JPH03163068A - カルボン酸アミド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産呈圭坐剋里允旦 本発明は、鎮痛作用を表わす医薬として有用である新規
カルボン酸アミド誘導体またはその薬理上許容し得る酸
付加塩に関するものである．日が　゜　しようと　る蕾 中枢には鎮痛作用に関与するレセプターとしてμ，κ，
δの存在が明らかにされている．この中で、κ−レセプ
ターに親和性を有するアゴニストが強い鎮痛作用を示し
、μ−レセプターアゴニストのモルヒネ等に見られる依
存性、耐性形威作用、呼吸抑制作用、平滑筋運動抑制作
用などの副作用を示さないとされている．従って、κ−
レセプターアゴニストは、臨床上極めて有意義な薬物で
ある． 本発明者等は、鎮痛剤の開発を目的として、複素環化合
物の合威並びに薬理活性の研究を重ねた結果、前記一般
式（１）で表わされる新規なカルボン酸アミド誘導体が
、上記のようなすぐれた特徴を有する鎮痛作用を表わす
化合物であることを見出して本発明を完成するに至った
． 允亘旦盪底 本発明は一般式 を有する新規なカルボン酸アくド化合物またはその薬理
上許容し得る酸付加塩に関するものである。

上記式中、環Ａは同一または異なって、ハロゲン原子、
低級アルキル基、アリール基、アシル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、二トロ基、トリフルオロメ
チル基若しくは水酸基で置換されてもよい芳香環または
複素環を表わし、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって
、水素原子、低級アルキル基または互いに窒素原子と結
合して形成する環状アミノ基を表わし、Ｒ，は水素原子
または低級アルキル基を表わし、Ｙは２個の水素原子　
または酸素原子を表わし、ｍは工または２を表わし、ｎ
は０．１　または２を表わし、Ｚは酸素原子、硫黄原子
または低級アルキル基若しくはアラルキル基を置換基と
して有してもよいイミノ基を表わす． 前記一般式（Ｉ）において、好適にはＡはフッ素、塩素
、臭素のようなハロゲン原子、メチル、エチル、プロビ
ル、イソプロビルのような炭素数１乃至３個を有する直
鎖状若しくは分枝鎖状のアＰｖ：ｊｒ）Ｌｐ％、フェニ
ル、ナフチル、ｏ＋ｍ＋ｐ　一ト’）ル、ｏ　＋　’ｎ
　＋　ｐ−メトキシフェニル、ｏ，ｍ，ｐ−クロロフエ
ニルのような置換されていてもよいアリール基、アセチ
ル、プロビオニル、プチリル、イソブチリルのような炭
素数２乃至４個を有する脂肪族アシル基、ベンゾイル、
０，Ｉｌ．ｐ一トルオイル、Ｏ　＋　ｍ　＋　Ｐ一アニ
ソイル、Ｏ＋ｌｌ＋ｐ−フロオロベンジルのような芳香
族アシル基、メトキシ、エトキシ、プロホキシ、イソプ
ロポキシのような炭素数ｌ乃至３個を有する直鎖状若し
くは分枝鎖状のアルコキシ基、メチルチオ、エチルチオ
、ｎ−プロビルチオ、イソプロビルチオのような炭素数
１乃至３個を有する直鎖状若しくは分技鎖状のアルキル
チオ碁、ニトロ基、トリフルオロメチル基若しくは水酸
基などの同一又は組合わされたｌ乃至３個の置換分を有
してもよいベンゼン、ナフタレンあるいはチオフエン、
フラン、ピリジンのような芳香環あるいは、酸素原子、
窒素原子若しくは硫黄原子を含有する５または６員複素
環を示し； Ｒ，およびＲ！は同一または異なって、水素原子、メチ
ル、エチル、プロビル、イソブロビルのような炭素数１
乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基
を示すか、あるいは互いに窒素原子と結合して形戒する
１−ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ
、モルホリノまたは４位に置換基としてメチル、エチル
、プロビル、イソプロビルのような低級アルキル基若し
くはベンジル、フエネチル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、ｍ−クロロベンジルのようなアラル
キル基を有していてもよい１−ピペラジニルのような５
乃至７員環状アミノ基を示し、Ｒ，は水素原子またはメ
チル、エチル、プロビル、イソプロビルのような炭素数
１乃至３個を有する直鎖状若しくは分技鎖状のアルキル
基を示すが、ｍが２である場合にはＲ，は異なった上記
の基を示すことができる． ２は酸素原子、硫黄原子、または置換基としてメチル、
エチル、ｎ−プロビル、イソブロビルのような低級アル
キル基若しくはベンジル、フエネチル、ｐ−メチルベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−クロロベンジルのよ
うなアラルキル基を有していてもよいイミノ基を示す。

