HU211130A9 - Condensed heterocyclic compounds, their production and use - Google Patents

Condensed heterocyclic compounds, their production and use Download PDF

Info

Publication number
HU211130A9
HU211130A9 HU95P/P00115P HU9500115P HU211130A9 HU 211130 A9 HU211130 A9 HU 211130A9 HU 9500115 P HU9500115 P HU 9500115P HU 211130 A9 HU211130 A9 HU 211130A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
amino
phenyl
substituents
group
Prior art date
Application number
HU95P/P00115P
Other languages
English (en)
Inventor
Giichi Goto
Yuji Ishihara
Masaomi Miyamoto
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HU211130A9 publication Critical patent/HU211130A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Containers Having Bodies Formed In One Piece (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgyát új kondenzált heterogyűrűs vegyületek és sóik képezik. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag hasznosak, kolinészteráz inhibitorok, különösen alkalmasak például időskori elmebaj és Alzheimer-kór kezelésére és/vagy megelőzésére.
A korukra jellemző öregedő társadalomban különféle olyan vegyületeket javasoltak, amelyek az időskori elmebaj kezelésére vagy megelőzésére hatásosak. Azt találtuk, hogy a fizostigmin, egy a természetben előforduló kolinészteráz inhibitor, terápiás és/vagy profilaktikus hatással bír időskori elmebajra. A fizostigminnék azonban többek között hiányossága rövid hatástartalma és nagy toxicitása.
Időközben számos szintetikus gyógyszert ismertettek kolinészteráz gátlására vagy depresszánsként, a heterogyűrűs vegyületek különböző változatait írták le például a 4 064 255, 4 208 417, 4 849 431 és 4 895 841 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a vizsgálat nélkül közzétett 169 569/1990 számú japán szabadalmi leírásban, valamint a 0 378 207 A számú európai szabadalmi leírásban.
Olyan vegyületre van azonban szükség, amely az eddig az időskori elmebaj kezelésére és/vagy megelőzésére ismert vegyületeknél hatásosabb, hosszabb hatástarlamú és kevésbé toxikus.
A találmányban a vegyületek egy új csoportját mutatjuk be, amelyek hasznosak kolinészteráz inhibitorként. és különösen időskori elmebaj, Alzheimer-kór és más betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére.
Olyan vegyületeket kerestünk, amelyek a központi idegrendszer funkcióinak javítására gyógyszerként használhatók, különösen olyanokat, amelyek az időskori elmebaj, az Alzheimer-kór és más agyi ischémia okozta betegségek enyhítésére alkalmasak, és erre az (I) általános képletű kondenzált heterogyűrűs vegyületeket találtuk alkalmasnak - a képletben
X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy R'-N< általános képletű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített acilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport; az A gyűrű adott esetben helyettesített benzolgyűrű; k egész szám, amelynek értéke 0-3; m egész szám, amelynek értéke 1-8; és n egész szám, amelynek értéke 1-6; valamint a fenti vegyületek sói.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekre és sóikra szerkezetüket tekintve jellemző, hogy a benzolgyűrűvel összeolvadt, heteroatomot (oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot) tartalmazó gyűrű telített, és hogy a benzolgyűrű egy szénatomjához közvetlenül egy (1) általános képletű csoport kapcsolódik. Ezeket a vegyületeket újnak tartjuk, a szakirodalomban ilyen vegyületeket még nem ismertettek.
Az (I) általános képletre megadott helyettesítő jelentések körében az R1 és R2 helyettesítőkre megadott „adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport” szénhidrogén-csoport megjelölésén aciklusos, ciklusos, telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoportokat vagy adott esetben ezek kombinációit értjük.
Az aciklusos telített szénhidrogéncsoportok közé tartoznak az egyenes vagy elágazó láncú 1-11 szénatomos alkilcsoportok, például metil-, etil-, η-propil-, ipropil-, η-butil-, i-butil-, terc-butil-, n-pentil- és n-hexil-csoport.
Az aciklusos telített szénhidrogéncsoportok közé tartoznak az egyenes vagy elágazó láncú 2—4 szénatomos alkenilcsoportok, például a vinil-, allil- és 2-butenil-csoport, valamint a 2-4 szénatomos alkinilcsoportok, például a propargil- és a 2-butinil-csoport.
A ciklusos telített szénhidrogéncsoportok közé tartoznak a 3-7 szénatomos monociklusos cikloalkilcsoportok, például a ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport, a 8-14 szénatomos áthidaltgyűrűs telített szénhidrogéncsoportok, például a biciklo[3.2.1 ]okt-2-il, biciklo[3.2.1]non-2-il és adamantán-l-il-csoport.
A ciklusos telített szénhidrogéncsoportok közé tartoznak például a fenil- és a naftilcsoport.
Az R1 és R2 helyettesítőként előforduló „adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport” szénhidrogéncsoport megjelölésén adott esetben összekapcsolt szénhidrogéncsoportokat értünk, amely az előzőekben említett aciklusos, ciklusos, telített és telítetlen szénhidrogéncsoportok tetszés szerinti kombinációja, például 718 szénatomos aralkilcsoport, így például fenil-(l—12 szénatomos alkil)-csoport vagy naftil-( 1—8 szénatomos alkil )-csoport, ezen belül például fenil-metil-, feniletil-, fenil-propil-, fenil-butil-, fenil-pentil-, fenil-hexilvagy a-naftil-metil-csoport; 8-18 szénatomos aril-alkenil-csoport, például aril-(2—12 szénatomos alkenil)csoport, például sztiril-, cinnamil-, 4-fenil-2-butenilvagy 4-fenil-3-butenil-csoport; 8-18 szénatomos arilalkinil-csoport, például aril-(2-12 szénatomos alkinil)csoport, ezen belül például fenil-etinil-, 3-fenil-2-propinil- vagy 3-fenil-propinil-csoport; (3-7 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, például ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, cikloheptil-metil-, ciklopropil-etíl-, ciklobutil-etil-, ciklopentil-etil-, ciklohexil-etil-, cikloheptil-etil-, ciklopropil-butil-, ciklobutil-butil-, ciklopentil-butil-, ciklohexil-butil-, cikloheptil-butil-, ciklopropil-pentil-, ciklobutil-pentil-, ciklopentil-pentil-, ciklohexil-pentil-, cikloheptil-pentil-, ciklopropil-hexil-, ciklobutil-hexil-, ciklopentil-hexil-, ciklohexil-hexil- vagy cikloheptil-hexil-csoport.
Az R1 helyettesítőként álló „adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoportok” szénhidrogéncsoportjának előnyös példái közé tartoznak az egyenes vagy elágazó láncú 1-7 szénatomos alkilcsoportok, például metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, i-butil-, tercbutil-. n-pentil- és n-hexil-csoport, vagy a 7-10 szénatomos araiki lesöpörtök, például a fenil-metil-, feniletil- és fenil-propil-csoport; az R2 helyettesítőként álló „adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoportok” szénhidrogéncsoportjának előnyös példái a 7-10 szénatomos araiki lesöpörtök, például a fenil-metil-, feniletil- vagy fenil-propil-csoport.
Az R1 és R2 helyettesítőkként álló aciklusos telített, aciklusos telítetlen és ciklusos telített szénhidrogéncsoportok 1-5 helyettesítőt hordozhatnak, amelyek lehet2
HU 211 130 A9 nek halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, nitro-, ciano- vagy hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi- vagy izopropil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportok, például metil-tio-, etil-tio- vagy propil-tio-csoport, aminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino, dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport, gyűrűs aminocsoportok, például pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoport, (1-4 szénatomos alkilj-karbonil-aminocsoportok, például acetil-amino-, propionil-aminovagy butiril-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoportok, például metil-szulfonil-aminovagy etil-szulfonil-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi )-karbonil-csoportok, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy propoxi-karbonil-csoport, hidroxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos alkilj-karbonilcsoportok, például metil-karbonil-, etil-karbonil- vagy propil-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoport, például metil-karbamoil- vagy etil-karbamoil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoportok, például metil-szulfonil-, etil-szulfonil- és propilszulfonil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyület A gyűrűjeként álló „adott esetben helyettesített benzolgyűrű” helyettesítői, valamint az R1 és R2 helyettesítőként álló gyűrűs telített szénhidrogéncsoportok helyettesítőinek jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, nitro-, ciano- vagy hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propil-oxi-, butil-oxi- vagy izopropil-oxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio- vagy butiltio-csoport, aminocsoport, mono- vagy di( I—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, például metil-amino-, etilamino-, propil-amino-, dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport, gyűrűs aminocsoport, például pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoport, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, például acetil-amino-, propionil-amino- vagy butiril-amino-csoport, aminokarbonil-oxi-csoport, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-oxi-csoport, például metil-amino-karbonil-oxi-, etil-amino-karbonil-oxi-, dimetilamino-karbonil-oxi- vagy dietil-amino-karbonil-oxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, például metil-szulfonil-amino-, etil-szulfonil-aminovagy propil-szulfonil-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- vagy izobutoxi-karbonil-csoport, hidroxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos alkilj-karbonil-csoport, például metil-karbonil-, etil-karbonil- vagy butil-karbonil-csoport, (3-6 szénatomos cikloalkilj-karbonil-csoport, például ciklohexil-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkilj-karbamoil-csoport, például metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, butil-karbamoil-, dietil-karbamoil- vagy dibutil-karbamoil-csoport, (1-6 szénatomos alkilj-szulfonil-csoport, például metil-szulfonil-, etil-szulfonil- és propil-szulfonil-csoport, (3-6 szénatomos cikloalkilj-szulfonilcsoport, például ciklopentil-szulfonil- vagy ciklohexilszulfonil-csoport, továbbá fenil-, naftil-, fenoxi-, benzoil- vagy fenoxi-karbonil-csoport, fenil-( 1—4 szénatomos alkilj-karbamoil-csoport, például fenil-metil-karbamoil-, fenil-etil-karbamoil- vagy fenil-propil-karbamoil-csoport, fenil-karbamoil-csoport, fenil-(l—4 szénatomos alkilj-karbonil-amino-csoport, például fenilmetil-karbonil-amino- vagy fenil-etil-karbonil-aminocsoport, benzoil-amino-csoport, fenil-(l—4 szénatomos alkilj-szulfonil-csoport, például fenil-metil-szulfonilvagy fenil-etil-szulfonil-csoport, fenil-szulfonil-csoport, fenil-(l-4 szénatomos alkilj-szulfinil-csoport, például fenil-metilszulfinil- vagy fenil-etil-szulfinilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos alkilj-szulfonil-aminocsoport, például fenil-metil-szulfonil-amino- vagy fenil-etil-szulfonil-amino-csoport, vagy 1-4 helyettesítővei helyettesített fenil-szulfonil-amino-csoport, ahol a helyettesítők a következők lehetnek: 1-4 szénatomos alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil-, butil- vagy izopropilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, például metoxi-, etoxi-, η-propil-oxi-, izopropil-oxivagy n-butil-oxi-csoport, halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilcsoport, benzil-oxi-csoport, aminocsoport, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, amelyre az előzőekben ismertettünk példákat, nitrocsoport és (1-6 szénatomos alkiljkarbonil-csoport, amint azt az előzőekben említettük, stb. A benzolgyűrü vagy gyűrűs telítetlen szénhidrogéncsoport 1-3 ilyen helyettesítőt hordozhat.
Az R1 és R2 helyettesítőként álló adott esetben összekapcsolt szénhidrogéncsoportok 1-5 helyettesítővel helyettesítettek lehetnek, ahol a helyettesítők jelentése például 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, nitro-, ciano- vagy hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propil-oxi-, butil-oxi- vagy izopropil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, például metil-tio-, etiltio-, propil-tio-, izopropil-tio- vagy butil-tio-csoport, aminocsoport, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkiljamino-csoport, például metil-amino-, etil-amino-, propilamino-, dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport, gyűrűs aminocsoport, például piiTolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoport, (1-4 szénatomos alkilj-karbonil-amino-csoport, például acetil-amino-, propionil-amino- vagy butiril-amino-csoport, amino-karbonil-oxi-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-oxi-csoport, például metil-amino-karbonil-oxi-, etil-amino-karboniloxi-, di-metil-amino-karbonil-oxi- vagy dietil-aminokarbonil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonilamino-csoport, például metil-szulfonil-amino-, etil-szulfonil-amino- vagy propil-szulfonil-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, például metoxikarbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- vagy izobutoxi-karbonil-csoport, hidroxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos -alkilj-karbonil-csoport, például metil-karbonil-, etil-karbonil- vagy butil-karbonil-csoport, (3-6
HU 211 130 A9 szénatomos cikloalkil)-karbonil-csoport, például ciklohexil-karbonil-csoport, karbamoil-csoport, mono- vagy di( 1 —4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, például metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, butilkarbamoil-, dietil-karbamoil- vagy dibutil-karbamoilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, például metil-szulfonil-, etil-szulfonil- vagy propil-szulfonil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-szulfonil-csoport, például ciklopentil-szulfonil- vagy ciklohexil-szulfonil-csoport, továbbá fenil-, naftil-, fenoxi-, benzoil- vagy fenoxikarbonil-csoport, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, például fenil-metil-karbamoil-, fenil-etil-karbamoil- vagy fenil-propil-karbamoil-csoport, fenil-karbamoil-csoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-karbonilamino-csoport, például fenil-metil-karbonil-amino- vagy fenil-etil-karbonil-amino-csoport, benzoil-amino-csoport, fenil-( 1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, például fenil-metil-szulfonil- vagy fenil-etil-szulfonil-csoport, fenil-szulfonil-csoport, fenil-(l—4 szénatomos alkil )-szulfinil-csoport, például fenil-metil-szulfmil- vagy fenil-etil-szulfinil-csoport, fenil-(l—4 szénatomos alkilszulfonil)-amino-csoport, például fenil-metil-szulfonilamino- vagy fenil-etil-szulfonil-amino-csoport, vagy 1-4 helyettesítőt hordozó fenil-szulfonil-amino-csoport, ahol a helyettesítők lehetnek például 1-4 szénatomos alkilcsoportok, így például metil-, etil-, propil-, butil- vagy izopropilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, például metoxi-, etoxi-, η-propil-oxi-, izopropil-oxi- vagy n-butil-oxi-csoport, halogénatomok, például klór-, brómvagy jódatom, hidroxilcsoport. benzil-oxi-csoport, aminocsoport, mono- vagy di( 1 —4 szénatomos alkil )-aminocsoport az előzőekben megadottak szerint, nitrocsoport és 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, amelyeket ugyancsak az előzőekben említettünk.
Az R1 helyén álló adott esetben helyettesített acilcsoport acil egysége lehet egy karbonsavból származó acilcsoport, például formilcsoport, 2-8 szénatomos alkil- vagy fenil-karbonil-csoport, például acetil-, propionil-, butiril- vagy benzoilesöpört, szulfonsavból származó acilcsoport, például 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil-szulfonil-csoport, például metán-szulfonil-, benzolszulfonil- vagy p-toluolszulfonilcsoport, foszfonsavból származó acilcsoport, például 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil-foszfonil-csoport, például metánszulfonil- vagy benzolfoszfonil-csoport, helyettesített oxikarbonsavból származó csoport, például 2-8 szénatomos alkil-oxi-karbonil- vagy 7-8 szénatomos aralkiloxi-karbonil-csoport, például metil-oxi-karbonil-, tercbutil-oxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport.
A fenti acilcsoportok mindegyike adott esetben 13, előnyösen 1-2 helyettesítőt hordozhat, amelyek jelentése például halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített primer vagy szekunder aminocsoport, például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, ciklohexilamino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, diizopropil-amino- vagy diciklohexil-amino-csoport, továbbá 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi- vagy propoxiesoport.
X előnyös jelentése R’-N<, különösen előnyösen R1 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, benzil-, acetil-, benzoil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport.
R2 előnyös jelentése benzilcsoport vagy a-naftilmetil-csoport, amely helyettesítő nélküli vagy egy vagy két helyettesítőt hordoz, ahol a helyettesítők halogénatomok, például fluor- vagy klóratom, metilcsoport, nitrocsoport és/vagy metoxiesoport, még előnyösebben R2 jelentése helyettesítő nélküli benzilcsoport.
Az A gyűrű helyettesítője előnyösen fluor- vagy klóratom, trifluor-metil-, metil- vagy metoxiesoport, még előnyösebben fluoratom.
A k és m helyettesítők előnyös értéke esetén k és m összege 2 és 6 közötti egész szám, azaz a (2) általános képletű csoport egy 5-9-tagú gyűrűt alkot.
A k és m helyettesítők előnyös kombinációi azok, amelyek esetén k = 0 értéke mellett m értéke 2, 3, 4 vagy 5; k = 1 értéke mellett m = 1, 2 vagy 3; vagy k = 2 értéke mellett m = 2. így az előnyös (3) általános képletű nitrogéntartalmú kondenzált heterogyűrűk, amelyekben X= R’-N< az alábbiak 2,3-dihidro-lHindol, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin, 2,3,4,5-tetrahidro-lH1-benzazepin, 2,3-dihidro-lH-izoindol, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 2,3,4,5-tetrahidro- ΙΗ-2-benzazepin,
2.3.4.5- tetrahidro-lH-3-benzazepin, 1,2,3,4,5,6-hexahidro-l-benzazocin, 1,2,3,4,5,6-hexahidro-2-benzazocin, l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin, 2,3,4,5,6,7hexahidro-1 Η-1 -benzazonin, 2,3,4,5,6,7-hexahidro1 Η-2-benzazonin, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 Η-3-benzazonin, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-ΙΗ-4-benzazonin.
A (3) általános képletnek megfelelő, X helyettesítőként oxigénatomot tartalmazó előnyös kondenzált heterogyűrűk a 2,3-dihidrobenzofurán, 1,3-dihidroizobenzofurán, 3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán, 2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin,
1.3.4.5- tetrahidro-2-benzoxepin, 1,2,4,5-tetrahidro-3-benzoxepin, 3,4,5,6-tetrahidro-2H-l-benzoxocin, 3,4,5,6-tetrahidro-1 Η-2-benzoxocin, 1,4,5,6-tetrahidro-2H-3-benzoxocin, 2,3,4.5,6,7-hexahidro-l-benzoxonin, 1,3,4,5,6,7-hexahidro-2-benzoxonin, 1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzoxonin, 1,2,3,5,6,7-hexahidro-4-benzoxonin.
A (3) általános képletnek megfelelő, X helyettesítőként kénatomot tartalmazó előnyös heterogyűrűk: a 2,3-dihidro[b]tiofén, l,3-dihidrobenzo[c]tiofén, 3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán, 3,4-dihidro-lH-2-benzotiopirán, 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepin, 1,3,4,5-tetrahidro-2-benzotiepin, 1,2,4,5-tetrahidro-3-benzotiepin,
3.4.5.6- tetrahidro-2H-1 -benzotiocin, 3,4,5,6-tetrahidro-1 Η-2-benzotiocin, 1,4,5,6-tetrahidro-2H-3-benzotiocin, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1-benzotionin, 1,3,4,5,6,7hexahidro-2-benzotionin, 1,2,4,5,6,7-hexahidro-3-benzotionin, 1,2,3,5,6,7-hexahidro-4-benzotionin.
A legelőnyösebbek a (3) általános képletű heterogyűrűk körén belül a (73) és (74) képletnek, valamint a (75) általános képletnek megfelelő gyűrűk, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. Az R3 helyén álló 1-3 szénatomos alkilcsoportok lehetnek metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport.
n előnyös értéke 1,2 vagy 3, még előnyösebben 2.
Különösen előnyösek az alábbi (I) általános képletű vegyületek és sóik.
