CN109311851B - 二氢嘧啶基苯并氮杂䓬甲酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及新的式(i)苯并氮杂
Figure DDA0001898771500000012
甲酰胺化合物及其药用盐，其中X和R1至R6如说明书和权利要求书所定义。这些化合物为TLR8激动剂且因此可用作用于治疗疾病的药物，所述疾病为例如癌症、自身免疫性疾病、炎症、败血症、变态反应、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷和感染性疾病。

Description

二氢嘧啶基苯并氮杂䓬甲酰胺化合物
技术领域
本申请涉及具有药物活性的新颖二氢嘧啶基苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000013
甲酰胺化合物、其制备方法、包含它们的药物组合物及其作为药物的潜在用途。
具体地，本申请涉及化合物或其药用盐，所述化合物具有下式：
Figure BDA0001898771490000011
其中X和R1至R6如下所述。
所述化合物为TLR激动剂。更具体地，所述化合物为TLR8激动剂且可用于治疗和预防(例如接种)癌症、自身免疫性疾病、炎症、败血症、变态反应、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷和感染性疾病。
Toll样受体(TLR)是一个跨膜受体家族，其不但在免疫系统细胞如树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、T细胞、B细胞、NK细胞和肥大细胞上表达，而且在多种非免疫细胞例如内皮细胞、上皮细胞和甚至肿瘤细胞上表达(Kawai等,Immunity,2011,34,637-650,Kawai等,Nat.Immunol.,2010,11,373-384)。识别细菌和真菌组分的TLR在细胞表面上表达(即TLR1、2、4、5和6)，而识别病毒或微生物核酸的其它TLR如TLR3、7、8和9则定位于内溶酶体/吞噬体隔室(Henessy等,Nat.Rev.Drug Discovery 2010,9,293-307)且主要被发现由髓系细胞表达。TLR连接导致具有特异性活化顺序的NF-κB和IRF依赖性途径的活化及对特异性TLR和细胞类型的应答。虽然TLR7主要表达在所有树突细胞亚型(DC且在pDC即浆细胞样DC中高度表达)中且可在IFNα刺激后在B细胞中被诱导(Bekeredjian-Ding等,J.Immunology 2005,174:4043-4050)，但是TLR8表达仅限于单核细胞、巨噬细胞和骨髓DC。经由MyD88的TLR8信号传导可被细菌单链RNA、小分子激动剂和最近发现的微RNA所活化(Chen等,RNA 2013,19:737-739)。TLR8的活化导致各种促炎细胞因子例如IL-6、IL-12和TNF-α的产生及共刺激分子例如CD80、CD86和趋化因子受体的增强表达(Cros等,Immunity 2010,33:375-386)。另外，TLR8的活化可在原代人单核细胞中诱导I型干扰素(IFNβ)(Pang等,BMC Immunology2011,12:55)。
已经在许多专利(即WO1992015582、WO2007024612、WO2009111337、WO2010093436、WO2011017611、WO2011068233、WO2011139348、WO2012066336、WO2012167081、WO2013033345、WO2013166110和US2013202629)中鉴定了针对TLR7和TLR8受体的小分子激动剂及为了用作疫苗辅料或缀合物而改性的类似物。已经得到了主要针对TLR7激动剂的临床经验，但是只有很少的临床研究关注高度特异性TLR8激动剂的使用。迄今唯一获FDA(美国食品药品监督管理局)批准的小分子药物是TLR7激动剂咪喹莫特(ALDARATM)，其作为局部用药物用于治疗生殖器疣、浅表基底细胞癌和光化性角化病。然而，早期TLR7激动剂如瑞喹莫德的系统施用由于在治疗水平的整体趋化因子刺激后观察到不能容忍的心脏毒性而已经被放弃(Holldack,Drug Discovery Today,2013,1-4)。关于TLR8激动剂的知识是后进的且主要限于早期混合型TLR7/8激动剂如瑞喹莫德的数据。然而，就瑞喹莫德激动剂而言，对TLR7的刺激能力与对TLR8的活化相比是优秀的，因此瑞喹莫德的大部分作用主要受TLR7活性作用的支配。最近，VentiRX Pharmaceuticals(即WO2007024612)已经描述了TLR8特异性化合物如VTX-2337，其首次允许在不同时活化TLR7的情况下对TLR8的特异性作用进行分析。目前仍然需要小分子TLR8激动剂且特别是具有改善的效力或选择性的那些小分子TLR8激动剂。
本申请涉及与该类型的已知TLR8激动剂相比具有改善的细胞效力的苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000021
化合物，其用于治疗癌症且优选是实体瘤和淋巴瘤及用于其它用途，包括治疗某些皮肤病症或疾病例如特应性皮炎、治疗感染性疾病且优选是病毒性疾病和在配制为用于癌症疗法的疫苗中用作辅料或在治疗自身免疫性疾病中通过连续刺激使受体脱敏。
所述新型化合物与已知的TLR8激动剂例如VTX-2337相比的特征在于对TLR8具有改善的细胞效力。另外，这些化合物对TLR8是高度特异性的，而对TLR7仅具有低的活性或甚至没有活性。由于TLR8的表达模式较受限制，因此与混合型TLR7/8激动剂相比，当全身施用时预期较不严重的副作用且这些化合物由此具有有利的性质。
发明内容
本申请涉及苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000032
-4-甲酰胺或其药用盐，所述化合物具有下式：
Figure BDA0001898771490000031
其中
R1为C3-7-烷基；
R2为C3-7-烷基或C3-7-环烷基-C1-7-烷基；
R3为氢或C1-7-烷基；
R4为氢或C1-7-烷基；
R5选自氢、卤素、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
R6选自氢、卤素、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
X为N或CR7，其中R7选自氢、卤素、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
本申请还涉及用于制备式I化合物的方法。
本申请还涉及药物组合物，其包含上述式I化合物和药用载体和/或辅料。
本申请另一个方面是式I化合物作为治疗活性物质用于治疗可用TLR激动剂且特别是TLR8激动剂介导的疾病的用途。因此，本申请还涉及用于治疗可用TLR激动剂介导的疾病例如癌症和自身免疫性疾病或感染性疾病的方法。
具体实施方式
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。另外，阐述了以下定义以说明和定义用于描述本申请的各种术语的含义和范围。
除非另有说明，本申请使用的命名法基于IUPAC系统命名法。
术语“本申请化合物”是指式I化合物及其溶剂化物或其盐(例如药用盐)。
术语“取代基”表示代替母体分子上的氢原子的原子或原子团。
单独或组合的术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”表示具有1至7个碳原子的直链或支链的任选取代的烷基，具体为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基且更具体为具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-7烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异构戊基、异构己基和异构庚基。具体优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
术语“C3-7-烷基”同样是指如上定义的具有3至7个碳原子的直链或支链烷基。正丙基是特别优选的。
术语“C3-7-环烷基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被环烷基代替。在环烷基烷基中，特别感兴趣的是环丙基甲基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，更特别是环丙基。
术语“C3-7-环烷基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被环烷基代替。在环烷基烷基中，特别感兴趣的是环丙基甲基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴是特别感兴趣的。更具体地，卤素是指氟或氯。
术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’为低级烷基且术语“低级烷基”具有先前给出的含义。低级烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，具体为甲氧基。
