JPH04120021A - ラクタム環を有する脳循環代謝改善剤 - Google Patents

ラクタム環を有する脳循環代謝改善剤

Info

Publication number
JPH04120021A
JPH04120021A JP2238745A JP23874590A JPH04120021A JP H04120021 A JPH04120021 A JP H04120021A JP 2238745 A JP2238745 A JP 2238745A JP 23874590 A JP23874590 A JP 23874590A JP H04120021 A JPH04120021 A JP H04120021A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ethyl acetate
group
compound
formula
residue
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2238745A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroaki Yanagisawa
宏明 柳沢
Koichi Fujimoto
光一 藤本
Yasuo Shimoji
下地　康雄
Takuo Kanezaki
金崎　拓郎
Nobuyoshi Iwata
岩田　宜芳
Yoshiko Kubo
久保　与志子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Priority to JP2238745A priority Critical patent/JPH04120021A/ja
Publication of JPH04120021A publication Critical patent/JPH04120021A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 童！上例机且分■ 本願発明は、後記の一般式（１）を有する２−モルホリ
ニルメチル基を有するラクタム化合物及びその薬理上許
容される塩を有効成分とする脳循環代謝改善剤に関する
。　′ 災来二技血 −Ｃに用いられている老年期痴呆に対する薬剤は、脳循
環改善剤と脳代謝賦活剤に分類することができる。ペン
トキシフィリン、ニカルジピン等の脳循環改善剤は、脳
血管平滑筋の弛緩による脳血流の増加、微小循環の改善
等による脳′障害を改善するものであり、チアプリト、
インデロキサジン等の脳代謝賦活剤は、ノルエピネフリ
ン、セロトニン、ドパミン等の神経伝達物質であるモノ
アミンを活性化することにより、精神症状の改善を図る
ものである。両者の作用を併せもつ薬剤は、老年期痴呆
の治療薬として有用であり、両者の顕著な改善作用を有
する薬剤の開発が要望されている。
一方、本願発明に含まれる化合物のうちのいくつかは、
すでに抗レセルピン作用とともに抗うつ作用を有するこ
とが知られている（特開昭５０−９３９８１号）が、脳
循環改善作用についての報告は未だ知られていない。
占　”′　るための 本発明者等は、長年に亘り、一連の２−モルホリニルメ
チル基を有するラクタム化合物を合成し、これらの薬理
作用を検討した。その結果、本発明者等の合成した化合
物のなかで、後記の一般式（１）で表わされる化合物が
、神経伝達物質のモノアミン活性の現われである抗レセ
ルピン作用とともに、微小循環の改善作用に関係する血
液粘度改善作用を強（示すことがわかり、優れた脳循環
・代謝改善剤として有用であることを見出し、本発明を
完成するに至った。
〔発明の構成〕
本発明の脳循環代謝改善剤は、−船蔵 を有する２−モルホリニルメチル基を有するラクタム化
合物及びその薬理上許容される塩を有効成分とする。
上記式中、Ｒ１及びＲ２は、同−又は異なって、水素原
子、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子を示す
か、Ｒ１とＲ２が一緒になって、アルキレン基又はアル
キレンジオキシ基を示し、Ｒ３は水素原子又はアルキル
基を示し、χはメチレン基、酸素原子又は硫黄原子を示
す。
前記−船蔵（Ｉ）において、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が示
すアルキル基は、例えば、炭素数１乃至４個のアルキル
基であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル基をあげることができ、好適にはメチル基である
。
Ｒ１およびＲ２が示すアルコキシ基は、例えば、炭素数
１乃至４個のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基をあげるこ
とができ、好適にはメトキシ基である。
Ｒ１およびＲ２が示すハロゲン原子は、例えば、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子をあげることができ、好適に
はフッ素原子および塩素原子である。
Ｒ１とＲ２が一緒になって示すアルキレン基は、例えば
炭素数３乃至５個のアルキレン基であり、トリメチレン
、テトラメチレン、ペンタメチレン基をあげることがで
き、好適にはテトラメチレン基である。
Ｒ１とＲ２が一緒になって示すアルキレンジオキシ基は
、例えば炭素数１乃至３個のアルキレンジオキシ基であ
り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレ
ンジオキシ基をあげることができ、好適にはメチレンジ
オキシ基およびエチレンジオキシ基である。
前記−船蔵（Ｉ）を有するラクタム化合物の薬理上許容
される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸塩、または例えば
シュウ酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩の
ような有機酸塩等の酸付加塩をあげることができる。
前記−船蔵（１）を有する化合物のうち、好適には、 １　）　Ｒ’及びＲ２が水素原子、メチル基、メトキシ
基、フッ素原子、塩素原子、又はＲ１とＲ２が一緒にな
って示すテトラメチレン基又はメチレンジオキシ基であ
る化合物、 ２）Ｒ３が水素原子、メチル基である化合物、３）Ｘが
メチレン基である化合物、 ４）Ｘが酸素原子である化合物、 ５）Ｘが硫黄原子である化合物、 をあげることができ、さらに好適には １）Ｒ１およびＲ２が水素原子、メチル基、メトキシ基
、フッ素原子、塩素原子であり、Ｒ３が水素原子であり
、Ｘがメチレン基である化合物、２）Ｒ’およびＲ２が
水素原子、メチル基、メトキシ基、フ・７素原子、塩素
原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｘがメチレン基で
ある化合物、をあげることができる。
前記−形式（１）で表わされる化合物は、２−モルホリ
ニルメトキシ基に含まれる不斉炭素に基づく２種の光学
異性体（Ｒ）体と（Ｓ）体が存在し得る。本発明はこれ
らの各異性体およびそれらの等重塁合物であるラセミ体
を包含する。
さらに、−形式（１）を有する好適な化合物として、以
下の化合物を具体的に例示することがで−Ｆ ＣＩ（Ｚ ＣＨｚ ＣＨｚ ＣＨ２ 面 Ｑ５） ０印 （２Φ ６−Ｆ　　　　Ｈ ６−Ｃ１，〃 〃　　　　　　　　　　〃 １−Ｃ＃ｔＮ ７−Ｆ　　　〃 ８−Ｍｅ　　　　Ｎ ６−（ｆ！　　　１−Ｃｌ ３−ＯＭｅ　　　Ｎ ６−ＯＭｅ　　　７−ＯＭｅ ５−Ｍｅ　　　　８−Ｍｅ 〃　　　　　　　　　　〃 ５−Ｆ　　　　Ｂ　−’ｆＩｅ ５−Ｃ１Ｂ−Ｍｅ ５−Ｃｆ　　　８−（、ｅ ６−　（ＣＨｚ）　３−７ ＣＨ２ ＣＨ。
ＣＨ２ ６−０−ＣＨ２−０−７ Ｈ ５−Ｍｅ　　　　８−Ｍｅ ６−Ｍｅ　　　　ｔｐ ７−Ｍｅ　　　　１ ６−Ｍｅ　　　　７−Ｍｅ Ｍｅ８Ｍｅ ７−Ｍｅ　　　　ｔｔ ６Ｍｅ７−Ｍｅ ７−ＣＩ！　　　８−Ｃｆ 本発明有効成分である式（１）を有する化合物の内、Ｒ
３が水素原子である化合物（Ｉａ）は、下記の反応径路
により容易に製造することができる。
（ＩＩ） Ｒ４ （［［ａ） ［ＩＶ） （Ｉａ） 上記式中、Ｆ　Ｒ２およびχは前述と同意義を示し、Ｒ
４はアミノ基の保Ｓ！基を示し；Ｙは塩素、臭素、沃素
のようなハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ、フェ
ニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニル
オキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシのような
スルホニルオキシ基を示す。
Ｒ４におけるアミノ基の保護基としては、ヘンシル、ｐ
−メトキシヘンシル、トリフェニルメチル等のようなア
ラルキル基；トリメチルシリル、Ｌ−ブチルジメチルシ
リル等のようなトリアルキルシリル基；ホルミル、アセ
チル、トリフルオロアセチル等のようなアシル基；ヘン
シルオキシカルボニル、Ｐ−ニトロヘンシルオキシカル
ボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ
ブトキシカルボニル等のようなアルコキシカルボニル基
があげられるが、好適にはアシル基又はアルコキシカル
ボニル基である。
工程Ａは、式（Ｉｆ）で表わされるラクタム化合物と化
合物（Ｉ［ａ）とを不活性溶媒中、塩基の存在下に反応
させることによって行なわれる。
使用される溶剤としては、反応に関与しなければ特に限
定されないが、例えば、ヘンゼン、トルエン等の炭化水
素類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル頻；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類
；メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールのようなア
ルコール類；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピリドンのよ
うなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキ
シド類等があげられるが好適には、ケトン類又はアミド
類である。
使用される塩基としては、水素化リチウム、水素化ナト
リウムのような水素化アルカリ金属；ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムＬ−ブトキシド
のようなアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；重曹、重炭
酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩があげられる
が好適には水素化アルカリ金属又はアルカリ金属炭酸塩
である。
反応温度および反応時間は、使用される塩基、溶媒の種
類により異なるが、通常０乃至１２０°Ｃ（好適には２
０乃至８０°Ｃ）、１０分間乃至２４時間である。
目的物（■）は、酢酸エチルのような有機溶媒で抽出し
、水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留
去することにより得ることができ、必要ならば常法、例
えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
できる。
なお、本工程の原料化合物（ＩＩ）は、公知化合物であ
るか、公知の方法〔例えばＸがメチレン基である３、４
−ジヒドロ−２（ＬＨ）−キノロン誘導体はヘミシェ・
ベリヒナ６０巻、８５８頁（１９２７年）　　（Ｃｈｅ
ｍ　、　Ｂｅｒ　、６０．８５８（１９２７））の方法
、２Ｈ−Ｌ４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン誘
導体はオーガニック・プレパレーションズ・アンド・プ
ロセデュアズ・インターナショナル１４巻、１９５頁（
１９８２年）（Ｏｒｇ　、　Ｐｒｅｐ　、　Ｐｒｏｃｅ
ｄ　、　Ｊｎｔ　、±４．１９５（１９８２））；２Ｈ
−Ｌ４−ヘンジチアジン３（４Ｈ）−オン誘導体はジャ
ーナル・オプ・メディシナル・ケミストリー１６巻、７
７６頁（１９７３年）　　（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　
　１６．７７６（１９７３）））に従って容易に得られ
る。
工程Ｂは、化合物（■）におけるアミノ基の保護基Ｒ４
を除去する工程であり、を機合成化学でよく知られてい
る方法により行なわれる。
例えば、パラジウム触媒を用いる接触還元によるー、ン
ジル、ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキル基
又はアラルキルオキシカルボニル基の除去；水性酢酸、
塩化水素−ジオキサン、塩化水素−酢酸エチルのような
酸を用いるトリフェニルメチル基、トリメチルシリルの
ようなトリアルキルシリル基、Ｌ−ブトキシカルボニル
基の除去：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、力性ソーダ、力性カリウム等のアルカリを用いるホ
ルミル、アセチル、トリフルオロアセチルのようなアシ
ル基又はベンジルオキシカルボニルのようなアルコキシ
カルボニル基の除去；フッ素イオンによるし一ブチルジ
メチルシリル基の除去等である。
これらの脱保護に使用される溶媒としては、水、アルコ
ール類（メタノール、エタノール等）、酢酸、エーテル
類（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、エステル類
（酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタ
ン等）が用いられ、反応温度は０°Ｃ乃至１００°Ｃ（
好適には室温乃至８０”ｃ　）で、反応時間は３０分乃
至２４時間（好適には１時間乃至１６時間）である。
反応終了後、反応生成物は酢酸エチル、エチルエーテル
等の有機溶媒中、塩化水素等の酸を加えることにより、
化合物（Ｉａ）の塩として単離することができる。また
反応液をアルカリ性にして、酢酸エチル等の有機溶媒で
化合物（Ｉａ）を抽出することにより、単離することも
でき、必要ならば再結晶、クロマトグラフィー等で精製
される。
化合物（，１）において、Ｒ３がアルキル基である化合
物（Ｉ　ｂ）は、ラクタム化合物（ＩＩ）とモルホリン
誘導体（Ｉ［Ｉｂ）との反応（工程Ｃ）により製造でき
る。
（ＩＩ） （Ｉｂ） （Ｉｂ） 上記式中、Ｒ’、　Ｒ２，ＸおよびＹは前述と同意義を
有し、ｐ３ａはＲ３におけるアルキル基を示す。
本工程Ｃは、前記工程Ａと同様の方法により行なわれる
。
また化合物（Ｉ　ｂ）は、下式に示す化合物（Ｉａ）の
カルボニル化合物（Ｖ）との還元的アルキル化 （工程Ｄ） 又は化合物 （ＶＩ） の塩基存在下で のアルキル化 （工程Ｅ） により製造することもで 上記式中、Ｒ’、　！？”、　Ｒ”およびχは前述と同
意るような水素原子又はアルキル基を示す。
工程りは、化合物（Ｉ　ａ）とカルボニル化合物（Ｖ）
の混合物をシアン水素化硼素ナトリウムのような還元剤
で還元するか、またはラネー・ニッケル、白金のような
接触還元触媒を用いて接触水素還元することにより、化
合物（Ｉ　ｂ）を得る工程である。本反応は、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール溶媒中、還元剤の存
在下又は水素（常圧〜５気圧）と接触還元触媒の存在下
、０°Ｃ乃至５０°Ｃ（好適には０°Ｃ乃至室温）、反
応時間３０分乃至２４時間で、化合物（１ａ）を化合物
（Ｖ）と反応させることにより行なわれる。反応終了後
、目的物（Ｉ　ｂ）は、接触還元の場合には触媒を濾別
して得た濾液を濃縮することにより、また還元剤を用い
る場合には反応液を減圧濃縮して得られる残留物をジク
ロロメタン、酢酸エチルのような有機溶媒で抽出するこ
とにより単離することができる。
工程Ｅは化合物（Ｉａ）を化合物（ＶＩ）と不活性溶媒
中、塩基の存在下に反応させて、化合物（Ｉ　ａ）を得
る工程で、前記工程Ａと同様に行なわれる。
前述したように本発明の有効成分である化合物（１）は
、２−モルホリニルメチルオキシ基の不斉炭素に基づく
光学異性体が存在し得るが、光学異性体（１）は光学活
性な化合物（Ｉ［Ｉａ）または（Ｉｌｌｂ）とラクタム
化合物（Ｉ［）との反応（工程ＡまたはＣ）によるか、
または化合物（Ｉ）の光学活性なスルホン酸、カルボン
酸９例えばＬ−又はＤ−カンファースルホン酸、Ｌ−又
はＤ−酒石酸、Ｌ−又はＤ−乳酸、アシル化されたし−
又はＤ−アミノ酸等との塩を形成することによる光学分
割法により得ることができる。
本発明の有効成分である化合Ｔｈ（Ｉ）は、常法に従っ
て酸と処理することにより、薬理上許容し得る塩に変換
することができる。例えば、化合物（Ｉ）をアルコール
、酢酸エチルまたはジクロルメタン等の有機溶剤に溶解
し、これに等モルのマレイン酸また（まフマル酸のアＪ
レコール７容ン＆、または等モル乃至過剰の塩化水素−
ジオキサン等の酸を加え、溶媒を留去し、ジエチルエー
テルまたはジイソプロピルエーテルのような有機液剤中
で結晶化または固化することにより得られる。
〔発明の効果］ 本発明の有効成分である前記−船蔵（Ｉ）を有する化合
物は、以下に示すように、すくれた抗レセルピン効果と
併せて、脳虚血下での血液粘度上昇ｉ印判効果を存し、
しかも毒性が低いことから、モノアミンの活性化と微小
循環改善による脳代謝・循環改善剤、抗うつ剤として有
用である。
本発明の有効成分である化合物（１）およびその薬理上
許容される塩類を脳循環・代謝改善側、抗うつ剤として
用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容さ
れる担体、賦形剤、希釈剤等の混合し、散剤、覇粒剤、
錠剤、カプセル剤、注射剤、坐剤、貼付剤等の医薬組成
物として経口的または非経口的（特に好適には経口的）
に投与することができる。投与量は対象疾患の状態、投
与方法により異なるが、経口投与では通常１回量１＝１
０００ｍｇ、とりわけ約１〜ｌ　ＯＯｍｇ程度が、静脈
内投与では１回置約０．１〜ｌｏｏｍｇ、とりわけ約０
．５〜３０ｍｇ程度が好ましく、これらの薬用量を症状
に応じて１日１回乃至３回投与するのが望ましい。
以下に試験例、製造例及び製剤例を示して本発明をさら
に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限定される
ものではない。
〔試験例］ ｌ　症旦立火旦ｌ詐里 ４週齢の雄性ｄａｙマウス（体重２２−２７ｇ）を１群
３匹に分け、一方には試験薬物を生理食塩水、０．５％
ＣＭＣ溶液又は１％ジメチルスルホキシド溶液に溶解又
は懸濁させ、３０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、他方の対照
群は試験薬物を含まない溶媒のみを投与した。投与後、
直ちに両群にレセルピン２ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、そ
の９０分後に眼瞼下垂の程度を観察した。眼瞼下垂がな
く正常な状態のマウス０点、眼瞼下垂が１／３〜１／２
のマウス１点、眼瞼下垂が２／３〜薄目のマウス２点、
完全に眼瞼下垂し、口蓋が全く開かないマウス３点とし
て、点数をつけ、試験薬物のレセルピンの抑制率を次の
式で計算した。
