CN1047866A - N-杂芳基-嘌呤-6-胺的制备方法及其药用 - Google Patents

N-杂芳基-嘌呤-6-胺的制备方法及其药用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有下式的N-杂芳基-嘌呤-6-胺，
以及其药学上可接受的酸加成盐，以及其适宜的几何及光学异构体及外消旋混合物，本发明的化合物具有镇痛及抗惊厥剂的用途。

Description

本发明涉及下式的化合物
其中R1为氢、低级烷基和芳基低级烷基;R2和R3分别为氢、低级烷基或R2和R3合并为芳基;R4和R5分别为氢、低级烷基或R4和R6合并为芳基;R6为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基，
Figure 901041947_IMG12
其中R2、R3、R4和R5如上述定义。
在整个说明书及所附的权利要求书中，所给的化学结构式或命名将包括全部几何及立体异构体及外消旋混合物，（每当这种异构体及混合物存在时）。
在上述定义中，术语“低级”是指1-6个碳原子的基团。“烷基”为不含不饱和的键的直链或支链烃基，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、2-丁基、新戊基、正己基等;术语“芳基低级烷基”指包含芳基的单价取代基，如：苯基、邻甲苯基、间甲氧苯基等，如下列分子式所定义 其中，Z如下述定义，m为1-3的整数，其通过低级烷基相连，游离价键在低级亚烷基的碳原子上，具有下式：
Figure 901041947_IMG14
，其中Z为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF3、NO2、和NH2;术语“亚烷基”指二价的低级支链或非支链烷基，其价键在两个末端碳原子上，如：亚乙基（-CH2CH2-），亚丙基（-CH2CH2CH2-），亚异丙基（CH3-CH-CH2-），等;术语“烷氧基”指烷基通过醚氧连接的单价取代基，游离价键在醚氧上，如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基等;术语“卤素”指卤族元素（氟、氯、溴、碘）之一。
本发明的化合物按如下方法制备，取代基R1到R6，Z及整数m，除特别指明外，均如上述定义。
取代的卤素嘌呤选自下式：
Figure 901041947_IMG15
其中Hal为卤素、可从氯、溴或磺中选择，这种取代的卤素嘌呤为众所周知，或可通过众所周知的常规技术用一常用方法进行合成，如化合物Ⅱ可按Robin等在J.of        Organic        Chemistry，Vol.24，1314（1959）以及其中引用的文献，和Montgomery等在J.of        the        American        Chemical        Society，Vol        80，409（1958）以及其引用的文献中的指导进行制备，具体讲，例如：化合物Ⅱ的制备，可通过选择一个如下式的二胺
Figure 901041947_IMG16
与分子式为CH（OR7）3（Ⅳ）的原甲酸酯三酯反应，其中R7为低级烷基。化合物Ⅲ为众所周知，或是很容易地按该领域众所周知的方法进行制备。例如按照Montgomery等压J.of the American Chemical Society Vol.80，409（1958）以及其中所引用的文献中所叙述的方法。典型的化合物Ⅲ和Ⅳ间的反应，是在酸性溶剂，如冰醋酸中进行，在20-120℃，反应1-24小时，得到化合物Ⅱ。
化合物Ⅱ与下式的取代的吡咯-或吲哚胺反应
Figure 901041947_IMG17
得到本发明的化合物Ⅰ，典型的、化合物Ⅱ与化合物Ⅴ的反应在极性溶剂，如乙醇、异丙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮等中进行，在20-200℃下，反应1-20小时。
取代的吡咯-或吲哚胺为众所周知，或可很容易地按该领域中众所周知的方法进行合成。具体讲，例如：化合物Ⅴ可以通过取代的吡咯-或吲哚胺的常规的烷基化反应引入R1来制备。其中R1不是氢。
另一方面选择具有下式的硝基嘧啶二胺
其中，R8为 ，其中，R2、R3、R4和R5如上述定义。
化合物Ⅵ通过 （Ⅵ（a））与二氯硝基嘧啶 （Ⅵ（b））反应来制备，按照Boon等在Journal of the Chemical Society，96（1951）中所叙述的方法进行。
化合物Ⅵ按常规方法被还原，如与氢在高压（如1-10大气压）在贵金属催化剂如Pto2，碳钯的存在下，在适宜的溶剂中，如甲醇，乙醇等，在20-80℃反应1-24小时，得到化合物Ⅶ
Figure 901041947_IMG22
化合物Ⅶ按顺序与原甲酸酯三酯、化合物Ⅳ反应，如上所述，生成本发明的化合物Ⅰ，其中R6＝R8。
由于本发明的化合物对哺乳类具有减轻疼痛的作用，可用作镇痛剂。化合物的活性在2-苯基-1，4-苯醌导致的小鼠翻滚试验（其为镇痛的标准检测〔Proc.Soc.Exptl.BiCl.Med.95，729（1957）〕）中得到证明，一些化合物的镇痛活性的翻滚的百分抑制率表示，给予下列表Ⅰ中。
表1
化合物 剂量（皮下给药）（个体体重mg/kg) 翻滚抑制率（％）
N-3-甲基－1H-吲哚－1－基）－9H－嘌呤－6－胺N-(1H－吡咯－1－基）－9H-嘌呤－6－胺N-(9H-嘌呤－6－基）-9H-cabazol-9-胺N－苄基－N－（1H－吡咯－1－基）－9H－嘌呤－6－胺N-丙基－N－（1H－吡咯－1－基）－9H－嘌呤－6－胺9－β－D－呋喃核糖基－N－（1H－吡咯－1－基）－9H－嘌呤－6－胺9－β-D－呋喃核糖基－N－（1H－吲哚－1－基）－9H－嘌呤－6胺N－甲基－N－（1H－吡咯－1－基）－9－β－D－呋喃核糖基－9H－嘌呤6－胺 20.020.020.020.020.05.00.0820.0 3737553734425058
表1（续）
化合物 剂量（皮下给药）个体体重 翻滚抑制率（％）
