JPH06102663B2 - Ｎ‐ヘテロアリール‐プリン‐６‐アミンおよびその製法 - Google Patents
Ｎ‐ヘテロアリール‐プリン‐６‐アミンおよびその製法Info
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- JPH06102663B2 JPH06102663B2 JP2148884A JP14888490A JPH06102663B2 JP H06102663 B2 JPH06102663 B2 JP H06102663B2 JP 2148884 A JP2148884 A JP 2148884A JP 14888490 A JP14888490 A JP 14888490A JP H06102663 B2 JPH06102663 B2 JP H06102663B2
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
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- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、式 〔式中、R1は水素、低級アルキルおよびアリール低級ア
ルキルであり、R2およびR3は、独立して水素、低級アル
キルであるかまたはR2およびR3は一緒になってアリール
であり、R4およびR5は独立して水素、低級アルキルであ
るかまたはR4およびR5は一緒になってアリールであり、
そしてR6は水素、低級アルキル、アリール、アリール低
級アルキル、 好ましくは、 （式中、R2、R3、R4およびR5は上述した通りである）であ
る〕の化合物に関するものである。
ルキルであり、R2およびR3は、独立して水素、低級アル
キルであるかまたはR2およびR3は一緒になってアリール
であり、R4およびR5は独立して水素、低級アルキルであ
るかまたはR4およびR5は一緒になってアリールであり、
そしてR6は水素、低級アルキル、アリール、アリール低
級アルキル、 好ましくは、 （式中、R2、R3、R4およびR5は上述した通りである）であ
る〕の化合物に関するものである。
明細書および特許請求の範囲を通じて、与えられた化学
式または化学名は、すべての幾何学的および立体異性体
およびこのような異性体および混合物が存在するラセミ
混合物を包含する。
式または化学名は、すべての幾何学的および立体異性体
およびこのような異性体および混合物が存在するラセミ
混合物を包含する。
上記定義において、“低級”なる用語は、記載された基
が１〜６個の炭素原子を含有することを意味する。“ア
ルキル”なる用語は、不飽和を含有していない直鎖状ま
たは分枝鎖状の炭化水素、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、２−ブチル、ネオペンチル、ｎ−
ヘキシルなどを意味する。“アリール低級アルキル”な
る用語は、低級アルキレン基の炭素からの遊離原子価結
合を有する低級アルキレン基を経て結合した式 （式中、Ｚは後述する通りでありそしてｍは１〜３の整
数である）により定義されるような“アリール”基、例
えばフェニル、ｏ−トリル、ｍ−メトキシフェニルなど
からなる１価の置換分であってそして式 （式中、Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、CF3、NO2およびNH2である）を有する１価の置
換分を意味する。“アルキレン”なる用語は、２個の末
端炭素からの原子価結合を有する低級の分枝鎖状または
非分枝鎖状アルキル基の２価の基、例えばエチレン（-C
H2CH2）、プロピレン（-CH2CH2CH2-）、イソプロピレン などを意味する。“アルコキシ”なる用語は、エーテル
酸素からの遊離原子価結合を有するエーテル酸素を経て
結合したアルキル基からなる１価の置換分、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシな
どを意味する。“ハロゲン”なる用語は、弗素、塩素、
臭素および沃素からなるハロゲン群の１種を意味する。
が１〜６個の炭素原子を含有することを意味する。“ア
ルキル”なる用語は、不飽和を含有していない直鎖状ま
たは分枝鎖状の炭化水素、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、２−ブチル、ネオペンチル、ｎ−
ヘキシルなどを意味する。“アリール低級アルキル”な
る用語は、低級アルキレン基の炭素からの遊離原子価結
合を有する低級アルキレン基を経て結合した式 （式中、Ｚは後述する通りでありそしてｍは１〜３の整
数である）により定義されるような“アリール”基、例
えばフェニル、ｏ−トリル、ｍ−メトキシフェニルなど
からなる１価の置換分であってそして式 （式中、Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、CF3、NO2およびNH2である）を有する１価の置
換分を意味する。“アルキレン”なる用語は、２個の末
端炭素からの原子価結合を有する低級の分枝鎖状または
非分枝鎖状アルキル基の２価の基、例えばエチレン（-C
H2CH2）、プロピレン（-CH2CH2CH2-）、イソプロピレン などを意味する。“アルコキシ”なる用語は、エーテル
酸素からの遊離原子価結合を有するエーテル酸素を経て
結合したアルキル基からなる１価の置換分、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシな
どを意味する。“ハロゲン”なる用語は、弗素、塩素、
臭素および沃素からなるハロゲン群の１種を意味する。
本発明の化合物は、次の方法で製造される。別に説明し
ない限り、置換分R1〜R6、Ｚおよび整数ｍは、前述した
通りである。
ない限り、置換分R1〜R6、Ｚおよび整数ｍは、前述した
通りである。
置換されたハロプリンは、式 （式中、Halは、Cl、Brおよび沃素から選択されたもの
である）を有す。このような置換されたハロプリンは、
公知であるかまたは当業者によく知られている通常の技
術によって合成することができる。例えば、化合物（I
I）は、Robins等〔J.of Organic Chemistry,Vol.24,131
4（1959）およびその中に引用されている文献〕およびM
ontgomery等〔J.of the American Chemi-cal Society,V
ol.80,409（1958）およびその中に引用されている文
献〕の教示によって製造することができる。典型的に
は、例えば化合物（II）は、式 のジアミンを選択しそしてそれを式CH(OR7)3（IV）（式
中、R7は低級アルキルである）のオルトホルメートトリ
エステルと反応させることによって製造することができ
る。化合物（III）は、公知であるかまたは例えばMontg
omery等〔J.of the American Chemical Society,Vol.8
0,409（1958）およびその中に引用されている文献〕に
より記載されている操作によるような当該技術において
よく知られている方法によって容易に製造される。典型
的には、化合物（III）および（IV）の間の反応は、酸
溶剤例えば氷酢酸中において20〜120℃の温度で１〜24
時間実施して化合物（II）を形成させる。
である）を有す。このような置換されたハロプリンは、
公知であるかまたは当業者によく知られている通常の技
術によって合成することができる。例えば、化合物（I
I）は、Robins等〔J.of Organic Chemistry,Vol.24,131
4（1959）およびその中に引用されている文献〕およびM
ontgomery等〔J.of the American Chemi-cal Society,V
ol.80,409（1958）およびその中に引用されている文
献〕の教示によって製造することができる。典型的に
は、例えば化合物（II）は、式 のジアミンを選択しそしてそれを式CH(OR7)3（IV）（式
中、R7は低級アルキルである）のオルトホルメートトリ
エステルと反応させることによって製造することができ
る。化合物（III）は、公知であるかまたは例えばMontg
omery等〔J.of the American Chemical Society,Vol.8
0,409（1958）およびその中に引用されている文献〕に
より記載されている操作によるような当該技術において
よく知られている方法によって容易に製造される。典型
的には、化合物（III）および（IV）の間の反応は、酸
溶剤例えば氷酢酸中において20〜120℃の温度で１〜24
時間実施して化合物（II）を形成させる。
化合物（II）を、式 の置換されたピロール−またはインドールアミンと反応
させて本発明の化合物（Ｉ）を形成させる。典型的に
は、化合物（II）および化合物（Ｖ）の反応は、極性溶
剤、例えばエタノール、イソプロパノール、Ｎ−メチル
−２−ピロリドンなど中において、20〜200℃の温度で
１〜20時間実施する。
させて本発明の化合物（Ｉ）を形成させる。典型的に
は、化合物（II）および化合物（Ｖ）の反応は、極性溶
剤、例えばエタノール、イソプロパノール、Ｎ−メチル
−２−ピロリドンなど中において、20〜200℃の温度で
１〜20時間実施する。
置換されたピロール−またはインドールアミンは、公知
であるかまたは当該技術においてよく知られている操作
を利用して容易に合成することができる。
であるかまたは当該技術においてよく知られている操作
を利用して容易に合成することができる。
典型的には、例えば化合物（Ｖ）は、置換されたピロー
ル−またはインドールアミンを通常の方法によりアルキ
ル化してR1（R1は水素ではない）を導入することにより
得ることができる。
ル−またはインドールアミンを通常の方法によりアルキ
ル化してR1（R1は水素ではない）を導入することにより
得ることができる。
他の具体例においては、式 〔式中、R8は （式中、R2、R3、R4およびR5は前述した通りである）であ
る〕を有するニトロピリミジンジアミンが選択される。
る〕を有するニトロピリミジンジアミンが選択される。
化合物（VI）は、Boon等:Journal of the Chemical Soc
iety 96（1951）に記載されている方法で、 を式 を有するジクロロニトロピリミジンと反応させることに
より製造される。
iety 96（1951）に記載されている方法で、 を式 を有するジクロロニトロピリミジンと反応させることに
より製造される。
化合物（VI）は、普通の方法で、例えばメタノール、エ
タノールなどのような適当な溶剤中において貴金属触
媒、例えばPtO2、Pd付炭素の存在下で20〜80℃の温度で
１〜24時間上昇した圧力下で水素で還元して化合物（VI
I） を形成させる。次に化合物（VII）を前述したようなオ
ルトホルメートトリエステル化合物（IV）と反応させ
て、本発明の化合物（Ｉ）（R6＝R8）を形成させる。
タノールなどのような適当な溶剤中において貴金属触
媒、例えばPtO2、Pd付炭素の存在下で20〜80℃の温度で
１〜24時間上昇した圧力下で水素で還元して化合物（VI
I） を形成させる。次に化合物（VII）を前述したようなオ
ルトホルメートトリエステル化合物（IV）と反応させ
て、本発明の化合物（Ｉ）（R6＝R8）を形成させる。
本発明の化合物は、哺乳動物における苦痛を軽減する能
力を有するために、鎮痛剤として有用である。化合物の
この活性は、無痛覚に対する標準試験であるマウスの２
−フェニル−1,4−ベンゾキノン−誘起身もだえ試験〔P
roc.Soc.Exptl.Biol.Med.95,729（1957）〕において証
明される。身もだえの阻止％として示される若干の化合
物の鎮痛活性を第Ｉ表に示す。
力を有するために、鎮痛剤として有用である。化合物の
この活性は、無痛覚に対する標準試験であるマウスの２
−フェニル−1,4−ベンゾキノン−誘起身もだえ試験〔P
roc.Soc.Exptl.Biol.Med.95,729（1957）〕において証
明される。身もだえの阻止％として示される若干の化合
物の鎮痛活性を第Ｉ表に示す。
本発明の化合物を、１日につき体重1kg当り0.1〜25mgの
有効な経口的、非経口的または静脈内投与量で治療を必
要とする患者に投与した場合に、苦痛の鎮痛軽減が達成
される。この範囲内の好ましい有効な投与量は、１日に
つき体重1kg当り約１〜10mgである。しかしながら、何
れかの特定の患者に対しては、具体的な投与量は個々の
必要性により調節しなければならないということを理解
されるべきである。更に、本明細書に示した投与量は、
単なる例示でありそして如何なる程度においても本発明
の実施範囲を限定するものでないということは、理解さ
