JP2586552B2 - ピペラジン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規かつ医薬として有用なピペラジン化合
物またはその医薬上許容しうる酸付加塩に関する。

〔従来の技術・発明が解決しようとする課題〕

現在に至るまで、不安神経症、精神分裂症、躁病など
の治療のために多くの向精神薬が開発されてきている
が、これら薬物の大多数は連続投与などにより、種々の
副作用（過度の鎮静、耽溺性ジスキネジア、パーキンソ
ン氏病など）を生じ十分に満足のゆくものではなかっ
た。

〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは、この点に鑑み、副作用の少ない向精神
薬の開発を目指し鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成
するに至った。

すなわち、本発明は一般式 で表わされるピペラジン化合物またはその医薬上許容さ
れうる酸付加塩に関する。

〔式中、Arはアリールまたはヘテロアリールを、Ａは−
CO−または−CH（OH）−を、Ｒは水素、カルバモイル、
Ｎ−低級アルキルカルバモイルまたはＮ−アリールカル
バモイルを、ｎは１〜３の整数を示す。〕 本明細書において、低級アルキルとは炭素数１〜４個
の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、たとえば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第３級ブチルなどがあげられ、アリールとは
フェニル、ナフチルまたは芳香族環上にハロゲン（塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素）、低級アルキル、低級アル
コキシ（炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルコ
キシであって、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３
級ブトキシなど）、水酸基、トリフルオロメチル、シア
ノ、ニトロおよびアミノから選ばれる置換基を少なくと
も１個有しているフェニル、ナフチルなどであり、ヘテ
ロアリールとは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、
フリルまたは環上にハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ
およびアミノから選ばれる置換基を少なくとも１個有し
ているピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリルなど
である。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容されうる
酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩などの無機酸塩およびマレイン酸塩、フマール酸
塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩があ
げられる。また、水和物も本発明に包含される。

一般式（Ｉ）の化合物は１個または２個のキラル炭素
が存在し、ラセミ混合物あるいはジアステレオマー混合
物として得られるが、本発明にはこれら混合物のほか、
それぞれの光学異性体も包含されるものである。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば一般式 〔式中、Ｘはハロゲンおよびアルコールの反応性誘導体
（パラトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオ
キシなど）を示し、R¹は水素を示し、その他の記号は前
記と同義である。〕 で表わされる化合物と一般式 （式中、Arは前記と同義である。） で表わされる化合物を反応させることにより製造するこ
とができる。

反応は通常適当な溶媒中、脱酸剤を用い室温から使用
溶媒の還流下、１〜24時間加熱することにより行なわれ
る。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチル
ホルムアミドなど反応を阻害しない溶媒を、単一または
組み合わせて用いることができ、脱酸剤としては炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリ
ジンなどから適宜選択することができる。

一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ａ−CO−で、ｎが３で
ある化合物は、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物と一般式（III）で表わされる化合
物を縮合させ、さらに加水分解反応に付すことにより製
造することができる。

反応は通常適当な溶媒中、脱酸剤の存在下室温から使
用溶媒の還流下で、縮合させた後、酸の存在下、室温か
ら100℃で数分から数時間加水分解反応することにより
行なわれる。用いる溶媒と脱酸剤は前記と同様であり、
加水分解反応に用いられる酸としては塩酸、硫酸、パラ
トルエンスルホン酸などがあげられる。

一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ａが−CH（OH）−であ
る化合物は、一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ａが−CO−
の化合物を還元反応に付すことによっても製造すること
ができる。

還元反応は通常適当な溶媒中、還元剤を用い０〜100
℃で数分から数時間で進行する。

溶媒としては、たとえば、メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、N,N−ジメチルホルムアミドなどの反応を阻害し
ない溶媒はいずれも使用できる。還元剤としては、水素
化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムな
どの金属錯水素化物が用いられる。還元反応はパラジウ
ム炭素、ラネーニッケルなどを触媒とした接触還元など
により行なうこともできる。

一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒがカルバモイル、Ｎ
−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイ
ルである化合物は、一般式（Ｉ）の化合物のうちＲが水
素である化合物とイソシアネート、低級アルキルイソシ
アネートまたはアリールイソシアネートと反応させるこ
とにより製造することができる。

反応は適当な溶媒中、冷時あるいは使用溶媒の還流
下、１〜24時間行なう。溶媒としては、クロロホルム、
ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメ
チルホルムアミドなど反応を阻害しない溶媒はいずれも
使用できる。

かくして得られた本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、
再結晶法、クロマト法などの常法を単独または適宜組み
合わせることにより単離精製することができる。さら
に、一般式（Ｉ）の化合物においてキラル炭素が存在す
る場合には、通常ラセミ混合物あるいはジアステレオマ
ー混合物として製造されるが、これは分別結晶、クロマ
トグラフィーなどの常法により光学異性体に光学分割す
ることができる。また、光学活性な原料化合物を用いて
光学異性体を製造することもできる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸などの無機酸またはマレイン酸、フマール
酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸と常法により処理
することにより、前記した医薬上許容される酸付加塩と
することができる。