术语“药用”表示可用于制备药物组合物的物质的属性，其通常是安全的、无毒的且在生物学上或在其它方面不是不期望的且对于兽医及人类药物用途来说是可接受的。
式I化合物可形成药用盐。术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学上或在其它方面不是不期望的。药用盐包括酸和碱加成盐。例如，盐是式I化合物与生理学上相容的无机酸或有机酸的酸加成盐，无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、硫酸、亚硫酸或磷酸，有机酸为例如甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、丙二酸、酒石酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、琥珀酸或水杨酸。另外，药用盐可通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、锌盐、铜盐、锰盐和铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代的胺在内的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、哌嗪、N-乙基哌啶、哌啶和多胺树脂。式I化合物也可按两性离子形式存在。特别感兴趣的式I化合物的药用盐是钠盐或与叔胺的盐。
式I化合物也可溶剂化例如水合。溶剂化可在制备过程中进行或可例如作为最初无水式I化合物的吸湿性质的结果而发生(水合)。术语“药用盐”也包括生理学上可接受的溶剂合物。
术语“激动剂”表示使另一种化合物或受体位点的活性得以增强的化合物，如在Goodman and Gilman’s“The Pharmacological Basis of Therapeutics,7th ed.”,page35,Macmillan Publ.Company,Canada,1985中定义。“完全激动剂”实现完全响应，而“部分激动剂”即使当占领全部受体群落时，也不会实现完全活化。“反向激动剂”产生与激动剂相反的作用，但是与相同的受体结合位点结合。
术语“半数最大有效浓度”(EC50)表示得到体内特定效果的最大值的50％所需要的具体化合物的血浆浓度。
术语“治疗有效量”表示本申请化合物的以下量，其当向受试者施用时，(i)治疗或预防具体疾病、病症或病症；(ii)减轻、改善或消除具体疾病、病症或病症的一种或多种症状；或(iii)预防或延迟本文所述具体疾病、病症或病症的一种或多种症状的发作。治疗有效量将取决于化合物、所治疗的疾病症态、所治疗的疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医的判断及其它因素而变化。
详言之，本申请涉及化合物或其药用盐，所述化合物具有下式：
Figure BDA0001898771490000061
其中
R1为C3-7-烷基；
R2为C3-7-烷基或C3-7-环烷基-C1-7-烷基；
R3为氢或C1-7-烷基；
R4为氢或C1-7-烷基；
R5选自氢、卤素、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
R6选自氢、卤素、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
X为N或CR7，其中R7选自氢、卤素、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
在一个具体方面，本申请涉及式I化合物，其中R1为正丙基。
在另一个方面，本申请提供式I化合物，其中R2选自正丙基、异丁基和环丙基甲基。具体地，本申请涉及式I化合物，其中R1和R2为正丙基。
在另一个方面，本申请涉及如上定义的式I化合物，其中R3为氢或C1-7-烷基，具体为氢或甲基。在另一个方面，本申请涉及如上定义的式I化合物，其中R4为氢或C1-7-烷基，具体为氢或甲基。更具体地，R3和R4均为氢。在另一个具体方面，R3和R4均为甲基。
在另一个方面，本申请提供式I化合物，其中X为CR7且R7选自氢、卤素、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。更具体地，R7为氢或卤素。具体地，卤素为氯。
在另一个方面，本申请提供式I化合物，其中X为N。
在另一个方面，本申请涉及式I化合物，其中R5选自氢、卤素和C1-7-烷基。更具体地，R5为氢、氯、氟或甲基。
在另一个方面，本申请提供式I化合物，其中R6选自氢、卤素和C1-7-烷基。更具体地，R6为氢、氯或甲氧基。
本申请具体化合物如下：
2-氨基-8-(1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000072
-4-甲酰胺；
2-氨基-8-(1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000073
-4-甲酰胺；
2-氨基-N-(环丙基甲基)-8-(1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N-丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000074
-4-甲酰胺；
2-氨基-8-(1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N-异丁基-N-丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000075
-4-甲酰胺；
2-氨基-8-(5-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000076
-4-甲酰胺；
2-氨基-8-(7-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000077
-4-甲酰胺；
2-氨基-8-(4,4-二甲基-1H-喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000078
-4-甲酰胺；
2-氨基-8-(6-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000079
-4-甲酰胺；
2-氨基-8-(5-甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA00018987714900000710
-4-甲酰胺；
2-氨基-8-(5-氟-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA00018987714900000711
-4-甲酰胺；和
2-氨基-8-(6-甲氧基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA00018987714900000712
-4-甲酰胺。
本申请另一个方面为用于制备如上定义的式I化合物的方法，其包括：
a)在碱性条件下在偶联剂存在下使式II化合物与式III化合物偶联，
所述式II化合物为：
Figure BDA0001898771490000071
其中R1和R2如权利要求1所定义且PG为保护基，
所述式III化合物为：
Figure BDA0001898771490000081
其中X及R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义且PG1为保护基，
且在酸性条件下除去保护基PG和PG1，得到式I化合物：
Figure BDA0001898771490000082
其中X和R1至R6如权利要求1所定义，
且若需要，则将所得化合物转化成药用盐。
将认识到的是，本申请通式I化合物可在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I母体化合物的生理学上可接受且代谢上不稳定的衍生物也在本申请范围内。
具体地，合适的保护基PG为选自Boc(叔丁氧基羰基)、苄基(Bz)和苄基氧基羰基(Cbz)的氨基保护基。具体地，保护基为Boc。
“在酸性条件下除去保护基PG”意指经保护的化合物在合适的溶剂中用酸例如在溶剂例如二氯甲烷(DCM)中用三氟乙酸(TFA)处理。
适于式II化合物与式III胺反应的“偶联剂”选自N,N’-羰基二咪唑(CDI)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[二(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)或O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。具体地，偶联剂为TBTU。合适的碱包括三乙胺、N-甲基吗啉且特别是二异丙基乙基胺。