前記一般式（１）において、さらに好適な置換基として
は、環Ａが置換基としてフン素原子、塩素原子のような
ハロゲン原子またはメチル、エチな炭素数１乃至２個の
ジアルキルアξノ基、１一ビロリジニル基またはピペリ
ジノ基であり、Ｒ，が水素原子であり、Ｙが２ヶの水素
原子または酸素原子であり、ｎが０または１であり、さ
らにＺが硫黄原子であるものをあげることができる．前
記一般式（１）を有する化合物は、必要に応じて薬理上
許容し得る塩にすることができる．そのような塩として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸塩
、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ一ト
ルエンスルホン酸塩、シュウ塩酸、フマール酸塩、マレ
イン酸塩、マンデル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のよう
な有機酸の酸付加塩があげられる．本発明によって得ら
れる前記一般式（目を有する化合物として例えば以下に
記載する化合物又はその塩酸塩若しくはメタンスルホン
酸塩があげられる． （１）　　　３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（
１−インダンカルボニル）チオモルホリン（２）　　　
３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−オキソー
１−インダンカルボニル）チオモルホリン （３）　　　３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（
３−オキソー５−クロルー１−インダンカルボニル）チ
オモルホリン （４）　　　３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（
５−クロルー１−インダンカルボニル）チオモルホリン （５）　　　３−（１−ピロリジニル〉メチル−４−（
３−オキソー５−メチル−１−インダンカルボニル）チ
オモルホリン （６）　　　３−（１−ビロリジニル）メチル−４−（
５−メチル−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （７）　　　３−（１−ピロリジニル）メチル−４一（
３−オキソー５−メトキシインダンカルボニル〉−チオ
モルホリン （８）　　　３−（１−ビロリジニル）メチル−４一（
５−メトキシーｌ−インダンカルボニル）チオモルホリ
ン （９）　　　３−（１−ビロリジニル）メチル−４一（
３−オキソー５−イソプロビル−１−インダンカルボニ
ル〉チオモルホリン （ｔｏ）　　３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（
５−イソプロビル−１−インダンカルボニル）チオモル
ホリン （１１）　　３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（
３−オキソー６−クロローｌ−インダンカルボニル）チ
オモルホリン （１２）３−（１−ピロリジニル）メチル−４一（６−
クロロー１−インダンカルボニル）チオモルホリン （１３）３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
オキソー６−メチル−１−インダンカルボニル）チオモ
ルホリン （１４）３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（６−
メチル−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （１５）　　３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（
３−オキソー６−メトキシ−１−インダンカルボニル）
チオモルホリン （１６）　　３−（１’−ピロリジニル）メチル−４−
（６−メトキシー１−インダンカルボニル）チオモルホ
リン （１７）　　３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（
３−オキソー６−イソプロビル−１−インダンカルボニ
ル）チオモルホリン （１Ｂ）　　３−（１−ピロリジニル）メチル−４一（
６−イソプロビル−１−インダンカルボニル）チオモル
ホリン （１９）　　３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（
３−オキソー５，６−ジクロルー１−インダンカルボニ
ル）一チオモルホリン （２０）３−（１−ビロリジニル〉メチル−４−（５．
６−ジクロロ−１−インダン力ルボニル）チオモルホリ
ン （２１）　　３−（１−ビロリジニル）メチル−４−（
３−オキソー５．６−ジフルオロ−１−インダンカルボ
ニル）チオモルホリン （２２）３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（５．
６−ジフルオロ−１−インダンカルボニル）チオモルホ
リン （２３）　　ｇ−（１−ビロリジニル）メチル−４一（
３−オキソー５．６−ジメチルーインダンカルボニル）
チオモルホリン （２４）　　３−（１−ビロリジニル）メチル−４−（
５．６−ジメチル−１−インダンカルボニル）チオモル
ホリン （２５）　　３−ピペリジノメチル−４−（３−オキソ
ー１−インダンカルボニル）チオモルホリン（２６）　
　３−ピペリジノメチル−４−（ｌ−インダンカルボニ
ル）チオモルホリン （２７）　　３−ピペリジノメチル−４−（３−オキソ
ー５−クロルー１−インダンカルボニル）一チオモルホ
リン （２Ｂ）　　３−ピペリジノメチル−４−（５−クロル
ー１−インダンカルボニル）チオモルホリン（２９）　
　３−ピペリジノメチル−４−（３−オキソー５−メチ
ル−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （３０）　　３−ピペリジノメチル−４−（５−メチル
−１−インダンカルボニル）チオモルホリン（３１）　
　３−ビペリジノメチル−４−（３−オキソー５−イソ
プロビル−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （３２）　　３−ピペリジノメチル−４−（５−イソブ
ロビル−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （３３）　　３−ピペリジノメチル−４−（３−オキソ
ー６−クロローエーインダンカルボニル）チオモルホリ
ン （３４）　　３−ビペリジノメチル−４−（６−クロロ
−１−インダンカルボニル〉チオモルホリン（３５）　
　３−ピペリジノメチル−４−（３−オキソー６−メチ
ル−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （３６）　　３−ビペリジノメチル−４−（６−メチル
ーｌ−インダンカルボニル）チオモルホリン（３７）　
　３−ビペリジノメチル−４−（３−オキソー６−イソ
プロビル−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （３８）　　３−ビベリジノメチル−４−（６−イソプ
ロビル−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （３９）　　３−ピペリジノメチル−４−（３−オキソ
ー５．６−ジクロロ−１−インダンカルボニル）チオモ
ルホリン （４０）　　３−ビペリジノメチル−４−（５．６−ジ
クロロ−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （４１）　　３−ピベリジノメチル−４−（３−オキソ
ー５．６−ジフルオロ−１−インダンカルボニル）チオ
モルホリン （４２）　　３−ピペリジノメチル−４−（５．６−ジ
フルオロ−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （４３）　　３−ピペリジノメチル−４−（３−オキソ
ー５，６−ジメチル−１−インダン力ルボニル〉チオモ
ルホリン （４４）　　３−ピペリジノメチル−４−（５．６−ジ
メチル−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （４５）　　３−モルホリノメチル−４−（３−オキソ
５，６−ジクロロ−１−インダンカルボニル〉一チオモ
ルホリン （４６）　　３−モルホリノメチル−４−（５．６−ジ
クロロ−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （４７）　　３−（１−（４−メチル）ピペラジニル）
メチル−４−（３−オキソー５．６−ジクロロ−１−イ
ンダンカルボニル〉−チオモルホリン（４８）　　３−
　（１−　（４−メチル）ピペラジニル〕メチル−４−
（５．６−ジクロロ−１−インダンカルボニル）チオモ
ルホリン （４９）３−（１−ピロリジニル〉メチル−４一［４　
（３Ｈ）一オキソー１．２−ジヒドロ−１一ナフトイル
］チオモルホリン （５０）３−（１−ピロリジニル）メチル−４−［　１
．２．３．４−テトラヒドロー１−ナフトイル］チオモ
ルホリン （５１）　　３−（１−ビロリジニル）メチル−４一［
６−クロロー４（３Ｈ）一オキソー１．２−ジヒドロ−
１−ナフトイル］チオモルホリン（５２）３−（１−ピ
ロリジニル）メチル−４一（６−クロロ−１．２．３．
４−テトラヒドロ−１一ナフトイル）チオモルホリン （５３）３−（１−ビロリジニル）メチル−４一［６−
