JP2024518558A - TLR8調節化合物と抗HBV siRNA治療薬との組合せ - Google Patents
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Abstract
本開示は、toll様受容体8(TLR8)モジュレータ、dsRNA及びPD-1/PD-L1阻害剤を含む併用療法レジメンを、対象に投与することによるB型肝炎ウイルス感染症の治療及び/又は予防を提供する。
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2022年4月29日に出願された米国特許仮出願第63/336,709号及び2021年5月13日に出願された同第63/188,339号の優先権を主張し、これらのそれぞれは、あらゆる目的のためにそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2022年4月29日に出願された米国特許仮出願第63/336,709号及び2021年5月13日に出願された同第63/188,339号の優先権を主張し、これらのそれぞれは、あらゆる目的のためにそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
Toll様受容体(TLR)ファミリーは、病原体認識及び先天的な免疫の活性化において根本的な役割を果たす。Toll様受容体8(TLR-8)は、骨髄免疫細胞によって主に発現され、この受容体の活性化は、広範な免疫応答を刺激する。TLR-8のアゴニストは、骨髄樹状細胞、単球、単球由来樹状細胞、及びKupffer細胞を活性化し、インターロイキン-18(IL-18)、インターロイキン-12(IL-12)、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)、及びインターフェロンγ(IFN-γ)などの炎症性サイトカイン及びケモカインの産生をもたらす。このようなアゴニストはまた、CD8+細胞、主要組織適合性複合体分子(MAIT、NK細胞)、及びケモカイン受容体などの共刺激分子の発現の増加を促進する。TLR8調節化合物としては、米国特許第9,670,205号に記載のものが挙げられる。
集合的に、これらの先天性及び適応性免疫応答の活性化は、免疫応答を誘発し、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)、感染症、癌、及び免疫不全を伴う様々な状態において治療効果をもたらす。例えば、B型肝炎に関して、プロフェッショナル抗原提示細胞(pAPC)及び他の肝内免疫細胞上でのTLR8の活性化は、IL-12及び炎症性サイトカインの誘導に関連し、これは、HBV特異的T細胞応答を増強し、肝内NK細胞を活性化し、抗ウイルス免疫の再構成を促進することが期待される。例えば、Wille-Reece,U.et al.J Exp Med 203,1249-1258(2006);Peng,G.et al.,Science 309,1380-1384(2005);Jo,J.et al.,PLoS Pathogens 10,e1004210(2014)及びWatashi,K.et al.,J Biol Chem 288,31715-31727(2013)を参照されたい。
抗レトロウイルス療法及び免疫応答の活性を高めるために、潜在性HBV感染細胞の活性化を支援することができる新しい薬剤及び療法が依然として必要とされている。
抗レトロウイルス療法及び免疫応答の活性を高めるために、潜在性HBV感染細胞の活性化を支援することができる新しい薬剤及び療法が依然として必要とされている。
Wille-Reece,U.et al.J Exp Med 203,1249-1258(2006)
Peng,G.et al.,Science 309,1380-1384(2005)
Jo,J.et al.,PLoS Pathogens 10,e1004210(2014)
Watashi,K.et al.,J Biol Chem 288,31715-31727(2013)
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(double stranded ribonucleic acid、dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。
I.概論
本開示は、toll様受容体8(TLR8)モジュレータ、抗HBV siRNA又はdsRNA、プログラム細胞死タンパク質1(PD-1)/プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)阻害剤の組合せの治療有効量を投与することを含む、必要とする対象のB型肝炎(heptatis B)ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む方法を説明する。本開示の方法はまた、他の更なる治療薬を含んでもよい。
本開示は、toll様受容体8(TLR8)モジュレータ、抗HBV siRNA又はdsRNA、プログラム細胞死タンパク質1(PD-1)/プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)阻害剤の組合せの治療有効量を投与することを含む、必要とする対象のB型肝炎(heptatis B)ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む方法を説明する。本開示の方法はまた、他の更なる治療薬を含んでもよい。
II.定義
別途特段指示しない限り、本明細書に使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。加えて、本明細書に記載の方法又は材料と類似又は同等の任意の方法又は材料は、本開示の実施時に使用されることができる。本開示の目的のために、以下の用語を定義する。
別途特段指示しない限り、本明細書に使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。加えて、本明細書に記載の方法又は材料と類似又は同等の任意の方法又は材料は、本開示の実施時に使用されることができる。本開示の目的のために、以下の用語を定義する。
本明細書に使用される「1つの(a)」、「1つの(an)」又は「その(the)」は、1つの構成員を有する態様だけではなく、2つ以上の構成員を有する態様もまた含む。本明細書に使用される場合、単数形の「a」、「an」及び「the」は、別途文脈が明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「細胞」への言及は複数のこのような細胞を含み、「薬剤」への言及は、当業者に公知の1つ以上の薬剤への言及なども含む。
本明細書における「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータそれ自体に関する実施形態を含む(及び説明する)。ある実施形態では、「約」という用語は、示された量+10%を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量+5%を含む。特定のその他の実施形態では、「約」という用語は、示された量+1%を含む。また、その用語に対して、「約X」は、「X」の説明を含む。また、「a」及び「the」という単数形は、文脈上他に明確に示されない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者に公知の1つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
本明細書に使用される場合、「治療する(treat)」、「治療」又は「治療する(treating)」は、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。本開示の目的では、有益な結果又は所望の結果としては、限定されるものではないが、症状の緩和、及び/又は症状の程度の減少、及び/又は疾患若しくは状態に関連する症状の悪化の予防が挙げられる。一実施形態では、「治療」又は「治療する」は、以下のうちの1つ以上を含む:a)疾患又は状態を抑制すること(例えば、疾患若しくは状態により生じる1つ以上の症状を減少させること、及び/又は疾患若しくは状態の程度を減少させること)、b)疾患若しくは状態と関連する1つ以上の症状の発症を遅延させるか、又は抑制すること(例えば、疾患又は状態を安定化すること、疾患又は状態の悪化又は進行を遅延させること)、並びにc)疾患若しくは状態を緩和すること、例えば、臨床症状の退縮を引き起こすこと、病態を改善すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、及び/又は生存期間を延長すること、のうちの1つ以上を含む。
本明細書に使用する場合、「予防する(prevent)」、「予防」又は「予防する(preventing)」とは、疾患の臨床症状が発症しないように、疾患又は障害の発病を保護するレジメンを指す。したがって、「予防」は、疾患の兆候が対象で検出可能になる前に対象への治療の投与(例えば、治療剤の投与)に関する(例えば、対象中検出可能な感染病原体(例えば、ウイルス)が存在しない対象への治療剤の投与)。対象は、疾患又は障害の発症又は発病と関連することが知られている1つ以上のリスク因子を有する個体など、疾患又は障害を発症するリスクのある個体であってもよい。したがって、ある実施形態では、「HBV感染症を予防」又は「B型肝炎ウイルス感染症を予防」という用語は、検出可能なHBV感染症を有さない対象に、抗HBV治療剤を投与することを指す。抗HBV予防療法の対象は、HBVウイルスに罹患するリスクのある個体であってもよいことが理解される。
本明細書に使用される場合、「B型肝炎ウイルス感染症」又はHBVは、肝臓に影響を及ぼし、B型肝炎ウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を指す。
本明細書に使用される場合、「D型肝炎ウイルス感染症」又はHDVは、肝臓に影響を及ぼし、D型肝炎ウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を指す。
本明細書に使用される場合、「対象」は、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない哺乳動物などの動物を指す。ある種の実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書に使用される場合、「投与する(administering)」は、対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、非経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、鼻腔内投与若しくは皮下投与、クモ膜下腔内投与、又は例えば、ミニ浸透圧ポンプなどの徐放デバイスの植込みを指す。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」又は「有効量」という用語は、疾患を治療するために対象に投与された場合、疾患のそのような治療を達成するのに十分な量など、所望の生物学的又は医学的反応を誘発するのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患、及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重などに応じて変動する。有効量には、量の範囲が含まれ得る。当該技術分野において理解されるように、有効量は、1回以上の用量であり得、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために単回用量又は複数回用量が必要とされ得る。1つ以上の治療剤の投与に関連して有効量が検討されてもよく、単一の薬剤が、1つ以上の他の薬剤と併用して、望ましいか、又は有益な結果が達成され得るか、又は達成される場合に、有効量で投与されることが検討され得る。任意の共投与される化合物の好適な用量は、任意に、化合物の複合作用(例えば、相加効果又は相乗効果)に起因して減少され得る。