HU 211 130 A9
A (6) általános képletben
Szám m’ n X1 X2 X3 R1 R2
1. 1 2 H H H H -CH2Ph
2. 1 2 H H H -ch3 -CH2Ph
3. 1 2 H H H -c2h5 -CH2Ph
4. 1 2 H H H -CH2Ph -CH2Ph
5. 1 2 H H H -coch3 -CH2Ph
6. 1 2 H H H -COPh -CH2Ph
7. 1 2 -CH3 H H -ch3 -CH2Ph
8. 1 2 H F -ch3 -ch3 -CH2Ph
9. 1 2 H Cl H -ch3 -CH2Ph
10. 1 2 -CH, -OCH, H -ch3 -CH2Ph
11. 1 2 -och3 F H -ch3 -CH2Ph
12. 1 2 F F H -ch3 -CH2Ph
13. 1 2 -och3 Cl H -ch3 -CH2Ph
14. 1 2 F F -och3 -ch3 -CH2Ph
15. 1 2 Cl -ch3 F -ch3 -CH2Ph
16. 1 2 H H H -ch3 -CH2CH2Ph
17. 1 2 H H H -ch3 3-F-benzil-
18. 1 2 H H H -CH2Ph 3-F-benzil-
19. 1 2 H H H H 4-F-benzil-
20. 1 2 H H H H 2-F-benzil-
21. 1 2 H H H -ch3 4-Cl-benzil-
22. 1 2 H H H -ch3 4-OCH3-benzil-
23. 1 2 H H H -ch3 4-CH3-benzil-
24. 1 2 -CF3 F H H 3-F-benzil-
25. 1 2 Cl H H H 3-F-benzil-
26. 1 2 -och3 F -ch3 -ch3 3-F-benzil-
27. 1 2 H F Cl -ch3 3-F-benzil-
28. 1 2 -ch3 H H H 4-F-benzil-
29. 1 2 Cl H H H 4-OCH3-benzil-
30. 1 2 -ch3 H H -ch3 4-OCH3-benzil-
31. 1 2 F H Cl -ch3 4-OCH3-benzil-
32. 1 2 -och3 Cl H -ch3 3-F-benzil-
33. 1 2 -och3 H H -ch3 3-F-benzil-
34. 1 1 H H H H -CH2Ph
35. 1 1 H H H -ch3 -CH2Ph
36. 1 3 H H H H -CH2Ph
37. 1 3 H H H -ch3 -CH2Ph
38. 0 2 H H H H -CH2Ph
39. 0 2 H H H -ch3 -CH2Ph
40. 0 2 H H H -c2h5 -CH2Ph
41. 0 2 H H H -CH2Ph -CH2Ph
42. 0 2 H H H -coch3 -CH2Ph
43. 0 2 H H H -COPh -CH2Ph
44. 0 2 F H H -ch3 -CH2Ph
HU 211 130 A9
Szám m’ n X1 X2 X3 R1 R2
45. 0 2 F H -CH, -CH, -CH2Ph
46. 0 2 -ch, H H -CH, -CH2Ph
47. 0 2 -och3 H H -CH, -CH2Ph
48. 0 2 Cl H H -CH3 -CH2Ph
49. 0 2 -och, Cl H -ch3 -CH2Ph
50. 0 2 F H -OCH3 -ch3 -CH2Ph
51. 0 2 Cl -CH, F -CH, -CH2Ph
52. 0 2 H H H H 3-F-benzil-
53. 0 2 H H H -CH, 3-F-benzil-
54. 0 2 H H H -CH2Ph 3-F-benzil-
55. 0 2 H H H Η 4-Cl-benzil-
56. 0 2 H H H -CH, 4-Cl-benzil-
57. 0 2 H H H -CH2Ph 4-Cl-benzil-
58. 0 2 H H H H 4-F-benzil-
59. 0 2 H H H Η 2-F-benzil-
60. 0 2 H H H -CH, 4-CH,-benzil-
61. 0 2 F H H Η 3-F-benzil-
62. 0 2 Cl H H Η 3-F-benzil-
63. 0 2 H H -ch3 -CH, 3-F-benzil-
64. 0 2 F H Cl -CH, 3-F-benzil-
65. 0 2 F H H Η 4-OCH,-benzil-
66. 0 2 Cl H H H 4-OCH,-F-benzil-
67. 0 2 H H -CH, -CH, 4-Cl-benzil-
68. 0 2 F H Cl -CH, 4-Cl-benzil-
69. 0 2 -OCH, -OCH, H -CH, 3-F-benzil-
70. 2 2 H H H H -CH2Ph
71. 2 2 H H H -CH, -CH2Ph
72. 2 2 H H H -c2h5 -CH2Ph
73. 2 2 F H H H -CH2Ph
74. 2 2 F H H -CH, -CH2Ph
75. 2 2 F H H -CH2Ph -CH2Ph
76. 2 2 F H Cl -CH, -CH2Ph
77. 2 2 F H -CH, -CH, -CH2Ph
78. 2 2 -ch, H H -CH, -CH2Ph
79. 2 2 -ch, H H -OCH, -CH2Ph
80. 2 2 Cl H H -CH, -CH2Ph
81. 2 2 -OCH, Cl H -CH, -CH2Ph
82. 2 2 F H -OCH, -CH, -CH2Ph
83. 2 2 Cl -ch, F -CH, -CH2Ph
84. 2 2 H H H H 3-F-benzil-
85. 2 2 H H H -CH, 3-F-benzil-
86. 2 2 H H H -CH2Ph 3-F-benzil-
87. 2 2 H H H H 4-F-benzil-
88. 1 2 H H H -CH, H
89. 1 2 H H H H -C2H5
HU 211 130 A9
A (7) általános képletben
Szám m’ n X1 X2 X3 R1 R2
90. 1 2 H H H H -CH2Ph
91. 1 2 H H H -ch, -CH2Ph
92. 1 2 H H H -QHj -CH2Ph
93. 1 2 H H H -CH2Ph -CH2Ph
94. 1 2 H H H -COCH3 -CH2Ph
95. 1 2 H H H -COPh -CH2Ph
96. 1 2 H F H -ch3 -CH2Ph
97. 1 2 H F -ch3 -ch, -CH2Ph
98. 1 2 H -och, -och, -ch3 -CH2Ph
99. 1 2 H F -Cl -ch3 3-F-benzil-
100. 1 2 H F H H 3-F-benzil-
101. 1 2 Cl F H H 3-F-benzil-
102. 1 2 H Cl -CH, -ch, 3-F-benzil-
103. 1 2 H -och3 H -ch3 3-F-benzil-
104. 1 1 H H H H -CH2Ph
105. 1 1 H H H -ch, -CH2Ph
106. 1 3 H H H H -CH2Ph
107. 1 3 H H H -CH, -CH2Ph
108. 0 2 H H H H -CH2Ph
109. 0 2 H H H -CH, -CH2Ph
110. 0 2 H H H -CH2Ph
111. 0 2 H H H -CH2Ph -CH2Ph
112. 0 2 H H H -coch3 -CH2Ph
113. 0 2 H H H -COPh -CH2Ph
114. 0 2 H F H -ch3 -CH2Ph
115. 0 2 H F -ch3 -ch3 -CH2Ph
116. 0 2 H F H -ch3 3-F-benzil-
117. 2 2 H -och3 H -ch, -CH2Ph
118. 2 2 H -ch, H -ch, -CH2Ph
119. 2 2 H H H H 3-F-benzil-
120. 2 2 H H H -CH, 3-F-benzil-
121. 2 2 H H H -CH2Ph 3-F-benzil-
122. 2 2 H F H -ch3 3-F-benzil-
A (8) általános képletben
Szám m’ n X1 X2 X3 R1 R2
123. 1 2 H H H H -CH2Ph
124. 1 2 H H H -CH, -CH2Ph
125. 1 2 H H H -C2H5 -CH2Ph
126. 1 2 H H H -CH2Ph -CH2Ph
127. 1 2 H H H -COCH, -CH2Ph
128. 1 2 H H H -COPh -CH2Ph
129. 1 2 H H -CH, -CH, -CH2Ph
130. 1 2 H F -CH, -CH, -CH2Ph
HU 211 130 A9
Szám ni η X1 X2 X3 R1 R2
131. 1 2 F H F -CH, -CH2Ph
132. 1 2 Η -OCH, -OCH, -CH, -CH2Ph
133. 1 2 -OCH, H H -CH, -CH2Ph
134. 1 2 Η F F -CH, -CH2Ph
135. 1 2 -OCH, Cl H -CH, -CH2Ph
136. 1 2 F H -OCH, -CH, -CH2Ph
137. 1 2 Cl -CH, F -CH, -CH2Ph
138. 1 2 H H H -CH, -CH2CH2Ph
139. 1 2 H H H -CH, 3-F-benzil-
140. 1 2 H H H -CH2Ph 3-F-benzil-
141. 1 2 H H H H 4-F-benzil-
142. 1 2 H H H H 2-F-benzil-
143. 1 2 H H H -CH, 4-CI-benzil-
144. 1 2 H H H -CH, 4-OCH,-benzil-
145. 1 2 H H H -CH, 4-CH,-benzil-
146. 1 2 H H -CH, H 3-F-benzil-
147. 1 2 Cl H H H 3-F-benzil-
148. 1 2 H H -CH, -CH, 3-F-benzil-
149. 1 2 H F Cl -CH, 3-F-benzil-
150. 1 2 F H -CH, H 4-F-benzil-
151. 1 2 Cl H F H 4-OCH,-benzil-
152. 1 2 H H -CH, -CH, 4-OCH,-benzil-
153. 1 2 F H Cl -CH, 4-OCH,-benzil-
154. 1 2 H H H -CH, H
155. 1 2 H H H -CH2Ph H
156. 1 1 H H H H -CH2Ph
157. 1 1 H H H -CH, -CH2Ph
158. 1 3 H H H H -CH2Ph
159. 1 3 H H H -CH, -CH2Ph
160. 0 2 H H H H -CH2Ph
161. 0 2 H H H -CH, -CH2Ph
162. 0 2 H H H -c2h5 -CH2Ph
163. 0 2 H H H -CH2Ph -CH2Ph
164. 0 2 H H H -COCH, -CH2Ph
165. 0 2 H H H -COPh -CH2Ph
166. 0 2 H F H -CH, -CH2Ph
167. 0 2 H F -CH, -CH, -CH2Ph
168. 0 2 -CH, H H -CH, -CH2Ph
169. 0 2 H -OCH, H -CH, -CH2Ph
170. 0 2 H Cl H -CH, -CH2Ph
171. 0 2 -OCH, Cl H -CH, -CH2Ph
172. 0 2 H F -OCH, -CH, -CH2Ph
173. 0 2 Cl -CH, F -CH, -CH2Ph
174. 0 2 H H H H 3-F-benzil-
175. 0 2 H H H -CH, 3-F-benzil-
HU 211 130 A9
Szám m’ n X1 X2 X3 R1 R2
176. 0 2 H H H -CH2Ph 3-F-benzil-
177. 0 2 H H H H 4-Cl-benzil-
178. 0 2 H H H -CH, 4-Cl-benzil-
179. 0 2 H H H -CH2Ph 4-Cl-benzil-
180. 0 2 H H H H 4-F-benzil-
181. 0 2 H H H H 2-F-benzil-
182. 0 2 H H H -CH, 4-CH,-benzil-
183. 0 2 H F H H 3-F-benzil-
184. 0 2 H Cl H H 3-F-benzil-
185. 0 2 H F -CH, -CH, 3-F-benzil-
186. 0 2 F F H -CH, 3-F-benzil-
187. 0 2 F H H H 4-OCH,-benzil-
188. 0 2 Cl Cl H H 4-OCH,-benzil-
189. 0 2 H F -CH, 3? U 1 4-Cl-benzil-
190. 0 2 F F H -CH, 4-Cl-benzil-
191. 0 2 H H H -CH, H
192. 2 2 H H H H -CH2Ph
193. 2 2 H H H -CH, -CH2Ph
194. 2 2 H H H -C2H5 -CH2Ph
195. 2 2 H H F H -CH2Ph
196. 2 2 H H Cl -CH, -CH2Ph
197. 2 2 F H -CH, -CH2Ph -CH2Ph
198. 2 2 F H Cl -CH, -CH2Ph
199. 2 2 H H -CH, -CH, -CH2Ph
200. 2 2 -ch, H H -CH, -CH2Ph
201. 2 2 -och, H -CH, -CH, -CH2Ph
202. 2 2 Cl H -CH, -CH, -CH2Ph
203. 2 2 -och, Cl -CH, -CH, -CH2Ph
204. 2 2 F H -OCH, -CH, -CH2Ph
205. 2 2 Cl -CH, F -CH, -CH2Ph
206. 2 2 H H H H 3-F-benzil-
207. 2 2 H H H -CH, 3-F-benzil-
208. 2 2 H H H -CH2Ph 3-F-benzil-
209. 2 2 H H -CH, H 4-F-benzil-
210. 1 2 H H H -CH, -CH,
211. 1 2 H H H -C2H5 -c2h5
212. (9) képletű vegyület
A (10) általános képletben
Szám k m n X1 X2 X3 R1 R2
213. 1 2 2 H H H H -CH2Ph
214. 1 2 2 H H H -CH, -CH2Ph
215. 1 2 2 H H H -c2h5 -CH2Ph
216, 1 2 2 H H H -CH2Ph -CH2Ph
HU 211 130 A9
Szám k m n X1 X2 X3 R1 R2
217. 1 2 2 H H H -COCH, -CH2Ph
218. 1 2 2 H H H -COPh -CH2Ph
219. 1 2 2 H F H -CH, -CH2Ph
220. 1 2 2 H F -CH3 -ch3 -CH2Ph
221. 1 2 2 -ch3 Cl H -ch3 -CH2Ph
222. 1 2 2 H -OCH, H -CH, -CH2Ph
223. 1 2 2 -och, F H -ch3 -CH2Ph
224. 1 2 2 F F H -CH, -CH2Ph
225. 1 2 2 Cl Cl H -ch3 -CH2Ph
226. 1 2 2 F F -OCH3 -CH, -CH2Ph
227. 1 2 2 Cl -CH, F -ch3 -CH2Ph
228. 1 2 2 H H H -ch3 -CH2CH2Ph
229. 1 2 2 H H H -ch3 3-F-benzil-
230. 1 2 2 H H H -CH2Ph 3-F-benzil-
231. 1 2 2 H H H H 4-F-benzil-
232. 1 2 2 H H H H 2-F-benzil-
233. 1 2 2 H H H -CH, 4-Cl-benzil-
234. 1 2 2 H H H -CH, 4-OCH,-benzil-
235. 1 2 2 H H H -CH, 4-CH3-benzil-
236. 1 2 2 -CF3 F H H 3-F-benzil-
237. 1 2 2 Cl Cl H H 3-F-benzil-
238. 1 2 2 H F -CH, -CH, 3-F-benzil-
239. 1 2 2 H F Cl -CH, 3-F-benzil-
240. 1 2 2 -ch, H H H 4-F-benzil-
241. 1 2 2 Cl Cl H H 4-OCH3-benzil-
242. 1 2 2 H F -CH, -CH, 4-OCH,-benzil-
243. 1 2 2 F -OCH, Cl -CH, 4-OCH3-benzil-
244. 1 2 2 H H H -CH2Ph H
245. 1 2 2 H H H -CH, H
246. 1 2 1 H H H H -CH2Ph
247. 1 2 1 H H H -CH, -CH2Ph
248. 1 2 3 H H H H -CH2Ph
249. 1 2 3 H H H -CH, -CH2Ph
250. 1 3 2 H H H H -CH2Ph
251. 1 3 2 H H H -CH, -CH2Ph
252. 1 3 2 H H H “^2^5 -CH2Ph
253. 1 3 2 H H H -CH2Ph -CH2Ph
254. 1 3 2 H H H -coch3 -CH2Ph
255. 1 3 2 H H H -COPh -CH2Ph
256. 1 3 2 -ch3 H H -CH, -CH2Ph
257. 1 3 2 -ch, H -CH, -CH, -CH2Ph
258. 1 3 2 F F H -CH, -CH2Ph
259. 1 3 2 -OCH, H H -CH, -CH2Ph
260. 1 3 2 Cl H H -CH, -CH2Ph
261. 1 3 2 -OCH, Cl H -CH, -CH2Ph
HU 211 130 A9
Szám k m n X' X2 X1 R1 R2
262. 1 3 2 F H -OCH, -ch3 -CH2Ph
263. 1 3 2 Cl -CH, F -CH, -CH2Ph
264. 1 3 2 H H H H 3-F-benzil-
265. 1 3 2 H H H -ch3 3-F-benzil-
266. 1 3 2 H H H -CH2Ph 3-F-benzil-
267. 1 3 2 H H H H 4-Cl-benzil-
268. 1 3 2 H H H -CH3 4-Cl-benzil-
269. 1 3 2 H H H -CH2Ph 4-Cl-benzil-
270. 1 3 2 H H H H 4-F-benzil-
271. 1 3 2 H H H H 2-F-benzil-
272. 1 3 2 H H H -CH3 4-CH3-benzil-
273. 1 3 2 F H H H 3-F-benzil-
274. 1 3 2 Cl H H H 3-F-benzil-
275. 1 3 2 -CHj H -OH -CH, 3
276. 1 3 2 F H Cl -CH, 3-F-benzil-
277. 1 3 2 F H H H 4-OCH3-benzil-
278. 1 3 2 Cl H H H 4-OCH3-benzil-
279. 1 3 2 -CH, H H -CH3 4-Cl-benzil-
280. 1 3 2 F H Cl -ch3 4-Cl-benzil-
281. 1 3 2 -ch3 -och3 H -ch3 H
282. 1 1 2 H H H Η -CH2Ph
283. 1 1 2 H H H -CH, -CH2Ph
284. 1 1 2 H H H ~O2Hj -CH2Ph
285. 2 2 2 H H H Η -CH2Ph
286. 2 2 2 H H H -CH, -CH2Ph
287. 2 2 2 H H H -CH2Ph -CH2Ph
288. 2 2 2 F H Cl -ch3 -CH2Ph
289. 2 2 2 F H -CH, -CH, -CH2Ph
290. 2 2 2 -CH, H H -CH, -CH2Ph
291. 2 2 2 -OCH, H H -CH, -CH2Ph
292. 2 2 2 Cl H H -CH, -CH2Ph
293. 2 2 2 -och3 Cl H -CH, -CH2Ph
294. 2 2 2 F H -OCH, -CH, -CH2Ph
295. 2 2 2 Cl -ch3 F -CH3 -CH2Ph
296. 2 2 2 H H H H 3-F-benzil-
297. 2 2 2 H H H -CH, 3-F-benzil-
298. 2 2 2 H H H -CH2Ph 3-F-benzil-
299. 2 2 2 H H H H H
300. 1 2 2 H H H -CH, H
301. 1 2 2 H H H H -C2H5
A (J1) általános képletben
Szám k m n X1 X2 X3 R1 R2
302. 1 2 2 H H H H -CH2Ph
303. 1 2 2 H H H -CH, -CH2Ph
HU 211 130 A9
Szám k m n X1 X2 X3 R1 R2
304. 1 2 2 H H H -C2H5 -CH2Ph
305. 1 2 2 H H H -CH2Ph -CH2Ph
306. 1 2 2 H H H -COCH3 -CH2Ph
307. 1 2 2 H H H -COPh -CH2Ph
308. 1 2 2 H H -CH, -CH, -CH2Ph
309. 1 2 2 F H -ch, -ch, -CH2Ph
310. 1 2 2 H H F -ch3 -CH2Ph
311. 1 2 2 H -OCH, -och, -ch, -CH2Ph
312. 1 2 2 -OCH, H -ch, -ch, -CH2Ph
313. 1 2 2 H H Cl -ch. -CH2Ph
314. 1 2 2 H Cl -ch, -ch, -CH2Ph
315. 1 2 2 H F -och, -ch, -CH2Ph
316. 1 2 2 Cl -CF, F -CH, -CH2Ph
317. 1 2 2 H H H -CH, -CH2CH2Ph
318. 1 2 2 H H H -ch, 3-F-benzil-
319. 1 2 2 H H H -CH2Ph 3-F-benzil-
320. 1 2 2 H H H H 4-F-benzil-
321. 1 2 2 H H H H 2-F-benzil-
322. 1 2 2 H H H -CH, 4-Cl-benzil-
323. 1 2 2 H H H -CH, 4-OCH,-benzil-
324. 1 2 2 H H H -ch. 4-CH,-benzil-
325. 1 2 2 H H -cf3 H 3-F-benzil-
326. -J 1 2 2 H H Cl H 3-F-benzil-
327. 1 2 2 H H -CH, -CH, 3-F-benzil-
328. 1 2 2 H F Cl -CH, 3-F-benzil-
329. 1 2 2 F H -ch, H 4-F-benzil-
330. 1 2 2 Cl H -ch, H 4-OCH,-benzil-
331. 1 2 2 H H -CHj -CH, 4-OCH3-benzil-
332. 1 2 2 H F Cl -CH, 4-OCH,-benzil-
333. 1 2 2 H Cl -ch, -CH, 3-F-benzil-
334. 1 2 2 1 Z O rí,» -OCH, -och3 -CH3 3-F-benzil-
335. 1 2 1 H H Η H -CH2Ph
336. 1 2 1 H H H -CH, -CH2Ph
337. 1 2 3 H H Η H -CH2Ph
338. 1 3 3 H H H -ch3 -CH2Ph
339. 1 3 2 H H H H -CH2Ph
340. 1 3 2 H H H -CH, -CH2Ph
341. 1 3 2 H H H -c2h5 -CH2Ph
342. 1 3 2 H H H -CH2Ph -CH2Ph
343. 1 3 2 H H H -COCH, -CH2Ph
344. 1 3 2 H H H -COPh -CH2Ph
345. 1 3 2 H H -ch, -CH, -CH2Ph
346. 1 3 2 H F -ch3 -CH, -CH2Ph
347. 1 3 2 F H -CH, -CH, -CH2Ph
348. 1 3 2 H H -OCH, -CH, -CH2Ph
HU 211 130 A9
Szám k m n X1 X2 X3 R1 R2
349. 1 3 2 H H Cl -CH3 -CH2Ph
350. 1 3 2 H Cl F -ch, -CH2Ph
351. 1 3 2 H -ch, -och3 -ch, -CH2Ph
352. 1 3 2 Cl -ch, F -ch, -CH2Ph
353. 1 3 2 H H H H 3-F-benzil-
354. 1 3 2 H H H -ch, 3-F-benzil-
355. 1 3 2 H H H -CH2Ph 3-F-benzil-
356. 1 3 2 H H H H 4-Cl-benzil-
357. 1 3 2 H H H -CH, 4-Cl-benzil-
358. 1 3 2 H H H -CH2Ph 4-Cl-benzil-
359. 1 3 2 H H H H 4-F-benzil-
360. 1 3 2 H H H H 2-F-benzil-
361. 1 3 2 H H H -CH, 4-CH3-benzil-
362. 1 3 2 H H F H 3-F-benzil-
363. 1 3 2 H H Cl H 3-F-benzil-
364. 1 3 2 H H -ch3 -CH3 3-F-benzil-
365. 1 3 2 H H Cl -ch, 3-F-benzil-
366. 1 3 2 H H -OCH, H 4-OCH3-benzil-
367. 1 3 2 -SCH, H -ch3 H 4-OCH,-benzil-
368. 1 3 2 H -ch, -CH3 -CH3 4-Cl-benzil-
369. 1 3 2 H H Cl -CH, 4-Cl-benzil-
370. 1 3 2 H -OCH, -och, -CH, 3-F-benzil-
371. 1 2 2 H H H H H
372. 1 2 2 H H H -CH, H
373. 1 2 2 H H H -C2H5 H
374. 1 2 2 H H H H -ch,
375. 1 2 2 H H H -CH, -CH,
376. 1 2 2 H H H -CH2Ph -CH,
377. 1 3 2 H H H -CH, H
378. 1 3 2 H H -ch, -ch, H
379. 1 3 2 H H F -ch3 H
380. 1 3 2 -och, H -ch3 -ch, -ch,
381. 1 3 2 H H -OCH, -ch, -ch,
382. (12) képletű csoport
383. (13) képletű csoport
384. (14) képletű csoport
385. (15) képletű csoport
386. (16) képletű csoport
A (17) általános képletben
Szám k m X1 X2 X3 R> R2
387. 0 5 H H H H -CH2Ph
388. 0 5 H H H -CH, -CH2Ph
389. 0 5 H H H -c2h5 -CH2Ph
390. 0 5 H H H -CH2Ph -CH2Ph
HU 211 130 A9
Szám k m X1 X2 X3 R1 R2
391. 0 5 H H H -COCH, -CH2Ph
392. 0 5 H H H -COPh -CH2Ph
393. 0 5 H H H H H
394. 0 5 H H H H 3-Cl-benzil-
395. 0 5 -ch3 H Cl -ch3 3-CH,-benzil-
396. 0 5 F H -OCH, -ch, -CH2Ph
397. 1 4 H H H H -CH2Ph
398. 1 4 H H H -CH, -CH2Ph
399. 1 4 H H H -c2h5 -CH2Ph