“在碱性条件下”是指存在碱且具体是选自三乙胺、N-甲基吗啉且特别是二异丙基乙基胺的碱。通常，反应在室温在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中进行。
本申请还涉及可根据上述方法得到的如上定义的式I化合物。
本申请化合物可通过任何常规手段来制备。适于合成这些化合物的方法及其原料在以下方案和实施例中提供。除非另有说明，所有取代基且特别是R1至R4如上定义。另外且除非另有明确说明，所有反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学普通技术人员已知的含义。
用于制备式I化合物的通用合成路线在以下方案1中显示。A表示芳基环或杂芳基环。
方案1
Figure BDA0001898771490000101
式I化合物可根据方案1制备。羧酸A与所选择的胺IV之间的偶联反应得到式V酰胺，然后其用氨基保护基例如Boc进行保护，得到式VI化合物。式VI化合物的水解产生式II羧酸。然后使式II羧酸与所选择的芳基或杂芳基胺III偶联，得到式VII酰胺。最后，通过氨基保护基(例如Boc)的脱保护和式VII酰胺的原位环化而得到式I化合物。在一些情况下，式VII化合物可含有额外的对酸不稳定的源自胺IV或胺III的保护基(如Boc或TBS)，其也将在最终脱保护步骤中除去。
偶联剂(如HBTU)用于在碱(如DIPEA)存在下在溶剂(如DCM)中在环境温度或升高的温度使式A羧酸与所选择的胺IV偶联，得到式V化合物。
然后，式V化合物用氨基保护基且具体用Boc保护，得到式VI化合物。
式VI化合物在环境温度或升高的温度在合适的溶剂(例如混合溶剂如THF/MeOH/H2O)中用碱且特别是LiOH水解，得到式II羧酸。
然后，在合适的偶联剂(具体是HATU)辅助下在溶剂(如DCM)中在碱(具体是DIPEA)存在下在环境温度或升高的温度使式II羧酸与所选择的式III芳基胺或杂芳基胺反应，得到式VII化合物。
最后，通过在二氯甲烷中用TFA处理式VII化合物(Boc脱保护和原位环化)且随后经由制备型HPLC纯化而得到式I化合物。
若原料之一含有一个或多个不稳定或在一个或多个反应步骤的反应条件下具有反应性的官能团，则适当的保护基(PG)可在关键步骤前使用本领域已知的方法来引入(参见例如T.W.Greene等,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and SonsInc.New York 1999,第3版)。此类保护基可使用本领域已知的标准方法在合成的后期阶段除去。除脒的Boc保护基外，式VII化合物还含有额外的对酸不稳定的保护基如源自胺II的Boc或TBS，其也将在该步骤中除去。
若一种或多种具有所述式的化合物含有手性中心，则可得到呈非对映异构体或对映异构体的混合物形式的式I化合物，其可通过本领域已知的方法例如(手性)HPLC或结晶来分离。外消旋化合物可例如如下分离成其对映体：经由非对映异构盐进行结晶或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法对对映体进行分离。
如上所述，本申请式I化合物可用作用于治疗由TLR激动剂介导的疾病且具体为用于治疗由TLR8激动剂介导的疾病的药物。
本申请定义的化合物在体外细胞测定中是TLR8受体激动剂。因此，预期本申请化合物是治疗可受益于经由TLR8激动剂活化免疫系统的疾病或病症的潜在有用的药剂。其可用于治疗或预防疾病例如癌症、自身免疫性疾病、炎症、败血症、变态反应、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷和感染性疾病。
更详细地，本申请式I化合物可用于肿瘤学，即其可用于治疗常见癌症，包括膀胱癌、头颈癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肝癌、胰腺癌、肠和结肠癌、胃癌、甲状腺癌、黑素瘤、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓的恶性肿瘤例如白血病和影响淋巴增生系统的恶性肿瘤例如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤；包括预防(例如接种)和治疗转移性癌症和肿瘤复发及副肿瘤综合征。
本申请式I化合物也可用于治疗自身免疫性疾病。“自身免疫性疾病”是由个体自身组织或器官引起且针对个体自身组织或器官的疾病或病症或其共分离或表现或由此引起的病症。“自身免疫性疾病”可为器官特异性疾病(即免疫应答特异性针对器官系统例如内分泌系统、造血系统、皮肤、心肺系统、胃肠和肝系统、肾系统、甲状腺、耳、神经肌肉系统、中枢神经系统等)或可影响多个器官系统的系统性疾病(例如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性肌炎等)。在一个具体方面，自身免疫性疾病与皮肤、肌肉组织和/或结缔组织相关。
具体的自身免疫性疾病包括自身免疫性风湿病(例如类风湿性关节炎、舍格伦综合征、硬皮病、狼疮例如SLE和狼疮性肾炎、多发性肌炎/皮肌炎、冷球蛋白血症、抗磷脂抗体综合征和牛皮癣关节炎)、自身免疫性胃肠和肝脏病症(例如炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病、自身免疫性胃炎和恶性贫血、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和乳糜泻)、血管炎(例如ANCA阴性血管炎和ANCA相关血管炎，包括丘-施二氏血管炎、韦格纳肉芽肿病和微观多脉管炎)，自身免疫性神经病症(例如多发性硬化、眼阵挛-肌阵挛综合征、重症肌无力、神经性眼炎、帕金森病、阿尔茨海默病和自身免疫性多发性神经病)、肾脏病症(例如肾小球性肾炎、古德帕斯彻综合征和伯格病)、自身免疫性皮肤病(例如牛皮癣、风疹、荨麻疹、寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮和皮肤性红斑狼疮)、血液学病症(例如血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、输血后紫癜和自身免疫性溶血性贫血)、动脉粥样硬化、葡萄膜炎、自身免疫性听力疾病(例如内耳疾病和听力丧失)、白塞病、雷诺综合征、器官移植和自身免疫性内分泌病症(例如糖尿病相关自身免疫性疾病例如胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、艾迪生病和自身免疫性甲状腺疾病(例如格雷夫斯病和甲状腺炎))、过敏性疾病和应答、食物过敏、药物过敏、昆虫过敏、罕见过敏性疾病例如肥大细胞增多症、过敏反应、湿疹(包括过敏性或特应性湿疹)、哮喘例如支气管哮喘和自身免疫性哮喘、涉及骨髓细胞和T细胞浸润及慢性炎性应答的病症。
本申请式I化合物也可用于治疗感染性疾病。因此，其可用于治疗病毒性疾病且具体为由选自以下的病毒感染引起的疾病：乳头瘤病毒例如人乳头瘤病毒(HPV)及引起生殖器疣、常见疣和足底疣的那些病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、传染性软疣病毒、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、登革热病毒、天花病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、巨细胞病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、肠道病毒、腺病毒、冠状病毒(例如SARS)、流感病毒、腮腺炎病毒和副流感病毒。
其也可用于治疗细菌性疾病且具体为由选自分枝杆菌的细菌感染引起的疾病，例如结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌和麻风分枝杆菌。本申请式I化合物还可用于治疗其它感染性疾病例如衣原体、真菌性疾病且具体为选自念珠菌病、曲霉菌病和隐球菌性脑膜炎的真菌性疾病及寄生虫病例如卡氏肺孢子虫肺炎、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥体虫感染和利什曼病。
因此，表述“由TLR8激动剂介导的疾病”意指可通过用TLR8激动剂活化免疫系统来治疗的疾病例如癌症、自身免疫性疾病、炎症、败血症、变态反应、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷和感染性疾病。具体地，表述“由TLR激动剂介导的疾病”意指癌症、自身免疫性疾病、炎症、败血症、变态反应、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷和感染性疾病。
在一个具体方面，表述“由TLR8激动剂介导的疾病”涉及选自以下的癌症：膀胱癌、头颈癌、肝癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、胰腺癌、肠和结肠癌、胃癌、甲状腺癌、黑素瘤、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓的恶性肿瘤例如白血病和影响淋巴增生系统的恶性肿瘤例如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤；包括预防(例如接种)和治疗转移性癌症和肿瘤复发及副肿瘤综合征。
