JPH02503200A - １，４‐ベンゾオキサジン及び１，４‐ベンゾチアジンの新規誘導体とそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １，４−ベンゾオキサジン及び１，４−ベンゾチアジンの新規誘導体とそれらの 製造方法 本発明は、２．３−ジヒドロ−４８−１，４−ベンゾオキサジン及び２．３−ジ ヒド０−４Ｈ−１．４−ベンゾチアジンの置換４−アリール誘導体、それらの製 造方法、それらを含有する医薬製剤、並びに抗精神病活性を有する医薬組成物の 調製におけるそれらの使用に関する。

古典的な薬物で精神障害の処置のため今日まで治療に用いられたものの多くは、 ドーパミン拮抗物質として主にドーパミン作用経路（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ 　ｐａｔｈｗａｙｓ）に対し効果を表すものである。この薬理活性はそれらの薬 物の抗精神分裂作用と密接なかかわりがあり、特に幻覚及び妄想のような症候に 対していえる。しかしながら現在治療上入手可能なドーパミン拮抗物質は精神分 裂病の他の症候、たとえば感惰鈍麻及び社会行動離脱（ｗｉｔｈｄｒａｗｎ　５ ｏｃｉａｌ　ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）に対しては効果が貧弱であって、不幸にして 錐体外路副作用を伴う。従って治療においては、これら後者の面の精神病的症候 群の処置にも活性であって神経病的副作用を持たないか又は無視できる薬物の強 い要求が存続している。

本発明は次の一般式（Ｉ）を持つ化合物及び調剤上許容されるその塩類を提供す る。

式中Ｘは一部−又は−Ｓ−を表わし： Ｒ及びＲはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒト０キシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル 、ｃ１〜ｃ６アルコキシ、アミノ、ニトロ又はトリ八ローＣ〜ｃ６アルキルであ り；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、０２〜Ｃ６ア ルケニル、０２〜ｃ６アルキニル又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり：あ るいはＲ３とＲ３とが結合する窒素原子と一緒に非置換又は置換した、六員環の 飽和複素単環を形成し、更に任意に酸素、硫黄及び窒素から選択した複素原子を 含んでもよく： Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はトリ八ロ ー０１〜ｃ６アルキルである。

本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物のすべての可能な異性体、立体異性体及 び光学異性体とそれらの混合物、並びに代謝物及び代謝性前駆物質又は生物前駆 物質（ｂｉｏ−ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ）も含まれる。

ハロゲン原子はたとえば塩素、臭素又は弗素であり、好ましくは弗素である。

アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ基は分校型又は直鎖型でよ い。０１〜Ｃ６アルキル基は好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基、たとえばメチル 、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、　ｓｅｃ、ブチル又はｔｅｒｔ、 ブチルであり、更に好ましくはメチル又はエチルである。０２〜Ｃ６フルケニル 基は好ましくはＣ２〜Ｃ４アルケニル基で、特にアリルが好ましい。Ｃ２〜Ｃ６ アルキニル基は好ましくは０２〜Ｃ４アルキニル基で、特にプロパルギルが好ま しい。

フェニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は好ましくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基 で、特にベンジル又はフェネチルが好ま、しい。

０１〜Ｃ６アルコキシ基は好ましくは０１〜Ｃ４アルコキシ基、たとえばメトキ シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ、ブトキシ であり、更に好ましくはメトキシ又はエトキシである。

トリハローＣ−Ｃ６アルキル基は好ましくはトリハロー０１〜Ｃ４アルキル基、 たとえばトリクロロ−０１〜Ｃ４アルキル又はトリフルオロ−Ｃ〜Ｃ４アルキル であり、更に好ましくはトリフルオロメチルである。

Ｒ２とＲ３がそれらが結合している窒素原子と共に上記定義のように複素単環を 形成する場合、それはたとえばピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモ ルホリンを包含する群から選ばれる環であって、非置換か又は下記を包含する群 から独立に選ぶ１〜２個の置換基により１〜２個の炭素原子が置換されていても よい。

ａ）ヒドロキシ及びＣ−Ｃ６アルキル：ｂ）置換基がないか又はヒドロキシ、ハ ロゲン、０１〜Ｃ６アルキル、Ｃ−Ｃ６アルコキシ及びトリフルオロメチルの中 から独立に選ばれる１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニル： ｃ）２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル：及びｄ）たとえば１−フェニル−１ ，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン縮合環構造、即ち を与えるように、１−フェニル−４−ケト−５−イミダゾリジニルであって、そ のフェニル環は置換基がないか又はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル 及びトリフルオロメチルの中から独立に選ばれる１〜３ｉｌｌの置換基により置 換されていて、イミダゾリジン環の１位の窒素原子は置換基がないか又は０１〜 Ｃ６アルキル、フェニル又はフェニル−０１〜Ｃ６アルキルにより置換されてい てもよいものである。

Ｒ２とＲ３とがそれらが結合している窒素原子と共に上記定義のように複素単環 を形成し、それがもう１つの窒素原子を含む場合、追加の窒素原子は非置換か又 はＣ−Ｃ６アルキル、ピリジル及びピラジニルを含む群から選ばれる置換基によ り、若しくはフェニル（非置換か又はヒドロキシ、ハロゲン、０１〜Ｃアルキル 、０１〜Ｃ６アルコキシ及びトリフルオロメチルの中から選ばれる１〜３個の置 換基により置換されたフェニル）により置換されてもよい。

Ｒ２とＲ３とがそれらが結合している窒素原子と°共に上記定義のように複素環 を形成する場合、好ましくは下記を包含する群から複素環を選ぶ。

ａ’）非置換モルホリン ｂ’）非置換ピペラジン、もしくはピリジル、ピラジニルにより又はフェニル（ 非置換か又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜ｃ ４アルコキシの中から独立に選ばれた１〜２個の置換基により置換された）Ｉニ ル）により置換されたピペラジン：及びｃ’）非置換ピペリジン、もしくはヒド ロキシ、２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル及び非置換又はハロゲン置換のフ ェニルの中から独立に選ばれる１〜２個の置換基により置換されたピペリジン： あるいはピペリジン環は１−７エニルー４−ケト−５−イミダシリンジニルによ り置換されてもよい。