400. 1 4 H H H -CH2Ph -CH2Ph
401. 1 4 H H H -coch3 -CH2Ph
402. 1 4 H H H -COPh -CH2Ph
403. 1 4 -ch3 H -CH, H 4-OCH,-benzil-
404. 1 4 Cl H H H -CH2Ph
405. 1 4 -ch, H F -CH, 3-F-benzil-
406. 1 4 F H -OCH, -CH, -CH2Ph
407. 2 3 H H H H -CH2Ph
408. 2 3 H H H -CH, -CH2Ph
409. 2 3 H H H -c2h5 -CH2Ph
410. 2 3 H H H -CH2Ph -CH2Ph
411. 2 3 H H H -COCH, -CH2Ph
412. 2 3 H H H -COPh -CH2Ph
413. 2 3 -CH, H -CH, H 2-F-benzil-
414. 2 3 Cl H H H -CH2Ph
415. 2 3 -CH, H F -CH, (a) képletű csoport
416. 2 3 F H -OCH, -CH, -CH2Ph
417. 3 2 H H H H -CH2Ph
418. 3 2 H H H -CH, -CH2Ph
419. 3 2 H H H -C2H5 -CH2Ph
420. 3 — 2 H H H -CH2Ph -CH2Ph
421. 3 2 H H H -COCH, -CH2Ph
422. 3 2 H H H -COPh -CH2Ph
423. 3 2 -CH, H -CH, H 3-F-benzil-
424. 3 2 Cl H H H -CH2Ph
425. 3 2 -CH, H F -CH, (b) képletű csoport
426. 3 2 F H -OCH, -CH, -CH2Ph
427. 0 6 H H H H -CH2Ph
428. 0 6 H H H -CH, -CH2Ph
429. 0 6 H H H -C2H5 -CH2Ph
430. 0 6 H H H -CH2Ph -CH2Ph
431. 0 6 H H H -COCH, -CH2Ph
432. 0 6 H H H -COPh -CH2Ph
433. 0 6 H H Cl H 2-F-benzil-
434. 0 6 H H H H 4-Cl-benzil-
435. 0 6 -CH, H F -CH, (b) képletű csoport
HU 211 130 A9
Szám k ΤΏ X1 X2 X3 R1 R2
436. 0 6 F H -OCH, -CH, -CH2Ph
437. 1 5 H H H H -CH2Ph
438. 1 5 H H H -CH, -CH2Ph
439. 1 5 H H H -C2H5 -CH2Ph
440. 1 5 H H H -CH2Ph -CH2Ph
441. 1 5 H H H -COCH3 -CH2Ph
442. 1 5 H H H -COPh -CH2Ph
443. 1 5 H H Cl H 3-NO2-benzil-
444. 1 5 H H -CH, H -CH2Ph
445. 1 5 -CH, H F -CH, 3-SCH,-benzil-
446. 1 5 F H -OCH3 -CH3 -CH2Ph
457. 2 4 H H H H -CH2Ph
458. 2 4 H H H -CH3 -CH2Ph
459. 2 4 H H H -c2h5 -CH2Ph
460. 2 4 H H H -CH2Ph -CH2Ph
461. 2 4 H H H -COCH3 -CH2Ph
462. 2 4 H H H -COPh -CH2Ph
463. 2 4 -CH, H -CH, H 3-CN-benzil-
464. 2 4 Cl H H H -CH2Ph
465. 2 4 -CH, H F -CH, 3-CF,-benzil-
466. 2 4 F H -OCH, -CH, -CH2Ph
467. 3 3 H H H H -CH2Ph
468. 3 3 H H H -CH, -CH2Ph
469. 3 3 H H H -c2h5 -CH2Ph
470. 3 3 H H H -CH2Ph -CH2Ph
471. 3 3 H H H -COCH, -CH2Ph
472. 3 3 H H H -COPh -CH2Ph
473. 3 3 H H H H 2,3-difluor-benzil-
474. 3 3 H H H H -CH2CH2Ph
475. 3 3 -CH, H F -CH, 3-F-benzil-
476. 3 3 F H -OCH, -CH, -CH2Ph
A (18) általános képletben
Szám k m X1 X2 X3 R1 R2
477. 0 5 H H H H -CH2Ph
478. 0 5 H H H -CH3 -CH2Ph
479. 0 5 H H H -c2h5 -CH2Ph
480. 0 5 H H H -CH2Ph -CH2Ph
481. 0 5 H H H -COCH, -CH2Ph
482. 0 5 H H H -COPh -CH2Ph
483. 0 5 H H H H 4-Cl-benzil-
484. 0 5 H H H H 3-NH2-benzil-
485. 0 5 -CH, H Cl -CH, 3-NHAc-benzil-
486. 0 5 F H -OCH, -CH, -CH2Ph
487. 1 4 H H H H -CH2Ph
HU 211 130 A9
Szám k m X1 X2 X3 R1 R2
488. 1 4 H H H -CH, -CH2Ph
489. 1 4 H H H -c2h5 -CH2Ph
490. 1 4 H H H -CH2Ph -CH2Ph
501. 1 4 H H H -COCH, -CH2Ph
502. 1 4 H H H -COPh -CH2Ph
503. 1 4 -CH, H -CH, H 3-SO2CH,-benzil-
504. 1 4 Cl H H H -CH2Ph
505. 1 4 -CH, H F -CH, 3-NHCOCF,-benzil-
506. 1 4 F H -OCH, -CH, -CH2Ph
507. 0 6 H H H H -CH2Ph
508. 0 6 H H H -CH, -CH2Ph
509. 0 6 H H H -c2h, -CH2Ph
510. 0 6 H H H -CH2Ph -CH2Ph
511. 0 6 H H H -COCH, -CH2Ph
512. 0 6 H H H -COPh -CH2Ph
513. 0 6 H H Cl H 3-COCH,-benzil-
514. 0 6 H H H H 3-OH-benzil-
515. 0 6 -CH, H F -CH, 3-COPh-benzil
516. 0 6 F H -OCH, -CH, -CH2Ph
517. 1 5 H H H H -CH2Ph
518. 1 5 H H H -CH, -CH2Ph
519. 1 5 H H H -C2H5 -CH2Ph
520. 1 5 H H H -CH2Ph -CH2Ph
521. 1 5 H H H -COCH, -CH2Ph
522. 1 5 H H H -COPh -CH2Ph
523. 1 5 H H Cl H 3-C2H5-benzil-
524. 1 5 H H -CH, H -CH2Ph
525. 1 5 -CH, H F -CH, 3-Ph-benzil-
526. 1 5 F H -OCH, -CH, -CH2Ph
527. 2 4 H H H H -CH2Ph
528. 2 4 H H H -CH, -CH2Ph
529. 2 4 H H H -C2H5 -CH2Ph
530. 2 4 H H H -CH2Ph -CH2Ph
531. 2 4 H H H -COCH, -CH2Ph
532. 2 4 H H H -COPh -CH2Ph
533. 2 4 -CH3 H -CH, H 3-CO2H-benzil-
534. 2 4 Cl H H H -CH2Ph
535. 2 4 -CH, H F -CH, 3-CH2OH-benzil-
536. 2 4 F H -OCH, -CH, -CH2Ph
A (19) általános képletben
Szám k m X1 X2 X3 R1 R2
537. 1 1 H H H H -CH2Ph
538. 1 1 H H H -CH, -CH2Ph
539. 1 1 H H -CH, H -CH2Ph
HU 211 130 A9
Szám k m X1 X2 X3 R1 R2
540. 1 1 H H Cl H -CH2Ph
541. 1 1 H H H -COCH3 -CH2Ph
542. 1 1 H H -OCH, -CH, -CH2Ph
543. 1 1 H H Cl H Η
544. 1 2 H H Cl H -CH2Ph
545. 1 2 H H -CH, H -CH2Ph
546. 1 2 -CH, H F -ch3 -CH2Ph
547. 1 2 F H -0CH, ~Ο»Η5 -CH2Ph
548. 1 2 H H -ch, H H
549. 2 1 H H Cl H -CH2Ph
550. 2 1 H H -CH, H -CH2Ph
551. 2 1 -CH, H F -ch, -CH2Ph
552. 2 1 F H -coch3 -c2h5 -CH2Ph
553. 2 1 H H Cl Η H
554. 1 3 H H Η Η -CH2Ph
555. 1 3 H H -CH, Η -CH2Ph
556. 1 3 H H Cl Η -CH2Ph
557. 1 3 H H H -CH, -CH2Ph
558. 2 2 H H H Η -CH2Ph
559. 2 2 H H -CH, Η -CH2Ph
560. 2 2 H H Cl Η -CH2Ph
561. 2 2 H H H -CH, -CH2Ph
562. 3 1 H H H Η -CH2Ph
563. 3 1 H H -CH, Η -CH2Ph
564. 3 1 H H Cl Η -CH2Ph
565. 3 1 H H H -CH, -CH2Ph
566. 0 5 H H H Η -CH2Ph
567. 0 5 H H -CH, Η -CH2Ph
568. 0 5 H H Cl Η -CH2Ph
569. 0 5 H H H -CH, -CH2Ph
570. 1 4 H H H Η -CH2Ph
571. 1 4 H H -CH, Η -CH2Ph
572. 1 4 H H Cl Η -CH2Ph
573. 1 4 H H H -CH, -CH2Ph
574. 2 3 H H H Η -CH2Ph
575. 2 3 H H -CH, Η -CH2Ph
576. 2 3 H H Cl Η -CH2Ph
577. 2 3 H H H -CH, -CH2Ph
578. 3 2 H H H Η -CH2Ph
579. 3 2 H H -ch, Η -CH2Ph
580. 3 2 H H Cl Η -CH2Ph
581. 3 2 H H H -CH, -CH2Ph
582. 0 6 H H H Η -CH2Ph
583. 0 6 H H -CH, Η -CH2Ph
584. 0 6 H H Cl Η -CH2Ph
HU 211 130 A9
Szám k m X1 X2 X3 R1 R2
585. 0 6 H H H -CH, -CH2Ph
586. 1 5 H H H H -CH2Ph
587. 1 5 H H -CH, H -CH2Ph
588. 1 5 H H Cl H -CH2Ph
589. 1 5 H H H -CH, -CH2Ph
590. 2 4 H H H H -CH2Ph
591. 2 4 H H -CH, H -CH2Ph
592. 2 4 H H Cl H -CH2Ph
593. 2 4 H H H -CH, -CH2Ph
594. 3 3 H H H H -CH2Ph
595. 3 3 H H -CH, H -CH2Ph
596. 3 3 H H Cl H -CH2Ph
597. 3 3 H H H -CH, -CH2Ph
A t20) általános képletben
Szám k m X' X2 X3 R1 R2
598. 0 2 -CH, H H H -CH2Ph
599. 0 2 Cl H H H -CH2Ph
600. 0 2 H H H -COCH3 -CH2Ph
601. 0 2 -OCH, H H -CH, -CH2Ph
602. 0 2 -CH, H H H H
603. 0 3 H H H H -CH2Ph
604. 0 3 H H H -CH, -CH2Ph
605. 0 3 -CH, H H -CH, -CH2Ph
606. 0 3 -OCH, H H H -CH2Ph
607. 0 3 H H H H H
608. 0 5 Cl H H H -CH2Ph
609. 0 5 H H H H -CH2Ph
610. 0 5 -CH, H H -CH, -CH2Ph
611. 0 5 -OCH, H H H -CH2Ph
612. 0 5 H H H H H
613. 1 4 H H H H -CH2Ph
614. 1 4 -CH, H H H -CH2Ph
615. 1 4 -OCH, H H H -CH2Ph
616. 1 4 H H H -CH, -CH2Ph
617. 0 6 H H H H -CH2Ph
618. 0 6 -CH, H H H -CH2Ph
619. 0 6 Cl H H H -CH2Ph
620. 0 6 H H H -CH, -CH2Ph
621. 0 6 H H H H -CH2Ph
622. 0 6 H H H -CH2Ph -CH2Ph
623. 0 6 H H H -c2h5 -CH2Ph
624. 0 6 H H H -COPh -CH2Ph
625. 0 6 H H H -COCH3 -CH2P
626. 0 6 H H H -COPh -CH2Ph
HU 211 130 A9
Szám k m X1 X2 X3 R1 R2
627. 0 6 F H H -CH, -CH2Ph
628. 0 6 F H -ch3 H -CH2Ph
629. 0 6 -ch3 H H H H
630. 1 5 H H H H -CH2Ph
631. 1 5 -ch3 H H H -CH2Ph
632. 1 5 Cl H H H -CH2Ph
633. 1 5 H H H -CH3 -CH2Ph
634. 2 4 H H H H -CH2Ph
635. 2 4 -CH, H H H -CH2Ph
636. 2 4 -och, H H H -CH2Ph
637. 2 4 H H H -ch3 -CH2Ph
A (21) általános képletben
Szám X k m X1 X2 X3 R2
638. 0 0 2 H H H -CH2Ph
639. o 0 2 H H -ch3 -CH2Ph
640. o 0 2 H H Η H
641. o 1 1 H H H -CH2Ph
642. o 1 1 H H -CH, -CH2Ph
643. 0 1 1 H H -OCH, -CH2Ph
644. 0 0 3 H H H -CH2Ph
645. o 0 3 H H Cl -CH2Ph
646. 0 0 3 H H -OCH, -CH2Ph
647. o 1 2 H H -c2h5 -CH2Ph
648. 0 1 2 H H H H
649. o 1 2 H -€H3 H -ch2
650. o 2 1 H H H -CH2Ph
651. o 2 1 H H -ch3 -CH2Ph
652. o 2 1 H H -c2h5 -CH2Ph
653. o 0 4 H H H H
654. 0 0 4 H H H -CH2Ph
655. 0 0 4 H H -ch3 -CH2Ph
656. 0 1 3 H H H -CH2Ph
657. 0 1 3 H H -CH, -CH2Ph
658. 0 1 3 H H H -ch3
659. o 2 2 H -ch, H -CH2Ph
660. 0 2 2 H H H -CH2Ph
661. 0 2 2 H H -OH -CH2Ph
662. o 3 1 H H H -CH2Ph
663. 0 3 1 H H F -CH2Ph
664. o 3 1 H -OH Cl -CH2Ph
665. o 0 5 H H -CH, -CH2Ph
666. 0 0 5 H H H -CH2Ph
667. o 1 4 H -OCH, H -CH2Ph
668. 0 1 4 H H H -CH2Ph
HU 211 130 A9
Szám X k m X' X2 X3 R2
669. o 2 3 H H H -CH2Ph
670. 0 2 3 H H -OH -CH2Ph
671. o 3 2 H -CH, H -CH2Ph
672. 0 3 2 H Cl -CH, -CH2Ph
673. o 0 6 H H H -CH2Ph
674. o 0 6 H H H H
675. o 1 5 OH H H -CH2Ph
676. o 1 5 H H H -CH2Ph
677. 0 2 4 H H -CH, -CH2Ph
678. o 2 4 H H H -CH2Ph
679. o 3 3 H -CH, H -CH2Ph
680. 0 3 3 H H H -CH2Ph
681. s 0 2 H H H -CH2Ph
682. s 0 2 H H -CH, -CH2Ph
683. s 0 2 H H H H
684. s 1 1 H H H -CH2Ph
685. s 1 1 H H -CH, -CH2Ph
686. s 1 1 H H -OCH, -CH2Ph
687. s 0 3 H H H -CH2Ph
688. s 0 3 H H Cl -CH2Ph
689. s 0 3 H H -OCH, -CH2Ph
690. s 1 2 H H -c2h5 -CH2Ph
691. s 1 2 H H H H
692. s 1 2 H -CH, H -CH=CHPh
693. s 2 1 H H H -CH2Ph
694. s 2 1 H H -CH, -CH2Ph
695. s 2 1 H H -c2h5 -CH2Ph
696. s 0 4 H H H H
697. s 0 4 H H H -CH2Ph
698. s 0 4 H H -CH, -CH2Ph
699. s 1 3 H H H -CH2Ph
700. s 1 3 H H -CH, -CH2Ph
701. s 1 3 H H H -CH,
702. s 2 2 H -CH, H -CH2Ph
703. s 2 2 H H H -CH2Ph
704. s 2 2 H H -OH -CH2Ph
705. s 3 1 H H H -CH2Ph
706. s 3 1 H H F -CH2Ph
707. s 3 1 H -OH Cl -CH2Ph
708. s 0 5 H H -CH, -CH2Ph
709. s 0 5 H H H -CH2Ph
710. s 1 4 H -OCH, H -CH2Ph
711. s 1 4 H H H -CH2Ph
712. s 2 3 H H H -CH2Ph
713. s 2 3 H H -OH -CH2Ph
HU 211 130 A9
Szám X k m X1 X2 X3 R2
714. s 3 2 H -CH, H -CH2Ph
715. s 3 2 H Cl -CH, -CH2Ph
716. s 0 6 H H H -CH2Ph
717. s 0 6 H H H H
718. s 1 5 -OH H H -CH2Ph
719. s 1 5 H H H -CH2Ph
720. s 2 4 H H -CH, -CH2Ph
721. s 2 4 H H H -CH2Ph
722. s 3 3 H -CH, H -CH2Ph
723. s 3 3 H H H -CH2Ph
A (22) általános képletben
Szám X k m X1 X2 X3 R2
724. O 0 2 H H H -CH2Ph
725. 0 0 2 -ch3 H H -CH2Ph
726. o 0 2 H H H H
727. o 0 3 H H H -CH2Ph
728. o 0 3 -OCH, H -CH, -CH2Ph
729. o 0 3 -OH H -OCH, -CH2Ph
730. 0 0 4 H H H -CH2Ph
731. 0 0 4 Cl H H -CH2Ph
732. o 0 4 F H H -CH2Ph
733. o 1 4 H H H -CH2Ph
734. 0 1 4 -CH, Cl H -CH2Ph
735. 0 0 5 H H H -CH2Ph
736. o 0 5 H -CH, H -CH2Ph
737. o 2 4 -OH H H -CH2Ph
738. o 2 4 H H H -CH2Ph
739. 0 1 5 H H H -CH2Ph
740. o 0 6 H H H -CH2Ph
741. s 0 2 H H H -CH2Ph
742. s 0 2 -CH, H H -CH2Ph
743. s 0 2 H H H H
744. s 0 3 H H H -CH2Ph
745. s 0 3 -och, H -ch3 -CH2Ph
746. s 0 3 -OH H -och3 -CH2Ph
747. s 0 4 H H H -CH2Ph
748. s 0 4 Cl H H -CH2Ph
749. s 0 4 F H H -CH2Ph
750. s 1 4 H H H -CH2Ph
751. s 1 4 -CH, Cl H -CH2Ph
752. s 0 5 H H H -CH2Ph
753. s 0 5 H -ch3 H -CH2Ph
754. s 2 4 -OH H H -CH2Ph
755. s 2 4 H H H -CH2Ph
756. s 1 5 H H H -CH2Ph
757. s 0 6 H H H -CH2Ph
HU 211 130 A9
A (23) általános képletben
Szám X k m X1 X* X3 R2
758. 0 0 2 H H H -CH2Ph
759. o 0 2 H H H -CH2Ph
760. o 1 1 H H H -CH2Ph
761. o 1 1 -OCH, H -CH, -CH2Ph
762. 0 0 3 H H H -CH2Ph
763. o 0 3 H H Cl -CH2Ph
764. 0 1 2 H H H -CH2Ph
765. 0 1 2 H Cl -ch3 -CH2Ph
766. o 2 1 H H H -CH2Ph
767. o 2 1 H -CH, H -CH2Ph
768. o 0 4 H H -OH -CH2Ph
769. o 0 4 H H H -CH2Ph
770. o 1 3 H H H -CH2Ph
771. o 1 3 H H Cl -CH2Ph
772. o 2 2 H H H -CH2Ph
773. o 2 2 -OCH, H -CH, -CH2Ph
774. o 3 1 H H H -CH2Ph
775. 0 3 1 H H Cl -CH2Ph
776. o 0 5 H H H -CH2Ph
777. o 0 5 H Cl -CH, -CH2Ph
778. o 1 4 H H H -CH2Ph
779. o 1 4 H -CH, H -CH2Ph
780. 0 2 3 H H -OH -CH2Ph
781. o 2 3 H H H -CH2Ph
782. o 3 2 H H H -CH2Ph
783. o 3 2 H H F -CH2Ph
784. 0 0 6 H H H -CH2Ph
785. o 0 6 H Cl -CH, -CH2Ph
786. o 1 5 H H H -CH2Ph
787. 0 1 5 H -CH, H -CH2Ph
788. o 2 4 H H -OH -CH2Ph
789. o 2 4 H H H -CH2Ph
790. 0 3 3 H H H -CH2Ph
791. 0 3 3 H H F -CH2Ph
792. s 0 3 H H H -CH2Ph
793. s 0 2 H H H -CH2Ph
794. s 1 1 H H H -CH2Ph
795. s 1 1 -OCH, H -CH, -CH2Ph
796. s 0 3 H H H -CH2Ph
797. s 0 3 H H Cl -CH2Ph
798. s 1 2 H H H -CH2Ph
799. s 1 2 H Cl -CH, -CH2Ph
800. s 2 1 H H H -CH2Ph
801. s 2 1 H -CH, H -CH2Ph
HU 211 130 A9
Szám X k m X1 X2 X1 R2
802. s 0 4 H H -OH -CH2Ph
803. s 0 4 H H H -CH2Ph
804. s 1 3 H H H -CH2Ph
805. s 1 3 H H Cl -CH2Ph
806. s 2 2 H H H -CH2Ph
807. s 2 2 -OCH, H -CH3 -CH2Ph
808. s 3 1 H H H -CH2Ph
809. s 3 1 H H Cl -CH2Ph
810. s 0 5 H H H -CH2Ph
811. s 0 5 H Cl -ch3 -CH2Ph
812. s 1 4 H H H -CH2Ph
813. s 1 4 H -CH, H -CH2Ph
814. s 2 3 H H -OH -CH2Ph
815. s 2 3 H H H -CH2Ph
816. s 3 2 H H H -CH2Ph
817. s 3 2 H H F -CH2Ph
818. s 0 6 H H H -CH2Ph
819. s 0 6 H Cl -CH, -CH2Ph
820. s 1 5 H H H -CH2Ph
821. s 1 5 H -CH, H -CH2Ph
822. s 2 4 H H -OH -CH2Ph
823. s 2 4 H H H -CH2Ph
824. s 3 3 H H H -CH2Ph
825. s 3 3 H H F -CH2Ph
A (24) általános képletben
Szám X k m X' X2 X’ R2
826. 0 0 2 H H H -CH2Ph
827. Ο 0 2 -CH, H H -CH2Ph
828. ο 0 3 H H H -CH2Ph
829. ο 0 3 -OCH, H -CH, -CH2Ph
830. 0 0 4 H H H -CH2Ph
831. o 0 4 Cl H H -CH2Ph
832. ο 1 4 - H H H -CH2Ph
833. o 1 4 -OH Cl H -CH2Ph
834. 0 0 5 H H H -CH2Ph
835. ο 0 5 H -CH, H -CH2Ph
836. 0 2 4 -OCH, H -OH -CH2Ph
837. 0 2 4 H H H -CH2Ph
838. ο 1 5 H H H -CH2Ph
839. 0 0 6 H H H -CH2Ph
840. s 0 2 H H H -CH2Ph
841. s 0 2 -OCH, H H -CH2Ph
842. s 0 3 H H H -CH2Ph
843. s 0 3 -OCH, H -CH, -CH2Ph
HU 211 130 A9
Szám X k m X1 X2 X3 R2
844. s 0 4 H H H -CH2Ph
845. s 0 4 F H H -CH2Ph
846. s 1 4 H H H -CH2Ph
847. s 1 4 —CHj Cl H -CH2Ph
848. s 0 5 H H H -CH2Ph
849. s 0 5 H -CH, H -CH2Ph
850. s 2 4 H H H -CH2Ph
851. s 2 4 -CH, H H -CH2Ph
852. s 1 5 H H H -CH2Ph
853. s 0 6 H H H -CH2Ph
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói közül előnyösek a fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós sók. Ezek a sók lehetnek szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, foszforsavval, hidrogén-bromiddal vagy kénsavval alkotott sók, továbbá szerves savakkal, például ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, fumársavval, maleinsavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, almasavval, oxálsavval, benzoesawal, metánszulfonsavval vagy benzolszulfonsavval alkotott sók.