〔作用および発明の効果〕

本発明化合物は自発運動抑制作用、抗アポモルヒネ作
用、メタンフェタミン拮抗作用、テトラベナジン誘発眼
瞼下垂増強作用などの抗精神病薬として必要な薬理作用
を有するほかに、特にセロトニンで誘発したhead−twic
hに対し、強い抑制作用を示した。またトリチウムラベ
ルしたリガンドを用い、受容体に対する親和性を測定し
たところドーパミン、ノルエピネフィリン受容体に対す
るよりもセロトニン受容体に高い親和性を示した。さら
に、錐体外路系副作用を知る上での指標となるラットの
カタレプシー惹起作用を検討したところ非常に弱い作用
を示したことから、本発明化合物は錐体外路系副作用の
少ない抗精神病薬として有用であり、同時に、５−HT_A
受容体に対する親和性が高く抗不安活性も示すことか
ら、非ベンゾジアゼピン型の抗不安薬として有用であ
る。

本発明の化合物を医薬として用いる場合、通常、担
体、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合して錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、点滴用剤などの形
態で患者に安全に投与されうる。投与量は患者の症状、
体重、年齢などにより変わりうるが、通常成人１日当り
１〜500mgの範囲で、かつ１日１回または数回に分けて
投与される。

〔実 施 例〕

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ ５−（４−クロロアセチルフェニル）ピロリジン−２
−オン23.8g、１−フェニルピペラジン24gおよびトリエ
チルアミン15mlをエタノール200mlに溶かし、５時間加
熱還流する。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残査を
クロロホルムに溶かし水洗後、硫酸マグネシウムにて乾
燥し、溶媒を減圧下留去する。得えられた残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、エタノール
から再結晶すると、融点221〜223℃の５−〔４−（（４
−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル）フェニ
ル〕ピロリジン−２−オン20gが得られる。

実施例２ ５−〔４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）
アセチル）フェニル〕ピロリジン−２−オン5gのメタノ
ール50ml溶液を氷冷し、撹拌下20℃以下で水素化ホウ素
ナトリウム1gを少しづつ加える。さらに室温にて５時間
撹拌した後、減圧下溶媒を留去する。残査に水を加えク
ロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去する。残査をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製後メタノールから再
結晶すると、融点172〜174℃の５−〔４−（１−ヒドロ
キシ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチ
ル）フェニル〕ピロリジン−２−オン2.5gが得られる。

実施例３ ５−〔４−（1,1−エチレンジオキシ−４−クロロブ
チル）フェニル〕ピロリジン−２−オン4.3g、１−（４
−フルオロフェニル）ピペラジン3g、トルエン30ml、N,
N−ジメチルホルムアミド30mlの溶液に炭酸カリウム3g
を加え、撹拌下８時間加熱還流する。反応終了後、反応
液に水を加えトルエン層を分取し、水洗後、希塩酸で抽
出する。塩酸層を60℃で１時間加温した後、炭酸カリウ
ムを加えアルカリ性とする。分離した油状物を酢酸エチ
ルに溶かし水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製後、得られた結晶をイソプロピルアルコ
ールから再結晶すると、融点147〜148℃の５−〔４−
（４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチリル）フェニル〕ピロリジン−２−オン0.
9gが得られる。

実施例４ ５−〔４−（（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン
−１−イル）アセチル）フェニル〕ピロリジン−２−オ
ン2.5gのトルエン50ml溶液中にエチルイソシアネート1m
lを加え10時間加熱還流する。反応終了後、減圧下溶媒
を留去し、得られれた結晶をエタノールから再結晶する
と、融点162〜163℃の１−エチルカルバモイル−５−
〔４−（（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−
イル）アセチル）フェニル〕ピロリジン−２−オン2.5g
が得られる。

実施例５ 実施例１の１−フェニルピペラジンの代わりに１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、１−
（２−ピリミジニル）ピペラジン、１−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジンまたは１−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジンを用いて実施例１と同様の方法により反
応を実施すると、それぞれ５−〔４−（（４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ア
セチル）フェニル〕ピロリジン−２−オン（融点173〜1
74℃）、５−〔４−（（４−（２−ピリミジニル）ピペ
ラジン−１−イル）アセチル）フェニル〕ピロリジン−
２−オン（融点188〜189℃）、５−〔４−（（４−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）アセチ
ル）フェニル〕ピロリジン−２−オン（融点177〜179
℃）または５−〔４−（（４−（３−クロロフェニル）
ピペラジン−１−イル）アセチル）フェニル〕ピロリジ
ン−２−オン（融点228〜230℃）が得られる。