式（Ｉ）の化合物の調剤上許容される塩類とは無機酸、たとえば硝酸、塩化水素 酸又は硫酸により、もしくは有Ｉｌ！、たとえばクエン酸、リンゴ酸、マレイン 酸、マンデル酸、酒石酸、フマル酸又はメタンスルホン酸により生成する塩を包 含する。

上記のように、式（Ｉ）の化合物の調剤上許容される生物前駆物質（別にプロド ラッグ（ｐｒｏ−ｄｒａｇ）として知られる）も本発明の範囲内に包含され、そ れは即ち上記式（Ｉ）と異なる式を有する化合物であるけれども人類への投与時 に直接又は間接に生体内で式＜Ｉ）の化合物に変換されるものである。

本発明の化合物で好ましいものは式（Ｉ）の化合物と調剤上許容されるその塩類 であって、式中Ｘは一部−又は−８−を表わし； Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ−Ｃ４ア ルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル又はニトロであり： Ｒ及びＲ３はそれぞれ独立に水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル、もしくはＲとＲ３と が結合する窒素原子と共に複素単環を形成しその環は下記から選ばれる： ａ“）非置換モルホリン： ｂ“）非置換ピペラジン、もしくはピリジル、ピラジニルにより又はフェニルに より置換されたピペラジンであって、該フェニル基は置換基がないか又はハロゲ ン、トリフルオロメチル、Ｃ〜Ｃアルキル及び０１〜Ｃ４アルコキシの中から独 立に選ばれる１〜２個の置換基により置換されているもの；及び Ｃ＃）非置換ピペリジン、もしくはヒドロキシ、２−ケト−１−べンゾイミダゾ リニル、１−フェニル−４−ケト−５−イミダゾリジニルとから選ばれる１〜２ 個の置換基により置換されたフェニル）の中から独立に選ばれる１〜２個の置換 基によってＩＩＩされたピペリジン。

Ｒ４は水素であり： Ｒ５は水素、ハロゲン、又はトリフルオロメチルである。

本発明の更に好ましい化合物は式（Ｉ）の化合物と調剤上許容されるその塩類で あって、式中Ｘは一部−を表わし：Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン 又はトリフルオロメチルであり： Ｒ及びＲ３はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ａｌ）ピペリジン環で あって置換していてないか又はヒドロキシ、２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニ ル、１−フェニル−４−ケト−５−イミダゾリジニル及びフェニル（置換してい ないか又はハロゲンとトリフルオロメチルとから選ばれた１〜２個の置換基によ り置換されたフェニル）の中から選ばれた１〜２個の置換基によって置換されて いるもの：又はｂ＃′）ピペラジン環であって置換していないか又は非置換のピ リジルにより若しくはフェニル（置換していないか又はハロゲンとＣ１〜Ｃ４ア ルコキシとから独立に選ばれた１〜２個の置換基により置換されたフェニル）に より置換されたものであり： Ｒ４は水素であり； Ｒ５は水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルである。

本発明の特に好ましい化合物の例は次の化合物、特に単一の鏡像体の形のもの、 及び調剤上許容されるそれらの塩類である：即ち２−［４−（４−フルオロフェ ニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルｌ−メチル−４−フェニル−２ ，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン： ２−（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルＪ−メチルー４− フェニル−２，３−ジヒドロ−４８−１，４−ベンゾオキサジン：２−（１−フ ェニル−１、３，８−トリアザスピロ［４，５−］］デカンー４−オンー８−イ ル−メチル−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ ン： ２−（１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５１デカン−４−オン −８−イルｌ−メチル−４−フェニル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４８ −１，４−ベンゾオキサジン： ２−（１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン −８−イル】−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４ Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン： ２−（１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカシー４−オン −８−イルＪ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−７−フルオ０−２．３ −ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン：２−（４−（３−トリフルオロ メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−メチルー４− フェニル−２，３−ジヒドロ−４８−１，４−ベンゾオキサジン： ２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジ ン−１−イルＪ−メチル−４−（４−フルオロフェニル−２，３−ジヒド［］− ４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン：２−［４−（３−トリフルオロメチル−〕Ｉ ニエニ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル】−メチル−４−フェニル−７ −フルオロ−２，３−ジヒドＯ−４ト１，４−ベンゾオキサジン：及び２−［４ −（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１− イルＪ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒ ド０−４Ｈ−１．４−ベンゾオキサジン。

本発明の化合物及びその塩は式（■）：（式中、ｘｌＲｌＲｌ、Ｒ４及びＲ５は 上記定義と同じでありＹは反応性エステルの残基又はハロゲンを表わす）の化合 物を式（■）： （式中、Ｒ２及びＲ３は上記定義と同じである）の化合物と反応させること、及 び所望により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のもう一つの化合物に変換すること、 及び／又は所望により式（Ｉ）の化合物を造塩すること、及び／又は所望により 式（Ｉ）の遊離の化合物をその塩から得ること、及び／又は所望により式（Ｉ） の化合物の異性体の混合物を単一の異性体に分離することより成る方法により製 造することができる。

Ｙが反応性エステルの残基である場合は、それはスルホン酸エステル基であるこ とが好ましく、更に好ましくは一部−メシル又は−〇−トシルである。Ｙがハロ ゲンである場合は、好ましくは塩素又は臭素である。

式（ＩＩ）の化合物と式（１）のアミンの間の反応は、たとえばジメチルホルム アミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロ フラン、ジオキサン又は１．２−ジメトキシエタンのような有機溶媒の中で、無 機塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムの存在下に、一 般に約２０℃から使用する溶媒の還流温度までの温度で、一般に約１時間から約 １０時間までの反応時間で行なうことができる。

無機塩基に代るものとして、反応に関与する式（Ｉ）のアミンを過剰に加えても よい。

式（Ｉ）の化合物は公知方法によって式（Ｉ）のもう一つの化合物に変えてもよ いことは前記の通りである。たとえば、ＮａＯＨ，ＫＯＨ，Ｎａ２　ｃｏ３、Ｋ ２ＣＯ３、ＮａＨ。