れるべきである。
有効な経口的、非経口的または静脈内投与量で治療を必
要とする患者に投与した場合に、苦痛の鎮痛軽減が達成
される。この範囲内の好ましい有効な投与量は、１日に
つき体重1kg当り約１〜10mgである。しかしながら、何
れかの特定の患者に対しては、具体的な投与量は個々の
必要性により調節しなければならないということを理解
されるべきである。更に、本明細書に示した投与量は、
単なる例示でありそして如何なる程度においても本発明
の実施範囲を限定するものでないということは、理解さ
れるべきである。
本発明の化合物は、また、Woodbury L.A.およびDavenpo
rt V.D.〔Arch.Int.Pharma-codynam,92,pp.97-107（195
2）〕により測定されるように、哺乳動物に対する鎮痙
剤として有用である。例えば、９−ベータ−Ｄ−リボフ
ラノシル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）−9H−プリ
ン−６−アミンおよび９−ベータ−Ｄ−リボフラノシル
−Ｎ−（1H−インドール−１−イル）−9H−プリン−６
−アミンは、それぞれ体重1kg当り18.0〜35.8mgの腹腔
内投与量において、極度の電気ショックの作用からの50
％保護を与える。これらのデータは、本発明の化合物
は、１日につき体重1kg当り約0.01〜150mgの範囲の量で
投与した場合に、哺乳動物のけいれんを治療するのに有
用であるということを示す。この範囲内の好ましい有効
投与量は、体重1kg当り約10〜100mgである。しかしなが
ら、特定の患者に対しては、具体的な投与量は個々の必
要性により調節しなければならないということを理解さ
れるべきである。更に、本明細書に示した投与量は、単
なる例示でありそして如何なる程度においても本発明の
実施範囲を限定するものでないということは、理解され
るべきである。
rt V.D.〔Arch.Int.Pharma-codynam,92,pp.97-107（195
2）〕により測定されるように、哺乳動物に対する鎮痙
剤として有用である。例えば、９−ベータ−Ｄ−リボフ
ラノシル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）−9H−プリ
ン−６−アミンおよび９−ベータ−Ｄ−リボフラノシル
−Ｎ−（1H−インドール−１−イル）−9H−プリン−６
−アミンは、それぞれ体重1kg当り18.0〜35.8mgの腹腔
内投与量において、極度の電気ショックの作用からの50
％保護を与える。これらのデータは、本発明の化合物
は、１日につき体重1kg当り約0.01〜150mgの範囲の量で
投与した場合に、哺乳動物のけいれんを治療するのに有
用であるということを示す。この範囲内の好ましい有効
投与量は、体重1kg当り約10〜100mgである。しかしなが
ら、特定の患者に対しては、具体的な投与量は個々の必
要性により調節しなければならないということを理解さ
れるべきである。更に、本明細書に示した投与量は、単
なる例示でありそして如何なる程度においても本発明の
実施範囲を限定するものでないということは、理解され
るべきである。
本発明の化合物は、例えば不活性希釈剤または可食担体
と一緒に、経口的に投与することができる。化合物は、
ゼラチンカプセル中に封入するかまたは錠剤に圧縮する
ことができる。経口的治療投与の目的に対しては、化合
物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプセル、
エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューイ
ンガムなどの形態で使用する。これらの製剤は、活性成
分である本発明のＮ−ヘテロアリール−プリン−６−ア
ミン誘導体少なくとも0.5％を含有しなければならな
い。しかしながら、この含有量は特定の形態により変化
しそして通常、単位の重量の約４〜70％の間にある。こ
のような組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与
量が得られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は、経口投与単位形態が本発明のＮ−ヘ
テロアリール−プリン−６−アミン誘導体1.0〜300mgを
含有するように製造される。
と一緒に、経口的に投与することができる。化合物は、
ゼラチンカプセル中に封入するかまたは錠剤に圧縮する
ことができる。経口的治療投与の目的に対しては、化合
物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプセル、
エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューイ
ンガムなどの形態で使用する。これらの製剤は、活性成
分である本発明のＮ−ヘテロアリール−プリン−６−ア
ミン誘導体少なくとも0.5％を含有しなければならな
い。しかしながら、この含有量は特定の形態により変化
しそして通常、単位の重量の約４〜70％の間にある。こ
のような組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与
量が得られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は、経口投与単位形態が本発明のＮ−ヘ
テロアリール−プリン−６−アミン誘導体1.0〜300mgを
含有するように製造される。
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、また、次の補
助剤を含有することができる。結合剤、例えば微小結晶
セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤、
例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン
酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など、滑沢剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス、滑
走剤、例えばコロイド状二酸化珪素、および甘味剤、例
えばシュクロースまたはサッカリンまたは風味剤例えば
薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料。投与単
位形態がカプセルである場合は、それは、前述した型の
物質のほかに、脂肪油のような液状担体を含有すること
ができる。他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態
を変化する他の種々な物質、例えば被膜を含有すること
ができる。すなわち、錠剤またはピルは、糖、セラック
または他のエンテリック被覆剤で被覆することができ
る。シロップは、本発明の化合物のほかに、甘味剤とし
てのシュクロース、ある防腐剤、染料および着色剤、風
味料を含有することができる。これらの種々な組成物の
製造に使用される物質は、使用される量において、薬学
的に純粋でありそして非毒性でなければならない。
助剤を含有することができる。結合剤、例えば微小結晶
セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤、
例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン
酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など、滑沢剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス、滑
走剤、例えばコロイド状二酸化珪素、および甘味剤、例
えばシュクロースまたはサッカリンまたは風味剤例えば
薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料。投与単
位形態がカプセルである場合は、それは、前述した型の
物質のほかに、脂肪油のような液状担体を含有すること
ができる。他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態
を変化する他の種々な物質、例えば被膜を含有すること
ができる。すなわち、錠剤またはピルは、糖、セラック
または他のエンテリック被覆剤で被覆することができ
る。シロップは、本発明の化合物のほかに、甘味剤とし
てのシュクロース、ある防腐剤、染料および着色剤、風
味料を含有することができる。これらの種々な組成物の
製造に使用される物質は、使用される量において、薬学
的に純粋でありそして非毒性でなければならない。
非経口的治療投与の目的に対しては、本発明の化合物を
溶液または懸濁液中に混合することができる。これらの
製剤は、本発明のＮ−ヘテロアリール−プリン−６−ア
ミン少なくとも0.1％含有しなければならない。しかし
ながら、これらの量は、製剤の重量の約0.1〜50％の間
に変化することができる。このような組成物中に存在す
る本発明の化合物の量は、適当な投与量が得られるよう
な量である。本発明による好ましい組成物および製剤
は、非経口的投与単位が本発明のＮ−ヘテロアリール−
プリン−６−アミン誘導体5.0〜100mgを含有するように
製造される。
溶液または懸濁液中に混合することができる。これらの
製剤は、本発明のＮ−ヘテロアリール−プリン−６−ア
ミン少なくとも0.1％含有しなければならない。しかし
ながら、これらの量は、製剤の重量の約0.1〜50％の間
に変化することができる。このような組成物中に存在す
る本発明の化合物の量は、適当な投与量が得られるよう
な量である。本発明による好ましい組成物および製剤
は、非経口的投与単位が本発明のＮ−ヘテロアリール−
プリン−６−アミン誘導体5.0〜100mgを含有するように
製造される。
溶液または懸濁液は、また、次の補助剤を含有すること
ができる。滅菌した希釈剤、例えば注射用水、生理学的
食塩水、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤、抗菌
剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、
酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナ
トリウム、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢
酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩お
よび緊張性調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキス
トロース。非経口的製剤は、ガラスまたはプラスチック
製のアンプル、使い捨て注射器または多数回投与用のバ
イアル中に封入することができる。
ができる。滅菌した希釈剤、例えば注射用水、生理学的
食塩水、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤、抗菌
剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、
酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナ
トリウム、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢
酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩お
よび緊張性調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキス
トロース。非経口的製剤は、ガラスまたはプラスチック
製のアンプル、使い捨て注射器または多数回投与用のバ
イアル中に封入することができる。
本発明の化合物の若干の化合物の例は、次の通りであ
る。
る。
９−フェニル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）−9H−
プリン−６−アミン ９−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（1H−ピロール−１−
イル）−9H−プリン−６−アミン Ｎ−（1H−インドール−１−イル）−９−フェニル−9H
−プリン−６−アミン Ｎ−（1H−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−９−