メチル−４（３Ｈ）一オキソー１．２−ジヒドロ−１−
ナフトイル］チオモルホリン（５４）３−（１−ピロリ
ジニル）メチル−４−（６−メチル−１．２．３．４−
テトラヒドローエ−ナフトイル）チオモルホリン （５５）３−（１−ピロリジニル）メチル−４−［６−
イソブロビル−４（３Ｈ）一オキソー１．２一シヒドロ
−１−ナフトイル］チオモルホリン（５６）３−（１−
ピロリジニル）メチル−４−（６−イソプロビル−１．
２，３．４−テトラヒド口−１−ナフトイル）チオモル
ホリン （５７）３−（１−ピロリジニル〉メチル−４−（７−
クロロ−４（３Ｈ）一オキソー１，２−ジヒドロ−１−
ナフトイル）チオモルホリン（５８）３−（１−ピロリ
ジニル）メチル−４−（７−クロロー１．２，３．４−
テトラヒドロ−１−ナフトイル）チオモルホリン （５９）３−（１−ピロリジニル）メチル−４−［７−
メチル−４（３Ｈ）一オキソー１．２−ジヒドロ−１−
ナフトイル］チオモルホリン（６０）３−（１−ピロリ
ジニル〉メチル−４−（７−ｊチル−　１．２，３．４
−テト’ｔヒＦＯ−１　−ナフトイル）チオモルホリン （６１）３−（１−ビロリジニル）メチル−４−［７−
イソプロビル−４（３Ｈ）一オキソー１．２−ジヒドロ
−１−ナフトイル］チオモルホリン（６２）３−（１−
ピロリジニル）メチル−４−（７−イソプロビル−１．
２，３．４−テトラヒドロ−１−ナフトイル）チオモル
ホリン （６３）　　３−（１−ビロリジニル）メチル−４一［
６．７−ジクロロ−４（３Ｈ）一オキソー１．２−ジヒ
ドロ−１−ナフトイル］チオモルホリン（６４）３−（
１−ピロリジニル）メチル−４−（６．７−ジクロロ−
１．２．３．４−テトラヒドロー１−ナフトイル）チオ
モルホリン （６５）３−（１−ピロリジニル）メチル−４一［６，
７−ジフルオロ−４（３Ｈ）一オキソー１，２一ジヒド
ロ−１−ナフトイル〕チオモルホリン（６６）　　３−
（１−ピロリジニル）メチル−４−（６．７−ジフルオ
ロ−１．２．３．４−テトラヒド口−１−ナフトイル）
チオモルホリン （６７）　　３−ピペリジノメチル−４−　［４　（３
Ｈ）ーオキソー１．２−ジヒドロ−１−ナフトイル］チ
オモルホリン （６Ｂ）　　３−ビペリジノメチル−４−（　１．２．
３．４−テトラヒドロ−１−ナフトイル〉チオモルホリ
ン （６９）　　３−ピペリジノメチル−４−［６−クロロ
−４（３Ｈ）一オキソー１．２−ジヒドロ−１ーナフト
イル］チオモルホリン （７０）　　３−ピペリジノメチル−４−（６−クロロ
−　１．２，３．４−テトラヒド口−１−ナフトイル）
チオモルホリン （７１）　　３−ピペリジノメチル−４−［６−メチル
−４（３Ｈ）一オキソー１．２−ジヒドロ−１−ナフト
イル］チオモルホリン （７２）　　３−ピペリジノメチル−４−（６−メチル
−　１．２．３．４−テトラヒドローｌ−ナフトイル）
チオモルホリン （７３）　　３−ピペリジノメチル−４−［７−クロロ
−４（３Ｈ）一オキソー１．２−ジヒドローｌ−ナフト
イル］チオモルホリン （７４）　　３−ピベリジノメチル−４−（７−クロロ
−　１．２，３．４−テトラヒドローｌ−ナフトイル）
チオモルホリン （７５）　　３−ピペリジノメチル−４−［７−メチル
−４　（３Ｈ）一オキソー１．２−ジヒドロ−１−ナフ
トイル］チオモルホリン （７６）　　３−ピペリジノメチル−４−（７−メチル
−　１．２．３．４−テトラヒドロ−１−ナフトイル）
チオモルホリン （７７）　　３−ピベリジノメチル−４−［６．７−ジ
クロロ−４（３Ｈ）一オキソー１．２−ジヒドロ−１−
ナフトイル］チオモルホリン （７Ｂ）　　３−ピペリジノメチル−４−（６．７−ジ
クロロ−１．２．３．４−テトラヒドロ−１−ナフトイ
ル）チオモルホリン （７９）　　３一モルホリノメチル−４−　［４　（３
Ｈ）一オキソー１．２−ジヒドロ−１−ナフトイル〕チ
オモルホリン （８０）　　３−モルホリノメチル−４　−　（　１，
２，３．４−テトラヒドロ−１−ナフトイル）チオモル
ホリン （８１）　　３−モルホリノメチル−４−［６．７−ジ
クロロー４（３Ｈ）一オキソー１．２−ジヒドローｌ−
ナフトイルコチオモルホリン （８２）　　３−モルホリノメチル−４−（６．７−ジ
クロロー１．２．３．４−テトラヒドローエーナフトイ
ル）チオモルホリン （８３）３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
オキソー１−インダンカルボニル）モルホリン （８４）３−（１−ビロリジニル）メチル−４−（３−
オキソー５−クロロ−１−インダンカルボニル）モルホ
リン （８５）３−（１−ビロリジニル）メチル−４−（３−
オキソー５．６−ジクロロ−１−インダンカルボニル）
モルホリン （８６）　　３−モルホリノメチル−４−（３−オキソ
ー５．６−ジクロロー１〜インダンカルポニル）モルホ
リン （８７）３−（１−ピロリジニル）メチル−４−［４　
　（３Ｈ）一オキソー１．２−ジヒドロ−１−ナフトイ
ル］モルホリン （８８）３−（１−ビロリジニル）メチル−４一（　１
，２，３．４−テトラヒド口−１−ナフトイル）モルホ
リン （８９）３−（１−ピロリジニル）メチル−４−［６．
７−ジクロロー４　（３Ｈ）一オキソー１．２−ジヒド
ロ−１−ナフトイル］モルホリン（９０）３−（１−ピ
ロリジニル）メチル−４−（６．７−ジクロロ−１．２
．３．４−テトラヒド口−１−ナフトイル）モルホリン （９１）　　３−ジメチルアくノメチル−４−（３−オ
キソー５−クロロー１−インダンカルボニル）モルホリ
ン （９２）１−（３−オキソー１−インダンカルボニル）
−２−　（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペ
ラジン （９３）１＝（１−インダンカルボニル）−２一（１−
ビロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （９４）　　１−（３−オキソー５−クロロ−１−イン
ダンカルボニル）−２−　（１−ピロリジニル）メチル
−４−メチルビペラジン （９５）１−（５−クロロー１−インダンカルボニル）
−２−　（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルビペ
ラジン （９６）１−（３−オキソー５−メチル−１−インダン
カルボニル）−２−　（１−ビロリジニル）メチル−４
−メチルピペラジン （９７）　　１−（５−メチルーｌ−インダン力ルボニ
ル）−２−　（１−ピロリジニル）メチル−４−メチル
ビペラジン （９８）１−（３−オキソー５，６−ジクロローｌ−イ
ンダン力ルボニル）−２−　（１−ピロリジニル）メチ
ル−４−メチルビペラジン （９９）１−（　５．６−ジクロロ−１−インダンカル
ボニル）−２−　（１−ビロリジニル）メチル−４−メ
チルピペラジン （１００）　　１−［４　　（３　Ｈ）一オキソー１．
２−ジヒドロ−１−ナフトイル］　−２−　（１−ビロ
リジニル）メチル−４−メチルビペラジン （１０１）　　１−（　１．２，３．４−テトラヒド口
−１−ナフトイル）−２−　（１−ピロリジニル）メチ
ル−４−メチルピベラジン （１０２）　　１　−　［６−クロロ−４（３Ｈ）一オ
キソー１．２−ジヒドロ−１−ナフトイル］　−２−　
（１一ピロリジニル〉メチル−４−メチルピペラジン （１０３）　　１　−　（６−クロロ−１．２，３．４
−テトラヒド口−１−ナフトイル）−２−　（１−ピロ
リジニル）メチル−４−メチルピベラジン （１０４）　　１　−　［　６．７−ジクロロー４（３
Ｈ）一オキソー１．２−ジヒドローｌ−ナフトイル］−
２−（１−ビロリジニル）メチル−４−メチルービペラ
ジン （１０５）　　１　−　（　６．７−ジクロロー１．２
．３．４−テトラヒド口−１−ナフトイル）−２−　（
１−ピロリジニル）メチル−４−メチルビベラジン（１
０６）　　１　−　（３−オキソー５．６−ジクロロ−
１−インダンカルボニル）−２−ピペリジノメチル−４
−メチルピベラジン （１０７）　　１　−　（　５．６−ジクロロー１−イ
ンダン力ルボニル）−２−ピペリジノメチル−４−メチ
ルピペラジン （１０８）　　３　−　（　１−ピロリジニル）メチル
−４（ｓ．６−シクロロー１−インダン力ルボニル）モ
ルホリン （１０９）　　４．５−ジヒドロ−４−　［３−　（１
−ビロリジニル）メチルチオモルホリン−４−カルボニ
ル］一６−オキソー６Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェ
ン （１１０）　　４．５−ジヒドロ−４−［３−　（１−
ピロリジニル）メチルチオモルホリン−４−カルボニル
］　−６Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン（１１１）
　　４．５−ジヒドロ−４−　［３−　（１−ビロリジ
ニル）一メチルチオモルホリン−４−カルボニル］一６
−オキソー６Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン （１１２）　　４．５−ジヒドロー４−　［３−　（１
−ピロリジニル）メチルチオモルホリン−４−カルボニ
ル］−７（６Ｈ）一オキソーベンゾ［ｂ］チオフエン （１１３）　　３−　（１−ピロリジニル）メチル−４
−（２．２−ジメチル−３−オキソーｌ−インダンカル
ボニル）チオモルホリン （１１４）　　３　−　（　１−ピロリジニル）メチル
−４一（３−オキソー５−メチルチオーｌ−インダンカ
ルボニル）チオモルホリン 並びにこれらのジアステレオ異性体および光学活性異性
体。

