CN1054379C

CN1054379C - 止痛化合物,它们的制备及其应用

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Publication number: CN1054379C
Application number: CN94102618A
Authority: CN
Inventors: 寺田敦祐; 饭塚义夫; 和智一之; 藤林玄二
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1994-01-31
Filing date: 1994-01-31
Publication date: 2000-07-12
Anticipated expiration: 2014-01-31
Also published as: CN1105999A

Abstract

用作止痛剂的式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受酸加成盐：

其中R¹为氢或卤素，R²为卤素，R³为吡咯烷基或哌啶基；Y为亚甲基或羰基；n为1或2。

Description

止痛化合物，它们的制备及其应用

本发明涉及旋光的羧酸酰胺衍生物及其药物上可接受的酸加成盐，还涉及此类化合物作为止痛药的应用以及这些化合物的制备。

在中枢神经系统，止痛药作用的受体被分成三种类型，μ-、κ-和δ-受体，对这些受体以及它们在止痛中的作用已经做过大量研究。通常，作用于κ-受体的止痛药能够产生很强的止痛作用而不会出现副作用，例如成瘾性、耐药性、呼吸抑制和平滑肌运动抑制，这些现象常常会在对其它受体产生激动作用时观察到。另外，作用于κ-受体的止痛药不会与吗啡出现交叉耐药性，可证实吗啡作用于μ-受体。

因此，作用于κ-受体的止痛药是十分令人感兴趣的药物，主要是因为这种不会产生呼吸抑制作用的止痛药可用于治疗手术后患者的疼痛。而且，在临床使用时，例如对于患有癌症疼痛的病人，当对吗啡和其它拮抗性止痛药产生了耐药性时，无交叉耐药的药剂是十分重要的。

某些作用于κ-受体的羧酸酰胺衍生物是公知的并且公开于例如欧洲专利356,247中，此专利中所述化合物与本申请化合物有关，但这些化合物具有不同的立体构型。

现在我们惊奇地发现，具有特定立体构型的羧酸酰胺衍生物比已知化合物出人意外地有更显著的活性以及较低的副作用和低毒性。

本发明的目的是提供新的羧酸酰胺衍生物。

更具体地讲，本发明进一步的目的是提供具有药理学活性的，特别是具有止痛药活性的此类化合物。

随着本文的继续，本发明的其它目的和优点将会变得显而易见。

这样，本发明提供了下列式(I)化合物及其药物上可接受的酸加成盐：

其中：

R¹表示氢原子或卤原子；

R²表示卤原子；

R³表示吡咯烷基或哌啶基；

Y表示亚甲基或羰基；和

n为1或2的整数。

在本发明化合物中，当R¹或R²表示卤原子时，其可以是氟、氯、溴或碘原子，其中优选氟或氯原子，而最优选的是氯原子。

本发明化合物分子中含有碱性基团，因此，可形成酸加成盐。此酸加成盐的实例包括：与无机酸，特别是氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸或盐酸)，硝酸、碳酸、硫酸或磷酸形成的盐；与低级链烷磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸形成的盐；与芳基磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐；与有机羧酸如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗坏血酸、乳酸、葡糖酸或柠檬酸形成的盐；以及与氨基酸如谷氨酸或赖氨酸形成的盐。其中优选的是与盐酸、甲磺酸、富马酸或琥珀酸形成的盐。