N－（1H－吡咯－1－基）－N－丙基－9－β－D－呋喃核糖基－9H－嘌呤－6－胺布洛芬 20.010.4 4250
给予需要镇痛治疗的患者以有效的口服、非肠道或静注剂量的本发明的化合物时，（每天0.1-25毫克/公斤体重），可以达到疼痛减轻。优选的有效剂量范围约为每天1-10毫克/公斤体重，然而，应该理解，对于任何个别的患者，具体的剂量范围应根据其个体需要进行调节，应进一步理解，这里设置的剂量仅做为实例，并不能在任何程度上限制本发明的实用范围。
本发明的化合物还可用做哺乳类的抗惊厥剂。如Woodbury，L.A.和Davenport，V.D.在（Arch.Int        Pharmacodynam，92，pp.97-107（1952）中所断言的，如：9-β-D-呋喃核糖基-N-（1H-吡咯-1-基）-9H嘌呤-6-胺，和9-β-D-呋喃核糖基-N-（1H-吲哚-1-基）-9H-嘌呤-6-胺，分别以18.0和35.8毫克/公斤体重的剂量腹膜内给药，可对超强电击产生50%的保护作用，这些数据表明，当给药范围约为每天0.01-150毫克/公斤体重时，本发明的化合物可用于治疗哺乳类的惊厥，优选的有效剂量范围约在10-100毫克/公斤体重内。然而，应该理解，对于任何个别患者，具体的剂量范围应根据其个体需要调节，应进一步理解，这里所设置的剂量范围仅做为实例，并不能在任何程度上限制本发明的实用范围。
本发明的化合物可以口服给药，如：伴随惰性稀释剂或可口服载体。可包入明胶胶囊，或压入片中。为了口服给药治疗，化合物可与赋形剂结合，以片剂，锭剂，胶囊，酏剂，悬浮剂，糖浆，糯米纸囊剂，咀嚼胶剂等形式应用。这些制剂可含有至少0.5%的本发明的N-杂芳基-嘌呤-6-胺衍生物（其为活性成分），但可根据具体的剂型而变化，并也可方便选择单位重量的4%-70%，从而使该组合物所含化合物的量达到适宜的剂量。根据本发明所制备的优选的组合物和制剂的单位剂型的口服剂量含有1.0-300毫克本发明的N-杂芳基-嘌呤-6-胺衍生物。
片剂，丸剂，胶囊，锭剂等也可含有下列添加剂：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶;赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸，Primogel，玉米淀粉等。润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex，助流剂如胶体二氧化硅;甜味剂如蔗糖或糖精，还可加矫味剂如：薄荷脑，甲基水杨酸酯或橙味剂，当剂型为胶囊时，除上述的材料外，还可以含有液体载体如脂肪油。其它剂型还可含有其它各种材料，其可以改善剂型的物理性状，如包衣。因此片剂或丸剂可以用糖、紫胶或其它肠溶包衣剂。糖浆中除含有本化合物外，还含有蔗糖做为甜味剂及某些防腐剂，染料及着色剂和矫味剂。用于制备上述各种组合物的材料应该是药用纯度的，且其所用的量无毒性作用。
对于非肠道给药治疗，本发明的化合物可以加进溶液或混悬液中，这些制剂应含有至少0.1%的本发明的N-杂环芳基-嘌呤-6-胺，但可在0.1-50%的含量（重量）范围内变化从而使该组合物中所含有的本发明的化合物的量得到适宜的剂量。本发明所制备的优选的组分及制剂的单位剂型的非肠道给药剂量含有5.0-100毫克本发明的N-杂环芳基-嘌呤-6-胺衍生物。
溶液或混悬液也可含有下列添加剂：无菌稀释剂如注射用水，生理盐水，混合油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶剂;抗菌剂如苄醇或对羟苯甲酸酯;抗氧剂如抗坏血酸或二硫化钠;熬合剂如亚乙二胺四乙酸;缓冲剂如乙酸盐柠檬酸盐或磷酸盐以及强度调节剂如氯化钠或葡萄糖、非肠道制剂可填入安瓶、一次性注射器或是玻璃或塑料制成的多剂量管形瓶。
一些化合物的实例包括：
9-苯基-N-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺
9-苯基-N-甲基-N-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺
N-（1H-吲哚-1-基）-9-苯基-9H-嘌呤-6-胺
N-（1H-吲哚-1-基）-N-甲基-9-苯基-9H-嘌呤-6-胺
9-（2-氟苄基）-N-（1H-吲哚-1-基）-N-甲基-9H-嘌呤-6-胺
9-（2-氯苄基）-N-（2-甲基-1H-吲哚-1-基）-9H-嘌呤-6-胺
9-（3，4-二甲氧苄基）-N-（3-甲基-1H-吲哚-1-基）-9H-嘌呤-6-胺
9-（1H-吲哚-1-基）-N-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺
9-（1H-吲哚-1-基）-N-甲基-N-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺
9-β-D-呋喃核糖基-N-（1H-吲哚-1-基）-N-甲基-9H-嘌呤-6-胺
下列实例用于阐述本发明，但并不限制本发明。所有的温度除特别指出外均为摄氏温度。
实例1
a.3-甲基-1H-吲哚-1-胺
将3-甲基吲哚（50g，0.38mole）溶于700ml二甲基甲酰胺（DMF）中，所得溶液于冰盐浴中降温至4℃。将磨碎的KOH（121.8g，5当量）分批地加到混合物中，保持内温为4℃，将羟基胺-O-磺酸（56.54g，0.5mole）分批于2小时内加入，保持内温于4-9℃，加料完成后，于9℃搅拌反应1小时。随后将混合物倾入1.4升冰水中，使总体积达2.4升，用乙酸乙酯将水层提取三次，合并有机相，用水洗并干燥（饱和Nacl，无水Mgso4），过滤后，蒸发溶剂得到64.45g油状物，其经含50%正己烷的二氯甲烷、及二氯甲烷洗脱，所需的部分蒸发得到固体的3-甲基-1H-吲哚-1-胺，32.4g（58.4%）m.p.60-63℃。
b.N-（3-甲基-1H-吲哚-1-基）-9H-嘌呤-6-胺
