルキル基（例えば、フェニルメチル，フ
ェニルエチル，フェニルプロピル）などが好ましい。Ｒ
2で表わされる「置換基を有していてもよい炭化水素
基」の「炭化水素基」としてはＣ7-10アラルキル（例え
ば、フェニルメチル，フェニルエチル，フェニルプロピ
ル）などが好ましい。Ｒ1，Ｒ2で表わされる上記したよ
うな鎖状飽和、鎖状不飽和および環状飽和炭化水素基が
有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子
（例えば、フルオロ，クロル，ブロム，ヨード）、ニト
ロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基
（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピルオキシ，ブチ
ルオキシ，イソプロピルオキシ）、Ｃ1-4アルキルチオ
基（例えば、メチルチオ，エチルチ オ，プロピルチ
オ）、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキル置換アミ
ノ基（例 えば、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピ
ルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ）、環状ア
ミノ基（例えば、ピロリジノ，ピペリジノ，モルホリ
ノ）、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ基（例えば、ア
セチルアミノ，プロピオニルア ミノ，ブチリルアミ
ノ）、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メ
チル スルホニルアミノ，エチルスルホニルアミノ）、
Ｃ1-4アルコキシカルボニル基 （例えば、メトキシカル
ボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニ
ル）、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボ
ニル基（例えば、メチルカル ボニル，エチルカルボニ
ル，プロピルカルボニル）、カルバモイル基、モノまた
はジＣ1-4アルキル置換カルバモイル基（例えば、メチ
ルカルバモイル，エチル カルバモイル）、Ｃ1-6アルキ
ルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル，エ チル
スルホニル，プロピルスルホニル）等から選ばれた１な
いし５個が用いられる。
【００１３】前記式（Ｉ）において環Ａで表わされる
「置換基を有していてもよいベンゼン環」の置換基、Ｒ
1，Ｒ2で表わされる環状不飽和炭化水素基の置換基とし
ては、例えば、Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル，エ
チル，プロピル，ブチル）、ハロゲン原子（例えば、フ
ルオロ，クロル，ブロム，ヨード）、ニトロ基、シアノ
基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メト
キシ，エトキシ，プロピルオキシ，ブチルオキシ，イソ
プロピルオキシ）、Ｃ1-4アルキルチオ基（例えば、メ
チルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチ
オ，ブチルチオ）、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アル
キル置換アミノ基（例えば、メチルアミノ，エチルアミ
ノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミ
ノ）、環状アミノ基（例えば、ピロリジノ，ピペリジ
ノ，モルホリノ）、Ｃ1-4アルキルカルボ ニルアミノ基
（例えば、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチ
リルアミノ）、アミノカルボニルオキシ基、モノまたは
ジＣ1-4アルキル置換アミノカルボ ニルオキシ基（例え
ば、メチルアミノカルボニルオキシ，エチルアミノカル
ボニルオキシ，ジメチルアミノカルボニルオキシ，ジエ
チルアミノカルボニルオキシ）、Ｃ1-4アルキルスルホ
ニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エ
チルスルホニルアミノ，プロピルスルホニルアミノ）、
Ｃ1-4アルコキシカルボ ニル基（例えばメトキシカルボ
ニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，イ
ソブトキシカルボニル）、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ
1-6アルキルカル ボニル基（例えば、メチルカルボニ
ル，エチルカルボニル，ブチルカルボニル，シクロヘキ
シルカルボニル），カルバモイル基，モノまたはジＣ
1-4アルキル置 換カルバモイル基（例えば、メチルカル
バモイル，エチルカルバモイル，プロピルカルバモイ
ル，ブチルカルバモイル，ジエチルカルバモイル，ジブ
チルカルバモイル）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例
えば、メチルスルホニル，エチルス ルホニル，プロピ
ルスルホニル，シクロペンチルスルホニル，シクロヘキ
シルスルホニル）、１−４個の置換基を有していてもよ
いフェニル、ナフチル、フェノキシ、ベンゾイル、フェ
ノキシカルボニル、フェニルＣ1-4アルキルカルバモイ
ル、フェニルカルバモイル、フェニルＣ1-4アルキルカ
ルボニルアミノ、ベンゾ イルアミノ、フェニルＣ1-4ア
ルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニ ルＣ
1-4アルキルスルフィニル、フェニルＣ1-4アルキルスル
ホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノ基（それ
ぞれのフェニル基またはナフチル基における置換基とし
ては、例えばメチル，エチル，プロピル，ブチル，イソ
プロピルなどのＣ1-4アルキル基、メトキシ，エトキ
シ，ｎ−プロピルオキシ，ｉ−プロピル オキシ，ｎ−
ブチルオキシなどのＣ1-4アルコキシ基、クロル，ブロ
ム，ヨード などのハロゲン原子、水酸基、ベンジルオ
キシ基、アミノ基、上記のごときモノまたはジＣ1-4ア
ルキル置換アミノ基、ニトロ基、上記のごときＣ1-4ア
ルキルカルボニル基などが用いられる。）などが用いら
れる。これら芳香族基の置換の数は１〜３個程度が適当
である。
【００１４】Ｒ1，Ｒ2で表わされる「鎖状、環状、飽
和、不飽和炭化水素基の種々の組み合わせからなる炭化
水素基」の置換基としては、例えば、Ｃ1-4アルキル基
（例えば、メチル，エチル，プロピル，ブチル）、ハロ
ゲン原子（例えば、フルオロ，クロル，ブロム，ヨー
ド）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4アル
コキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピルオキ
シ，ブチルオキシ，イソプロピルオキシ）、Ｃ1-4アル
キルチオ基（例えば、メチルチオ，エチルチオ，プロピ
ルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチオ）、アミノ基、
モノまたはジＣ１−４アルキル置換アミノ基（例えば、
メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチ
ルアミノ，ジエチルアミノ）、環状アミノ基（例えば、
ピロリジノ，ピペリジノ，モルホリノ）、Ｃ1-4アルキ
ルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ，プロ
ピオニルアミノ，ブチリルアミノ）、アミノカルボニル
オキシ基、モノまたはジＣ1-4アルキル置換アミノカル
ボニルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニルオキ
シ，エチルアミノカルボニルオキシ，ジメチルアミノカ
ルボニルオキシ，ジエチルアミノカルボニルオキシ）、
Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルス
ルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ，プロピルス
ルホニルアミノ）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基（例
えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポ
キシカルボニル，イソブトキシカルボニル）、ヒドロキ
シカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（例え
ば、メチルカルボニル，エチルカルボニル，ブチルカル
ボニル，シクロヘキシルカルボニル），カルバモイル
基，モノまたはジＣ1-4アルキル置換カルバモイル基
（例えば、メチルカルバモイル，エチルカルバモイル，
プロピルカルバモイル，ブチルカルバモイル，ジエチル
カルバモイル，ジブチルカルバモイル）、Ｃ1-6アルキ
ルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチルス
ルホニル，プロピルスルホニル，シクロペンチルスルホ
ニル，シクロヘキシルスルホニル）、１−４個の置換基
を有していてもよいフェニル、ナフチル、フェノキシ、
ベンゾイル、フェノキシカルボニル、フェニルＣ1-4ア
ルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、フェニル
Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、
フェニルＣ1-4アルキルスルホニル、フェニルスルホニ
ル、フェニルＣ1-4アルキルスルフィニル、フェニルＣ
1-4アルキルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニ
ルアミノ基（それぞれのフェニル基またはナフチル基に
おける置換基としては、例えばメチル，エチル，プロピ
ル，ブチル，イソプロピルなどのＣ1-4アルキル基、メ
トキシ， エトキシ，ｎ−プロピルオキシ，ｉ−プロピ
ルオキシ，ｎ−ブチルオキシなどのＣ1-4アルコキシ
基、クロル，ブロム，ヨードなどのハロゲン原子、水酸
基、ベ ンジルオキシ基、アミノ基、上記のごときモノ
またはジＣ1-4アルキル置換アミ ノ基、ニトロ基、上記
のごときＣ1-4アルキルカルボニル基などが用いられ
る。）などが用いられる。これらの芳香族基の置換の数
は１〜５個程度が適当である。
【００１５】Ｒ1で示される「置換基を有していてもよ
いアシル基」の「アシル基」としては、カルボン酸アシ
ル基（例えばホルミルや、アセチル，プロピオニル，ブ
チリル，ベンゾイルなどのＣ2-8アルキルカルボニルま
たはフェニルカルボニル），スルホン酸アシル基（例え
ばメタンスルホニル，エタンスルホニル，プロパンスル
ホニル、ベンゼンスルホニル，ｐ−トルエンスルホニル
などのＣ1-7アルキルスルホニルまたはフェニルスルホ
ニル），ホスホン酸アシル基（例えばメタンホスホニ
ル，エタンホスホニル，プロパンホスホニル，ベンゼン
スルホニルなどのＣ1-7アルキルホスホニルまたはフェ
ニルホスホニル），置換オキシカルボニル基（例えば、
メチルオキシカルボニル，第三ブチルオキシカルボニ
ル，ベンジルオキシカルボニルなどのＣ2-8アルキルオ
キシカルボニル又はＣ7-8アラルキルオキシ−カルボニ
ル）が用いられる。なかでも、Ｃ2-8アルキルカルボニ
ルが好ましい。これらアシル基が有していてもよい置換
基としては、ハロゲン原子（例えば、フルオロ，クロ
ル，ブロム，ヨード）、アミノ基、炭素数１−６のアル
キル基（例えば、メチル，エチル，プロピルあるいはヘ
キシル）を有する１級または２級アミノ基、Ｃ1-4アル
コキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ）
などが用いられ、これらの基を１〜３個好ましくは１〜
２個有していてもよい。
【００１６】式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様を以
下に述べる。Ｘとしては、Ｒ1−Ｎ＜が好ましく、なか
でもＲ1が水素原子、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキ
ル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プ
ロピル）、ベンジル、フェニル、Ｃ2-4アルキルカルボ
ニル（例えば、アセチル，プロピオニル，ブチリル）、
ベンゾイル、Ｃ2-4アルキルオキシカルボニル（例え
ば、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル）などの
場合がより好ましい。Ｒ2としては、無置換あるいは１
ないし２個のハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロ
ル）、メチル、ニトロおよび／またはメトキシで置換さ
れた、ベンジルまたはα−ナフチルメチル基が好まし
く、特に無置換ベンジル基が好ましい。環Ａ上の置換基
としては、フルオロ、クロル、トリフルオロメチル、メ
チル、メトキシなどが好ましく、特にフルオロが好まし
い。ｋ及びｍとしては、ｋとｍの和（ｋ＋ｍ）が２〜６
の整数のとき、すなわち
【化２１】 が５〜９員環を形成する場合が好ましい。さらにｋ，ｍ
の組み合わせとしては、ｋが０のときｍとしては２，
３，４または５が、ｋが１のときｍとしては１，２また
は３が、またｋが２のときはｍは２が好ましい。すなわ
ち、
【化２２】 で表される含窒素縮合複素環としては、２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール、１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼ
ピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベン
ズアゼピン、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
１−ベンズアゾシン、１，２，３，４，５，６−ヘキサ
ヒドロ−２−ベンズアゾシン、１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−３−ベンズアゾシン、２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゾニ
ン、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２
−ベンズアゾニン、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゾニン、２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−ベンズアゾニンが好
ましい。
【００１７】
【化２３】 で表される含酸素縮合複素環としては、２，３−ジヒド
ロベンゾフラン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン、２，３，４，５−
テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン、１，３，４，５
−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン、１，２，４，
５−テトラヒドロ−３−ベンゾオキセピン、３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキソシン、
３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾオキ
ソシン、１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベ
ンゾオキソシン、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒド
ロ−１−ベンゾオキソニン、１，３，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−２−ベンゾオキソニン、１，２，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−３−ベンゾオキソニン、
１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−ベンゾオ
キソニンなどが好ましい。
【化２４】 で表される含硫黄縮合複素環としては、２，３−ジヒド
ロ［ｂ］チオフェン、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チ
オフェン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピ
ラン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラ
ン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピ
ン、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾチエピ
ン、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピ
ン、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
チオシン、３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２−
ベンゾチオシン、１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−３−ベンゾチオシン、２，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−１−ベンゾチオニン、１，３，４，５，６，
７−ヘキサヒドロ−２−ベンゾチオニン、１，２，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−３−ベンゾチオニン、１，
２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−ベンゾチオニ
ンなどが好ましい。
【化２５】 ［式中、Ｒ３は水素原子またはＣ1-3アルキル基を示
す。］で表わされる含窒素縮合複素環などである。上記
式中、Ｒ3で示されるＣ1-3アルキル基はメチル，エチ
ル，プロピル，ｉ−プロピルである。ｎは、１、２また
は３、特に２が好ましい。より具体的には、式（Ｉ）の
化合物に属する下記の化合物およびその塩が好ましい。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】
【表４】
【００２２】
【表５】
【００２３】
【表６】
【００２４】
【表７】
【００２５】
【表８】
【００２６】
【表９】
【００２７】
【表１０】
【００２８】
【表１１】
【００２９】
【表１２】
【００３０】
【表１３】
【００３１】
【表１４】
【００３２】
【表１５】
【００３３】
【表１６】
【００３４】
【表１７】
【００３５】
【表１８】
【００３６】
【表１９】
【００３７】
【表２０】
【００３８】
【表２１】
【００３９】
【表２２】
【００４０】
【表２３】
【００４１】
【表２４】
【００４２】
【表２５】
【００４３】
【表２６】
【００４４】
【表２７】
【００４５】
【表２８】
【００４６】
【表２９】
【００４７】
【表３０】
【００４８】
【表３１】
【００４９】
【表３２】
【００５０】
【表３３】
【００５１】
【表３４】
【００５２】
【表３５】
【００５３】
【表３６】
【００５４】
【表３７】
【００５５】
【表３８】
【００５６】
【表３９】
【００５７】
【表４０】
【００５８】
【表４１】
【００５９】
【表４２】
【００６０】
【表４３】
【００６１】
【表４４】
【００６２】
【表４５】
【００６３】この発明の化合物(Ｉ)の塩としては、とり
わけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。それら
の塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、
臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、
酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コ
ハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が
用いられる。さらに、この発明の化合物(Ｉ)が−ＣＯＯ
Ｈなどの酸性基を有している場合、化合物(I)は、無機
塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウム、アンモニア）または有機塩基（例えばトリ