本明細書に使用される場合、「併用療法レジメン」は、必要とする対象に2つ以上の治療薬を投与することを指す。いくつかの非限定的な例では、2つ以上の治療薬は、異なる時間に投与される。いくつかの例では、2つ以上の治療薬は、同時に投与される。併用療法レジメンは、本明細書に記載の任意の方法によって投与される。
投与はまた、治療の過程中に2つ以上の治療薬が共に送達される共投与も含むことができる。一実施形態では、2つ以上の治療薬は、典型的には静脈内投与又は単層若しくは二層の錠剤若しくはカプセルとしての経口投与のように、単位剤形若しくは「配合製剤」へと共製剤化されてもよく、又は別個に製剤化されてその後配合製剤へと組み合わせられてもよい。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性形態、多形体、及びプロドラッグも提供される。「薬学的に許容される」又は「生理学的に許容される」とは、ヒト医薬品用途に好適な医薬組成物を調製するのに有用である化合物、塩、組成物、剤形及び他の物質を指す。
本明細書に使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム及びNX4
+(式中、XはC1-C4アルキル)などの適切な塩基から誘導される塩を指す。ナトリウム塩又はカリウム塩などの塩基付加塩もまた含まれる。薬学的に許容される塩は、遊離塩基の所望の薬理活性を有する化合物の遊離塩基形態の非毒性塩である。これらの塩は、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基から誘導され得る。例えば、塩基性窒素を含有する化合物は、当該化合物を無機酸又は有機酸と接触させることによって、薬学的に許容される塩として調製され得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ホスフェート、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩のリストは、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,Lippincott Wiliams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006に見出される。
本明細書に使用される場合、「二本鎖リボ核酸(dsRNA)」は、標的RNA、すなわちHBV遺伝子に対して「センス」及び「アンチセンス」配向を有すると称される、2つの逆平行で実質的に相補的な核酸鎖を含む二重鎖構造を有するリボ核酸分子の複合体を指す。本開示のいくつかの実施形態では、dsRNAは、本明細書でRNA干渉又はRNAiと称される転写後遺伝子サイレンシング機構を介して、標的RNA、例えばmRNAの分解を誘発する。
本明細書に使用される場合、「PD-1/PD-L1阻害剤」は、プログラム細胞死タンパク質1(PD-1)/プログラム死リガンド1(PD-L1)免疫チェックポイントタンパク質の活性を遮断するチェックポイント阻害剤を指す。PD-1/PD-L1阻害剤は、プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)とその受容体であるプログラム細胞死タンパク質1(PD-1)との会合を阻害するように作用することができる。
本明細書に使用される場合、「絶食」は、特定量の時間にわたって摂食及び/又は飲水しないことを指す。非限定的な例では、絶食は、最後の食事から8~24時間、摂食及び/又は液体を摂取していない対象を指し得る。いくつかの例では、絶食は、最後の食事から8~12時間、摂食及び/又は液体を摂取していない対象を指し得る。いくつかの例では、対象は、最後の食事から6~12時間、摂食及び/又は液体を摂取することができない。
「ウイルス量」という用語は、容量分析で測定され得るある量の流体におけるウイルスの量を指す。ウイルス量は、mLあたりのウイルス又は感染性粒子として表すことができる。ウイルス量は、国際単位/ミリリットル(IU/mL)として表すことができる。より高いウイルス量は、活動性ウイルス感染症の重症度と相関し得る。ウイルス量を決定するための試験としては、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)試験、分岐DNA(bDNA)試験、定性的転写媒介増幅アッセイ及び核酸配列ベース増幅(NASBA)試験が挙げられ得るが、これらに限定されない。
III.治療方法
本開示は、TLR8調節化合物、抗HBV siRNA又はdsRNA治療薬及びPD-1/PD-L1阻害剤の組合せを説明する。
本開示は、TLR8調節化合物、抗HBV siRNA又はdsRNA治療薬及びPD-1/PD-L1阻害剤の組合せを説明する。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2を含む二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、方法は、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療又は予防することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療することを含む。いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2を含む二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、方法は、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を予防することを含む。いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2を含む二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
本開示の併用療法レジメンはまた、必要とする対象のD型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防するためにも使用され得る。いくつかの実施形態では、必要とする対象のD型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のD型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2を含む二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
A.併用療法レジメン
本開示の併用療法レジメンは、様々なtoll様受容体8(TLR8)モジュレータを含み得る。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、toll様受容体8(TLR8)モジュレータである。TLR-8モジュレータの例としては、セルガントリモド又は(R)-2-((2-アミノ-7-フルオロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-メチルヘキサン-1-オールとも呼ばれ、以下の構造:
を有する、GS-9688が挙げられるが、これに限定されない。
本開示の併用療法レジメンは、様々なtoll様受容体8(TLR8)モジュレータを含み得る。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、toll様受容体8(TLR8)モジュレータである。TLR-8モジュレータの例としては、セルガントリモド又は(R)-2-((2-アミノ-7-フルオロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-メチルヘキサン-1-オールとも呼ばれ、以下の構造:
式(I)の化合物は、米国特許第9,670,205号及び国際公開第2016/141092号の実施例98に記載されている。式(I)の化合物の他の形態は、国際公開第2020/214663号及び国際公開第2020/214652号に記載されている。
いくつかの実施形態では、投与され得るTLR8モジュレータとしては、E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、モトリモド、レシキモド、セルガントリモド、(GS-9688)、HRS-9950、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052並びに米国特許第9,670,205号(Gilead Sciences)、同第10,285,990号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2019/0282576号(Gilead Sciences)、国際公開第2016/141092号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2016/0289229号(Gilead Sciences)、同第2014/0045849号(Janssen)、同第2014/0073642号(Janssen)、国際公開第2014/056953号(Janssen)、同第2014/076221号(Janssen)、同第2014/128189号(Janssen)、米国特許出願公開第2014/0350031号(Janssen)、国際公開2014/023813号(Janssen)、米国特許出願公開第2008/0234251号(Array Biopharma)、同第2008/0306050号(Array Biopharma)、同第2010/0029585号(Ventirx Pharma)、同第2011/0092485号(Ventirx Pharma)、同第2011/0118235号(Ventirx Pharma)、同第2012/0082658号(Ventirx Pharma)、同第2012/0219615号(Ventirx Pharma)、同第2014/0066432号(Ventirx Pharma)、同第2014/0088085号(Ventirx Pharma)、同第2014/0275167号(Novira Therapeutics)、同第2013/0251673号(Novira Therapeutics)、米国特許第9,670,205号(Gilead Sciences,Inc.)、米国特許出願公開第2016/0289229号(Gilead Sciences,Inc.)、国際公開第2017/048727号(Gilead Sciences,Inc.)、米国特許出願公開第2018/0065938号(Gilead Sciences,Inc.)及び同第2018/0086755号(Gilead Sciences,Inc.)に開示の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、セルガントリモド(SLGN)である。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、以下の構造:
を有する。
本開示の併用療法レジメンは、B型肝炎ウイルスの発現を阻害するための様々なB型肝炎ウイルスの二本鎖RNA(dsRNA)を含むことができる。本開示の併用療法レジメンで有用な代表的なdsRNAは、国際公開第2020/036862号に記載されている。B型肝炎ウイルスの発現を阻害するのに有用な他のdsRNAは、当業者に公知である。
いくつかの実施形態では、dsRNAは、短干渉RNA(short interfering RNA、siRNA)である。いくつかの実施形態では、dsRNAは、国際公開第2020/036862号に記載されているdsRNAを含み得るが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、dsRNAは、安定性又は他の有益な特性を増強するために化学修飾される。