本发明优选的化合物是具有如下定义的式(I)化合物及其药物上可接受的酸加成盐，其中：

(A)R¹表示氢原子，氟原子或氯原子；

(B)R¹表示氢原子或氯原子；

(C)R¹表示氯原子；

(D)R²表示氟原子或氯原子；

(E)R²表示氯原子；

(F)R³表示1-吡咯烷基；

(G)Y表示亚甲基；

(H)n为1。

特别优选的本发明化合物是如下定义的式(I)化合物及其药物上可接受的酸加成盐，其中：

R¹表示氢原子或氯原子或氟原子；

R²表示氯原子或氟原子；

R³表示1-吡咯烷基；

Y表示亚甲基；和

n为1；更优选的是如下定义的化合物，其中：

R¹表示氢原子或氯原子；

R²表示氯原子；

R³表示1-吡咯烷基；

Y表示亚甲基；和

n为1；最优选的是如下定义的化合物，其中：

R¹表示氯原子；

R²表示氯原子；

R³表示1-吡咯烷基；

Y表示亚甲基；和

n为1。

本发明具体化合物的特定实例如下列表(Ia)所示，其中所用各种符号如表1中定义。此表中某些基团使用下述缩写：

Pyr 1-吡咯烷基

Pip 1-哌啶基

表 1化合物No. R¹ R² R³ Y n1 Cl Cl Pyr CH₂ 12 Cl Cl Pyr CH₂ 23 Cl Cl Pyr CO 14 Cl Cl Pyr CO 25 Cl Cl Pip CH₂ 16 Cl Cl Pip CH₂ 27 Cl Cl Pip CO 18 Cl Cl Pip CO 29 Cl F Pyr CH₂ 110 Cl F Pyr CH₂ 211 Cl F Pyr CO 112 Cl F Pyr CO 213 Cl F Pip CH₂ 114 Cl F Pip CH₂ 215 Cl F Pip CO 116 Cl F Pip CO 217 Cl H Pyr CH₂ 118 Cl H Pyr CH₂ 219 Cl H Pyr CO 120 Cl H Pyr CO 221 Cl H Pip CH₂ 122 Cl H Pip CH₂ 223 Cl H Pip CO 124 Cl H Pip CO 225 Cl Br Pyr CH₂ 126 Cl Br Pyr CH₂ 227 Cl Br Pip CH₂ 128 Cl Br Pip CH₂ 2

表 1 (续)化合物No. R¹ R² R³ Y n29 Cl I Pyr CH₂ 130 Cl I Pyr CH₂ 231 Cl I Pip CH₂ 132 Cl I Pip CH₂ 233 F Cl Pyr CH₂ 134 F Cl Pyr CH₂ 235 F Cl Pyr CO 136 F Cl Pyr CO 237 F Cl Pip CH₂ 138 P Cl Pip CH₂ 239 F Cl Pip CO 140 F Cl Pip CO 241 H Cl Pyr CH₂ 142 H Cl Pyr CH₂ 243 H Cl Pyr CO 144 H Cl Pyr CO 245 H Cl Pip CH₂ 146 H Cl Pip CH₂ 247 H Cl Pip CO 148 H Cl Pip CO 249 Br Cl Pyr CH₂ 150 Br Cl Pyr CH₂ 251 Br Cl Pip CH₂ 152 Br Cl Pip CH₂ 253 I Cl Pyr CH₂ 154 I Cl Pyr CH₂ 255 I Cl Pip CH₂ 156 I Cl Pip CH₂ 2

表1(续)化合物号 R¹ R² R³ Y n57 E F Pyr CH₂ 158 F F Pyr CH₂ 259 F F Pyr CO 160 F F Pyr CO 261 F F Pip CH₂ 162 F F Pip CH₂ 263 F F Pip CO 164 F F Pip CO 2

上述列举的化合物中，优选的化合物是第1，2，3，4，5，6，7，8，9，17，19，33，41，42，43，44，57和59号化合物。

最优选的化合物是下列化合物：1.(1S，3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(5，6-二氯-2，3-二氢化茚-1-基羰基)硫代吗啉；2.(1S，3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)硫代吗啉；3.(1S，3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(5，6-二氯-3-氧代-2，3-二氢化茚-1-基羰基)硫代吗啉；4，(1S，3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(6，7-二氯-4-氧代-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)硫代吗啉；6.(1S，3R)-3-(哌啶-1-基甲基)-4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)硫代吗啉；8.(1S，3R)-3-(哌啶-1-基甲基)-4-(6，7-二氯-4-氧代-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)硫代吗啉；和43.(1S，3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(5-氯-3-氧代-2，3-二氢化茚-1-基羰基)硫代吗啉；及其药物上可接受的酸加成盐。

本发明化合物可以通过本领域中制备此类化合物的各种公知方法制备。例如，通常本发明化合物可通过将下列式(II)化合物：

(其中R¹，R²，Y和n如上述定义)与下列式(III)化合物：

(其中R³如上述定义)反应；随后任意的将所得化合物成盐来制备。

根据上述方法，式(I)化合物可以通过将式(II)化合物或其活性衍生物与式(III)化合物反应来制备，然后拆分所得异构体混合物。

式(II)化合物或其活性衍生物与式(III)化合物的反应可用常规方法进行。此反应典型的可用酰卤法，混合酸酐法，活性酯法或缩合法进行。酰卤法

在此方法中，将式(II)化合物与卤化剂如亚硫酰氯和五氯化磷反应，然后将制得的酰卤与式(III)化合物反应。

上述反应可以在有或没有碱的存在下进行。当使用碱时，对于所用的碱的种类并没有特殊限制，任何可用于此类常规反应中的碱都可同样在此使用。优选的碱的实例包括：有机胺如三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，4-二甲氨基吡啶和1，8-二氨杂双环[5′4′0]十一-7-烯(DBU)；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾；以及碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾。其中优选使用有机胺。