エチルアミン）と塩を形成してもよい。
【００６４】次に、この発明の化合物(Ｉ)またはその塩
の製造法について述べる。以下の製法説明は、化合物
(Ｉ)の自体のみならず、上述したその塩にも適用される
が、以下の説明では単に化合物(Ｉ)と略称する。式
【化２６】 ［式中、Ｙは脱離基を、Ｚはアミノ基の保護基を、ｎは
前記と同意義を示す。］で表わされる化合物またはその
塩と、式
【化２７】 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表わされる
化合物とを反応させ、得られる式
【化２８】 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］の化合物また
はその塩を脱保護反応に付すことにより目的化合物
（Ｉ）のうち、Ｒ2が水素原子である化合物を製造する
ことができる。Ｙは脱離基を示し、脱離基としてはたと
えばクロル、ブロム、ヨード等のハロゲン原子等が用い
られる。Ｙの好ましい例はクロルである。Ｚはアミノ基
の保護基を示し、この様な保護基としてはたとえばホル
ミル、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル等のペプチド化学分野で一般的に用い
られるアミノ基の保護基が用いられる。Ｚの好ましい例
は、アセチル、ベンゾイルである。
【００６５】ここで、式(II)の化合物またはその塩は、
それ自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により製
造することができる。例えば、ケミカルファルマシュー
ティカル ブリティン（Chem. Pharm. Bull.）34, 3747
-3761(1986)に記載の方法に従って製造することができ
る。式（III）の化合物は、それ自体公知の方法あるい
はそれに準じる方法により製造することができる。例え
ば、ジャーナル オブ ジ オーガニック ケミストリ
ー（J. Org. Chem.)３４，２２３５（１９６９），ジャ
ーナル オブ ジオーガニック ケミストリー（J. Or
g. Chem.）５４，５５７４（１９８９），テトラヘドロ
ンレターズ（Tetrahedron Lett.）３５，３０２３（１
９７７），ブリティン オブ ザ ケミカル ソサイテ
ィー オブ ジャパン（Bull. Chem. Soc. Jpn.）５
６，２３００（１９８３）などに記載の方法に従って製
造することができる。
【００６６】この発明の化合物（II）及び(IV)の塩とし
ては、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好まし
い。それらの塩としては、例えば無機酸（例えば、塩
酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機
酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マ
レイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸）との塩が用いられる。式(II)の化合物またはその塩
（式(Ｉ)で述べたごとき塩）と、式(III)の化合物との
反応は、例えば、式(II)の化合物またはその塩と式(II
I)の化合物を、溶媒を用いずに、または溶媒中、必要に
より酸等の存在下、反応させることによって行うことが
できる。酸としては、いわゆるルイス酸（例えば塩化ア
ルミニウム、塩化亜鉛、塩化チタン）が用いられる。上
記酸の使用量としては、式（ＩＩ）の化合物またはその
塩１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは２〜１
０モル量である。溶媒としては、反応を妨げないかぎ
り、化学反応において、一般に使用される溶媒ならいず
れでもよく、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、
ニトロベンゼン、二硫化炭素などが用いられる。反応温
度は通常−３０°C〜１５ ０°C程度、好ましくは２０
°C〜１００°C程度である。反応時間は通常０.５〜７
２時間である。式(III)の化合物の使用量は、式(II)の
化合物またはその塩１ モルに対し、通常約１〜２０モ
ル、好ましくは約１〜５モル量である。上記の反応で、
式(II)中の基
【化２９】 が式（III)の化合物に導入される位置はＡ環の置換可能
な位置のいずれにも導入されるが、例えば、式(III)の
化合物の骨格が１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
（但し環Ａは無置換）の場合に、主に６位に導入され
る。しかし、他の位置（５位、７位、８位）へ導入され
た化合物も生成、分離することができる。かくして得ら
れる化合物(IV)またはその塩は、公知の手段たとえば濃
縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、分留、蒸留、結晶化、
再結晶、クロマトグラフィー等で単離、精製することが
できるが、単離することなく反応混合物のまま次の工程
の原料として供されてもよい。
【００６７】式(IV)の化合物またはその塩の脱保護反応
は、式(IV)の化合物またはその塩を、酸または塩基で処
理することにより行なうことができる。すなわち、式(I
V)の化合物またはその塩は、鉱酸（例えば硝酸，塩酸，
臭化水素酸，ヨウ素酸，硫酸）またはアルカリ金属水酸
化物（例えば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水
酸化バリウム，水酸化リチウム）の水溶液中、１０°〜
１５０°C，好ましくは５０°〜１００°Cに保持され
る。酸又は塩基の使用量は、式(IV)の化合物またはその
塩に対し、通常１〜１００当量、好ましくは１〜４０当
量である。酸および塩基の強さとしては、通常約１〜１
０規定、好ましくは４〜１０規定である。反応時間は、
反応温度にもよるが、通常１時間から２４時間、好まし
くは２時間から１０時間程度である。かくして得られる
化合物(Ｉ)（Ｒ2＝Ｈ）またはその塩は、公知の手段た
とえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、分留、蒸留、
結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等で単離、精製す
ることができるが、単離することなく反応混合物のまま
次の工程の原料として供されてもよい。Ｒ2が水素原子
以外の基である化合物(Ｉ)またはその塩は、例えば化合
物（Ｉ)（Ｒ2＝Ｈ）またはその塩と式 Ｒ2’− Ｙ （Ｖ） ［式中、Ｒ2'は置換基を有していてもよい炭化水素基を
示し、Ｙは脱離基を示す。］で表わされる化合物とを反
応させることによって製造することができる。Ｙの脱離
基とは、例えばハロゲン原子（例えば、クロル、ブロ
ム、ヨード）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ（例え
ば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ）、Ｃ6-10アリールスルホニルオキシ（例えばベンゼ
ンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
などが含まれる。特にハロゲン原子が好ましい。
【００６８】化合物(Ｉ：Ｒ2＝Ｈ)またはその塩と化合
物(Ｖ)との反応は、溶媒を用いてまたは用いないで、ま
た必要に応じて塩基の存在下に行われる。塩基として
は、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム
などの無機塩基やピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチルアミンなどの有機塩基が用いられる。溶
媒を使用する場合、該溶媒としてはたとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール、ｔ−ブタノールなどの低級アルコール
類、ジオキサン、エーテル、テトラヒドロフランなどの
エーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルホスホノトリアミドなどのアミド
類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類などの反
応の進行を阻害しない溶媒が使用される。本反応は冷却
下（約０°C〜１０°C）、室温下（約１０°C〜４０°
C）あるいは加熱下（約４０°C〜１２０°C）で行うこ
とができ、反応時間は、通常、１０分〜４８時間、好ま
しくは２〜１６時間である。また使用する化合物(V)の
量は、通常、化合物（Ｉ；Ｒ2＝Ｈ）またはその塩に対
して好ましくは０.３〜５.０倍モルである。塩基を使用
する場合の塩基の使用量は、通常、化合物（Ｉ；Ｒ2＝
Ｈ）またはその塩に対して、約当モル量から過剰量、好
ましくは、１.１〜５倍モル量用いられる。
【００６９】さらに本反応は所望によりヨウ化化合物、
たとえばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リ
チウムなどの存在下に反応を促進させてもよい。これら
のヨウ化合物の存在下で反応を行なう場合、その使用量
は、化合物(Ｖ)に対し、通常１〜５倍モル当量で好まし
くは１.１〜１.５倍モル量である。さらに、化合物(Ｉ)
は、式
【化３０】 ［式中、ｋ、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｒ2'は前記と同意義を示
す。］で表わされる化合物またはその塩と式 Ｒ1’− Ｙ （VII) ［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい炭化水素基ま
たは置換基を有していてもよいアシル基を示し、Ｙは前
記と同意義を示す。］で表わされる化合物とを、たとえ
ば化合物（Ｉ；Ｒ2＝Ｈ）またはその塩と式(Ｖ)で表わ
される化合物との反応と同様の条件で、反応させること
によっても製造することができる。ここで、式（VI）の
化合物またはその塩は、化合物（Ｉ；Ｒ2≠Ｈ）または
その塩のうちＲ1がアシル基である化合物を、酸又は塩
基で加水分解することにより製造することができる。こ
の反応は、式(IV)で表わされる化合物またはその塩を脱
保護する方法と同様の方法に従って行なうことができ
る。さらに、化合物(Ｉ)は、その他公知方法またはそれ
に準じる方法により製造することもできる。例えば、Ｚ
がカルボン酸アシル基である化合物(IV)を還元すること
によって化合物(Ｉ)を製造することができる。本反応に
おいては、必要に応じて化合物(IV)の官能基（例えば、
ケトン）を保護、脱保護することが好ましい。
【００７０】かくして得られる化合物(Ｉ)は、遊離体の
場合常法に従って塩にすることができ、また塩を形成し
ている場合常法に従って遊離体あるいは他の塩に変換す
ることもできる。得られる化合物(Ｉ)またはその塩は、
前述のごとき公知の手段により単離、精製することがで
きる。この発明の化合物(Ｉ)またはその塩は、哺乳動物
の中枢神経系に作用し、強いコリンエステラーゼ阻害活
性を有し、人または動物（例えば、マウス）における各
種健忘誘発作用に対し優れた抗健忘作用を示す。この発
明の化合物(Ｉ)またはその塩は、フィゾスチグミンと比
較して、中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用
との分離が極めてよく、抗健忘作用を示す用量では、痙
攣作用、流涎作用、下痢などの末梢神経作用は無いか、
もしくは極めて軽微で、作用持続時間が長く、毒性が低
い特徴を有する、また経口投与により著効を奏する。こ
の発明の化合物（Ｉ）またはその塩の急性毒性（Ｌ
Ｄ50）は１００ｍｇ／ｋｇ以上である。従ってこの発明
化合物は、人を含む哺乳動物の脳機能改善薬として有用
である。この発明の化合物の有用な対象疾病名として
は、たとえば老年性痴呆、アルツハイマー病、ハンチン
トン舞踏病、運動過多病、躁病などが挙げられ、この発
明の化合物は、前記の疾病の予防または治療に用いるこ
とができる。この発明の化合物は、通常、医薬的に受容
な担体または賦形剤とともに製剤化して、ヒトを含む哺
乳動物に経口的、もしくは非経口的に投与し得る。製剤
の剤型としては、経口用製剤（例えば、粉末剤、錠剤、
顆粒剤、カプセル剤）ならびに非経口用製剤（例えば、
坐剤、注射剤）の何れかであってもよい。これらの製剤
は、それ自体公知の方法を用いて作ることができる。投
与量は対象疾患の種類、症状などにより差異はあるが、
一般的に成人においては、経口投与の場合、一日につき
約０.０１mg〜１００mg、好ましくは０.１〜３０mg、よ
り好ましくは０.３〜１０mgである。
【００７１】
【実施例】以下において、実施例、参考例、製剤例およ
び実験例によりこの発明をより具体的にするが、この発
明はこれらに限定されるものではない。実験例、参考例
のカラムクロマトグラフィにおける溶出は、特記しない
場合はＴＬＣ（Thin Layer Chromatography，薄層クロ
マトグラフィ）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察に
おいては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merck）社製
の６０Ｆ254を、展開溶媒としてカラムクロマトグラフ
ィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵ
Ｖ検出器を採用した。また、ＴＬＣプレート上のスポッ
トに４８％ＨＢｒを噴霧し、加熱して加水分解した後に
ニンヒドリン（ninhydrin）試薬を噴霧し、再び加熱し
て赤〜赤紫色に変わる現象も検出法として併用して目的
物を含む溶出分画を確認し、集めた。特記しない限りカ
ラム用シリカゲルはメルク社製のキーゼルゲル６０（７
０〜２３０メッシュ）を用いた。なお、“常温”あるい
は“室温”とあるのは通常約５°Cから４０°Cを意味
し、常圧とあるのは、一気圧近辺を意味する。また、特
記しない限り％は重量百分率を示す。
【００７２】参考例１ １−アセチル−６−〔３−（１−アセチルピペリジン−
４−イル）−１−オキソプロピル〕−１,２,３,４−テ
トラヒドロキノリン
【化３１】 (1) β−（ピリジン−４−イル）アクリル酸エチルエス
テル３３gを酢酸３００mlに溶かし、酸化白金を触媒と
し、７０−８０°C、 常圧で接触還元した。無水酢酸
４０mlを加えた後、触媒をろ去し、溶媒を減圧留去し
た。残渣を水に溶かし、炭酸カリウムで中和し、生成物
をジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去し、オイル状化合物４４.８gを得た。 (2) オイル状化合物４２.９gをメタノール２００mlに溶
かし、水酸化カリウム１２.７gを水２０mlに溶かした溶
液を加え、５０°Cで１.５時間，室温で１２時間撹拌し
た。濃塩酸で中和し、溶媒を留去した後、メタノールを
加え不溶物を濾去し、ろ液を濃縮して得られる粗結晶を
ろ取し、３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）プ
ロピオン酸２７g（融点２０１−２０６°C）を得た。 (3) ３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）プロピ
オン酸３.８gを氷冷下、少量ずつ塩化チオニル２０mlに
加える。５分撹拌後、過剰の塩化チオニルを留去し、残
った固体に二硫化炭素１５gおよび１−アセチル−１,
２,３,４−テトラヒドロキノリン３.１gを加え、無水塩
化アルミニウム１０.７gを室温で徐々に加えた。２時間
加熱還流した後、反応物を氷水に注ぎ、ジクロロメタン
で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去して得られる残渣を、クロマトグラフィー（展
開溶媒；酢酸エチル−メタノール＝４０：１（Ｖ／
Ｖ））により精製することにより、無色油状物１.４gを
得た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ3として 計算値 ： Ｃ７０.７６；Ｈ７.９２；Ｎ７.８６ 実験値 ： Ｃ７０.６８；Ｈ７.８０；Ｎ７.６４
【００７３】参考例２ １−アセチル−６−〔３−（１−アセチルピペリジン−
４−イル）−１−オキソプロピル〕−１,２,３,４−テ
トラヒドロキノリン（Ａ）および１−アセチル−７−
〔３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−オ
キソプロピル〕−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
（Ｂ）
【化３２】 (1) 参考例１−(2)で得た３−（１−アセチルピペリジ
ン−４−イル）プロピオン酸２６gを氷冷下、少量ずつ
塩化チオニル１００mlに加える。５分間撹拌後、過剰の
塩化チオニルを留去し、残った固体をジエチルエーテル
で洗浄して３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）
プロピオン酸クロリド２６.４gを淡黄色粉末として得
た。 (2) １−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリ
ン４２.５gと二硫化炭素３０ｍｌの混合物に、まず無水
塩化アルミニウム７１g、続いて３−（１−アセチルピ
ペリジン−４−イル）プロピオン酸クロリド２６.４gを
室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応物を参
考例１−(3)と同様に処理して、１−アセチル−６−
〔３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−オ
キソプロピル〕−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
（Ａ）と１−アセチル−７−〔３−（１−アセチルピペ
リジン−４−イル）−１−オキソプロピル〕−１,２,
３,４−テ トラヒドロキノリン（Ｂ）の混合物２５gを
淡黄色油状物として得た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ3として 計算値 ： Ｃ７０.７６；Ｈ７.９２；Ｎ７.８６ 実験値 ： Ｃ７０.８１；Ｈ７.６９；Ｎ７.８３
【００７４】参考例３ １−アセチル−５−〔３−（１−アセチルピペリジン−
４−イル）−１−オキソプロピル〕−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−インドール
【化３３】 １−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール２
４gを用いて参考例２−(2)と同様の操作を行なうことに
より得られた固体をジクロロメタン−ジエチルエーテル
から再結晶して、融点１４８−１４９°Cの無色結晶２
６gを得た。 元素分析値 Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ3として 計算値 ： Ｃ７０.１５；Ｈ７.６５；Ｎ８.１８ 実験値 ： Ｃ６９.９７；Ｈ７.７１；Ｎ７.９８
【００７５】参考例４ １−アセチル−８−［３−（１−アセチルピペリジン−
４−イル）−１−オキソプロピル］−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン（Ａ）および１
−アセチル−７−［３−（１−アセチルピペリジン−４
−イル）−１−オキソプロピル］−２，３,４,５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン（Ｂ）
【化３４】 １−アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１
−ベンズアゼピン８.７ｇを用いて参考例２−（２）と
同様の操作を行うことにより得られた固体をジクロロメ
タン−ジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物Ａ
６.５ｇを融点１３３−１３４℃の無色結晶として得
た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ3として 計算値 ： Ｃ７１.３２；Ｈ８.１６；Ｎ７.５６ 実験値 ： Ｃ７１.１０；Ｈ８.２１；Ｎ７.６１ また、再結晶母液をカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル−メタノール＝１００：１）により精製
して、表題化合物Ｂ０.３ｇを淡黄色油状物として得
た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ3として 計算値 ： Ｃ７１.３２；Ｈ８.１６；Ｎ７.５６ 実験値 ： Ｃ７１.１３；Ｈ８.０４；Ｎ７.４３
【００７６】参考例５ ８−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１
−オキソプロピル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン
【化３５】 実施例１７で得た化合物２.２ｇを用いて実施例７−
（１）と同様にして、融点８６−８８℃の無色結晶２.