将含有3-甲基-1H-吲哚-1-胺（45%纯度，9.77g，0.030mole）的50ml异丙醇加到6-氯嘌呤（5.0g;0.032mole）和含1ml乙醚-Hcl的150ml的异丙醇的混合物中，该混合物加热到80℃，并搅拌4小时，冷却后，混合物倾入水中，用Na2CO3（水溶液）碱化，用乙酸乙酯提取，用水洗并干燥（饱和Nacl，无水MgSO4）。过滤后，蒸除溶剂，得到固体（8.5g），其用二氯甲烷（DCM）研制得到固体（3.25g），该物质随后用甲醇重结晶得到N-（3-甲基-1H-吲哚-1-基）-9H-嘌呤-6-胺，2.2g（28%）m.p.319-321℃（分解）
元素分析：C14H12N6：
计算值：63.64%C，4.55%H，31.81%N
实测值：63.36%C，4.61%H，31.43%N
实施例2
N-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺
含6-氯嘌呤（5g，32mmol）和1H-吡咯-1-胺（3g，36mmol）的75ml异丙醇溶液搅拌回流1小时，随后冷却。用乙醚稀释，过滤得到8g固体，d.250℃（分解温度），取4g溶于甲醇，用三乙胺碱化，收集沉淀，干燥得到3g固体，m.p.＞260℃。该固体用甲醇重结晶得到2.6g（71%）的N-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺.d.310℃。
元素分析：C9H8N6：
计算值：53.99%C，4.03%H，41.99%N
实测值：53.67%C，3.92%H，41.64%N
实例3
a.9H-咔唑-9-胺
将25g咔唑溶于250ml二甲基甲酰胺中，该溶液用冰盐浴冷却，分批加入42g氢氧化钾，向该混合物中加羟基胺-O-磺酸，两小时后，混合物与水搅拌，用乙酸乙酯提取，有机提取物用水和盐水洗，过滤后，蒸除溶剂，残留物用含有25%二氯甲烷的正己烷于硅胶柱中洗脱，得到咔唑和9H-咔唑-9-胺的9.5g混合物。
b.N-（9H-嘌呤-6-基）-9H-咔唑-9-胺
含有6-氯嘌呤（4g，25mmol）和9H-咔唑-9-胺（4.6g，25mmol）的100ml异丙醇溶液（用乙醚-Hcl酸化）搅拌回流1小时，随后冷却，用乙醚洗脱，过滤得到8g固体，m.p.210-215℃，该固体溶于甲醇，用三乙胺碱化，收集沉淀，干燥得到6g固体，将固体用甲醇重结晶得到4gN-（9H-嘌呤-6-基）-9H-咔唑-9-胺，d.284-286℃。
元素分析：C17H12N6：
计算值：67.98%C，4.03%H，27.99%N
实测值：67.64%C，4.14%H，27.94%N
实例4
a.N-苄基-1H-吡咯-1-胺
向含有1H-吡咯-1-胺（9.2g，0.112mole）和NaHCO3（15g，0.19mole）的50ml二氯甲烷（DCM）的混合物中，于0℃，在15分钟内加入氯甲酸乙酯（11.4ml，0.12mole），在0℃搅拌1小时，室温搅拌4小时后，混合物过滤，滤液用水洗，随后干燥（饱和NaCl溶液，无水MgSO4），过滤后，蒸发溶剂得到17g（95%），m.p.60-61℃的N-（1H-吡咯-1-基）氨基甲酸乙酯，向含有N-（1H-吡咯-1-基）氨基甲酸乙酯（9.0g，0.058mele）的30ml四氢呋喃（THF）中，于5℃加入叔丁氧化钾（7.8g，0.07mele），混合物于5℃搅拌1小时，向该混合物中于10分钟内加入溴苄（7.1ml，0.06mole），混合物于5℃搅拌1小时，室温搅拌4小时，该混合物倾入100ml冰水中，搅拌4分钟随后用乙酸乙酯提取，有机层用水洗，随后干燥（饱和Nacl，无水MgSO4），过滤后，蒸发溶剂得到油状的14g（98%）N-苄基-N-（1H-吡咯-1-基）氨基甲酸乙酯。向含有N-苄基-N-（1H-吡咯-1-基）氨基甲酸乙酯（14g，0.058mole）的15ml乙二醇溶液中加入含有NaOH（5g，0.12mole）的10ml水溶液，于120℃搅拌7小时，该混合物倾入100ml冰水中，搅拌5分钟，随后用乙酸乙酯提取，有机层用水洗，随后干燥（饱和Nacl，无水MgSO4），过滤后，蒸发溶剂得到油状的（减压蒸馏得到），7.4g（74%）的N-苄基-1H-吡咯-1-胺，b.p.85-125℃/1mm;m.p.39-41℃。
b.N-苄基-N-（1-H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺
向含有6-氯嘌呤（5.0g，0.032mole）的100ml异丙醇溶液中，加入1ml醚-Hcl，随后加入含有N-苄基-1H-吡咯-1-胺（6.9g，0.04mole）的50ml异丙醇溶液，于90℃搅拌4小时后，混合物冷却倾入1升冰水中，用Na2CO3调节PH＝10，随后用乙酸乙酯提取，有机层用水洗，随后干燥（饱和Nacl，无水MgSO4），过滤后，溶剂蒸发得到10g固体，随后用乙醚研制，干燥得到7.9g固体，d.215℃，用甲醇重结晶，得到4.3g（46%）N-苄基-N-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺，d.216℃。
元素分析：C16H14N6：
计算值：66.19%C，4.86%H，28.95%N
实测值：65.74%C，4.93%H，28.85%N
实施例5
a.N-甲基-1H-吡咯-1-胺
向含有N-（1H-吡咯-1-基）氨基甲酸乙酯（9.0g，0.058mole）的30ml四氢呋喃（THF）溶液中，于5℃加入叔丁氧化钾（7.8g，0.07mole），所得混合物于5℃搅拌1小时，然后于10分钟内加入磺甲烷（4.1ml，0.065mole），混合物于5℃搅拌1小时，随后于室温下搅拌4小时，混合物倾入100ml冰水中，搅拌5分钟，用乙酸乙酯提取，有机层用水洗，随后干燥，（用饱和NaCl，无水MgSO4），过滤后，蒸发溶剂得到9.4g（93%）油状的N-甲基-N-（1H-吡咯-1-基）氨基甲酸乙酯。向含有N-甲基-N-（1H-吡咯-1-基）氨基甲酸乙酯（9.4g，0.055mole）的15ml乙二醇溶液中，加入含有NaOH（0.12mole，5g）的10ml水溶液，于120℃搅拌4小时，混合物倾入100ml冰水中，搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯提取，有机层用水洗，随后干燥（用饱和NaCl，无水MgSo4），过滤，蒸发得到油状物，真空蒸馏得到N-甲基-1H-吡咯-1-胺4.3g（81%），b.p.32-5℃/1mm。