ＮａＮＨ２、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドのような塩基の存 在下に、例としてメタノール、エタノール、ジオキサン、アセトン、ジメチルホ ルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン、水及びそれ らの混合物より成る群の中から選ばれた溶媒中で好ましくは約Ｏ℃から約１５０ ℃の間の範囲の温度において遊離のヒドロキシ基を適当なハロゲン化アルキルと 反応させることによりエーテル化してもよい、更にまた、たとえば塩酸ピリジン によるか若しくはＨｅｒ又はＨｌのような強酸による処理によって、さもなけれ ばＡｌＣｌ　　又はＢＢｒ３のようなＬｅｗｉｓ　Ｍによるか若しくはチオール のアルカリ性塩による処理によって、エーテル化されたヒドロキシ基を遊離のヒ ドロキシ基に変えてもよい。

なお、式（Ｉ）の化合物の任意的な造塩も遊離化合物への塩の転換及び単一異性 体への異性体混合物の分離と同様に慣用の方法により実施することもできる。

たとえば、光学異性体の混合物を個々の異性体に分離することは、光学活性の酸 により塩とし次いで分別結晶するか、又は光学活性な酸の誘導体でエステル化し ジアステレオマーを分離することにより実施してもよい。

また、幾何異性体の混合物の分離はたとえば、分別結晶によるか又はカラムクロ マトグラフィーでの分離により行なってもよい。

本川ｓｉｉ記載の方法では、所要の際、反応性官能基を適当な保護試薬で保護し 、それを反応後に公知方法によって除けばよいのであって、それらの方法は化学 文献から明らかである。

式（ＩＩ）の化合物（式中Ｙは反応性エステルの残基、たとえば−〇−メシル又 は−〇−トシル基である）は、たとえば式（）： （式中、ｘ、Ｒ１Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前記定義と同じである）の化合物を適当 なハロゲン化（好ましくは塩化）アシル（好ましくはスルホニル）、たとえばＩ ）−）ルエンスルホニルクロリド又はメタンスルホニルクロリドと反応させ、た とえば無水ピリジン中室温で操作するか又は塩化メチレン又はクロロホルムから 選んだ溶媒中、有機塩基たとえばトリエチルアミンの存在下に、約−５℃から約 ２０℃までの範囲の温度で操作を行なうことにより製造してもよい。

Ｙがハロゲンを表わす式（Ｉｔ）の化合物は、たとえば前記定義による式（ＩＶ ）の化合物から公知の方法によって得られ、その方法はたとえば、適当な触媒た とえばＺｎＣｌ２の任意的な存在下に、有機化学の慣用的方法により５ｏＣ１２ を用いて処理するか又はジメチルホルムアミド中でｓｏｃ！２又はシュウ酸二塩 化物を用い、ＶｉｌＳｌｅｉｅｒ試薬の生成を経て処理することによる。

式（ｒＶ）の化合物は式（Ｖ）： （式中、Ｘ％Ｒ，Ｒ１Ｒ及びＲ５は前記定義と同じでありて２は遊離か、造塩さ れた又はエステル化されたカルボキシ基を表わす）を還元することによっても得 られる。

式（Ｖ）の化合物において、２が塩となったカルボキシ基である場合は、その塩 は有機塩基の塩か又は無機ｔＡ基の塩のいずれでもよいが、好ましくはアルカリ 金属塩であることである。

式（Ｖ）の化合物において、Ｚがエステル化したカルボキシ基である場合、その エステルはたとえばフルキルエステルでよいが、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキ シカルポニル基、特にメトキシ−又はエトキシ−カルボニルである。

式（Ｖ）の化合物の還元で、２がエステル化したカルボキシルである場合、式（ ７９）の化合物を得ることは、たとえばメタノール、エタノール又はイソプロパ ツールのような溶媒若しくはこれら溶媒のいずれか１種と水との混合物であって その比率が出発物の溶解性に応じて変化する混合溶媒の中で、還元剤として水素 化硼素ナトリウムを用いて行なってもよく、当該還元はまた、たとえば水素化ア ルミニウムリチウムを用い、無水ジエチルエーテル又は無水テトラヒドロフラン のような不活性溶媒中で行なってもよく、両方の場合ともにほぼ０℃がら溶媒の 運２１温度までの温度範囲において、大略３０分から２４時間に及ぶ反応時間で 実施してもよい。

２が遊離のカルボキシル基を表わす式（Ｖ）の化合物の還元で式（ＴＶ）の化合 物を得る場合は、好ましくは無水エチルエーテル、無水ジエチレングリコールジ メチルエーテル、無水テトラヒトＯフラン又はそれらの混合物のような不活性溶 媒中で水素化アルミニウムリチウムを用いるか、若しくは、前記無水溶媒に水素 化硼素をあらかじめ溶かして作った溶液か、又は水素化硼素ナトリウムと三弗化 硼素エーテル錯化合物とより反応媒質中で、好ましくはジエチレングリコールジ メチルエーテル中で即時調製した水素化硼素かのどちらかを用いて、はぼ′Ｏ℃ から溶媒の還流ｍｓまでの温度範囲で、大略３０分から１２時間にわたる反応時 間で実施してもよい。

Ｚが塩になったカルボキシ基を表わす式（Ｖ）の化合物の還元により式（ｍＶ） の化合物を得る場合には、式（Ｖ）中Ｚが遊離カルボキシ基である化合物の還元 に用いられるのと類似の条件で行なうのが好ましい。

式（Ｖ）中２がエステル化されたカルボキシ基である化合物は、式（Ｖｌ） （式中、Ｘ、Ｒ及びＲ１の定義は前と同じで２′はＺに対する前記定義にならい エステル化されたカルボキシ基である）の化合物のドアリール化によって得られ る。

式（Ｖｌ）の化合物のドアリール化は式（Ｖｌ）（式中Ｒ及びＲ５の定義は前記 と同じで、Ｅは好ましくはハ０ゲン原子、たとえば臭素又は沃素である）のフェ ニル誘導体を用い約５０℃から約２１１ｉ０℃の温度範囲で、銅又はその適当な 塩、たとえばＣｕｒ又はＱｕ３ｒの存在下に、そして所要の場合は圧力容器中で 処理することによって行なえる。

Ｒ４及びＲ５の両方とも水素である式（Ｖ）の化合物が必要とされる場合は、１ ．４−シクロヘキサンジオンを用いパラトルエンスルホン酸の存在下に、芳香族 炭化水素、好ましくはベンゼン又はトルエン中で、共沸蒸留による水の同時除去 を伴って還流温度で処理することにより、式（Ｖｌ）の化合物のドアリール化を 効果的に実施することができる。