１５ｇを得た。 元素分析値 Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ2として 計算値 ： Ｃ７３.１４；Ｈ８.５９；Ｎ８.５３ 実験値 ： Ｃ７２.９１；Ｈ８.３８；Ｎ８.４７
【００７７】参考例６ ５−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１
−オキソプロピル］−１−エチル−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール
【化３６】 実施例１４−（１）で得た５−［３−（１−アセチルピ
ペリジン−４−イル）−１−オキソプロピル］−２,３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール０.８ｇ，ヨウ化エチル
２.１ｇと炭酸カリウム０.５ｇのエタノール１０ml溶液
を２４時間加熱還流した。固体及び溶媒を留去して得ら
れる残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸
エチル−メタノール＝２０：１）により精製して、表題
化合物０.８５ｇを淡黄色油状物として得た。 元素分析値 Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ2として 計算値 ： Ｃ７３.１４；Ｈ８.５９；Ｎ８.５３ 実験値 ： Ｃ７３.０３；Ｈ８.５４；Ｎ８.５６
【００７８】参考例７ 実施例１４−（１）または参考例５で得た化合物を用い
て、参考例６と同様にして〔表４６〕に示す化合物を油
状物として得た。
【００７９】
【表４６】
【００８０】参考例８ ５−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１
−オキソプロピル］−２,３−ジヒドロベンゾフラン
【化３７】 ３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）プロピオン
酸クロライド９.６５ｇ（４４mmol）および２,３−ジヒ
ドロベンゾフラン１０.６５ｇ（８９mmol）を１,２−ジ
クロロエタン２００mlに加えた。ついで塩化アルミニウ
ム１２.８２ｇ（９６mmol）を少しずつ加え、その後室
温で３時間撹拌した。反応液を氷水に加え、塩化メチレ
ンで抽出した。合わせた有機層を水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチ
ル）、５−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イ
ル）−１−オキソプロピル］−２,３−ジヒドロベンゾ
フラン（３）１０.４７ｇ（７８％）を得た。さらにジ
クロロメタン−ジエチルエーテルで再結晶することによ
り、無色針状結晶を得た。 融点 ９３−９５℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ23ＮＯ3として 計算値 ： Ｃ７１.７３；Ｈ７.６９；Ｎ４.６５ 実験値 ： Ｃ７１.５７；Ｈ７.７７；Ｎ４.５８
【００８１】参考例９ ３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）プロピオ
ン酸
【化３８】 (1) β−（ピリジン−４−イル）アクリル酸エチルエス
テル１２gを酢酸１０0mlに溶解し、酸化白金１ｇを触媒
とし、７０−８０℃、常圧で接触還元した。触媒をろ去
し、溶媒を減圧下留去した後、ジオキサン１００mlに溶
解した。炭酸水素ナトリウム１２ｇの水溶液１００mlを
上記ジオキサン溶液に加え、室温で２０分撹拌した。塩
化ベンゾイル８mlを室温で滴下、２時間撹拌した後、生
成物をジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去して、３−（１−ベンゾイルピペ
リジン−４−イル）プロピオン酸エチルエステル１７.
５ｇを淡黄色油状物として得た。 (2) (1)で得た化合物１７ｇを実施例１−（２）と同様
の操作を行うことにより、表題化合物１５ｇを融点１５
３−１５５℃の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ15Ｈ19ＮＯ3として 計算値 ： Ｃ６８.９４；Ｈ７.３３；Ｎ５.３６ 実験値 ： Ｃ６８.７１；Ｈ７.４４；Ｎ５.２０
【００８２】参考例１０ ３−メトキシカルボニル−２,３,４,５−テトラヒドロ
−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【化３９】 水酸化ナトリウム４.１３ｇ（０.１０モル）を水１５０
mlに溶かし、２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−
ベンズアゼピン１５.２７ｇ（１０.４ミリモル）を加え
た。反応液を氷冷し、クロロギ酸メチル７.９ml（０.１
０モル）を滴下した。室温で２.５時間撹拌した後、ジ
クロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去すると、無色結晶の３−メトキシカルボ
ニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズ
アゼピン ２０.４６ｇ（９６％）が得られた。ジエチ
ルエーテル−ｎ−ヘキサンで再結晶すると無色針状結晶
が得られた。 融点 ５３−５４℃ 元素分析値 Ｃ12Ｈ15ＮＯ2として 計算値 ： Ｃ７０.２２；Ｈ７.３７；Ｎ６.８２ 実験値 ： Ｃ７０.０２；Ｈ７.４１；Ｎ６.６８
【００８３】参考例１１ ３−メトキシカルボニル−７−［３−（１−ベンゾイル
ピペリジン−４−イル）−１−オキソプロピル］−２,
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【化４０】 氷冷下，参考例１０で得た３−（１−ベンゾイルピペリ
ジン−４−イル）プロピオン酸 １.０８ｇ（４.１ミリ
モル）に塩化チオニル１.５mlを滴下した。０℃で４０
分間撹拌した後、塩化チオニルを留去した。残渣を１,
２−ジクロロエタン２０mlに溶かし、参考例９で得た３
−メトキシカルボニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−
１Ｈ−３−ベンズアゼピン０.８１ｇ（３.９ミリモル）
を加えた。さらに、塩化アルミニウム１.７５ｇ（１３.
１ミリモル）を少しずつ加えた。室温で１時間撹拌後、
反応液を氷水に注いだ。ジクロロメタンで抽出し、合わ
せた有機層を水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製すると３−メトキシカルボニル−７−［３−
（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）１−オキソプ
ロピル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ
ンズアゼピン １.４６ｇ（８３％）を得た。酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンから再結晶して無色針状結晶を得た。 融点 １２０−１２３℃ 元素分析値 Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ4として 計算値 ： Ｃ７２.３０；Ｈ７.１９；Ｎ６.２５ 実験値 ： Ｃ７１.９９；Ｈ７.２２；Ｎ６.１２
【００８４】参考例１２ ６−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１
−オキソプロピル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾチオピラン
【化４１】 ３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン１.５ｇ
と３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）プロピオ
ン酸クロライド２.１８ｇを１,２−ジクロロエタン２０
mlに加えた。ついで塩化アルミニウム３.２ｇを１０〜
１５℃で少しずつ加えた。その後、反応液を室温で２時
間撹拌し、さらに２時間加熱還流した。反応液を氷水に
加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；酢酸エチル）により精製して、表題化合物２.
７ｇを淡黄色油状物として得た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ25ＮＯ2Ｓとして 計算値 ： Ｃ６８.８５；Ｈ７.６０；Ｎ４.２３ 実験値 ： Ｃ６８.６６；Ｈ７.６２；Ｎ４.１３
【００８５】参考例１３ ２−アセチル−８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒド
ロイソキノリン
【化４２】 ８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
塩酸塩２８.６ｇとジクロロメタン１４０mlの混合物
に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム
１７.６ｇを加えた。その溶液に５℃で、無水酢酸１４.
５mlを滴下し、１時間室温で撹拌した。有機層を分離
し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
して、表題化合物２９.１ｇを淡赤色油状物として得
た。 元素分析値 Ｃ11Ｈ12ＣlＮＯとして 計算値 ： Ｃ６３.０１；Ｈ５.７７；Ｎ６.６８ 実験値 ： Ｃ６２.８２；Ｈ５.８６；Ｎ６.５６
【００８６】参考例１４ ２−アセチル−５−［３−（１−ベンゾイルピペリジン
−４−イル）−１−オキソプロピル］−８−クロロ−
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
【化４３】 参考例１３で得られた化合物２１.０ｇを用いて、参考
例１１と同様にして表題化合物９.２ｇを淡黄色油状物
として得た。 元素分析値 Ｃ26Ｈ29ＣlＮ2Ｏ3として 計算値 ： Ｃ６８.９４；Ｈ６.４５；Ｎ６.１８ 実験値 ： Ｃ６８.８３；Ｈ６.５２；Ｎ６.０４
【００８７】実施例１ ６−［１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）プロ
ピル］−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
【化４４】 参考例１の１−アセチル−６−〔３−（１−アセチルピ
ペリジン−４−イル）−１−オキソプロピル〕−１,２,
３,４−テトラヒドロキノリン１.３gと濃塩酸２０mlの
混合物を１６時間加熱還流した後、濃縮して得られる残
渣を水に溶解した。エーテルで洗浄した後、水層を１０
％水酸化ナトリウム溶液を用いて、pＨ約１０とし、ジ
クロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧下留去して無色油状物０.９gを得
た。 元素分析値 Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏとして 計算値 ： Ｃ７４.９６；Ｈ８.８８；Ｎ１０.２９ 実験値 ： Ｃ７４.８７；Ｈ８.６８；Ｎ１０.３０
【００８８】実施例２ ６−〔１−オキソ−３−［１−（フェニルメチル）−ピ
ペリジン−４−イル］プロピル〕−１,２,３,４−テト
ラヒドロキノリン ２塩酸塩
【化４５】 ６−〔１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）プロ
ピル〕−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン１.３g，
炭酸カリウム０.９gとエタノール１０mlの混合物に、水
冷下、臭化ベンジル０.７４gのエタノール溶液２mlを滴
下した。室温で、２時間撹拌後、固体及び溶媒を留去し
て得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル−メタノール＝２０：１（Ｖ／Ｖ））に
かけ、目的物の入った溶液の溶媒を減圧で留去し、残渣
を４Ｎ−メタノール性塩酸２.４mlで処理して固体を得
た。メタノール−エーテルから再結晶して融点１１０−
１２５°C(分解)の無色粉末１.５５gを得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌ 計算値 ： Ｃ６６.２０；Ｈ７.４１；Ｎ６.４３ 実験値 ： Ｃ６６.００；Ｈ７.３５；Ｎ６.２２
【００８９】実施例３ １−（フェニルメチル）−６−〔３−〔１−（フェニル
メチル）ピペリジン−４−イル〕−１−オキソプロピ
ル〕−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン ２塩酸塩
【化４６】 実施例２の６−〔１−オキソ−３−〔１−（フェニルメ
チル）−ピペリジン−４−イル〕プロピル〕−１,２,
３,４−テトラヒドロキノリン（フリー塩基）０.５gの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液５mlに水素化ナトリ
ウム（オイルフリー）４０mgを徐々に加え、室温で１時
間撹拌した。その溶液に、氷冷下、臭化ベンジル０.２
２gを滴下し、６時間室温で撹拌した後、実施例２と同
様に処理して得られる残渣を、カラクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル−メタノール＝２０：１（Ｖ／
Ｖ））で精製し、目的物の入った溶液の溶媒を減圧で留
去して得られる油状物を、４Ｎ−メタノール性塩酸０.