結果を表に示す。
２　　　　　での 雄性成熟ウィスター系ラットを６匹ずつ２群に分け、一
方には試験薬物を生理食塩水又は０．５％ＣＭＣ溶液に
溶解又は懸濁させ、３０■／ｋｇを経口投与し、他方の
対照群は試験薬物を含まない溶媒だけを投与した。投与
後、両群に直ちにベンドパルビタール４０■／ｋｇを腹
腔的投与して麻酔し、背位に固定後、−側の総頚静脈か
ら０．６ｍＩ！、採血し、血液液体特性検査装置（バイ
オレオライザー東京計器製）を用いて、ずり速度３７．
５．７５゜１５０および３７５／秒における血液粘度を
測定した。次いで、両側の総頚静脈を１時間結紮して脳
虚結状態にした後、対側の総頚静脈から０．５ｍｌ採血
して、前述と同様に血液粘度を測定した。
試験薬物の各ずり速度における血液粘度上昇抑制率は次
式により求めた。
血液粘度上昇抑制率（％）− 結果を表に示す。
対照化合物として、現在脳循環代謝改善剤として使用さ
れているモルホリニルメチル誘導体、塩酸インデロキサ
ジンを表に示す。本発明の化合物は対照化合物より、す
ぐれた血液粘度上昇抑制率製造例１ ３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノロン１ｇ（６，７
９ｍ　ｍｏｆ　）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）２０　ｍｌに溶解し、室温にて水素化ナトリウム
〔５５％鉱油懸濁〕３８５■（８，８２ｍｍｏｊ２）を
加え５０〜６０°Ｃで３０分間攪拌した後、４−（ｔ−
ブトキシカルボニル）　−２−（４−メチルフェニルス
ルホニルオキシ）メチルモルホリン３．２８　ｇ　（８
，８３ｍ　ｍｏｊｌりを加えｉｏｏｏＣで４時間攪拌し
た。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に水を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エ
チル／ヘキサン）に付し、１−（（４−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−モルホリニル）メチル）　−３，４ジヒ
ドロ−２（ＬＨ）−キノロン２．３０　ｇを無定形粉末
として得た。これを４規定塩化水素−ジオキサン２０ｍ
！と混ぜ、室温で１時間攪拌後、溶媒を留去した。残留
物を水に溶かし、得られた水溶液を酢酸エチルで洗浄後
、重曹水で中和し、目的化合物の遊離アミノ体を酢酸エ
チルで抽出した。
酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去して、無定形粉末状の目的化合物の遊離アミノ
体１．６４　ｇを得た。これをマレイン酸７７０■のメ
タノール１０ｍｆ溶液に溶かし、溶液を減圧濃縮後、残
留物を酢酸エチル−エチルエーテル中で結晶化させ、濾
取した。収量１．８０ｇ。これをエタノールより再結晶
して目的化合物を無色針状結晶として１．３９１ｇを得
た。
融　点　１８０−１８２°Ｃ（分解）。
Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｈ）δ：２．５４
−２．６０（２Ｈ，ｎ＋）、２．８４−２．９０（３１
（、ａ＋）、３．００（ｉｔ（、ｔｄＪ＝１２．３．５
Ｈｚ）、３．１６（１８，ｄ、Ｊ＝１２１（ｚ）、３．
２８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．５９（ＩＨ，ｔ
ｄ、Ｊ＝１２．３．５Ｈｚ）、３．８９−４．１１（４
Ｈ。
ｍ）、６．０２（２Ｈ，ｓ）、６．９９−７．０５（Ｌ
Ｈ，ｍ）、７．２２−７．２５（３Ｈｍ）　、　８．８
０　（２Ｈ，ｂｒ）。
製造例２ に／」」１塩 ３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノロンの代わりに３
，４−ジヒドロ−７−メチル−２（ＬＨ）−キノロン１
．００　ｇ　（６，２０ｍ　ｍｏｒ）を用いて、製造例
１と同様の製造法により目的化合物０．　’／　Ｏｇを
無色粉末結晶として得た。
融　点　１６４−１６６°Ｃ（分解）〔エタノール再結
晶〕。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｈ）δ：２．２
５　（３Ｈ，ｓ）　、　２．４９−２．５６　（２Ｈ，
ｍ）　、　２．７９−３．０５　（４Ｈ，ｍ）　。
３．１５（１）１．ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）　、３．２
６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）　。
３．５Ｂ（１）１．ｔｄ、Ｊ＝１２．２．５）１ｚ）、
３．８９−４．０８（４）１．ｍ）。
６．０２（２Ｈ，ｓ）、７．０３−７．１４（３Ｍ、ｍ
）、８．７６（２Ｈ，ｂｒ）。
製造例３ ジヒ゛ロー６−ジ　　ル モルホ　１ ニル メチル ＩＨ キノロン ユニ」二鱈ｄ変監 ３．４−ジヒドロ−６，７−シメチルー２（ＬＨ）キノ
ロン１．４　ｇ　（８＋＋＋　ｍｏＩ！、）のジメチル
ホルムアミド４０ｍ１！、溶液に水素化ナトリウム（５
５％鉱油懸濁）　０．４４　ｇ　（９，６ｍ　ｍｏｆ）
を加え、６０°Ｃで３０分攪拌後、これに４−ｔ−ブト
キシカルボニル−２−（（４−メチルフェニルスルホニ
ルオキシ）メチル１モルホリン３．５８ｇ（９，６ｍｍ
ｏりを加え、１００°Ｃで２．５時間攪拌した。
反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
残留物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を溶媒系とす
るシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに付して、１
−（（４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−モルホリニル
）メチル）　−３，４ジヒドロ−６，７−シメチルー２
（ＩＨ）−キノロン２．３７ｇをガム状物として得た。
上記ガム状物２．３７　ｇを４規定塩化水素−酢酸エチ
ル３１＋＋１と混ぜ、室温で６時間攪拌後、溶媒を留去
した。結晶性残留物を酢酸エチルと混ぜ、重曹水を中和
するまで加え、有機層を分離した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、油状
物１．３５　ｇを得た。これをマレイン酸５７２■のメ
タノール２０ｍｊ！溶液に溶かしたのち、溶媒を留去し
、残留物を酢酸エチル中で結晶化させ目的物１．９２　
ｇを得た。
融　点　１５４−１５６°Ｃ（分解）〔エタノール−酢
酸エチル再結晶〕。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ：２、１
５　（３８，ｓ）　、　２．２１　（３Ｈ，ｓ）　、　
２．４８−２．５４　（２Ｈ，ｍ）、　２．７４−３．
０５（４Ｈ，ｍ）　、３．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．
５Ｈｚ）　、３．２４（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．５９（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ＝１２
．２．５Ｈｚ）、３．８７−４．０６（４８，ｍ）、６
．０２（２Ｈ，ｓ）、６．９７（ＬＨ，ｓ）、７．０３
（ＩＨ，ｓ）。
８．７５（２Ｈ，ｂｒ）　　。
製造例４ ヱ」ヨヨａ変監 ３．４−ジヒドロ−２（ＬＨ）−キノロンの代わりに３
，４−ジヒドロ−６−メドキシー２（ＩＨ）−キノロン
１．００　ｇ　（５，６４ｍ　ｍｏｆ）を用いて、製造
例１と同様の方法により目的化合物１．４７　ｇを無色
粉末結晶として得た。
融　点　１７３−１７５°Ｃ（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ，２，ベクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ：２
．５３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、２．８１−２
．９０（３Ｈ，＋＋＋）　、３．００（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ
＝１２．５．３．５Ｈｚ）、３．１６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１２．５Ｈｚ）。
３．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．５９（
ＩＨ，ｔｄ、Ｊ＝１２．５．２．５Ｈｚ）、３．７３（
３８，ｓ）、３．８８−４．０６（４Ｈ，ｍ）、６．０
３（２Ｈ，ｓ）。
６．８１　（ｌ）Ｉ、　ｄｄ、　Ｊ＝９．３Ｈｚ）　、
　６．８４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ）　。
７．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９）１ｚ）、８．７８（２Ｈ
，ｂｒ）。
製造例５ ２ニニ？Ｌｔイ受］【ｌ ３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノロンの代わりに３
．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー２　（ＩＨ）−
キノロン１．００　ｇ　（４，８３ｍ　ｍｏｌりを用い
て、製造例１と同様の方法により目的化合物０．８３　
ｇを無色プリズム結晶として得た。