式（Ｖ）の化合物で、２が遊離の又は塩になったカルボキシ基である物は、２が エステル化したカルボキシ基である式（Ｖ）の化合物から公知方法によっても得 られる。

式（１）及び（ＶＩ）の化合物は公知で、モして／又は公知方法により公知化合 物から得られる。

関連の化学構造から明らかなように、式（Ｉ）の化合物のほか、式（ＩＩ）、（ ｍＶ）、（Ｖ）及び（Ｖｌ）の化合物もキラルな分子であって、そのＣ−２炭素 原子は不斉であり、従ってこれら分子には単一の光学異性体（鏡像体）又はそれ らの混合物として存在し得る。

式（Ｉ）の化合物が単一の純粋な光学異性体の形で求められる場合は、その光学 異性体の混合物を、前記のようにして単一の光学異性体に分割するか、又は式（ ＩＩ）、（ｒＶ）、（Ｖ）又は（Ｖｌ）の化合物を単一の光学異性体の形で、そ れぞれ中間物質又は出発物質とし、本明細書記載の方法で使用するか、いずれか によって得ることができる。

本発明に基づく方法の好ましい具体例として、式（Ｉ）の化合物が単一の純粋な 光学異性体として求められる場合は、式（Ｖ）の化合物の純粋な光学異性体をそ の方法の中間化合物として使用する。

式（Ｖ）の化合物の光学異性体の混合物を個々の異性体に分離することは式（Ｉ ）の化合物の光学異性体の混合物を単一の光学異性体に分離するための前記と同 じ方法に従うことにより行なわれる。特に式（Ｖ）中２が遊離のカルボキシ基で ある化合物は、光学活性の塩基、たとえばエフェドリンにより造塩することがで き、引続いて分別結晶を施すことができる。

本発明のもう一つの目的は式（■）： １式中、Ｘ、ＲｌＲ、Ｒ、Ｒ５及ＵＺ（Ｄ定義ＬＬＳ７記と同じ）の中間化合物 で、単一の光学異性体の形と、それらの混合物の形と両方であって、新規である 。

本発明の化合物は、特に中枢神経抑制剤として、すなわち抗精神病薬（ｍａＪｏ ｒ　ｔｒａｎｑｕｉｌｉｚｅｒ）　　（神経安定薬）として、中枢神経系（ＣＮ Ｓ）に活性であってたとえば精神障害及び跪１状態の処置において、悪心及び嘔 吐のｌ制御のため、手術前の不穏（ｒｅｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ）及び懸念、術後 の精神病、過度不安、心筋梗塞後激越（ａｇｔｔａｔｔｏｎ）、集中治療中の行 動症状の治療のため、並びに諧妄及び痴呆のあるＡＩＤＳ！！者において治療に 使用することができる。更に加えて、本発明に基づく化合物は、高い抗ドーパミ ン作用性（ａｎｔｉｄｏｐａｍｉｎｅｒｏｉｃ　ｐｒｏｐｅｒｔｙ　＞を持ちな がらカタレプシー発現活性（ｃａｔａｌｅｐｔｏｏｅｎｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ 　）が低いこと、並びにセロトニン５Ｈ７２受容体結合を阻害する活性が強いこ とのために、感情鈍麻（ａｐａｔｈｙ）及び社会行動離脱（ｗｉｔｈｄｒａｗｎ 　５ｏｃｉａｌ　ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）のような現在入手できる治療手段では感 性の貧弱な、若干の精神分裂病の症状を治療するのにも有効であって、神経性副 作用を持たないか又は無視できる。

本発明の化合物の活性はたとえば一連の受容体結合親和力試験（ｒｅｃｅｐｔｏ ｒｉａｌ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ａｆｆｉｎｉｔｙ　ｔｅｓｔ）で評価した。

表１はたとえば本発明の化合物のうち代表的な１群の結合親和力試験のデータを 示し、Ｄ　及びＤ２ドーパミン、５ＨＴ１及び５ＨＴ２セロトニン並びにα１及 びα２ツル一アドレナリン受容体について周知の手順により得られたデータであ る。

［Ｃｒｅｅｓｅ、　　Ｉ、　　５ｃｈｎｅｉｄｅｒ、　　Ｒ，５ｙｎｄｅｒ、　 　Ｓ、Ｈ，Ｅｕｒｏｐ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

１９７７、４６．３７７；　Ｈｙｔｔｅｌ、Ｊ、　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、１９８１ 　２８．５６３；　Ｐｅｄｉｇ。

等、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１９８１，３６ ．２２０；　Ｌｅｙｓｅｎ等、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　　Ｐｈａｒｇ＋ａｃｏｌｏ ｇｙ、　　１９８１．　２１．　３０１；　　Ｂａｔｔａｇｌｉａ等、　Ｌｉｆ ｅＳｃｉｅｎｃｅ、　１９８３．３３．２０１１；　Ｇｒｅｅｎｇｒａｓｓ　Ｐ 、、　Ｂｒｅｎｅｒ　Ｒ，Ｅｕｒ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、、　１９７９，５５．　３２３；及びＰｅｒｒｙ　 Ｂ、Ｄ、、υ’Ｐｒ１ｃｈａｒｄＤ、　Ｃ，Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ、　１９８１．７６、４６１１表中Ｃ１５−Ｆｌｕ、は、シスーフルペンチキ ソール：　Ｓｐｉρ、はスビベ０ン：　５ｅｒｏｔ、はセロトニン；　Ｋｅｔ、 はケタンセリン；　Ｐｒａｙ、はプラゾシン：　ＹＯｈｉｇ＋、はヨヒンビンを それぞれ意味する。上記のＦＯＥ内部フードは次の化合物を指す：ＦＣＥ　２５ ４５６−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒト０キシ− ピペリジン−１−イルｊ−メチルー４−フェニル−２，３−ジヒドロ−４８−１ ，４−ベンゾオキサジン二ＦＣＥ　２４８６７−２−　［１−７エニルー１．３ ．８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン−８−イルＪ−メチルー４− フェニル−２，３−シヒドロー４８−１．４−ベンゾオキサジン：ＦＣＥ　２５ ８９５−　（＋）２−（１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］ デカン−４−オン−８−イル）−メチル−４−フェニル〜２．３−ジヒドロ−４ ８−１，４−ベンゾオキサジン：ＦＣＥ　２５８９Ｇ　−（−）２−（１−フェ ニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン−８−イル）− メチル−４−フェニル−２，３−ジヒド０−４Ｈ−１．４−ベンゾオキサジン； ＦＣＥ　２５６７６−２−　（１−フェニル−１，３，８−トリ７ザスビロ［４ ，５］デカン−４−オン−８−イル）−メチル−４−（４−フルオロフェニル） −２，３−ジヒド０−４Ｎ−１．４−ペンゾオキサジン二ＦＣＥ　２５８４８− ２−（１−７エニルー１．３．８−トリアザスピｏ［４，５］デカン−４−オン −８−イル）−メチル−４−フェニル−１−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４８ −１，４−ベンゾオキサジン； ＦＣＥ　２５４５２−２−　（１−フェニル−１，３，８−トリアザスビｏ　［ ４，５１デカン−４−オン−８−イル）−メチル−４−（４−フルオロフェニル ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４ト１，４−ベンゾオキサジン。