フェニル−9H−プリン−６−アミン ９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（1H−インドール
−１−イル）−Ｎ−メチル−9H−プリン−６−アミン ９−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（２−メチル−1H−
インドール−１−イル）−9H−プリン−６−アミン ９−（3,4−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３−メチル
−1H−インドール−１−イル）−9H−プリン−６−アミ
ン ９−（1H−インドール−１−イル）−Ｎ−（1H−ピロー
ル−１−イル）−9H−プリン−６−アミン ９−（1H−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（1H−ピロール−１−イル）−9H−プリン−６−アミン
および ９−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−（1H−インドー
ル−１−イル）−Ｎ−メチル−9H−プリン−６−アミン 以下の実施例は、説明の目的のため示すものでありそし
て本明細書に説明した発明を限定するものとして解釈さ
れるべきではない。温度は、別に説明しない限りは、す
べて℃で示す。
プリン−６−アミン ９−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（1H−ピロール−１−
イル）−9H−プリン−６−アミン Ｎ−（1H−インドール−１−イル）−９−フェニル−9H
−プリン−６−アミン Ｎ−（1H−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−９−
フェニル−9H−プリン−６−アミン ９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（1H−インドール
−１−イル）−Ｎ−メチル−9H−プリン−６−アミン ９−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（２−メチル−1H−
インドール−１−イル）−9H−プリン−６−アミン ９−（3,4−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３−メチル
−1H−インドール−１−イル）−9H−プリン−６−アミ
ン ９−（1H−インドール−１−イル）−Ｎ−（1H−ピロー
ル−１−イル）−9H−プリン−６−アミン ９−（1H−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（1H−ピロール−１−イル）−9H−プリン−６−アミン
および ９−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−（1H−インドー
ル−１−イル）−Ｎ−メチル−9H−プリン−６−アミン 以下の実施例は、説明の目的のため示すものでありそし
て本明細書に説明した発明を限定するものとして解釈さ
れるべきではない。温度は、別に説明しない限りは、す
べて℃で示す。
実施例１ a.3−メチル−1H−インドール−１−アミン ジメチルホルムアミド（DMF）700mlに、３−メチルイン
ドール（50g,0.38モル）を溶解しそして溶液を氷−塩浴
で４℃に冷却する。内部温度を４℃に保持しながら、粉
砕したKOH（121.8g,5当量）を混合物に小量ずつ加え
る。内部温度を４〜９℃に保持しながら、ヒドロキシル
アミン−Ｏ−スルホン酸（56.54g,0.5モル）を２時間に
わたり、小量ずつ加える。添加完了後に、反応混合物を
約９℃で１時間撹拌する。次に、混合物を氷水1.4lに注
加して全容量を2.4lにする。次に、水性層を酢酸エチル
で３回抽出し、有機相を合し、水で洗浄しそして乾燥
（飽和NaCl、無水のMgSO4）する。過後、溶剤を蒸発
して油（64.45g）を得、これをジクロロメタン中の50％
ヘキサンそして次にジクロロメタンで溶離する。所望の
フラクションを蒸発して３−メチル−1H−インドール−
１−アミンの固体32.4g（58.4％）を得る。融点60〜63
℃。
ドール（50g,0.38モル）を溶解しそして溶液を氷−塩浴
で４℃に冷却する。内部温度を４℃に保持しながら、粉
砕したKOH（121.8g,5当量）を混合物に小量ずつ加え
る。内部温度を４〜９℃に保持しながら、ヒドロキシル
アミン−Ｏ−スルホン酸（56.54g,0.5モル）を２時間に
わたり、小量ずつ加える。添加完了後に、反応混合物を
約９℃で１時間撹拌する。次に、混合物を氷水1.4lに注
加して全容量を2.4lにする。次に、水性層を酢酸エチル
で３回抽出し、有機相を合し、水で洗浄しそして乾燥
（飽和NaCl、無水のMgSO4）する。過後、溶剤を蒸発
して油（64.45g）を得、これをジクロロメタン中の50％
ヘキサンそして次にジクロロメタンで溶離する。所望の
フラクションを蒸発して３−メチル−1H−インドール−
１−アミンの固体32.4g（58.4％）を得る。融点60〜63
℃。
b.N−（３−メチル−1H−インドール−１−イル）−9H
−プリン−６−アミン イソプロパノール150ml中の６−クロロプリン（5.0g,0.
032モル）およびエーテル性−HC1mlの混合物に、イソ
プロパノール50ml中の３−メチル−1H−インドール−１
−アミン（純度45％,9.77g,0.030モル）を加えそしてこ
の混合物を80℃に加熱しそして４時間撹拌する。冷却
後、混合物を水に添加しそしてNa2CO3（水性）で塩基に
し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し次に乾燥（飽和Na
Cl,無水のMgSO4）する。過後、溶剤を蒸発して固体
（8.5g）を得、これをジクロロメタン（DCM）とともに
すりつぶして固体（3.25g）を得る。次に、この物質を
メタノール中で再結晶して、Ｎ−（３−メチル−1H−イ
ンドール−１−イル）−9H−プリン−６−アミン2.2g
（28％）を得る。融点319〜321℃（分解）。
−プリン−６−アミン イソプロパノール150ml中の６−クロロプリン（5.0g,0.
032モル）およびエーテル性−HC1mlの混合物に、イソ
プロパノール50ml中の３−メチル−1H−インドール−１
−アミン（純度45％,9.77g,0.030モル）を加えそしてこ
の混合物を80℃に加熱しそして４時間撹拌する。冷却
後、混合物を水に添加しそしてNa2CO3（水性）で塩基に
し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し次に乾燥（飽和Na
Cl,無水のMgSO4）する。過後、溶剤を蒸発して固体
（8.5g）を得、これをジクロロメタン（DCM）とともに
すりつぶして固体（3.25g）を得る。次に、この物質を
メタノール中で再結晶して、Ｎ−（３−メチル−1H−イ
ンドール−１−イル）−9H−プリン−６−アミン2.2g
（28％）を得る。融点319〜321℃（分解）。
C14H12N6に対する分析値： 計算値:C63.64％ H4.55％ N31.81％ 実測値:C63.36％ H4.61％ N31.43％ 実施例２ Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）−9H−プリン−６−ア
ミン イソプロパノール75ml中の６−クロロプリン（5g,32ミ
リモル）および1H−ピロール−１−アミン（3g,36ミリ
モル）の溶液を、還流下で１時間撹拌しそれから冷却
し、エーテルでうすめそして過して固体（d.250℃）8
gを得る。4gをメタノールに溶解し、トリエチルアミン
で塩基性にしそして沈澱を集め次に乾燥して固体3gを得
る。融点＞260℃。この固体を、メタノールから再結晶
してＮ−（1H−ピロール−１−イル）−9H−プリン−６
−アミン2.6g（71％）を得る。d.310℃。
ミン イソプロパノール75ml中の６−クロロプリン（5g,32ミ
リモル）および1H−ピロール−１−アミン（3g,36ミリ
モル）の溶液を、還流下で１時間撹拌しそれから冷却
し、エーテルでうすめそして過して固体（d.250℃）8
gを得る。4gをメタノールに溶解し、トリエチルアミン
で塩基性にしそして沈澱を集め次に乾燥して固体3gを得
る。融点＞260℃。この固体を、メタノールから再結晶
してＮ−（1H−ピロール−１−イル）−9H−プリン−６
−アミン2.6g（71％）を得る。d.310℃。
C9H8N6に対する分析値： 計算値:C53.99％ H4.03％ N41.99％ 実測値:C53.67％ H3.92％ N41.64％ 実施例３ a.9H−カルバゾール−９−アミン ジメチルホルムアミド250mlに、カルバゾール25gを溶解
する。この溶液を氷−塩浴で冷却しそして水酸化カリウ
ム42gを小量ずつ加える。この混合物に、ヒドロキシル
アミン−Ｏ−スルホン酸を加える。２時間後に、混合物
を水とともに撹拌しそして酢酸エチルで抽出する。有機
抽出液を水および食塩水で洗浄する。過後、溶剤を蒸
発しそして残留物をシリカゲルカラム上でヘキサン中の
25％ジクロロメタンで溶離してカルバゾールおよび9H−
カルバゾール−９−アミンの混合物9.5gを得る。
する。この溶液を氷−塩浴で冷却しそして水酸化カリウ
ム42gを小量ずつ加える。この混合物に、ヒドロキシル
アミン−Ｏ−スルホン酸を加える。２時間後に、混合物
を水とともに撹拌しそして酢酸エチルで抽出する。有機
抽出液を水および食塩水で洗浄する。過後、溶剤を蒸
発しそして残留物をシリカゲルカラム上でヘキサン中の
25％ジクロロメタンで溶離してカルバゾールおよび9H−
カルバゾール−９−アミンの混合物9.5gを得る。
b.N−（9H−プリン−６−イル）−9H−カルバゾール−
９−アミン イソプロパノール100ml中の６−クロロプリン（4g,25ミ
リモル）および9H−カルバゾール−９−アミン（4.6g,2
5ミリモル）の溶液を、エーテル性HClで酸性にしそして
還流下で１時間撹拌し、冷却し、エーテルでうすめ次に
過して固体8gを得る。融点210〜215℃、この固体をメ
タノールに溶解し、トリエチルアミンで塩基性にし次に
沈澱を集めそして乾燥して固体6gを得る。この固体をメ
タノールから再結晶してＮ−（9H−プリン−６−イル）
−9H−カルバゾール−９−アミン4gを得る。d.284〜286
℃。
９−アミン イソプロパノール100ml中の６−クロロプリン（4g,25ミ
リモル）および9H−カルバゾール−９−アミン（4.6g,2
5ミリモル）の溶液を、エーテル性HClで酸性にしそして
還流下で１時間撹拌し、冷却し、エーテルでうすめ次に
過して固体8gを得る。融点210〜215℃、この固体をメ
タノールに溶解し、トリエチルアミンで塩基性にし次に
沈澱を集めそして乾燥して固体6gを得る。この固体をメ
タノールから再結晶してＮ−（9H−プリン−６−イル）
−9H−カルバゾール−９−アミン4gを得る。d.284〜286
℃。
C17H12N6に対する分析値： 計算値:C67.98％ H4.03％ N27.99％ 実測値:C67.64％ H4.14％ N27.94％ 実施例４ a.N−ベンジル−1H−ピロール−１−アミン ０℃のジクロロメタン（DCM）50ml中の1H−ピロール−
１−アミン（9.2g,0.112モル）およびNaHCO3（15g,0.19
モル）の混合物に、クロロギ酸エチル（11.4ml,0.12モ
ル）を15分で加える。０℃で１時間それから周囲温度で
４時間撹拌した後、混合物を過しそして液を水で洗
浄し、それから乾燥（NaCl溶液，無水のMgSO4）する。
過後、溶剤を蒸発してＮ−（1H−ピロール−１−イ
ル）カルバミン酸エチルエステルの固体17g（95％）を
得る。融点60〜61℃。５℃のテトラヒドロフラン（TH
F）30ml中のＮ−（1H−ピロール−１−イル）カルバミ
ン酸エチルエステル（9.0g,0.058モル）の溶液に、カリ
ウムｔ−ブトキシド（7.8g,0.07モル）を加えそして混
合物を５℃で１時間撹拌する。この混合物に、臭化ベン
ジル（7.1ml,0.06モル）を10分で加えそして混合物を５
℃で１時間、それから周囲温度で４時間撹拌する。この
混合物を、氷水100mlに注加し、５分撹拌し次に酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水で洗浄し、それから乾燥
（飽和NaCl,無水のMgSO4）する。過後、溶剤を蒸発し
てＮ−ベンジル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）カル
バミン酸エチルエステルの油14g（98％）を得る。エチ
レングリコール15ml中のＮ−ベンジル−Ｎ−（1H−ピロ
ール−１−イル）カルバミン酸エチルエステル（14g,0.