いくつかの実施形態では、dsRNAは、リガンドを更に含む。リガンドは、dsRNAのセンス鎖の3’末端にコンジュゲートすることができる。リガンドは、N-アセチルガラクトサミン(GalNAc)誘導体であり得る。リガンドは、
であり得る。
いくつかの実施形態では、dsRNAは、以下の概略図に示されるようにリガンドにコンジュゲートされ、
式中、XはO又はSである。いくつかの実施形態では、XはOである。
いくつかの実施形態では、dsRNAは、1つ以上のアデノシン-グリコール核酸(「GNA」)を含むように修飾されている。「GNA」といった用語は、DNA又はRNAに類似しているが、ホスホジエステル結合によって結合された反復グリセロール単位から構成されるという点でその「骨格」の組成が異なる重合体であるグリコール核酸を指し、
各置換基は、独立して核酸塩基である。アデノシン-GNAの説明は、例えば、Zhang,et al.(JACS 127(12):4174-75(2005))にて見ることができる。
いくつかの実施形態では、dsRNAは配列番号1及び配列番号2を含み、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである。
いくつかの実施形態では、dsRNAは、アンチセンス鎖及びセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は配列番号1である。配列番号1のアンチセンス鎖は、国際公開第2020/036862号の配列番号16に対応する。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号2である。配列番号2のセンス鎖は、3’末端に共有結合された、N-アセチルガラクトサミン部分であるN-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノール(Hyp-(GalNAc-アルキル)3)又はL96としても知られている)を有する、国際公開第2020/036862号の配列番号29に対応する。
本開示の併用療法レジメンは、様々なプログラム細胞死タンパク質1(PD-1)/プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)阻害剤を含むことができる。
いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、BGB-108、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110若しくはmDX-400、又はそれらの薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、ニボルマブ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤はニボルマブである。ニボルマブ(オプジーボ)は、約146kDaの計算された分子量を有し、プログラム細胞死受容体1(PD-1)遮断抗体であるIgG4カッパ免疫グロブリンである。
いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、ペムブロリズマブ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、ピジリズマブ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、BGB-108又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、SHR-1210又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、PDR-001又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、PF-06801591又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、IBI-308又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、GB-226又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、STI-1110又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、mDX-400又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、GS-4224、アテゾリズマブ、アベルマブ、ジムベレリマブ、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、デュルバルマブ、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、CX-072若しくはBMS-936559、又はそれらの薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、GS-4224又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、アテゾリズマブ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、アベルマブ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、ジムベレリマブ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、AMP-224又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、MEDI-0680又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、RG-7446又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、GX-P2又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、デュルバルマブ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、KY-1003又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、KD-033又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、MSB-0010718C又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、TSR-042又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、ALN-PDL又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、STI-A1014又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、CX-072又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、BMS-936559又はその薬学的に許容される塩である。
更なるPD-1/PD-L1阻害剤としては、米国特許第10,710,986号及び同第10,774,071号に記載される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、ニボルマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、ニボルマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、ペムブロリズマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、ペムブロリズマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、ピジリズマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、ピジリズマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、アテゾリズマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、アテゾリズマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、アベルマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、アベルマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、ジムベレリマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、ジムベレリマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、デュルバルマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、デュルバルマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、化合物:
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、化合物:
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、化合物:
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、化合物:
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、化合物:
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、化合物:
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、化合物:
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、化合物:
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、化合物:
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、化合物:
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、化合物:
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、化合物:
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
1.更なる薬剤
ある実施形態では、1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、1つ若しくは2つ、1つ~3つ又は1つ~4つ)の更なる治療薬と組み合わせられる、本開示の薬剤を含む医薬組成物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤が提供される。
ある実施形態では、1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、1つ若しくは2つ、1つ~3つ又は1つ~4つ)の更なる治療薬と組み合わせられる、本開示の薬剤を含む医薬組成物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤が提供される。
ある実施形態では、1つ以上(例えば、1、2、3、4つ、1つ若しくは2つ、1つ~3つ、又は1つ~4つ)の更なる治療薬と組み合わせて、本開示の薬剤又はその薬学的に許容される塩を含むキットが提供される。