上述反应通常并优选在有溶剂存在下进行。对于所用溶剂种类并没有特殊限制，条件是溶剂应对反应或反应中的试剂无反作用并且能溶解试剂，至少到一定程度。适宜的试剂的实例包括：脂肪烃如己烷和环己烷；芳香烃如苯，甲苯和二甲苯；卤代烃如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳和1，2-二氯乙烷；醚如乙醚，四氢呋喃和二噁烷；酮如丙酮；酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰胺；以及亚砜如二甲亚砜。其中优选的是卤代烃和醚。

此反应可以在很宽的温度范围内进行，对于本发明精确的反应温度是没有必要的。反应温度可依据式(II)和(III)原料化合物的种类以及溶剂的种类选择。然而，通常我们发现式(II)化合物与卤化剂的反应和所得酰卤与式(III)化合物的反应在约-20℃-150℃温度下进行是较便利的。我们优选式(II)化合物与卤化剂的反应可在约室温下进行，而酰卤与式(III)化合物的反应可在约0℃-100℃温度下进行。反应所需时间可各不相同。其依赖于许多因素特别是反应温度和所用试剂，碱和溶剂的种类。条件是在上述优选条件下，反应进行30分钟至24小时，优选1至10小时通常己足够。混合酸酐法

在混合酸酐法中，反应可通过制备式(II)化合物的混合酸酐，然后将所得酸酐与式(III)化合物反应进行。

制备混合酸酐的反应可以通过将式(II)化合物与卤代甲酸低级烷基酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯酯。

此反应通常并优选在有溶剂和碱存在下进行。适于用于此反应中的溶剂和碱如上述酰卤法中所述。

该反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明是不必要的，我们发现通常该反应在-20℃-50℃，优选0℃-30℃温度下进行是较便利的。反应所需时间也可各不相同，其依赖于许多因素，特别是反应温度和所用试剂以及溶剂种类。反应在上述优选条件下进行30分钟-24小时，优选1-10小时通常就足够了。

所得混合酸酐与式(III)化合物的反应通常并优选在有溶剂存在下和在有或没有碱的存在下进行。可适用于此反应中的适宜溶剂和碱如上述酰卤法中所述。

该反应可在很宽的温度范围内进行。精确的反应温度对本发明是不必要的。我们发现通常反应在-20℃-100℃，优选0℃-室温温度下进行是较便利的。反应所需时间也可各不相同。其依赖于许多因素，特别是反应温度和所用试剂以及溶剂种类。反应在上述优选条件进行30分钟-24小时，优选1-10小时通常就足够了。

尽管在与式(III)化合物反应之前可以分离出式(II)化合物的混合酸酐，但通常优选的是无需分离混合酸酐而进行全部反应。活性酯法：

在活性酯法中，反应通过将式(II)化合物与-试剂反应制得活性酯，随后将其与式(III)化合物反应来进行。

此反应通常并优选在有溶剂存在下进行，适用于此反应中的溶剂如上述酰卤法中所述。

可用于制备活性酯的试剂的实例包括：N-羟基化合物如N-羟基琥珀酰亚胺，1-羟基苯并三唑和N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺。制备活性酯的反应优选在有缩合剂如二环己基碳二亚胺(DCC)和羰基二咪唑存在下进行。

另外，活性酯可以通过将式(II)化合物与例如氰基磷酸二(C₁-C₄烷基)酯如氰基磷酸二乙基酯；或二芳基磷酰基叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物和二萘基磷酰基叠氮化物反应来制备。

该反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明是不必要的。反应所需时间也可各不相同，其依赖于许多因素，特别是反应温度和所用试剂及溶剂种类。通常，对于制备活性酯的反应，优选的反应温度范围是-20℃-50℃，优选-10℃-30℃；对于活性酯与式(III)化合物的反应，优选的反应温度范围是约-20℃-50℃，优选0℃-30℃。对于每一反应所需时间也可在很宽范围内变化，而精确的反应温度对于本发明是不必要的。我们发现通常对于这两个反应，反应进行约30分钟-24小时，优选1-10小时就足够了。

尽管在与式(III)化合物反应之前可以分离出活性酯，但通常优选的是不经分离活性酯而进行全部反应。缩合法：

在缩合法中，于缩合剂存在下式(II)化合物可直接与式(III)化合物反应，所述缩合剂如二环己基碳二亚胺，羰基二咪唑，1-(3-N，N-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物或三苯膦和2，2′-二吡啶基二硫化物的混合物。此缩合反应基本上与上述制备活性酯的方法相同，并可在相同反应条件下以及使用相同试剂进行。