058モル）の溶液に、水10ml中のNaOH（5g,0.12モル）の
溶液を加える。120℃で７時間撹拌した後、混合物を氷
水100mlに注加し、５分撹拌しそれから酢酸エチルで抽
出する。有機層を水で洗浄し、それから乾燥（飽和NaC
l,無水のMgSO4）する。過後、溶剤を蒸発して油を
得、これを真空蒸留してＮ−ベンジル−1H−ピロール−
１−アミン7.4g（74％）を得る。沸点85〜125℃/1mm。
１−アミン（9.2g,0.112モル）およびNaHCO3（15g,0.19
モル）の混合物に、クロロギ酸エチル（11.4ml,0.12モ
ル）を15分で加える。０℃で１時間それから周囲温度で
４時間撹拌した後、混合物を過しそして液を水で洗
浄し、それから乾燥（NaCl溶液，無水のMgSO4）する。
過後、溶剤を蒸発してＮ−（1H−ピロール−１−イ
ル）カルバミン酸エチルエステルの固体17g（95％）を
得る。融点60〜61℃。５℃のテトラヒドロフラン（TH
F）30ml中のＮ−（1H−ピロール−１−イル）カルバミ
ン酸エチルエステル（9.0g,0.058モル）の溶液に、カリ
ウムｔ−ブトキシド（7.8g,0.07モル）を加えそして混
合物を５℃で１時間撹拌する。この混合物に、臭化ベン
ジル（7.1ml,0.06モル）を10分で加えそして混合物を５
℃で１時間、それから周囲温度で４時間撹拌する。この
混合物を、氷水100mlに注加し、５分撹拌し次に酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水で洗浄し、それから乾燥
（飽和NaCl,無水のMgSO4）する。過後、溶剤を蒸発し
てＮ−ベンジル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）カル
バミン酸エチルエステルの油14g（98％）を得る。エチ
レングリコール15ml中のＮ−ベンジル−Ｎ−（1H−ピロ
ール−１−イル）カルバミン酸エチルエステル（14g,0.
058モル）の溶液に、水10ml中のNaOH（5g,0.12モル）の
溶液を加える。120℃で７時間撹拌した後、混合物を氷
水100mlに注加し、５分撹拌しそれから酢酸エチルで抽
出する。有機層を水で洗浄し、それから乾燥（飽和NaC
l,無水のMgSO4）する。過後、溶剤を蒸発して油を
得、これを真空蒸留してＮ−ベンジル−1H−ピロール−
１−アミン7.4g（74％）を得る。沸点85〜125℃/1mm。
融点39〜41℃。
b.N−ベンジル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）−9H
−プリン−６−アミン イソプロパノール100ml中の６−クロロプリン（5.0g,0.
032モル）の溶液に、エーテル性Hcl 1ml次いでイソプロ
パノール50ml中のＮ−ベンジル−1H−ピロール−１−ア
ミン（6.9g,0.04モル）の溶液を加える。90℃で４時間
撹拌した後、混合物を冷却し、氷水１に注加し、pHを
Na2CO3で10に調節し、それから酢酸エチルで抽出する。
有機層を水で洗浄し、それから乾燥（飽和NaCl,無水のM
gSO4）する。過後、溶剤を蒸発して固体10gを得、こ
のものをエーテルとともにすりつぶして乾燥して固体7.
9gを得る。d.215℃。この物質を、メタノールから再結
晶してＮ−ベンジル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）
−9H−プリン−６−アミン4.3g（46％）を得る。d.216
℃。
−プリン−６−アミン イソプロパノール100ml中の６−クロロプリン（5.0g,0.
032モル）の溶液に、エーテル性Hcl 1ml次いでイソプロ
パノール50ml中のＮ−ベンジル−1H−ピロール−１−ア
ミン（6.9g,0.04モル）の溶液を加える。90℃で４時間
撹拌した後、混合物を冷却し、氷水１に注加し、pHを
Na2CO3で10に調節し、それから酢酸エチルで抽出する。
有機層を水で洗浄し、それから乾燥（飽和NaCl,無水のM
gSO4）する。過後、溶剤を蒸発して固体10gを得、こ
のものをエーテルとともにすりつぶして乾燥して固体7.
9gを得る。d.215℃。この物質を、メタノールから再結
晶してＮ−ベンジル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）
−9H−プリン−６−アミン4.3g（46％）を得る。d.216
℃。
C16H14N6に対する分析値： 計算値:C66.19％ H4.86％ N28.95％ 実測値:C65.74％ H4.93％ N28.85％ 実施例５ a.N−メチル−1H−ピロール−１−アミン ５℃のテトラヒドロフラン（THF）30ml中のＮ−（1H−
ピロール−１−イル）カルバミン酸エチルエステル（9.
0g,0.058モル）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（7.
8g,0.07モル）を加えそして混合物を５℃で１時間撹拌
する。これに、沃化メチル（4.1ml,0.065モル）を10分
で加えそして混合物を５℃で１時間、それから周囲温度
で４時間撹拌する。混合物を氷水100mlに注加し、５分
撹拌し、それから酢酸エチルで抽出する。有機層を、水
で洗浄し、それから乾燥（飽和NaCl,無水のMgSO4）す
る。過後、溶剤を蒸発してＮ−メチル−Ｎ−（1H−ピ
ロール−１−イル）カルバミン酸エチルエステルの油9.
4g（93％）を得る。エチレングリコール15ml中のＮ−メ
チル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）カルバミン酸エ
チルエステル（9.4g,0.055モル）の溶液に、水10ml中の
NaOH（0.12モル,5g）の溶液を加える。120℃で４時間撹
拌した後、混合物を氷水100mlに注加し、５分撹拌し、
次に酢酸エチルで抽出する。有機層を、水で洗浄し、乾
燥（飽和NaCl,無水のMgSO4）し、過し、次に蒸発して
油を得、この油を真空蒸留してＮ−メチル−1H−ピロー
ル−１−アミン4.3g（81％）を得る。沸点32〜35℃/1m
m。
ピロール−１−イル）カルバミン酸エチルエステル（9.
0g,0.058モル）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（7.
8g,0.07モル）を加えそして混合物を５℃で１時間撹拌
する。これに、沃化メチル（4.1ml,0.065モル）を10分
で加えそして混合物を５℃で１時間、それから周囲温度
で４時間撹拌する。混合物を氷水100mlに注加し、５分
撹拌し、それから酢酸エチルで抽出する。有機層を、水
で洗浄し、それから乾燥（飽和NaCl,無水のMgSO4）す
る。過後、溶剤を蒸発してＮ−メチル−Ｎ−（1H−ピ
ロール−１−イル）カルバミン酸エチルエステルの油9.
4g（93％）を得る。エチレングリコール15ml中のＮ−メ
チル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）カルバミン酸エ
チルエステル（9.4g,0.055モル）の溶液に、水10ml中の
NaOH（0.12モル,5g）の溶液を加える。120℃で４時間撹
拌した後、混合物を氷水100mlに注加し、５分撹拌し、
次に酢酸エチルで抽出する。有機層を、水で洗浄し、乾
燥（飽和NaCl,無水のMgSO4）し、過し、次に蒸発して
油を得、この油を真空蒸留してＮ−メチル−1H−ピロー
ル−１−アミン4.3g（81％）を得る。沸点32〜35℃/1m
m。
b.N−メチル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）−9H−
プリン−６−アミン イソプロパノール100ml中の６−クロロプリン（4.7g,0.
03モル）の溶液に、エーテル性HC1ml次いでイソプロ
パノール50ml中のＮ−メチル−1H−ピロール−１−アミ
ン（3.8g,0.04モル）の溶液を加える。90℃で３時間撹
拌した後、混合物を冷却し、氷水１に注加し、pHをNa
2CO3で10に調節し次に酢酸エチルで抽出する。有機層を
水で洗浄し、それから乾燥（飽和NaCl,無水のMgSO4）す
る。過後、溶剤を蒸発して固体3.1gを得、この固体を
エーテルとともにすりつぶし次に乾燥して固体2.7gを得
る。d.215℃。この物質をメタノールから再結晶してＮ
−メチル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）9H−プリン
−６−アミン2.2g（32％）を得る。d.218℃。
プリン−６−アミン イソプロパノール100ml中の６−クロロプリン（4.7g,0.