本発明による新規化合物は以下に示す方法によって合或
することができる。

製法１ 前記一般式（１）を有するカルボキシアミド誘導体は一
般式 （式中、Ａ，Ｒ，，Ｙ，ｍおよびｎは前述したものと同
意義を示し、Ｘ１は塩素１臭素のようなハロゲン原子を
示す。） を有するカル′ボン酸ハライド誘導体を一般式（式中、
Ｚ，　Ｒ，およびＲｚは前述したものと同意義を示す。

） を有するアミノ化合物と反応させることによって得られ
る． 本反応は、一般に不活性溶媒中、塩基の存在下で行なわ
れる．使用する溶剤としてはメチレンクロリド、クロロ
ホルム、四塩化炭素、１．２−ジクロ口エタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、又はエーテル、テトラヒドロフラン
、１．４−ジオキサン等のエーテル化合物等が好適に用
いられる．反応温度は−１０℃から通常使用する溶剤の
還流温度が好適である．反応時間は反応温度等により異
なるが、通常３０分〜３時間である。用いられる塩基と
してはトリエチルアミン、ＤＢ［Ｊ等の有機アミン、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の無機塩基が好適で慶る．かくして得られ
る一般式（１）の化合物は、所望により、塩酸、硫酸、
リン酸などの絋酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸
、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸な
どの有梶酸と処理することによって、薬理上許容し得る
酎付加塩とすることができる． 前記一般式（１）を有する化合物は一般式（式中、Ａ，
Ｒ３　，Ｙ，ｍおよびｎは前述したものと同意義を示し
、Ｘ２はヒドロキシ基を示す，を有するカルボン酸誘導
体を一般式 （式中、Ｚ，Ｒ．およびＲ２は前述したものと同意義を
示す．） を有するアミノ化合物と反応させることによって得られ
る． 本反応は、化合物（ＩＩｂ）を不活性溶媒中、第三級ア
ミンなどの存在下、一般式 Ｈａｌ　−　ＣＯｚＲａ　　　　　　　　　　　　　（
　ｒＶ　）（式中、Ｒ４はメチル．エチル等の低級アル
キル基を表わし、Ｈａｌは塩素，臭素のようなハロゲン
原子を表わす．）で表わせる化合物と反応させ、混合酸
無水物とし、さらに、この混合酸無水物を一般式（ＩＩ
Ｉ）のア壽ン化合物と反応させることによって行なわれ
る．使用する溶剤としては、メチレンクロリド、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類、又はエーテル、テト
ラヒドロフラン，１．４−ジオキサン等のエーテル化合
物が好適に用いられる．反応温度は−１０℃〜通常使用
する溶剤の還流温度が好適である．反応時間は反応温度
等により異なるが、通常３０分〜６時間である。用いら
れる塩基はトリエチルアミン、ピリジン等の有機アミン
が好適である。

盟豊主 前記一般式（１）を有する化合物は一般式（式中、Ａ＋
　Ｒｓ　＋　Ｙ．ｍ，ｎおよびＸ．は前述したものと同
意義を示す．） を有するカルボン酸ハライド誘導体を一般式（式中、Ｚ
，Ｒ，およびＲ８は前述したものと同意義を示す．〉 を有するアミノ化合物と反応させることによって得られ
る． 本反応は、−ＳにＩＮ〜４Ｎの水酸化ナトリウム溶液中
で行なわれる．反応温度は−５℃〜０℃が好適である．
反応時間は反応温度等により異なるが、通常３０分〜３
時間である．反応終了後、前記一般式（１）を有する目
的化合物は常法により反応混合物から採取される． 前記一般式（１）を有する化合物は一般式（式中、Ａｎ
　Ｒｓ　＊　Ｙ，ｍ，ｎおよびＸ８は前述したものと同
意義を示す．） を有するカルボン酸誘導体を一般式 （式中、Ｚ，　　Ｒ．およびＲ，は前述したものと同意
義を示す．） を有するア逅ン化合物と反応させることによって得られ
る． 本反応は、一ａに不活性溶媒中、トリフェニルホスフィ
ンおよび２．２′−ピリジンジスルフィドの存在下に行
なわれる．使用する溶剤としては、テトラヒドロフラン
あるいはジメチルホルムアミドが好適に用いられる．反
応温度はＯ℃〜１００℃である．反応時間は反応温度に
より異なるが、通常３０分〜３時間である． 反応終了後、前記一般式（１）を有する目的化合物は常
法により、反応混合物から採取される．例えば、カラム
クロマトグラフィーなどによって精製するか、又、常法
に従って塩酸塩のような酸付加塩の形にして精製するこ
ともできる．このようにして製造される前記一般式（１
）を有する化合物は、その構造における不斉炭素原子に
基づくジアステレオ異性体および光学異性体が存在する
．従って、所望に応じて化合物（１）の異性体混合物を
通常の分離法によってそれぞれの異性体を分離するか、
あるいは光学分割された原料化合物（Ｉｆ）および／あ
るいは（ＩＩＩ）を用いて上記の反応を行なうことによ
って、対応する目的化合物（夏）の光学異性体を得るこ
とができる．又里色璽星 本発明の一般式（Ｉ）の新規カルボン酸アξド誘導体又
はその酸付加塩は、以下に示すように抗炎症作用、鎮痛
作用などの薬理作用を表わす．薬理学的試験 本発明の化合物の薬理学上の活性は以下の試験方法を用
いて行なった． マウスにおけるパラーフェニルキノン ジーグモンド（Ｓｉｅｇｍｕｎｄ）　ら、プロシーヂン
グソサイエテイ　エクスペリメンタル　バイオロジメデ
イスン（Ｐｒｏｅ．　Ｓｏｅ．　Ｅｘｐｔｌ．　Ｂｉｏ
ｌ．　Ｍｅｄ．）９５、７２９（１９５７）の方法に準
じて行った．体重約２０ｇの雄性のｄｄｙマウス（日本
エスエルシ）を実験前日より約１６時間絶食させて１群
５−１０匹用いた．テスト化合物を生理的食塩液に溶解
して皮下注射後、１５分に０。０３％のパラーフェニル
キノンを０．ｌｍｆ／マウス宛て腹腔内注射し、その５
分後からｌＯ分間マウスが行う苦悶反応（ライジング反
応）の数を計測した．生理的食塩液のみを注射した対照
群の平均苦悶反応数のＡ以下に減少したマウスを鎮痛作
用有効動物と規定し、各薬用量につき有効動物数／使用
動物数を求め、プロピント法によりＨＤ，。（５０％有
効薬用量）を算出した． パステルナーク（Ｐａｓｕｔｅｒｎａｋ）ら、モレキュ
ラーファーマコロジイ（　Ｍｏｌ．　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．　）　１１　＋　３４０（１９７５）の方法で実施
した．体重４００−７００ｇのハートレ一系雄性モルモ
ット（日本エスエルシー）の小脳を除去した全脳を３０
倍容の氷冷した５０ｍＭトリスバフファ一（ｐＨ７．４
）中でポリトロンを用いてホモゲナイズ後、４９，ＯＯ
ＯＸ　ｇで１５分間遠心分離し、沈澱したべレフトを同
一バッファ一で再懸濁させた．その懸濁液を３７℃、３
０分間インキユベートした後、再び同一条件で遠心分離
し、その沈澱を３０倍容のバッファーにＱ濁させて−８
０℃で保存した．使用時には融解後、ダウンス型ホモジ
ナイザーで均一化し最終蛋白濃度がＱ，５ｎ＋ｇ／ｍｌ
となるように希釈した．κ〈カッパー）　　　への結合 マグナン（Ｍａｇｎａｎ）ら、アチーブ　ファーマコロ
ジイ（Ａｒｃｈ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　）　３１９
　．　１９７（１９８２）の方法に準じて行った．トリ
チェームで標識した０．６ｎＭのエチルケトサイクラゾ
シンをリガンドとして，その脳膜標品への結合はμおよ
びδ受容体を１００ｎＭのＤＡＧＯ（Ｄ−Ａｌａ”．　
ＭｅＰｈｅ’．　Ｇｌｙ−ｏＬ’エンケファリン）およ
び１０ｎＭのＤＡＤＬｆ！（　（Ｄ−Ａｌａ”．　Ｄ−
Ｌｅｕ’）　−エンケファリン〉を加えて飽和させた条
件で実施した．脳膜標品と標識および非標識リガンド、
被検化合物をｌ　ｍｅのトリスバ７ファ一中で２５℃、
４５分間インキエベート後、５　ｔａｌｌの水冷バッフ
ァーを加えてワットマンＧＦ／Ｂ　ｖ１紙を用い減圧下
に炉過し、２回洗浄した．炉祇に結合した標識リガンド
を乳化シンチレータ（ＡＣＳ−ｎ）を加えて一夜放置後
、液体シンチレーションカウンターで測定した．受容体
に対する被検化合物の親和性は標識したりガンドの５０
％結合阻害率を示す濃度（ＩＣｓ。，ｎＭ）で表示した
。