７mlで処理して固体を得た。エタノール−エーテルから
再結晶して融点１１２−１１７°C（分解）の無色結晶
０.２８gを得た。 元素分析値 Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌとして 計算値 ： Ｃ７０.８５；Ｈ７.２９；Ｎ５.３３ 実験値 ： Ｃ７０.８１；Ｈ７.１２；Ｎ５.１８
【００９０】実施例４ １−メチル−６−〔３−〔１−（フェニルメチル）ピペ
リジン−４−イル〕−１−オキソプロピル〕−１,２,
３,４−テトラヒドロキノリン ２塩酸塩
【化４７】 実施例２で得た６−〔３−〔１−（フェニルメチル）ピ
ペリジン−４−イル〕−１−オキソプロピル〕−１,２,
３,４−テトラヒドロキノリン ２塩酸塩０.２gのＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド溶液３mlに水素化ナトリウム
（オイルフリー）３７mgを徐々に加え、室温で１時間撹
拌し、ヨウ化メチル６２mgを加えた。室温で６時間撹拌
した後、水素化ナトリウム（オイルフリー）１５mg,ク
ロロ炭酸エチル４０mlを順次加え、１時間撹拌した。反
応液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去して残渣を得た。
この残渣を、カラクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸
エチル：メタノール＝２０：１（Ｖ／Ｖ））にかけ、目
的物の入った溶液の溶媒を減圧下に留去することにより
油状物を得た。この油状物を、４Ｎ−メタノール性塩酸
０.２３mlで処理して、非結晶性粉末０.１gを得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌとして 計算値 ： Ｃ６６.８１；Ｈ７.６２；Ｎ６.２３ 実験値 ： Ｃ６６.８３；Ｈ７.５５；Ｎ６.０９
【００９１】実施例５ ６−〔１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）プロ
ピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（Ａ）
および７−〔１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イ
ル）プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン（Ｂ）
【化４８】 参考例２で得た化合物２３gを用いて実施例１と同様の
操作を行なうことにより、６−〔１−オキソ−３−（ピ
ペリジン−４−イル）プロピル〕−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン（Ａ）と７−〔１−オキソ−３−
（ピペリジン−４−イル）プロピル〕−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン（Ｂ）の混合物１６.９gを淡黄
色油状物として得た。 元素分析値 Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏとして 計算値 ： Ｃ７４.９６；Ｈ７.８８；Ｎ１０.２９ 実験値 ： Ｃ７４.６９；Ｈ８.９０；Ｎ１０.２２
【００９２】実施例６ ６−〔１−オキソ−３−〔１−（フェニルメチル）ピペ
リジン−４−イル〕プロピル〕−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン フマレート（Ａ）および７−〔１−
オキソ−３−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４
−イル〕プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン フマレート（Ｂ）
【化４９】 実施例５で得た化合物１.８gを用いて実施例２と同様の
操作を行なうことにより表題化合物Ａ，Ｂの混合物のフ
リー塩基１.８２gを得た。この混合物のジエチルエーテ
ル溶液から先に結晶化する７−〔１−オキソ−３−〔１
−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕プロピ
ル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン ０.６
５g（融点１３２−１３５°C）を１当量のフマル酸で処
理して、フマル酸塩（Ｂ）０.６９gを融点１７５−１７
７°C（分解）の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値 ： Ｃ７０.２７；Ｈ７.１６；Ｎ５.８５ 実験値 ： Ｃ７０.０１；Ｈ６.９７；Ｎ５.９８ さらに、残ったジエチルエーテル溶液の母液を濃縮して
得られる６−〔１−オキソ−３−〔１−（フェニルメチ
ル）ピペリジン−４−イル〕プロピル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリンの結晶０.７g（融点１２６〜
１２９℃）を１当量のフマル酸で処理してフマル酸塩
（Ａ）０.７８gを、融点１３８−１４２°C（分解）の
無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値 ： Ｃ７０.２７；Ｈ７.１６；Ｎ５.８５ 実験値 ： Ｃ７０.１３；Ｈ７.１３；Ｎ５.７７
【００９３】実施例７ １−メチル−６−〔１−オキソ−３−（ピペリジン−４
−イル）プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン（Ａ）および１−メチル−７−〔１−オキソ−３
−（ピペリジン−４−イル）プロピル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン（Ｂ）
【化５０】 (1)実施例５で得た化合物１４.２gのジクロロメタン溶
液４０mlに無水酢酸５.１gのジクロロメタン溶液１０ml
を、氷冷下、滴下した。室温で１０分間撹拌した後、１
０％水酸化ナトリウムで洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を留去して６−〔１−オキソ−３−（１
−アセチルピペリジン−４−イル）プロピル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリンと７−〔１−オキソ
−３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）プロピ
ル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの混合物
１４.９gを無色油状物として得た。 (2) (1)で得られた油状物７.１gとリン酸トリメチル１.
６gの混合物を１９０°Cで２時間加熱した。室温まで冷
却した後、ジクロロメタン２０ml、水酸化ナトリウム水
溶液（ＮａＯＨ／水＝１.７４g／１１ml）を加えて、２
時間加熱還流した。ジクロロメタン層を水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得ら
れた残渣を、クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチ
ル−メタノール＝３０：１）で精製することにより、６
−〔３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−
オキソプロピル〕−１−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリンと７−〔３−（１−アセチルピペリジ
ン−４−イル）−１−オキソプロピル〕−１−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの混合物５.５g
を淡黄色油状物として得た。 (3) (2)で得た油状物３.９gを用いて、実施例１と同様
の操作を行なうことにより、表題化合物の混合物３.２g
を淡黄色油状物として得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏとして 計算値 ： Ｃ７５.４８；Ｈ９.１５；Ｎ９.７８ 実験値 ： Ｃ７５.２１；Ｈ９.０６；Ｎ９.８２
【００９４】実施例８ １−メチル−６−〔１−オキソ−３−〔１−（フェニル
メチル）ピペリジン−４−イル〕プロピル〕−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン フマレート（Ａ）およ
び１−メチル−７−〔１−オキソ−３−〔１−（フェニ
ルメチル）ピペリジン−４−イル〕プロピル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン フマレート（Ｂ）
【化５１】 実施例７で得た化合物３.１gを用いて実施例２と同様の
操作を行なうことにより表題化合物Ａ，Ｂの混合物のフ
リー塩基３.８gを得た。この混合物をクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル−メタノール＝５０：１）に
より精製して、１−メチル−６−〔１−オキソ−３−
〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕プロ
ピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン １.
６g（無色油状物）と１−メチル−７−〔１−オキソ−
３−〔１−フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕プ
ロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１.
７g（無色油状物）を得た。１−メチル−６−〔１−オ
キソ−３−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−
イル〕プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン １.６gをフマル酸１当量で処理してフマル酸塩
（Ａ）１.７gを融点１７０−１７２°C（分解）の無色
結晶として得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値 ： Ｃ７０.７１；Ｈ７.３７；Ｎ５.６９ 実験値 ： Ｃ７０.６１；Ｈ７.２４；Ｎ５.６３ １−メチル−７−〔１−オキソ−３−〔１−フェニルメ
チル）ピペリジン−４−イル〕プロピル〕−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン１.７gをフマル酸１当量
で処理して、フマル酸塩（Ｂ）１.６５gを融点１４３−
１４４°C（分解）の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値 ： Ｃ７０.７１；Ｈ７.３７；Ｎ５.６９ 実験値 ： Ｃ７０.５４；Ｈ７.０９；Ｎ５.７７
【００９５】実施例９ １−（フェニルメチル）−６−〔１−オキソ−３−（ピ
ペリジン−４−イル）プロピル〕−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン（Ａ）および１−（フェニルメチ
ル）−７−〔１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イ
ル）プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン（Ｂ）
【化５２】 (1) 実施例７−(1)で得た化合物５.２g，炭酸カリウム
３.０gとエタノール３０mlの混合物に、水冷下、臭化ベ
ンジル２.７gのエタノール溶液５mlを滴下した。室温で
２時間撹拌後、固体及び溶媒を留去して得られる残渣を
クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−メタノー
ル＝２０：１）により精製して、７−〔３−（１−アセ
チルピペリジン−４−イル）−１−オキソプロピル〕−
１−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン ３.２g（無色油状物）を得るとともに、６
−〔３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−
オキソプロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン １.８gを回収した。 (2) (1)で回収した６−〔３−（１−アセチルピペリジ
ン−４−イル）−１−オキソプロピル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン １.８g、炭酸カリウム１.
０３g，臭化ベンジル１.９６gとエタノール２０mlの混
合物を５時間加熱還流した。固体及び溶媒を留去して得
られた残渣をクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチ
ル−メタノール＝２０：１）により精製して、６−〔３
−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ
プロピル〕−１−（フェニルメチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン２.１gを無色油状物として得
た。 (3) (1)で得た７−〔３−（１−アセチルピペリジン−
４−イル）−１−オキソプロピル〕−１−（フェニルメ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン ３．
１５gを用いて実施例１と同様にして、１−（フェニル
メチル）−７−〔１−オキソ−３−（ピペリジン−４−
イル）プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン（Ｂ）２.８gを淡黄色油状物として得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏとして 計算値 ： Ｃ７９.５２；Ｈ８.３４；Ｎ７.７３ 実験値 ： Ｃ７９.２８；Ｈ８.２１；Ｎ７.５９ (4) (2)で得た６−〔３−（１−アセチルピペリジン−
４−イル）−１−オキソプロピル〕−１−（フェニルメ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１.９g
を用いて、実施例１と同様にして、１−（フェニルメチ
ル）−６−〔１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イ
ル）プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン（Ａ）１.６３gを淡黄色油状物として得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏとして 計算値 ： Ｃ７９.５２；Ｈ８.３４；Ｎ７.７３ 実験値 ： Ｃ７９.４３；Ｈ８.１６；Ｎ７.４８
【００９６】実施例１０ １−（フェニルメチル）−６−［１−オキソ−３−［１
−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］プロピ
ル］−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン フマレー
ト
【化５３】 実施例９−（４）で得た化合物１.５ｇを用いて実施例
２と同様の操作を行なうことにより１−（フェニルメチ
ル）−６−［１−オキソ−３−［１−（フェニルメチ
ル）ピペリジン−４−イル］プロピル］−１,２,３,４
−テトラヒドロキノリン（フリー塩基）１．６ｇを無色
油状物として得た。この油状物１.６ｇを１当量のフマ
ル酸で処理することにより、フマル酸塩１.７ｇを融点
１７８〜１８１℃(分解)の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値 ： Ｃ７３.９２；Ｈ７.０９；Ｎ４.９３ 実験値 ： Ｃ７３.６４；Ｈ７.２２；Ｎ４.８４
【００９７】実施例１１ １−（フェニルメチル）−７−［１−オキソ−３−［１
−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］プロピ
ル］−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン フマレー
ト
【化５４】 実施例９−（３）で得た化合物２.７５ｇを用いて実施
例２と同様の操作を行なうことにより１−（フェニルメ
チル）−７−［１−オキソ−３−［１−（フェニルメチ
ル）ピペリジン−４−イル］プロピル］−１,２,３,４
−テトラヒドロキノリン（フリー塩基）２.９５ｇを無
色油状物として得た。この油状物２.９５ｇを１当量の
フマル酸で処理して、フマル酸塩３.１ｇを融点１８０
〜１８２°C（分解）の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値 ： Ｃ７３.９２；Ｈ７.０９；Ｎ４.９３ 実験値 ： Ｃ７３.７２；Ｈ７.０２；Ｎ４.８６
【００９８】実施例１２ ２,３−ジヒドロ−５−［１−オキソ−３−（ピペリジ
ン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール
【化５５】 参考例３で得た化合物１０ｇを用いて実施例１と同様の
操作を行なうことにより得られた固体をジクロロメタン
−ジエチルエーテルから再結晶して融点１３７〜１３９
°Ｃの淡黄色結晶７.０８ｇを得た。 元素分析値 Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏとして 計算値 ： Ｃ７４.３８；Ｈ８.５８；Ｎ１０.８４ 実験値 ： Ｃ７４.１１；Ｈ８.７５；Ｎ１０.６７
【００９９】実施例１３ ２,３−ジヒドロ−５−［１−オキソ−３−［１−（フ
ェニルメチル）ピペリジン−４−イル］プロピル］−１
Ｈ−インドール フマレート
【化５６】 実施例１２で得た化合物２ｇを用いて実施例２と同様の
操作を行なうことにより、表題化合物のフリー塩基２.
３ｇを融点８１〜８２°Cの無色結晶として得た。この
結晶２.３ｇを１当量のフマル酸で処理することによ
り、フマル酸塩２.６ｇを融点１５０〜１５３°C（分
解）の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値 ： Ｃ６９.８１；Ｈ６.９４；Ｎ６.０３ 実験値 ： Ｃ６９.６８；Ｈ６.７１；Ｎ５.９３
【０１００】実施例１４ ２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−［１−オキソ−３
−［１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］プ
ロピル］−１Ｈ−インドール フマレート
【化５７】 (1) 実施例１２で得た化合物３ｇを用いて実施例７−
（１）と同様の操作を行なうことにより、５−［３−
（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−オキソプ
ロピル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール３.１ｇ
を融点１４５〜１４６°Cの無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ2として 計算値 ： Ｃ７１.９７；Ｈ８.０５；Ｎ９.３３ 実験値 ： Ｃ７１.９２；Ｈ７.９４；Ｎ９.１１ (2) (1)で得られた化合物１.５ｇを用いて、実施例７−
（２）と同様にして、５−［３−（１−アセチルピペリ
ジン−４−イル）−１−オキソプロピル］−２,３−ジ
ヒドロ−１−メチル−１Ｈ−インドール１.２５ｇを無
色油状物として得た。 (3) (2)で得た化合物１.０ｇを用いて実施例１と同様の
操作を行なうことにより、２,３−ジヒドロ−１−メチ
ル−５−［１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）
プロピル−１Ｈ−インドール０.８３ｇを淡黄色油状物
として得た。 元素分析値 Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏとして 計算値 ： Ｃ７４.９６；Ｈ８.８８；Ｎ１０.２９ 実験値 ： Ｃ７４.６９；Ｈ８.７９；Ｎ１０.３３ (4) (3)で得られた化合物０.５３ｇを用いて実施例２と
同様の操作を行なうことにより、表題化合物のフリー塩
基０.５１ｇを無色油状物として得た。この油状物０．
５１ｇをフマル酸１当量で処理することにより、フマル
酸塩０.５７ｇを融点１４７〜１５１°C（分解）の無色
結晶として得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値 ： Ｃ７０.２７；Ｈ７.１６；Ｎ５.８５ 実験値 ： Ｃ７０.０６；Ｈ７.０９；Ｎ５.８０
【０１０１】実施例１５ ２,３−ジヒドロ−５−［１−オキソ−３−［１−（フ
ェニルメチル）ピペリジン−４−イル］プロピル］−１
−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール フマレート
【化５８】 (1) 実施例１４−（1）で得た化合物０.６５gを用い
て、実施例９−（2）と同様の操作を行なうことにより
５−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１
−オキソプロピル］−２,３−ジヒドロ−１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−インドール０.７７ｇを無色油状物
として得た。 (2) (1)で得られた化合物０.７６ｇを用いて、実施例１
と同様にして２,３−ジヒドロ−５−［１−オキソ−３
−（ピペリジン−４−イル）プロピル］−１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−インドール０.６５ｇを黄色油状物
として得た。 元素分析値 Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏとして 計算値 ： Ｃ７９.２７；Ｈ８.１０；Ｎ８.０４ 実験値 ： Ｃ７９.０３；Ｈ８.０５；Ｎ８.１３ (3) (2)で得られた化合物０.６４ｇを用いて、実施例２
と同様の操作を行なうことにより、表題化合物のフリー
塩基０.６６ｇを無色油状物として得た。この油状物
０．６６ｇを１当量のフマル酸で処理して、フマル酸塩
０.７５ｇを融点１５３〜１５６°C（分解）の無色結晶
として得た。 元素分析値 Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値 ： Ｃ７３.６２；Ｈ６.９１；Ｎ５.０５ 実験値 ： Ｃ７３.６５；Ｈ６.８０；Ｎ５.００
【０１０２】実施例１６ １−アセチル−６−［１−オキソ−３−［１−（フェニ
ルメチル）ピペリジン−４−イル］プロピル］−１,２,
３,４−テトラヒドロキノリン フマレート
【化５９】 実施例６で得られた６−［１−オキソ−３−［１−（フ
ェニルメチル）ピペリジン−４−イル］プロピル］−
１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（フリー塩基）０.