表１は、本発明の化合物がＤ２ドーパミン、５ＨＴ２セロトニン及びα１ツル一 アドレナリン受容体結合を阻害する特に高選択度の活性を有することを明示して いる。

本発明の化合物の中枢神経系に対する作用は、たとえばＰｒｏｔａｉｓ　Ｐ、等 （Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　５０．１　（１９７Ｂ））の技法 に従っても評価した。

この実験体系によれば、マウスにおけるアポモルヒネｍ導の登はん行動に対する 拮抗物質として、すなわち中枢ドーパミン作用拮抗物質として、本発明の化合物 が非常に活性であることが判明した。

更に、起り得る望ましくない副作用を見出すため行なった一連の試験で本発明の 化合物は非活性であることが分った。

たとえば、マウスでの「バーテスト（ｂａｒ　ｔｅｓｔ）Ｊ　（Ｃｏｓｔａｌｌ ８、等、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｖａｃｏｌｏｇｙ、　１４．８５９　（１９７５） ）において、試験化合物の投与後６時間目にはカタレプシー活性が非常に低いこ とが見出された。

本発明の化合物の毒性は無視することができ、従ってそれらは治療に安全に用い られる。９時間欠食マウスを薬量を増加させながら単独投薬により経口的に処置 した後、収容して通常の飼育を行なった。処置後７日目にｏｒｉｅｎｔａｔｉｖ ｅ急性毒性（ＬＤｓｏ）を検定して一般に６００ｑ／幻より高い結果を得た。次 の表２には本発明の化合物若干について上記の試験により得られた生物学的デー タをまとめつつあるが、比較の目的で同じ試験の中でハロペリドールについて評 価して置いた。

ハロペリドールに対するＬＤｓｏ値はＩｆ　Ｆａｒｓａｃｏ−Ｅｄ、、　Ｓｃ。

１９７６、３１．４４２による。

本発明の化合物はさまざまの剤形で投薬することができ、たとえば、経口的には 錠剤、カプセル剤、糖衣錠又はフィルム皮覆錠、溶液又は懸濁液の形で、直腸内 には生薬の形で、非経口的にはたとえば筋肉内に、又は静脈注射又は注入により 投薬できる。投与量は患者の年齢、体重、状態および投薬経路により左右され、 たとえば明細書中ＦＣＥ　２５８９５のコードを付した本発明の化合物について は成人に対する軽口投与のために採用する投与量は１回の投与につき約２〜約１ ００Ｊｌ、毎日１〜５回の範囲になる。

本発明には調剤上許容される賦形剤（キャリヤー又は希釈剤であり得る）と合せ て本発明の化合物を含む薬剤組成物が包含される。

本発明の化合物を含有する医薬製剤は通例慣用の方法に従ってＩｆ製され調剤上 適当な形で投薬される。

たとえば、経口固形剤に活性化合物と一緒に含有してよいものは、希釈剤たとえ ばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシ澱粉 又はバレイショ澱粉：滑沢剤、たとえば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステ アリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレングリコール：結 着剤、たとえば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシ メチルセルロース又はポリビニルピロリドン：凝集防止剤たとえば、澱粉、アル ギン酸、アルギン酸塩又は澱粉グリコール酸ナトリウム；発泡用混合物；染料、 甘味剤：レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩のような湿潤剤；及び一般 に医薬製剤上使用される無毒性で薬理的不活性の物質である。上述の医薬製剤は たとえば混合、顆粒化、打錠、糖衣又はフィルムコーティング等の工程により、 公知の方法で製造できる。

経口投与用の分散液剤はたとえばシロップ剤、乳剤及び懸濁剤であってよい。シ ロップ剤にはキャリヤーとしてたとえば、サッカロース若しくはグリセリン及び ／又はマンニトール及び／又はソルビトールと併用のサッカロースを含んでもよ い。

懸濁剤及び乳剤はキャリヤーとして、たとえば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナト リウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリ ビニルアルコールを含んでいてもよい、筋肉内注射用の懸濁剤又は溶液剤は活性 化合物と一緒に調剤上許容できるキャリヤー、たとえば滅菌水、オリーブ油、オ レイン酸エチル、グリコール類たとえばプロピレングリコール、及び所・望によ り、適量の塩酸リドカインを含んでもよい。

静脈注射又は注入用の溶液剤はキャリヤーとして、たとえば滅菌水を含んでよい が好ましくは等張の滅菌食塩水溶液の形にヤー、たとえばココア脂、ポリエチレ ングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレ シチンを含んでもよい。

以下実施例により説明するが、本発明を限定するものではない。

実施例　１ ２−（メタン−スルホニルオキシ）−メチル−４−フェニル−２，３−ジヒド０ −４８−１．４−ベンゾオキサジン（１，７６５Ｆ　：　５．５１ｓｉｏｌ）を ジメチルホルムアミド（５０ａｄ　）中に溶かし、攪拌した中に４−（４−クロ ロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン（３ｇ　；　１３．３ｍ５ｏｆ）を 加える。反応混合物を９０℃に３時間加熱する。冷却後、水（１５０ｄ　）を加 え生成物を酢酸エチル（１００ｄ　）で２回抽出する。