μ（ξユー）′ｆ′ｅ　　へのＦＡ 前記したマグナン（　Ｍａｇｎａｎ　）らの方法に準じ
て行った．トリチュームでラベルした１ｎＭのＤＡＧＯ
をリガンドに用いて．κ受容体への結合実験と同様の操
作で行い、また被検化合物の親和性も同一表示法で示し
た． 従って、前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理
上許容し得る酸付加塩は、鎮痛剤として有用である。

その投与形態としては例えば注射剤；錠剤、カプセル剤
、顆粒剤、散剤、シロソプ剤などによる経口投与；坐剤
による経腸投与；あるいは軟膏剤、クリーム剤、貼付剤
などによる局所投与等をあげることができる。その使用
量は症状、年令、体重等によって異なるが、通常は注射
剤の場合には戒人に対して、１回０．００５ｍｇ乃至１
０ｍｇであり、経口投与の場合には、１回０．　ｌ　ｍ
ｇ乃至１００ｍｇであり、それぞれ１日一回または数回
に分けて投与することができる． 次に実施例および参考例をあげて、本発明をさらに具体
的に説明する。

実施例１ ２−（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジ
ン・三塩酸塩２．０ｇを窒素気流下、ジクロ口メタン１
５０＋ｉｆに懸濁しておき激しく攪拌しながらトリエチ
ルアミン４．３ｍｌを加えた．２０分間攪拌後、氷と食
塩にて−１０℃に冷却し、３一オキソー５，６−ジクロ
ローｌ−インダンカルボン酸クロリド（Ｌａｈｉｒｉ　
ｅｔ　ａｌ　：　Ｊ，Ｉｎｄｉａｎ．　Ｃｈｅｗ，Ｓｏ
ｃ．５３、１０４１　（１９７６）の方法に順して合成
したカルボン酸を常法に従って酸クロリドとした。〕１
．９ｇを含むジクロロメタン溶液５０＋ｙｌを滴下した
。

一１０℃にて１時間３０分間、室温にて２時間３０分間
攪拌後、反応物を飽和重曹水に注入し、エーテルにて抽
出、抽出液を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、溶剤を留去、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し？、酢酸エチルートリエチルア
ミン（１　０　：　３）の溶出部より目的化合物の塩基
１．　６　０　ｇが得られた。これをメチレンクロリド
に溶解し、４Ｎ−塩酸／１．４−ジオキサン溶液２倍モ
ルを加えて、濃縮後、エタノ，−ル、アセトンの混合溶
剤より再結晶して、融点２５０〜２５５℃（ｄｅｃ．　
）を有する標記目的化合物が得られた。

元素分析値　Ｃ２。ｌ１■ｔｃｌａＮｚＯ■・％１１■
Ｏとして工里　　論　　｛ｉｉ　　　　Ｃ．４８．８０
　　；　　ｌＩ．５．７３　　；　　Ｎ．８．５４　　
：Ｃ　Ａ　，２８．ｆｌｌｌ 分析値Ｃ．４９．２０　；　Ｉ＋．５．７３　；　Ｉｌ
ｌ，８．５４　；Ｃｌ，２９．０５ 実施例２ 実施例１と同様の方法にて、２−（１−ピロリジニル）
メチル−４−メチルピペラジン・三塩酸塩１．０ｇ，｝
リエチルアミン２．１ｍｊ！，および３一オキソー５−
メチル−■−インダンカルポン酸クロリド０．　７　５
　ｇを用いて融点２２０〜２２３℃（ｄｅｃ．）を有す
る標記目的化合物０．　８　４　ｇを得た．元素分析値
　Ｃｚ．ＨｓｒＣＩＩ　Ｊ１３０ｚ　・’ＡＨｚＯとＬ
て理論値Ｃ．５７．６６　．　Ｈ．７．３７　ｉ　Ｎ，
９．６１　．ＣＩ，１６．２１ 分析値Ｃ，５７．８６　ｉ　Ｈ．７．４２　；　Ｎ，９
．３２　；Ｃｌ．１６．０７ 実施例３ 実施例１と同様の方法にて、２−（１−ビロリジニル〉
メチル−４−メチルビペラジン・三塩酸塩３．２１ｇ，
トリエチルアξン６．９ｍｊ！，および３−オキソーｌ
−インダンヵルボン酸クロリド４．５ｇを用いて、融点
２　５　２〜２　５　５℃（ｄｅｃ．）を有する標記目
的化合物１．　４　５　ｇを得た．元素分析値　ＣｚＪ
ｈ＊ＣＪ　ｚＮｚＯｚ　・’ＡＨｔＯとして理論値Ｃ，
５６．７４　；　Ｈ．７．１４　；　Ｎ，９．９２　；
Ｃｌ，１６．７５ 分 析 値 Ｃ，５６．５７　　；　　Ｈ，？．２５　　；　　Ｎ，
９．６９　　；Ｃｌ！，１６．５６ 実施例４ 実施例１と同様の方法で、２−（ｌ−ピロリジニル）メ
チル−４−メチルピペラジン・三塩酸塩１．６７ｇ，｝
リエチルアミン３．６ｍｌおよび５．６−ジクロロニ１
−インダンカノレボン酸クロリド１．５ｇを用いて、融
点２４５〜２５０℃を有する標記目的化合物１．　５　
４　ｇを得た。

元素分析値　Ｃ２。ＨｚｑＣ　１２　ａＮｘｏ・％Ｈ！
Ｏとして理論値Ｃ，５０．２３　；　ｌ｛．６．３２　
；　Ｎ，８．７９　；Ｃ　ｌ　．２９．６５ 分析値Ｃ，５０．０９　；　Ｈ，６．２３　；　Ｎ，８
．７４　；ＣＮ，２９．５６ 実施例５ １　−　［　６．７−ジクロロー４（３Ｈ）一オキソー
１，２−ジヒドロ−１−ナフトイル］　−２−　（１−
ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン・実施例
ｌと同様の方法によって、２−（１−ビロリジニル）メ
チル−４−メチルピペラジン・三塩酸塩１．０ｇ、トリ
エチルア旦ン２．ｌｍｊ！及び６，７ージクロロー４（
３［｛）一オキソー１．２−ジヒドローｌ−ナフトイル
クロリドＩ．Ｏｇを用いて、融点２　７　５〜２　７　
８゜ｃ　（ｄｅｃ．）を有する標記目的化合吻０．　９
　７　ｇを得た。