ある実施形態では、本開示の薬剤又はその薬学的に許容される塩は、1、2、3、4つ、又はそれより多くの追加の治療薬と組み合わされる。ある実施形態では、本開示の薬剤又はその薬学的に許容される塩は、2つの追加の治療薬と組み合わされる。ある実施形態では、本開示の薬剤又はその薬学的に許容される塩は、3つの追加の治療薬と組み合わされる。ある実施形態では、本開示の薬剤又はその薬学的に許容される塩は、4つの追加の治療薬と組み合わされる。1つ、2つ、3つ、4つ又はそれ以上の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってもよく、かつ/又は異なるクラスの治療剤から選択してもよい。
ある実施形態では、本開示の薬剤を本明細書に記載の1つ以上の追加の治療薬と組み合わせる場合、組成物の成分は、同時又は連続レジメンとして投与される。順次投与される場合、組合せは、2回以上の投与で投与されてもよい。
本明細書に開示される薬剤と1つ以上の追加の治療薬との共投与は、概して、本明細書に開示される薬剤と1つ以上の追加の治療薬との、治療有効量の各剤が患者の体内に存在するような、同時投与又は連続投与を指す。
共投与は、1つ以上の追加の治療薬の単位投与量の投与前又は投与後の、本明細書に開示される薬剤の単位投与量の投与を含む。本明細書に開示される薬剤は、1つ以上の追加の治療薬の投与の数秒、数分、又は数時間以内に投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤の単位用量を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に1つ以上の追加の治療薬の単位用量を投与する。或いは、他の実施形態では、1つ以上の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて本明細書に開示される薬剤の単位用量を数秒又は数分以内に投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤の単位用量を最初に投与し、続いて数時間(例えば、1~12時間)後に、1つ以上の追加の治療薬の単位用量を投与する。他の実施形態では、1つ以上の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて、数時間(例えば、1~12時間)後に、本明細書に開示される薬剤の単位用量を投与する。
ある実施形態では、本開示の薬剤は、例えば経口投与のための固体剤形として、患者への同時投与のための合剤中にて、1つ以上の更なる治療薬と組み合わせられる。
ある実施形態では、本開示の薬剤は、HBV配合剤、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Toll様受容体(TLR)モジュレータ、インターフェロンα受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎コア抗原(HBcAg)阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNA標的化アンチセンスオリゴヌクレオチド、短干渉RNA(siRNA)及びddRNAi、エンドヌクレアーゼモジュレータ、リボヌセロチド還元酵素阻害剤、HBV E抗原阻害剤、共有結合閉環状DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、STINGアゴニスト、抗HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、カスパーゼ9刺激物質、CD3モジュレータ、チモシンアゴニスト、サイトカイン、ヌクレオタンパク質モジュレータ、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激因子、NOD2刺激因子、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン-2、3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、ZCCHC14阻害剤、三次リンパ球様凝集体の誘導体、核酸高分子(例えば、NAP及びSTOPS)、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、組換えチモシンα-1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、遺伝子療法及び細胞療法、遺伝子エディタ、CAR-T細胞療法、TCR-T細胞療法並びに他のHBV薬物から選択される1つ、2つ、3つ、4つ又はそれ以上の更なる治療薬と組み合わせられる。
ある実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、化学療法薬、免疫調節剤、免疫療法薬、治療抗体、治療ワクチン、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質(例えば、DARPins(登録商標)、抗pMHC TCR様抗体、DART(登録商標)、Duobodies(登録商標)、Bites(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体)、抗体-薬物複合体(ADC)、遺伝子改変剤又は遺伝子エディタ(例えば、CRISPR Cas9、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、ホーミングメガヌクレアーゼ(例えば、ARCUS)、合成ヌクレアーゼ、TALENs)、CAR-T(キメラ抗原受容体T細胞)及びTCR-T(遺伝子操作T細胞受容体)剤などの細胞療法若しくはこれらのいずれかの組合せのうちの1つと共に使用される、又は組み合わせられ得る。
ある実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、例えば、3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、アポリポタンパク質A1モジュレータ、アルギナーゼ阻害剤、B及びTリンパ球減衰阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CD137阻害剤、CD160阻害剤、CD305阻害剤、CD4アゴニスト及びモジュレータ、B型肝炎コア抗原(HBcAg)を標的とする化合物、コアタンパク質アロステリックモジュレータ、共有結合閉環状DNA(cccDNA)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、DNAポリメラーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼモジュレータ、エピジェネティックモジュレータ、ファルネソイドX受容体アゴニスト、遊離脂肪酸(Ffa)受容体2(Ffar2;PR43)アゴニスト、遊離脂肪酸(Ffa)受容体3(Ffar3;GPR441)アゴニスト、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、HBV複製阻害剤、HBV RNAse阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、HBx阻害剤、B型肝炎大エンベロープタンパク質阻害剤、B型肝炎大エンベロープタンパク質刺激因子、B型肝炎構造タンパク質モジュレータ、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌又はアセンブリ阻害剤、B型肝炎ウイルスE抗原阻害剤、B型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク阻害剤、HIV-1逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、アポトーシスタンパク質ファミリータンパク質(IAP)阻害剤、IL-2アゴニスト、IL-7アゴニスト、免疫調節剤、インドレアミン2阻害剤、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、インターロイキン2リガンド、IPI4阻害剤、リジン脱メチル化酵素阻害剤、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤、KDM1阻害剤、KDM5阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーGメンバー1阻害剤、リンパ球活性化遺伝子3阻害剤、リンパ毒素β受容体活性化剤、Axlのモジュレータ、B7-H3のモジュレータ、B7-H4のモジュレータ、CD160のモジュレータ、CD161のモジュレータ、CD27のモジュレータ、CD47のモジュレータ、ノンカノニカルRNA重合体PAPD5阻害剤、ノンカノニカルRNAポリメラーゼPAPD7阻害剤、CD70のモジュレータ、GITRのモジュレータ、HEVEMのモジュレータ、ICOSのモジュレータ、Merのモジュレータ、NKG2Aのモジュレータ、NKG2Dのモジュレータ、OX40のモジュレータ、SIRPαのモジュレータ、TIGITのモジュレータ、Tim-4のモジュレータ、Tyroのモジュレータ、Na+-タウロコール酸共役輸送分子(Na+-taurocholate cotransporting polypeptide、NTCP)阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体2B4阻害剤、NOD2遺伝子刺激因子、ヌクレオタンパク質阻害剤、ヌクレオタンパク質モジュレータ、OX-40受容体アゴニスト、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3K)阻害剤、レチノイン酸誘導遺伝子1刺激因子、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、RNA DNAポリメラーゼ阻害剤、SLC10A1遺伝子阻害剤、SMAC模倣物、Srcチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)アゴニスト、NOD1刺激因子、T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD8モジュレータ、チモシンアゴニスト、チモシンα1リガンド、Tim-3阻害剤、TLR-3アゴニスト、TLR-7アゴニスト、TLR-7モジュレータ、TLR-8モジュレータ、TLR-9アゴニスト、TLR9アゴニスト又は遺伝子刺激因子、toll様受容体(TLR)モジュレータ、ウイルスリボヌクレオチド還元酵素阻害剤並びにこれらの組合せなどの1つ、2つ、3つ、4つ又はそれ以上の更なる治療薬と組み合わせられる。
HBV併用薬
HBVの治療のための配合剤の例としては、TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシフマルフマレート及びエムトリシタビン)並びにアデホビルが挙げられるが、これらに限定されない。
HBVの治療のための配合剤の例としては、TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシフマルフマレート及びエムトリシタビン)並びにアデホビルが挙げられるが、これらに限定されない。
他のHBV薬