b.N-甲基-N-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺
往含有6-氯嘌呤（4.7g，0.03mole）的100ml异丙醇溶液中，加入1ml的醚-Hcl;随后加入含有N-甲基-1H-吡咯-1-胺（3.8g，0.04mole）的50ml异丙醇溶液，于90℃搅拌3小时后，将混合物冷却，倾入1升冰水中，用Na2CO3调PH＝10，随后用乙酸乙酯提取，有机层用水洗，随后干燥（用饱和Nacl，无水MgSO4），过滤后，蒸发溶剂，得到3.1g固体，其用醚研制并干燥得到2.7g固体，d.215℃，用甲醇重结晶得到2.2g（32%）N-甲基-N-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺，d.218℃。
元素分析：C16H10N6：
计算值：56.06%C，4.71%H，39.23%N
实测值：55.80%C，4.79%H，39.24%N
实例6
a.N-丙基-1H-吡咯-1-胺
往含有1H-吡咯-1-胺（82g，1.0mole）的500ml的二氯甲烷（DCM）中，加入NaHCO3（150g），将该混合物冷至冰浴温度，往其中滴加氯甲酸乙酯（104ml，1.1mole），该混合物于冰浴温度搅拌2小时，室温搅拌4小时，将混合物过滤，滤液用水洗并干燥（用饱和Nacl，无水MgSO4），过滤后，蒸发溶剂得到154g（100%）固状物，m.p.59-61℃，将该物质溶于500ml四氢呋喃（THF）中，并使之冷至冰浴温度，将叔丁氧化钾（139.13g，1.24mole）分批加到混合物中，于冰浴温度搅拌1小时，滴加含有磺丙烷的20mlTHF溶液，将混合物于室温搅拌5小时，随后倾入水中，用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用水洗，干燥（饱和Nacl，无水MgSO4），过滤后，蒸发溶剂，得到178.55g（87.6%）油状物，将该物质溶于乙二醇（250ml），随后加入含NaOH（43.69g，1.09mole）的200ml水溶液，混合物加热到120℃，猛烈搅拌7小时，使其倾入水中，用乙酸乙酯提取三次，合并的有机相用水洗，并干燥（用饱和Nacl，无水MgSO4），过滤后，蒸发溶剂得到油状物（158g），蒸馏后得到102g（90%）油状N-丙基-1H-吡咯-1-胺。
b.N-丙基-N-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺
往搅拌着的含有6-氯嘌呤（5.0g，0.032mole）的50ml异丙醇溶液和醚-Hcl中，加入含有N-丙基-1H-吡咯-1-胺（3.72g，0.030mole）的20ml异丙醇，该混合物加热到80℃并搅拌4小时，使其倾入水中，用Na2CO3（水溶液）碱化，用乙酸乙酯提取，有机层用水洗并干燥（饱和Nacl，无水MgSO4），过滤后，蒸发溶剂得到固状物（6.5g），用乙醚研制得到固状物，用乙酸乙酯/乙醚（1∶5）重结晶得到3.0g（41%）固状的N-丙基-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺，m.p.181-183℃。
元素分析：C12H14N6
计算值：59.49%C，5.82%H，34.69%N
实测值：59.44%C，5.82%H，34.76%N
实例7
9-（2-氟苄基）-N-（1H-吲哚-1-基）-9H-嘌呤-6-胺
将含有6-氯-9-（2-氟苄基）-9H-嘌呤（3.6g，13.7mole）（是按Kelly et al在J.of Medicinal Chemistry，Vol.29，1133（1986）及其引用的文献的方法制备的）及1H-吲哚-1-胺（3g，22.7mmole）的100ml异丙醇溶液回流搅拌1小时，随后冷却，与水搅拌，用碳酸钠碱化，用乙酸乙酯提取，有机提取物用水洗，用氯化钠饱和，并干燥（无水MgSO4），过滤，蒸发得到6g固状物，该固状物用闪式层析法纯化（硅胶，10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液）得到4.2g固状物，该固状物用乙醚-石油醚研制脱色、得到3.4g（69%）9-（2-氟苄基）-N-（1H-吲哚-1-基）-9H-嘌-呤-6-胺，m.p.236-238℃。
元素分析：C20H15FN6：
计算值：67.03%C，4.22%H，23.44%N
实测值：67.21%C，4.28%H，23.31%N
实例8
a.N-（1H-吲哚-1-基）-N-丙胺
往含有NaHCO3（50g，0.7mole）的100ml二氯甲烷（DCM）混悬液中，加入含有1H-吲哚-1-胺（36g，0.27mole）的200ml二氯甲烷溶液，用冰浴冷至0℃以后，在30分钟内加入含氯甲酸乙酯（29ml，0.30mole）的50ml二氯甲烷溶液，于室温下搅拌3小时后，将混合物过滤，用水洗滤液，然后干燥（饱和Nacl，无水MgSO4），过滤后，蒸发溶剂得到的油状物，在硅胶柱上用二氯甲烷洗脱（经高效液相层析（HPLC）），得到N-（1H-吲哚-1-基）氨基甲酸乙酯，33.6g（61%）为油状物，往含有N-（1H-吲哚-1-基）氨基甲酸乙酯（15g，0.07mole）的100ml四氢呋喃中，加入叔丁氧化钾（9g，0.08mole），所得的混合物于5℃搅拌1小时，加入1-溴丙烷（7.3ml，0.08mole），混合物于室温搅拌5小时后，倾入300ml冰水中，搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯提取，有机层用水洗，随后干燥（饱和Nacl，无水MgSO4），过滤后，蒸发溶剂得到油状的N-（1H-吲哚-1-基）-N-丙基氨基甲酸乙酯16.5g（91%）。往含有N-（1H-吲哚-1-基）-N-丙基氨基甲酸乙酯（16.5g，0.067mole）的35ml乙二醇溶液中，加入含NaOH（10g，0.25mole）的30ml水溶液，于120℃搅拌4小时后，混合物倾入300ml冰水中，搅拌5分钟，随后用乙酸乙酯提取，有机层用水洗，随后干燥（饱和Nacl，无水MgSO4），过滤后，蒸发溶剂得到N-（1H-吲哚-1-基）-N-丙胺9.0g（78%）为油状物。