本申请还涉及药物组合物，其包含如上定义的式I化合物及药用载体和/或辅料。更具体地，本申请涉及可用于治疗由TLR8激动剂介导的疾病的药物组合物。
另外，本申请涉及如上定义的式I化合物，其用作治疗活性物质且具体用作用于治疗由TLR8激动剂介导的疾病的治疗活性物质。具体地，本申请涉及式I化合物，其用于治疗癌症或自身免疫性疾病或感染性疾病，所述感染性疾病选自病毒性疾病、细菌性疾病、真菌性疾病和寄生虫病。
在另一个方面，本申请涉及用于治疗由TLR8激动剂介导的疾病的方法，其包括向人或动物施用治疗活性量的式I化合物。具体地，本申请涉及用于治疗癌症和感染性疾病的方法，所述感染性疾病选自病毒性疾病、细菌性疾病、真菌性疾病和寄生虫病。
本申请还涉及如上定义的式I化合物在治疗由TLR8激动剂介导的疾病中的用途。
另外，本申请涉及如上定义的式I化合物在制备用于治疗由TLR8激动剂介导的疾病的药物中的用途。具体地，本申请涉及如上定义的式I化合物在制备用于治疗癌症或自身免疫性疾病或感染性疾病的药物中的用途，所述感染性疾病选自病毒性疾病、细菌性疾病、真菌性疾病和寄生虫病。
在另一个方面，式I化合物可与癌症治疗方案中的一种或多种额外的治疗措施组合。
除施用本申请化合物外，组合疗法还包括辅助使用一种或多种可有效治疗癌症的措施。此类措施包括但不限于化学治疗剂、免疫治疗剂、抗血管生成剂、细胞因子、激素、抗体、多核苷酸、放射和光动力治疗剂。在一个具体方面，组合疗法可用于预防癌症复发、抑制转移或抑制癌症的生长和/或扩散或转移。本文使用的“与……组合”意指式I化合物作为以下治疗方案的一部分施用，所述治疗方案包括一种或多种上述额外的治疗措施。因此，本申请还涉及用于治疗癌症的方法，其包括向人或动物施用治疗活性量的式I化合物与一种或多种其它药物活性化合物的组合。
式I化合物可单独或与一种或多种额外的治疗措施组合用于治疗自身免疫性疾病。
除施用本申请化合物外，组合疗法还包括辅助使用一种或多种有助于预防或治疗自身免疫性疾病的措施。此类措施包括但不限于化学治疗剂、免疫治疗剂、抗血管生成剂、细胞因子、激素、抗体、多核苷酸、放射和光动力治疗剂。本文使用的“与……组合”意指式I化合物作为以下治疗方案的一部分施用，所述治疗方案包括一种或多种上述额外的治疗措施。因此，本申请还涉及用于治疗自身免疫性疾病的方法，其包括向人或动物施用治疗活性量的式I化合物与一种或多种其它药物活性化合物的组合。
在另一个方面，式I化合物可单独或与一种或多种额外的治疗措施组合用于治疗感染性疾病。
除施用本申请化合物外，组合疗法还包括辅助使用一种或多种有助于预防或治疗感染性疾病的措施。此类措施包括但不限于抗病毒剂、抗生素和抗真菌剂。本文使用的“与……组合”意指式I化合物作为以下治疗方案的一部分施用，所述治疗方案包括一种或多种上述额外的治疗措施。因此，本申请还涉及用于治疗感染性疾病的方法，其包括向人或动物施用治疗活性量的式I化合物与一种或多种其它药物活性化合物的组合。
药理学测试
进行以下测试以确定式I化合物的活性：
HEK-Blue人TLR8或TLR7细胞(Invivogen,San Diego,CA,USA)分别用于TLR8和TLR7活性测试。这些细胞被设计用于通过监测NF-κB的活化来研究对人TLR8或TLR7的刺激。将SEAP(分泌性胚胎碱性磷酸酶)报告蛋白基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。因此，对人TLR8或TLR7进行刺激20小时后，报告蛋白的表达受到NF-κB启动子的调节。使用Quanti Blue试剂盒(Invivogen,San Diego,Ca,USA)在640nm波长处确定细胞培养物上清液SEAP报告蛋白活性，其中检测介质在碱性磷酸酶存在下变成紫色/蓝色。使用Activity Base分析(ID Business Solution,Limited)确定EC50值。
VTX-133和VTX-135是国际专利申请WO2011/022509描述的两个实施例且其在HEK-Blue人TLR7和TLR8细胞中的活性显示在表1中。
Figure BDA0001898771490000151
值得注意的是，与已知的TLR8激动剂例如WO2011022509描述的VTX-133和VTX-135相比，本申请描述的新化合物在TLR8处具有改善的细胞效力。另外，这些化合物对TLR8是高度特异性的，而对TLR7不具有明显的活性。因此，预期它们与混合型TLR7/8激动剂相比具有有利的性质，这是因为当全身施用时，TLR8较受限制的表达模式引起较小的服用副作用。
式I化合物在上述人TLR8测定中具有0.001μM至0.03μM且更特别是0.001μM至0.015μM的活性(EC50值)，而在上述人TLR7测定中的活性(EC50值)大于100μM，这意味着所述化合物对人TLR8显示出非常高的选择性。
例如，以下化合物在上述测定中显示出以下EC50值：
表1
实施例 人TLR8EC<sub>50</sub>[μM] 人TLR7EC<sub>50</sub>[μM]
VTX-133 0.077 1.86
VTX-135 0.039 3.61
1 0.003 >100
2 0.003 >100
3 0.006 >100
4 0.011 >100
5 0.011 >100
6 0.009 >100
7 0.007 >100
8 0.006 >100
9 0.001 >100
10 0.003 >100
11 0.002 >100
药物组合物
式I化合物及其药用盐可例如以用于肠内、胃肠外或局部施用的药物制剂形式用作药物。式I化合物及其药用盐可全身(例如胃肠外)或局部(例如局部或病灶内注射)施用。在一些情况下，药物制剂局部、胃肠外、口服、经阴道、子宫内、鼻内或吸入施用。如本文所述，某些组织可为TLR8激动剂的优选靶标。因此，向淋巴结、脾、骨髓、血液及暴露于病毒的组织施用TLR8激动剂是优选的施用位点。
在一个方面，包含式I化合物或其药用盐的药物制剂胃肠外施用。胃肠外施用途径包括但不限于经皮、经粘膜、经鼻咽、经肺和直接注射。通过注射进行的胃肠外施用可通过任何胃肠外注射途径来进行，包括但不限于静脉内(IV)[包括推注和输注(例如快速或慢速)]、腹膜内(IP)、肌内(IM)、皮下(SC)和皮内(ID)途径。经皮和经粘膜施用可通过例如包含载体(例如二甲基亚砜即DMSO)、施加电脉冲(例如离子电渗法)或其组合来进行。可使用各种可用于经皮施用的装置。式I化合物适于胃肠外施用的制剂通常配制在USP水或注射用水中且还可包含pH缓冲剂、盐、填充剂，防腐剂和其它药用赋形剂。
经皮施用通过施用能够使TLR8激动剂透过皮肤并进入血流的乳膏剂、洗剂、凝胶剂等来实现。适于经皮施用的组合物包括但不限于直接施用于皮肤或引入到保护性载体例如透皮装置(所谓的“贴剂”)中的药用混悬液、油、乳膏剂和软膏剂。合适的乳膏剂、软膏剂等的实例可参见例如Physician’s Desk Reference。经皮传输也可通过离子电渗法来实现，例如使用商用贴剂，其历经数天或更长时间连续递送其产品经过无破裂的皮肤。该方法的使用允许药物组合物以相对大的浓度进行控制传输，允许输注组合药物并允许同时使用吸收促进剂。通过经皮和经粘膜途径进行的施用可为连续或脉冲式的。
肺部施用是通过吸入实现的且包括鼻内、经支气管和经肺泡途径等递送途径。本申请提供式I化合物适于通过吸入施用的制剂，包括但不限于用于形成气溶胶的液体混悬液及用于干粉吸入递送系统的粉末形式。适于通过吸入进行施用的装置包括但不限于雾化器、蒸发器、喷雾器和干粉吸入递送装置。递送至呼吸道粘膜的其它方法包括递送液体制剂，例如通过滴鼻剂。通过吸入进行的施用优选以离散剂量(例如经由计量剂量吸入器)完成，虽然与输注类似的递送可通过使用喷雾器来实现。
式I化合物及其药用盐也可口服施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊形式。
药物制剂的制备可按本领域技术人员熟悉的方式如下进行：使任选与其它有治疗价值的物质组合的所述式I化合物及其药用盐与合适的、无毒的、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料及(若需要)常用药物辅料一起形成盖伦施用形式。
合适的载体材料不但为无机载体材料，而且为有机载体材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可用作片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。适于软明胶胶囊的载体材料为例如植物油、蜡、脂肪及半固体和液体多元醇(然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下可能不需要载体)。适于制备溶液和糖浆的载体材料为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。适于注射溶液的载体材料为例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。适于栓剂的载体材料为例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。适于局部制剂的载体材料为甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、固醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