有機層を２回水（Ｓｏｄ　）で洗い無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の蒸 発により２ｇの油状残分を生じ、この物を溶離液としてクロロホルム／メタノー ル／３０％水酸化アンモニウム−１００／２１０．１を用いてシリカゲル上でフ ラッシュ力ラムクロマトグラフィーによりＮ製し、これにより１．７ｇの純粋な 油状生成物（収率６５％）を得る。この純粋な生成物を１０Ｍ１の酢酸エチルに 入れ、塩化水素酸ガスを飽和させた酢酸エチル溶液により０℃で処理して、２− ［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−メ チルー４−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸 塩の白色結晶、　ｔｐ、　２５２〜２５５℃を得る。

同様に処置することにより、下記化合物を遊離塩基として又はその塩として得る ことができる： ２−（４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル】−メチル−４− フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン・２．５　ＨＣ ｊ　。

１、Ｅｌ、　２４０〜２４１℃： ２−［４−（２−ピラジニル）−ピペラジン−１−イル】−メチル−４−フェニ ル−２，３−ジヒドロ−４８−１，４−ベンゾオキサジン◆　２ＨＣ１ｌ　、　 　ｍ、ｐ。

２５５℃（分解）： ２−［４−（３−り０ロフエニル）−ピペラジン−１−イル］−メチルー４−７ エニルー２．３−ジヒドロ−４ト１．４−ベンゾオキサジン争　２８Ｃｆ、ｓ、 ｐ、　２２０℃（分解）； ２−（トメチルアミノメチル）−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−４８−１， ４−ベンゾオキサジン・ＨＣｊ　、　ｍ、ｐ、　１９０℃（分解）：２−［４− （２−ピリジル）、−ピペラジン−１−イル］−メチルー４−フェニル−２，３ −ジヒドロ−４８−１，４−ベンゾオキサジン・　２ＨＣＩ　、園、９．１２０ ℃（分解）： ２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メチル−４−フェニル−２，３ −ジヒドロ−４８−１，４−ベンゾオキサジン・　２８Ｃｊ　、　ｓ、ｐ、　２ ２０〜２２３　℃　： ２−（トモルホリノメチル）−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ −ベンゾオキサジン、■、１）、　２２３〜２２１℃：２−（ドブＯビルアミノ メチル）−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−４８−１，４−ベンゾオキサジン ・ＨＣｌ　、園、ｐ、　２１７〜２１９℃；２−アミノメチル−４−フェニル− ２，３−ジヒドロ−４８−１，４−ベンゾオキサジン・ＨＣｊ　、　ｇｉ、ｐ、 　２５３〜２５７℃；２−［４−（４−りＯロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピ ペリジン−１−イル］−メチルー４−フェニル−７−フルオｏ−２，３−ジヒド ロ−４８−１，４−ベンゾオキサジン： ２−［４−（４−り０ロフエニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルｌ −メチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−４８−１，４ −ベンゾオキサジン： ２−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］ −メチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒド０ −４Ｈ−１．４−ベンゾオキサジン：２−［４−（２−ケト−１−ベンゾイミダ ゾリニル１−ピペリジン−１−イル］−メチルー４−フＩニル−２，３−ジヒド ０−４Ｈ−１．４−ベンゾオキサジン・ＨＣｊ、■、９．１８５〜１８８℃：２ −［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルｌ−メチル−４−フ ェニル−２，３−ジヒド０−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン・　２８Ｃｊ、腸 、９．　２３５〜２３８　℃　： ２−（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル】−メチル−４− フＩニルー７−フルオロー２．３−ジヒド０−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン ： ２−（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル−４− （４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４８−１，４− ベンゾオキサジン： ２−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル】−メチル−４− （４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４１１−１，４−ベンゾオキサ ジン： ２−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジ ン−１−イル１−メチル−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−４８−１、４−ベ ンゾオキサジン、ｓ、ｐ、　２６０℃（分解）、塩酸塩として：２−［４−（３ −トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒトＯキシーピペリジンー１−イル】 −メチル−４−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４８−１，４− ベンゾオキサジン：２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒ トＯキシーピペリジンー１−イル］−メチル−４−フェニル−７−フルオロ−２ ，３−ジヒドロ−４ト１，４−ベンゾオキサジン：及び２−［４−（３−トリフ ルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルｌ−メチル −４−（４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４８−１ ，４−ベンゾオキサジン。

友１亘−ユ 実施例１に従って処理し、適当な酸を用いることにより、下記化合一が得られる ： ２−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノメチル）−４−フェニル−２，３−ジヒドロ− ４）１−１．４−ベンゾオキサジンフマル酸塩、ｍ、ｐ、　１０９〜１１３℃； 及び ２−（軸、トメチルアミノメチル）−４−フェニル−２，３−ジヒド０−４１１ ．４−ベンゾオキサジンフマル酸塩、ｇｉ、ｐ、　１０９℃（分解）。

実施例　３ ２−クロロメチル−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−４ト１，４−ベンゾオキ サジン（１，２９９：４■−ｏｆ）をジメチルホルムアミド（２０ｄ　）中に溶 解し攪拌しながら１−フェニル−１，３，８−ドリアザスピロ［４，５］デカン −４−オン（２，０３９：　８．ａ園−０１）を加える。反応混合物を９０℃に ８時間加熱する。冷却後、水（１００ｄ　）を加え生成物を酢酸エチル（８０ｄ 　）で２回抽出する。有機層を水（３０ａ！　）で２回洗って無水硫酸ナトリウ ム上で乾燥する。減圧で溶媒を蒸発した後、得られる残留固型分を溶離剤として ヘキサン／アセトン−９７１を用いシリカゲル上でフラッシュカラムク０マドグ ラフイーにより精製すると０．７９の純粋な２−（１−フェニル−１，３，８− トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン−８−イル）−メチル−４−７エニ ルー２．３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、収率３１％；融点１ ９１〜１９３℃が得られる。