b.N-（1H-吲哚-1-基）-N-丙基-9H-嘌呤-6-胺
往含有6-氯嘌呤（5.0g，0.032mole）的50ml1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中，加入1ml醚-Hcl，随后，加入含有N-（1H-吲哚-1-基）-N-丙胺（5.2g，0.030mole）的50ml1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中，于120℃搅拌6小时后，混合物冷却，倾入500ml水中，搅拌5分钟，用Na2CO3将PH调至10，随后用乙酸乙酯提取，有机层用水洗，随后干燥（饱和Nacl，无水MgSO4），过滤后，蒸发溶剂，得到油状物约8g，在硅胶柱上用乙酸乙酯经高压液相层析将其洗脱，合并所需的部分，随后蒸发得到2.2g（25%）的N-（1H-吲哚-1-基）-N-丙基-9H-嘌呤-6-胺，m.p.90-5℃。
元素分析：C16H16N6：
计算值：65.74%C，5.52%H，28.75%N
实测值：65.67%C，5.50%H，28.20%N
实例9
a.6-氯-4-〔N-（1H-吡咯-1-基）〕-4，5-嘧啶二胺
将含有4，6-二氯-5-嘧啶胺（按Robins在J.O，Chem.19        930（1954）中所述方法制备）（5g，30.5mmole）和1H-吡咯-1-胺（12g，146mmole）的150ml异丙醇和2ml醚-Hcl的溶液回流搅拌5小时，随后冷却，过滤，蒸发得到油状物，该油状物用闪式层析法（硅胶，5%乙酸乙酯的二氯甲烷）纯化，得到10g含氨基吡咯的产物，将其与前面缩合得到的2g产物，用石油醚研制，经高压液相层析纯化（硅胶，10%乙酸乙酯的二氯甲烷）得到4.8g油状物，该油状物用正己烷研制，结晶，得到4g（44%）.100℃，该固状物用乙醚-正己烷重结晶得到3g（33%）的6-氯-4-〔N-（1H-吡咯-1-基）〕-4，5-嘧啶二胺，m.p.130-132℃。
元素分析：C8H8clN5：
计算值：45.83%C，3.85%H，33.41%N
实测值：45.71%C，3.86%H，33.16%N
b.6-氯-9-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤
含有5.6g，27mmole6-氯-4-〔N-（1H-吡咯-1-基）〕-4，5-嘧啶二胺的27ml原甲酸三乙酯溶液与10ml冰醋酸回流搅拌30分钟，随后冷却，蒸发，产物经闪式层析法纯化（硅胶，10%乙酸乙酯的二氯甲烷）得到5.4g（92%）的固状物，m.p.204-206℃，2.4g升华（130-140℃/0.01mm）得到2.3g6-氯-9-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤，m.p.204-206℃
元素分析：C9H16clN5：
计算值：49.20%C，2.75%H，31.89%N
实测值：49.06%C，2.72%H，31.98%N
实例10
9-（1H-吡咯-1-基）-N-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺
含有6-氯-9-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤（3g，14mmole）和1H-吡咯-1-胺（2g，24mmole）的100ml异丙醇溶液于蒸汽浴中温热30分钟，然后蒸发，用水搅拌，用碳酸钠碱化，用乙酸乙酯提取，有机提取物用水洗，用氯化钠饱和，干燥（无水MgSO4），过滤后，蒸发得到5g固状物，该固状物通过闪式层析法纯化（硅胶，10%乙酸乙酯的二氯甲烷）得到4g固状物，m.p.200-205℃，该固状物用乙酸乙酯重结晶得到1.7g（47%）的9-（1H-吡咯-1-基）-N-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺，m.p.230-232℃。
元素分析：C13H11N7：
计算值：58.86%C，4.18%H，36.96%N
实测值：58.67%C，4.18%H，37.03%N
实例11
6-甲基氨基-9-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤盐酸盐。
含有6-氯-9-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤（3g，14mmole）的25ml甲烷溶液与25ml40%甲基胺水溶液在蒸汽浴中温热30分钟，随后冷却并蒸发，残留物经闪式层析法纯化（硅胶，50%乙酸乙酯的二氯甲烷）得到2.9g固状物，m.p.174-176℃，该固状物通过将醚-HCl加到其甲醇溶液中而转化为盐酸盐，得到2.4g（70%）6-甲基氨基-9-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤盐酸盐，d.290℃。
元素分析：C10H10N6·Hcl：
计算值：47.91%C，4.42%H，33.52%N
实测值：47.90%C，4.37%H，33.67%N
实施例12
9-（2-氟苄基）-N_（1H_吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺
将含有6-氯-9-（2-氟苄基）-9H-嘌呤（4.2g，16mmole）和1H_吡咯-1-胺（3g，36mmole）的25ml异丙醇溶液回流搅拌30分钟，随后冷却，用水洗稀释，用碳酸钾碱化，用二氯甲烷提取，有机提取物用水洗，氯化钠饱和，干燥（无水MgSO4），过滤后，蒸发得到6g固状物，并经闪式层析法纯化（硅胶，15%乙酸乙酯的二氯甲烷）得到4.5g9-（2-氟苄基）-N-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺，m.p.204-206℃。