在上述每一步骤中每一反应产物均可在反应完成后通过常规方法由反应混合物中分离出。例如，可用过滤法收集沉淀的结晶。用另一种方法，可向反应混合物中加入水，并用与水不相混溶的有机溶剂如乙酸乙酯萃取混合物，将萃取液干燥并蒸馏除去溶剂。如果必要，如此所得的目的化合物可经常规方法进一步纯化，上述常规方法如重结晶法，再沉淀法或各种色谱法，特别是柱色谱法或制备薄层色谱法。

由上述反应所得异物体混合物可用常规方法拆分。典型的方法包括，例如用(50-100)∶1体积比的乙酸乙酯和三乙胺混合物作流动相，经硅胶柱色谱法拆分混合物。

另外，式(I)化合物可通过将式(III)化合物与下式(IIa)的旋光性化合物进行反应来制备。(其中R¹、R²、Y和n如上定义)。

式(IIa)化合物可经旋光拆分式(II)化合物获得。

将式(II)化合物旋光拆分的反应可用常规方法进行。例如将式(II)化合物用番木鳖碱拆分，然后用醚类如乙醚和异丙醚，优选异丙醚，和酮类，优选丙酮的混合物等式(IIa)的化合物的番木鳖碱盐重结晶，该拆分了的盐可用酸(如盐酸)处理。

尽管可以使用上述任一方法进行式(IIa)化合物与式(III)化合物的反应，但在使用式(IIa)旋光性化合物时，优选使用混合酸酐法，活性酯法或缩合法。

用于上述反应中的式(II)原料化合物为已知化合物并可根据已知方法例如欧洲专利356,247中所述方法制备。

生物活性

本发明新的羧酸酰胺衍生物及其酸加成盐具有显著的止痛活性和低的毒性，而不会出现常规止痛药所引起的任何副作用，如成瘾性、耐药性、呼吸抑制和平滑肌运动抑制。因此，这类化合物可用作止痛剂。

根据常规方法可以测定本发明化合物的药理活性。

试验1

苯醌的小鼠蠕动试验

(皮下注射)

试验基本上按照Siegmund等人于Proceedings of theSociety for Experimental Biology and medicine，95，729(1957)中所述方法进行。

将每一只体重约20g的雄性ddy小鼠(Japan SLC)分组，每组5-10只小鼠并于试验前一天禁食约16小时。将试验化合物溶于生理盐水并给小鼠皮下注射。15分钟后，给每只小鼠腹膜内注射0.1ml 0.03％w/v苯基-对苯醌溶液。注射后5分钟计数每只小鼠随后5分钟的蠕动频率。小鼠的蠕动频率比对照小鼠蠕动频率减低一半或更低的被认为是有止痛效果的动物。对照组只注射生理盐水溶液。

得出每一剂量下有止痛效果的动物对所用动物总数的比率，并根据概率法计算出ED₅₀值(50％有效量)。

试验2

与受体亲和力(1)粗制脑膜的制备

根据Pasuternak等人的方法[Molecular Pharmacology11，340(1975)]制备脑膜粗制品。用每只体重400-700g雄性Hartley豚鼠(Japan SLC)的全脑，由脑中除去小脑并用Polytron匀浆器将一份所剩脑于30份冰冷却的50mM三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)缓冲液(pH7.4)中匀化，然后将匀化部分以49,000×g离心15分钟，沉淀的片状物再悬浮于Tris缓冲液中并将悬浮液于37℃培养30分钟，最后以49,000×g离心该悬浮液15分钟。将沉淀物分成几份，将1份悬浮于30份缓冲液中，然后于-80℃下贮存。使用前，将此粗制品融化并用Downs-型匀浆器匀化，然后稀释得到最终蛋白质浓度为0.5mg/ml。(2)与κ-受体的结合作用

基本上按照Magnan等人的方法[Arch.Pharmacol 319，197(1982)]试验与κ-受体的结合作用。用0.6nM氘标记的乙基酮环吖辛因作标记的配体，在分别用100nM DAGO溶液[D-Ala²，MePhe⁴和Gly-oL^x]脑啡呔和10nMDADLE溶液[D-Ala²，D-Leu⁵]-脑啡呔)将μ-和δ-受体饱和后进行标记的配体与上述步骤(1)制备的脑膜制品的结合试验。将脑膜制品，标记和未标记的配体和试验化合物于1ml Tirs缓冲液中在25℃下培养45分钟，然后向混合物中加入5ml冰冷却的Tirs缓冲液，并于减压下将混合物经Watmann GF/B滤纸过滤，之后洗涤两次。将含有被结合配体的滤纸置于10ml的闪烁鸡尾酒(ACS-II)中并令其放置过夜。用液体闪烁计数器测定放射性，用抑制被标记配体的结合作用达50％所需的浓度(IC₅₀.nM)评估试验化合物与受体的亲和力。(2)与μ-受体的结合作用