HBVの治療のための他の薬物の例としては、α-ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル、アントロキノノール、β-ヒドロキシシトシンヌクレオシド、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、エルブシタビン、エゼチミブ、シクロスポリンA、ゲンチオピクリン(ゲンチオピクロシド)、HH-003、ヘパラタイド、JNJ-56136379、ニタゾキサニド、ビリナパント、NJK14047、NOV-205(モリキサン、BAM-205)、オリゴチド、ミボチレート、フェロン、GST-HG-131、レバミソール、カ・シュ・ニン(Ka Shu Ning)、アロフェロン、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、オレアノール酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、ピクロシド、DasKloster-0039、ヘプランタイ、IMB-2613、NCO-48フマレート、XTYW-001、SFA-001、TCM-800B、還元型グルタチオン、RO-6864018、ENOB-HB-01、RG-7834、QL-007ソホスブビル、レジパスビル、UB-551、PA-1010、HPN-BV1、STSG-0002及びZH-2N、並びに米国特許出願公開第20150210682号(Roche)、同第2016/0122344号(Roche)、国際公開第2015173164号、同第2016023877号、米国特許出願公開第2015252057A号(Roche)、国際公開第16128335(A1)号(Roche)、同第16120186(A1)号(Roche)、米国特許出願公開第2016237090A号(Roche)、国際公開第16107833(A1)号(Roche)、同第16107832(A1)号(Roche)、米国特許出願公開第2016176899A号(Roche)、国際公開第16102438(A1)号(Roche)、同第16012470(A1)号(Roche)、米国特許出願公開第2016220586A号(Roche)及び同第2015031687A号(Roche)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
HBVの治療のための他の薬物の例としては、α-ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル、アントロキノノール、β-ヒドロキシシトシンヌクレオシド、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、エルブシタビン、エゼチミブ、シクロスポリンA、ゲンチオピクリン(ゲンチオピクロシド)、HH-003、ヘパラタイド、JNJ-56136379、ニタゾキサニド、ビリナパント、NJK14047、NOV-205(モリキサン、BAM-205)、オリゴチド、ミボチレート、フェロン、GST-HG-131、レバミソール、カ・シュ・ニン(Ka Shu Ning)、アロフェロン、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、オレアノール酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、ピクロシド、DasKloster-0039、ヘプランタイ、IMB-2613、NCO-48フマレート、XTYW-001、SFA-001、TCM-800B、還元型グルタチオン、RO-6864018、ENOB-HB-01、RG-7834、QL-007ソホスブビル、レジパスビル、UB-551、PA-1010、HPN-BV1、STSG-0002及びZH-2N、並びに米国特許出願公開第20150210682号(Roche)、同第2016/0122344号(Roche)、国際公開第2015173164号、同第2016023877号、米国特許出願公開第2015252057A号(Roche)、国際公開第16128335(A1)号(Roche)、同第16120186(A1)号(Roche)、米国特許出願公開第2016237090A号(Roche)、国際公開第16107833(A1)号(Roche)、同第16107832(A1)号(Roche)、米国特許出願公開第2016176899A号(Roche)、国際公開第16102438(A1)号(Roche)、同第16012470(A1)号(Roche)、米国特許出願公開第2016220586A号(Roche)及び同第2015031687A号(Roche)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
HBVワクチン
HBVワクチンは、予防ワクチン及び治療ワクチンの両方を含む。HBV予防ワクチンの例としては、Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBVワクチン、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101;LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPVワクチン、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、B型肝炎予防ワクチン(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX B(登録商標)、組換えB型肝炎ワクチン(筋肉内、Kangtai Biological Products)、組換えB型肝炎ワクチン(Hansenual polymorpha酵母、筋肉内、Hualan Biological Engineering)、組換えB型肝炎表面抗原ワクチン、Bimmugen、CARG-101、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBVワクチン、DTP-HBVワクチン、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hibワクチン、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAGワクチン、HBI五価ワクチン、LBVD、Infanrix HeXa、YS-HBV-001、IR-101H、TVAX-008及びDTaP-rHB-Hibワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
HBVワクチンは、予防ワクチン及び治療ワクチンの両方を含む。HBV予防ワクチンの例としては、Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBVワクチン、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101;LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPVワクチン、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、B型肝炎予防ワクチン(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX B(登録商標)、組換えB型肝炎ワクチン(筋肉内、Kangtai Biological Products)、組換えB型肝炎ワクチン(Hansenual polymorpha酵母、筋肉内、Hualan Biological Engineering)、組換えB型肝炎表面抗原ワクチン、Bimmugen、CARG-101、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBVワクチン、DTP-HBVワクチン、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hibワクチン、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAGワクチン、HBI五価ワクチン、LBVD、Infanrix HeXa、YS-HBV-001、IR-101H、TVAX-008及びDTaP-rHB-Hibワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
HBV治療ワクチンの例としては、HBsAG-HBIG複合体、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脈内)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、ペプチドワクチン(εPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2(HepTcell)、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原ワクチン、Mega-CD40Lアジュバント化ワクチン、HepB-v、RG7944(INO-1800)、組換えVLPベース治療用ワクチン(HBV感染症、VLP Biotech)、B型肝炎治療用DNAワクチン、AdTG-17909、AdTG-17910、AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050、VVX-001、GSK-3528869A(ChAd155-hli-HBV+MVA-HBV+Hbc-HBs/AS01B-4)、VBI-2601、VTP-300(ChAdOx1-SIi-HBV-CPmut-TPA-Sshプライム及びMVA-SIi-HBV-CPmut-TPA-Sshブースト)、MVA-BN、AVA-2100、HBV-ADV311、YS-HBV-002、及びLm HBVが挙げられるが、これらに限定されない。HBVアレナウイルスワクチンは例えば、国際公開第2017076988号及び同第2017198726号に記載されている。
HBV DNAポリメラーゼ阻害剤
HBV DNAポリメラーゼ阻害剤の例としては、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、エムトリシタビン(EMTRIVA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマレート(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマレート、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマレート、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、CMX-157、テノホビルエクサリデックス、ビシホビル、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、エンテカビルマレエート、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、フィロシロビル、プラデホビル、クレブジン、リバビリン、ラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))、ホスファジド、ファムシクロビル、フォソリン、メタカビル、ATI-2173、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビルジソプロキシルアスパラギンオロテート、AiB-001及びHS-10234が挙げられるが、これらに限定されない。
HBV DNAポリメラーゼ阻害剤の例としては、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、エムトリシタビン(EMTRIVA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマレート(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマレート、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマレート、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、CMX-157、テノホビルエクサリデックス、ビシホビル、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、エンテカビルマレエート、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、フィロシロビル、プラデホビル、クレブジン、リバビリン、ラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))、ホスファジド、ファムシクロビル、フォソリン、メタカビル、ATI-2173、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビルジソプロキシルアスパラギンオロテート、AiB-001及びHS-10234が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫調節剤