５ｇ、無水酢酸０.２８ｇとピリジン０.２２ｇのジクロ
ロメタン溶液１０mlを２時間加熱還流した後、溶媒及び
過剰の試薬を減圧下で留去して得られる残渣をジクロロ
メタンに溶解し、１０％水酸化ナトリウムで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して残渣を
得た。この残渣をクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸
エチル−エタノール＝２０：１）で精製して表題化合物
のフリー塩基０.４５ｇを無色油状物として得た。この
油状物０.４５ｇを１当量のフマル酸で処理することに
より、フマル酸塩０.５３ｇを非晶状粉末として得た。 元素分析値 Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値 ： Ｃ６９.２１；Ｈ６.９７；Ｎ５.３８ 実験値 ： Ｃ６９.２３；Ｈ６.８７；Ｎ５.４０
【０１０３】実施例１７ ８−［１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）プロ
ピル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン
【化６０】 参考例４で得た化合物Ａ６.５ｇを用いて実施例１と同
様の操作を行うことにより得られた粘稠な油状物をヘキ
サンから結晶化して融点１０４−１０７℃の淡黄色結晶
６.４ｇを得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏとして 計算値 ： Ｃ７５.４８；Ｈ９.１５；Ｎ９.７８ 実験値 ： Ｃ７５.２４；Ｈ９.０９；Ｎ９.６６
【０１０４】実施例１８ 参考例４，６，７で得た化合物を用いて、実施例１と同
様の操作を行うことにより〔表４７〕に示す化合物を油
状物として得た。
【０１０５】
【表４７】
【０１０６】実施例１９ 実施例１２，１７あるいは１８で得られた化合物を用い
て、実施例１３と同様にして〔表４８〜表５１〕の化合
物を得た。
【０１０７】
【表４８】
【０１０８】
【表４９】
【０１０９】
【表５０】
【０１１０】
【表５１】
【０１１１】
【表５２】
【０１１２】実施例２０ ２,３−ジヒドロ−５−［１−オキソ−３−（ピペリジ
ン−４−イル）プロピル］ベンゾフラン 塩酸塩
【化６１】 ５−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１
−オキソプロピル］−２,３−ジヒドロベンゾフラン５.
００ｇを濃塩酸３０mlに加え、１４時間還流した。放冷
後、希水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にしたのち、塩
化メチレンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去して２,３−ジヒドロ−５
−［１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）プロピ
ル］ベンゾフラン（４）４.３１ｇ（１００％）を得
た。得られた固体をメタノールに溶かし、塩化水素で処
理し、メタノール−酢酸エチルから再結晶し、無色針状
結晶を得た。 融点 ２０３−２０５℃（分解） 元素分析値 Ｃ16Ｈ21ＮＯ 2・ＨＣｌとして 計算値 ： Ｃ６４.９７；Ｈ７.５０；Ｎ４.７４ 実験値 ： Ｃ６４.７６；Ｈ７.６４；Ｎ４.５４
【０１１３】実施例２１ ２,３−ジヒドロ−５−［１−オキソ−３−（１−フェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）プロピル］ベンゾフ
ラン 塩酸塩
【化６２】 ２,３−ジヒドロ−５−［１−オキソ−３−（ピペリジ
ン−４−イル）プロピル］ベンゾフラン１.５２ｇを３
０mlのテトラヒドロフラン−エタノール混合液（５０／
５０＝ｖ／ｖ）に加え、ついで炭酸カリウム１.０６ｇ
を加えた。氷冷し、臭化ベンジル０.９６ｇのエタノー
ル溶液（５ml）を滴した。室温で２２時間撹拌した後、
溶媒を留去し、水を加え、塩化メチレンで抽出した。合
わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）で精製し、２,３−ジヒドロ−５−［１
−オキソ−３−（１−フェニルメチルピペリジン−４−
イル）プロピル］ベンゾフラン１.１３ｇ（５５％）を
得た。メタノールに溶かし、塩化水素で処理し、エタノ
ール−酢酸エチルより再結晶して、無色針状結晶を得た
（1/4水和物） 融点 １４３−１４４℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ27ＮＯ2・ＨＣｌ・1/4Ｈ2Ｏとして 計算値 ： Ｃ７０.７５；Ｈ７.３６；Ｎ３.５９ 実験値 ： Ｃ７０.４９；Ｈ７.２６；Ｎ３.６２
【０１１４】実施例２２ ７−［１−オキソ−３−（１−フェニルメチルピペリジ
ン−４−イル）プロピル］−２,３,４,５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン ２塩酸塩
【化６３】 窒素雰囲気下、参考例１１で得た３−メトキシカルボニ
ル−７−［３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イ
ル）１−オキソプロピル］−２,３,４,５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン ０.４８ｇ（１.１ミリ
モル）を乾燥したクロロホルム５mlに溶かし、ヨードト
リメチルシラン０.３ml（２.１ミリモル）を加え、５０
℃に加熱し、２.５時間撹拌した。放冷後、メタノール
０.４ml（１０ミリモル）を加え、希水酸化ナトリウム
水溶液及び、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロ
ロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒
を留去した。残渣を乾燥したテトラヒドロフラン１５ml
に溶かし、水素化リチウムアルミニウム ０.１３ｇ
（３.４ミリモル）を加え、５時間加熱還流した。水を
加え、固体を濾過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥、溶媒を留去した。残渣をメタノールに溶かし、塩化
水素で処理し、溶媒を留去し、塩酸塩にした。さらにク
ロム酸０.３ｇ（３ミリモル）、濃硫酸０.３mlを水−ア
セトン（１／１＝ｖ／ｖ）１０mlに加え溶液を加え、２
４時間室温で撹拌した。反応液を水に注ぎ、希水酸化ナ
トリウム水溶液で塩基性にした後、ジクロロメタンで抽
出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーで精製し
て７−［１−オキソ−３−（１−フェニルメチルピペリ
ジン−４−イル）プロピル］−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン ０.３１ｇ（７６
％）を得た。メタノールにとかし、３規定メタノール性
塩酸で処理して２塩酸塩を非晶状粉末として得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌ・２.５Ｈ2Ｏと
して 計算値 ： Ｃ６０.７２；Ｈ７.９５；Ｎ５.６６ 実験値 ： Ｃ６０.８５；Ｈ８.２４；Ｎ５.５１
【０１１５】実施例２３ ３−メチル−７−［１−オキソ−３−［１−（フェニル
メチル）ピペリジン−４−イル］プロピル］−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン ２
塩酸塩
【化６４】 参考例２で得た３−メトキシカルボニル−７−［３−
（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−１−オキソ
プロピル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−
ベンズアゼピン １.１７ｇ（２.６ミリモル）をトルエ
ン４０mlに溶かし、エチレングリコール７ml及びパラト
ルエンスルホン酸１０mgを加え、２.５時間加熱還流し
た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエ
ーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、７−［１−（１,３−ジオキソラン−２−イル）
−３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）プロピ
ル］−３−メトキシカルボニル−２,３,４,５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン １.２２ｇ（９４
％）を得た。さらに得られた７−［１−（１,３−ジオ
キソラン−２−イル）−３−（１−ベンゾイルピペリジ
ン−４−イル）プロピル］−３−メトキシカルボニル−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピ
ン １.０３ｇ（２.１ミリモル）を乾燥したテトラヒド
ロフラン１５mlに溶かし、水素化リチウムアルミニウム
０.２５ｇ（６.５ミリモル）を加えた。反応液を３時間
加熱還流した。水を加え濾過後、ろ液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフ
ラン３０mlに溶かし、１Ｎ−塩酸５.６mlを加え、１４.
５時間室温で撹拌した。希水酸化ナトリウム水溶液で塩
基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をメタノール
に溶かし塩化水素で処理して２塩酸塩にした後、エタノ
ール−酢酸エチルより再結晶して、無色針状結晶０.６
５ｇ（６７％）を得た。 融点 １９０−１９３℃ 元素分析値 Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ・２ＨＣl・Ｈ2Ｏとして 計算値 ： Ｃ６４.８６；Ｈ７.９５；Ｎ５.８２ 実験値 ： Ｃ６４.７８；Ｈ７.９０；Ｎ５.７８
【０１１６】実施例２４ ２,３−ジヒドロ−６−［１−オキソ−３−（ピペリジ
ン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール
【化６５】 (1) ２,３−ジヒドロ−１−トリフルオロアセチル−１
Ｈ−インドール２５ｇ，３−（１−アセチルピペリジン
−４−イル）プロピオン酸クロリド２５ｇと二硫化炭素
１２０mlの混合物に無水塩化アルミニウム５６ｇを室温
で加え、３０時間加熱還流した。反応液を参考例１−
（３）と同様に処理して、６−［３−（１−アセチルピ
ペリジン−４−イル）−１−オキソプロピル］−２,３
−ジヒドロ− １−トリフルオロアセチル−１Ｈ−イン
ドールと５−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イ
ル）−１−オキソプロピル］−２,３−ジヒドロ−１−
トリフル オロアセチル−１Ｈ−インドールの混合物９.
０ｇを淡黄色油状物として得た。 (2) (1)で得た油状物を実施例１と同様に反応して得ら
れる２,３−ジヒドロ−６−［１−オキソ−３−（ピペ
リジン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール二塩
酸塩と２,３−ジヒドロ−５−［１−オキソ−３−（ピ
ペリジン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール二
塩酸塩の混合物をメタノール−酢酸エチルによる再結晶
を２回行うことにより表題化合物の二塩酸塩２.５ｇを
融点１４６−１４８℃の無色粉末として得た。得られた
粉末を水に溶かし、１０％水酸化ナトリウム溶液を用い
て、pＨ約１０とし、ジクロロメタンで抽出した。抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し
て表題化合物１.８ｇを淡黄色油状物として得た。 元素分析値 Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏとして 計算値 ： Ｃ７４.３８；Ｈ８.５８；Ｎ１０.８４ 実験値 ： Ｃ７４.３２；Ｈ８.６６；Ｎ１０.７４
【０１１７】実施例２５ ２,３−ジヒドロ−６−［１−オキソ−３−［１−（フ
ェニルメチル）ピペリジン−４−イル］プロピル］−１
Ｈ−インドール フマレート
【化６６】 実施例２４で得た化合物０.５ｇを用いて実施例１３と
同様の操作を行うことにより、表題化合物０.５５ｇを
融点１５７−１５８℃の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値 ： Ｃ６９.８１；Ｈ６.９４；Ｎ６.０３ 実験値 ： Ｃ６９.６５；Ｈ６.８７；Ｎ５.７６
【０１１８】実施例２６ ９−［１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）プロ
ピル］−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベン
ズアゾシン
【化６７】 １−エトキシカルボニル−１,２,３,４,５,６−ヘキサ
ヒドロ−１−ベンズアゾシンを用いて、参考例２−
（２）と同様の操作を行うことにより得られた残渣を、
実施例１と同様の反応を行うことにより表題化合物を淡
黄色油状物として得た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏとして 計算値 ： Ｃ７５.９５；Ｈ９.３９；Ｎ９.３３ 実験値 ： Ｃ７５.７３；Ｈ９.３８；Ｎ９.１０
【０１１９】実施例２７ ９−［１−オキソ−３−［１−（フェニルメチル）ピペ
リジン−４−イル］プロピル］−１,２,３,４,５,６−
ヘキサヒドロ−１−ベンズアゾシン フマレート
【化６８】 実施例２６で得られた９−［１−オキソ−３−（ピペリ
ジン−４−イル）プロピル］−１,２,３,４,５,６−ヘ
キサヒドロ−１−ベンズアゾシンを用いて実施例１３と
同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点１６５
−１６６℃の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値 ： Ｃ７１.１２；Ｈ７.５６；Ｎ５.５３ 実験値 ： Ｃ７０.９８；Ｈ７.６１；Ｎ５.４２
【０１２０】実施例２８ １−アセチル−８−［１−オキソ−３−［１−（フェニ
ルメチル）ピペリジン−４−イル］プロピル］−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
【化６９】 実施例１９化合物No.１６で得られた化合物のフリー塩
基である８−［１−オキソ−３−［１−（フェニルメチ
ル）ピペリジン−４−イル］プロピル］−２,3,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン０.３ｇを用
いて、実施例１６と同様の操作を行なうことにより、表
題化合物０.２１ｇを融点１１５〜１１６℃の無色粉末
として得た。 元素分析値 Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ2として 計算値 ： Ｃ７７.４８；Ｈ８.１９；Ｎ６.６９ 実験値 ： Ｃ７７.２１；Ｈ７.９８；Ｎ６.５９
【０１２１】実施例２９ ３,４−ジヒドロ−６−［１−オキソ−３−（ピペリジ
ン−４−イル）プロピル］−２Ｈ−１−ベンゾチオピラ
ン 塩酸塩
【化７０】 参考例１２で得られた化合物２.５ｇを用いて、実施例
１と同様の操作を行なうことにより、表題化合物２.４
ｇを融点１９６〜１９９℃の無色粉末として得た。 元素分析値 Ｃ17Ｈ23ＮＯＳ・ＨＣlとして 計算値 ： Ｃ６２.６５；Ｈ７.４２；Ｎ４.３０ 実験値 ： Ｃ６２.６１；Ｈ７.３３；Ｎ４.２７
【０１２２】実施例３０ ３,４−ジヒドロ−６−［１−オキソ−３−［１−（フ
ェニルメチル）ピペリジン−４−イル］プロピル］−２
Ｈ−１−ベンゾチオピラン 塩酸塩
【化７１】 実施例２９で得られた化合物０.８３ｇを用いて、実施
例２と同様の操作を行なうことにより、表題化合物１．
０ｇを融点１８６〜１８８℃の無色粉末として得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ29ＮＯＳ・ＨＣlとして 計算値 ： Ｃ６９.２９；Ｈ７.２７；Ｎ３.３７ 実験値 ： Ｃ６９.３１；Ｈ７.２２；Ｎ３.２７
【０１２３】実施例３１ ８−［１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）プロ
ピル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベン
ズアゼピン ２塩酸塩(Ａ)および７−［１−オキソ−３
−（ピペリジン−４−イル）プロピル］−２,３,４,５
−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン ２塩酸塩
(Ｂ)
【化７２】 ２−アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２
−ベンズアゼピン５ｇを用いて、参考例１と同様にし
て、油状物４.７ｇを得た。上記油状物４.５ｇを用い
て、実施例１と同様にして淡黄色固体３.３ｇを得た。
その固体をメタノールから再結晶して、表題化合物(Ａ)
を融点３００℃以上の無色粉末として得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ・２ＨＣlとして 計算値 ： Ｃ６０.１７；Ｈ７.８５；Ｎ７.８０ 実験値 ： Ｃ６０.０２；Ｈ７.９３；Ｎ７.６９ その再結晶母液から、表題化合物(Ｂ)を非結晶性粉末と
して得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ・２ＨＣlとして 計算値 ： Ｃ６０.１７；Ｈ７.８５；Ｎ７.８０ 実験値 ： Ｃ５９.９５；Ｈ７.９８；Ｎ７.７７
【０１２４】実施例３２ ８−［１−オキソ−［１−（フェニルメチル）ピペリジ
ン−４−イル］プロピル］−２−（フェニルメチル）−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピ
ン ２塩酸塩(Ａ)および８−［１−オキソ−３−［１−
（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］プロピル］
−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼ
ピン ２塩酸塩(Ｂ)
【化７３】 実施例３１で得られた化合物(Ａ)１.５ｇを用いて、実
施例２と同様にして表題化合物(Ａ)０.５ｇおよび表題
化合物(Ｂ)０.１ｇをそれぞれ非結晶性粉末として得
た。 表題化合物(Ａ) 元素分析値 Ｃ32Ｈ38Ｎ2Ｏ・２ＨＣlとして 計算値 ： Ｃ７１.２３；Ｈ７.４６；Ｎ５.１９ 実験値 ： Ｃ７１.０２；Ｈ７.５１；Ｎ５.１０ 表題化合物(Ｂ) 元素分析値 Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ・２ＨＣlとして 計算値 ： Ｃ６６.８１；Ｈ７.６２；Ｎ６.２３ 実験値 ： Ｃ６６.７２；Ｈ７.６９；Ｎ６.０１
【０１２５】実施例３３ ８−クロロ−５−［１−オキソ−３−［１−（フェニル
メチル）ピペリジン−４−イル］プロピル］−１,２,
３,４−テトラヒドロイソキノリン２塩酸塩
【化７４】 参考例１４で得られた化合物５.９９ｇ（１３.２２ミリ
モル）をメタノール１９８mlに溶かし、１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液９９mlを滴下後、６０℃で５時間撹拌し
た。減圧下でメタノールを除去して得られた残渣をジク