元素分析：C16H13FN6：
计算值：62.32%C，4.25%H，27.26%N
实测值：62.15%C，4.21%H，27.30%N
实例13
9-（2-氟苄基）-N-甲基-N-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺
将含有6-氯-9-（2-氟苄基）-9H-嘌呤（4g，15mmole）和N_（1H-吡咯-1-基）-甲基胺（3g，31mmole）的25ml异丙醇溶液于90℃搅拌2小时，随后冷却，蒸发，用碳酸钠碱化，用乙酸乙酯提取，有机提取物用水洗、用Nacl饱和，干燥（无水MgSO4），过滤后、蒸发干燥得到6g油状物，经闪式层析法纯化（硅胶，10%乙酸乙酯的二氯甲烷）得到4.5g固状物，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到3.7g（75%）的9-（2-氟苄基）-N-甲基-N-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺，m.p.147-149℃。
元素分析：C17H15FN6：
计算值：63.34%C，4.69%H，26.07%N
实测值：62.96%C，4.66%H，26.06%N
实例14
a.N，N′-双（1H-吲哚-1-基）-5-硝基-4，6-嘧啶二胺
将含有4，6-二氯-5-硝基嘧啶（8g，41mmole）和1H-吲哚-1-胺（12g，91mmole）的100ml乙醇溶液，于蒸汽浴上温热30分钟，随后冷却，用水稀释，过滤得到8g固状物，250℃（分解），4g经闪式层析法纯化（硅胶，二氯甲烷）得到3.5g固状物，该固状物用丙酮-乙醚重结晶得到2.2g（28%）的N，N′（1H-吲哚-1-基）-5-硝基-4，6-嘧啶二胺，258-260℃（分解）。
元素分析：C20H15N7O2
计算值：62.23%C，3.92%H，25.44%N
实测值：62.13%C，3.85%H，25.50%N
b.9-（1H_吲哚-1-基）-N-（1H-吲哚-1-基）-9H-嘌呤-6-胺
将含有，N，N′-双（1H，吲哚-1-基）-5-硝基-4，6-嘧啶二胺（4g，10.4mmole）和200mg Pto2的250ml乙醇的混合物，在55psi下氢化四小时，随后过滤蒸发得到4g固状物，m.p.198-200℃。将含有4-〔N-（1H-吲哚-1-基）〕-6-〔N-（1H-吲哚-1-基）〕-4，5，6-嘧啶三胺（6g，17mmole）的25ml原甲酸三乙酯溶液与9ml冰醋酸于90℃搅拌1小时，随后冷却蒸发，残留物溶于乙醚中，分别用水、碳酸钠溶液，水及饱和Nacl洗，随后干燥（无水MgSO4），过滤，蒸发干燥得到6g油状物，该油状物经闪式层析法纯化得到4g固体，该固体再经乙酸乙酯-石油醚重结晶两次，得到2.8g（49%总收率）的9-（1H-吲哚-1-基）-N-（1H-吲哚-1-基）-9H-嘌呤-6-胺，m.p.196-198℃。
元素分析：C21H15N7：
计算值：69.03%C，4.14%H，26.83%N
实测值：69.06%C，4.09%H，26.94%N
实例15
9-β-D-呋喃核糖基-N-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺
6-氯嘌呤核苷（3g，10.5mmole），1H-吡咯-1-胺（2.6g，31.5mmole）与碳酸钙（2.1g，21mmole）的混合物，在150ml乙醇中回流搅拌2小时，随后冷却，过滤，蒸发用25g硅胶，经闪式层析法，用乙酸乙酯然后用10%甲醇的二氯甲烷洗脱，得到3.5g固体，m.p.125℃。该固体与2.1g由另一种缩合反应得到的产物混合，经高压液相层析纯化（硅胶，10%甲醇的二氯甲烷）得到4g固体，该固体用乙腈重结晶，得到3.6g（62%）的9-β-D-呋喃核糖基-N-（1H-吡咯-1-基）-9H-嘌呤-6-胺，m.p.193-195℃。
元素分析：C14H16N6O4：
计算值：50.60%C，4.85%H，25.29%N
实测值：50.63%C，4.81%H，25.38%N
实例16
9-β-D-呋喃核糖基-N-（1H-吲哚-1-基）-9H-嘌呤-6-胺
将含有6-氯嘌呤核苷（5g，17.4mmole）及1H-吡咯-1-胺（5g，37.8mmole）的250ml无水乙醇溶液与碳酸钙（5g，50mmole）回流搅拌4小时，随后冷却，过滤，蒸发得到11g固体，该固体经高压液相层析纯化（硅胶，10%甲醇的二氯甲烷）得到5.5g固体，用乙腈将其重结晶两次，得到3.3g（49%）的9-β-D-呋喃核糖基-N-（1H-吲哚-1-基）-9H-嘌呤-6-胺，m.p.155℃。
元素分析：C18H18N6O4：
计算值：56.53%C，4.74%H，21.98%N
实测值：56.12%C，4.72%H，21.75%N
实例17
N-甲基-N-（1H-吡咯-1-基）-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺
往100ml无水乙醇中，加入6-氯嘌呤核苷（5.0g，0.017mole），CaCO3（3.5g，0.035mole）和N-甲基-N-（1H_吡咯-1-基）胺（3.3g，0.035mole），于80℃搅拌3小时后，将混合物过滤，蒸发得到固体，该固体于硅胶柱上，经高压液相层析，用5%甲醇/二氯甲烷洗脱，蒸发后得到固体4.0g，m.p.195-197℃。该物质用乙腈重结晶得到2.6g（41%）的N-甲基-N-（1H-吡咯-1-基）-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺。m.p.198-199℃。
元素分析：C15H18N6O4：
计算值：52.02%C，5.24%H，24.26%N
实测值：51.94%C，5.18%H，24.35%N
实例18
N-（1H-吡咯-1-基）-N-丙基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺
往含有N-丙基-N-（1H-吡咯-1-基）胺（4.96g，0.040mole）和CaCO（7.0g，0.07mole）的100ml无水乙醇混合物中，加入6-氯嘌呤核苷（10g，0.035mole），将该混合物加热到80℃，并搅拌6小时，随后过滤，滤液蒸发后得到油状物（8g），其经高压液相层析，在硅胶柱上用5%甲醇的二氯甲烷洗脱，所需的洗脱组分蒸发得到固体（2.8g），该物质用乙腈/乙醚/正己烷（1∶10∶3）重结晶，收集结晶得到1.0g（8%）的N-（1H-吡咯-1-基）-N-丙基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺，m.p.136-138℃。
元素分析：C17H22N6O4：
计算值：54.54%C，5.92%H，22.45%N
实测值：54.68%C，5.79%H，22.52%N

Claims (8)

1、式Ⅰ的化合物以及其药学上可接受的酸加成盐和适宜的几何及光学异构体及其外消旋混合物的制备方法。
其中，R1为氢、低级烷基、芳基低级烷基；R2和R3分别为氢、低级烷基，或R2和R3合为芳基；R4和R5分别为氢、低级烷基或R4和R5合为芳基；R6为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、
Figure 901041947_IMG3
其中R2，R3，R4和R5如上述定义或是
Figure 901041947_IMG4
，该方法包括：
a)将式Ⅱ的化合物
Figure 901041947_IMG5
(其中Hal为Cl，Br或I，R6为上述定义)与式Ⅴ的化合物反应。
Figure 901041947_IMG6
(其中R1，R2，R3，和R4如上述定义)，或
b)将式Ⅶ的化合物
Figure 901041947_IMG7
(其中R6为基团
Figure 901041947_IMG8
而R2、R3、R4及R5如上定义)与式为CH(OR7)3的原甲酸三乙酯反应，
(其中R7为低级烷基)得到式Ⅰ的化合物，其中R6如上定义。
2、权利要求1中的方法，其中R1为氢，R2和R3为氢或合为芳基，R4和R5为氢，R6为氢，
3、权利要求2的方法，其中R2和R3为氢或合为苯基;R6为
Figure 901041947_IMG10
4、权利要求1的方法，其中制备得到9-β-D-呋喃核糖基-N-（1H-吲哚-1-基）9H-嘌呤-6-胺或其药学上可接受的酸加成盐。
5、权利要求1的方法，其中制备得到9-β-D-呋喃核糖基-N-（1H-吡咯-1-基）9H-嘌呤-6-氨基或其药学上可接受的酸加成盐。
6、权利要求1的方法，其中制备得到，N-甲基-N-（1H-吡咯-1-基）-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺及其药学上可接受的酸加成盐。
7、权利要求1的方法，其中制备得到，N-（9H-嘌呤-6-基）-9H-咔唑-9-胺或其药学上可接受的酸加成盐。
8、权利要求1中化合物作为镇痛和/或抗惊厥药物制剂的应用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100447143C (zh) * 2003-08-15 2008-12-31 Irm责任有限公司 作为rtk抑制剂的6-取代的苯胺基嘌呤
CN104744470A (zh) * 2014-10-31 2015-07-01 合肥平光制药有限公司 一种茶碱的合成方法
CN106632339A (zh) * 2016-12-16 2017-05-10 温州医科大学 一种6‑取代‑9h‑嘌呤类衍生物及其制备方法和应用

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5432164A (en) * 1991-10-24 1995-07-11 Novo Nordisk A/S C2,N6 -disubstituted adenosine derivatives
US5319096A (en) * 1992-04-03 1994-06-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use
US5589467A (en) * 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
JP3355237B2 (ja) * 1993-10-15 2002-12-09 呉羽化学工業株式会社 Ｎ−（置換アミノ）ピロール誘導体、その製造方法及び除草剤
FI964468L (fi) * 1994-05-10 1996-11-06 Sandoz Ltd Adenosiinijohdannaisia
RU2172320C2 (ru) * 1996-08-27 2001-08-20 Си Ви Терапьютикс, Инк. Производные аденозина, фармацевтическая композиция и способ коррекции электрических нарушений в сердце млекопитающего
US5789416B1 (en) * 1996-08-27 1999-10-05 Cv Therapeutics Inc N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives
US6576619B2 (en) 1999-05-24 2003-06-10 Cv Therapeutics, Inc. Orally active A1 adenosine receptor agonists
JP4202250B2 (ja) 2001-07-25 2008-12-24 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法
JP2007502776A (ja) * 2003-08-15 2007-02-15 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｒｔｋ阻害剤としての６−置換アニリノプリン類