免疫調節剤の例としては、リンタトリモド、イミドール塩酸塩、インガロン、dermaVir、プラケニル(ヒドロキシクロロキン)、プロロイキン、ヒドロキシウレア、ミコフェノレートモフェチル(mycophenolate mofetil、MPA)及びそのエステル誘導体ミコフェノレートモフェチル(ester derivative mycophenolate mofetil、MMF)、JNJ-440、WF-10、AB-452、リバビリン、IL-12、INO-9112、ポリマーポリエチレンイミン(polymer polyethyleneimine、PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、CRV-431、JNJ-0535、TG-1050、ABI-H2158、BMS-936559、GS-9688、GS-9688、RO-7011785、RG-7854、RO-6871765、AIC-649及びIR-103が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫調節剤の例としては、リンタトリモド、イミドール塩酸塩、インガロン、dermaVir、プラケニル(ヒドロキシクロロキン)、プロロイキン、ヒドロキシウレア、ミコフェノレートモフェチル(mycophenolate mofetil、MPA)及びそのエステル誘導体ミコフェノレートモフェチル(ester derivative mycophenolate mofetil、MMF)、JNJ-440、WF-10、AB-452、リバビリン、IL-12、INO-9112、ポリマーポリエチレンイミン(polymer polyethyleneimine、PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、CRV-431、JNJ-0535、TG-1050、ABI-H2158、BMS-936559、GS-9688、GS-9688、RO-7011785、RG-7854、RO-6871765、AIC-649及びIR-103が挙げられるが、これらに限定されない。
Toll様受容体(TLR)モジュレータ
種々の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、toll様受容体(TLR)のアゴニスト、例えば、TLR1(NCBI遺伝子ID:7096)、TLR2(NCBI遺伝子ID:7097)、TLR3(NCBI遺伝子ID:7098)、TLR4(NCBI遺伝子ID:7099)、TLR5(NCBI遺伝子ID:7100)、TLR6(NCBI遺伝子ID:10333)、TLR7(NCBI遺伝子ID:51284)、TLR8(NCBI遺伝子ID:51311)、TLR9(NCBI遺伝子ID:54106)、及び/又はTLR10(NCBI遺伝子ID:81793)、TLR11、TLR12及びTLR13のアゴニストと組み合わせられる。
種々の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、toll様受容体(TLR)のアゴニスト、例えば、TLR1(NCBI遺伝子ID:7096)、TLR2(NCBI遺伝子ID:7097)、TLR3(NCBI遺伝子ID:7098)、TLR4(NCBI遺伝子ID:7099)、TLR5(NCBI遺伝子ID:7100)、TLR6(NCBI遺伝子ID:10333)、TLR7(NCBI遺伝子ID:51284)、TLR8(NCBI遺伝子ID:51311)、TLR9(NCBI遺伝子ID:54106)、及び/又はTLR10(NCBI遺伝子ID:81793)、TLR11、TLR12及びTLR13のアゴニストと組み合わせられる。
TLRモジュレータの例としては、AK-0701が挙げられるが、これに限定されない。
TLR3モジュレータの例としては、リンタトリモド、ポリ-ICLC、RIBOXXON(登録商標)、Apoxxim、RIBOXXIM(登録商標)、IPH-33、MCT-465、MCT-475及びND-1.1が挙げられるが、これらに限定されない。
TLR4アゴニストの例としては、G-100及びGSK-1795091が挙げられるが、これらに限定されない。
共投与され得る例示的なTLR7アゴニストは、AL-034、DSP-0509、GS-9620(ヴェサトリモド)、LHC-165、TMX-101(イミキモド)、GSK-2245035、レシキモド、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795、並びに米国特許出願公開第2010/0143301号(Gilead Sciences)、同第2011/0098248号(Gilead Sciences)、及び同第2009/0047249号(Gilead Sciences)、同第2014/0045849号(Janssen)、同第2014/0073642号(Janssen)、国際公開第2014/056953号(Janssen)、同第2014/076221号(Janssen)、同第2014/128189号(Janssen)、米国特許出願公開第2014/0350031号(Janssen)、国際公開第2014/023813号(Janssen)、米国特許出願公開第2008/0234251号(Array Biopharma)、同第2008/0306050号(Array Biopharma)、同第2010/0029585号(Ventirx Pharma)、同第2011/0092485号(Ventirx Pharma)、同第2011/0118235号(Ventirx Pharma)、同第2012/0082658号(Ventirx Pharma)、同第2012/0219615号(Ventirx Pharma)、同第2014/0066432号(Ventirx Pharma)、同第2014/0088085号(Ventirx Pharma)、同第2014/0275167号(Novira Therapeutics)、及び同第2013/0251673号(Novira Therapeutics)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
共投与され得るTLR7/TLR8アゴニストは、NKTR-262、テルラトリモド、及びBDB-001である。
TLR-8阻害剤の例としてはZG-170607が挙げられるが、これに限定されない。
共投与され得る例示的なTLR8アゴニストとしては、E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、モトリモド、レシキモド、セルガントリモド(GS-9688)、HRS-9950、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052、並びに米国特許出願公開第2016289229号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第20140045849号(Janssen)、同第20140073642号(Janssen)、国際公開第2014/056953号(Janssen)、同第2014/076221号(Janssen)、同第2014/128189号(Janssen)、米国特許出願公開第20140350031号(Janssen)、国際公開第2014/023813号(Janssen)、米国特許出願公開第20080234251号(Array Biopharma)、同第20080306050号(Array Biopharma)、同第20100029585号(Ventirx Pharma)、同第20110092485号(Ventirx Pharma)、同第20110118235号(Ventirx Pharma)、同第20120082658号(Ventirx Pharma)、同第20120219615号(Ventirx Pharma)、同第20140066432号(Ventirx Pharma)、同第20140088085号(Ventirx Pharma)、同第20140275167号(Novira Therapeutics)、同第20130251673号(Novira Therapeutics)、米国特許第9670205号(Gilead Sciences,Inc.)、米国特許出願公開第20160289229号(Gilead Sciences,Inc.)、国際公開第2017/048727号(Gilead Sciences,Inc.)、米国特許出願公開第20180065938号(Gilead Sciences,Inc.)及び同第20180086755号(Gilead Sciences,Inc.)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
共投与され得る例示的なTLR9アゴニストとしては、AST-008、コビトリモド、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、S-540956、リテニモド、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、アガトリモド、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、レフィトリモド(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、チルソトリモド、及びPUL-042が挙げられるが、これらに限定されない。
TLR7、TLR8及びTLR9モジュレータの例としては、国際公開第2017047769号(Teika Seiyaku)、同第2015014815号(Janssen)、同第2018045150号(Gilead Sciences Inc)、同第2018045144号(Gilead Sciences Inc)、同第2015162075号(Roche)、同第2017034986号(University of Kansas)、同第2018095426号(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd)、同第2016091698号(Roche)、同第2016075661号(GlaxoSmithKline Biologicals)、同第2016180743号(Roche)、同第2018089695号(Dynavax Technologies)、同第2016055553号(Roche)、同第2015168279号(Novartis)、同第2016107536号(Medshine Discovery)、同第2018086593号(Livo(Shanghai)Pharmaceutical)、同第2017106607号(Merck)、同第2017061532号(Sumitomo Dainippon Pharma)、同第2016023511号(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、同第2017076346号(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、同第2017046112号(Roche)、同第2018078149号(Roche)、同第2017040233号(3M Co)、同第2016141092号(Gilead Sciences)、同第2018049089号(BristolMyers Squibb)、同第2015057655号(Eisai Co Ltd)、同第2017001307号(Roche)、同第2018005586号(BristolMyers