実施例６ 実施例２の５−〔４−（（４−フェニルピペラジン−
１−イル）アセチル）フェニル〕ピロリジン−２−オン
の代わりに、５−〔４−（（４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）アセチル）フェ
ニル〕ピロリジン−２−オン、５−〔４−（（４−（２
−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）アセチル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オン、５−〔４−（（４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）アセ
チル）フェニル〕ピロリジン−２−オン、または５−
〔４−（（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１
−イル）アセチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンを
用いて実施例２と同様の方法により反応を実施すると、
それぞれ〔４−（１−ヒドロキシ−２−（４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エ
チルフェニル〕ピロリジン−２−オン（融点138〜139
℃）、５−〔４−（１−ヒドロキシ−２−（４−（２−
ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ル〕ピロリジン−２−オン（融点156〜158℃）、５−
〔４−（１−ヒドロキシ−２−（４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕ピ
ロリジン−２−オン（融点182〜184℃）または５−〔４
−（１−ヒドロキシ−２−（４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕ピロリ
ジン−２−オン（融点165〜166℃）が得られる。

実施例７ ５−〔４−（３−クロロプロピオニル）フェニル〕ピ
ロリジン−２−オン5g、１−フェニルピペラジン4g、N,
N−ジメチルホルムアミド50ml、トルエン50mlおよび炭
酸カリウム3.5gの混合液を８時間撹拌下、90〜100℃に
加熱する。反応終了後、反応液に水を加えトルエン層を
分取し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、これを塩酸塩とした後、イソプロピル
アルコールから再結晶すると、融点191〜193℃（分解）
の５−〔４−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）プロピオニル）フェニル〕ピロリジン−２−オン・
塩酸塩3.4gが得られる。

実施例８ 実施例７の１−フェニルピペラジンの代わりに１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（2,3−ジ
メチルフェニル）ピペラジンまたは１−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ピペラジンを用いて実施例７と同
様の方法にて反応を実施すると、それぞれ５−〔４−
（３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル）プロピオニル）フェニル〕ピロリジン−２−オ
ン（融点144〜147℃）、５−〔４−（３−（４−（2,3
−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピオ
ニル）フェニル〕ピロリジン−２−オン・塩酸塩〔融点
240〜242℃（分解）〕または５−〔４−（３−（４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）プロピオニル）フェニル〕ピロリジン−２−オン
が得られる。

実施例９ 実施例２の５−〔４−（（４−フェニルピペラジン−
１−イル）アセチル）フェニル〕ピロリジン−２−オン
の代わりに、５−〔４−（３−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）プロピオニル）フェニル〕ピロリジン−
２−オンまたは５−〔４−（３−（４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピオニル）フェ
ニル〕ピロリジン−２−オンを用いて実施例２と同様の
方法により反応を実施すると、それぞれ５−〔４−（１
−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オン・フマ
ール酸塩〔融点199〜200℃（分解）〕または５−〔４−
（１−ヒドロキシ−３−（４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピロ
リジン−２−オン〔融点127〜130℃（分解）〕が得られ
る。

実施例10 実施例３の１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
の代わりに１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ペラジン、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンま
たは１−（２−ピリミジニル）ピペラジンを用いて実施
例３と同様の方法にて反応を実施すると、それぞれ５−
〔４−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチリル）フェニル〕ピロ
リジン−２−オン・塩酸塩・１水和物（融点110〜115
℃）、５−〔４−（４−（４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチリル）フェニル〕ピロ
リジン−２−オン・２塩酸塩・１水和物〔融点214〜215
℃（分解）〕または５−〔４−（４−（４−（２−ピリ
ミジニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル）フェニ
ル〕ピロリジン−２−オンが得られる。

実施例11 実施例２の５−〔４−（（４−フェニルピペラジン−
１−イル）アセチル）フェニル〕ピロリジン−２−オン
の代わりに５−〔４−（４−（４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オンまたは５−〔４−（４−
（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチリル）フェニル〕ピロリジン−２−オンを用い
て実施例２と同様の方法により反応を実施すると、それ
ぞれ５−〔４−（１−ヒドロキシ−４−（４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブ
チル）フェニル〕ピロリジン−２−オン・フマール酸塩
（融点106〜112℃）または５−〔４−（１−ヒドロキシ
−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得
られる。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 で表わされるピペラジン化合物またはその医薬上許容さ
   れうる酸付加塩。 〔式中、Arはアリールまたはヘテロアリールを、Ａは−
   CO−または−CH（OH）−を、Ｒは水素、カルバモイル、
   Ｎ−低級アルキルカルバモイルまたはＮ−アリールカル
   バモイルを、ｎは１〜３の整数を示す。〕