元奈分折値　Ｃｚ＋ＨｚｇＣ　Ｉｔ　ｄＪ３０２　・”
シ４１１ｚＯとして理論値Ｃ，４９．８２　；　Ｈ，５
．９７　；　Ｎ．８．３０　；Ｃ　ｌ　，２８．０１ 分析値Ｃ．５０．ｌ２　；　Ｉ＋，５．８３　；　Ｎ．
８．３２　．Ｃ　７！，２７．９０ 実施例６ 鼓塩 実施例ｌと同様の方法によって、２７（ｌ−ピロリジニ
ル）メチル−４−メチルピペラジン・三塩酸塩１。Ｏｇ
１　トリエチルアミン２．１ｍｊ！及び６ークロルー４
　（３Ｈ）一オキソー１．２−ジヒドロ−１−ナフトイ
ルクロリド０．　８　７　ｇを用いて、融点２６８〜２
７４℃（ｄｅｃ．）を有する標記目的化合物０．　９　
２　ｇを得た． 元素分析値　Ｃｚ＋Ｈｚ。Ｃ　ｉ！　ＪｓＯｔとして理
論値Ｃ，５４．５０　；　Ｈ，６．５３　；　Ｎ，９．
０８　？Ｃｌ，２２．９８ 分析値Ｃ，５４．６８　：　Ｈ．６．３６　；　Ｎ，９
．０１　；Ｃｌ．２２．６４ 実施例７ 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルモルホリン０．８８ｇ，トリエチレンアミン
２．０ｍｊ！及び３−オキソー５６−ジクロロー１−イ
ンダンカルボニルクロリド１．０ｇを用いて、融点２５
０〜２５７℃（ｄｅｃ．）を有する標記目的化合物０．
　６　６　ｇを得た。

元素分析値　Ｃ＋ｑｌｈｓＣ　ｌ　３Ｎｔ（ｈ　・Ｈｚ
Ｏとして理論値Ｃ，５０．５１　；　Ｈ．５．５８　；
　Ｎ．６．２０　．Ｃ１．２３．５０ 分析値Ｃ．５０．４３　：　Ｈ．５．５８　；　Ｎ，６
．２７　：Ｃｆ．２３．７２ 実施例８ 実施例１と同様の方法によって、３−（ｌ−ピロリジニ
ル）メチルモルホリン０．８６ｇ，｝リエチルアξン１
．９６ｏ＋！及び３−オキソー１−インダンカルボニル
クロリド０．　８　９　ｇを用いて、融点２６０〜２６
５℃（ｄｅｃ．）を有する標記目的化合物０．　３　５
　ｇを得た． 元素分析値　Ｃ＋　ｑＨｔｓｃ　ｌ　ＮｔＯｓとして理
論値Ｃ．６２．５４　；　Ｆｌ．６．９１　；　１１，
７．６８　：Ｃｌ，９．１２ 分析値Ｃ，６２．２６　；　Ｈ，？．０２　；　Ｎ，？
．７３　；Ｃｌ．９．７５ 実施例９ 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピロリジニ
ル〉メチルモルホリン０．８９ｇ，｝リエチルアξン２
．２ｍｊ！及び３−オキソー５−メチル＝１−インダン
カルボニルクロリド０．　８　３　ｇを用いて融点２２
５〜２３０℃を有する標記目的化合物０．　２　３　ｇ
を得た． 元素分析値　Ｃ２。Ｈｚ，Ｃ　Ｉ　ＮｔＯｉとして理論
値Ｃ．６３．４０　ｉ　Ｈ．７．１Ｂ　．　Ｎ，？．３
９　；ＣＬ９．３６ 分析値Ｃ，６３．５０　．　Ｈ．７．０９　．　Ｎ，？
．４０　．Ｃ　１　，９．４９ 実施例１０ モルホリン・声　世 実施例ｌと同様の方法によって、３−（ｌ−ピロリジニ
ル）メチルモルホリン０．８９ｇ，｝リエチルア烏ン２
．Ｏｍｊ！及び３−オキソー５−クロロ−１−インダン
カルボニルクロリド０．　９　１　ｇを用いて、融点２
２０〜２２９℃（ｄｅｃ．）を有する標記目的化合物０
．　８　３　ｇを得た． 元素分析値　ＣＩＪ＊ｔＣｊｌ　ＪｔＯｓとして理論値
Ｃ，５７．１５　：　Ｈ，６．０６　；　Ｎ，？．０２
　；Ｃ　１　．　１７．７６ 分析ｉｌｌ　Ｃ，５Ｂ．９０　：　Ｈ，６．０１　；　
Ｎ，７．００　：ｃ　ｔ　．　１７．５５ 実施例１１ 実施例ｌと同様の方法によって、３−モルホリノメチル
モルホリン１．２５ｇ，｝リエチルアミン２．６７ｍ！
！、および３−オキソー５．６−ジクロロ−１−インダ
ンカルボニルクロリド１．１１ｇを用いて、融点２１０
〜２１６℃（ｄｅｃ．　）を有する標記目的化合物０．
７ｇを得た。