用上述Magnan等人的方法进行与μ-受体的结合试验。该试验用与上述κ-受体结合试验相似的方法进行，只是用1nM氚标记的DAGO作为标记的配体。用上述相同的方法评估试验化合物与受体的亲和力。

结果如下列表2中所示：

表2实施例化苯醌蠕动与受体的结合作用合物号试验中的止痛作用 (IC₅₀ nM)(ED₅₀μg/Kg SC) κ μ1 1.3 0.44 3002 0.6 0.46 3303 13.0 1.70 1,800化合物A 490 9.92 636化合物B1 10,900 21,000 12,000化合物B2 23,900 3,500 32,000化合物B3 7,800 920 15,000吗啡HCl 480 552 5.1化合物A：反式-3，4-二氯-N-甲基-N-[2-(1-吡咯

烷基)环己基]苯乙酰胺，公开于J.Pharmacol.Exp.

Ther.(1983)，224，7化合物B1：(1R，3S)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-

(5，6-二氯-2，3-二氢化茚-1-基羰基)硫

代吗啉化合物B2：(1R，3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-

(5，6-二氯-2，3-二氢化茚-1-基羰基)硫

代吗啉化合物B3：(1S，3S)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-

(5，6-二氯-2，3-二氢化茚-1-基羰基)硫

代吗啉

试验3

苯醌小鼠蠕动试验

(口服)

除了将试验化合物溶于0.5％w/v黄蓍胶中并给小鼠口服外，此试验基本上按照上述试验1中所述进行。

得出每一剂量下有止痛效果的动物与所用动物总数的比率。并按照概率法计算得ED₅₀值(50％有效量)。

结果如表3中所示：

表3实施例化合物号苯醌蠕动试验中的止痛作用(口服)

(ED₅₀mg/Kg)1 0.0132 0.0313 0.29化合物B4 0.18化合物C 0.79化合物D 1.22化合物B4：(1S，3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-

(5，6-二氯-2，3-二氢化茚-1-基羰基)硫

代吗啉和(1R，3S)-3-(吡咯烷-1-基甲

基)-4-(5，6-二氯-2，3-二氢化茚-1-

基羰基)硫代吗啉的1∶1混合物；化合物C：(1S，3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-

(5，6-二氯-3-氧代-2，3-二氢化茚-1-基

羰基)硫代吗咻和(1R，3S)-3-(吡咯烷-1

-基甲基)-4-(5，6-二氯-3-氧代-2，3

-二氢化茚-1-基羰基)硫代吗咻的1∶1混合物；化合物D：(1S，3R)-3-(哌啶-1-基甲基)-4-(6，

7-氯-4-氧代-1，2，3，4-四氢-1-萘甲

酰基)硫代吗啉和(1R，3S)-3-(哌啶-1-基

甲基)-4-(6，7-二氯-4-氧代-1，2，3，

4-四氢-1-萘甲酰基)硫代吗咻的1∶1混合物。

由上述试验结果可清楚地看出，本发明化合物较先有技术中化合物有更优越的活性，因此本发明化合物可用作止痛药。

为此，式(I)化合物可以片剂、胶囊、粒剂、粉剂或糖浆形式口服用药或经静脉、皮下或肌内注射的非肠道形式用药，或以栓剂或其它形式用药。另外式(I)化合物还可以较膏剂、乳油或硬膏剂的形式用药。此药物配剂可通过本发明化合物与一种或多种添加剂混合制备，上述添加剂如赋形剂(例如有机赋形剂包括糖衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、捣碎的马铃薯、α-淀粉、糊精或羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、低级羟丙基取代的纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙或内桥连的羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；葡聚糖和Pullulan；无机赋形剂包括硅酸盐如轻硅酸酐、合成硅酸铝或偏硅酸铝镁；磷酸盐如磷酸钙；碳酸盐如碳酸钙；以及硫酸盐如硫酸钙)；润滑剂(例如金属硬脂酸盐如硬脂酸、硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石；胶体硅石；蜡如蜂蜡或鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐如硫酸钠；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；脂肪酸钠盐；月桂基硫酸盐如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁；硅酸盐如硅酸酐或硅酸水合物；以及上述淀粉衍生物)；粘合剂(例如聚乙烯基吡咯酮，Macrogol；以及与上由赋形剂相似的化合物)；崩解剂(例如与上述赋形剂相似的化合物；以及化学改性的淀粉-纤维素如Crosscarmelose sodium，羧甲基淀粉钠或桥连的聚乙烯基吡咯烷酮)；稳定剂(例如对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；醇如氯丁醇、苄醇或苯乙醇；氯化苯甲烃铵；酚如苯酚或甲苯酚；硫汞撒；脱氢乙酸和山梨酸)；矫味剂(例如甜味剂，醋剂或香料如常规所用的)；稀释剂等等。