Squibb)、同第201704023号(3M Co)、同第2017163264号(Council of Scientific and Industrial Research(India))、同第2018046460号(GlaxoSmithKline Biologicals)、同第2018047081号(Novartis)、同第2016142250号(Roche)、同第2015168269号(Novartis)、同第201804163号(Roche)、同第2018038877号(3M Co)、同第2015057659号(Eisai Co Ltd)、同第2017202704号(Roche)、同第2018026620号(BristolMyers Squibb)、同第2016029077号(Janus Biotherapeutics)、同第201803143号(Merck)、同第2016096778号(Roche)、同第2017190669号(Shanghai De Novo Pharmatech)、米国特許第09884866号(University Of Minnesota)、国際公開第2017219931号(Sichuan KelunBiotech Biopharmaceutical)、同第2018002319号(Janssen Sciences)、同第2017216054号(Roche)、同第2017202703号(Roche)、同第2017184735号(IFM Therapeutics)、同第2017184746号(IFM Therapeutics)、同第2015088045号(Takeda Pharmaceutical)、同第2017038909号(Takeda Pharmaceutical)、同第2015095780号(University of Kansas)並びに同第2015023958号(University of Kansas)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、TLR7、TLR8又はTLR9アゴニストと共投与される。
インターフェロンα受容体リガンド
インターフェロンα受容体リガンドの例としては、インターフェロンα-2b(INTRON A(登録商標))、PEG化インターフェロンα-2a(PEGASYS(登録商標))、PEG化インターフェロンα-1b、インターフェロンα1b(HAPGEN(登録商標))、ベルドナ(Veldona)、インフラデュア(Infradure)、ロフェロン-A(Roferon-A)、YPEG-インターフェロンα-2a(YPEG-rhIFNalpha-2a)、P-1101、アルゲロン(Algeron)、アルファロナ(Alfarona)、インガロン(Ingaron)(インターフェロンγ)、rSIFN-co(組換え超化合物インターフェロン)、YPEGインターフェロンα-2b(YPEG-rhIFNalpha-2b)、MOR-22、pegインターフェロンα-2b(PEG-INTRON(登録商標))、ビオフェロン(Bioferon)、ノバフェロン(Novaferon)、インムタグ(Inmutag)(インフェロン(Inferon))、MULTIFERON(登録商標)、インターフェロンα-n1(HUMOFERON(登録商標))、インターフェロンβ-1a(AVONEX(登録商標))、シャフェロン(Shaferon)、インターフェロンα-2b(Axxo)、アルファフェロン(Alfaferone)、インターフェロンα-2b(BioGeneric Pharma)、インターフェロン-α2(CJ)、ラフェロヌム(Laferonum)、ビペグ(VIPEG)、ブラウフェロン-A(BLAUFERON-A)、ブラウフェロン-B(BLAUFERON-B)、インターマックスα(Intermax Alpha)、レアルジロン(Realdiron)、ランスチオン(Lanstion)、ペガフェロン(Pegaferon)、PDフェロン-B、インターフェロンα-2b(IFN、Laboratorios Bioprofarma)、アルファインテルフェロナ2b(alfainterferona 2b)、カルフェロン(Kalferon)、ペグナノ(Pegnano)、フェロンスレ(Feronsure)、ペギヘプ(PegiHep)、インターフェロンα 2b(Zydus-Cadila)、インターフェロンα 2a、オプチペグA(Optipeg A)、レアルファ2B(Realfa 2B)、レリフェロン(Reliferon)、インターフェロンα-2b(Amega)、インターフェロンα-2b(Virchow)、ropegインターフェロンα-2b、rHSA-IFN α-2a(組換えヒト血清アルブミンインターフェロンα2a融合タンパク質)、PEG-IFN-α、rHSA-IFN α 2b、組換えヒトインターフェロンα-(1b、2a、2b)、pegインターフェロンα-2b(Amega)、pegインターフェロンα-2a、レアフェロン-EC(Reaferon-EC)、プロキフェロン(Proquiferon)、ユニフェロン(Uniferon)、ウリフロン(Urifron)、インターフェロンα-2b(Changchun Institute of Biological Products)、アンターフェロン(Anterferon)、シャンフェロン(Shanferon)、ライフェロン(Layfferon)、シャン・シェン・レイ・タイ(Shang Sheng Lei Tai)、インテフェン(INTEFEN)、シノゲン(SINOGEN)、フカンタイ(Fukangtai)、ペグスタット(Pegstat)、rHSA-IFNα-2b、SFR-9216、及びインテラポ(Interapo)(Interapa)が挙げられる。
インターフェロンα受容体リガンドの例としては、インターフェロンα-2b(INTRON A(登録商標))、PEG化インターフェロンα-2a(PEGASYS(登録商標))、PEG化インターフェロンα-1b、インターフェロンα1b(HAPGEN(登録商標))、ベルドナ(Veldona)、インフラデュア(Infradure)、ロフェロン-A(Roferon-A)、YPEG-インターフェロンα-2a(YPEG-rhIFNalpha-2a)、P-1101、アルゲロン(Algeron)、アルファロナ(Alfarona)、インガロン(Ingaron)(インターフェロンγ)、rSIFN-co(組換え超化合物インターフェロン)、YPEGインターフェロンα-2b(YPEG-rhIFNalpha-2b)、MOR-22、pegインターフェロンα-2b(PEG-INTRON(登録商標))、ビオフェロン(Bioferon)、ノバフェロン(Novaferon)、インムタグ(Inmutag)(インフェロン(Inferon))、MULTIFERON(登録商標)、インターフェロンα-n1(HUMOFERON(登録商標))、インターフェロンβ-1a(AVONEX(登録商標))、シャフェロン(Shaferon)、インターフェロンα-2b(Axxo)、アルファフェロン(Alfaferone)、インターフェロンα-2b(BioGeneric Pharma)、インターフェロン-α2(CJ)、ラフェロヌム(Laferonum)、ビペグ(VIPEG)、ブラウフェロン-A(BLAUFERON-A)、ブラウフェロン-B(BLAUFERON-B)、インターマックスα(Intermax Alpha)、レアルジロン(Realdiron)、ランスチオン(Lanstion)、ペガフェロン(Pegaferon)、PDフェロン-B、インターフェロンα-2b(IFN、Laboratorios Bioprofarma)、アルファインテルフェロナ2b(alfainterferona 2b)、カルフェロン(Kalferon)、ペグナノ(Pegnano)、フェロンスレ(Feronsure)、ペギヘプ(PegiHep)、インターフェロンα 2b(Zydus-Cadila)、インターフェロンα 2a、オプチペグA(Optipeg A)、レアルファ2B(Realfa 2B)、レリフェロン(Reliferon)、インターフェロンα-2b(Amega)、インターフェロンα-2b(Virchow)、ropegインターフェロンα-2b、rHSA-IFN α-2a(組換えヒト血清アルブミンインターフェロンα2a融合タンパク質)、PEG-IFN-α、rHSA-IFN α 2b、組換えヒトインターフェロンα-(1b、2a、2b)、pegインターフェロンα-2b(Amega)、pegインターフェロンα-2a、レアフェロン-EC(Reaferon-EC)、プロキフェロン(Proquiferon)、ユニフェロン(Uniferon)、ウリフロン(Urifron)、インターフェロンα-2b(Changchun Institute of Biological Products)、アンターフェロン(Anterferon)、シャンフェロン(Shanferon)、ライフェロン(Layfferon)、シャン・シェン・レイ・タイ(Shang Sheng Lei Tai)、インテフェン(INTEFEN)、シノゲン(SINOGEN)、フカンタイ(Fukangtai)、ペグスタット(Pegstat)、rHSA-IFNα-2b、SFR-9216、及びインテラポ(Interapo)(Interapa)が挙げられる。
ヒアルロニダーゼ阻害剤
ヒアルロニダーゼの例としては、アストドリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
ヒアルロニダーゼの例としては、アストドリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤
HBsAg阻害剤の例としては、AK-074、HBF-0259、GP-605、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031、REP-006及びREP-9AC’が挙げられるが、これらに限定されない。
HBsAg阻害剤の例としては、AK-074、HBF-0259、GP-605、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031、REP-006及びREP-9AC’が挙げられるが、これらに限定されない。
HBsAg分泌阻害剤の例としては、BM601、GST-HG-131、AB-452及びALG-010093が挙げられるが、これらに限定されない。
細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4、CTLA4)阻害剤
細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)阻害剤の例としては、AGEN-2041、AGEN-1884、イピルミマブ、ベラタセプト、PSI-001、PRS-010、プロボディmAbs、トレメリムマブ、及びJHL-1155が挙げられるが、これらに限定されない。
細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)阻害剤の例としては、AGEN-2041、AGEN-1884、イピルミマブ、ベラタセプト、PSI-001、PRS-010、プロボディmAbs、トレメリムマブ、及びJHL-1155が挙げられるが、これらに限定されない。
シクロフィリン阻害剤
シクロフィリン阻害剤の例としては、CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175並びに米国特許第8513184号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第20140030221号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第20130344030号(Gilead Sciences)及び米国特許出願公開第20130344029号(Gilead Sciences)に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