元素分析値　Ｃ＋　Ｊｚ３Ｃ　Ｉ２　ｘＮｔＯａとして
理論値Ｃ．５０．７４　．　Ｈ，５．１５　．　Ｎ．６
．２３　．Ｃ　１　．２３．６５ 分析値Ｃ，５０．４３　ｉ　Ｈ，５．０４　；　Ｎ，６
．１６　；Ｃｆ，２３．４０ 実施例１２ 実施例１と同様の方法によって、３〜ジメチルアくノメ
チルモルホリン０．９０ｇ，｝リエチルアミン２．３ｍ
ｌ！および３−オキソー５−クロロー１−インダンカル
ボニルクロリド１．　０　３　ｇを用いて、融点２３０
〜２４０℃を有する標記目的化合物１．０３ｇを得た． 元素分析値　Ｃ＋，ＨｔｚＣＩｌｔＮｚ０３として理論
値Ｃ．５４．７０　；　Ｈ．５．９４　；　Ｎ，？．５
０　．ＣＮ．１９．ＯＯ 分析値Ｃ．５４．３６　，　Ｈ．６．２８　．　Ｎ，７
．２Ｂ　，Ｃｌ，１９．２１ 実施例ｌ３ 実施例１と同様の方法で、３−（１−ピロリジニル）メ
チルチオモルホリン０．６ｇ，｝リエチルアミン０．６
ｇおよび３−オキソー５．６−ジクロロ−１−インダン
カルボニルクロリド１．０ｇ’ｌｒ用いて、融点２１５
〜２２３℃を有する標記目的化合物０．　３　９　ｇを
得た． 元素分析値　ＣｒＪｉｔｓＣ　Ｉｔ　ｓＮｘｏｚｓ−Ｈ
ｚＯとして理論値Ｃ．４８．７４　．　Ｈ．５．３４　
；　Ｎ，５．９９　：Ｓ．６．８５ 分析値Ｃ．４８．４６　．　Ｈ．５．３４　．　Ｎ．５
．９０　．Ｓ．７．０２ 実施例ｌ４ チオモルホリン・ 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルチオモルホリン０．９２ｇ，｝リエチルアミ
ン１．６４ｍｊｔおよび３−オキソー５一メチル−１−
インダンカルボニルクロリド１．６６ｇを用いて、融点
２３２〜２３４℃を有する標記目的化合物１．３５ｇを
得た． 元素分析値　ＣｔｏＨｔｑＣ　Ｉ　ＮｔＯｚＳとして理
論値Ｃ．６０．８２　．　Ｈ．６．８９　；　Ｎ．７．
０９　．ＣＩ！，８．９７　；　Ｓ．８．１１ 分析値Ｃ，６０．５７　．　Ｌ６．７７　Ｓ　Ｎ．７．
０６　．Ｃ１．８．６９　：Ｓ．８．３８ 実施例ｌ５ 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ビロリジニ
ル）メチルチオモルホリン３．７ｇ，｝リエチルアミン
３．４２ｍｉ！および３−オキソー５ークロロ−１−イ
ンダンカルボニルクロリド４．５６ｇを用いて、融点２
００〜２０５℃（ｄｅｃ．）を有す？標記目的化合物２
．８ｇを得た． 元素分析値　ＣｒｑＨｚａＣＩＩ　ＪｚＯ■Ｓとして理
論値Ｃ．５４．９４　；　Ｈ，５．８２　；　Ｎ，６．
７４　：Ｃｊ？．１７．０７　：　Ｓ．７．７２分析値
Ｃ，５４．９９　；　Ｈ，６．０２　Ｓ　Ｎ，６．６５
　；ＣＪ，１６．８２　；　Ｓ．７．６３ 実施例１６ 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ビロリジニ
ル）メチルチオモルホリン０．９７ｇ，｝リエチルア逅
ン１．３９ｍｊおよび３−オキソー６一メトキシ−１−
インダンカルボニルクロリド１．　２　３　ｇを用いて
、融点２２５〜２３３℃を有する標記目的化合物０．９
ｇを得た． 元素分析値　Ｃ８。Ｈ！？Ｃ　１１　ＮｇＯｓＳとして
理論値Ｃ，５Ｂ．４５　：　Ｈ．６．６２　ｉ　Ｎ．６
．８２　：Ｃｊ！，８．６３　：　Ｓ．７．８０ 分析値Ｃ，５Ｂ．５５　；　Ｈ．６．８５　；　Ｎ．６
．５９　：ＣＩ，８．５０ Ｓ．７．６２ 実施例ｌ ７ 実施例ｌと同様の方法によって、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルチオモルホリン０．９６ｇ，トリエチルアミ
ン１．３９■ｌおよび４．５−シヒドロ−６−オキソー
６Ｈ−シクロペンタ［ｂｌチオフェン−４−カルボニル
クロリド１．０ｇを用いて、融点２０４〜２２３℃を有
する標記目的化合物０．５ｇを得た． 元素分析値 理論値 Ｃ＋Ｊｔ３ＣＩ！ＮｚＯｔＳ冨・ｖｔｉｇｏとしてＣ．
５１．５７　　．　　Ｈ．６．１１　　：　　Ｎ．７．
０７　　：Ｃｊ，８．９５　　：　　Ｓ．１６．１９Ｃ
．５１．７１　　：　　Ｈ．６．０９　　：　　Ｎ．７
．０８　　．Ｃｌ，８．７６　　；　　Ｓ．１６．３０
分析値 実施例１Ｂ （３Ｓ”）−３−　（１−ピロリジニル）メチル−４−
［（ＩＳ“ ） ５，６−ジクロロ−１−インダ 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルチオモルホリン０．７２ｇ，｝リエチルアミ
ン０．８ｓｊ！および５，６−ジクロロ−１−インダン
カルボニルクロリド１．０８ｇを用いて反応し、中圧ク
ロマトグラフィーにて分離すると、先に溶出するジアス
テレオ異性体Ｄ．０．５７ｇ１後に溶出するジアステレ
オ異性体Ｄｇ０．１９ｇを得られた．これらを塩酸塩と
すると、融点２２０〜２３０℃を有する標記目的化合物
のジアステレオ異性体ＤＩ、融点２３０〜２４２℃を有
する標記目的化合物のジアステレオ異性体Ｄ２が得られ
た． ジアステレオ異性体Ｄ． 元素分析値　Ｃ＋　ＪｚｓＣ　１　ｓＮアＯＳとして理
論値Ｃ，５２．３６　．　Ｈ．５．７８　．　Ｎ，６．
４３　．Ｃｌ，２４．４０　　．Ｓ，７．３６ 分析値Ｃ，５２．２５　；　｝ｌ．５．７０　．　Ｎ，
６．５０　：ＣＬ２４．６１　　．　　Ｓ，７．３５ジ
アステレオ異性体Ｄ！ 元素分析値　Ｃ＋ＪｚｓＣｊ！　ＪｚＯＳとして理論値
Ｃ，５２．３６　；　｝ｌ．５．７８　；　Ｎ，６．４
３　；Ｃｊ！．２４．４０　．　Ｓ．７．３６分析値Ｃ
，５２．２８　；　Ｈ，５．７０　．　Ｎ．６．６０　
；Ｃｌ，２４．５２　．　Ｓ，７．２９ 実施例１９ 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピペリジル
）メチルチオモルホリン０．９ｇ，トリエチルアミン１
．０ｇおよび３−オキソー５．６−ジクロローｌ−イン
ダン力ルポニルクロリド１．５ｇ’ｃ用いて、融点１４
６〜１５５℃を有する標記目的化合物０．　４　５　ｇ
を得た。

元素分析値　ＣｔｏＨｚｓＣ　Ｉ　ＪｚＯｚＳ−ＨｚＯ
として理論値 分析値 実施例２０ Ｃ，４９．８０　　；　　ｌ｛，５．６０　　；　　Ｎ
，５．８１　　；Ｃ１，２２．０７　　．　．Ｓ．６．
６５Ｃ，４９．５４　　．　　Ｈ，５．５７　　．　　
Ｎ，５．８１　　．（Ｊ．２２．３５　　．　　Ｓ，６
．７０実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピロ
リジニル）メチルチオモルホリン３．７ｇ，｝リエチル
アミン３．４ｍｌおよび６．７−ジクロロ−４（３Ｈ）
一オキソー１，２−ジヒドロ−１−ナフトイルクロリド
５．５ｇを用いて反応し、中圧クロマトグラフィーにて
分離すると、先に溶出するジアステレオ異性体ＤＩ１．
９ｇ，後に溶出するジアステレオ異性体Ｄｚ２．８ｇが
得られた。これらを塩？塩とすると、標記目的化合物の
融点２６３〜２６４℃を有するジアステレオ異性体ＤＩ
　、融点２６４〜２６５℃を有するジアステレオ異性体
Ｄ２がそれぞれ得られた。