根据患者的病情和年龄以及用药途径和药物剂型，药物剂量可以有各种变化，例如，或以单一剂量或分次剂量，以0.001-100mg/Kg体重(优选0.01-10mg/Kg体重)的日剂量口服，或者以0.001-10mg/Kg体重(优选0.002-5mg/Kg体重)的日剂量静脉内或肌内注射本发明化合物。

某些本发明化合物的制备方法可经下列实施例进一步说明，随后的制备例说明了用于这些实施例中某些原料的制备。

实施例1

(1S，3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(5，6

-二氯-2，3-二氢化茚-1-基羰基)硫代吗啉

(化合物1)

于-10℃氮气氛下，将2.74g 5，6-二氯-2，3-二氢化茚-1-甲酰氯的30ml二氯甲烷溶液加到1.96g(R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉[如制备例2中制备]和1.67ml三乙胺的30ml二氯甲烷溶液中，然后将所得混合物于此温度下搅拌20分钟，此后将混合物于室温搅拌90分钟，最后将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。所得萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，此后减压下蒸馏除去溶剂。将所得剩余物经硅胶柱色谱法纯化，用50∶1体积比的乙酸乙酯和三乙胺混合物作流动相，由较低极性馏分中得到1.52g标题化合物。将此产物溶于过量氯化氢的二噁烷溶液中，并将此所得溶液于室温下搅拌30分钟，然后减压蒸馏除去溶剂，得到1.55g标题化合物的盐酸化物，熔点介于245-248℃之间。

+2.0°(C＝1.0，甲醇)。元素分析：C₂₀H₂₅Cl₃N₂OS计算值：C：52.36％；H：5.78％；Cl：24.40％；

N：6.43％；S：7.36％；实测值：C：52.40％；H：5.79％；Cl：24.33％；

N：6.39％；S：7.18％。

由上述柱色谱法所得较高极性馏分中得到1.09g具有(R，R)构型的标题化合物的旋光异构体。用上述相同的方法将此异构体用含过量氯化氢的二噁烷溶液处理，得到1.12g该旋光异构体的盐酸化物，熔点介于230-232℃之间。

-125.4°(C＝1.0，甲醇)。元素分析：C₂₀H₂₅Cl₃N₂OS计算值：C：52.36％；H：5.78％；Cl：24.40％；

N：6.43％；S：7.36％；实测值：C：52.39％；H：5.73％；Cl：24.18％；

N：6.42％；S：7.54％。

实施例2

(1S，3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(5，6

-二氯-3-氧代-2，3-二氢化茚-1-基羰基)硫代吗啉

(化合物3)

按照上述实施例1第一部分所述相似的方法，只是用1.0g(R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉[如制备例2中制备]，2.0ml三乙胺和3.0g 5，6-二氯-3-氧代-2，3-二氢化茚-1-基甲酰氯作原料。所得粗产物经硅胶柱色谱法纯化，用100∶1体积比的乙酸乙酯和三乙胺混合物作流动相，由较低极性馏分中得到0.82g标题化合物。用上述实施例1第二部分所述相似的方法，将此产物用过量氯化氢的二噁烷溶液处理，得到0.85g标题化合物的盐酸化物，熔点介于257-261℃之间。

+26.8°(C＝2.0，甲醇)。元素分析：C₁₉H₂₃Cl₃N₂O₂S计算值：C：50.73％；H：5.15％；Cl：23.64％；

N：6.23％；S：7.13％；实测值：C：50.48％；H：5.20％；Cl：23.49％；

N：6.16％；S：7.09％。

由上述柱色谱法所得较高极性馏分中得到0.99g具有(R，R)构型的标题化合物的旋光异构体。用上述实施例1第二部分中所述相似方法，将此异构体用过量的氯化氢的二噁烷溶液处理，得到1.00g该旋光异构体的盐酸化物，熔点介于247-249℃之间。