ES2528403T3 (es) 2005-04-28 2015-02-09 Proteus Digital Health, Inc. Sistemas informáticos farmacéuticos
JP2010503710A (ja) 2006-09-18 2010-02-04 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド 受容体関連タンパク質（ｒａｐ）結合体の投与による肝障害の処置
NZ594310A (en) 2009-02-20 2014-02-28 To Bbb Holding B V Glutathione-based drug delivery system
BRPI1011188B1 (pt) 2009-05-06 2019-10-15 Laboratory Skin Care, Inc. Composições de liberação dérmica compreendendo complexos de partículas de agente ativo-fosfato de cálcio e métodos para usar as mesmas
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US10653681B2 (en) 2016-03-16 2020-05-19 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3016378A (en) * 1959-07-01 1962-01-09 Thomae Gmbh Dr K Amino-substituted purine derivatives
BE768925A (fr) * 1970-06-30 1971-11-03 Takeda Chemical Industries Ltd Derives d'adenosine et procede de preparation
JPS4935635B1 (zh) * 1970-12-28 1974-09-25
US3936454A (en) * 1973-08-14 1976-02-03 Warner-Lambert Company 5-Amino-4-chloro-6-(substituted amino)-pyrimidines
US3862189A (en) * 1973-08-14 1975-01-21 Warner Lambert Co Aralkyl-substituted purines and pyrimidines as antianginal bronchodilator agents
JPS57171998A (en) * 1981-04-15 1982-10-22 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Adenosine derivative and its salt, preparation thereof and medicinal composition containing the same
US4514405A (en) * 1981-09-17 1985-04-30 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Use of adenosine derivatives as anticonvulsants
DE3406533A1 (de) * 1984-02-23 1985-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten
DE3576344D1 (de) * 1984-04-18 1990-04-12 Whitby Research Inc Cardio-vasodilatatore n-6-substituierte adenosine.
US4657897A (en) * 1984-06-22 1987-04-14 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines for treating pain
CA1254888A (en) * 1984-10-26 1989-05-30 Bharat Trivedi N.sup.6-bicycloadenosines
US4752610A (en) * 1985-12-04 1988-06-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines having memory enhancing properties
US4780452A (en) * 1986-09-08 1988-10-25 Burroughs Wellcome Co. F-substituted-3-β-D-ribofuranosyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and pharmaceutical compositions thereof

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100447143C (zh) * 2003-08-15 2008-12-31 Irm责任有限公司 作为rtk抑制剂的6-取代的苯胺基嘌呤
CN104744470A (zh) * 2014-10-31 2015-07-01 合肥平光制药有限公司 一种茶碱的合成方法
CN106632339A (zh) * 2016-12-16 2017-05-10 温州医科大学 一种6‑取代‑9h‑嘌呤类衍生物及其制备方法和应用

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Publication number Publication date
JPH0324080A (ja) 1991-02-01
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