ロロメタンで抽出した。その抽出物を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。その残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−メタ
ノール＝７：３（V/V)）で精製することによって５−
［３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−１−
オキソプロピル］−８−クロロ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロイソキノリン２.５９ｇを得た。得られた化合物
１.２３ｇ（３.０ミリモル）をメタノール１０mlに溶か
し、５℃下で４Ｎ−メタノール性塩酸０.７５mlを添加
し、その溶媒を留去した。残りの油状物にトルエン６０
ml，エチレングリコール８.２４ｇおよびｐ−トルエン
スルホン酸１水和物５７mgを加え、２時間還流した。そ
の反応物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメ
タンで抽出した。その抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下で溶媒を留去した。その残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メ
タノール＝７：３(V/V)）で精製することによって５−
［２−［２−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）
エチル］−１,３−ジオキソラン−２−イル］−８−ク
ロロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン１.３１
ｇを得た。得られた化合物４５５mg（１.０ミリモル）
を乾燥テトラヒドロフラン１０mlに溶かし、窒素雰囲気
下，５℃でクロロトリメチルシラン１７２μl 加えた
後、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液に水素化リ
チウムアルミニウム１９０mgを加え、２.５時間還流し
た。水を加え、固体を濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、溶媒を減圧下で留去した。残渣と１Ｎ塩酸５
mlをテトラヒドロフラン５mlに混合し、６０℃で３時間
加熱した。反応液を希水酸化ナトリウム水溶液で塩基性
にした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫
酸ナトリウムで乾燥，溶媒を減圧下で留去して無色状オ
イル化合物２００mgを得た。その化合物を４Ｎ−メタノ
ール性塩酸（２当量）で処理して表題化合物２０５mgを
非結晶性粉末として得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ29ＣlＮ2Ｏ・２ＨＣlとして 計算値 ： Ｃ６１.３５；Ｈ６.６５；Ｎ５.９６ 実験値 ： Ｃ６１.４２；Ｈ６.６９；Ｎ５.９１
【０１２６】製剤例１ (1)６−〔３−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−
４−イル〕−１−オキソプロピル〕−１,２,３,４−テ
トラヒドロキノリン ２塩酸塩 （実施例２に従って得た化合物） １g (2)乳糖 １９７g (3)トウモロコシ澱粉 ５０g (4)ステアリン酸マグネシウム ２g (１),(２)および２０gのトウモロコシ澱粉を混和し、１
５gのトウモロコシ澱粉と２５mlの水から作ったペース
トとともに顆粒化し、これに１５ｇのトウモロコシ澱粉
と(４)を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１
錠当たり(１)０.５mgを含有する直径３mmで錠剤２００
０個を製造した。
【０１２７】製剤例２ (1)６−〔３−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−
４−イル〕−１−オキソプロピル〕−１,２,３,４−テ
トラヒドロキノリン ２塩酸塩 （実施例２に従って得た化合物） ２g (2)乳糖 １９６g (3)トウモロコシ澱粉 ５０g (4)ステアリン酸マグネシウム ２g (１),(２)および２０ｇのトウモロコシ澱粉を混和し、
１５ｇのトウモロコシ澱粉と２５mlの水から作ったペー
ストとともに顆粒化し、これに１５ｇのトウモロコシ澱
粉と(４)を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤
１錠当たり(１)１mgを含有する直径５mmで錠剤２０００
個を製造した。
【０１２８】製剤例３ (1)８−〔１−オキソ−３−〔１−（フェニルメチル）
ピペリジン−４−イル〕プロピル〕−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン フマル酸塩 （実施例１９，表５０の化合物番号１６の化合物）
１g (2)乳糖 １９
７g (3)トウモロコシ澱粉 ５
０g (4)ステアリン酸マグネシウム
２g (１),(２)および２０ｇのトウモロコシ澱粉を混和し、
１５ｇのトウモロコシ澱粉と２５mlの水から作ったペー
ストとともに顆粒化し、これに１５ｇのトウモロコシ澱
粉と(４)を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤
１錠当たり(１)１.０mgを含有する直径３mmで錠剤１０
００個を製造した。
【０１２９】製剤例４ (1)７−〔１−オキソ−３−〔１−（フェニルメチル）
ピペリジン−４−イル〕プロピル〕−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン ２塩酸塩 （実施例２２の化合物） １g (2)乳糖 １９７g (3)トウモロコシ澱粉 ５０g (4)ステアリン酸マグネシウム ２g (１),(２)および２０ｇのトウモロコシ澱粉を混和し、
１５ｇのトウモロコシ澱粉と２５mlの水から作ったペー
ストとともに顆粒化し、これに１５ｇのトウモロコシ澱
粉と(４)を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤
１錠当たり(１)０.５mgを含有する直径３mmで錠剤２０
００個を製造した。
【０１３０】製剤例５ ８−〔１−オキソ−３−〔１−（フェニルメチル）ピペ
リジン−４−イル〕プロピル〕−２,３,４,５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン フマル酸塩（実施
例１９，表５０の化合物番号１６の化合物）２ｇおよび
マンニトール１.２５ｇを蒸留水５００mlに溶解した
後、０.１Ｎ−ＮaＯＨにてpＨを５.６〜７.０に調整
後、全量を１０００mlとする。この溶液を０.２μm の
フィルターで除菌濾過した。これを１ml用アンプル１０
００本に分注した。
【０１３１】［実験例］この発明化合物のコリンエステ
ラーゼ阻害作用を（acetyl−[3Ｈ]）−アセチルコリン
を使用して検討した。すなわち、コリンエステラーゼ源
として、ウィスター系雄性ラット大脳皮質ホモジネート
のＳ1画分を用い、基質として（acetyl[3Ｈ])−アセチ
ルコリンを、また被検体として本発明化合物を添加し、
３０分間インキュベートの後に反応を止め、トルエン系
シンチレーターを加えて振とうし、反応により生成した
［3Ｈ］−酢酸をトルエン層に移行させて液体シンチレ
ーションカウンターで計数することにより、コリンエス
テラーゼ活性を求めた。被検化合物のコリンエステラー
ゼ阻害活性は５０％阻害濃度（ＩＣ50）で表わした。同
じ方法によりフィゾスチグミンのコリンエステラーゼ作
用も測定した。結果を〔表５３〕に示す。
【０１３２】
【表５３】 上記結果から、この発明化合物はすぐれたコリンエステ
ラーゼ阻害作用を有することがわかる。
【０１３３】
【発明の効果】この発明の化合物は、哺乳動物の中枢神
経系に作用し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有す
る。従って、たとえば老年痴呆、アルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病などの予防、治療に用いることがで
き、医薬として有用なものである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２１１ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２１１ 409/06 ２１１ 409/06 ２１１ 早期審査対象出願

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｘは Ｒ1-Ｎ＜（Ｒ1は（a）水素原子、（b）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ
    基、Ｃ 1-4 アルコキシ基、Ｃ 1-4 アルキルチオ基、アミノ
    基、モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノ基、環状
    アミノ基、Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ 1-4 ア
    ルキルスルホニルアミノ基、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニ
    ル基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ 1-6 アルキルカルボ
    ニル基、カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキ
    ル置換カルバモイル基およびＣ 1-6 アルキルスルホニル
    基から選ばれた 置換基１〜５個を有していてもよい鎖状
    飽和、鎖状不飽和または環状飽和炭化水素基、 （c）（1）Ｃ 1-4 アルキル基、（2）ハロゲン原子、
    （3）ニトロ基、（4）シアノ基、（5）ヒドロキシ基、
    （6）Ｃ 1-4 アルコキシ基、（7）Ｃ 1-4 アルキルチオ基、
    （8）アミノ基、（9）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置
    換アミノ基、（10）環状アミノ基、（11）Ｃ 1-4 アルキ
    ルカルボニルアミノ基、（12）アミノカルボニルオキシ
    基、（13）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノカ
    ルボニルオキシ基、（14）Ｃ 1-4 アルキルスルホニルア
    ミノ基、（15）Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル基、（16）
    ヒドロキシカルボニル基、（17）Ｃ 1-6 アルキルカルボ
    ニル基、（18）カルバモイル基、（19）モノまたはジ−
    Ｃ 1-4 アルキル置換カルバモイル基、（20）Ｃ 1-6 アルキ
    ルスルホニル基および（21）置換基として１〜４個のＣ
    1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロ
    キシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ 1-4
    アルキル置換アミノ、ニトロまたはＣ 1-4 アルキルカル
    ボニルを、フェニルまたはナフチル部にそれぞれ有して
    いてもよい（i）フェニル基、（ii）ナフチル基、（ii
    i）フェノキシ基、（iv）ベンゾイル基、（v）フェノキ
    シカルボニル基、（vi）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカル
    バモイル基、（vii）フェニルカルバモイル基、（vii
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミ ノ基、（i
    x）ベンゾイルアミノ基、（x）フェニル−Ｃ 1-4 アルキ
    ルスルホニル基、（xi）フェニルスルホニル基、（xi
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルフィニル基、（xiii）
    フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルホニルアミノ基または（x
    iv）フェニルスルホニルアミノ基から選ばれた置換基１
    〜３個を有していてもよい環状不飽和炭化水素基、 （d）（1）Ｃ 1-4 アルキル基、（2）ハロゲン原子、
    （3）ニトロ基、（4）シアノ基、（5）ヒドロキシ基、
    （6）Ｃ 1-4 アルコキシ基、（7）Ｃ 1-4 アルキルチオ基、
    （8）アミノ基、（9）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置
    換アミノ基、（10）環状アミノ基、（11）Ｃ 1-4 アルキ
    ルカルボニルアミノ基、（12）アミノカルボニルオキシ
    基、（13）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノカ
    ルボニルオキシ基、（14）Ｃ 1-4 アルキルスルホニルア
    ミノ基、（15）Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル基、（16）
    ヒドロキシカルボニル基、（17）Ｃ 1-6 アルキルカルボ
    ニル基、（18）カルバモイル基、（19）モノまたはジ−
    Ｃ 1-4 アルキル置換カルバモイル基、（20）Ｃ 1-6 アルキ
    ルスルホニル基および（21）置換基として１〜４個のＣ
    1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロ
    キシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ 1-4
    アルキル置換アミノ、ニトロまたはＣ 1-4 アルキルカル
    ボニルを、フェニルまたはナフチル部にそれぞれ有して
    いてもよい（i）フェニル基、（ii）ナフチル基、（ii
    i）フェノキシ基、（iv）ベンゾイル基、（v）フェノキ
    シカルボニル基、（vi）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカル
    バモイル基、（vii）フェニルカルバモイル基、（vii
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミノ基、（i
    x）ベンゾイルアミノ基、（x）フェニル−Ｃ 1-4 アルキ
    ルスルホニル基、（xi）フェニルスルホニル基、（xi
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルフィニル基、（xiii）
    フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルホニルアミノ基または（x
    iv）フェニルスルホニルアミノ基から選ばれた置換基１
    〜５個を有していてもよい、鎖状、環状、飽和および不
    飽和炭化水素基の種々の組み合わせからなる炭化水素
    基、 または（e）ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキ
    ル基を有する１級または２級アミノ基およびＣ 1-4 アル
    コキシ基から選ばれた 置換基１〜３個を有していてもよ
    いアシル基を示す）、 酸素原子または硫黄原子； Ｒ2は（a）水素原子、 （b）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ
    基、Ｃ 1-4 アルコキシ基、Ｃ 1-4 アルキルチオ基、アミノ
    基、モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノ基、環状
    アミノ基、Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ 1-4 ア
    ルキルスルホニルアミノ基、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニ
    ル基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ 1-6 アルキルカルボ
    ニル基、カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキ
    ル置換カルバモイル基およびＣ 1-6 アルキルスルホニル
    基から選ばれた 置換基１〜５個を有していてもよい鎖状
    飽和、鎖状不飽和または環状飽和炭化水素基、 （c）（1）Ｃ 1-4 アルキル基、（2）ハロゲン原子、
    （3）ニトロ基、（4）シアノ基、（5）ヒドロキシ基、
    （6）Ｃ 1-4 アルコキシ基、（7）Ｃ 1-4 アルキルチオ基、
    （8）アミノ基、（9）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置
    換アミノ基、（10）環状アミノ基、（11）Ｃ 1-4 アルキ
    ルカルボニルアミノ基、（12）アミノカルボニルオキシ
    基、（13）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノカ
    ルボニルオキシ基、（14）Ｃ 1-4 アルキルスルホニルア
    ミノ基、（15）Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル基、（16）
    ヒドロキシカルボニル基、（17）Ｃ 1-6 アルキルカルボ
    ニル基、（18）カルバモイル基、（19）モノまたはジ−
    Ｃ 1-4 アルキル置換カルバモイル基、（20）Ｃ 1-6 アルキ
    ルスルホニル基および（21）置換基として１〜４個のＣ
    1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロ
    キシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ 1-4
    アルキル置換アミノ、ニトロまたはＣ 1-4 アルキルカル
    ボニルを、フェニルまたはナフチル部にそれぞれ有して
    いてもよい（i）フェニル基、（ii）ナフチル基、（ii
    i）フェノキシ基、（iv）ベンゾイル基、（v）フェノキ
    シカルボニル基、（vi）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカル
    バモイル基、（vii）フェニルカルバモイル基、（vii
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミノ基、（i
    x）ベンゾイルアミノ基、（x）フェニル−Ｃ 1-4 アルキ
    ルスルホニル基、（xi）フェニルスルホニル基、（xi
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルフィニル基、（xiii）
    フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルホニルアミノ基または（x
    iv）フェニルスルホニルアミノ基から選ばれた置換基１
    〜３個を有していてもよい環状不飽和炭化水素基、また
    は （d）（1）Ｃ 1-4 アルキル基、（2）ハロゲン原子、
    （3）ニトロ基、（4）シアノ基、（5）ヒドロキシ基、