Továbbá, ha a találmány szerinti (1) általános képletű vegyület egy savas csoportot, például -COOH csoportot tartalmaz, az ilyen vegyület sót képezhet szervetlen bázissal, például nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy ammóniumsót, továbbá szerves bázissal, például trietil-aminnal.
A következőkben az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítását ismertetjük.
Bár a további leírás nem csak az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, hanem sóikéra is, ezekre is (I) általános képletű vegyületekként hivatkozunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (II) általános képletű vegyület - ahol Y jelentése halogénatom, n értéke az (I) általános képletre megadott, Z jelentése amino védőcsoport - vagy sója egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - ahol a helyettesítők jelentése az előzőekben az (I) általános képletre megadott - vagy sójával való reagáltatásával, majd a kapott (IV) általános képletű vegyület vagy sója - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott védőcsoportjának eltávolításával.
Y előnyös jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, még előnyösebben klóratom.
Z előnyös jelentése acetil-, benzoil-, formil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonilvagy benzil-oxi-karbonil-csoport, még előnyösebben acetilcsoport vagy benzoilcsoport.
A (II) általános képletű vegyületek vagy sóik önmagukban ismert eljárásokkal vagy azokkal analóg eljárással előállíthatók. Előállíthatók például a Chemical Pharmaceutical Bulletin, 34, 3747-3761 (1986) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással.
A (III) általános képletű vegyületek vagy sóik önmagukban ismert eljárásokkal vagy azokkal analóg eljárással előállíthatók. Előállíthatók például a Journal of the Organic Chemistry 34, 2235 (1969), Journal of the Organic Chemistry 54, 5574 (1989), Tetrahedron letters 35, 3023 (1977), Bulletin of the Chemical Society of Japan, 56, 2300 (1983) szakirodalmi helyeken ismertetett eljárásokkal.
A találmány szerint a (II) általános képletű vegyületek vagy (IV) általános képletű vegyületek sói előnyösen fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós sók. Az előzőekben említett sók közé tartoznak szervetlen savakkal alkotott sók, például hidrogén-kloriddal, foszforsavval, hidrogén-bromiddal vagy kénsavval alkotott sók, továbbá szerves savakkal alkotott sók, például ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, fumársavval, maleinsavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, almasavval, oxálsavval, benzoesavval, metánszulfonsavval vagy benzolszulfonsavval alkotott sók.
A (II) általános képletű vegyület vagy sója - például egy az (I) általános képletű vegyületnél említett só - és a (III) általános képletű vegyület vagy sója reagáltatását például a következők szerint végezhetjük. Α(Π) általános képletű vegyületet vagy sóját a (III) általános képletű vegyülettel oldószer alkalmazása nélkül vagy oldószerben, kívánt esetben egy sav vagy hasonló alkalmazásával végezzük. A sav lehet egy Lewis-sav, például alumíniumklorid, cink-klorid vagy titán-klorid. Az ilyen savat általában 1-20, előnyösen 2-10 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva. Az oldószer lehet a kémiai reakcióban szokásosan használt bármely közönséges oldószer, azzal a megkötéssel, hogy a reakcióra nincs hatással. Oldószerként alkalmazhatunk például diklór-metánt, diklór-etánt, nitro-benzolt vagy szén-diszulfidot. A reagáltatást általában -30 és 150 °C közötti, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő általában 0,5-72 óra. A (III) általános képletű vegyületet vagy sóját általában 120 mól mennyiségben, előnyösen 1-5 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (II) általános képletű vegyületre vagy sójára számítva. A (II) általános képletű vegyület (25) képletű csoportjának a (III) általános képletű vegyületbe való bevitele a fenti reakcióban az adott esetben helyettesített A gyűrű bármely helyzetébe történhet. Például döntően a 6-helyzetben kötődik a fenti csoport, ha a (III) általános képletű vegyület vázszerkezete 1,2,3,4-tetra24
HU 211 130 A9 hidrokinolin ahol az A gyűrű helyettesítő nélküli. Előállíthatók és izolálhatők azonban olyan vegyületek is, amelyek a csoportnak más helyzetekbe, például 5-, 7- vagy 8helyzetbe való bevitelével jönnek létre.
Az így kapott (IV) általános képletű vegyület vagy sója szokásos eljárásokkal, például bepárlással, pH állítással, újramegosztással, oldószeres extrahálással, frakcionált desztillálással, kristályosítással, átkristályosítással vagy kromatografál ássál izolálható és tisztítható. Felhasználható azonban a reakcióelegy közvetlenül is a következő reakciólépésben.
A védőcsoport eltávolítását a (IV) általános képletű vegyületről vagy sójáról savval vagy lúggal való kezeléssel végezhetjük. így például egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját ásványi sav, például salétromsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogénjodid vagy kénsav vizes oldatában vagy alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid vagy lítium-hidroxid vizes oldatában tartjuk 10 'C és 150 ‘C közötti, előnyösen 50 ’C és 100 ‘C közötti hőmérsékleten. A savat vagy bázist általában
1-100 ekvivalens mennyiségben, előnyösen 1-40 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a (IV) általános képletű vegyületre vagy sójára vonatkoztatva. A sav vagy bázis erőssége általában 1-1 On, előnyösen 4-10 n. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függ, általában 1-24 óra, előnyösen 2-10 óra.
Azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, a szokásos izolálási és tisztítási eljárásokkal, például bepárlással, pH-állítással, újramegosztással, oldószeres extrahálással, frakcionált desztillálással, desztillálással, kristályosítással, átkristályosítással és kromatografálással nyerhetők ki és tisztíthatok. A reakcióelegy azonban közvetlenül is felhasználható a következő reakciólépésben.
Azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, előállíthatók egy olyan (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának, ahol R2 jelentése hidrogénatom, egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol R2’ jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport és Y’ jelentése kilépőcsoport - való reagáltatásával.
Az Y’ kilépőcsoport lehet például halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxivagy etánszulfonil-oxi-csoport és 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport, például benzolszulfonil-oxivagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport.
Az R2 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek vagy sóik (V) általános képletű vegyülettel való reagáltatását oldószerben vagy oldószer nélkül, kívánt esetben egy bázis jelenlétében végezzük.
Bázisként alkalmazhatunk például különböző szervetlen bázisokat, például nátrium-karbonátot, káliumkarbonátot, lítium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot vagy nátrium-hidridet, továbbá különböző szerves bázisokat, például piridint, 4-dimetil-amino-piridint vagy trietil-amint. Ha oldószert alkalmazunk, alkalmazhatunk például rövidszénláncú alkoholokat, így metanolt, etanolt, propanolt, izopropil-alkoholt, n-butanolt vagy terc-butanolt; étereket, például dioxánt, étert vagy tetrahidrofuránt, aromás szénhidrogéneket, például toluolt, benzolt vagy xilolt; amidokat, például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszfonotriamidot; észtereket, például etil-acetátot vagy butil-acetátot, ezeknek az oldószereknek nem szabad a reakcióban résztvenniük. A reagáltatást hűtés mellett (0 és 10 ’C közötti hőmérsékleten), szobahőmérsékleten (10 ‘C és 40 ’C közötti hőmérsékleten) vagy melegítéssel (40 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten) is végezhetjük. A reakcióidő általában 10 perc és 48 óra közötti, előnyösen 2-16 óra.
Az (V) általános képletű vegyületet előnyösen általában 0,3-5,0 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól olyan (I) általános képletű vegyületre vagy sójára számítva, amelyben R2 jelentése hidrogénatom. Ha bázist használunk, a bázis mennyisége általában 1 mól fölötti, előnyösen 1,1-5 mól 1 mól olyan (I) általános képletű vegyületre vagy sójára számítva, ahol R2 jelentése hidrogénatom.
Kívánt esetben a fenti reakció gyorsítható azáltal, ha például nátrium-jodid, kálium-jodid vagy lítium-jodid jelenlétében végezzük. Ilyen esetekben az alkalmazott jodid mennyisége általában 1-5 mól, előnyösen 1,1-1,5 mól 1 mól (V) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. Továbbá, az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállíthatók egy (VI) általános képletű vegyületnek - ahol k, m és n értéke, az A gyűrű és R2 jelentése az előzőekben megadott - vagy sójának egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol R1’jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport, vagy adott esetben helyettesített acilcsoport, Y’ jelentése az előzőekben megadott - való reagáltatásával; a reakciókörülmények azonosak az (I) általános képletű vegyület vagy sója - ahol R2 jelentése hidrogénatom - és az (V) általános képletű vegyület közötti reakció esetére az előzőekben ismertetettekkel.
A (VI) általános képletű vegyületek vagy sóik előállíthatók az előzőekben ismertetett eljárással, továbbá előállíthatók az olyan (I) általános képletű vegyület vagy sója savval vagy bázissal való hidrolízisével, amelyben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és R1 jelentése acilcsoport. Ezt a hidrolízist a (IV) általános képletű vegyületek vagy sóik védőcsoportjának eltávolításánál leírt hidrolízishez hasonló módon hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületek más, ismert eljárásokkal vagy azokkal analóg eljárásokkal is előállíthatók, például az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az olyan (IV) általános képletű vegyületek redukálásával, ahol Z jelentése karbonsavból származó acilcsoport, az eljárás során a (IV) általános képletű vegyületek funkciós csoportjainak, például ketoncsoportjainak védócsoporttal való ellátása, majd a védőcsoport eltávolítása szükséges lehet.
Ha a kapott (I) általános képletű vegyület szabad vegyület, ez ismert módon sójává alakítható. Ha termékként egy sót nyerünk, ez ismert eljárással szabad
HU 211 130 A9 vegyületté vagy más sóvá alakítható. A kapott (I) általános képletű vegyületek vagy sóik az előzőekben leírt ismert eljárásokkal izolálhatók és tisztíthatók.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik emlősök központi idegrendszerére hatnak, nagy kolinészterázgátló hatással bírnak, emberekben és állatokban (például egerekben) különböző amnéziát kiváltó tényezőkkel szemben hatásos antiamnéziás szerek.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik a fizostigminhez hasonlítva azzal jellemezhetők, hogy hatásuk kiválóan oszlik meg a központi idegrendszerre és a perifériás idegrendszerre kifejtett hatások között, és az antiamnéziás dózisszinten nem fejtenek ki a perifériás idegrendszerre hatást, így nem okoznak görcsöt, nyáladzást vagy hasmenést, vagy ha mégis, akkor minimális mértékben. Továbbá, a találmány szerinti vegyületek hosszú hatástartammal, alacsony toxicitással jellemezhetők, és orálisan adagolva igen nagy hatásúak. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sóik akut toxieitása 100 mg/kg fölötti.
Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik emlősök, köztük az ember agyfunkciójának javítására alkalmas szerek.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sóik hasznosak az olyan betegségek megelőzésében vagy kezelésében, mint az időskori elmebaj, az Alzheimer-kór, a Huntington-féle chorea, a hiperkinézis és a mánia.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sóik gyógyászati célra alkalmas hordozóés/vagy segédanyagokkal készítménnyé formálhatók, és embernek és más emlősöknek orálisan vagy parenterálisan adagolhatók.
Orális célra adagolható gyógyászati készítmények például a porok, tabletták, granulumok és kapszulák, parenterális adagolásra alkalmasak például a kúpok és injekciók. Ezeket a készítményeket önmagukban ismert módon állítjuk elő. Bár a dózis a betegség típusától és a kezelendő tünetektől függ, orális adagolás esetén általában a felnőtt embernek adott napi dózis 0,01-100 mg, előnyösen 0,1-30 mg, még előnyösebben 0,3-10 mg.
A találmány további részleteit referencia példákban, példákban, formálási példákban és vizsgálati példákban mutatjuk be, a példák semmiképpen nem korlátozzák a találmányt. A példákban és referencia példákban az oszlopkromatográfiás eljárások során végrehajtott eluálási lépéseket vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizve hajtjuk végre, ha más megjelölés nem szerepel. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálathoz Merck Kieselgel 60 F254 (E. Merck) hordozóanyagot alkalmazunk lemezként, kifejlesztőszerként az oszlop eluálására alkalmazott eluálószert használjuk, és UV detektálást végzünk. További detektálási eljárásként a vékonyrétegkromatográfiás lemezen lévő foltot 48%-os hidrogén-bromiddal bepermetezzük, az anyagot melegítéssel hidrolizáljuk, ninhidrin reagenssel bepermetezzük, majd ismét melegítjük, a vörös-vörösesbíbor szín megjelenését pozitív reakciónak tekintjük. A cél-vegyületeket tartalmazó frakciókat ily módon azonosítjuk, és összegyűjtjük. Ha más megjelölés nem szerepel, a kromatografálást Merck Kieselgel 60 [70230 mesh (E. Merck)] szilikagélen végezzük.
A „szobahőmérsékleten” megjelölés általában 540 ’C hőmérsékletet jelent, a „légköri nyomáson” megjelölésen mintegy 9,8 · 104 Pa nyomást értünk.
Ha más megjelölés nem szerepel, a % megjelölésen tömeg%-ot értünk.
1. Referencia példa ]-Acetil-6-[3-(]-acetil-piperidin-4-il)-]-oxo-propil]-] ,2,3,4-tetrahidrokinolin [(26) képletű vegyület) (1) 33 g etil-|S-(piridin-4-il)-akrilátot 300 ml ecetsavban oldunk, és a platina-oxid katalizátor jelenlétében légköri nyomáson, 70-80 °C hőmérsékleten katalitikus hidrogénezést végzünk. 40 ml ecetsavanhidridet adunk az elegyhez, majd a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert az elegyról vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, kálium-karbonáttal semlegesítjük, ajd a reakcióterméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. így 44,8 g olajos anyagot kapunk.
(2) 42,0 g fenti olajos anyagot 200 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz 20 ml vízben oldott 12,7 g kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet 50 ’C hőmérsékleten 1,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. A reakcióelegyet tömény hidrogén7kloriddal semlegesítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyaghoz metanolt adunk, az oldhatatlan részt kiszűrjük az elegyből. A szűrletet bepároljuk, a kapott nyers kristályokat szűréssel kigyűjtjük. így 27 g
3- (l-acetil-piperidin-4-il)-propionsavat nyerünk, amelynek olvadáspontja 201-206 ’C.
(3) 20 ml tionil-kloridhoz 3,8 g 3-(l-acetil-piperidin4- il)-propionsavat adunk kis részletekben jéghűtés mellett, és az elegyet 5 percig keverjük. A feleslegben lévő tionil-kloridot kidesztilláljuk az elegyből, és a szilárd maradékhoz 15 g széndiszulfidot és 3,1 g 1-acetil-1,2,3,4tetrahidrokinolint adunk, majd ezt követően szobahőmérsékleten fokozatosan hozzáadunk 10,7 g vízmentes alumínium-kloridot. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, majd jeges vízre öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként etil-acetát és metanol 40:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 1,4 g színtelen olajat nyerünk. Elemzési eredmények a C2)H28N2O3 képlet alapján: számított: C% = 70,76, H% = 7,92, N% = 7,86;
talált: C% = 70,68, H% = 7,80, N% = 7,64.
2. Referencia példa
I-Acetil-6-[3-(l-acetil-piperidin-4-il)-]-oxo-pmpil]-],2,3,4-tetrahidrokinolin (A) és l-acetil-7-13(1 -acetil-piridin-4-il)-1 -oxo-propil ]-l ,2,3,4-tetrahidrokinolin (B) (1) 100 ml tionil-kloridhoz jéghűtés mellett kis
HU 211 130 A9 részletekben hozzáadunk 26 g, az 1. referencia példa (2) lépése szerint előállított 3-(l-acetil-piperidin-4-il)propionsavat. Az elegyet 5 percig keverjük, majd a tionil-klorid felesleget ledesztilláljuk róla, a visszamaradó szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk. így 26,4 g
3-( 1 -acetil-piperidin-4-il)-propioniI-kloridot nyerünk halványsárga por formájában.