常用稳定剂、防腐剂、润湿和乳化剂、稠度改进剂、味道改进剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂及抗氧化剂被考虑作为药物辅料。
式I化合物的剂量可随待控制的疾病、患者的年龄和个体状况及施用方式而在宽的限度内变化且当然将匹配于每个具体病例的个体要求。约1至1000mg且特别是约1至300mg的日剂量被考虑用于成年患者。取决于疾病的严重程度和精确的药物动力学分布，所述化合物可按一个或几个日剂量单位例如1至3个剂量单位施用。
药物制剂通常含有约1-500mg且优选1-100mg式I化合物。
以下实施例C1至C3说明了本申请典型组合物，但是仅作为其代表。
实施例C1
可按常规方式制备含有以下成分的膜包衣片剂：
Figure BDA0001898771490000181
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合且混合物用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压制，得到重量分别为120mg或350mg的芯。用上述膜包衣的水溶液/混悬液对芯进行涂覆。
实施例C2
可按常规方式制备含有以下成分的胶囊：
Figure BDA0001898771490000191
将组分过筛且混合并填充到2号胶囊中。
实施例C3
注射溶液具有以下组成：
Figure BDA0001898771490000192
将活性成分溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调节至5.0。通过添加剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用合适的过量填充到小瓶中并灭菌。
以下实施例用于更详细地说明本申请。然而，它们不意在以任何方式限制其范围。
实施例
本申请使用的缩写：
Boc2O：一缩二碳酸二叔丁酯；Boc：氨基甲酸叔丁酯；calc’d：计算值；CD3OD：氘代甲醇；d：天；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DCM：二氯甲烷；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；DMF-DMA：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；EA：乙酸乙酯或EtOAc；EC50：半数最大有效浓度；h或hr：小时；HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；HATU：1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；HPLC-UV：具有紫外检测器的高效液相色谱；Hz：赫兹；mg：毫克；MHz：兆赫；min：分钟；mL：毫升；mm：毫米；mM：mmol/L；mmol：毫摩尔；MS：质谱；MW：分子量；NMR：核磁共振；PE：石油醚；prep-HPLC：制备型高效液相色谱；rt：室温；sat.：饱和的；TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基；sxt：六重峰；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；μM：微摩尔/L；μm：微米；UV：紫外检测器；OD：光密度；TLR8：toll样受体8；TLR7：toll样受体7；NF-κB：核因子活化B细胞κ轻链增强子；SEAP：分泌性胚胎碱性磷酸酶；IFN-β：干扰素-β。
实施例A：关键中间体A的制备
2-氨基-8-甲氧基羰基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000202
-4-甲酸
详细的合成路线提供在方案2中。
a)化合物B的制备
向4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(100g,0.51mol)于DMF(1L)中的溶液中添加DMF-DMA(73g,0.61mol)。将反应混合物加热至105℃且保持18小时。然后真空除去溶剂，得到4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物B,127g,粗品)，其未经纯化即用于下一步。MS:计算值251(M+H)+,测量值251(M+H)+。
方案2
Figure BDA0001898771490000201
b)化合物C的制备
在10℃向NaIO4(327g,1.53mol)于THF(1.3L)和水(2.0L)的混合溶剂中的溶液中添加4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物B,127g,0.51mol)的THF(0.7L)溶液。将反应混合物在25℃搅拌18小时后，过滤混合物，然后用EA萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝20:1-10:1)纯化，得到4-甲酰基-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物C,84g,79％)，其为黄色固体。MS:计算值210(M+H)+,测量值210(M+H)+。
c)化合物D的制备
在25℃向2-(三苯基亚正膦基)乙酸叔丁酯(300g,0.797mol)于EA(2L)中的溶液中添加2-溴乙腈(57g,0.479mol)。将反应混合物加热至回流且保持18小时。将其冷却至环境温度后，过滤固体且浓缩滤液。残余物通过在EA和PE(200mL,2.5:1)中研磨来纯化，得到所需产物3-氰基-2-(三苯基亚正膦基)丙酸叔丁酯(化合物D,125g,63％)，其为白色固体。MS:计算值416(M+H)+,测量值416(M+H)+。
d)化合物E的制备
在25℃向4-甲酰基-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物C,50g,0.24mol)于甲苯(600mL)中的溶液中添加3-氰基-2-(三苯基亚正膦基)丙酸叔丁酯(化合物D,109g,0.26mol)。将反应混合物在25℃搅拌18小时后，将其在冰浴中冷却1小时。收集析出物且干燥，得到所需产物，其为白色固体。浓缩滤液且用EtOH(120mL)处理。过滤不溶物且浓缩滤液，得到另一批所需产物。将这两批合并，得到4-(3-(叔丁氧基)-2-(氰基甲基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物E,60g,72％)。MS:计算值347(M+H)+,测量值347(M+H)+。
e)化合物F的制备
在60℃向4-(3-(叔丁氧基)-2-(氰基甲基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物E,30g,87mmol)于AcOH(450mL)中的溶液中添加Fe粉(29.1g,520mmol)。将反应混合物在85℃加热3小时后，将其过滤通过硅藻土且析出物用乙酸洗涤。真空浓缩滤液且残余物小心地用饱和NaHCO3水溶液(300mL)碱化。然后添加EA(600mL)。将混合物过滤通过硅藻土且析出物用EA(200mL)洗涤。然后滤液用水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到2-氨基-3H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001898771490000211
-4,8-二甲酸4-叔丁酯·8-甲酯(化合物F,25g,93％)，其为浅黄色固体。MS:计算值317(M+H)+,测量值317(M+H)+。
f)化合物A的制备
在0℃向2-氨基-3H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001898771490000212
-4,8-二甲酸4-叔丁酯·8-甲酯(化合物F,25g,80mmol)于二噁烷(400mL)中的溶液中添加1M HCl的二噁烷溶液(600mL)。将反应混合物在25℃搅拌18小时后，将其真空浓缩，得到2-氨基-8-(甲氧基羰基)-3H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001898771490000222
-4-甲酸盐酸盐(化合物A,25g,粗品)，其未经任何纯化即用于下一步。MS:计算值261(M+H)+,测量值261(M+H)+。
实施例B：关键中间体J的制备
2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(二丙基氨甲酰基)-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000223