-107.2°(C＝2.0，甲醇)。元素分析：C₁₉H₂₃Cl₃N₂O₂S计算值：C：50.73％；H：5.15％；Cl：23.64％；

N：6.23％；S：7.13％；实测值：C：50.69％；H：5.33％；Cl：23.54％；

N：6.17％；S：7.24％。

实施例3

(1S，3R)-3-(哌啶-1-基甲基)-4-(6，7-

二氯-4-氧代-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)硫代

吗啉

(化合物8)

按照上述实施例1第一部分所述相似的方法，只是用2.0g(R)-3-(哌啶-1-基甲基)硫代吗啉，1.7ml三乙胺和3.1g 6，7-二氯-4-氧代-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰氯作原料。所得粗产物经硅胶柱色谱法纯化，用100∶1体积比的乙酸乙酯和三乙胺混合物作流动相，由较低极性馏分中得到1.6g标题化合物。用上述实施例1第二部分所述相似的方法，将此产物用过量氯化氢的二噁烷溶液处理，得到1.65g标题化合物的盐酸化物，熔点介于255-258℃之间。

-87.3°(C＝1.0，甲醇)。元素分析：C₂₂H₂₇Cl₃N₂O₂S计算值；C：52.78％；H：5.70％；Cl：22.26％；

N：5.86％；S：6.71％；实测值：C：52.58％；H：5.76％；Cl：22.15％；

N：5.76％；S：6.94％。

由上述柱色谱法所得较高极性馏分中得到1.1g具有(R，R)构型的标题化合物的旋光异构体。如上述实施例1第二部分中所述，将此异构体用过量的氯化氢的二噁烷溶液处理，得到1.05g此旋光异构体的盐酸化物，熔点介于245-248℃之间。

-21.8°(C＝1.0，甲醇)。元素分析：C₂₂H₂₇Cl₃N₂O₂S计算值：C：52.78％；H：5.70％；Cl：22.26％；

N：5.86％；S：6.71％；实测值：C：52.49％；H：5.88％；Cl：22.11％；

N：5.65％；S：6.67％。

实施例4

(1S，3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(5，6

-二氯-2，3-二氢化茚-1-基羰基)硫代吗啉

(化合物1)

于-25℃至-20℃氮气氛下将9.0ml三乙胺滴加到14.7g(S)-5，6-二氯-2，3-二氢化茚-1-基甲酸的200ml四氢呋喃溶液中，然后于相同温度下向所得混合物中滴加10.9g(R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉的50ml四氢呋喃溶液。将混合物于此温度下搅拌10分钟，此后向混合物中滴加10.5g氰基磷酸二乙基酯的50ml四氢呋喃溶液，同时维持此温度30分钟。将混合物升至0℃-5℃并维持1小时，最后减压蒸馏除去溶剂，将剩余物与碳酸氢钠水溶液混合，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，无水硫酸钠干燥。然后减压蒸馏除去溶剂，剩余物于乙酸乙酯和己烷混合液中重结晶，得到13.1g标题化合物，熔点介于123-124℃。元素分析：C₁₉H₂₄Cl₂N₂OS计算值：C：57.14％；H：6.06％；N：7.01；

Cl：17.75％；S：8.03％；实测值：C：57.28％；H：6.09％；N：7.04％

Cl：17.78％；S：8.30％。

制备例1

(1S)-5，6-二氯-2，3-二氢化茚-1-基羧酸

加热条件下将138.4g(0.599mol)5，6-二氯-2，3-二氢化茚-1-基羧酸和257.9g(0.599mol)番木鳖碱二水合物溶于500ml丙酮，然后向混合物中加入500ml异丙醚。令所得混合物静置过夜，此后经过滤收集生成的沉淀，得到198.0g(1S)-5，6-二氯-2，3-二氢化茚-1-基羧酸的番木鳖碱盐。熔点介于78-80℃。

-27.4°(C＝1.0，甲醇)。元素分析：C₃₃H₃₄Cl₂N₂O₆·3H₂O计算值：C：58.32％；H：5.93％；N：4.12％；

Cl：10.43％；实测值：C：58.03％；H：5.76％；N：4.18％；

Cl：10.36％；

将按上述方法制得的所有(1S)-5，6-二氯-2，3-二氨化茚-1-基羧酸的番木鳖碱盐溶于250ml水中，经加入60ml6N盐酸将溶液的pH值调至pH1。然后将混合物剧烈搅拌，生成的黄色油状物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到68.7g标题化合物，熔点介于135-136℃。

-53.5°(C＝1.0，甲醇)。元素分析：C₁₀H₈Cl₂O₂计算值：C：51.98％；H：3.49％；Cl：30.68％；实测值：C：51.98％；H：3.59％；Cl：30.64％；