融　点　１９３−１９５°Ｃ（分解） ’Ｈ−ＮＭＲスペクト）Ｌｔ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：
２．４９−２．５０（２Ｈ，ａ＋）、２．７５−３．０
５（４Ｂ、ｍ）、３．１４−３．３０（２Ｈ，ｍ）、３
．６０（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ＝１２．２．５Ｈｚ）、３．７
３（３Ｈ，ｓ）。
３．７６（３Ｈ，ｓ）　、３．８９−４．０２（４８，
ｍ）　、６．０２（２Ｈ，ｓ）　、６．８７（ＩＨ，ｓ
）　、　６．９０　（ＩＨ，ｓ）　、　８．７１　（２
）１．　ｂｒ）。
製造例６ １十〕じｍ ３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノロンの代わりに３
．４−ジヒドロ−６−フルオロ−２（１）１）−キノロ
ン１．００　ｇ　（６，０５ｍ　ａ＋ｏｊりを用いて、
製造例１と同様の方法により目的化合物１．３７　ｇを
無色柱状結晶として得た。
融　点　１９２−１９４“Ｃ（分解） ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒスヘクトル（ＤＭＳＯ−ｄｂ）δ：２
．５４−２．６０　（２Ｈ，ｍ）　、　２．８４−３．
０４　（４Ｈ，ｍ）　、　３．１６　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝１２．５）１ｚ）　、３．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
２．５Ｈｚ）　、３．５９（ＬＨ，ｄｔ。
Ｊ＝１２．２．５Ｈｚ）　、　３．８８−４．１０　（
４Ｈ，ｍ）　、　６．０２　（２Ｂ、　ｓ）　、　７．
０４−７．１５（２Ｈ，ｍ）　、７．２４−７．２９（
ＬＨ，ｍ）　、８．７７（２Ｈ，ｂｒ）。
製造例７ ３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノロンの代わりに７
−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（ＬＨ）−キノロン１
．００　ｇ　（５，５１ｍ　ｍｏｆ）を用いて、製造例
１と同様の方法により目的化合物１．２９　ｇを（イソ
プロパツールで再結晶）粉末結晶として得た。
融　点　１６３−１６５°Ｃ（分解） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：２．５
６−２．６０　（２Ｈ，ｍ）　、　２．８４−２．９３
　（３Ｈ，ｍ）　、　３．０１　（ＩＨｔｄ、　Ｊ＝１
２．５．３．５Ｈｚ）　、　３．１６　（Ｉｔ（、ｄ、
　Ｊ＝１２．５Ｈｚ）　、　３．３０（１）１．　ｄ、
　Ｊ＝１２．５Ｈｚ）　、　３．５９　（ＬＨ，ｔｄ、
　Ｊ＝１２．５．２．５）１ｚ）　。
３．９０−４．０５（４８，ｍ）、６．０２（２Ｈ，ｓ
）、７．１６（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝８゜２Ｈｚ）、７．２
５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３４（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝２Ｈｚ）。
８．８０（２Ｈ，ｂｒ）。
製造例８ ユニ二に乙しｆｉ ３．４ ジヒドロ （ＩＨ）−キノロンの代ね りに６．７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨキ
ノロン１．０　Ｏｇ　（４，６３ｍ　ｍｏｊ２）を用い
て、製造例１と同様の方法により目的化合物０．９１ｇ
を粉末結晶として得た。
融　点　１７８−１８０°Ｃ（分解） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｂ）δ：２．５
６−２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．８５−３．０５（４Ｈ
，ｍ）、３．１６（ＩＨｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．
３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．５１（ｚ）、３．５９（Ｉ
Ｈｔｄ、Ｊ＝１２．５，２．５Ｈｚ）、３．８８−４．
０２（４Ｈ，ｍ）、６．０２（２Ｈｓ）　、？、５２（
１）１．ｓ）　、７．５３（ＬＨ，ｓ）　、８．８０（
２Ｈ，ｂｒ）。
製造例９ 二ｊす乙不臣」１益 ３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノロンの代わりに６
．８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２（ＬＨ）キノロ
ン１．ＯＯｇ　（４，６３ｍ　ｍｏｆｆｉ）を用イテ、
製造例１と同様の製造法により目的化合物０．６０ｇを
無色針状結晶として得た。
融　点　１１０°Ｃ（分解）。
Ｈ−ＮＭＲスヘク）ル（ＤＭＳＯ−ｄ６）６ｉ　：２．
５０−２．５５（２Ｈ，ｍ）　、２．７５−２．８４（
３Ｈ，ｍ）　、２．９０（ＩＨ。
ｔｄ、Ｊ＝１２．５，３．５１（ｚ）、３．０９（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１２．５Ｈｚ）、３．３３−３．４７（ＩＨ，ｍ）、３
．７１（１１（ｔｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．８２（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝３．１２．５Ｈｚ）、４．１２４．２７
（ＩＨ，ｍ）、６．０２（２８，ｓ）。
製造例１０ Ｈ ３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノロンの代わりに３
．４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシ−２（ＩＨ
）−キノロン１．００　ｇ　（５，２３ｍ　５ｏｎ）を
用いて、製造例１と同様の方法により目的化合物０．９
７ｇ（エタノール−酢酸エチルで再結晶）を無色粉末と
して得た。
融点１５０−１５２℃ ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ：２．４
７−２．５２（２Ｈ，ｗ＋）　、２．７２−３．０５（
４Ｈ，＋＊）　、３．１６（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
２．５Ｈｚ）、３．５８（ＩＨ。
ｔｄ、Ｊ＝１２．５．２Ｈｚ）、３．８６−３．９９（
４Ｈ４）、５．９８（２Ｂ、ｓ）。
６．０２（２Ｈ，ｓ）　、６．８４（ＩＨ，ｓ）　、６
．９９（ＩＨ，ｓ）。
製造例１１ ７８−ヘキサヒドロ ２−モル キノｉ ンー 一オン・ マル ３．４−ジヒドロ−２（１）Ｉ）−キノロンの代わりに
１．３，４，６，７．８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロ
ペンタ（ｇ）キノリン−２−オン１．　ＯＯｇ（５，３
４＋ｗｍｏ７りを用いて、製造例１と同様の方法により
目的化合物０．７７　ｇを無色粉末結晶として得た。
融　点　１８６−１８８°Ｃ（分解）。
’Ｈ−ＮＭＲ，２，ペクトＢｔ　（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ
：１．９４−２．１０（２Ｈ，＋ａ）、２．４２−２．
５５（２Ｈ，ｗ）、２．６７−３．１２（１０８，１１
１）、３．５１−３．５９（ＩＨ，０１）、３．８１−
４．０４（４Ｈ，ＩＩ）。
６．５２（２Ｂ、ｓ）、７．０５（ＩＨ，ｓ）、７．１
１（ＩＨ，ｓ）。
製造例１２ 二ｍ ５．８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キ
ノロン０．９３ｇ　（４，３０ｍｍｏｆ）、４−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２−（４−ニトロフェニルスルホニ
ルオキシ）メチルモルホリン２．４２　ｇ（６，０３＋
＊　ｔａｏｌ　）と無水炭酸カリウム３．７６　ｇをメ
チルエチルケトン６０ｍｊ！に加え、１６時間還流下、
撹拌した０反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチ
ルと水に溶かした。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：２０→１：５）に
付して、１−（（４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−モ
ルホリニル）メチル）　−５，８−ジクロル−３，４−
ジヒド０−２　（ＩＨ）−キ）Ｔ：Ｉン０．５９ｇを油
状物として得た。
この油状物に４規定塩化水素−酢酸エチル１０ｍ１を加
え室温で１．５時間反応した後、減圧濃縮して、表記化
合物を結晶として得た。エタノール−エーテルより再結
晶して目的化合物０．３１ｇを得た。
融　点　２３６−２３９°Ｃ（分解）。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｈ）δ：２．５
４−２．５９（２Ｈ，ｍ）、２．６８−２．９４（４Ｈ
，ｍ）、３．０５（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．１７（１■、ｄ、Ｊ−１２，
５Ｈｚ）、３．４８（ＩＨ，ｔｄ。
Ｊ＝１２．２．５Ｈｚ）、３．７６−３．８４（２Ｈ，