ジアステレオ異性体Ｄ， 元素分析値　Ｃ２。ＨｚｓＮｚＯ■Ｃｌ，Ｓとして理論
値Ｃ，５１．７９　；　Ｈ．５．４３　．　Ｎ，６．０
４　．Ｃｊ！．２２．９３　．　Ｓ．６．９１分析値Ｃ
，５１．５７　；　Ｈ．５．７０　；　Ｎ，５．９０　
．Ｃｌ　．２３．０２　．　Ｓ，６．８５ジアステレオ
異性体Ｄｔ 元素分析値　ＣｔｏＨｔｓＮｚＯｚＣ　１　ｘｓとして
理論値Ｃ．５１．７９　；　Ｈ．５．４３　．　Ｎ．６
．０４　．Ｃ１．２２．９３　．　Ｓ，６．９１ 分析値Ｃ．５１．７９　ｉ　Ｈ，５．６９　；　Ｎ，６
．０５　；Ｃｔｌ　，２２．８６　．　Ｓ．６．８６実
施例２１ １−ナフトイル］チオモルホリン・ 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ビロリジニ
ル）メチルチオモルホリン１．０ｇ，｝リエチルアξン
１．３８ｍＪおよび６−クロロ−４（３Ｈ）一オキソー
１，２−ジヒドロ−１−ナフトイルクロリド１．５ｇを
用いて、融点１９５〜２００℃を有する標記目的化合物
１．７６ｇを得た．元素分析値　ＣｔｏＨｔｈＮｚＯｚ
Ｃ　ｌ　ｚｓ−ＬＯとして理論値Ｃ，５３．６９　；　
Ｈ．６．３０　；　Ｎ，６．２６　；（Ｊ，１５．８５
　：　Ｓ．７．１７ 分析値．　Ｃ，５３．７２　；　Ｈ．６．０４　；　Ｎ
．６．２８　；Ｃｌ　，１５．５８　　；　　Ｓ．７．
０７実施例２２ 実施例１と同様の方法によって、３−ピペリジノメチル
チオモルホリン２．Ｏｇ，トリエチルアミン２．２ｍｊ
！および６．７−ジクロロ−４　（３Ｈ）−オキソー１
．２−ジヒドロ−１−ナフトイルクロリド３．　５　２
　ｇを用いて、融点２４５〜２５４℃（ｄｅｃ．）？有
する標記目的化合物３．　６　７　ｇを得た。

元素分析値　Ｃ■Ｈｚ７ＮｔＯｘＣ　ｌ　３Ｓとして理
論値Ｃ，５２．７８　；　｝１，５．７０　；　Ｎ．５
．８６　；Ｃｆ．２２．２６　；　Ｓ．６．７１ 分析値Ｃ，５３．００　ｉ　Ｈ，６．０１　；　Ｎ．５
．６０　；Ｃｌ　．２１．９２　；　Ｓ，６．４７実施
例２３ （３Ｒ）−３−　（１−ビロリジニル）メチルチオモル
ホリンＩｇ，｝リエチルアミン２ｍｌを含む１５ａＪの
塩化メチレン溶液に、−１０℃にて、３−オキソー５．
６−ジクロロ−１−インダンカルボン酸クロリド３．０
ｇを溶解した１５ｍｊ！の塩化メチレン溶液を滴下する
．終了後、−１０℃にて１時間攪拌後、氷水に注ぎ、塩
化メチレンにて抽出、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウみで乾燥し、溶媒を留去すると、２種類
の光学活性異性体の混合物が得られた。これを中圧夕ロ
マトグラフィーに付すると、先に溶出する光学活性異性
体Ｅ，を０．８ｇ、又、後に溶出する光学活性体Ｅｚｌ
．Ｏｇがそれぞれ油状物質として得られた。

参考例１ ＤＬ−チオモルホリン−３−カルボン酸５ｇをジオキサ
ンー水の１対１混合溶媒４０ｍｌに溶かしておき、０℃
でトリエチルアミン２３．６ａ＋ｊ！を加えた。二炭酸
ジーｔｅｒｔ−プチルエステル８．１６ｇを加え、３０
分攪拌した後、室温に戻し、さらに３時間攪拌した．溶
媒をエバポレーターで濃縮した後、濃縮物を酢酸エチル
１００＋＋１に溶解し、クエン酸の飽和水溶液を用いて
反応溶液のｐＨを４に合わせた。酢酸エチルー水系によ
り抽出を行った後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用い
て乾燥させ、溶液を濃縮、残渣をヘキサンー酢酸エチル
により再結晶すると、アミノ基がＢＯＣ基で保護された
化合物が６．０ｇ得られた。（収率７１％）以上のよう
にして得られた化合物５．０ｇをテトラヒド口フラン１
００＋ｕｆに溶解した溶液の中に、窒素気流下、０℃で
トリエチルアミン３，ｌｍｊ！、次いでテトラヒド口フ
ラン１０ｍｆに希釈したピロリジン２．ＯｎＩ１！を加
えた。１時間攪拌した後、テトラヒドロフラン１０ｍＡ
’に希釈したシアノリン酸エチル３．６ｍｌを加え、さ
らに５時間攪拌した。反応溶液中に水を加えて酢酸エチ
ルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶
媒濃縮を行い、残渣を酢酸エチルーヘキサン系により再
結晶し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルポニル−３＝（１
−ピロリジニル）カルボニルチオモルホリン４．６１ｇ
（収率７４％）を得た。得られた化合物３．２ｇをメタ
ノーノレ５０−ｌにｔ容解させ、その中に４規定の塩酸
一ジオキサン溶液１３．１ａ＋ｊ！を加えて、溶液を濃
縮すると、白色結晶が得られるので、これをエタノール
とエーテルから再結晶し、ＤＬ−３−　（１−ビロリジ
ニル）カルボニルチオモルホリン・一塩酸塩２．　４　
７　ｇを得た．（収率９６％）塩酸塩２．　４　７　ｇ
を２０ｍｆの塩化メチレン中に懸濁させ、１２．５ｍｊ
！のｌ規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後に、有機
層を分液、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒濃縮を行
うとＤＬ−３−　（１’−ビロリジニル）カルボニルチ
オモルホリン１．７５ｇ（収率８３％）が得られる．得
られたアミド１．６ｇを、テトラヒドロフラン２００ｍ
ｊ！に溶解し、水冷、窒素気流下で、テトラヒドロフラ
ン１００＋ｓｊに懸濁した水素化リチウムアル亀ニウム
１．Ｏｇの中に滴下した．滴下終了後、硫酸ナトリウム
・１０水和物１５ｇを用いて過剰の水素化リチウムアル
ミニウムを分解し、塩化メチレンを用いて、セライトが
過を行い、溶媒をｔ！縮すると，３−　（１−ピロリジ
ニル）メチルチオモルホリン１．３７ｇが得られた。（
９３％）得られたジアξン体２６０ｍｇを５−１のジオ
キサンと混合し、４規定塩酸ジオキサン溶液１５０μｌ
で処理して、溶媒を濃縮し、標記化合物を３５４ｍｇ得
た．（９８％） 融　　　　点　　２１８〜２２０℃ 元素分析値　Ｃ９８！。ＮｇＳＣＡ！ｚとしてＣ．４１
．７０　　； Ｓ．１２．３７　　． Ｃ．４１．５７　　． Ｓ．１２．２５　　； Ｈ，７．７８　　；　　Ｎ，１０．８０；Ｃｌ．２１．
３５　　； Ｈ．８．０／Ｉ　　；　　Ｎ，１０．６１．ｃｌ，２７
．３０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、環Ａは同一または異なって、ハロゲン原子、低
   級アルキル基、アリール基、アシル基、低級アルコキシ
   基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオロメチ
   ル基若しくは水酸基で置換されてもよい芳香環または複
   素環を表わし、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なっ
   て、水素原子、低級アルキル基または互いに窒素原子と
   結合して形成する環状アミノ基を表わし、Ｒ＿３は水素
   原子または低級アルキル基を表わし、Ｙは２個の水素原
   子または酸素原子を表わし、ｍは１または２を表わし、
   ｎは０．１または２を表わし、Ｚは酸素原子、硫黄原子
   または低級アルキル基若しくはアラルキル基を置換基と
   して有していてもよいイミノ基を表わす。） を有するカルボン酸アミド化合物またはその薬理上許容
   し得る酸付加塩。