03モル）の溶液に、エーテル性HC1ml次いでイソプロ
パノール50ml中のＮ−メチル−1H−ピロール−１−アミ
ン（3.8g,0.04モル）の溶液を加える。90℃で３時間撹
拌した後、混合物を冷却し、氷水１に注加し、pHをNa
2CO3で10に調節し次に酢酸エチルで抽出する。有機層を
水で洗浄し、それから乾燥（飽和NaCl,無水のMgSO4）す
る。過後、溶剤を蒸発して固体3.1gを得、この固体を
エーテルとともにすりつぶし次に乾燥して固体2.7gを得
る。d.215℃。この物質をメタノールから再結晶してＮ
−メチル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）9H−プリン
−６−アミン2.2g（32％）を得る。d.218℃。
C16H10N6に対する分析値： 計算値:C56.06％ H4.71％ N39.23％ 実測値:C55.80％ H4.79％ N39.24％ 実施例６ a.N−プロピル−1H−ピロール−１−アミン ジクロロメタン（DCM）500ml中の1H−ピロール−１−ア
ミン（82g,1.0モル）に、NaHCO3（150g）を加えそして
この混合物を氷浴温度に冷却する。これに、クロロギ酸
エチル（104ml,1.1モル）を滴下しそして混合物を氷浴
温度で１時間、それから室温で４時間撹拌する。混合物
を過しそして液を水で洗浄し次に乾燥（飽和NaCl,
無水のMgSO4）する。過後、溶剤を蒸発して固体154g
（100％）を得る。融点59〜61℃。この物質を、テトラ
ヒドロフラン（THF）500mlに溶解しそしてこれを氷浴温
度に冷却する。カリウムｔ−ブトキシド（139.13g,1.24
モル）を混合物に小量ずつ加えそして反応混合物を氷浴
温度で１時間撹拌する。THF20ml中のヨードプロパンの
溶液を、滴加しそして混合物を室温で５時間撹拌する。
次に、混合物を水に注加しそして酢酸エチルで２回抽出
する。合した有機相を水で洗浄し、それから乾燥（飽和
NaCl,無水のMgSO4）する。過後、溶剤を蒸発して油17
8.55g（87.6％）を得る。この物質を、エチレングリコ
ール（250ml）に溶解しそしてこれにH2O 200ml中のNaOH
（43.69g,1.09モル）を加える。この混合物を、120℃に
加熱しそして７時間はげしく撹拌する。次に、混合物
を、水で注加しそして酢酸エチルで３回抽出する。合し
た有機液を水で洗浄し次に乾燥（飽和NaCl,無水のMgS
O4）する。過後、溶剤を蒸発して油（158g）を得、こ
の油を蒸留してＮ−プロピル−1H−ピロール−１−アミ
ンの油102g（90％）を得る。
ミン（82g,1.0モル）に、NaHCO3（150g）を加えそして
この混合物を氷浴温度に冷却する。これに、クロロギ酸
エチル（104ml,1.1モル）を滴下しそして混合物を氷浴
温度で１時間、それから室温で４時間撹拌する。混合物
を過しそして液を水で洗浄し次に乾燥（飽和NaCl,
無水のMgSO4）する。過後、溶剤を蒸発して固体154g
（100％）を得る。融点59〜61℃。この物質を、テトラ
ヒドロフラン（THF）500mlに溶解しそしてこれを氷浴温
度に冷却する。カリウムｔ−ブトキシド（139.13g,1.24
モル）を混合物に小量ずつ加えそして反応混合物を氷浴
温度で１時間撹拌する。THF20ml中のヨードプロパンの
溶液を、滴加しそして混合物を室温で５時間撹拌する。
次に、混合物を水に注加しそして酢酸エチルで２回抽出
する。合した有機相を水で洗浄し、それから乾燥（飽和
NaCl,無水のMgSO4）する。過後、溶剤を蒸発して油17
8.55g（87.6％）を得る。この物質を、エチレングリコ
ール（250ml）に溶解しそしてこれにH2O 200ml中のNaOH
（43.69g,1.09モル）を加える。この混合物を、120℃に
加熱しそして７時間はげしく撹拌する。次に、混合物
を、水で注加しそして酢酸エチルで３回抽出する。合し
た有機液を水で洗浄し次に乾燥（飽和NaCl,無水のMgS
O4）する。過後、溶剤を蒸発して油（158g）を得、こ
の油を蒸留してＮ−プロピル−1H−ピロール−１−アミ
ンの油102g（90％）を得る。
b.N−プロピル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）−9H
−プリン−６−アミン イソプロパノール50mlおよびエーテル性HC1ml中の６
−クロロプリン（5.0g,0.032モル）の撹拌溶液に、イソ
プロパノール20ml中のＮ−プロピル−1H−ピロール−１
−アミン（3.72g,0.030モル）を加える。混合物を80℃
に加熱しそして４時間撹拌する。混合物を水に注加し、
Na2CO3（水性）で塩基性となし次に酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水で洗浄し次に乾燥（飽和NaCl,無水のMgS
O4）する。過後、溶剤を蒸発して固体（6.5g）を得、
これをエーテルとともにすりつぶして固体（4.8g）を得
る。次に、この物質を、酢酸エチル／エーテル（1:5）
から再結晶してＮ−プロピル−Ｎ−（1H−ピロール−１
−イル）−9H−プリン−６−アミンの固体3.0g（41％）
を得る。融点181〜183℃。
−プリン−６−アミン イソプロパノール50mlおよびエーテル性HC1ml中の６
−クロロプリン（5.0g,0.032モル）の撹拌溶液に、イソ
プロパノール20ml中のＮ−プロピル−1H−ピロール−１
−アミン（3.72g,0.030モル）を加える。混合物を80℃
に加熱しそして４時間撹拌する。混合物を水に注加し、
Na2CO3（水性）で塩基性となし次に酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水で洗浄し次に乾燥（飽和NaCl,無水のMgS
O4）する。過後、溶剤を蒸発して固体（6.5g）を得、
これをエーテルとともにすりつぶして固体（4.8g）を得
る。次に、この物質を、酢酸エチル／エーテル（1:5）
から再結晶してＮ−プロピル−Ｎ−（1H−ピロール−１
−イル）−9H−プリン−６−アミンの固体3.0g（41％）
を得る。融点181〜183℃。
C12H14N6に対する分析値： 計算値:C59.49％ H5.82％ N34.69％ 実測値:C59.44％ H5.82％ N34.76％ 実施例７ ９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（1H−インドール
−１−イル）−9H−プリン−６−アミン イソプロパノール100ml中の６−クロロ−９−（２−フ
ルオロベンジル）−9H−プリン〔Kelly等:J.of Medicin
al Chemistry,Vo1.29,1133（1986）およびその中に引用
された文献に記載されている操作により製造した〕（3.
6g,13.7ミリモル）および1H−インドール−１−アミン
（3g,22.7ミリモル）の溶液を、還流下で１時間撹拌
し、それから冷却し、水とともに撹拌し、炭酸ナトリウ
ムで塩基性となし次に酢酸エチルで抽出する。有機抽出
液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（無水
のMgSO4）し、過し次に蒸発して固体6gを得る。この
固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロ
ロメタン中の10％酢酸エチル）により精製して固体4.2g
を得る。この固体をエーテル−石油エーテルとともにす
りつぶすことにより脱色して９−（２−フルオロベンジ
ル）−Ｎ−（1H−インドール−１−イル）−9H−プリン
−６−アミン3.4g（69％）を得る。融点236〜238℃。
−１−イル）−9H−プリン−６−アミン イソプロパノール100ml中の６−クロロ−９−（２−フ
ルオロベンジル）−9H−プリン〔Kelly等:J.of Medicin
al Chemistry,Vo1.29,1133（1986）およびその中に引用
された文献に記載されている操作により製造した〕（3.
6g,13.7ミリモル）および1H−インドール−１−アミン
（3g,22.7ミリモル）の溶液を、還流下で１時間撹拌
し、それから冷却し、水とともに撹拌し、炭酸ナトリウ
ムで塩基性となし次に酢酸エチルで抽出する。有機抽出
液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（無水
のMgSO4）し、過し次に蒸発して固体6gを得る。この
固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロ
ロメタン中の10％酢酸エチル）により精製して固体4.2g
を得る。この固体をエーテル−石油エーテルとともにす
りつぶすことにより脱色して９−（２−フルオロベンジ
ル）−Ｎ−（1H−インドール−１−イル）−9H−プリン
−６−アミン3.4g（69％）を得る。融点236〜238℃。
C20H15FN6に対する分析値： 計算値:C67.03％ H4.22％ N23.44％ 実測値:C67.21％ H4.28％ N23.31％ 実施例８ a.N−（1H−インドール−１−イル）−Ｎ−プロピルア
ミン ジクロロメタン（DCM）100ml中のNaHCO3（50g,0.7モ
ル）の懸濁液に、DCM 200ml中の1H−インドール−１−
アミン（36g,0.27モル）の溶液を加える。氷浴で０℃に
冷却した後、DCM50ml中のクロロギ酸エチル（29ml,0.30
モル）の溶液を30分にわたって加える。周囲温度で３時
間撹拌した後、混合物を過しそして液を水で洗浄
し、それから乾燥（飽和NaCl,無水のMgSO4）する。過
後、溶剤を蒸発して油を得、これをシリカゲルカラム上
で高圧液体クロマトグラフィー処理（HPLC）にかけ次い
でDCMで溶離して、油としてＮ−（1H−インドール−１
−イル）カルバミン酸エチルエステル33.6g（61％）を
得る。テトラヒドロフラン100mlのＮ−（1H−インドー
ル−１−イル）カルバミン酸エチルエステル（15g,0.07
モル）の冷溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（9g,0.08
モル）を加えそして混合物を５℃で１時間撹拌する。こ
れに、１−ブロモプロパン（7.3ml,0.08モル）を加えそ
して混合物を周囲温度で５時間撹拌する。混合物を、氷
水300mlに注加し、５分撹拌し、それから酢酸エチルで
抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥（飽和NaCl,無水
のMgSO4）する。過後、溶剤を蒸発して、油としてＮ
−（1H−インドール１−イル）−Ｎ−プロピルカルバミ
ン酸エチルエステルを得る。16.5g（91％）。エチレン
グリコール35ml中のＮ−（1H−インドール−１−イル）
−Ｎ−プロピルカルバミン酸エチルエステル（16.5g,0.