(2) 42,5 g 1-acetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin és 30 ml szén-diszulfid elegyéhez 71 g vízmentes alumínium-kloridot, majd 26,4 g 3-( 1 -acetil-piridin-4-il)propionil-kloridot adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd az
1. referencia példa (3) lépése szerint dolgozzuk fel. így g l-acetil-6-[3-(l-acetil-piperidin-4-il)-l-oxo-propil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (A) és l-acetil-7-[3-(laceti 1-pi ridi n-4-i 1)-1 -oxo-propil]-1,2,3,4-tetrahidrokin olin (B) elegyet nyerünk halványsárga olaj formájában. Elemzési eredmények a C2)H28N2O3 képlet alapján: számított: C% = 70,76, H% = 7,92, N% = 7,86;
talált: C% = 70,81, H% = 7,69, N% = 7,83.
3. Referencia példa
J -Acetil-5-( 3-( J-acetil-piperidin-4-il)-] -oxo-propil ]-2,3-dihidro-lH-indol 1(27) képletű vegyület] g l-acetil-2,3-dihidro-lH-indol alkalmazásával a
2. referencia példa (2) lépése szerint szilárd anyagot állítunk elő. Ezt a szilárd anyagot diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 26 g színtelen kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 148-149 °C. Elemzési eredmények a C20H26N2O3 képlet alapján: számított: C% = 70,15, H% = 7,65, N%=8,18;
talált: C% = 69,97, H% = 7,71, N% = 7,98.
4. Referencia példa
J-Acetil-8-f3-( l-acetil-piperidin-4-il)-l-oxo-pmpil]2,3,4,5-tetrahidm-JH-l-benzazepin (28) és l-acetil7-[3-(l-acetil-piridin-4-il)-l-oxo-pmpil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin (29) képletű vegyület 8,7 g l-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin alkalmazásával a 2. referencia példa (2) lépése szerinti eljárás alkalmazásával szilárd anyagot nyerünk. Ezt a szilárd anyagot diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 6,5 g cím szerinti (28) képletű vegyületet nyerünk színtelen kristályok formájában. A vegyület olvadáspontja 133-134 “C.
Elemzési eredmények a C22H30N2O3 képlet alapján: számított: C% = 71,32, H% = 8,16, N% = 7,56;
talált: C% = 71,10, H% = 8,21, N% = 7,61.
Az anyalúg kristályosításával nyert anyagot osz5 lopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etilacetát és metanol 100:1 arányú elegyét alkalmazzuk, így 0,3 g cím szerinti (29) képletű vegyületet nyerünk halványsárga olaj formájában.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C% = 71,32, H% = 8,16, N% = 7,56;
talált: C% = 71,13, H% = 8,04, N% = 7,43.
5. Referencia példa
8-(3-( J-Acetil-piperidin-4-il)-l-oxo-propil]15 2,3,4,5-tetrahidm-lH-l-benzazepin [(30) képletű vegyület]
2,2 g, a 17. példa szerint előállított vegyület alkalmazásával a 7. példa (1) lépése szerinti eljárással 2,15 g színtelen kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 86-88 C.
Elemzési eredmények a CjoHjgNjC^ képlet alapján: számított: C% = 73,14, H% = 8,59, N% = 8,53;
talált: C% = 72,91, H% = 8,38, N% = 8,47.
6. Referencia példa
5-(3-( l-Acetil-piperidin-4-il)-l-oxo-propil]-1-etil2,3-dihidro-lH-indol 1(31) képletű vegyület] ml etanolban feloldunk 0,8 g 5-[3-(l-acetil-piperidin-4-il)-l-oxo-propil]-2,3-dihidro-lH-indolt, 2,1 g etil-jodidot és 0,5 g kálium-karbonátot, és az oldatot 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyből a szilárd anyagot majd az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként etil-acetát és metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 0,85 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga olaj formájában.
Elemzési eredmények a C20H28N2O2 képlet alapján: számított; C% = 73,14, H% = 8,59, N% = 8,53;
talált: C% = 73,03, H% = 8,54, N% = 8,56.
7. Referencia példa
A 14. példa (1) lépése szerint vagy az 5. referencia példa szerint előállított vegyületet a 6. referencia példa szerinti eljárással reagáltatva állíthatjuk elő a (32) általános képletű vegyületeket olaj formájában.
(32) általános képletű vegyületek
A vegyület száma A (32) általános képletben Képlet Elemzési eredmények számított (talált)
k’ m’ R1 C% H% N%
1. 2 0 C3H7 -C2]H30N2O2 73,65 8,83 8,18
(73,46 8,85 7,99)
2. 2 0 c4h9 ^2213.12^202 74,12 9,05 7,86
(74,03 9,02 7,61)
3. 2 0 C5H,| —C23H34N2O2 74,56 9,25 7,56
(74,51 9,09 7,45)
4. 2 0 CH2CH2Ph 026H32N2O2 77,19 7,97 6,93
HU 211 130 A9
A vegyület száma A (32) általános képletben Képlet Elemzési eredmények számított (talált)
(77,12 8,02 6,86)
5. 0 4 CH, -C2|H;k)N2O2 73,65 8,83 8,18
(73,55 8,73 8,16)
6. 0 4 c2h5 —(?22^32^2θ2 74,12 9,05 7,86
(74,01 8,96 7,75)
7. 0 4 c,h7 “C23H,4N2O2 74,56 9,25 7,56
(74,37 9,11 7,43)
8. Referencia példa
5-[3-( l-Acetil-piperidin-4-il)-l-oxo-propil]-2,3-dihidro-benzofurán [(33) képletű vegyület)
200 ml 1,2-diklór-etánhoz 9,65 g, 44 mmól 3-( 1 -acetil-piperidin-4-il)-propionsav-kloridot és 10,65 g, 89 mmól 2,3-dihidrobenzofuránt adunk. Az elegyhez kis részletekben hozzáadunk 12,82 g, 96 mmól alumíniumkloridot, majd az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk az elegyről. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. így 78%-os hozammal 10,47 g 5-[3-( l-acetil-piperidin-4-il)-l-oxo-propil]-2,3dihidrobenzofuránt nyerünk. A terméket metilén-klorid és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 93-95 °C olvadáspontú színtelen tűkristályokat nyerünk.
Elemzési eredmények a C18H2,NO, képlet alapján: számított: C% = 71,73. H% = 7,69, N% = 4,65;
talált: C% = 71,57, H% = 7,77, N% = 4,58.
9. Referencia példa
3-(]-Benzoil-piperidin-4-il)-propionsav [(34) képletű vegyület] (1) 100 ml ecetsavban feloldunk 12 g etil-P-(piperidin-4-il)-akrilátot, és 1 g platina-oxid katalizátor jelenlétében légköri nyomáson, 70-80 °C hőmérsékleten katalitikus redukálást végzünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük az elegyből, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 100 ml dioxánban oldjuk. A dioxános oldathoz hozzáadjuk 12 g nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml vizes oldatát, és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyhez szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 8 ml benzoil-kloridot, és az elegyet 2 órán át keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. így 17,5 g etil-3(l-benzoil-piperidin-4-il)-propionátot nyerünk halványsárga olajos termék formájában.
(2) 17 g, az (1) lépés szerint előállított vegyület alkalmazásával az 1. példa (2) lépése szerinti eljárással 15 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályok formájában. A termék olvadáspontja 153— 155 ’C.
Elemzési eredmények a C|5H|9NO, képlet alapján: számított: C% = 68,94, ' H% = 7.33, N% = 5,36;
talált: C% = 68.71, H% = 7,44, N% = 5,20.
10. Referencia példa
3-Metoxi-karbonil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benza15 zepin [(35) képletű vegyület]
150 ml vízben feloldunk 4,13 g, 0,10 mól nátriumhidroxidot. Az oldathoz hozzáadunk 15,27 g (10,4 mmól) 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint. A reakcióelegyet jégbe hűtjük, és 7,9 ml, 0,10 mól metil20 klór-formiátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk róla. így 96%-os hozammal 20,46 g 3-metoxi-karbonil-2,3,4,525 tetrahidro-lH-3-benzazepint nyerünk színtelen kristályok formájában. A kristályokat dietil-éter és n-hexán elegyéből átkristályosítva 53-54 ’C olvadáspontú színtelen tűkristályokat nyerünk.
Elemzési eredmények a C^H^NC^ képlet alapján:
számított: C% = 70,22, H% = 7,37, N% = 6,82;
talált: C% = 70,02, H% = 7,41, N% = 6,68.
11. referencia példa
3-Metoxi-karbonil-7-[3-(l-penzoil-piperidin-4-il)35 l-oxo-pmpil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin [(36) képletű vegyület]
1,08 g, 4,1 mmól, a 9. referencia példa szerint előállított 3-(l-benzoil-piperidin-4-il)-propionsavhoz jéghűtés mellett 1,5 ml tionil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 40 percig 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a tionil-kloridot ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyagot 0,81 g, 3,9 mmól, a 10. referencia példa szerint előállított 3-metoxi-karbonil-2,3,4,5-tetrahidroΙΗ-3-benzazepint tartalmazó 20 ml, 1,2-diklór-etánban oldjuk. Az elegyhez kis részletekben hozzáadunk 1,75 g, 13,1 mmól alumínium-kloridot. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel egyszer mossuk, majd vízmen50 tes nátrium-szulfáton szárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. így 83%-os hozammal 1,46 g 3-metoxi-karbonil-7-[3-(l-benzoil-piperidin-4-il)-loxo-propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepint nye55 rünk. A terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva 120-123 ’C olvadáspontú színtelen tűkristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C27H,2N2O4 képlet alapján: számított: C% = 72,30, H% = 7.19, N% = 6,25;
talált: C% = 71,99, H% = 7,22, N% = 6,12.
HU 211 130 A9
12. Referencia példa
6-[3-(]-Acetil-piperidin-4-il)-l-oxo-propil]-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán [(37) képletű vegyület]
1,5 g 3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán és 2,18 g 3(l-acetil-piperidin-4-il)-propionil-klorid 20 ml 1,2-di klór-etánban készült elegyéhez részletekben 10-15 ‘C hőmérsékleten hozzáadunk 3,2 g alumínium-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd további 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezután jeges vízbe öntjük. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, kifejlesztőszerként etil-acetátot alkalmazunk. így 2,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga olaj formájában.
Elemzési eredmények a C,9H25NO2S képlet alapján: számított: C% = 68,85, H% = 7,60, N% = 4,23;
talált: C% = 68,66, H% = 7,62, N% = 4,13.
13. Referencia példa
2-Acetil-8-klór-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin [(27) képletű vegyület]
28,6 g 8-klór-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrogén-klorid 140 ml diklór-metánnal készült elegyéhez hozzáadunk 140 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 17,6 g nátrium-hidrogén-karbonátot. Az oldathoz 5 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 14,5 ml ecetsavanhidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. így 29,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványvörös olaj formájában.
Elemzési eredmények a CuHi2C1NO képlet alapján: számított: C% = 63,01, H% = 5,77, N% = 6,68;
talált: C% = 62,82, H% = 5,86, N% = 6,56.
14. Referencia példa
2-Acetil-5-[3-(]-benzoil-piperidin-4-il)-l-oxo-propil]-8-klór-],2,3,4-tetrahidroizokinolin [(77) képletű vegyület]
21,0 g, a 13. referencia példa szerint előállított vegyület alkalmazásával all. referencia példában leírt eljárással 9,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga olaj formájában.
Elemzési eredmények a C26H29C1N2O, képlet alapján: számított: C% = 68,94, H% = 6,45, N% = 6,18;
talált: C% = 68,83, H% = 6,52, N% = 6,04.
1. Példa
6-[ 1 -Oxo-3-(piperidin-4-il)-propil ]-],2,3,4-tetrahidrokinolin [(38) képletű vegyület]
1,3 g, az 1. referencia példa szerint előállított 1 -acetil-6- [3-( 1 -acetil-piperidin-4-il)-1 -oxo-propil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin és 20 ml tömény hidrogén-klorid elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a visszamaradó anyagot vízben oldjuk. Az oldatot éterrel mossuk, a vizes fázis pH-ját 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal mintegy 10-re állítjuk, majd az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. így 0,9 g színtelen olajat nyerünk.
Elemzési eredmények a C(7H24N2O képlet alapján: számított: C% = 74,96, H% = 8,88, N% = 10,29;
talált: C% = 74,87, H% = 8,68, N% = 10,30.
2. Példa
6-{]-Oxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil}l,2,3,4-tetrahidmkinolin-di(hidrogén-klorid) előállítása [(39) képletű vegyület]
1,3 g 6-[l-oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]-l,2,3,4tetrahidrokinolin, 0,9 g kálium-karbonát és 10 ml etanol elegyéhez jéghűtés mellett hozzácsepegtetjük 0,74 g benzil-bromid 2 ml etanolos oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot, és az oldószert eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó eluátumból az oldószert kidesztilláljuk. A visszamaradó anyagot 2,4 ml 4 n metanolos hidrogénkloriddal kezelve szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot metanolos éter elegyéből átkristályosítjuk. így 1,55 g színtelen port nyerünk, amelynek olvadáspontja 110-125 ’C (bomlik).
Elemzési eredmények a C24H30N2O -2HC1 képlet alapján:
számított: C% = 66,20, H% = 7,41, N% = 6,43; talált: C% = 66,00, H% = 7,35, N% = 6,22.
3. Példa
I-(Fenil-metil)-6-{ 3-[ 1 -(fenil-metil)-piperidin-4il]-l-oxo-propil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-di( hidrogén-klorid) 1(40) képletű vegyület]
0,5 g, a 2. példa szerint előállított 6-{ l-oxo-3-[l(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil}-l,2,3,4-tetrahidrokinolin (szabad bázis) 5 ml N,N-dimetil-formamidos oldatához fokozatosan hozzáadunk 40 mg olajmentes nátrium-hidridet, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldathoz jéghűtés mellett hozzácsepegtetünk 0,22 g benzil-bromidot, és az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezután az elegyet a 2. példa szerinti reagáltatjuk, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként etil-acetát és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt vegyületet tartalmazó eluátumot vákuumban desztillálva eltávolítjuk az oldószert, és a visszamaradó olajat 0,7 ml 4 n metanolos hidrogén-kloriddal kezeljük, így szilárd anyagot nyerünk. Ezt a szilárd anyagot etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, így 0,28 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 112-117 ’C (bomlik).
Elemzési eredmények a ΟηΗ,^Ο ΖΗΟ képlet alapján:
számított: C% = 70,85, H% = 7,29, N% = 5,33;
talált: C% = 70,81, H% = 7,12, N% = 5,18.
HU 211 130 A9
4. Példa
-Metil-6-[ 3-[ 1 -(fenil-metil)-piperidin-4-il]-l-oxopropil/-1,2.3,4-tetrahidrokinolin-di( hidrogén-klorid) [(41) képletű vegyület]
0,2 g, a 2. példa szerint előállított 6-{3-[ 1 -(fenilmetil)-piperidin-4-il]-l-oxo-propil )-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-di(hidrogén-klorid) 3 ml N,N-dimetil-formamidos oldatához fokozatosan hozzáadunk 37 mg olajmentes nátrium-hidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 62 mg metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd ezt követően 15 mg olajmentes nátrium-hidridet, és ezután 40 ml etil-klór-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt vegyületet tartalmazó eluátumot vákuumban desztilláljuk az oldószer eltávolítására. A kapott olajat 0,23 ml 4 n metanolos hidrogén-kloriddal kezeljük, így 0,1 g amorf port nyerünk.
Elemzési eredmények a C25H32N2O 2HC1 képlet alapján:
számított: C% = 66,81, H% = 7,62, N% = 6,23; talált: C% = 66,83, H% = 7,55, N% = 6,09.
5. Példa
6-[ 1 -Oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]-l ,2,3,4-tetrahidrokinolin 1(42) képletű vegyület] és 7-[l-oxo-3(piperidin-4-il)-propil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin [(43) képletű vegyület] g, a 2. referencia példa szerint előállított vegyület alkalmazásával az 1. példa szerinti eljárást követve 16,9 g 6-[l-oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]-l,2,3,4-tetrahidrokinolin [(42) képletű vegyület] és 7-[l-oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]-l,2,3,4-tetrahidrokinolin [(43) képletű vegyület] elegyét nyerjük halványsárga olaj formájában. Elemzési eredmények a C17H24N2O képlet alapján: számított: C% = 74,96, H% = 7,88, N%= 10,29;
talált: C% = 74,69, H% = 8,90, N%= 10,22.
6. Példa
6-( l-Oxo-3-[ I-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propilf1,2,3,4-tetrahidrokinolin-fumarát [(44) képletű vegyület] és 7-[l-Oxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4il]-propil]-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-ftimarát [(45) képletű vegyület]
1,8 g, az 5. példa szerint előállított vegyület alkalmazásával a 2. példa szerinti eljárást követve 1,82 g cím szerinti (44) és (45) képletű vegyület elegyét nyerjük szabad bázis formájában. Az elegy dietil-éterben készült oldatából kapott 0,65 g kristályos terméket, azaz az első hozamként nyert 7-{l-oxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4il]-propil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolint, amelynek olvadáspontja 132-135 °C, ekvivalens mennyiségű fumársavval reagáltatjuk. így 0,69 g cím szerinti (45) képletű fumarátot nyerünk színtelen kristályok formájában. A termék olvadáspontja 175-177 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C24H30N2O · C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 70,27, H% = 7,16, N% = 5,85;
talált: C% = 70,01, H% = 6,97, N% = 5,98.
A fenti dietil-éteres oldat anyalúgját bepárolva 0,7 g 6-{l-oxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil]-l,2,3,4-tetrahidrokinolint nyerünk kristályos anyagként. A termék olvadáspontja 126-129 ‘C. A kapott kristályokat ekvivalens mennyiségű fumársavval reagáltatva 0,78 g cím szerinti (44) képletű vegyületet nyerünk színtelen kristályok formájában. A termék olvadáspontja 138-142 °C(bomlik).
Elemzési eredmények a C24H30N2O · C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 70,27, H% = 7,16, N% = 5,85;
talált: C% = 70,13, H% = 7,13, N% = 5,77.
7. Példa l-Metil-6-[I-oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]-l, 2,3,4tetrahidrokinolin [(46) képletű vegyület] és 1-metil-7-[l-oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin 1(47) képletű vegyület] (1) 14,2 g, az 5. példa szerint előállított vegyület 40 ml diklór-metános oldatához jéghűtés mellett hozzácsepegtetjük 5,1 g ecetsavanhidrid 10 ml diklór-metános oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. 14,9 g 6-[l-oxo-3-(l-acetil-piperidin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin és 7-[l-oxo-3-(l-acetilpiperidin-4-il)-propil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin elegyet nyerünk színtelen olaj formájában.
(2) 7,1 g, az (1) lépés szerint kapott olaj és 1,6 g trimetil-foszfát elegyét 2 órán át 190 “C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, 20 ml diklór-metánt és 1,74 g nátrium-hidroxid 11 ml vizes oldatát adjuk az elegyhez, majd az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A diklór-metános fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és metanol 30:1 arányú elegyét alkalmazzuk, így 5,5 g 6-[3-(l-acetil-piperidin-4-iI)-l-oxo-propil)-lmetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin és 7-[3-( 1 -acetil-piperidin-4-il)-l-oxo-propil]-l-metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin elegyet nyerünk halványsárga olaj formájában.
(3) 3,9 g, a (2) lépésben kapott olajat alkalmazva, az 1. példa szerinti eljárással 3,2 g cím szerinti vegyület-elegyet nyerünk halványsárga olaj formájában. Elemzési eredmények a C]8H26N2O képlet alapján: számított: C% = 75,48, H% = 9,15, N% = 9,78;
talált: C% = 75,21, H% = 9,06, N% = 9,82.
8. Példa l-Metil-6-{l-oxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]pmpil}-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-fumarát [(48) képletű vegyület] és l-metil-7-(l-oxo-3-[l-(fenilmetil)-piperidin-4-il]-propil/-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-fumarát [(49) képletű vegyület]
3,1 g, a 7. példa szerint előállított vegyület alkalma30
HU 211 130 A9 zásával, a 2. példa szerinti eljárással 3,8 g cím szerinti (48) és (49) képletű vegyület elegyet nyerünk szabad bázis formájában. Ezt az elegyet kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és metanol 50:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 1,6 g l-metil-6-{ 1oxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil )-1,2,3,4tetrahidrokinolint (színtelen olaj) és 1,7 g l-metil-7-( 1oxo-3-[]-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil )-1,2,3,4tetrahidrokinolint (színtelen olaj) nyerünk.
Ezt követően 1,6 g l-metil-6-{ l-oxo-3-[l-(fenilmetil)-piperidin-4-il]-propil}-l,2,3,4-tetrahidrokinolint ekvivalens mennyiségű fumársavval reagáltatunk, így 1,7 g cím szerinti (48) képletű fumarátot nyerünk színtelen kristályok formájában. A tennék olvadáspontja 170-172’C (bomlik).
Elemzési eredmények a C25H32N2O · C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 70,71, H% = 7,37, N% = 5,69;
talált: C% = 70,61, H% = 7,24, N% = 5,63.