-8-甲酸
详细的合成路线提供在方案3中。
g)化合物G的制备
在0℃向2-氨基-8-(甲氧基羰基)-3H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001898771490000224
-4-甲酸盐酸盐(化合物A,19g,64mmol)、HBTU(29g,77mmol)、DIPEA(33g,257mmol)于DMF(400mL)中的混合物中添加二正丙基胺(13g,128mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2小时后，其用饱和NH4Cl(500mL)淬灭，用H2O(1L)稀释且用EA(300mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(300mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到2-氨基-4-(二丙基氨甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001898771490000225
-8-甲酸甲酯(化合物G,18g,82％)，其为黄色固体。MS:计算值344(M+H)+,测量值344(M+H)+。
方案3
Figure BDA0001898771490000221
h)化合物H的制备
在0℃向2-氨基-4-(二丙基氨甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001898771490000232
-8-甲酸甲酯(化合物G,18g,53mmol)和TEA(16g,157mmol)于DCM(300mL)中的混合物中添加Boc2O(17g,79mmol)。将混合物在20℃搅拌16小时后，其用饱和NH4Cl(300mL)淬灭，用H2O(500mL)稀释且用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化，得到2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二丙基氨甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001898771490000233
-8-甲酸甲酯(化合物H,21g,产率:91％)，其为黄色固体。MS:计算值444(M+H)+,测量值444(M+H)+。
i)化合物J的制备
在0℃向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二丙基氨甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001898771490000234
-8-甲酸甲酯(化合物H,5.0g,11.3mmol)于THF/H2O(1/1,100mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(1M,17mL,17mmol)。然后将混合物温热至25℃且搅拌6小时。将混合物倾入冰水(150mL)中，用柠檬酸水溶液(5％)酸化至pH＝5且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(二丙基氨甲酰基)-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000235
-8-甲酸(化合物J,4.0g,83.3％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝7.78-7.72(m,1H),7.64(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),3.14(s,6H),1.54(br.s.,4H),1.44(s,9H),0.80(br.s.,6H)。MS:计算值430(M+H)+,测量值430(M+H)+。
实施例1
2-氨基-8-(1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000236
-4-甲酰胺
Figure BDA0001898771490000231
实施例1可根据方案1的通用操作来制备。详细的合成路线提供在方案4中。
方案4
Figure BDA0001898771490000241
化合物1B的制备：
向2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(二丙基氨甲酰基)-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000242
-8-甲酸(化合物J,200mg,0.465mmol)于DMF(4.0mL)中的溶液中添加HATU(177mg,0.550mmol)、DIPEA(84mg,0.60mmol)和N-[(2-氨基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物1A,122mg,0.55mmol)。将溶液在50℃搅拌24小时。添加水(10mL)且混合物用EA(10mL×2)萃取。有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥且真空干燥，得到粗产物。残余物通过制备型TLC纯化，得到N-[[2-[[2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(二丙基氨甲酰基)-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000243
-8-羰基]氨基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物1B,15mg)，其为黄色固体。MS:计算值634(M+H)+,测量值634(M+H)+。
实施例1的制备：
向N-[[2-[[2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(二丙基氨甲酰基)-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000244
-8-羰基]氨基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物1B,15mg,0.023mmol)于DCM(1.0ml)中的溶液中添加TFA(0.3mL)。将反应混合物在20℃搅拌2小时。然后浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC纯化，得到2-氨基-8-(1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000245
-4-甲酰胺(实施例1,12mg)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm＝7.89-7.85(m,3H),7.42-7.36(m,2H),7.29-7.25(m,2H),7.16(s,1H),5.01(s,2H),3.48(m,4H),3.41(s,2H),1.74-1.69(m.,4H),1.00-0.93(m,6H)。MS:计算值416(M+H)+,测量值416(M+H)+。
实施例2
2-氨基-8-(1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000253
-4-甲酰胺
Figure BDA0001898771490000251
标题化合物以与实施例1类似的方式使用((3-氨基吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯代替2-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯来制备。得到实施例2(16mg)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm＝8.44(m,2H),7.84-7.80(m,3H),7.33-7.27(m,1H),7.01(s,1H),4.94(s,2H),3.41-3.16(m,6H),1.75-1.55(m.,4H),1.15-0.8(m,6H)。MS:计算值417(M+H)+,测量值417(M+H)+。
实施例3
2-氨基-N-(环丙基甲基)-8-(1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N-丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000254
-4-甲酰胺
Figure BDA0001898771490000252
详细的合成路线提供在方案5中。
方案5
Figure BDA0001898771490000261