同様な処置により下記化合物が得られる：２−［４−（４−フルオロフェニル） −４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル】−メチル−４−フェニル−２，３− ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、■、９．１０５℃： ２−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒトＯキシーピペリジンー１−イル １−メチル−４−フェニル−１−フルオロ−４８−１，４−ベンゾオキサジン： ２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル ｌ−メチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−４８−１， ４−ベンゾオキサジン： ２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒトＯキシーピペリジンー１−イル Ｊ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ −４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン；２−［４−（２−ケト−１−ベンゾイミダ ゾリニル）−ピペリジン−１−イル］−メチルー４−フェニル−１−フルオロ− ２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン： ２−［４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）−ピペリジン−１−イルｌ −メチル−４−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４８−１，４− ベンゾオキサジン： ２−［４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）−ピペリジン−１−イルｌ −メチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−フルオ０−２．３−ジヒドロ− ４８−１，４−ベンゾオキサジン： ２−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル】−メチル−４− （４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４８−１，４−ベンゾオキサジ ン： ２−（１−フェニル−１，３，８−トリアザスピＣＩ［４，５］デカン−４−オ ン−８−イルｌ−メチル−４−フェニル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４ ８−１，４−ベンゾオキサジン、１．９．１９８〜２００℃：２−（１−）Ｉニ ル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン−８−イル】−メ チル−４−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４ト１．４−ベンゾ オキサジン、ｇｉ、ｐ、　２８０℃（分解）、塩酸塩として、及び ２−（１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン −８−イル１−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−フルオロ−２，３ −ジヒドロ−４１−１，４−ベンゾオキサジン、ｇｉ、ｐ、　２８８〜２９２℃ 、塩酸塩として。

Ｋｌ員−１ ２−（メタンスルホニル）−メチル−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ− １，４−ベンゾチアジン（２，１７９；　６．５　ｗｏｏｌ）をジメチルホルム アミド（６（ｌｄ）中に溶解し攪拌する中へ、４−（４−フルオロフェニル）− ４−ヒドロキシ−ピペリジン（２，７８ｇ；　１４．３　ｍ５ｏｌ）を加える。

反応混合物を９０℃に３時間加熱する。冷却後、水（１５０ｄ　）を加え、生成 物を酢酸エチル（１００ｍ　）で２度抽出する。有機層を水（６０ａｅ）で２度 洗って無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の蒸発によって得られる固体をヘ キサン／アセトン−９７１を溶離剤としてシリカゲル上でフラッシュクロマトグ ラフィーにかけ精製すると、１．１７９の純粋な２−（４−（４−フルオロフェ ニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルＪ−メチルー４−７エニルー２ ．３−ジヒドロ−４８−１，４−ベンゾチアジン、収率４１％が得られる。

同様に処理することにより下記化合物が得られる：２−［４−（４−フルオロフ ェニル）−４−ヒト０キシ−ピペリジン−１−イル１−メチル−４−（４−スル オ０−フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチ アジン：２−［４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）−ピペリジン−１ −イル］−メチルー４−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチ アジン：２−［４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）−ピペリジン−１ −イル】−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジ ヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン： ２−（１−）Ｉニル−１，３，８−トリアザスピＯ［４，５１デカン−４−オン −８−イル）−メチル−４−フェニル−２３３−ジヒド０−４ト１，４−ベンゾ チアジン：及び ２−（１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン −８−イル）−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−フルオロ−２，３ −ジヒド０−４８−１．４−ベンゾチアジン。

友１亘−１ 式（Ｖ）の酸を単一の光学異性体に分割すること。

４−フェニル−４Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸（２Ｇ、 ８ｙ　、　０．０８ｍｏｌ）を１５Ｍ＆のメタノールに溶解し、（−）エフェド リン（１３，５９、０，０８ｍｏｌ）を加える。

得られる溶液を１時間放置し、生成する沈澱を戸別する。

母液の濃縮により更に固型分を収得する。

全体で３３．４９の塩を得る。

分割はＣＨ３０Ｎから４回晶析により実施する（表工）。

（メタノール） 原料　１３９〜１８２　　　−　　　　　−　　　　　−２０．３１１８９〜９ 　　　２　　　　　１７．２　　　　−２４．９２１８９〜９１　　　１．６　 　　　１３．４　　　　−２６．４３１９４〜７　　　１．４　　　　１１．２ 　　　　−２６．８４１９４〜６　　　１．４　　　　　９．６　　　　−２７ ．４４回の晶析の母液をまとめ、蒸発し、クロロホルムに転溶して２Ｎ　ＨＣｊ で洗浄する。有機相を乾燥して蒸発すれば９．５ｇの遊離酸を生じ、これをメタ ノールに溶解して６．１ｇの（＋）エフェドリンで処理する。０．５時間後溶液 を蒸発させると油状残漬を生じ、これをエーテルに移すと１２．２９の（＋）塩 となり、ＣＨ３０Ｎから２回晶析する（表π）。

表　　　　　■ 原料　１８２〜？　　　　　　　　　　　　　　　　＋　２４．１１　　　１９ ２〜４　　　　　　１　　　　　　　　８．９　　　　　　　　＋２６．４２　 　　　１９４．６　　　　　　０．８　　　　　　　７．４　　　　　　　　＋ ２７．３（＋）塩及び（−）塩からＨＣｆで処理することにより、通常の手順に より光学的に純粋な遊離酸を得る。

（−）酸　［α］。（メタノール）−−４９，５実施例１及び３に記載の手順と 同様に処理し、式（ＩＩ）の純粋な光学活性化合物を使用すると、下記化合物が 得られる。

（°＋）２−（１−フェニル−１，３，８−トリアザスピｏ［４，５］デカン− ４−オン−８−イル）−メチル−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−４）１−１ ．４−ベン（−）２−（１−フェニル−１，３，８１−リアザスピｏ［４，５１ デカン−４−オン−８−イル）−メチル−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−４ ８−１，４−ペン（÷）２−（１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ（４ ，５］デカン−４−オン−８−イル）−メチル−４−（４−フルオロフェニル） −２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン： （−）２−（１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ（４，５１デカン−４ −オン−８−イル）−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド ロ−４ト１，４−ベンゾオキサジン；及び （＋）２−（４−（３−トリフルオＯメｆｌＬｔ−Ｖｘニル）−４−ｔニドａキ シ−ピペリジン−１−イルＪ−メチルー４−７エニルー２，３−ジヒドロ−４８ −１，４−ベンゾオキサジン。