Másrészt, 1,7 g l-metil-7-{ l-oxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil}-1,2,3,4-tetrahidrokinolint ekvivalens mennyiségű fumársavval reagáltatva 1,65 g cím szerinti (49) képletű fumarátot nyerünk színtelen kristályok formájában. A termék olvadáspontja 143— 144 ’C (bomlik).
Elemzési eredmények a C25H32N2O · C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 70,71, H% = 7,37, N% = 5,69;
talált: C% = 70,54, H% = 7,09, N% = 5,77.
9. Példa l-( Fenil-metil)-6-[ l-oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]1,2,3,4-tetrahidrokinolin [(50) képletű vegyület] és l-(fenil-metil)-7-[ 1 -oxo-3-(piperidin-4-il)-propil ]1,2,3,4-tetrahidrokinolin 1(51) képletű vegyület]
5,2 g, a 7. példa (1) lépése szerint előállított vegyület, 3,0 g kálium-karbonát és 30 ml etanol elegyéhez jéghűtés mellett hozzácsepegtetjük 2,7 g benzil-bromid 5 ml etanolos oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot, és ezt követően az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 3,2 g 7-[3-(l-acetil-piperidin-4-il)-l-oxo-propil]-l-(fenil-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolint (színtelen olaj formájában) és 1,8 g 6-(3-( 1 -acetil-piperidin-4-il)l-oxo-propil]-l,2,3,4-tetrahidrokinolint nyerünk.
(2) 1,8 g, az (1) lépés szerint előállított 6-[3-( 1-acetilpiperidin-4-il)-1-oxo-propil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin,
1,03 g kálium-karbonát, 1,96 g benzil-bromid és 20 ml etanol elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a szilárd anyagot és ezután az oldószert eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 2,1 g 6-[3-( 1-acetil-piperidin4-il)-1 -oxo-propil]-1 -(fenil-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolint nyerünk színtelen olaj formájában.
(3) 3,15 g, az (1) lépés szerint előállított 7-(3-( 1-acetil-piperidin-4-il)-1 -oxo-propil]-1 -(fenil-metil)-1,2, 3,4-tetrahidrokinolin alkalmazásával az 1. példa szerinti eljárást követve 2,8 g l-(fenil-metil)-7-[l-oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]-l,2,3,4-tetrahidrokinolint ((51) képletű vegyület] nyerünk halványsárga olaj formájában. Elemzési eredmények a C24H30N2O képlet alapján: számított: C% = 79,52, H% = 8,34, N% = 7,73;
talált: C% = 79,28, H% = 8,21, N% = 7,59.
(4) 1,9 g, a (2) lépés szerint nyert 6-(3-( 1-acetil-piperidin-4-il)-1 -oxo-propil]-1 -(fenil-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin alkalmazásával, az 1. példa szerinti eljárást követve 1,63 g l-(fenil-metil)-6-[l-oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]-l,2,3,4-tetrahidrokinolint [(50) képletű vegyület] nyerünk halványsárga olaj formájában. Elemzési eredmények a C24H30N2O képlet alapján: számított: C% = 79,52, H% = 8,34, N% = 7,73;
talált: C% = 79,43, H% = 8,16, N% = 7,48.
10. Példa l-(Fenil-metil)-6-[l-oxo-3-[ l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil}-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-fumarát [(52) képletű vegyület]
1,5 g, a 9. példa (4) lépése szerint előállított vegyület alkalmazásával, a 2. példa szerinti eljárást követve,
1.6 g l-(fenil-metil)-6-[l-oxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil}-1,2,3,4-tetrahidrokinolin szabad bázist nyerünk színtelen olaj formájában. A kapott 1,6 g olajat ekvivalens mennyiségű fumársavval reagáltatva
1.7 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályok formájában. A termék olvadáspontja 178— 181 ’C (bomlik).
Elemzési eredmények a C31H36N2O · C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 73,92, H% = 7,09, N%=4,93;
talált: C% = 73,64, H% = 7,22, N% = 4,84.
11. Példa
-( Fenil-metil)-7-{ 1 -oxo-3-[ 1 -(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil]-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-fiimarát [(53) képletű vegyület]
2,75 g, a 9. példa (3) lépése szerint előállított vegyület alkalmazásával, a 2. példa szerinti eljárást követve 2,95 g l-(fenil-metil)-7-{ l-oxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil}-l,2,3,4-tetrahidrokinolin szabad bázist nyerünk színtelen olaj formájában. A kapott 2,95 g olajat ekvivalens mennyiségű fumársavval reagáltatva 3,1 g cím szerinti fumarátot nyerünk színtelen kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 180-182 ’C (bomlik).
Elemzési eredmények a C3)H36N2O · C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 73,92, H% = 7,09, N% = 4,93;
talált: C% = 73,72, H% = 7,02, N% = 4,86.
72. Példa
2,3-Dihidm-5-[ 1 -oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]IH-indol [(54) képletű vegyület] g, a 3. referencia példa szerint előállított anyag alkalmazásával, az 1. példa szerinti eljárást követve kapott szilárd terméket diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 7,08 g halványsárga kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 137-139 ’C.
HU 211 130 A9
Elemzési eredmények a C16H22N2O képlet alapján: számított: C% = 74,38, H% = 8,58, N%= 10,84;
talált: C% = 74,11, H% = 8,75, N%= 10,67.
13. Példa
2.3- Dihidro-5-( l-oxo-3-l 1 -fenil-metil)-piperidin-4il]-pmpil]-lH-indol-fumarát [(55) képletű vegyület] g, a 12. példa szerint előállított vegyület alkalmazásával a 2. példa szerinti eljárással 2,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk szabad bázis formájában, színtelen kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 8182 °C. A kapott 2,3 g kristályos anyagot ekvivalens mennyiségű fumársavval reagáltatva 2,6 g cím szerinti fumarátot nyerünk színtelen kristályok formájában. A termék olvadáspontja 150-153 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C23H28N2O · C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 69,81, H% = 6,94, N% = 6,03; talált: C% = 69,68, H% = 6,71, N% = 5,93.
14. Példa
2.3- Dihidro-l -metil-5-{ 1 -oxo-3-[ I-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propilj-1 H-indol-fumarát [(56) képletű vegyület] (1) 3 g, a 12. példa szerint előállított vegyület alkalmazásával a 7. példa (1) lépése szerinti eljárást követve 3,1 g 5-[3-(l-acetil-piperidin-4-il)-l-oxo-propil]-2,3dihidro-lH-indolt nyerünk színtelen kristályok formájában. A termék olvadáspontja 145-146 °C.
Elemzési eredmények a C18H24N2O2 képlet alapján: számított: C% = 71,97, H% = 8.05, N% = 9,33; talált: C% = 71,92, H% = 7,94, N% = 9,11.
(2) 1,5 g, az (1) lépés szerint előállított vegyületet a 7. példa (2) lépése szerinti eljárással kezelve 1,25 g
5-[ 3-( 1 -acetil-piperidin-4-i I)-1 -oxo-propil]-2,3-dihidro1-metil-ΙΗ-indolt nyerünk színtelen olaj formájában.
(3) 1,0 g, a (2) lépés szerint előállított vegyületet az
1. példa szerinti eljárással kezelve 0,83 g 2,3-dihidrol-metil-5-[l-oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]-l H-indolt nyerünk halványsárga olaj formájában.
Elemzési eredmények a C]7H24N2O képlet alapján: számított: C% = 74,96, H% = 8,88, N%= 10,29;
talált: C% = 74,69, H% = 8,79, N%= 10,33.
(4) 0,53 g, a (3) lépés szerint előállított vegyületet a
2. példában leírt módon reagáltatva 0,51 g cím szerinti vegyületet nyerünk szabad bázis formájában, színtelen olajként. A kapott 0,51 g olajat ekvivalens mennyiségű fumársavval reagáltatva 0,57 g cím szerinti fumarátot kapunk színtelen kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 147-151 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C24H30N2O C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 70,27, H% = 7,16, N% = 5,85;
talált: C% = 70,06, H% = 7,09, N% = 5,80.
15. Példa
2.3- Dihidro-5-{ l-oxo-3-[ 1 -(fenil-metil)-piperidin4-il]-propil]-l-(fenil-metil)-1 H-indol-fumarát
1(57) képletű vegyület] (1) 0,65 g, a 14. példa (1) lépése szerint előállított vegyületet a 9. példa (2) lépésében leírt módon reagáltatva 0,77 g 5-[3-(l-acetil-piperidin-4-il)-l-oxo-propil ]-2,3-dihidro-1 -(fenil-metil)-1 H-indolt nyerünk színtelen olaj formájában.
(2) 0,76 g, az (1) lépés szerint előállított vegyületet az 1. példában leírt eljárás szerint reagáltatva 0,65 g
2,3-dihidro-5-[l-oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]-l-(fenil-metil)-lH-indolt nyerünk sárga olaj formájában. Elemzési eredmények a C23H28N2O képlet alapján: számított: C% = 79,27, H% = 8,10, N% = 8,04;
talált: C% = 79,03, H% = 8,05, N% = 8,13.
(3) 0,64 g, a (2) lépés szerint előállított vegyületet a 2. példában leírt módon reagáltatva 0,66 g cím szerinti vegyületet nyerünk szabad bázis formájában, színtelen olajként. A kapott 0,66 g olajat ekvivalens mennyiségű fumársavval reagáltatva 0,75 g cím szerinti fumarátot nyerünk színtelen kristályok formájában. A termék olvadáspontja 153-156 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C30H34N2O C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 73,62, H% = 6,91, N% = 5,05;
talált: C% = 73,65, H% = 6,80, N% = 5,00.
16. Példa l-Acetil-6-(l-oxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]propilf-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-fumarát [(58) képletű vegyület] ml diklór-metánban feloldunk 0,5 g 6-{ 1-oxo3-[ 1 -(fenil-metil )-piperidin-4-il]-propil} -1,2,3,4-tetrahidrokinolin szabad bázist, 0,28 g ecetsavanhidridet és 0,22 g piperidint, és az oldatot két órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert és a reagens feleslegét vákuumban kidesztilláljuk az elegyből. a visszamaradó anyagot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként etilacetát és etanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk, így 0,45 g cím szerinti vegyületet nyerünk szabad bázis formájában, színtelen olajként. A kapott 0,45 g olajat ekvivalens mennyiségű fumársavval reagáltatva 0,53 g cím szerinti fumarátot nyerünk amorf por formájában.
Elemzési eredmények a C26H32N2O2 · C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 69,21, H% = 6,97, N% = 5,38;
talált: C% = 69,23, H% = 6,87, N% = 5,40.
17. Példa
8-[ 1 -Oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]-l ,2,3,4-tetrahidro-1 Η-1 -benzazepin [(59) képletű vegyület]
6,5 g, a 4. referencia példa szerint előállított (28) képletű vegyület alkalmazásával, az 1. példa szerinti eljárással viszkózus olajat nyerünk, amelyet hexánból kristályosítva 4,6 g halványsárga kristályos terméket kapunk. A termék olvadáspontja 104-107 °C.
Elemzési eredmények a Ci8H26N2O képlet alapján: számított: C% = 75,48, H% = 9,15, N% = 9,78;
talált: C% = 75,24, H% = 9,09, N% = 9,66.
HU 211 130 A9
18. Példa nos képletű vegyületeknek megfelelő termékké alakítA 4., 6. és 7. referencia példák szerint előállított juk, a terméket olaj formájúak. Az alábbi táblázatban vegyületeket az 1. példa szerinti eljárással a (60) általá- bemutatjuk az így nyert vegyületeket.
(60) általános képletű vegyületek
A vegyület száma A (60) általános képletben Képlet Elemzési eredmények számított (talált)
k’ m’ R1 C% H% N%
1. 2 0 c2h5 c,8h26n2o 75,48 9,15 9,78
(75,22 9,17 9,69)
2. 2 0 c3h7 C)9H2gN2O 75,96 9,39 9,32
(75,78 9,25 9,12)
3. 2 0 c4h9 C20H 30N 2° 76,39 9,62 8,91
(76,20 9,52 8,78)
4. 2 0 CjH|| c2)h32n2o 76,78 9,82 8,53
(76,69 9,81 8,55)
5. 2 0 CH2CH2Ph C24H,oN20 79,52 8,34 7,73
(79.46 8,11 7,59)
6. 0 4 CH, ^19^28^2θ 75,96 9,39 9,32
(75,84 9,29 9,33)
7. 0 4 c2h5 ^2οΗ3οΝ20 76,39 9,62 8,91
(76.21 9,51 8,75)
8. 0 4 c,h7 c2,h32n2o 76,78 9,82 8,53
(76,53 9,74 8,41)
9. 4 0 H c18h26n2o 75,48 9,15 9,78
(75,32 9,09 9,64)
19. Példa az alábbi táblázatban bemutatott, a (61) általános képA 12., 17. vagy 18. példák szerint előállított vegyü- letnek megfelelő vegyületeket nyerjük.
letek alkalmazásával a 13. példában leírt eljárás szerint 35
A vegyület száma A (61) általános képletben Op. CC) Képlet Elemzési eredmények számított (talált)
k’ m’ R1 R2 C% H% N%
1. 2 0 H 2-metoxi-benzil- 169-171 (bomlik) C24H }qN2θ2 ' C4H4O4 68,00 6,93 5,66
(67,91 6,93 5,4t)
2. 2 0 H 3-metoxi-benzil- 151-153 c24h30n2o2 c4h4o4· 68,00 6,93 5,66
(67,71 6,77 5,56)
3. 2 0 H 4-metoxi-benzil- 101-103 C24H30N2O2 · C4H4O4 68,00 6,93 5,66
(67,79 6,92 5,61)
4. 2 0 H 2-Cl-benzil- 159-161 c23h27cin2o c4h4o4’ 64,99 6,26 5,61
(64,85 6,27 5,54)
5. 2 0 H 3-Cl-benzil- 157-159 c23h27cin2o c4h4o4’ 64,99 6,26 5,61
(64,91 6,31 5,57)
6. 2 0 H 4-Cl-benzil- 146-148 c23h27cin2o c4h4o4‘ 64,99 6,26 5,61
(64,83 6,19 5,62)
HU 211 130 A9
A vegyület A (61) általános képletben Op. CC) Képlet Elemzési eredmények számított (talált)
száma k’ τη’ R1 R2 C% H% N%
7. 2 0 H 3-metil-benzil- 169-163 (bomlik) C^H-^qN^O C4H4O4 70,27 7,16 5,85
(70,04 7,30 5,74)
8. 2 0 H 3-F-benzil- 163-165 (bomlik) C23H27FN2O C4H4O4* 67,21 6,48 5,81
(67,03 6,50 5,76)
9. 2 0 H 3-nitro-benzil- 114-116 70,21 6,92 10,68
(70,06 6,96 10,47)
10. 2 0 H -CH2CH2Ph 143-145 c24h,0n2o c4h4o4* 70,27 7,16 5,85
(69,98 7,22 5,74)
11. 2 0 c2h5 -CH2Ph 155-157 c25h,2n2o c4h4o4* 70,71 7,37 5,69
(70,55 7,43 5,54)
12. 2 0 -c3h7 -CH2Ph 91-93 C26H,4N2O · C4H4O4* 71,12 7,56 5,53
(71,00 7,62 5,33)
13. 2 0 -c4h9 -CH2Ph 127-129 c27h,6n2o c4h4o4* 71,51 7,74 5,38
(71,29 7,86 5,22)
14. 2 0 -C,H„ -CH2Ph 140-142 ^28^38^2θ ’ C4H4O4 71,88 7,92 5,24
(71,71 8,13 5,12)
15. 2 0 -ch2 CH2Ph -CH,Ph amorf C^iH^gN7O C4H4O4 73,92 7,09 4,93
szilárd 73,69 7,13 4,91
16. 0 4 H -CH2Ph 173-174 * C4H4O4 70,71 7,37 5,69
(70,54 7,47 5,57)
17. 0 4 -CH, -CH2Ph 100-102 c26h,4n2o c4h4o4* 71,12 7,56 5,53
(70,97 7,55 5,48)
18. 0 4 -C2H5 -CH2Ph 84-87 c27h,6n2o c4h4o4* 71,51 7,74 5,38
(71,38 7,86 5,21)
19. 0 4 -c,h7 -CH2Ph 98-100 c28h,8n2o c4h4o4* 71,88 7,92 5,24
(71,63 7,99 5,16)
20. 4 0 H -CH2Ph 117-120 C25H^2^2O · C4H4O4 70,71 7,37 5,69
(70,59 7,48 5,43)
21. 0 4 H 5-F-benzil- 156-160 c25h,,n2fo c4h4o4* 68,22 6,91 5,49
(67,88 6,95 5,27)
22. 0 4 H 5-metil-benzil- 152-158 c26h,4n2o · c4h4o4* 71,12 7,56 5,53
(71,15 7,76 5,29)
23. 0 4 H 5-Cl-benzil- 138-144 c25h,,n2cioc4h4o4’ 66,09 6,69 5,32
(66,00 6,92 4,98)
24. 0 4 H 6-F-benzil- 165-170 c25h,,n2fo c4h4o4* 68,22 6,91 5,49
(68,04 6,92 5,24)
25. 0 4 H 4-F-benzil- 158-163 c25h„n2fo c4h4o4* 68,22 6,91 5,49
(67,99 6,82 5,39)
HU 211 130 A9
A vegyület száma A (61) általános képletben Op. (’C) Képlet Elemzési eredmények számított (talált)
k’ m’ R1 R2 C% H% N%
26. 0 4 H 3-metoxi-benzil- 126-128 C26H34N2O2 ' C4H4O4 68,94 7,33 5,36
(68,80 7,51 5,23)
27. 0 4 H 2-metoxi-benzil- 116-117 C26H34N2O2 · c4h4o4* 68,94 7,33 5,36
(68,83 7,43 5,24)
28. 0 4 H 4-metoxi-benzil- 168-170 026Η34Ν2θ2 ' C4H4O4 68,94 7,33 5,36
(68,78 7,44 4,84)
29. 0 4 H 3-nitro-benzil- 161-163 C25H3]N3O3 · C4H4O4 64,79 6,56 7,82
(64,81 6,40 7,66)
30. 2 0 H 6-fluor-benzil- 144-147 C23H27FN2O · C4H4O4* 67,21 6,48 5,81
(67,13 6,44 5,73)
31. 2 0 H 4-fluor-be nzil- 124-127 C23H27FN2O · C4H4O4* 67,21 6,48 5,81
(67,09 6,51 5,69)
32. 0 4 CH2Ph -CH2Ph 171-173 c32h38n2o c4h4o4* 74,20 7,26 4,81
(74,08 7.33 4,85)
a Z*
4H4O4 jelentése fumarát Ph jelentése fenil.
Me jelentése metil.
Ac jelentése acetil
20. Példa
2.3- DihidiO-5-[ 1 -oxo-3-(piperidin-4-il)-propil)benzofurán-hidrogén-klorid [(62) képletű vegyület) ml tömény hidrogén-kloridhoz hozzáadunk 35 5,00 g 5-[3-(l-acetil-piperidin-4-il)-l-oxo-propil]2.3- dihidrobenzofuránt, és az elegyet 14 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet állni hagyjuk míg kihűl, majd híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, ezután metilén-klorid- 40 dal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk az oldatról. így 100%-os hozammal 4,31 g
2.3- dihidro-5-[l-oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]-benz ofuránt (4) nyerünk. Az így kapott szilárd anyagot 45 metanolban oldjuk, hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, és metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így színtelen tűkristályokat nyerünk. A termék olvadáspontja 203-205 ’C (bomlik).
Elemzési eredmények a Ci6H21NO2 HCl képlet alap- 50 ján:
számított: C% = 64,97, H% = 7,50, N% = 4,74; talált: C% = 64,76, H% = 7,64, N% = 4,54.
21. Példa 55
2.3- Dihidro-5-{ 1 -oxo-3-[ l-(fenil-meri l)-piperidin4-il]-propil/-benzofurán-hidrogén-klorid [(63) képletű vegyület] ml 50:50 térfogatarányú tetrahidrofurán:etanol elegyhez hozzáadunk 1,52 g 2,3-dihidro-5-[l-oxo-3- 60 (piperidin-4-il)-propil]-benzofuránt, majd az elegyhez 1,06 g kálium-karbonátot adunk. A kapott elegyet jégbe hűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 0,96 g benzilbromid 5 ml etanolos oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk, így 55%-os hozammal 1,13 g 2,3-dihidro-5-{ l-oxo-3[l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil}-benzofuránt nyerünk. A terméket metanolban oldjuk, hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, majd etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így az 1/4 hidrátot színtelen tűkristályok formájában nyerjük. A kapott tennék olvadáspontja 143-144 ’C.
Elemzési eredmények a C23H27NO2 HCl -1/4H2O képlet alapján:
számított: C% = 70,75, H% = 7,36, N% = 3,59;
talált: C% = 70,49, H% = 7,26, N% = 3,62.