标题化合物以与实施例1类似的方式通过使用2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((环丙基甲基)(丙基)氨甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001898771490000262
-8-甲酸(化合物3A)代替2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(二丙基氨甲酰基)-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000263
-8-甲酸(化合物J)来制备。得到实施例3(2mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm＝7.87-7.85(m,3H),7.42-7.36(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.17(s,1H),5.04(s,2H),3.61-3.59(m,2H),3.44-3.41(m,4H),1.76-1.74(m,2H),1.31(br s,1H),1.11-0.97(br s,3H),0.64(br s,2H),0.31(br s,2H)。MS:计算值428(M+H)+,测量值428(M+H)+。
化合物3A的制备：
标题化合物以与实施例B的关键中间体J类似的方式通过使用N-(环丙基甲基)丙-1-胺代替二正丙基胺来制备。
实施例4
2-氨基-8-(1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N-异丁基-N-丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000264
-4-甲酰胺
Figure BDA0001898771490000271
标题化合物以与实施例3类似的方式通过使用2-甲基-N-丙基丙-1-胺代替N-(环丙基甲基)丙-1-胺来制备。得到实施例4(4.5mg)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm＝7.87-7.83(m,3H),7.35-7.27(m,4H),7.14(s,1H),5.03(s,2H),3.38(br s,6H),1.75-1.6(m,3H),0.92(br s,9H)。MS:计算值430(M+H)+,测量值430(M+H)+。
实施例5
2-氨基-8-(5-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000273
-4-甲酰胺
Figure BDA0001898771490000272
标题化合物以与实施例1类似的方式通过使用2-氨基-6-氯苄基氨基甲酸叔丁酯(化合物5C)代替N-[(2-氨基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯来制备。得到实施例5(19mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm＝7.76-7.72(m,3H),7.79-7.78(m,2H),7.03(s,2H),4.92(s,2H),3.37(br s,6H),1.61-1.59(m.,4H),1.00-0.93(m,6H)。MS:计算值450(M+H)+,测量值450(M+H)+。
化合物5C的制备显示在方案6中。
方案6
Figure BDA0001898771490000281
向2-氯-6-硝基苯甲腈(化合物5A,2.0g,10.98mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加BH3.THF(33mL,32.9mmol)。将溶液回流3小时。在冰浴中冷却反应溶液，然后逐滴添加MeOH(20mL)。将溶液搅拌30分钟，然后添加Boc2O(2.63g,12.1mmol)。将溶液在20℃搅拌3小时。将反应溶液真空浓缩后，残余物通过柱色谱(PE/EtOAc＝20/1～5/1)纯化，得到粗2-氯-6-硝基苄基氨基甲酸叔丁酯(化合物5B,1.4g,44.5％)，其为黄色油状物，其直接用于下一步。MS:计算值287(M+H)+,测量值287(M+H)+。
向2-氯-6-硝基苄基氨基甲酸叔丁酯(化合物5B,1.4g,4.9mmol)于MeOH(70mL)中的溶液中添加NH4Cl(3.6g,68.5mmol)和Zn(2.79g,44.0mmol)。将溶液在20℃搅拌2小时。真空浓缩反应溶液。添加水(30mL)且混合物用EA(30mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到2-氨基-6-氯苄基氨基甲酸叔丁酯(化合物5C,800mg,64％)，其为黄色油状物，其直接用于下一步。MS:计算值257(M+H)+,测量值257(M+H)+。
实施例6
2-氨基-8-(7-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000283
-4-甲酰胺
Figure BDA0001898771490000282
标题化合物以与实施例5类似的方式通过使用2-氨基-4-氯苄基氨基甲酸叔丁酯代替N-[(2-氨基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯来制备。得到实施例5(5mg)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm＝7.88-7.84(m,3H),7.35-7.28(m,3H),7.15(s,1H),5.01(s,2H),3.48-3.40(m,6H),1.75-1.68(m.,4H),0.96(br s,6H)。MS:计算值450(M+H)+,测量值450(M+H)+。
实施例7
2-氨基-8-(4,4-二甲基-1H-喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000293
-4-甲酰胺
Figure BDA0001898771490000291
标题化合物以与实施例1类似的方式通过使用2-(2-氨基丙-2-基)苯胺代替N-[(2-氨基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯来制备。得到实施例7(18mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm＝7.86(brs,3H),7.51-7.25(m,4H),7.17(s,1H),3.55-3.40(m,6H),1.86(s,6H),1.73-1.71(m,4H),0.97(br s,6H)。MS:计算值444(M+H)+,测量值444(M+H)+。
实施例8
2-氨基-8-(6-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000294
-4-甲酰胺
Figure BDA0001898771490000292
标题化合物以与实施例5类似的方式通过使用2-氨基-5-氯苄基氨基甲酸叔丁酯代替2-氨基-6-氯苄基氨基甲酸叔丁酯来制备。得到实施例8(6mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm＝7.86-7.83(m,3H),7.42-7.23(m,3H),7.15(s,1H),5.02(s,2H),3.49-3.39(m,6H),1.74-1.69(m.,4H),1.00-0.92(br s,6H)。MS:计算值450(M+H)+,测量值450(M+H)+。
实施例9
2-氨基-8-(5-甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000303
-4-甲酰胺
Figure BDA0001898771490000301
标题化合物以与实施例5类似的方式通过使用2-氨基-6-甲基苄基氨基甲酸叔丁酯代替2-氨基-6-氯苄基氨基甲酸叔丁酯来制备。得到实施例9(29mg)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm＝7.87-7.85(m,3H),7.30-7.28(m,1H),7.20-7.16(m,2H),7.06-7.04(s,1H),4.99(s,2H),3.48(br s,4H),3.41(s,2H),2.30(s,3H),1.75-1.69(m.,4H),0.99-0.93(br s,6H)。MS:计算值430(M+H)+,测量值430(M+H)+。
实施例10
2-氨基-8-(5-氟-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000304
-4-甲酰胺
Figure BDA0001898771490000302