ｍ）、４．１７（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６，５）１ｚ）、７．
３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４２（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ）。
９．３５（２Ｈ，ｂｒ）。
製造例１ 土７ｏ詠輩」種変塩 ３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノロンの代わりに５
−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−メチル−２（ＩＨ）
−キノロン１．２０　ｇ　（６，１３ｍ　ｍｏｆ）を用
いて、製造例１と同様の方法により目的化合物１．３４
ｇを無色粉末結晶として得た。
融　点　２４０−２４２°Ｃ（分解）。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ：２．２
５（３Ｈ，ｓ）、２．５４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ
）、２．６６−３．００（４Ｈ，ａ）　、３．１１（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）　、３．２５（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝１２．５Ｈ２）　、　３．６７　（ＬＨ，ｔｄ、　
Ｊ＝１２．２．５Ｈｚ）　、　３．９１−４．０５（４
Ｈ，ｍ）　、　６．９９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）
　、　７．２１　（ＬＨ，ｄ　Ｊ＝２Ｈｚ）　。
９．５８（２Ｈ，ｂｒ）　　。
製造例１４ 二ｍ饗 ２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）オン０．
６０　ｇ　（４，０４ｍ　ｍｏｆ）をＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）２０　ｍｌに溶解し、室温にて
水素化ナトリウム〔５５％鉱油懸濁〕１７７■（４，０
６ａ＋　ｍｏｌ　）を加え５０〜６０°Ｃで３０分間ｔ
Ｋ拌した後、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）２−（４
−メチルフェニルスルホニルオキシ）メチルモルホリン
１．５０　ｇ　（４，０４ｍ　ｍｏｆ）を加え、１００
°Ｃで４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留
物を水と酢酸エチルに溶かし、酢酸エチル層を分離した
。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（１０％イソプロパツール／ヘ
キサン）に付し、４−（（４−ｔ−ブトキシカルボニル
２−モルホリニル）メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン−３（４Ｈ）−オン１．１８　ｇを無色油状物
として得た。
この油状物に４規定塩化水素−ジオキサン２０Ｉ２を加
え、室温で１時間攪拌後、減圧濃縮した。
残留物を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄後、水層を重曹
で中和し、標記化合物の遊離アミノ体を酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物０．７
６　ｇをフマル酸０．３６　ｇのメタノール１０ｍｆ溶
液に溶解後、溶媒を留去し、結晶性の残留物をメタノー
ルより再結晶して目的物０．８３　ｇを無色鱗片状結晶
として得た。
融　点　１９１−１９４°Ｃ（分解）。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６
２−２．８８（３Ｈ，ｍ）、３．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１１Ｈｚ）、３．４５−３．５４　（ＩＨ，ｍ）　、　
３．７６−３．８７　（２Ｂ、　ｍ）　、　３．９０−
４．０５　（２Ｈ，ｍ）　。
４．６４（２Ｈ，ｓ）、６．５１（２Ｈ，ｓ）、６．９
９−７．０８（３Ｈ，ｍ）、７．２８７．３１　（ＬＨ
，ｍ）。
製造例１５ ６−クロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４
Ｈ）−オン１．００　ｇ　（５，４５ａ＋　ｍｏｊりを
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０　ｍｌに
溶解し、室温にて水素化ナトリウム〔５５％鉱油懸濁〕
２８５■（６，５３ｍ　ｍｏｌ　）を加え５０〜６０°
Ｃで３０分間攪拌後、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−２−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）メチル
モルホリン２．４３ｇ（６，５４ｍｍｏｆ）を加え、１
００　”Ｃで４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し
、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥、減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し
４−（（４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−モルホリニ
ル）メチル〕−６−クロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン−３（４Ｈ）−オン１．９３　ｇを無色油状物と
して得た。
これを４規定塩化水素−ジオキサン２０ｍｆと混ぜ、室
温で１時間攪拌後、減圧濃縮して残留物をエタノール−
イソプロピルエーテルより再結晶して、目的化合物１．
１０　ｇを無色鱗片状結晶として得た。
融　点　２３０°Ｃ（分解）。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ：２．８
４−３．０１　（２Ｈ，ｍ）　、　３．１２（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ＝１２．５Ｈｚ）　、　３．７２−３．８７　（
１８，ｍ）、３．６１−３．７１　（ＩＨ，ｍ）、３．
９１−４．１６　（４８，−）。
４．６９（２Ｈ，ｓ）、７．０１−７．０９（２Ｈ，＋
ｗ）、７．４１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）　、　９
．４５　（２Ｈ，ｓ）　。
製造例１６ ２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４）（）−オン０
．６６ｇ　（４ｍｍｏ１）、４　　　（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−２−（４−ニトロフェニルスルホニル）メ
チルモルホリン２．００　ｇ　（５ｍ　ｍｏｆ）と無水
炭酸カリウム３．５０　ｇをメチルエチルケトン５０ｎ
ｕに加え１４時間還流下、攪拌した。反応混合物を酢酸
エチルと水に溶かし、酢酸エチル層を分離し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル−ジクロロメタン＝１：５）に付し、４
−（（４−ブトキシカルボニル−２−モルホリニル）メ
チル〕２）１−１．４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−
オン０．９０　ｇを無色油状物として得た。
これを４規定塩化水素−酢酸エチル５１Ｉ１１！、と混
ゼ室温で１．５時間攪拌後、溶媒を留去した。残留物を
水に溶かし、得られた水溶液を酢酸エチルで洗浄後、重
曹水で中和し目的化合物の遊離アミノ体を酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、
無定型粉末状の遊離アミノ体３５５■を得た。これをフ
マル酸１４０■のメタノール３　ｔａｇ溶液に溶かし、
溶液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル−エチルエーテ
ル中で結晶化させ、濾取し、酢酸エチル−エチルエーテ
ルより再結晶して目的化合物を無色粉末として０、４４
　ｇを得た。
融　点　１９３−１９５°Ｃ（分解）。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ：２．５
８　（ＩＨ，ｍ）　、　２．７０−２．９４　（３Ｂ、
　ｍ）　、　３．３９−３．５９　（３Ｈ，ｍ）　。
３．６３−３．９２（３Ｈ，ｍ）　、４．１０（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）　、６．５３（２Ｈ，ｓ）　
、　７．５０　（１）１．　ｔｄ、　Ｊ＝７．５．１．
０Ｈｚ）　、　７．２９　（ＬＨ，ｔｄ。
Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ）、７．４１（１１（、ｄｄ、
Ｊ＝７．５．１．５Ｈｚ）、７．４９（１８，ｄ、Ｊ＝
７．５Ｈｚ）。
製造例１７ ３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノロンの代わりに７
−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ
）−オン１．００　ｇ　（５，４６ｍ　ｍｏｆ）を用い
て、製造例１と同様の方法により目的化合物０．８１ｇ
をプリズム状結晶として得た。
融　点　１７８−１８０°Ｃ（分解）。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ：２．８
２−３．０３（２Ｈ，ｍ）　、３．２０（２Ｈ，ｔ、Ｊ
＝１４．０Ｈｚ）　、３．４８−３．６５　（３Ｈ，ｍ
）　、　３．８７−４．００　（３Ｈ，ｍ）　、　４．
０６−４．１９　（ＩＨ，ｍ）　。
６、１２　（２Ｈ，ｓ）　、　７．１２−７．２０　（
ＩＨ，ｍ）　、　７．３５−７．３９　（ＩＨ，ｍ）　
。
７．４８−７．５４（ＩＨ，ｍ）。
製造例１８ ２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）オンの代
わりに７−クロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３
（４Ｈ）−オン０．８１　ｇ　（４，０４ｍｍｏｆ）を
用いて、製造例１４と同様の方法により目的化合物０．
７２　ｇを粉末として得た。
融　点　１０７−１０９°Ｃ（分解）。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ：２．４
８−２．５６（１Ｂ、ｎ＋）、２．６７−２．９０（３
Ｂ、ｍ）、３．３７−３．８９（６Ｈ，ｍ）、４．０４
−４．１１（１８，ｍ）、６．４９（２Ｈ，ｓ）、７．
３３（ＩＦＩｄｄ、　Ｊ＝９．２．５Ｈｚ）　、　７．
４９−７．５２（２Ｈ，ｍ）。
製造例１９ ２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの
代わりに７−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−
３（４Ｈ）−オン１．ＯＯｇ（５，５８ｍ　ｍｏ、ｌ　
）を用いて、製造例１４と同様の方法により目的化合物
１．０２　ｇを板状結晶として得た。
融　点　１７１−１７３°Ｃ（分解）〔エタノール−酢
酸エチル再結晶〕。
ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ：２．２
６（３Ｈ，ｓ）、２．８１−３．０４（２８，ｍ）、３
．１７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝１１８２）、３．４３−３．６
３（３Ｈ，ＩＩ）、３．８５−４．０２（３Ｈ，１１）
、４．０？４．１８（ＩＨ，ｍ）、６．１２（２Ｈ，ｓ
）、７．１０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ）
、７．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．３６（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
８．７７（２Ｈ，ｂｒ）。
製造例２０ ２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）オンの代
わりに７−メドキシー２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−
３（４Ｈ）−オン０．８０ｇ（４，０４ｍｍｏ！！、）
を用いて、製造例１４と同様の方法により目的化合物０
．４９　ｇを粉末状結晶として得た。
融　点　１５７−１６０°Ｃ（分解）〔イソブパノール
再結晶〕。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）　６　：２
．５２−２．６２（１）１．　＋ａ）　、　２．６１−
２．９４　（３Ｈ，ｍ）　、　３．４１−３．５９（３
Ｈ，ｍ）、３．６７−３．８７（３Ｈ，ａ＋）、３．７
４（３Ｈ，ｓ）、４．０２−４．１０（ＩＨｌｍ）＋６
−５２（２Ｈ，ｓ）、６−８６（１）１．ｄｄ、Ｊ＝９
．５，２．５Ｈｚ）、６．９８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．５
Ｈｚ）、７．４１（１）１．ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）。
製造例２１ ４−ジヒ　ロー６７−ジ　チル−Ｒ ２−モルホｉ ニル メチル ＩＨ −キ ３．４−ジヒドロ−６，７−シメチルー２（ＬＨ）−キ
ノロン０．７　ｇ　（４ｍ　ｍｏＩ！、）のジメチルホ
ルムアミド２０ｍｊ２ｉ液に水素化ナトリウム〔５５％
鉱油懸濁）　０．２２　ｇ　（４，８ｍ　ｍｏｌ）を加
え、６０°Ｃで３０分攪拌後、これに（Ｒ）−４−ｔ−
ブトキシカルボニル−２−（（４−メチルフェニルスル
ホニルオキシ）メチル３モルホリン１．７８ｇ（４，８
ｍｍｏｆ）を加え、１００″Ｃで４時間攪拌した。反応
液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留
物を酢酸エチル−ヘキサン（１：　１）を溶媒系とする
シリカゲル・カラムクロマトグラフィーに付して、１−
　（（Ｒ）−（４ｔ−ブトキシカルボニル−２−モルホ
リニル）メチル）　−３，４−ジヒドロ−６，７−シメ
チルー２（ＩＨ）−キノロン１．１７　ｇをガム状物と
して得た。
旋光度Ｃａ〕”＋　＋２３．８°　（ｃ＝１．メタノー
ル）。
これを４規定塩化水素−酢酸エチル１６ｍｆと混ぜ、室
温で６時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチ
ルと混ぜ、重曹水を中和するまで加えた。有機溶媒層を
分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
て、油状の残留物０、６６　ｇを得た。これをマレイン
酸０．２８　ｇのメタノール１０ｍｊ！溶液に溶かした
のち、溶媒を留去した。残留物をエーテル中で粉末化し
０．７８　ｇの目的化合物を得た。
融点１００−１０３°Ｃ０ 旋光度［α］　”、＋　２８．３°　（ｃ＝１．ジメチ
ルホルムアミド）。
ＮＭＲスペクトルは製造例３で示すスペクトルと一致し
た。
製造例２２ ３．４−ジヒドロ−６，７−シメチルー２（ＩＨ）−キ
ノロン０．７　ｇ　（４ｍ　ｍｏｆ）と（Ｓ）−４−ｔ
−ブトキシカルボニル−２−（（４−ニトロフェニルス
ルホニルオキシ）メチル３モルホリン１．９３ｇ　（４
，８ｍ　ｍｏｌ）を用いて、製造例２１と同様の方法で
、目的化合物０．４２　ｇを得た。
融点９Ｂ−１００°Ｃ０ 旋光度（α）”ｎ　　２９．０°　（ｃ＝ｌ、ジメチル
ホルムアミド）。
Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトルは製造例３で示すスペクトルと一
致した。
製造例２３ ｅ 製造例３で得られる３、４−ジヒドロ−６，７−シメチ
ルー１−（（２−モルホリニル）メチル〕−２（ＩＨ）
−キノロン・マレイン酸塩５００■のメタノール１０ｍ
ｆ溶液に室温、攪拌下、３７％ホルマリン０．５＋／！
、ついでシアノ水素化硼素ナトリウム８１■を加え、混
合物を１時間室温で攪拌した０反応液を濃縮し、残留物
を酢酸エチルと重曹水に溶解させ、酢酸エチル層を分離
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
残留物をメタノール−ジクロロメタン（１：２０）を溶
媒系とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに付
して、ガム状の遊離アミン体３６７■を得た。
これをメタノール３ｍｌに溶かし、４規定塩化水素−ジ
オキサン溶液０．５ｍｊ２加え、溶液を減圧濃縮し、吸
湿性の不定形固体４３０■を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１６（３
Ｈ，ｓ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、２．５−３．６（７
［（、ｍ）、２．７７（３８，ｓ）　、　３．８−４．
３　（６Ｈ，ｍ）　、　６．９７（ＩＨ，ｓ）　、　７
．０２（ＬＨ，ｓ）　。
参考例１ フェニルスルホニルオキシ　メチルモルホＩンヒドロキ
シメチルモルホリン （Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ。
Ｂｕｌｌ、　３３（９）　、　３７６６　（１９８５）
に記載〕５２ｇのメタノール１００ｍｊ２とジクロルメ
タン２００ａ／！溶液に氷冷下、攪拌しながら、トリエ
チルアミン６８ｍ！、ついでジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート１０２ｇのジクロルメタン１００ｍｊ２溶液を滴加
した。反応液を室温で１時間攪拌後、溶媒を留去し、残
留物を酢酸エチルと水に溶かした。酢酸エチル層を分離
し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去して、油状の４−Ｌ−ブトキシカルボニル−２−
ヒドロキシメチルモルホリン８２．９　ｇを得た。これ
をジクロルメタン１５０ｎ＋１とトリエチルアミン７０
　ｍ２に溶解し、水冷下、ｐ　　ｈルエンスルホニルク
ロライド７３ｇのジクロルメタン１５０ｍｆｉ液を滴加
した。
反応液を室温で１６時間攪拌後、濃縮し、残留物を酢酸
エチルに溶かし、水洗した。酢酸エチル溶液を減圧濃縮
し、シロップ状の残留物にヘキサンを加えて、標記化合
物を結晶させ、濾取した。収量５６．８ｇ。
融点８５−８７°ｃＯ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＬ）δ： １．４３（９Ｈ，ｓ）、２．４２（３Ｈｓ）、２．６−