    （6）Ｃ 1-4 アルコキシ基、（7）Ｃ 1-4 アルキルチオ基、
    （8）アミノ基、（9）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置
    換アミノ基、（10）環状アミノ基、（11）Ｃ 1-4 アルキ
    ルカルボニルアミノ基、（12）アミノカルボニルオキシ
    基、（13）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノカ
    ルボニルオキシ基、（14）Ｃ 1-4 アルキルスルホニルア
    ミノ基、（15）Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル基、（16）
    ヒドロキシカルボニル基、（17）Ｃ 1-6 アルキルカルボ
    ニル基、（18）カルバモイル基、（19）モノまたはジ−
    Ｃ 1-4 アルキル置換カルバモイル基、（20）Ｃ 1-6 アルキ
    ルスルホニル基および（21）置換基として１〜４個のＣ
    1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロ
    キシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ 1-4
    アルキル置換アミノ、ニトロまたはＣ 1-4 アルキルカル
    ボニルを、フェニルまたはナフチル部にそれぞれ有して
    いてもよい（i）フェニル基、（ii）ナフチル基、（ii
    i）フェノキシ基、（iv）ベンゾイル基、（v）フェノキ
    シカルボニル基、（vi）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカル
    バモイル基、（vii）フェニルカルバモイル基、（vii
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミノ基、（i
    x）ベンゾイルアミノ基、（x）フェニル−Ｃ 1-4 アルキ
    ルスルホニル基、（xi）フェニルスルホニル基、（xi
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルフィニル基、（xiii）
    フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルホニルアミノ基または（x
    iv）フェニルスルホニルアミノ基から選ばれた置換基１
    〜５個を有していてもよい、鎖状、環状、飽和および不
    飽和炭化水素基の種々の組み合わせからなる炭化水素
    基； 環Ａは（1）Ｃ 1-4 アルキル基、（2）ハロゲン原子、
    （3）ニトロ基、（4）シアノ基、（5）ヒドロキシ基、
    （6）Ｃ 1-4 アルコキシ基、（7）Ｃ 1-4 アルキルチオ基、
    （8）アミノ基、（9）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置
    換アミノ基、（10）環状アミノ基、（11）Ｃ 1-4 アルキ
    ルカルボニルアミノ基、（12）アミノカルボニルオキシ
    基、（13）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノカ
    ルボニルオキシ基、（14）Ｃ 1-4 アルキルスルホニルア
    ミノ基、（15）Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル基、（16）
    ヒドロキシカルボニル基、（17）Ｃ 1-6 アルキルカルボ
    ニル基、（18）カルバモイル基、（19）モノまたはジ−
    Ｃ 1-4 アルキル置換カルバモイル基、（20）Ｃ 1-6 アルキ
    ルスルホニル基および（21）置換基として１〜４個の Ｃ
    1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロ
    キシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ 1-4
    アルキル置換アミノ、ニトロまたはＣ 1-4 アルキルカル
    ボニルを、フェニルまたはナフチル部にそれぞれ有して
    いてもよい（i）フェニル基、（ii）ナフチル基、（ii
    i）フェノキシ基、（iv）ベンゾイル基、（v）フェノキ
    シカルボニル基、（vi）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカル
    バモイル基、（vii）フェニルカルバモイル基、（vii
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミノ基、（i
    x）ベンゾイルアミノ基、（x）フェニル−Ｃ 1-4 アルキ
    ルスルホニル基、（xi）フェニルスルホニル基、（xi
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルフィニル基、（xiii）
    フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルホニルアミノ基または（x
    iv）フェニルスルホニルアミノ基から選ばれた置換基１
    〜３個を有していてもよいベンゼン環； ｋは０〜３の整数； ｍは１〜８の整数； ｎは１〜６の整数を示す。〕で表わされる縮合複素環誘
    導体またはその塩。
  2. 【請求項２】Ｘが Ｒ 1 -Ｎ＜（Ｒ 1 は（a）水素原子、 （b）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ
    基、Ｃ 1-4 アルコキシ基、Ｃ 1-4 アルキルチオ基、アミノ
    基、モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノ基、環状
    アミノ基、Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ 1-4 ア
    ルキルスルホニルアミノ基、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニ
    ル基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ 1-6 アルキルカルボ
    ニル基、カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキ
    ル置換カルバモイル基およびＣ 1-6 アルキルスルホニル
    基から選ばれた置換基１〜５個をそれぞれ有していても
    よい直鎖または分枝状のＣ 1-11 アルキル基、直鎖ま
    たは分枝状のＣ 2-4 アルケニル基、直鎖または分枝状
    のＣ 2-4 アルキニル基、Ｃ 3-7 単環シクロアルキル基ま
    たはＣ 8-14 架橋環式飽和炭化水素基、 （c）（1）Ｃ 1-4 アルキル基、（2）ハロゲン原子、
    （3）ニトロ基、（4）シアノ基、（5）ヒドロキシ基、
    （6）Ｃ 1-4 アルコキシ基、（7）Ｃ 1-4 アルキルチオ基、
    （8）アミノ基、（9）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置
    換アミノ基、（10）環状アミノ基、（11）Ｃ 1-4 アルキ
    ルカルボニルアミノ基、（12）アミノカルボニルオキシ
    基、（13）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノカ
    ルボニルオキシ 基、（14）Ｃ 1-4 アルキルスルホニルア
    ミノ基、（15）Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル基、（16）
    ヒドロキシカルボニル基、（17）Ｃ 1-6 アルキルカルボ
    ニル基、（18）カルバモイル基、（19）モノまたはジ−
    Ｃ 1-4 アルキル置換カルバモイル基、（20）Ｃ 1-6 アルキ
    ルスルホニル基および（21）置換基として１〜４個のＣ
    1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロ
    キシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ 1-4
    アルキル置換アミノ、ニトロまたはＣ 1-4 アルキルカル
    ボニルを、フェニルまたはナフチル部にそれぞれ有して
    いてもよい（i）フェニル基、（ii）ナフチル基、（ii
    i）フェノキシ基、（iv）ベンゾイル基、（v）フェノキ
    シカルボニル基、（vi）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカル
    バモイル基、（vii）フェニルカルバモイル基、（vii
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミノ基、（i
    x）ベンゾイルアミノ基、（x）フェニル−Ｃ 1-4 アルキ
    ルスルホニル基、（xi）フェニルスルホニル基、（xi
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルフィニル基、（xiii）
    フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルホニルアミノ基または（x
    iv）フェニルスルホニルアミノ基から選ばれた置換基１
    〜３個をそれぞれ有していてもよいフェニル基または
    ナフチル基、 （d）（1）Ｃ 1-4 アルキル基、（2）ハロゲン原子、
    （3）ニトロ基、（4）シアノ基、（5）ヒドロキシ基、
    （6）Ｃ 1-4 アルコキシ基、（7）Ｃ 1-4 アルキルチオ基、
    （8）アミノ基、（9）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置
    換アミノ基、（10）環状アミノ基、（11）Ｃ 1-4 アルキ
    ルカルボニルアミノ基、（12）アミノカルボニルオキシ
    基、（13）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノカ
    ルボニルオキシ基、（14）Ｃ 1-4 アルキルスルホニルア
    ミノ基、（15）Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル基、（16）
    ヒドロキシカルボニル基、（17）Ｃ 1-6 アルキルカルボ
    ニル基、（18）カルバモイル基、（19）モノまたはジ−
    Ｃ 1-4 アルキル置換カルバモイル基、（20）Ｃ 1-6 アルキ
    ルスルホニル基および（21）置換基として１〜４個のＣ
    1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロ
    キシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ 1-4
    アルキル置換アミノ、ニトロまたはＣ 1-4 アルキルカル
    ボニルを、フェニルまたはナフチル部にそれぞれ有して
    いてもよい（i）フェニル基、（ii）ナフチル基、（ii
    i）フェノキシ基、（iv）ベンゾイル基、（v）フェノキ
    シカルボニル基、（vi）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカル
    バモイル基、（vii ）フェニルカルバモイル基、（vii
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミノ基、（i
    x）ベンゾイルアミノ基、（x）フェニル−Ｃ 1-4 アルキ
    ルスルホニル基、（xi）フェニルスルホニル基、（xi
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルフィニル基、（xiii）
    フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルホニルアミノ基から選ば
    れた置換基１〜５個をそれぞれ有していてもよいＣ
    7-18 アラルキル基、Ｃ 8-18 アリールアルケニル基、
    Ｃ 8-18 アリールアルキニル基またはＣ 3-7 シクロアル
    キル−Ｃ 1-6 アルキル基、または （e）ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキ
    ル基を有する１級または２級アミノ基およびＣ 1-4 アル
    コキシ基から選ばれた置換基１〜３個をそれぞれ有して
    いてもよいホルミル、Ｃ 2-8 アルキルカルボニルおよ
    びフェニルカルボニルから選ばれたカルボン酸アシル
    基、Ｃ 1-7 アルキルスルホニル、フェニルスルホニル
    およびｐ−トルエンスルホニルから選ばれたスルホン酸
    アシル基、Ｃ 1-7 アルキルホスホニルおよびフェニル
    ホスホニルから選ばれたホスホン酸アシル基またはＣ
    2-8 アルキルオキシカルボニルおよびＣ 7-8 アラルキルオ
    キシ−カルボニルから選ばれた置換オキシカルボニル基
    を示す）、 酸素原子または硫黄原子； Ｒ 2 が（a）水素原子、 （b）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ
    基、Ｃ 1-4 アルコキシ基、Ｃ 1-4 アルキルチオ基、アミノ
    基、モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノ基、環状
    アミノ基、Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ 1-4 ア
    ルキルスルホニルアミノ基、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニ
    ル基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ 1-6 アルキルカルボ
    ニル基、カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキ
    ル置換カルバモイル基およびＣ 1-6 アルキルスルホニル
    基から選ばれた置換基１〜５個をそれぞれ有していても
    よい直鎖または分枝状のＣ 1-11 アルキル基、直鎖ま
    たは分枝状のＣ 2-4 アルケニル基、直鎖または分枝状
    のＣ 2-4 アルキニル基、Ｃ 3-7 単環シクロアルキル基ま
    たはＣ 8-14 架橋環式飽和炭化水素基、 （c）（1）Ｃ 1-4 アルキル基、（2）ハロゲン原子、
    （3）ニトロ基、（4）シアノ基、（5）ヒドロキシ基、
    （6）Ｃ 1-4 アルコキシ基、（7）Ｃ 1-4 アルキルチオ基、
    （8）アミノ基、（9）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置
    換アミノ基、（10）環 状アミノ基、（11）Ｃ 1-4 アルキ
    ルカルボニルアミノ基、（12）アミノカルボニルオキシ
    基、（13）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノカ
    ルボニルオキシ基、（14）Ｃ 1-4 アルキルスルホニルア
    ミノ基、（15）Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル基、（16）
    ヒドロキシカルボニル基、（17）Ｃ 1-6 アルキルカルボ
    ニル基、（18）カルバモイル基、（19）モノまたはジ−
    Ｃ 1-4 アルキル置換カルバモイル基、（20）Ｃ 1-6 アルキ
    ルスルホニル基および（21）置換基として１〜４個のＣ
    1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロ
    キシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ 1-4
    アルキル置換アミノ、ニトロまたはＣ 1-4 アルキルカル
    ボニルを、フェニルまたはナフチル部にそれぞれ有して
    いてもよい（i）フェニル基、（ii）ナフチル基、（ii
    i）フェノキシ基、（iv）ベンゾイル基、（v）フェノキ
    シカルボニル基、（vi）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカル
    バモイル基、（vii）フェニルカルバモイル基、（vii
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミノ基、（i
    x）ベンゾイルアミノ基、（x）フェニル−Ｃ 1-4 アルキ
    ルスルホニル基、（xi）フェニルスルホニル基、（xi
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルフィニル基、（xiii）
    フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルホニルアミノ基から選ば
    れた置換基１〜３個をそれぞれ有していてもよいフェ
    ニル基またはナフチル基、または（d）（1）Ｃ 1-4 ア
    ルキル基、（2）ハロゲン原子、（3）ニトロ基、（4）
    シアノ基、（5）ヒドロキシ基、（6）Ｃ 1-4 アルコキシ
    基、（7）Ｃ 1-4 アルキルチオ基、（8）アミノ基、（9）
    モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノ基、（10）環
    状アミノ基、（11）Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミノ
    基、（12）アミノカルボニルオキシ基、（13）モノまた
    はジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノカルボニルオキシ基、
    （14）Ｃ 1-4 アルキルスルホニルアミノ基、（15）Ｃ 1-4
    アルコキシカルボニル基、（16）ヒドロキシカルボニル
    基、（17）Ｃ 1-6 アルキルカルボニル基、（18）カルバ
    モイル基、（19）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換カ
    ルバモイル基、（20）Ｃ 1-6 アルキルスルホニル基およ
    び（21）置換基として１〜４個のＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4
    アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ベンジルオキ
    シ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミ
    ノ、ニトロまたはＣ 1-4 アルキルカルボニルを、フェニ
    ルまたはナフチル部にそれぞれ有していてもよい（i）
    フェニル基、（ii）ナフチル基、（iii）フェノキシ
    基、（iv）ベンゾイル基、（v）フ ェノキシカルボニル
    基、（vi）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカルバモイル基、
    （vii）フェニルカルバモイル基、（viii）フェニル−
    Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミノ基、（ix）ベンゾイル
    アミノ基、（x）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルホニル
    基、（xi）フェニルスルホニル基、（xii）フェニル−
    Ｃ 1-4 アルキルスルフィニル基、（xiii）フェニル−Ｃ
    1-4 アルキルスルホニルアミノ基から選ばれた置換基１
    〜５個をそれぞれ有していてもよいＣ 7-18 アラルキル
    基、Ｃ 8-18 アリールアルケニル基、Ｃ 8-18 アリール
    アルキニル基またはＣ 3-7 シクロアルキル−Ｃ 1-6 アル
    キル基； 環Ａが（1）Ｃ 1-4 アルキル基、（2）ハロゲン原子、
    （3）ニトロ基、（4）シアノ基、（5）ヒドロキシ基、
    （6）Ｃ 1-4 アルコキシ基、（7）Ｃ 1-4 アルキルチオ基、
    （8）アミノ基、（9）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置
    換アミノ基、（10）環状アミノ基、（11）Ｃ 1-4 アルキ
    ルカルボニルアミノ基、（12）アミノカルボニルオキシ
    基、（13）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノカ
    ルボニルオキシ基、（14）Ｃ 1-4 アルキルスルホニルア
    ミノ基、（15）Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル基、（16）
    ヒドロキシカルボニル基、（17）Ｃ 1-6 アルキルカルボ
    ニル基、（18）カルバモイル基、（19）モノまたはジ−
    Ｃ 1-4 アルキル置換カルバモイル基、（20）Ｃ 1-6 アルキ
    ルスルホニル基および（21）置換基として１〜４個のＣ
    1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロ
    キシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ 1-4
    アルキル置換アミノ、ニトロまたはＣ 1-4 アルキルカル
    ボニルを、フェニルまたはナフチル部にそれぞれ有して
    いてもよい（i）フェニル基、（ii）ナフチル基、（ii
    i）フェノキシ基、（iv）ベンゾイル基、（v）フェノキ
    シカルボニル基、（vi）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカル
    バモイル基、（vii）フェニルカルバモイル基、（vii
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミノ基、（i
    x）ベンゾイルアミノ基、（x）フェニル−Ｃ 1-4 アルキ
    ルスルホニル基、（xi）フェニルスルホニル基、（xi
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルフィニル基、（xiii）
    フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルホニルアミノ基から選ば
    れた置換基１〜３個を有していてもよいベンゼン環； ｋが０〜３の整数； ｍが１〜８の整数； ｎが１〜６の整数である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＸがＲ1−Ｎ＜（Ｒ1は請求項１記載と同意
    義を示す）である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】ｋが０、ｍが２〜７の整数である請求項２
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ2が水素原子、またはＣ1-4アルキル、ハ
    ロゲン、ニトロもしくはＣ1-4アルコキシで置換されて
    いてもよいＣ7-10アラルキル基、ｋが０〜２の整数、ｎ
    が１〜３の整数である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ1が水素原子、直鎖状もしくは分枝状Ｃ
    1-7アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基またはＣ2-8アルキ
    ルカルボニル基である請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 【化２】 ｎが２、Ｒ2がベンジル基である請求項１記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】８−［１−オキソ−３−［１−（フェニル
    メチル）ピペリジン−４−イル］プロピル］−２,３,
    ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまた
    はそのフマル酸塩である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】式 【化３】 〔式中、Ｘ、環Ａ、ｋおよびｍは請求項１記載と同意義
    を示す。〕で表わされる化合物と、式 【化４】 〔式中、Ｙは脱離基を、Ｚはアミノ基の保護基を、ｎは
    １〜６の整数を示す。〕で表わされる化合物またはその
    塩とを反応させた後、脱保護反応に付し、さらに必要に
    応じて、 ｉ）得られるＲ2が水素原子である生成物（Ｉ）または
    その塩と式 Ｒ2'−Ｙ〔式中、Ｒ2'は（a）ハロゲン原
    子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ 1-4 アルコ
    キシ基、Ｃ 1-4 アルキルチオ基、アミノ基、モノまたは
    ジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノ基、環状アミノ基、Ｃ 1-4
    アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ 1-4 アルキルスルホニ
    ルアミノ基、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル基、ヒドロキ
    シカルボニル基、Ｃ 1-6 アルキルカルボニル基、カルバ
    モイル基、モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換カルバモ
    イル基およびＣ 1-6 アルキルスルホニル基から選ばれた
    置換基１〜５個を有していてもよい鎖状飽和、鎖状不飽
    和または環状飽和炭化水素基、（b）（1）Ｃ 1-4 アルキル基、（2）ハロゲン原子、
    （3）ニトロ基、（4）シアノ基、（5）ヒドロキシ基、
    （6）Ｃ 1-4 アルコキシ基、（7）Ｃ 1-4 アルキルチオ基、
    （8）アミノ基、（9）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置
    換アミノ基、（10）環状アミノ基、（11）Ｃ 1-4 アルキ
    ルカルボニルアミノ基、（12）アミノカルボニルオキシ
    基、（13）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノカ
    ルボニルオキシ基、（14）Ｃ 1-4 アルキルスルホニルア
    ミノ基、（15）Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル基、（16）
    ヒドロキシカルボニル基、（17）Ｃ 1-6 アルキルカルボ
    ニル基、（18）カルバモイル基、（19）モノまたはジ−
    Ｃ 1-4 アルキル置換カルバモイル基、（20）Ｃ 1-6 アルキ
    ルスルホニル基および（21）置換基として１〜４個のＣ
    1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロ
    キシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ 1-4
    アルキル置換アミノ、ニトロまたはＣ 1-4 アルキルカル
    ボニルを、フェニルまたはナフチル部にそれぞれ有して
    いてもよい（i）フェニル基、（ii）ナフチル基、（ii
    i）フェノキシ基、（iv）ベンゾイル基、（v）フェノキ
    シカルボニル基、（vi）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカル
    バモイル基、（vii ）フェニルカルバモイル基、（vii
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミノ基、（i
    x）ベンゾイルアミノ基、（x）フェニル−Ｃ 1-4 アルキ
    ルスルホニル基、（xi）フェニルスルホニル基、（xi
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルフィニル基、（xiii）
    フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルホニルアミノ基から選ば
    れた置換基１〜３個を有していてもよい環状不飽和炭化
    水素基、または （c）（1）Ｃ 1-4 アルキル基、（2）ハロゲン原子、
    （3）ニトロ基、（4）シアノ基、（5）ヒドロキシ基、
    （6）Ｃ 1-4 アルコキシ基、（7）Ｃ 1-4 アルキルチオ基、
    （8）アミノ基、（9）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置
    換アミノ基、（10）環状アミノ基、（11）Ｃ 1-4 アルキ
    ルカルボニルアミノ基、（12）アミノカルボニルオキシ
    基、（13）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノカ
    ルボニルオキシ基、（14）Ｃ 1-4 アルキルスルホニルア
    ミノ基、（15）Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル基、（16）
    ヒドロキシカルボニル基、（17）Ｃ 1-6 アルキルカルボ
    ニル基、（18）カルバモイル基、（19）モノまたはジ−
    Ｃ 1-4 アルキル置換カルバモイル基、（20）Ｃ 1-6 アルキ
    ルスルホニル基および（21）置換基として１〜４個のＣ
    1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロ
    キシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ 1-4
    アルキル置換アミノ、ニトロまたはＣ 1-4 アルキルカル
    ボニルを、フェニルまたはナフチル部にそれぞれ有して
    いてもよい（i）フェニル基、（ii）ナフチル基、（ii
    i）フェノキシ基、（iv）ベンゾイル基、（v）フェノキ
    シカルボニル基、（vi）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカル
    バモイル基、（vii）フェニルカルバモイル基、（vii
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミノ基、（i
    x）ベンゾイルアミノ基、（x）フェニル−Ｃ 1-4 アルキ
    ルスルホニル基、（xi）フェニルスルホニル基、（xi
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルフィニル基、（xiii）
    フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルホニルアミノ基から選ば
    れた置換基１〜５個を有していてもよい、鎖状、環状、
    飽和および不飽和炭化水素基の種々の組み合わせからな
    る炭化水素基； Ｙは前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物とを反
    応させる、または（および） ii）得られるＸがＨ−Ｎ＜である生成物（Ｉ）またはそ
    の塩と式 Ｒ1'−Ｙ〔式中、Ｒ1'は（a）ハロゲン原
    子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ 1-4 ア ルコ
    キシ基、Ｃ 1-4 アルキルチオ基、アミノ基、モノまたは
    ジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノ基、環状アミノ基、Ｃ 1-4
    アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ 1-4 アルキルスルホニ
    ルアミノ基、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル基、ヒドロキ
    シカルボニル基、Ｃ 1-6 アルキルカルボニル基、カルバ
    モイル基、モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換カルバモ
    イル基およびＣ 1-6 アルキルスルホニル基から選ばれた
    置換基１〜５個を有していてもよい鎖状飽和、鎖状不飽
    和または環状飽和炭化水素基、 （b）（1）Ｃ 1-4 アルキル基、（2）ハロゲン原子、
    （3）ニトロ基、（4）シアノ基、（5）ヒドロキシ基、
    （6）Ｃ 1-4 アルコキシ基、（7）Ｃ 1-4 アルキルチオ基、
    （8）アミノ基、（9）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置
    換アミノ基、（10）環状アミノ基、（11）Ｃ 1-4 アルキ
    ルカルボニルアミノ基、（12）アミノカルボニルオキシ
    基、（13）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノカ
    ルボニルオキシ基、（14）Ｃ 1-4 アルキルスルホニルア
    ミノ基、（15）Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル基、（16）
    ヒドロキシカルボニル基、（17）Ｃ 1-6 アルキルカルボ
    ニル基、（18）カルバモイル基、（19）モノまたはジ−
    Ｃ 1-4 アルキル置換カルバモイル基、（20）Ｃ 1-6 アルキ
    ルスルホニル基および（21）置換基として１〜４個のＣ
    1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロ
    キシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ 1-4
    アルキル置換アミノ、ニトロまたはＣ 1-4 アルキルカル
    ボニルを、フェニルまたはナフチル部にそれぞれ有して
    いてもよい（i）フェニル基、（ii）ナフチル基、（ii
    i）フェノキシ基、（iv）ベンゾイル基、（v）フェノキ
    シカルボニル基、（vi）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカル
    バモイル基、（vii）フェニルカルバモイル基、（vii
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミノ基、（i
    x）ベンゾイルアミノ基、（x）フェニル−Ｃ 1-4 アルキ
    ルスルホニル基、（xi）フェニルスルホニル基、（xi
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルフィニル基、（xiii）
    フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルホニルアミノ基から選ば
    れた置換基１〜３個を有していてもよい環状不飽和炭化
    水素基、 （c）（1）Ｃ 1-4 アルキル基、（2）ハロゲン原子、
    （3）ニトロ基、（4）シアノ基、（5）ヒドロキシ基、
    （6）Ｃ 1-4 アルコキシ基、（7）Ｃ 1-4 アルキルチオ基、
    （8）アミノ基、（9）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置
    換アミノ基、（10）環状アミノ基、（11）Ｃ 1-4 アルキ
    ルカルボニルアミノ基、（12）アミノカルボニ ルオキシ
    基、（13）モノまたはジ−Ｃ 1-4 アルキル置換アミノカ
    ルボニルオキシ基、（14）Ｃ 1-4 アルキルスルホニルア
    ミノ基、（15）Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル基、（16）
    ヒドロキシカルボニル基、（17）Ｃ 1-6 アルキルカルボ
    ニル基、（18）カルバモイル基、（19）モノまたはジ−
    Ｃ 1-4 アルキル置換カルバモイル基、（20）Ｃ 1-6 アルキ
    ルスルホニル基および（21）置換基として１〜４個のＣ
    1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロ
    キシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ 1-4
    アルキル置換アミノ、ニトロまたはＣ 1-4 アルキルカル
    ボニルを、フェニルまたはナフチル部にそれぞれ有して
    いてもよい（i）フェニル基、（ii）ナフチル基、（ii
    i）フェノキシ基、（iv）ベンゾイル基、（v）フェノキ
    シカルボニル基、（vi）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカル
    バモイル基、（vii）フェニルカルバモイル基、（vii
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルカルボニルアミノ基、（i
    x）ベンゾイルアミノ基、（x）フェニル−Ｃ 1-4 アルキ
    ルスルホニル基、（xi）フェニルスルホニル基、（xi
    i）フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルフィニル基、（xiii）
    フェニル−Ｃ 1-4 アルキルスルホニルアミノ基から選ば
    れた置換基１〜５個を有していてもよい、鎖状、環状、
    飽和および不飽和炭化水素基の種々の組み合わせからな
    る炭化水素基、 または（d）ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキ
    ル基を有する１級または２級アミノ基およびＣ 1-4 アル
    コキシ基から選ばれた 置換基１〜３個を有していてもよ
    いアシル基； Ｙは前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物とを反
    応させることからなる請求項１記載の化合物（Ｉ）また
    はその塩の製造法。
  10. 【請求項１０】請求項１記載の化合物（Ｉ）またはその
    塩を含有するコリンエステラーゼ阻害剤。
  11. 【請求項１１】老年期痴呆症治療・予防剤として用いら
    れる請求項９記載のコリンエステラーゼ阻害剤。
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