067モル）の溶液に、水30ml中のNaOH（10g,0.25モル）
の溶液を加える。120℃で４時間撹拌した後、混合物を
氷水300mlに注加し、５分撹拌し、それから酢酸エチル
で抽出する。有機層を水で洗浄し、それから乾燥（飽和
NaCl,無水のMgSO4）する。過後、溶剤を蒸発して、油
としてＮ−（1H−インドール−１−イル）−Ｎ−プロピ
ルアミン9.0g（78％）を得る。
ミン ジクロロメタン（DCM）100ml中のNaHCO3（50g,0.7モ
ル）の懸濁液に、DCM 200ml中の1H−インドール−１−
アミン（36g,0.27モル）の溶液を加える。氷浴で０℃に
冷却した後、DCM50ml中のクロロギ酸エチル（29ml,0.30
モル）の溶液を30分にわたって加える。周囲温度で３時
間撹拌した後、混合物を過しそして液を水で洗浄
し、それから乾燥（飽和NaCl,無水のMgSO4）する。過
後、溶剤を蒸発して油を得、これをシリカゲルカラム上
で高圧液体クロマトグラフィー処理（HPLC）にかけ次い
でDCMで溶離して、油としてＮ−（1H−インドール−１
−イル）カルバミン酸エチルエステル33.6g（61％）を
得る。テトラヒドロフラン100mlのＮ−（1H−インドー
ル−１−イル）カルバミン酸エチルエステル（15g,0.07
モル）の冷溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（9g,0.08
モル）を加えそして混合物を５℃で１時間撹拌する。こ
れに、１−ブロモプロパン（7.3ml,0.08モル）を加えそ
して混合物を周囲温度で５時間撹拌する。混合物を、氷
水300mlに注加し、５分撹拌し、それから酢酸エチルで
抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥（飽和NaCl,無水
のMgSO4）する。過後、溶剤を蒸発して、油としてＮ
−（1H−インドール１−イル）−Ｎ−プロピルカルバミ
ン酸エチルエステルを得る。16.5g（91％）。エチレン
グリコール35ml中のＮ−（1H−インドール−１−イル）
−Ｎ−プロピルカルバミン酸エチルエステル（16.5g,0.
067モル）の溶液に、水30ml中のNaOH（10g,0.25モル）
の溶液を加える。120℃で４時間撹拌した後、混合物を
氷水300mlに注加し、５分撹拌し、それから酢酸エチル
で抽出する。有機層を水で洗浄し、それから乾燥（飽和
NaCl,無水のMgSO4）する。過後、溶剤を蒸発して、油
としてＮ−（1H−インドール−１−イル）−Ｎ−プロピ
ルアミン9.0g（78％）を得る。
b.N−（1H−インドール−１−イル）−Ｎ−プロピル−9
H−プリン−６−アミン １−メチル−２−ピロリジノン50ml中の６−クロロプリ
ン（5.0g,0.032モル）の溶液に、エーテル性HCl 1ml次
いで１−メチル−２−ピロジノン50ml中のＮ−（1H−イ
ンドール−１−イル）−Ｎ−プロピルアミン（5.2g,0.0
30モル）の溶液を加える。120℃で６時間撹拌した後、
混合物を冷却し、水500mlに注加しそして５分撹拌し、p
HをNa2CO3で10に調節し、それから酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水で洗浄し、それから乾燥（飽和NaCl,無
水のMgSO4）する。過後、溶液を蒸発して油約8gを
得、この油をシリカゲルカラム上で高圧液体クロマトグ
ラフィー処理し次いで酢酸エチルで溶離する。所望のフ
ラクションを合し、次に蒸発してＮ−（1H−インドール
−１−イル）Ｎ−プロピル−9H−プリン−６−アミン2.
2g（25％）を得る。融点90〜95℃。
H−プリン−６−アミン １−メチル−２−ピロリジノン50ml中の６−クロロプリ
ン（5.0g,0.032モル）の溶液に、エーテル性HCl 1ml次
いで１−メチル−２−ピロジノン50ml中のＮ−（1H−イ
ンドール−１−イル）−Ｎ−プロピルアミン（5.2g,0.0
30モル）の溶液を加える。120℃で６時間撹拌した後、
混合物を冷却し、水500mlに注加しそして５分撹拌し、p
HをNa2CO3で10に調節し、それから酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水で洗浄し、それから乾燥（飽和NaCl,無
水のMgSO4）する。過後、溶液を蒸発して油約8gを
得、この油をシリカゲルカラム上で高圧液体クロマトグ
ラフィー処理し次いで酢酸エチルで溶離する。所望のフ
ラクションを合し、次に蒸発してＮ−（1H−インドール
−１−イル）Ｎ−プロピル−9H−プリン−６−アミン2.
2g（25％）を得る。融点90〜95℃。
C16H16N6に対する分析値： 計算値:C65.74％ H5.52％ N28.75％ 実測値:C65.67％ H5.50％ N28.20％ 実施例９ a.6−クロロ−４−〔Ｎ−（1H−ピロール−１−イ
ル）〕−4,5−ピリミジンジアミン イソプロパノール150mlおよびエーテル性HCl2ml中の4,6
−ジクロロ−５−ピリミジンアミン（これは、Robins:
J.Org.Chem.19,930（1954）に記載されている方法によ
り製造した）（5g,30.5ミリモル）および1H−ピロール
−１−アミン（12g,146ミリモル）の溶液を、還流下で
５時間撹拌し、それから冷却し、過しそして蒸発して
油を得る。この油を、フラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、ジクロロメタン中の５％酢酸エチル）により
精製してアミノピロールを含有する生成物10gを得る。
これを、前の縮合から得られた生成物2gと合し、石油エ
ーテルとともにすりつぶしそして高圧液体クロマトグラ
フィー（シリカ、ジクロロメタン中の10％酢酸エチル）
により精製して油4.8gを得る。この油を、ヘキサンとと
もにすりつぶすことにより結晶化して固体4g（44％）を
得る。融点100℃。この固体をエーテル−ヘキサンから
再結晶させて６−クロロ−４−〔Ｎ−（1H−ピロール−
１−イル）〕−4,5−ピリミジンジアミン3g（33％）を
得る。融点130〜132℃。
ル）〕−4,5−ピリミジンジアミン イソプロパノール150mlおよびエーテル性HCl2ml中の4,6
−ジクロロ−５−ピリミジンアミン（これは、Robins:
J.Org.Chem.19,930（1954）に記載されている方法によ
り製造した）（5g,30.5ミリモル）および1H−ピロール
−１−アミン（12g,146ミリモル）の溶液を、還流下で
５時間撹拌し、それから冷却し、過しそして蒸発して
油を得る。この油を、フラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、ジクロロメタン中の５％酢酸エチル）により
精製してアミノピロールを含有する生成物10gを得る。
これを、前の縮合から得られた生成物2gと合し、石油エ
ーテルとともにすりつぶしそして高圧液体クロマトグラ
フィー（シリカ、ジクロロメタン中の10％酢酸エチル）
により精製して油4.8gを得る。この油を、ヘキサンとと
もにすりつぶすことにより結晶化して固体4g（44％）を
得る。融点100℃。この固体をエーテル−ヘキサンから
再結晶させて６−クロロ−４−〔Ｎ−（1H−ピロール−
１−イル）〕−4,5−ピリミジンジアミン3g（33％）を
得る。融点130〜132℃。
C8H8ClN5に対する分析値： 計算値:C45.83％ H3.85％ N33.41％ 実測値:C45.71％ H3.86％ N33.16％ b.6−クロロ−９−（1H−ピロール−１−イル）〕−9H
−プリン トリエチルオルトホルメート27mlおよび氷酢酸10ml中の
６−クロロ−４−〔Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）〕
−4,5−ピリミジンジアミン（5.6g,27ミリモル）の溶液
を、還流下で30分撹拌し、それから冷却しそして蒸発す
る。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、
ジクロロメタン中の10％酢酸エチル）により精製して、
固体5.4g（92％）を得る。融点204〜206℃。2.4gを昇華
（130〜140℃/0.01mm）して、６−クロロ−９−（1H−
ピロール−１−イル）−9H−プリン2.3gを得る。融点20
4〜206℃。
−プリン トリエチルオルトホルメート27mlおよび氷酢酸10ml中の
６−クロロ−４−〔Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）〕
−4,5−ピリミジンジアミン（5.6g,27ミリモル）の溶液
を、還流下で30分撹拌し、それから冷却しそして蒸発す
る。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、
ジクロロメタン中の10％酢酸エチル）により精製して、
固体5.4g（92％）を得る。融点204〜206℃。2.4gを昇華
（130〜140℃/0.01mm）して、６−クロロ−９−（1H−
ピロール−１−イル）−9H−プリン2.3gを得る。融点20
4〜206℃。
C9H6ClN5に対する分析値： 計算値:C49.20％ H2.75％ N31.89％ 実測値:C49.06％ H2.72％ N31.98％ 実施例10 ９−（1H−ピロール−１−イル）−Ｎ−（1H−ピロール
−１−イル）−9H−プリン−６−アミン イソプロパノール100ml中の６−クロロ−９−（1H−ピ
ロール−１−イル）−9H−プリン（3g,14ミリモル）お
よび1H−ピロール−１−アミン（2g,24ミリモル）の溶
液を、蒸気浴上で30分加温し、それから蒸発し、水とと
もに撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性にしそして酢酸エ
チルで抽出する。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄し、乾燥（無水のMgSO4）し、過し次に蒸
発して固体5gを得る。この固体をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の10％酢酸エチ
ル）により精製して固体4gを得る。融点200〜205℃。こ
の固体を酢酸エチルから再結晶して９−（1H−ピロール
−１−イル）−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）−9H−
プリン−６−アミン1.7g（47％）を得る。融点230〜232
℃。
−１−イル）−9H−プリン−６−アミン イソプロパノール100ml中の６−クロロ−９−（1H−ピ
ロール−１−イル）−9H−プリン（3g,14ミリモル）お
よび1H−ピロール−１−アミン（2g,24ミリモル）の溶
液を、蒸気浴上で30分加温し、それから蒸発し、水とと
もに撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性にしそして酢酸エ
チルで抽出する。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄し、乾燥（無水のMgSO4）し、過し次に蒸
発して固体5gを得る。この固体をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の10％酢酸エチ
ル）により精製して固体4gを得る。融点200〜205℃。こ
の固体を酢酸エチルから再結晶して９−（1H−ピロール
−１−イル）−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）−9H−
プリン−６−アミン1.7g（47％）を得る。融点230〜232
℃。
C13H11N7に対する分析値： 計算値:C58.86％ H4.18％ N36.96％ 実測値:C58.67％ H4.18％ N37.03％ 実施例11 ６−メチルアミノ−９−（1H−ピロール−１−イル）−