実施例　７ 各々重量１５０ａｙで５０ａｌの活性物質を含む錠剤を下記のように製造するこ とができる： １−羞（１０，０００錠分） ２−（１−フェニル−１，３，８−トリアザスビＣ１［４，５］デカン−４−オ ン−８−イル】−メチル−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−４８−１，４−ベ ンゾオキサジン　　　　　　５００９乳　　　　　糖　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　７１０９トウモロコシデンプン　　　　 　　　　　　　　　　２３７．　Ｓ　９タルク粉末　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　３７．５９ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　 　１５ｇ２−（１−フェニル−１，３，８−）リアザスビロ［４，５］デカン− ４−オン−８−イル）−メチル−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−４８−１， ４−ベンゾオキサジン、乳糖及び半量のトウモロコシデンプンを混合し、混合物 を０．５ｇｍ＋目の篩を通す。トウモロコシデンプン（１８９）を温水（１８０ ａ！　’）に散らす。

得られるパスタを用いて粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥し、篩目　１．４履の篩 で粉末化した後、残量のデンプン、タルク及びステアリン酸マグネシウムを加え 、注意して混合し、８ｇｍ径のきねを用いて錠剤に加工する。

国際調査報告 Ｓ＾　　　２６ａ３３

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．下記の式（Ｉ）を有する化合物及び調剤上許容されるその塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−を表わし； Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル 、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、ニトロ又はトリハローＣ１〜Ｃ６アルキルで あり：Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ア ルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又はフェニルーＣ１〜Ｃ６アルキルであるか； 又はＲ３とＲ３とが、それらが結合している窒素原子と共に、非置換又は置換し た、六員の飽和複素単環を形成し、更に任意に酵素、硫黄及び窒素から選択され る複素原子を含んでいてもよく；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲ ン、ニトロ、アミノ又はトリハローＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
2. ２．式（Ｉ）中 Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−を表わし； Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４ アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル又はニトロであり； Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、又は Ｒ２とＲ３とが、それらが結合している窒素原子と共に下記複素単環： ａ′′）非置換のモルホリン； ｂ′′）非置換か又はピリジル、ピラジニルにより若しくはフェニルにより置換 されたピペラジンであって、該フェニル基は置換基がないか又はハロゲン、トリ フルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシの中から独立に 選ばれた１〜２個の置換基により置換されているもの：及び ｃ′′）非置換のピペリジン又はヒドロキシ、２−ケト−１−ベンゾイミダゾリ ニル、１−フェニル−４−ケト−５−イミダゾリジニル及びフェニル（非置換か 又はハロゲンとトリフルオロメチルとから選ばれた１〜２個の置換基により置換 されたフェニル）の中から独立に選ばれた１〜２個の置換基により置換されたピ ペリジン； を形成し、 Ｒ４は水素であり； Ｒ５は水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルである請求項１に記載の化合物、 及び調剤上許容されるその塩。
3. ３．式（Ｉ）中： Ｘは−Ｏ−を表わし； Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり； Ｒ２及びＲ３はそれらが結合している窒素原子と共に、ａ′′′）ピペリジン環 であって置換していないか又はヒドロキシ、２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニ ル、１−フェニル−４−ケト−５−イミダゾリジニル及びフェニル（置換してい ないか又はハロゲンとトリフルオロメチルとから選ばれた１〜２個の置換基によ り置換されたフェニル）の中から選ばれた１〜２個の置換基によって置換されて いるもの；又はｂ′′′）ピペラジン環であって置換していないか又は非置換の ピリジルにより、若しくはフェニル（置換していないか又はハロゲンとＣ１〜Ｃ ４アルコキシとから独立に選ばれた１〜２個の置換基により置換されたフェニル ）により置換されたものであり； Ｒ４は水素であり； Ｒ５は水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルである請求項１に記載の化合物及 び調剤上許容されるその塩。
4. ４．下記化合物： ２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル ］−メチル−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサシ ン； ２−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−メチル−４− フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン；２−［１−フ ェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５−］デカン−４−オン−８−イル ］−メチル−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ ン； ２−（１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デコン−４−オン −８−イル］−メチル−４−フェニル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ −１，４−ベンゾオキサジン； ２−（１−フェニル−１，３，８−トリァザスピロ［４，５］デカン−４−オン −８−イル］−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４ Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン； ２−［１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン −８−イル］−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２，３ −ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン；２−［４−（３−トリフルオロ メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−メチル−４− フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン； ２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジ ン−１−イル］−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ− ４８−１，４−ベンゾオキサジン；２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェ ニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−メチル−４−フェニル−７ −フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン；及び２−［ ４−［３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１ −イル］−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジ ヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン；より成るグループから選ばれる、請 求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及び調剤上許容されるその塩。
5. ５．式（Ｉ）の化合物、又はその塩であって、当該化合物が単一の鏡像体の形で ある請求項１に記載の化合物。
6. ６．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ ５は請求項１の定義と同じで、Ｙは反応性エステルの残基又はハロゲンを表わす ）の化合物を、式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２及びＲ３は請求項１ の定義と同じ）の化合物と反応させること、及び所望により式（Ｉ）の化合物を 式（Ｉ）のもう一つの化合物に変換すること、及び／又は所望により式（Ｉ）の 化合物を造塩すること、及び／又は所望により式（Ｉ）の遊離化合物をその塩か ら得ること、及び／又は所望により式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単一の 異性体に分離することを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩の 製造方法。
7. ７．適当なキャリヤー及び／又は希釈剤並びに、活性成分として請求項１に記載 の式（Ｉ）の化合物又は調剤上許容されるその塩を含有する医薬組成物。
8. ８．精神障害の処置のための医薬組成物の製造における、請求項１に記載の一般 式（Ｉ）の化合物又は調剤上許容されるその塩の使用。
9. ９．悪心及び嘔吐の処置のための医薬組成物の製造における、請求項１に記載の 一般式（Ｉ）の化合物又は調剤上許容されるその塩の使用。
10. １０．式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５ は請求項１の定義と同じであり、Ｚは遊離の、造塩した又はエステル化したカル ボキシ基である）の化合物であって、（＋）若しくは（−）鏡像体の形か又はそ の混合物である化合物。