４．２（７Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｂ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、７．３６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８２（２
Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）。
参考例２ フェニルスルホニルオキシ　メ　ルモルホｉン４−ｔ−
ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルモルホリン
４０．７　ｇを参考例１と同様の方法によりｐ−二トロ
ベンゼンスルホニルクロライド４７ｇでスルホニル化し
て、結晶性の標記化合物６１ｇを得た。
融点１１２−１１３°Ｃ０ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ！、）δ：１．４４（９）
１．ｓ）、２．５−４．１（７Ｈ，ｍ）、４．１７（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。
８．１６（２Ｈ ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．４５（２Ｈ ｄ、Ｊ＝８ｆｌｚ）。
参考例３ ｋ」二重をｊすＬＺ ｏｃ 四！ 力性ソーダ１３．６　ｇの水１ ｍｌ溶液に硫酸水 素２−アミノエチル４ ８ｇを加え、 これに５０°Ｃ で （Ｓ） 一ベンジル ２．３−エポキシプロピルエ ーチル （Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　（Ｃ） または Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ上６３８１　（１９８１）に
記載）１３．９ｇのイソプロパツールＩｏｎ／！溶液を
滴加し、混合物を５０°Ｃ，１時間攪拌した。反応液に
力性ソーダ２７ｇの水６０ｍｊｌ！溶液を加え、５５°
Ｃｌ２Ｏ時間攪拌した。反応混合物にトルエンと水少量
を加え、トルエン層を分離し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去した。残留物をジクロルメタン−メ
タノール９：１のシリカゲル・カラムクロマトグラフィ
ーに付して、シロップ状の標記化合物１０．９　ｇを得
た。
旋光度〔α〕２５゜＋４．５°　（ｎｅａｔ）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（、ｅ、）δ：２、１１　（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、　２．５５−３．１　（４Ｈ，ｍ）　、　
３．５５−４．０５　（５Ｈ，ｍ）　。
４．５１（２Ｈ，ｓ）、７．３０（５Ｈ，ｓ）。
４−ｔ　−フ　　キシカルボニルモルホリンｏｃ 参考例３（ａ）で得られる（Ｒ）−２−（ベンジルオキ
シメチル）モルホリン１０．９　ｇのジクロルメタン１
００＋ａｊｌ！溶液にトリエチルアミン７．３ｍｊ！を
加え、さらに氷冷下、ジ−ｔ−ブチルカーボネート１２
．１　ｇのジクロルメタン２０ｍｊ２溶液を滴加した。
混合物を室温で２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。
残留物を酢酸エチル−ヘキサンｌ：４を溶媒系とするシ
リカゲル・カラムクロマトグラフィーに付して、シロッ
プ状の標記化合物１４、２　ｇを得た。
旋光度（α）”ｎ　　１７．２°　（ｃ＝１、クロロホ
ルム）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ２．）δ：１．４８（９Ｈ
，ｓ）、２．５−４．０５（９８，ｍ）、４．５２（２
Ｈ，ｓ）、７．３２（５Ｈ，ｓ）。
ｏｃ 参考例３（ｂ）で得られる（Ｒ）−２−（ベンジルオキ
シメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルモルホリン１
４．２　ｇのエタノール１４０ｎ＋１溶液に５％Ｐｄ−
Ｃ４，１ｇ加え、水素常圧、７０°Ｃで９時間攪拌した
。触媒を濾過により除去したのち、溶媒を減圧留去して
、結晶性の標記化合物１０．０　ｇを得た。
融点６１−６２°Ｃ０ 旋光度（α）”＋＝　　ｓ、ｔｏ　（ｃ＝１、ジメチル
ホルムアミド）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ２．）δ：１．４３（９Ｈ
，ｓ）、２．６（ＩＨ，ｂｒｓ）、２．５−４．１（９
８，ｍ）。
±西］」ソヒ１２ ｏｃ 参考例３（Ｃ）で得られる（Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン５．６
　ｇ　トＰ−二トロベンゼンスルホニルクロライド６．
０ｇを用いて、参考例１と同様の方法により結晶性の標
記化合物１０．１　ｇを得た。
融点１０６−１０７°Ｃ０ 旋光度（α）”ｎ１９．７°　（ｃ＝１、ジメチルホル
ムアミド）。
ＮＭＲスペクトルは参考例２と同一であった。
参考例４ Ｂｏｃ 参考例３（Ｃ）で得られる（Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン９．２
ｇとｐ−１−ルエンスルホニルクロライド８．５ｇを用
いて、参考例１と同様の方法により結晶性の標記化合物
１５．１　ｇを得た。
融　点　１０５．５−１０７°Ｃ（エタノール再結晶）
。
旋光度〔α）２５ｏ　　　１９．３°　（ｃ＝１、ジメ
チルホルムアミド）。
ＮＭＲスペクトルは参考例１と同一であった。
参考例５ 四Ｊ」」（ハ）Ｌ児Ｚ Ｂｏｃ １．２，５．６−ジー○−イソプロピリデン−Ｄ−マン
ニトール３９．５　ｇを過ヨウ素酸ナトリウム３５ｇの
水２４０ｍｆ溶液に氷冷下加え、１時間５〜１０°Ｃで
攪拌した。反応液にエタノール２４０ｍ１を加え、さら
に５〜１０°Ｃで１時間攪拌後、エタノール２４０ｍＩ
！、を加え、沈澱物を濾去した。
濾液にベンジルアミン３５ｇとラネー・ニッケル約１５
ｍ１を加え、水素常圧下、５〜１０°Ｃで１．５時間、
ついで室温で４．５時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液
にトリエチルアミン１８０ｍｆを加え、水冷下、１０〜
１５°Ｃでクロルアセチルクロライド１０ｍ１を添加し
た。反応液を室温で１時間攪拌後、濃縮し、残留物を酢
酸エチルと水に溶かし、酢酸エチル層を分離し、水洗し
たのち、再び濃縮した。残留物を酢酸３００ｍｊ２、水
１００ＩＩｌｌに溶かし、１００°Ｃ１２時間攪拌した
。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、重曹
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残留物をジクロルメタン−メタノール９：１を
溶媒系とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに
付して、シロップ状の標記化合物３３．１　ｇを得た。
旋光度〔α］２５゜−４，９°　（ｃ＝１、ジメチルホ
ルムアミド）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃｆ　３）δ：３、１−３．
６　（４Ｈ，ｍ）　、　４．０６　（２Ｈ，ｓ）　、　
３．６−５．１　（５Ｈ，ｍ）７．０５−７．４０（５
Ｈ，ｍ）。
５（ｂ）Ｓ＝Ｎ−ベンジル−３−クロルアセアミノ−１
−１フェニルメトキシ−２−プロパツール 参考例５（ａ）で得られる（Ｓ）−Ｎ−ヘンシル３−ク
ロルアセトアミノプロパン−１，２−ジオール３３．１
　ｇとトリエチルアミン２５ｍ１のジクロルメタン２０
０Ｔ！＋！溶液に室温でトリフニニルメチルクロライド
３９．４　ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を
濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に熔かし、有機溶媒層
を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残留物を酢酸−Ｔ−ｆ−／ｌ／−ヘキサン１：１
を溶媒系とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィー
に付して、ガム状の標記化合物５０．０　ｇを得た。
旋光度〔α）　”ｏ　　４．４°　（ｃ＝１、ジメチル
ホルムアミド）。
ＮＭＲスペクト／Ｉ／　（ＣＤ　Ｃｊ２　ｓ）δ：３．
１１（２Ｈ，ｂｒｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．１−５．１（
８Ｈ，ｍ）、７．１−７．５（２０Ｈ，ｍ）　　。
参考例５（ｂ）で得られる（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−
クロルアセトアミノ−１−トリフェニルメトキシ−２−
プロパツール５０．０　ｇのジメチルホルムアミド２０
０ｍｆとトルエン６６ｍｆ！の溶液に５５％油性水素化
ナトリウム４．７７ｇを加え、窒素気流中、１００°Ｃ
で２．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え
、有機溶媒層を分離し、水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル−ヘキ
サン１：２を溶媒系とするシリカゲル・カラムクロマト
グラフィーに付して、ガム状の標記化合物３８．６　ｇ
を得た。
旋光度Ｃｔｘ〕２５ｏ　　２７．１’　　（ｃ＝１、ジ
メチルホルムアミド）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆ、）δ： ２．９−３．４５（４Ｈ，ｍ）　、３．６−３．９５（