9H−プリン塩酸塩 メタノール25mlおよび40％水性メチルアミン25ml中の６
−クロロ−９−（1H−ピロール−１−イル）−9H−プリ
ン（3g,14ミリモル）の溶液を、蒸気浴上で30分加温し
次に冷却しそして蒸発する。残留物を、フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の50％酢酸
エチル）により精製して、固体2.9gを得る。融点174〜1
76℃。この固体を、メタノール溶液にエーテル性HClを
加えることにより、塩酸塩に変換して６−メチルアミノ
−９−（1H−ピロール−１−イル）−9H−プリン塩酸塩
2.4g（70％）を得る。d.290℃。
9H−プリン塩酸塩 メタノール25mlおよび40％水性メチルアミン25ml中の６
−クロロ−９−（1H−ピロール−１−イル）−9H−プリ
ン（3g,14ミリモル）の溶液を、蒸気浴上で30分加温し
次に冷却しそして蒸発する。残留物を、フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の50％酢酸
エチル）により精製して、固体2.9gを得る。融点174〜1
76℃。この固体を、メタノール溶液にエーテル性HClを
加えることにより、塩酸塩に変換して６−メチルアミノ
−９−（1H−ピロール−１−イル）−9H−プリン塩酸塩
2.4g（70％）を得る。d.290℃。
C10H10N6・HClに対する分析値： 計算値:C47.91％ H4.42％ N33.52％ 実測値:C47.90％ H4.37％ N33.67％ 実施例12 ９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（1H−ピロール−
１−イル）−9H−プリン−６−アミン イソプロパノール25ml中の６−クロロ−９−（２−フル
オロベンジル）−9H−プリン（4.2g,16ミリモル）およ
び1H−ピロール−１−アミン（3g,36ミリモル）の溶液
を、還流下で30分撹拌し、それから冷却し、水でうす
め、炭酸ナトリウムで塩基性となしそしてジクロロメタ
ンで抽出する。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥（無水のMgSO4）し、過し次に蒸発
して固体6gを得る。この固体をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ、ジクロロメタン中の15％酢酸エチル）
により精製して、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−
（1H−ピロール−１−イル）−9H−プリン−６−アミン
4,5gを得る。融点204〜206℃。
１−イル）−9H−プリン−６−アミン イソプロパノール25ml中の６−クロロ−９−（２−フル
オロベンジル）−9H−プリン（4.2g,16ミリモル）およ
び1H−ピロール−１−アミン（3g,36ミリモル）の溶液
を、還流下で30分撹拌し、それから冷却し、水でうす
め、炭酸ナトリウムで塩基性となしそしてジクロロメタ
ンで抽出する。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥（無水のMgSO4）し、過し次に蒸発
して固体6gを得る。この固体をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ、ジクロロメタン中の15％酢酸エチル）
により精製して、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−
（1H−ピロール−１−イル）−9H−プリン−６−アミン
4,5gを得る。融点204〜206℃。
C16H13FN6に対する分析値： 計算値:C62.32％ H4.25％ N27.26％ 実測値:C62.15％ H4.21％ N27.30％ 実施例13 ９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（1H
−ピロール−１−イル）−9H−プリン−６−アミン イソプロパノール25ml中の６−クロロ−９−（２−フル
オロベンジル）−9H−プリン（4g,15ミリモル）および
Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）−メチルアミン（3g,3
1ミリモル）の溶液を、90℃で２時間撹拌し、それから
冷却し、蒸発し、炭酸ナトリウムで塩基性となし次に酢
酸エチルで抽出する。この有機抽出液を水および飽和塩
化ナトリウムで洗浄し、乾燥（無水のMgSO4）し、過
し次に蒸発して油6gを得る。この油をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の10％酢酸エ
チル）により精製して、固体4.5gを得る。この固体を酢
酸エチル−石油エーテルから再結晶して、９−（２−フ
ルオロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（1H−ピロール−
１−イル）−9H−プリン−６−アミン3.7g（75％）を得
る。融点147〜149℃。
−ピロール−１−イル）−9H−プリン−６−アミン イソプロパノール25ml中の６−クロロ−９−（２−フル
オロベンジル）−9H−プリン（4g,15ミリモル）および
Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）−メチルアミン（3g,3
1ミリモル）の溶液を、90℃で２時間撹拌し、それから
冷却し、蒸発し、炭酸ナトリウムで塩基性となし次に酢
酸エチルで抽出する。この有機抽出液を水および飽和塩
化ナトリウムで洗浄し、乾燥（無水のMgSO4）し、過
し次に蒸発して油6gを得る。この油をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の10％酢酸エ
チル）により精製して、固体4.5gを得る。この固体を酢
酸エチル−石油エーテルから再結晶して、９−（２−フ
ルオロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（1H−ピロール−
１−イル）−9H−プリン−６−アミン3.7g（75％）を得
る。融点147〜149℃。
C17H15FN6に対する分析値： 計算値:C63.34％ H4.69％ N26.07％ 実測値:C62.96％ H4.66％ N26.06％ 実施例14 a.N,N′−ビス（1H−インドール−１−イル）−５−ニ
トロ−4,6−ピリミジンジアミン エタノール100ml中の4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミ
ジン（8g,41ミリモル）および1H−インドール−１−ア
ミン（12g,91ミリモル）の溶液を、蒸気浴上で30分加温
し、それから冷却し、エーテルでうすめそして過して
固体8gを得る。250℃（分解）。4gをフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）により精製し
て、固体3.5gを得る。この固体をアセトン−エーテルか
ら再結晶してN,N′−ビス（1H−インドール−１−イ
ル）−５−ニトロ−4,6−ピリミジンジアミン2.2g（28
％）を得る。258〜260℃（分解）。
トロ−4,6−ピリミジンジアミン エタノール100ml中の4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミ
ジン（8g,41ミリモル）および1H−インドール−１−ア
ミン（12g,91ミリモル）の溶液を、蒸気浴上で30分加温
し、それから冷却し、エーテルでうすめそして過して
固体8gを得る。250℃（分解）。4gをフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）により精製し
て、固体3.5gを得る。この固体をアセトン−エーテルか
ら再結晶してN,N′−ビス（1H−インドール−１−イ
ル）−５−ニトロ−4,6−ピリミジンジアミン2.2g（28
％）を得る。258〜260℃（分解）。
C20H15N7O2に対する分析値： 計算値:C62.33％ H3.92％ N25.44％ 実測値:C62.13％ H3.85％ N25.50％ b.9−（1H−インドール−１−イル）−Ｎ−（1H−イン
ドール−１−イル）−9H−プリン−６−アミン PtO2200mgを含有するエタノール250ml中のN,N′−ビス
（1H−インドール−１−イル）−５−ニトロ−4,6−ピ
リミジンジアミン（4g,10.4ミリモル）の混合物を、55p
siで４時間水素添加し、それから過しそして蒸発して
固体4gを得る。融点198〜200℃。トリエチルオルトホル
メート25mlおよび氷酢酸9ml中の４−〔Ｎ−（1H−イン
ドール−１−イル）〕−６−〔Ｎ−（1H−インドール−
１−イル）〕−4,5,6−ピリミジントリアミン（6g,17ミ
リモル）の溶液を、90℃で１時間撹拌し、それから冷却
しそして蒸発する。残留物をエーテルに溶解し、水、炭
酸ナトリウム溶液それから再び水および飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄し、それから乾燥（無水のMgSO4）し、過
しそして蒸発して油6gを得る。この油を、フラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して固体4gを得る。この固
体を、酢酸エチル−石油エーテルから２回再結晶して、
９−（1H−インドール−１−イル）−Ｎ−（1H−インド
ール−１−イル）−9H−プリン−６−アミン2.8g（全収
率49％）を得る。融点196〜198℃。
ドール−１−イル）−9H−プリン−６−アミン PtO2200mgを含有するエタノール250ml中のN,N′−ビス
（1H−インドール−１−イル）−５−ニトロ−4,6−ピ
リミジンジアミン（4g,10.4ミリモル）の混合物を、55p
siで４時間水素添加し、それから過しそして蒸発して
固体4gを得る。融点198〜200℃。トリエチルオルトホル
メート25mlおよび氷酢酸9ml中の４−〔Ｎ−（1H−イン
ドール−１−イル）〕−６−〔Ｎ−（1H−インドール−
１−イル）〕−4,5,6−ピリミジントリアミン（6g,17ミ
リモル）の溶液を、90℃で１時間撹拌し、それから冷却
しそして蒸発する。残留物をエーテルに溶解し、水、炭
酸ナトリウム溶液それから再び水および飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄し、それから乾燥（無水のMgSO4）し、過
しそして蒸発して油6gを得る。この油を、フラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して固体4gを得る。この固
体を、酢酸エチル−石油エーテルから２回再結晶して、
９−（1H−インドール−１−イル）−Ｎ−（1H−インド
ール−１−イル）−9H−プリン−６−アミン2.8g（全収
率49％）を得る。融点196〜198℃。
C21H15N7に対する分析値： 計算値:C69.03％ H4.14％ N26.83％ 実測値:C69.06％ H4.09％ N26.94％ 実施例15 ９−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−（1H−ピロール−１
−イル）−9H−プリン−６−アミン エタノール150ml中の６−クロロプリンリボシド（3g,1
0.5ミリモル）、1H−ピロール−１−アミン（2.6g,31.5
ミリモル）および炭酸カルシウム（2.1g,21ミリモル）
の混合物を、還流下で２時間撹拌し、それから冷却し、
過し、蒸発し、溶離剤として酢酸エチルそしてそれか
らジクロロメタン中の10％メタノールを使用してシリカ
25g上でフラッシュクロマトグラフィー処理して、固体
3.5gを得る。融点125℃。この固体を他の縮合から得ら
れた生成物2.1gと合し、そして、高圧液体クロマトグラ