标题化合物以与实施例5类似的方式通过使用2-氨基-6-氟苄基氨基甲酸叔丁酯代替2-氨基-6-氯苄基氨基甲酸叔丁酯来制备。得到实施例10(5mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm＝7.87-7.83(m,3H),7.46-7.40(m,1H),7.13-7.06(m,3H),5.03(s,2H),3.46-3.31(br s,4H),3.30(s,2H),1.72-1.67(m.,4H),0.98-0.97(br s,6H)。MS:计算值434(M+H)+,测量值434(M+H)+。
实施例11
2-氨基-8-(6-甲氧基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001898771490000312
-4-甲酰胺
Figure BDA0001898771490000311
标题化合物以与实施例5类似的方式通过使用2-氨基-5-甲氧基苄基氨基甲酸叔丁酯代替2-氨基-6-氯苄基氨基甲酸叔丁酯来制备。得到实施例11(37mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm＝7.85-7.84(m,3H),7.21-7.15(m,2H),6.99-6.96(m,1H),6.87-6.86(m,1H),5.00(s,2H),3.85(s,3H),3.48(br s,4H),3.41(s,2H),2.30(s,3H),1.74-1.69(m.,4H),1.00-0.93(br s,6H)。MS:计算值446(M+H)+,测量值446(M+H)+。

Claims (26)

1.一种苯并氮杂
Figure FDA0003049654670000012
甲酰胺化合物或其药用盐，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003049654670000011
其中
R1为C3-7-烷基；
R2为C3-7-烷基或C3-7-环烷基-C1-7-烷基；
R3为氢或C1-7-烷基；
R4为氢或C1-7-烷基；
R5选自氢、卤素、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
R6选自氢、卤素、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
X为N或CR7，其中R7选自氢、卤素、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为正丙基。
3.权利要求1或2的化合物或其药用盐，其中R2选自正丙基、异丁基和环丙基甲基。
4.权利要求1或2的化合物或其药用盐，其中R1和R2为正丙基。
5.权利要求1或2的化合物或其药用盐，其中R3和R4为氢。
6.权利要求1或2的化合物或其药用盐，其中R3和R4为甲基。
7.权利要求1或2的化合物或其药用盐，其中X为CR7且R7选自氢、卤素、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
8.权利要求7的化合物或其药用盐，其中R7为氢或卤素。
9.权利要求1或2的化合物或其药用盐，其中X为N。
10.权利要求1或2的化合物或其药用盐，其中R5选自氢、卤素和C1-7-烷基。
11.权利要求1或2的化合物或其药用盐，其中R6选自氢、卤素和C1-7-烷氧基。
12.一种化合物或其药用盐，所述化合物选自：
2-氨基-8-(1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure FDA0003049654670000021
-4-甲酰胺；
2-氨基-8-(1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure FDA0003049654670000022
-4-甲酰胺；
2-氨基-N-(环丙基甲基)-8-(1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N-丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure FDA0003049654670000023
-4-甲酰胺；
2-氨基-8-(1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N-异丁基-N-丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure FDA0003049654670000024
-4-甲酰胺；
2-氨基-8-(5-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure FDA0003049654670000025
-4-甲酰胺；
2-氨基-8-(7-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure FDA0003049654670000026
-4-甲酰胺；
2-氨基-8-(4,4-二甲基-1H-喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure FDA0003049654670000027
-4-甲酰胺；
2-氨基-8-(6-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure FDA0003049654670000028
-4-甲酰胺；
2-氨基-8-(5-甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure FDA0003049654670000029
-4-甲酰胺；
2-氨基-8-(5-氟-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure FDA00030496546700000210
-4-甲酰胺；和
2-氨基-8-(6-甲氧基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮杂
Figure FDA00030496546700000211
-4-甲酰胺。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1至12中任一项的化合物或其药用盐和辅料。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1至12中任一项的化合物或其药用盐和药用载体。
15.权利要求1至12中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗可用TLR激动剂介导的疾病的药物中的用途。
16.权利要求1至12中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
17.权利要求1至12中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。
18.权利要求1至12中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗炎症的药物中的用途。
19.权利要求1至12中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗败血症的药物中的用途。
20.权利要求1至12中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗变态反应的药物中的用途。
21.权利要求1至12中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
22.权利要求1至12中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗移植排斥的药物中的用途。
23.权利要求1至12中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗移植物抗宿主病的药物中的用途。
24.权利要求1至12中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗免疫缺陷的药物中的用途。
25.权利要求1至12中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗感染性疾病的药物中的用途。
26.制备权利要求1所定义的式I化合物或其药用盐的方法，其包括：
a)在碱性条件下在偶联剂存在下使式II化合物与式III化合物偶联，
所述式II化合物为：
Figure FDA0003049654670000031
其中R1和R2如权利要求1所定义且PG为保护基，
所述式III化合物为：
Figure FDA0003049654670000032
其中X及R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义且PG1为保护基，
且在酸性条件下除去保护基PG和PG1，得到式I化合物：
Figure FDA0003049654670000041
其中X和R1至R6如权利要求1所定义，
且若需要，则将所得化合物转化成药用盐。
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