ＬＨ，ｍ）　、４．２２（２Ｈ，ＡＢｑ。
Δδ＝０．２７ｐｐｍ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）　、　４．５
３（２Ｂ、　ＡＢｑ、Δδ＝０．２９ｐｐｍ、Ｊ＝１５
Ｈｚ）、７．１−７．５（２０’Ｈ，ｍ）。
参考例５（Ｃ）で得られる（Ｓ）−４−ベンジル−３−
オキソ−６−（トリフェニルメトキシメチル）モルホリ
ン３８．６　ｇのテトラヒビ０フラン３５０ｍｆｇ液に
水素化リチウムアルミニウム３．１５　ｇを加え、３．
５時間、７５°Ｃの湯浴上で攪拌した。
反応液に硫酸ソーダ・１０水和物の結晶を加え、過剰の
水素化リチウムアルミニウムを分解したのち、沈澱物を
濾去した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサ
ン１：２を溶媒系とするシリカゲル・カラムクロマトグ
ラフィーに付して、シロップ状の標記化合物３３．６　
ｇを得た。
旋光度〔α）”Ｄ＋６．３°　（Ｃ−１、ジメチルホル
ムアミド）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（Ｆ！、）δ：１．８−３．９
（９８，ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｓ）、７．１−７．５
（２０Ｈ，ｍ）。
参考例５（ｄ）で得られる（Ｓ）　−４−ベンジル−２
−（トリフェニルメトキシメチル）モルホリン３３、６
　ｇの酢酸１４０ｍｊ！、水１０ｍ１溶液を、１００°
Ｃ１２時間攪拌した。反応液を冷却し、析出するトリフ
ェニルメタノールを濾去後、溶媒を留去し、残存する酢
酸をトルエンとの共沸により留去した。残留物をメタノ
ール−ジクロルメタンｌ：９を溶媒系とするシリカゲル
・カラムクロマトグラフィーに付して、油状の標記化合
物１４．８ｇを得た。
旋光度〔α）　”ｏ　＋　９．９°　（ｃ＝１、ジメチ
ルホルムアミド）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ２．）δ：１．８−２．８
（５Ｈ，ｍ）　、　３．４８　（２８，ｓ）　、　３．
４５−４．０　（５Ｈ，ｍ）　。
７．３１　（５Ｈ，ｓ）。
ヒドロキシメチル　モルホ１ン 参考例５（ｅ）で得られる（Ｓ）−４−ベンジル−２−
ヒドロキシメチルモルホリン１４．８　ｇのメタノール
１２０＋＋／！溶液に１０％パラジウム・炭素２．３ｇ
を加え、水素常圧、６０″Ｃで７時間攪拌した。触媒を
濾去し、濾液にトリエチルアミン１２ｍρ、ついで水冷
下、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート１５．６　ｇのジク
ロルメタン２０ｍｊ２溶液を滴加した。１時間室温で攪
拌後、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン
１：１のシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに付し
て、シロップ状の標記化合物１２．２　ｇを得た。
旋光度（α）　”ｏ　＋　８．３°　（ｃ−１、ジメチ
ルホルムアミド）。
ｏｃ 参考例５（ｆ）で得られる（Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン１２．
２　ｇとｐ−二トロベンゼンスルホニルクロライド１３
．０　ｇを用いて、参考例１と同様の方法により結晶性
の標記化合物１９．７　ｇを得た。
融点１０７°Ｃ０ 旋光度（ｃｔ）　”ｏ　＋　２３．１°　（ｃ−１、ジ
メチルホルムアミド）。
ＮＭＲスペクトルは参考例２と同一であった。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一又は異なって、水素
    原子、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子を示
    すか、Ｒ＾１とＲ＾２が一緒になって、アルキレン基又
    はアルキレンジオキシ基を示し、Ｒ＾３は水素原子又は
    アルキル基を示し、Ｘはメチレン基、酸素原子又は硫黄
    原子を示す。）を有する２−モルホリニルメチル基を有
    するラクタム化合物及びその薬理上許容される塩を有効
    成分とする脳循環代謝改善剤。
JP2238745A 1990-09-07 1990-09-07 ラクタム環を有する脳循環代謝改善剤 Pending JPH04120021A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2238745A JPH04120021A (ja) 1990-09-07 1990-09-07 ラクタム環を有する脳循環代謝改善剤

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2238745A JPH04120021A (ja) 1990-09-07 1990-09-07 ラクタム環を有する脳循環代謝改善剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH04120021A true JPH04120021A (ja) 1992-04-21

Family

ID=17034632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2238745A Pending JPH04120021A (ja) 1990-09-07 1990-09-07 ラクタム環を有する脳循環代謝改善剤

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH04120021A (ja)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0811002B1 (en) Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
EP0389352B1 (fr) Dérivés fluoro-4 benzoiques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20040259903A1 (en) Pyrido [2,1-a] isoquinoline derivatives
JPH02300167A (ja) 鎮痛剤として用いられるｎ―フエニル―ｎ―（４―ピペリジニル）アミド
US5082847A (en) Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
JP2669579B2 (ja) オキサゾリドン誘導体
KR0166661B1 (ko) 5-ht3 길항제로서 디메틸벤조푸란 및 디메틸벤조피란의 용도
US6319916B1 (en) Heterocyclic compounds, their production and use
KR20010022391A (ko) 테트라하이드로 감마-카르볼린
AU673226B2 (en) Benzoxazine derivatives, their preparation, and their application in therapy
EP0411912B1 (en) Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders
HU193333B (en) Process for production of 2-amino-axazilons and medical preparatives containing thereof
CH625518A5 (ja)
JPH05112572A (ja) １−（ピリド〔３，４−ｂ〕−１，４−オキサジニル−４−イル）−１Ｈ−インドール類
EP1572672B1 (en) Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors
EP0841330B1 (fr) Nouveaux dérivés aminométhyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH02503200A (ja) １，４‐ベンゾオキサジン及び１，４‐ベンゾチアジンの新規誘導体とそれらの製造方法
JPH08507498A (ja) 複素環式化合物、それらの使用および製法
WO1984000546A1 (fr) Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
JPH04120021A (ja) ラクタム環を有する脳循環代謝改善剤
WO1996030372A1 (fr) Derives diazabicyclo[3.3.1]nonane et leurs intermediaires, leur application therapeutique et procedes de production
JPH0211592A (ja) 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル
Thurkauf et al. Synthesis, pharmacological action, and receptor binding affinity of the enantiomeric 1-(1-phenyl-3-methylcyclohexyl) piperidines
EP0602458A1 (en) 1,4-Benzoxazine derivatives
JPS59500518A (ja) 新規シアノグアニジン類、その製造法およびこれらを含有する薬理組成物