フィー（シリカ、ジクロロメタン中の10％メタノール）
により精製して、固体4gを得る。この固体を、アセトニ
トリルから再結晶して９−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ
−（1H−ピロール−１−イル）−9H−プリン−６−アミ
ン3.6g（62％）を得る。融点193〜195℃。
−イル）−9H−プリン−６−アミン エタノール150ml中の６−クロロプリンリボシド（3g,1
0.5ミリモル）、1H−ピロール−１−アミン（2.6g,31.5
ミリモル）および炭酸カルシウム（2.1g,21ミリモル）
の混合物を、還流下で２時間撹拌し、それから冷却し、
過し、蒸発し、溶離剤として酢酸エチルそしてそれか
らジクロロメタン中の10％メタノールを使用してシリカ
25g上でフラッシュクロマトグラフィー処理して、固体
3.5gを得る。融点125℃。この固体を他の縮合から得ら
れた生成物2.1gと合し、そして、高圧液体クロマトグラ
フィー（シリカ、ジクロロメタン中の10％メタノール）
により精製して、固体4gを得る。この固体を、アセトニ
トリルから再結晶して９−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ
−（1H−ピロール−１−イル）−9H−プリン−６−アミ
ン3.6g（62％）を得る。融点193〜195℃。
C14H16N6O4に対する分析値： 計算値:C50.60％ H4.85％ N25.29％ 実測値:C50.63％ H4.81％ N25.38％ 実施例16 ９−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−（1H−インドール−
１−イル）−9H−プリン−６−アミン 炭酸カルシウム（5g,50ミリモル）を含有する無水エタ
ノール250ml中の６−クロロプリンリボシド（5g,17.4ミ
リモル）および1H−インドール−１−アミン（5g,31.8
ミリモル）の溶液を、還流下で４時間撹拌し、冷却し、
過し次に蒸発して固体11gを得る。この固体を高圧液
体クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の10
％メタノール）により精製して固体5.5gを得る。この固
体をアセトニトリルから再結晶して９−β−Ｄ−リボフ
ラノシル−Ｎ−（1H−インドール−１−イル）−9H−プ
リン−６−アミン3.3g（49％）を得る。融点155℃。
１−イル）−9H−プリン−６−アミン 炭酸カルシウム（5g,50ミリモル）を含有する無水エタ
ノール250ml中の６−クロロプリンリボシド（5g,17.4ミ
リモル）および1H−インドール−１−アミン（5g,31.8
ミリモル）の溶液を、還流下で４時間撹拌し、冷却し、
過し次に蒸発して固体11gを得る。この固体を高圧液
体クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の10
％メタノール）により精製して固体5.5gを得る。この固
体をアセトニトリルから再結晶して９−β−Ｄ−リボフ
ラノシル−Ｎ−（1H−インドール−１−イル）−9H−プ
リン−６−アミン3.3g（49％）を得る。融点155℃。
C18H18N6O4に対する分析値： 計算値:C56.53％ H4.74％ N21.98％ 実測値:C56.12％ H4.72％ N21.75％ 実施例17 Ｎ−メチル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）−９−β
−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン−６−アミン 無水エタノール100mlに、６−クロロプリンリボシド
（5.0g,0.017モル）、CaCO3（3.5g,0.035モル）および
Ｎ−メチル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）アミン
（3.3g,0.035モル）を加える。80℃で３時間撹拌した後
に、混合物を過し、それから蒸発して固体を得、この
固体を、溶離剤として５％メタノール／ジクロロメタン
を使用してシリカゲルカラム上で高圧液体クロマトグラ
フィー処理して、蒸発後、融点195〜197℃の固体4.0gを
得る。この物質を、アセトニトリルから再結晶してＮ−
メチル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）−９−β−Ｄ
−リボフラノシル−9H−プリン−６−アミン2.4g（41
％）を得る。融点198〜199℃。
−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン−６−アミン 無水エタノール100mlに、６−クロロプリンリボシド
（5.0g,0.017モル）、CaCO3（3.5g,0.035モル）および
Ｎ−メチル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）アミン
（3.3g,0.035モル）を加える。80℃で３時間撹拌した後
に、混合物を過し、それから蒸発して固体を得、この
固体を、溶離剤として５％メタノール／ジクロロメタン
を使用してシリカゲルカラム上で高圧液体クロマトグラ
フィー処理して、蒸発後、融点195〜197℃の固体4.0gを
得る。この物質を、アセトニトリルから再結晶してＮ−
メチル−Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）−９−β−Ｄ
−リボフラノシル−9H−プリン−６−アミン2.4g（41
％）を得る。融点198〜199℃。
C15H18N6O4に対する分析値： 計算値:C52.02％ H5.24％ N24.26％ 実測値:C51.94％ H5.18％ N24.35％ 実施例18 Ｎ−（1H−ピロール−１−イル）−Ｎ−プロピル−９−
β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン−６−アミン 無水エタノール100ml中のＮ−プロピル−Ｎ−（1H−ピ
ロール−１−イル）アミン（4.96g,0.040モル）およびC
aCO3（7.0g,0.07モル）の混合物に、６−クロロプリン
リボシド（10g,0.035モル）を加える。この混合物を、8
0℃に加熱しそして６時間撹拌する。次に、混合物を
過しそして液を蒸発して油（8g）を得、この油を、溶
離剤としてジクロロメタン中の５％メタノールを使用し
て、シリカゲルカラム上で高圧液体クロマトグラフィー
処理する。所望のフラクションを蒸発して固体（2.8g）
を得る。この物質を、アセトニトリル／エーテル／ヘキ
サン（1:10:3）から再結晶しそして得られた結晶を集め
てＮ−（1H−ピロール−１−イル）−Ｎ−プロピル−９
−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン−６−アミン1.
0g（８％）を得る。融点136〜138℃。
β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン−６−アミン 無水エタノール100ml中のＮ−プロピル−Ｎ−（1H−ピ
ロール−１−イル）アミン（4.96g,0.040モル）およびC
aCO3（7.0g,0.07モル）の混合物に、６−クロロプリン
リボシド（10g,0.035モル）を加える。この混合物を、8
0℃に加熱しそして６時間撹拌する。次に、混合物を
過しそして液を蒸発して油（8g）を得、この油を、溶
離剤としてジクロロメタン中の５％メタノールを使用し
て、シリカゲルカラム上で高圧液体クロマトグラフィー
処理する。所望のフラクションを蒸発して固体（2.8g）
を得る。この物質を、アセトニトリル／エーテル／ヘキ
サン（1:10:3）から再結晶しそして得られた結晶を集め
てＮ−（1H−ピロール−１−イル）−Ｎ−プロピル−９
−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン−６−アミン1.
0g（８％）を得る。融点136〜138℃。
C17H22N4O4に対する分析値： 計算値:C54.54％ H5.92％ N22.45％ 実測値:C54.68％ H5.79％ N22.52％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 19/167 // Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０７ 7602−4Ｃ 403/14 ２０７ 7602−4Ｃ (72)発明者 ラリー・デイビス アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （08557）サージヤンツビル．バードレイ ン（番地なし) (72)発明者 ゴードン・エドワード・オルセン アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （08873）サマセツト．フランクリングリ ーンズ８ケイ
Claims (4)
- 【請求項１】式 〔式中、R1は、水素、低級アルキルおよびアリール低級
アルキルであり、R2およびR3は、独立して、水素、低級
アルキルであるかまたはR2およびR3は一緒になってアリ
ールであり、R4およびR5は独立して水素、低級アルキル
であるかまたはR4およびR5は一緒になってアリールであ
り、R6は水素、低級アルキル、アリール、アリール低級
アルキル、 （式中、R2、R3、R4およびR5は前述した通りである）また
は である〕のＮ−ヘテロアリール−プリン−６−アミンお
よびその薬学的に許容し得る酸付加塩および適当である
場合は、その幾何学的および光学的異性体およびラセミ
混合物。 - 【請求項２】活性成分としての請求項１記載の化合物お
よびそれに対する適当な担体からなる、鎮痛活性を有す
る薬学的組成物。 - 【請求項３】活性成分としての請求項１記載の化合物お
よびそれに対する適当な担体からなる、抗けいれんを有
する薬学的組成物。 - 【請求項４】（ａ）式（II） （式中、Halは、Cl、BrまたはＪでありそしてR6は前述
した通りである）の化合物を式（Ｖ） （式中、R1、R2、R3、R4およびR5は前述した通りである）
の化合物と反応させるか、または （ｂ）式（VII） （式中、R6は基 でありそしてR2、R3、R4およびR5は前述した通りである）
の化合物を式 CH(OR7)3 （式中、R7は低級アルキルである）のオルトホルメート
トリエステルと反応させて式（Ｉ）（式中、R6は前述し
た意義を有す）の化合物を得ることからなる請求項１記
載の化合物の製法。
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|---|---|---|---|
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| US07/363,837 US5017578A (en) | 1989-06-09 | 1989-06-09 | N-heteroaryl-purin-6-amines useful as analgesic and anticonvulsant agents |
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| US5589467A (en) * | 1993-09-17 | 1996-12-31 | Novo Nordisk A/S | 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives |
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-
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-
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