22. Példa
7-{]-Oxo-3-[l-(fenil-metil)-pÍperidin-4-il]-propil}2,3,4,5-tetrahidro-}H-3-benzazepin-di(hidmgénklorid) [(64) képletű vegyület]
0,48 g, 1,1 mmól, all. referencia példa szerint előállított 3-metoxi-karbonil-7-[3-(l-benzoil-piperidin-4-il)35
HU 211 130 A9 l-oxo-propil]-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-3-benzazepint nitrogéngáz atmoszférában 5 ml száraz kloroformban oldunk. Az oldathoz 0,3 ml, 2,1 mmól jód-trimetil-szilánt adunk. Az elegyet 50 °C hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd állni hagyjuk, amíg kihűl, ezután 0,4 ml, 10 mmól metanolt adunk hozzá. A kapott elegyhez híg vizes nátrium-hidroxid-oldatot és vizes nátrium-tioszulfát-oldatot adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot 15 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 0,13 g,
3,4 mmól lítium-alumínium-hidridet adunk, majd az elegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyhez vizet adunk, és a szilárd anyagot kiszűqük belőle. A szűrletet vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyagot metanolban oldjuk, hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, majd az oldószertlepárlásával hidrogén-klorid-sót nyerünk. A hidrogén-klorid-sóhoz 0,3 g, 3 mmól krómsav, 0,3 ml tömény kénsav és 10 ml 1:1 térfogatarányú víz - aceton elegy keverékét adjuk. A kapott elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, így 76%-os hozammal 0,31 g 7-{ 1 -oxo-3-[ l-(fenil-metil)-piperidin4-ilj-propil )-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-3-benzazepint nyerünk. A terméket metanolban oldjuk, és 3 n metanolos hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. így a di(hidrogén-klorid)-sót amorf por formájában nyerjük.
Elemzési eredmények a C25H32N2Ch/2HCl 2,5H2O képlet alapján:
számított: C% = 60,72, H% = 7,95, N% = 5,66;
talált: C% = 60,85, H% = 8,24, N% = 5,51.
23. Példa
3-Metil-7-[l-oxo-3-[ l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]propil/-2,3.4.5-tetrahidro-}H-3-benzazepin-di( hidrogén-klorid) [(65) képletű vegyület] ml toluolban feloldunk 1,17 g (2,6 mmól) 3-metoxi-karbonil-7-[3-(l-benzoil-piperidin-4-il)- 1-oxopropil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepint. Az oldathoz 7 ml etilénglikolt és 10 mg p-toluolszulfonsavat adunk, majd az elegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk róla, majd a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. így 94%-os hozammal 1,22 g 7-{2-[2-(l-benzoil-piperidin-4-il)-etil]-l,3-dioxoran-2-il)-3-metoxi-karbonil-2,3 ,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint nyerünk. 1,03 g, 2,1 mmól, a fentiek szerint előállított vegyületet 15 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 0,25 g, 6,5 mmól lítium-alumínium-hidridet. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vizet adunk hozzá, és leszűrjük. A szűrletet vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot tetrahidrofuránban oldjuk, az oldathoz 5,6 ml 1 n hidrogén-kloridot adunk, és az elegyet 14,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyagot metanolban oldjuk, az oldatot hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott di(hidrogén-kloríd)-sót etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 67%os hozammal 0,65 g terméket nyerünk színtelen tűkristályok formájában. A termék olvadáspontja 190-193 °C. Elemzési eredmények a C26H34N2O 2HC1 H2O képlet alapján:
számított: C% = 64,86, H% = 7,95, N% = 5,82; talált: C% = 64,78, H% = 7,90, N% = 5,78.
24. Példa
2.3- Dihidro-6-[l-oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]-]Hindol 1(66) képletű vegyület] (1) 25 g 2,3-dihidro-l-trifluor-acetil-indol, 25 g 3-(lacetil-piperidin-4-indol)-propionsa-klorid és 120 ml széndiszulfid elegyéhez 56 g vízmentes alumínium-kloridot adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 30 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet az 1. referencia példa (3) lépésében leírt módon reagáltatjuk. így 9,0 g 6-[3-(l-acetil-piperidin-4-il)-l-oxo-propil]2,3-dihidro-l-trifluor-acetil-lH-indol és 5-[3-( 1-acetil-piperidin-4-il)-l-oxo-propil]-2,3-dihidro-l-trifluor-acetil1 H-indol elegyét nyerjük halványsárga olaj formájában.
(2) Az (1) lépés szerint kapott olajos terméket az 1.
példában leírt módon reagáltatva 2,3-dihidro-6-[l-oxo3-(piperidin-4-il)-propil]-lH-indol-di(hidrogén-klorid)-ot nyerünk. A kapott di(hidrogén-klorid) és 2,3-dihidro-5[l-oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]-lH-indol-di(hidrogén-klorid) elegyét metanol és etil-acetát elegyéből kétszer átkristályosítjuk. így 2,5 g cím szerinti vegyület di(hidrogén-klorid)-sót nyerünk színtelen por formájában. A termék olvadáspontja 146-148 ’C. Ezt a por állagú vegyületet 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH = 10-re beállított vízben oldjuk, majd az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla. így 1,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga olajos termék formájában. Elemzési eredmények a C|6H22N2O képlet alapján: számított: C% = 74,38, H% = 8,58, N% = 10,84 talált: C% = 74,32, H% = 8,66, N% = 10,74
25. Példa
2.3- Dihidro-6-(]-oxo-3-[]-(fenil-metil)-piperidin4-il]-propilj-lH-indol-fumarát [(67) képletű vegyület]
0,5 g, a 24. példa szerinti előállított vegyület alkalmazásával a 13. példa szerinti eljárást követve 0,55 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályok formájában. A termék olvadáspontja 157-158 ’C. Elemzési eredmények a C23H2gN2O C4H4O4 képlet alapján: számított: C% = 69,81. H% = 6,94, N% = 6,03;
talált: C%= 69,65. H% = 6,87, N% = 5,76.
HU 211 130 A9
26. Példa
9-[l-Oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]- 1,2,3,4,5,6-hexakidro-1-benzazocin [(68) képletű vegyület]
-etoxi-karbonil-1,2,3,4,5,6-hexahidro- 1-benzazocin alkalmazásával a 2. referencia példa (2) lépése szerint eljárva kapott maradékot az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. így a cím szerinti vegyületet nyerjük halványsárga olajos termék formájában. Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C% = 75,95, H% = 9,39, N% = 9,33;
talált: C% = 75,73, H% = 9,38, N% = 9,10.
27. Példa
9-{ 1 -Oxo-3-[ 1 -(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil}1 -1,2,3,4,5,6-hexahidro-l-benzazocin-fitmarát [(69) képletű vegyület]
9-[ 1 -oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1-benzazocin alkalmazásával a 13. példa szerinti eljárást követve a cím szerinti vegyületet nyerjük színtelen kristályok formájában.
Elemzési eredmények a C26H34N2O · C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 71,12, H% = 7,56, N% = 5,53;
talált: C% = 70,98, H% = 7,61, N% = 5,42.
28. Példa l-Acetil-8-{ l-oxo-3-l l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]propil ]-2,3,4.5-tetrahidro-lH-l-benzazepin
0,3 g 8-{ l-oxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil} -2,3.4,5-tetrahidro-1 Η-1 -benzazepin alkalmazásával, amely a 19. példa szerint nyert 16. vegyület szabad bázis formája, a 16. példa szerinti eljárást követve 0,21 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen por formájában. A kapott termék olvadáspontja 115-116 °C.
Elemzési eredmények a C27H34N2O2 képlet alapján: számított: C% = 77,48, H% = 8,19, N% = 6,69;
talált: C% = 77,21, H% = 7,98, N% = 6,56.
29. Példa
3.4- Dihidro-6-[ 1 -oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]2H-l-benzotiopirán-hidrogén-klorid [(71) képletű vegyület]
2,5 g, a 12. referencia példa szerint előállított vegyület alkalmazásával az 1. példa szerinti eljárást követve 2,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen por formájában. A kapott termék olvadáspontja 196— 199’C.
Elemzési eredmények a C24H29NOS HCI képlet alapján:
számított: C% = 62,65, H% = 7,42, N% = 4,30;
talált: C% = 62,61, H% = 7,33, N% = 4,27.
30. Példa
3.4- Dihidro-6-{ l-oxo-3-[ 1 -(fenil-metil)-piperidin4-il]-propil}-2H-l-benzotiopirán-hidrogén-klorid [(72) képletű vegyület]
0,83 g, a 29. példa szerint előállított vegyület alkalmazásával, a 2. példa szerinti eljárást követve 1,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen por formájában. A termék olvadáspontja 186-188 ’C.
Elemzési eredmények a C24H29NOS HCI képlet alapján: számított: C% = 69,29, H% = 7,27, N% = 3,37;
talált: C% = 69,31, H% = 7,22, N% = 3,27.
31. Példa
8-[l-Oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]-2,3,4,5-tetrahidrO-lH-2-benzazepin-di(hidmgén-klorid) [(78) képletű vegyület] és 7-[ 1 -Oxo-3-(piperidin-4-il)pmpil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-di(hidmgén-klorid) [(79) képletű vegyület]
5,0 g 2-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin alkalmazásával az 1. referencia példa szerinti eljárást követve 4,7 g viszkózus olajat nyerünk.
A fenti olajból 4,5 g -ot alkalmazunk, és az 1. példa szerinti eljárást követjük. így 3,3 g halványsárga szilárd anyagot nyerünk. Ezt a szilárd anyagot metanolból átkristályosítva a cím szerinti (78) képletű vegyületet nyerjük színtelen por formájában. A termék olvadáspontja >300 ’C.
Elemzési eredmények a Cj8H26N2O -2HC1 képlet alapján: (79) képletű vegyület számított: C% = 60,17, H% = 7,85, N% = 7,80;
talált: C% = 59,95, H% = 7,98, N% = 7,77.
32. Példa
8-{ 1 -Oxo-3-[ 1 -(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil}2-(fenil-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepindi(hidrogén-klorid) [(80) képletű vegyület] és 8-{lOxo-3-[ 1 -(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil)2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-di( hidrogénklorid) [(81) képletű vegyület]
1,5 g, a 31. példa szerint előállított 8-[ 1 -oxo-3-(piperidin-4-il)-propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-2-benzazep in-di(hidrogén-klorid) alkalmazásával a 2. példa szerinti eljárást követve 0,5 g cím szerinti (80) képletű vegyületet nyerünk amorf por formájában, és 0,1 g cím szerinti (81) képletű vegyületet nyerünk ugyancsak amorf por formájában.
8-{l-Oxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil}-2(fenil-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-di(hidrogén-klorid) [(80) képletű vegyület]
Elemzési eredmények a C32H38N2O-2HC1 képlet alapján:
számított: C% = 71,23, H% = 7,47, N% = 5,19; talált: C% = 66,72, H% = 7,69, N% = 6,01.
8-{ l-Oxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil}2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-di(hidrogén-klorid) [(81) képletű vegyület]
Elemzési eredmények a C25H32N2O-2HC1 képlet alapján:
számított: C% = 66,81, H% = 7,62, N% = 6,23;
talált: C% = 66,72, H% = 7,69, N% = 6,01.
33. Példa
8-Klór-5-{]-oxo-3-[]-(fenil-metil)-piperidin-4-il]propil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-di(hidrogénklorid) [a (82) képletű vegyület di(hidrogén-klorid)-sója]
5,99 g, 13,22 mmól, a 14. referencia példa szerint előállított vegyület 198 ml metanolban készült oldatá37
HU 211 130 A9 hoz 99 ml In vizes nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet 60 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután az elegyből a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó vizes anyagot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert az oldatról ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és metanol 7:3 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 2,59 g 5-[3-( 1-benzoil-piperidin-4-il)-l-oxo-propil]-8-klór-l,2,3,4-tetrah idroizokinolint nyerünk.
A kapott vegyületből 1,23 g, 3,0 mmól mennyiséget 10 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,75 ml 4 n metanolos hidrogén-kloridot, majd az oldószert ledesztilláljuk. A viszszamaradó olajhoz 60 ml toluolt, 8,24 ml etilénglikolt és 57 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és ezután az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk az oldatról. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és metanol 7:3 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 1,31 g
5-{ 2-[2-( 1 -benzoil-piperidin-4-il)-etil]-1,3-dioxoran-2il}-8-klór-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint nyerünk.
Az előzőek szerint kapott vegyületből 455 mg, 1.0 mmól mennyiséget 10 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz nitrogéngáz atmoszférában, 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 127 μΐ klór-trimetil-szilánt. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 190 mg lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá, és
2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez ezután vizet adunk, a kapott csapadékot kiszűrjük, a szűrletet vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyaghoz 5 ml 1 n vizes hidrogén-kloridot adunk, majd 5 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük, és az elegyet 3 órán ál 60 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. így 200 mg színtelen olajat nyerünk, amelyet 2 ekvivalens 4n metanolos hidrogén-kloriddal reagáltatunk. így 205 mg cím szerinti vegyületet nyerünk amorf por formájában.
Elemzési eredmények a C24H29CIN2O 2HC1 képlet alapján:
számított: C% = 61,35, H% = 6,65, N% = 5,96;
talált: C% = 61,42, H% = 6,69, N% = 5,91.
1. Formálási példa (1) 6-{3-[]-(Fenil-metil)-piperidin-4-il]-]-oxo-propil/-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-di(hidrogén-klorid)
(a 2. példa szerinti vegyület) 1 g
(2) Laktóz 197 g
(3) Kukoricakeményítő 50 g
(4) Magnézium-sztearát 2g
Az (I), (2) komponenseket és 20 g kukoricakeményítőt elegyítünk, és az elegyet 15 g kukoricakeményítőből és 25 ml vízből készült péppel granuláljuk. Ehhez a granulált termékhez 15 g kukoricakeményítőt és a (4) komponenst adjuk, a kapott készítményt formába préseléssel 2000 tablettává formáljuk, amelyek mindegyike 3 mm átmérőjű és 0,5 mg (1) komponens hatóanyagot tartalmaz.
2. Formálási példa (1) 6-(3-[l-(Fenil-metil)-piperidin-4-il]-]-oxo-pmpil}-],2,3,4-tetrahidrokinolin-di(hidrogén-klorid)
(a 2. példa szerinti vegyület) 2g
(2) Laktóz 196 g
(3) Kukoricakeményítő 50 g
(4) Magnézium-sztearát 2g
Az (1), (2) komponenseket és 20 g kukoricakeményítőt elegyítünk, és 15 g kukoricakeményítőből és 25 ml vízből készült péppel granuláljuk. Ehhez a granulált termékhez 15 g kukoricakeményítőt és a (4) komponenst adjuk, a kapott készítményt formába préseléssel 2000 tablettává formáljuk, amelyek mindegyike 5 mm átmérőjű és 1 mg (1) komponens hatóanyagot tartalmaz.
3. Formálási példa (1) 8-{l-Oxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil}-2,3,4,5-tetrahidro-JH-I-benzazepin-fumarát (a 19. példa szerinti 16. vegyület) 1 g (2) Laktóz 197 g (3) Kukoricakeményítő 50 g (4) Magnézium-sztearát 2 g
Az (1), (2) komponenseket és 20 g kukoricakeményítőt elegyítünk, és az elegyet 15 g kukoricakeményítőből és 25 ml vízből készült péppel granuláljuk. A granulált termékhez 15 g kukoricakeményítőt és a (4) komponenst adjuk, a kapott készítményt formába préseléssel 1000 tablettává formáljuk, amelyek mindegyike 3 mm átmérőjű és 0,1 mg (1) komponens hatóanyagot tartalmaz.
4. Formálási példa (7) 7-{ 1 -Οχο-3-l 1 -(fenil-metil)-piperidin-4-il}-propil/-2,3,4,5-tetrahidro- JH-3-benzazepin-di( hidrogén-klorid)
(a 22. példa szerinti vegyület) 2g
(2) Laktóz 196 g
(3) Kukoricakeményítő 50 g
(4) Magnézium-sztearát 2g
Az (1), (2) komponenseket és 20 g kukoricakeményítőt elegyítünk, és az elegyet 15 g kukoricakeményítőből és 25 ml vízből készült péppel granuláljuk. A kapott granulált termékhez 15 g kukoricakeményítőt és a (4) komponenst adjuk, és a kapott készítményt formába préseléssel 2000 tablettává formáljuk. A tabletták mindegyike 5 mm átmérőjű és 1 mg (1) komponens hatóanyagot tartalmaz.
5. Formálási példa g 8-{ l-Oxo-3-[ l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-pro38
HU 211 130 A9 pil )-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1 -benzazepin-fumarát, amely a 19. példa szerint előállított 16. vegyület, és 1,25 g mannit 500 ml desztillált vízben készült oldatának pH-ját 1 n nátrium-hidroxiddal 5,6 és 7,0 közé állítjuk be, és az oldat teljes térfogatát 1000 ml-re egészítjük ki. A kapott oldatot ezután 0,2 gm-es szűrőn való szűréssel sterilezzük. A kapott oldatot 1000 db 1 ml-es ampullává szereljük ki.
Vizsgálati példa
A találmány szerinti vegyületek kolinészteráz-gátló hatását (acetil-[3H))-acetil-kolin alkalmazásával vizsgáltuk. Kolinészteráz forrásként hím Wistar-patkány agykéreg homogenizátumának S| frakcióját használtuk, (acetil-[3H])-acetil-kolint és a találmány szerinti vegyületet alkalmaztuk szubsztrátként illetve vizsgálandó anyagként, és az elegyet 30 percig inkubáltuk. A reakció befejeződése után az elegyhez toluol-alapú szcintillánst adtunk, és összerázás után a toluolos fázisban lévő [3H]-ecetsav terméket szcintillációs számlálóval mértük a kolinészteráz aktivitás meghatározására.
A vizsgálandó vegyület kolinészteráz gátló hatását az 50%-os gátló koncentrációban (IC50) kifejezve adjuk meg. Azonos eljárással meghatároztuk fizostigmin kolinészteráz-gátló hatását is.
Eredményeinket az 1. táblázatban ismertetjük.
1. Táblázat
: Példa szerinti vegyület Acetil-koiinészteráz gátló hatás ICío (jJ.mól/1)
2, 0,014
3. 0,12
4. 0,010
6-A. 0,054
6-B. 0,054
8-A. 0,024
8-B. 0,036
10. 0,16
13. 0,020
14. 0,010
15. 0,068
16. 0,014
19-4. 0,076
19-5. 0,059
19-7. 0,050
19-8. 0,016
19-9. 0,064
19-11. 0,011
19-12. 0,022
19-13. 0,029
19-14. 0,047
19-15. 0,028
19-16. 0,102
Példa szerinti vegyület Acetil-koiinészteráz gátló hatás IC50 (gmól/l)
19-17. 0,081
19-20. 0,125
19-21. 0,145
21. 0,028
22. 0,0076
23. 0,0065
25. 0,113
27. 0,127
Fizostigmin 0,22
A fenti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek kiváló kolinészteráz-gátló hatással bírnak.
A találmány szerinti vegyületek emlősök központi idegrendszerére fejtenek ki hatást, hatásos kolinészteráz-gátlók. Ezért a találmány szerinti vegyületek alkalmasak időskori emlebaj, Alzheimer-kór, Huntingtonféle chorea és egyéb agyi működészavarokkal járó betegségek megelőzésére és kezelésére, így hatásos gyógyszerek.

Claims (39)

1. Kondenzált heterogyűrűs vegyületek, amelyek (I) általános képletében
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy R'-N< általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített acilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport;
az A gyűrű adott esetben helyettesített benzolgyűrű; k egész szám, amelynek értéke 0-3; m egész szám, amelynek értéke 1-8; és n egész szám, amelynek értéke 1-6; valamint a fenti vegyületek sói.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X jelentése R’-N< általános képletű csoport, ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy k értéke 0 és m értéke 2 és 7 közötti egész szám.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése hidrogénatom.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, αζζαί jellemezve, hogy R1 jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése adott esetben helyettesített acilcsoport.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport.