制备例2

(R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉A.(R)-N-叔丁氧基羰基硫代吗啉-3-羧酸

将32.6g碳酸二权丁酯和94.2ml三乙胺加到0.20g(R)-硫代吗啉-3-羧酸的800ml 1∶1体积比的二噁烷和水混合液溶液中，所得混合物于室温搅拌3小时，然后减压蒸馏除去溶剂，剩余物用400ml乙酸乙酯稀释。稀释的溶液用70ml饱和柠檬酸水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得剩余物于乙酸乙酯和己烷混合液中重结晶，得到27.2g标题化合物，熔点介于136-137℃。B.(R)-4-叔丁氧羰基-3-(吡咯烷-1-基羰基)硫代吗啉

将10.14ml氰基磷酸二乙基酯加到12.37g(R)-N-叔丁氧羰基硫代吗啉-3-羧酸[如上述步骤A所述制备]，7.64ml三乙胺和5.01ml吡咯烷的150ml四氢呋喃溶液中，所得混合物于室温搅拌3小时。最后减压蒸馏除去溶剂，将所得剩余物溶于乙酸乙酯。该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，所得晶状剩余物于乙酸乙酯和己烷混合液中重结晶，得到13.73g标题化合物，熔点介于121-123℃。C.(R)-3-(吡咯烷-1-基羰基)硅代吗啉

将12.02g(R)-4-叔丁氧羰基-3-(吡咯烷-1-基羰基)硫代吗啉[如上述步骤B所述制备]于25ml 4N氯化氢的二噁烷溶液中的溶液于室温搅拌30分钟，此后减压蒸除溶剂，得到6.42g标题化合物，熔点介于79-80℃。D.(R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉

将3.41g氢化铝锂加到6.00g(R)-3-(吡咯烷-1-基羰基)硫代吗啉[如上述步骤C所述制备]的150ml四氨呋喃溶液中，所得混合物于室温搅拌1小时，最后向反应混合物中缓慢加入30g硫酸钠十水合物以除去存在的过量氢化铝锂。将混合物过滤并将所得滤液浓缩，得到5.12g标题化合物，沸点介于124-126℃/12mmHg 。-42.9°(C＝2.0，甲醇)。元素分析：C₉H₁₈N₂S计算值：C：58.02％；H：9.74％；N：15.04％：

S：17.21％；实测值：C：57.94％；H：9.68％；N：14.78％；

S：17.14％。

Claims

1.式(I)化合物或其药物上可接受的酸加成盐：

其中：

R¹表示氢原子或卤原子；

R²表示卤原子；

R³表示吡咯烷基或哌啶基；

Y表示亚甲基或羰基；和

n为1或2的整数。

2.根据权利要求1的化合物，其中R¹表示氢原子，氟原子或氯原子。

3.根据权利要求1的化合物，其中R¹表示氢原子或氯原子。

4.根据权利要求1的化合物，其中R¹表示氯原子。

5.根据权利要求1的化合物，其中R²表示氟原子或氯原子。

6.根据权利要求1的化合物，其中R²表示氯原子。

7.根据权利要求1的化合物，其中R³表示1-吡咯烷基。

8.根据权利要求1的化合物，其中Y表示亚甲基。

9.根据权利要求1的化合物，其中n为1。

10.根据权利要求1的化合物，其中：

R¹表示氢原子或氯原子或氟原子；

R²表示氯原子或氟原子；

R³表示1-吡咯烷基；

Y表示亚甲基；和

n为1。

11.根据权利要求1的化合物，其中：

R¹表示氢原子或氯原子；

R²表示氯原子；

R³表示1-吡咯烷基；

Y表示亚甲基；和

n为1。

12.根据权利要求1的化合物，其中：

R¹表示氯原子；

R²表示氯原子；

R³表示1-吡咯烷基；

Y表示亚甲基；和

n为1。

13.根据权利要求1的化合物，其中该化合物选自下列化合物及其药物上可接受的酸加成盐：

(1S，3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(5，6-二氯-2，3-二氢茚-1-基羰基)硫代吗啉；

(1S，3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(5，6-二氯-3-氧代-2，3-二氢化茚-1-基羰基)硫代吗啉；和

(1S，3R)-3-(哌啶-1-基甲基)-4-(6，7-二氯-4-氧代-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)硫代吗啉。

14.一种药物组合物，该药物组合物包含与药物上可接受的载体或稀释剂相混合物的止痛剂，其中该止痛剂选自权利要求1-13中任何一项权利要求所限定的式(I)化合物及其药物上可接受的盐和酯。