HU 211 130 A9
8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az R1 és R2 helyén álló szénhidrogéncsoport 1) egyenes vagy elágazó láncú 1-11 szénatomos alkilcsoport, 2—4 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport, 2) 3-7 szénatomos monociklusos cikloalkilcsoport; 3) 8-14 szénatomos áthidalt gyűrűs telített szénhidrogéncsoport; 4) fenil- vagy naftilcsoport, vagy 5) 7-18 szénatomos aralkilcsoport, 8-18 szénatomos aril-alkenil-csoport, 8-18 szénatomos arilalkinil-csoport vagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-( 1-6 szénatomos alkil)-csoport, és az R1 helyettesítőként álló acilcsoport jelentése 1) 2-8 szénatomos alkil-karbonil- vagy fenil-karbonil-csoport, 2) 1-7 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport; 3) 1-7 szénatomos alkil-foszfonil- vagy fenil-foszfonil-csoport vagy 4) 2-8 szénatomos alkil-oxi-karbonil- vagy 7-8 szénatomos aralkil-oxi-karbonil-csoport.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 helyettesítőjének jelentése 1) hidrogénatom; 2) egyenes vagy elágazó láncú 1-11 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport, amelyek 1-5 helyettesítővel helyettesítettek lehetnek, és a helyettesítők jelentése halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di( 1 -4 szénatomos alkilj-amino-, gyűrűs amino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy dí( 1—4 szénatomos alkil)karbamoil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 3) 3-7 szénatomos monociklusos cikloalkilcsoport, amely adott esetben 1-5 helyettesítőt hordoz, és a helyettesítők jelentése halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkiljamino-, gyűrűs amino-, (1-4 szénatomos alkilj-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, (14 szénatomos alkoxij-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di( 1-·4 szénatomos alkilj-karbamoil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 4) 8-14 szénatomos áthidalt gyűrűs telített szénhidrogéncsoport, amely adott esetben 1-5 helyettesítőt hordoz, és a helyettesítők jelentése halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkilj-amino-, gyűrűs amino-, (1-4 szénatomos alkilj-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-amino-, (1^4 szénatomos alkoxij-karbonil-, (1-6 szénatomos alkilj-karbonil-, karbamoil-, monovagy di(l—4 szénatomos alkilj-karbamoil- vagy (1-6 szénatomos alkilj-szulfonil-csoport, 5) fenil- vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben 1-3 helyettesítőt hordozhatnak, és a helyettesítők 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di( 1 -4 szénatomos alkilj-amino-, gyűrűs amino-, (1-4 szénatomos alkilj-karbonil-amino-, aminokarbonil-oxi-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkiljamino-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonilamino-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, hidroxikarbonil-, (1-6 szénatomos alkilj-karbonil-, (3-6 szénatomos cikloalkilj-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di( 1—4 szénatomos alkilj-karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-szulfonil-, fenil-, naftil-, fenoxi-, benzoil-, fenoxi-karbonil-, fenil(1-4 szénatomos alkilj-karbamoil-, fenil-karbamoil-, fenil-( 1—4 szénatomos alkilj-karbonil-amino-, benzoilamino-, fenil-(l-4 szénatomos alkilj-szulfonil-, fenilszulfonil-, feni!-(l—4 szénatomos alkilj-szulfinil-, fenil-(l—4 szénatomos alkilj-szulfonil-amino-csoport vagy fenil-szulfonil-amino-csoport, amelyek 1-4 helyettesítőt hordozhatnak, és ahol a helyettesítők 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, hidroxi-, benzil-oxi-, amino-, mono- vagy di(l —4 szénatomos alkilj-amino-, nitro- vagy (1-6 szénatomos alkilj-karbonil-csoport; 6) 7-18 szénatomos aralkilcsoport, 8-18 szénatomos aril-alkenilcsoport, 8-18 szénatomos aril-alkinil-csoport vagy (37 szénatomos cikloalkil)-( 1-16 szénatomos alkilcsoport), amelyek 1-5 helyettesítőt hordozhatnak, és a helyettesítők 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkilj-amino-, gyűrűs amino-, (1-4 szénatomos alkilj-karbonil-amino-, amino-karbonil-oxi-, mono- vagy di( 1—4 szénatomos alkil)-amino-karboniloxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, hidroxi-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (3-6 szénatomos cikloalkil )-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di( 1—4 szénatomos alkilj-karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-,
3-6 szénatomos cikloalkil-szulfonil-csoport, és egy fenil-, naftil-, fenoxi-, benzoil-, fenoxi-karbonil-, fenil-(l—4 szénatomos alkilj-karbamoil-, fenil-karbamoil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)karbonil-amino-, -benzoil-amino-, fenil-(l—4 szénatomos alkilj-szulfonil-, fenil-szulfonil-, fenil-(l—4 szénatomos alkilj-szulfinil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)szulfonil-amino- vagy fenil-szulfonil-amino-csoport, amelyek 1-4 helyettesítőt hordozhatnak, ahol a helyettesítők 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, benziloxi-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkiljamino-, nitro- vagy (1-6 szénatomos alkilj-karbonilcsoport; 7) 2-8 szénatomos alkil-karbonil- vagy fenilkarbonil-csoport, amelyek 1-3 helyettesítőt hordozhatnak, ahol a helyettesítők halogénatom, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos ciklo-alkilcsoporttal helyettesített primer vagy szekunder amino-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; 8) 1-7 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport, amelyek 1-3 helyettesítőt hordozhatnak, és a helyettesítők halogénatom, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített primer vagy szekunder amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; 9) 1-7 szénatomos alkil-foszfonilvagy fenil-foszfonil-csoport, amelyek adott esetben 13 helyettesítőt hordozhatnak, ahol a helyettesítők halogénatom, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil- vagy
HU 211 130 A9
3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített primer vagy szekunder amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy 10) egy 2-8 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 7-8 szénatomos aralkil-oxi-karbonil-csoport, amelyek 1-3 helyettesítőt hordozhatnak, és a helyettesítők jelentése halogénatom, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített primer vagy szekunder aminovagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; R2 jelentése 1) hidrogénatom; 2) egyenes vagy elágazó láncú 1-11 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport, amelyek 1-5 helyettesítőt hordozhatnak, és a helyettesítők jelentése halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, gyűrűs amino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 3) 3-7 szénatomos monociklusos cikloalkilcsoport, amely 1-5 helyettesítőt hordozhat, és a helyettesítők jelentése halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di( 1—4 szénatomos alkil)-amino-, -gyűrűs amino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy dí(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 4) 8-14 szénatomos áthidalt gyűrűs telített szénhidrogéncsoport, amely 1-5 helyettesítőt hordozhat, és ahol a helyettesítők jelentése halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di( 1—4 szénatomos alkil)-amino-, gyűrűs amino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 5) fenil- vagy naftilcsoport, amelyek 1-3 helyettesítőt hordozhatnak, és a helyettesítők jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, ciano-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di( 1—4 szénatomos alkil)-amino-, gyűrűs amino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, amino-karbonil-oxi-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxi-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil )-karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 3-6 szénatomos cikloalkiIszulfonil-csoport, és egy fenil-, naftil-, fenoxi-, benzoil-, fenoxi-karbonil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-, fenil-karbamoil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, benzoil- -amino, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-szulfonil-, fenil-szulfonil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-szulfinil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-szulfonil-amino- vagy fenil-szulfonil-amino-csoport, amelyek 1-4 helyettesítőt hordozhatnak, és a helyettesítők jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, hidroxil-, benzil-oxi-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, nitro- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonilcsoport, vagy 6) 7-18 szénatomos aralkil-, 8-18 szénatomos aril-alkenil-, 8-18 szénatomos aril-alkinilvagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, amelyek adott esetben 1-5 helyettesítőt hordozhatnak, és a helyettesítők jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, gyűrűs amino-, (1—4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, amino-karbonil-oxi-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, hidroxi-karbonil-. (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (3-6 szénatomos cikloalkilj-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 3-6 szénatomos cikloalkilszulfonil-csoport, és egy fenil-, naftil-, fenoxi-, benzoil-, fenoxi-karbonil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-, fenil-karbamoil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, benzoil-amino-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-szulfonil-, fenil-szulfonil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-szulfinil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-szulfonil-amino- vagy feníl-szulfonil-amino-csoport, amelyek 1-4 helyettesítőt hordozhatnak, ahol a helyettesítők 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, hidroxil-, benziloxi-, amino-, mono- vagy <Ji(l—4 szénatomos alkil)amino-, nitro- vagy (1-6 szénatomos alkilj-karbonilcsoport; és az A gyűrű egy adott esetben 1 -3 helyettesítővei helyettesített benzolgyűrű, ahol a helyettesítők 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di( 1—4 szénatomos alkil)-amino-, gyűrűs amino-, (1-4 szénatomos alkil)karbonil-amino-, amino-karbonil-oxi-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-kart>onil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxi-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di( 1—4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-szulfonil-csoport, és egy fenil-, naftil-, fenoxi-, benzoil-, fenoxi-karbonil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-, fenil-karbamoil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil )-karbonil-amino-, -benzoil-amino-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, fenil-szulfonil-, fenil-( 1—4 szénatomos alkil)-szulfmil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-szulfonil-amino- vagy fenil-szulfonilamino-csoport, amelyek 1-4 helyettesítővel helyettesítettek lehetnek, és a helyettesítők jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, hidroxil-, benzil-oxi-, amino-, monovagy di( 1—4 szénatomos alkil)-amino-, nitro- vagy (Ιό szénatomos alkil)-karbonil-csoport.
HU 211 130 A9
10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy k értéke 0 és 2 közötti egész szám és m értéke 1 és 5 közötti egész szám.
11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy k értéke 0 és m értéke 2 és 5 közötti egész szám.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X jelentése oxigénatom vagy R'-N< általános képletű csoport, ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott; k értéke 0 és 2 közötti egész szám és m értéke 2 és 5 közötti egész szám, n értéke 1 és 3 közötti egész szám, R2 jelentése hidrogénatom, vagy 7-10 szénatomos aralkilcsoport, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet.
13. A 12. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 helyettesítője hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-7 szénatomos alkilcsoport, 7-10 szénatomos aralkilcsoport vagy (2-8 szénatomos alkil)-karbonil-csoport.
14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy n értéke 2 és R2 jelentése benzilcsoport.
15. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a (3) általános képletű csoportja (c) képletű csoport.
16. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (3) általános képletű csoportja (d) képletű csoport.
17. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (3) általános képletű csoportja (e) képletű csoport.
18. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (3) általános képletű csoportja (f) képletű csoport.
19. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (3) általános képletű csoportja (g) képletű csoport.
20. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (3) általános képletű csoportja (73) vagy (74) képletű csoport, vagy (75) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; és a vegyületben n értéke 2 és R2 jelentése benzilcsoport.
21. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 8-{loxo-3-[ 1 -(fenil-melil)-piperidin-4-il]-propil) -2,3,4,5tetrahidro-lH-1-benzazepin vagy sója.
22. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 3-metil-7-(l-oxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil}2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin vagy sója.
23. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 7-{ 1oxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil}-2,3,4,5tetrahidro-lH-3-benzazepin vagy sója.
24. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 9-{loxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil )-1,2,3,4,5,
6-hexahidro-l-benzazocin vagy sója
25. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 7-{loxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil )-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-1 -benzazepin vagy sója.
26. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 8-{ 1 oxo-3-[ 1 -(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil }-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-1 -benzazepin-fumarát.
27. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 3-metil7- {1-oxo-3-[ 1 -(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil )-2,3,4,
5- tetrahidro-1 Η-1 -benzazepin-di(hidrogén-klorid).
28. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 7-{ 1oxo-3-[ 1 -(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil }-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepin-fumarát.
29. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 9-{loxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-propil )-1,2,3,4,5,
6- hexahidro-1 -benzazocin-fumarát.
30. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület 7-{ l-oxo-3-[l-(fenil-metil)-piperidi η-4-il ]-propil) -2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1 -benzaze pin-fumarát.
31. Eljárás az (I) általános képletű kondenzált heterogyűrűs vegyületek előállítására - a képletben
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy R’-N< általános képletű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített acilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport; az A gyűrű adott esetben helyettesített benzolgyűrű; k egész szám, amelynek értéke 0-3; m egész szám, amelynek értéke 1-8; és n egész szám, amelynek értéke 1-6; valamint a fenti vegyületek sói -, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - ahol a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját egy (II) általános képletű vegyülettel vagy sójával - ahol Y jelentése halogénatom, Z jelentése amino védőcsoport és n értéke az előzőekben megadott - reagáltatunk, a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben
i) az olyan kapott terméket, amelyben Z jelentése hidrogénatom, egy R2’-Y’ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R2’ jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport és Y’ jelentése kilépőcsoport, vagy ii) az olyan kapott vegyületet, ahol X jelentése H-N< képletű csoport, egy R*’-Y’ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R1’jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített acilcsoport, és Y’ jelentése az előzőekben meghatározott.
32. Olyan kolinészteráz inhibitor, amely az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű kondenzált heterogyűrűs vegyületet vagy sóját tartalmazza.
33. Gyógyászati készítmény időskori elmebaj és/vagy Alzheimer-kór kezelésére, amely kolinészteráz gátlás szempontjából hatásos mennyiségű 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazza.
34. Egy (I) általános képletű vegyület, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy R'-N< általános képletű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített acilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport; az A gyűrű adott esetben helyettesített ben42
HU 211 130 A9 zol gyűrű; k egész szám, amelynek értéke 0-3; m egész szám, amelynek értéke 1-8; és n egész szám, amelynek értéke 1-6 vagy a fenti vegyületek sója terápiásán hatékony mennyiségének egy hordozóanyaggal együttes alkalmazása időskori elmebaj és/vagy Alzheimer kór kezelésére.
35. Egy (I) általános képletű vegyület alkalmazása
- a képletben
X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy R'-N< általános képletű csoport, ahol R* jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített acilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport; az A gyűrű adott esetben helyettesített benzolgyűrű; k egész szám, amelynek értéke 0-3; m egész szám, amelynek értéke 1-8; és n egész szám, amelynek értéke 1-6 vagy sója alkalmazásával kolinészteráz inhibitor előállításának egy komponenseként.
36. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol k értéke 02, m értéke 2-5, n értéke 1-3 és R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 7-10 szénatomos aralkilcsoport.
37. A 36. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve. hogy R1 helyettesítőjének jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-7 szénatomos alkilcsoport, 7-10 szénatomos aralkilcsoport vagy 2-8 szénatomos alkil-karbonil-csoport.
38. Az 1. igénypont szerinti, a 22-30. igénypontokban megjelölttől eltérő, a leírásban lényegében ismertetett vegyületek.
39. A 31. igénypont szerinti eljárás a leírtak szerint, hivatkozással az 1-33. példák bármelyikére.
HU95P/P00115P 1990-11-22 1995-04-28 Condensed heterocyclic compounds, their production and use HU211130A9 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31989790 1990-11-22
JP7028691 1991-01-14
JP20935891 1991-08-21
JP24376891 1991-09-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211130A9 true HU211130A9 (en) 1995-10-30

Family

ID=27465225

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU643/91A HU214573B (hu) 1990-11-22 1991-11-21 Kondenzált heterogyűrűs vegyületek piperidinil-alkil-karbonil-származékai, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
HU95P/P00115P HU211130A9 (en) 1990-11-22 1995-04-28 Condensed heterocyclic compounds, their production and use

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU643/91A HU214573B (hu) 1990-11-22 1991-11-21 Kondenzált heterogyűrűs vegyületek piperidinil-alkil-karbonil-származékai, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5273974A (hu)
EP (1) EP0487071B1 (hu)
JP (1) JP2650537B2 (hu)
KR (1) KR100211437B1 (hu)
CN (1) CN1036458C (hu)
AT (1) ATE124695T1 (hu)
AU (1) AU643337B2 (hu)
CA (1) CA2055947C (hu)
DE (1) DE69111029T2 (hu)
DK (1) DK0487071T3 (hu)
ES (1) ES2074205T3 (hu)
FI (2) FI102965B1 (hu)
GR (1) GR3017366T3 (hu)
HU (2) HU214573B (hu)
IE (1) IE68346B1 (hu)
NO (1) NO179868C (hu)
NZ (1) NZ240676A (hu)
RU (1) RU2095361C1 (hu)
TW (1) TW197435B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW263504B (hu) * 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
US5965574A (en) * 1996-08-13 1999-10-12 Chen; Yuhpyng Liang Heteroaryl amines as novel acetylcholinesterase inhibitors
US5462934A (en) * 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
TW218875B (hu) * 1992-03-09 1994-01-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
EP0567090B1 (en) 1992-04-24 2000-07-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoxazepine derivatives as cholinesterase inhibitors
TW248556B (hu) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
US5620973A (en) * 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
WO1996003396A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5656661A (en) * 1994-07-27 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684031A (en) * 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5672620A (en) * 1996-02-01 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
EP1535902B1 (en) 1996-12-18 2007-11-07 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Aminoindan derivatives
US6251938B1 (en) 1996-12-18 2001-06-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd., Phenylethylamine derivatives
WO1998031356A1 (en) * 1997-01-17 1998-07-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Idebenone containing combination agent for treating alzheimer's disease
US5962535A (en) * 1997-01-17 1999-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition for alzheimer's disease
AU6852898A (en) 1997-04-17 1998-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd. Thermogenic composition and benzazepine thermogenics
WO1999053909A2 (en) * 1998-04-23 1999-10-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for neurotrophic action
KR100639543B1 (ko) 1998-09-30 2006-10-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방광 배출력 개선제
US6677330B1 (en) 1999-03-03 2004-01-13 Eisai Co., Ltd. Fluorides of 4-substituted piperidine derivatives
WO2002002530A1 (fr) * 2000-07-04 2002-01-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagoniste de gpr14
EP1308513A4 (en) * 2000-08-10 2008-07-09 Takeda Pharmaceutical USE OF POLYPEPTIDE
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
MXPA04006344A (es) 2001-12-28 2005-03-31 Takeda Pharmaceutical Preventivos/remedios para la perturbacion de miccion.
US20040010038A1 (en) * 2002-02-27 2004-01-15 Eran Blaugrund Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors
SI2389937T1 (sl) 2002-06-14 2018-10-30 Toyama Chemical Co., Ltd, Farmacevtska sestava za izboljšanje možganske funkcije
RU2423353C1 (ru) 2002-12-20 2011-07-10 Глэксо Груп Лимитед Новые производные бензазепина
US20080045500A1 (en) * 2004-07-01 2008-02-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nerve Regeneration Stimulator
US20080188510A1 (en) * 2005-05-23 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel methods using zonisamide
EP1956904B1 (en) * 2005-12-09 2017-04-12 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Low-dose ladostigil for the treatment of mild cognitive impairment
TW200744576A (en) * 2006-02-24 2007-12-16 Teva Pharma Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof
CN102099339A (zh) * 2008-07-18 2011-06-15 武田药品工业株式会社 苯并氮杂衍生物及其作为组胺h3拮抗剂的用途
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
EP2968220B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US10925834B2 (en) 2015-05-22 2021-02-23 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
CN109880635B (zh) * 2019-03-19 2021-02-02 石家庄晶奥量新材料有限公司 含有二苯并呋喃并含氧杂环类液晶化合物和组合物及应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2334358A1 (fr) * 1975-12-12 1977-07-08 Sogeras Nouveaux medicaments derives de l'indole
US4208417A (en) * 1978-06-29 1980-06-17 Pharmindustrie Indole derivatives and their use as anxiolytics
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
CA2023492A1 (en) * 1989-08-31 1991-03-01 Barry Clifford Lange Herbicidal glutarimides
US5109002A (en) * 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines

Also Published As

Publication number Publication date
CN1062143A (zh) 1992-06-24
NO914558L (no) 1992-05-25
KR920009823A (ko) 1992-06-25
DE69111029D1 (de) 1995-08-10
HUT59676A (en) 1992-06-29
JP2650537B2 (ja) 1997-09-03
HU913643D0 (en) 1992-02-28
FI915488A (fi) 1992-05-23
EP0487071B1 (en) 1995-07-05
GR3017366T3 (en) 1995-12-31
FI915488A0 (fi) 1991-11-21
TW197435B (hu) 1993-01-01
NO914558D0 (no) 1991-11-21
NO179868C (no) 1997-01-02
ES2074205T3 (es) 1995-09-01
CA2055947A1 (en) 1992-05-23
FI982436A0 (fi) 1998-11-10
DK0487071T3 (da) 1995-10-30
EP0487071A1 (en) 1992-05-27
DE69111029T2 (de) 1995-12-14
FI982436A (fi) 1998-11-10
US5273974A (en) 1993-12-28
IE68346B1 (en) 1996-06-12
IE914053A1 (en) 1992-06-03
FI102965B (fi) 1999-03-31
HU214573B (hu) 2000-04-28
FI102965B1 (fi) 1999-03-31
CN1036458C (zh) 1997-11-19
ATE124695T1 (de) 1995-07-15
AU643337B2 (en) 1993-11-11
NZ240676A (en) 1993-05-26
CA2055947C (en) 2002-03-12
JPH05140149A (ja) 1993-06-08
RU2095361C1 (ru) 1997-11-10
NO179868B (no) 1996-09-23
AU8804591A (en) 1992-05-28
KR100211437B1 (ko) 1999-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211130A9 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US5532243A (en) Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds
KR100545329B1 (ko) 인돌 및 2,3-디히드로인돌 유도체, 그들의 제조방법 및 사용
WO2008131779A1 (en) Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
EP1330460B1 (en) Benzoxazinone derivatives, their preparation and use
JPH11501640A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼拮抗作用を有するジ−置換１，４−ピペリジンエステル類及びアミド類
EP1178048B1 (en) Azabicycloalkane derivatives for use as serotonin reuptake inhibitors and 5HT2a antagonists
WO2006035282A2 (en) Muscarinic receptor antagonists
EP2262789A1 (en) 2-aminoquinolines
CA2808246A1 (en) Arylosulfonamides for the treatment of cns diseases
JPH0699420B2 (ja) 水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物，その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
US6242448B1 (en) Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands
US8350028B2 (en) 2-aminoquinolines
AU2008243514A1 (en) Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
US6747032B2 (en) Pyrimidin-4-one compounds
KR100491596B1 (ko) 피리미딘-4-온 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을함유하는 약제학적 조성물
US20110224247A1 (en) Azaisoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
HU204530B (en) Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US8044047B2 (en) 5-substituted benzoxazines
PL190924B1 (pl) Pochodne indolu i 2,3 - dihydroindolu, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
US20130190499A1 (en) Azaisoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
JPH09291090A (ja) ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体
JPH04120021A (ja) ラクタム環を有する脳循環代謝改善剤