シクロフィリン阻害剤の例としては、CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175並びに米国特許第8513184号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第20140030221号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第20130344030号(Gilead Sciences)及び米国特許出願公開第20130344029号(Gilead Sciences)に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
HBVウイルス侵入阻害剤
HBVウイルス侵入阻害剤の例としては、Myrcludex Bが挙げられるが、これらに限定されない。
HBVウイルス侵入阻害剤の例としては、Myrcludex Bが挙げられるが、これらに限定されない。
B型肝炎大エンベロープタンパク質阻害剤
B型肝炎大エンベロープタンパク質阻害剤の例としては、GP-605、GST-HG-121、ALG-010093、及びALG-01013が挙げられるが、これらに限定されない。
B型肝炎大エンベロープタンパク質阻害剤の例としては、GP-605、GST-HG-121、ALG-010093、及びALG-01013が挙げられるが、これらに限定されない。
ウイルスmRNA標的化アンチセンスオリゴヌクレオチド
ウイルスmRNA標的化アンチセンスオリゴヌクレオチドの例としては、ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-HBV-LRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、BNC-1701及びRG-6004が挙げられるが、これらに限定されない。
ウイルスmRNA標的化アンチセンスオリゴヌクレオチドの例としては、ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-HBV-LRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、BNC-1701及びRG-6004が挙げられるが、これらに限定されない。
短鎖干渉RNA(siRNA)及びddRNAi
siRNAの例としては、TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA、ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467、AB-729、DCR-HBVS、RG-6084(PD-L1)、RG-6217、ALN-HBV-02、JNJ-3989(ARO-HBV)、STSG-0002、ALG-010133、ALG-ASO、LUNAR-HBV及びDCR-HBVS(DCR-S219)が挙げられるが、これらに限定されない。
siRNAの例としては、TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA、ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467、AB-729、DCR-HBVS、RG-6084(PD-L1)、RG-6217、ALN-HBV-02、JNJ-3989(ARO-HBV)、STSG-0002、ALG-010133、ALG-ASO、LUNAR-HBV及びDCR-HBVS(DCR-S219)が挙げられるが、これらに限定されない。
DNA誘導RNA干渉(ddRNAi)の例としては、BB-HB-331が挙げられる。
エンドヌクレアーゼモジュレータ
エンドヌクレアーゼモジュレータの例として、PGN-514が挙げられるが、これらに限定されない。
エンドヌクレアーゼモジュレータの例として、PGN-514が挙げられるが、これらに限定されない。
リボヌクレオチド還元酵素阻害剤
リボヌクレオチド還元酵素阻害剤の例として、トリミドックス(Trimidox)が挙げられるが、これらに限定されない。
リボヌクレオチド還元酵素阻害剤の例として、トリミドックス(Trimidox)が挙げられるが、これらに限定されない。
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor、NNRTI)の例としては、国際公開第2018118826号(Merck)、同第2018080903号(Merck)、同第2018119013号(Merck)、同第2017100108号(Idenix)、同第2017027434号(Merck)、同第2017007701号(Merck)及び同第2008005555号(Gilead)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor、NNRTI)の例としては、国際公開第2018118826号(Merck)、同第2018080903号(Merck)、同第2018119013号(Merck)、同第2017100108号(Idenix)、同第2017027434号(Merck)、同第2017007701号(Merck)及び同第2008005555号(Gilead)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
HBV複製阻害剤
B型肝炎ウイルス複製阻害剤の例としては、GP-31502、イソチアフルジン、IQP-HBV、RM-5038、及びXingantieが挙げられるが、それらに限定されない。
B型肝炎ウイルス複製阻害剤の例としては、GP-31502、イソチアフルジン、IQP-HBV、RM-5038、及びXingantieが挙げられるが、それらに限定されない。
HIV-1逆転写酵素阻害剤
HIV-1逆転写酵素阻害剤の例には、2,5,6-置換ピリミドン誘導体(HBV)が含まれるが、これらに限定されない。
HIV-1逆転写酵素阻害剤の例には、2,5,6-置換ピリミドン誘導体(HBV)が含まれるが、これらに限定されない。
非標準的RNAポリメラーゼPAPD5及びPAPD7阻害剤
ノンカノニカルRNAポリメラーゼPAPD5及びPAPD7阻害剤の例としては、PAPD5及びPAPD7を標的とするロック核酸アンチセンスオリゴヌクレオチド(HBV感染症)が挙げられるが、これらに限定されない。
ノンカノニカルRNAポリメラーゼPAPD5及びPAPD7阻害剤の例としては、PAPD5及びPAPD7を標的とするロック核酸アンチセンスオリゴヌクレオチド(HBV感染症)が挙げられるが、これらに限定されない。
共有結合閉環状DNA(cccDNA)阻害剤
cccDNA阻害剤の例としては、BSBI-25、cccーR08及びCHR-101が挙げられるが、これらに限定されない。
cccDNA阻害剤の例としては、BSBI-25、cccーR08及びCHR-101が挙げられるが、これらに限定されない。
ファルネソイドX受容体アゴニスト
ファルネソイドx受容体アゴニストの例としては、例えばEYP-001、シロフェクソル(GS-9674)、EDP-305、MET-409、トロピフェクソル、AKN-083、RDX-023、BWD-100、LMB-763、INV-3、NTX-023-1、EP-024297及びGS-8670が挙げられるが、これらに限定されない。
ファルネソイドx受容体アゴニストの例としては、例えばEYP-001、シロフェクソル(GS-9674)、EDP-305、MET-409、トロピフェクソル、AKN-083、RDX-023、BWD-100、LMB-763、INV-3、NTX-023-1、EP-024297及びGS-8670が挙げられるが、これらに限定されない。
カスパーゼ-9刺激因子
カスパーゼ-9刺激物質の例としては、ENOB-HB-01が挙げられるが、これらに限定されない。
カスパーゼ-9刺激物質の例としては、ENOB-HB-01が挙げられるが、これらに限定されない。
CD3モジュレータ
CD3モジュレータの例として、IMC-I109Vが挙げられるが、これらに限定されない。
CD3モジュレータの例として、IMC-I109Vが挙げられるが、これらに限定されない。
Ffar2及びFfar3アゴニスト
Ffar2及びFfar3アゴニストの例としては、SFA-001が挙げられるが、これらに限定されない。
Ffar2及びFfar3アゴニストの例としては、SFA-001が挙げられるが、これらに限定されない。
追加のHBV抗体
B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体の例としては、レンベルビマブ(GC-1102)、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN、VIR-3434、及び完全ヒトモノクローナル抗体療法(B型肝炎ウイルス感染、Humabs BioMed)が挙げられるが、これらに限定されない。
B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体の例としては、レンベルビマブ(GC-1102)、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN、VIR-3434、及び完全ヒトモノクローナル抗体療法(B型肝炎ウイルス感染、Humabs BioMed)が挙げられるが、これらに限定されない。
モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体を含むHBV抗体の例としては、Zutectra、Shang Sheng Gan Di、Uman Big(B型肝炎Hyperimmune)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、イガンチベ、Niuliva、CT-P24、B型肝炎免疫グロブリン(静脈内、pH4、HBV感染症、Shanghai RAAS Blood Products)、及びFovepta(BT-088)が挙げられるが、これらに限定されない。
完全ヒトモノクローナル抗体の例としてはHBC-34が挙げられるが、これに限定されない。
HBVウイルスペプチド/主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスI(pMHC)複合体に対する抗体は、例えば、Sastry,et al.,J Virol.2011 Mar;85(5):1935-42及び国際公開第2011062562号に記載されている。
CCR2ケモカインアンタゴニスト
CCR2ケモカインアンタゴニストの例として、プロパゲルマニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
CCR2ケモカインアンタゴニストの例として、プロパゲルマニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
チモシンアゴニスト
チモシンアゴニストの例としては、チマルファシン及び組換えチモシンα1(GeneScience)が挙げられるが、これらに限定されない。
チモシンアゴニストの例としては、チマルファシン及び組換えチモシンα1(GeneScience)が挙げられるが、これらに限定されない。
サイトカイン
サイトカインの例としては、組換えIL-7、CYT-107、インターロイキン-2(IL-2、Immunex)、組換えヒトインターロイキン-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24及びセルモロイキンが挙げられるが、これらに限定されない。
サイトカインの例としては、組換えIL-7、CYT-107、インターロイキン-2(IL-2、Immunex)、組換えヒトインターロイキン-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24及びセルモロイキンが挙げられるが、これらに限定されない。
インターロイキンアゴニスト
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12アゴニストなどのインターロイキンアゴニスト;プロロイキン(アルデスロイキン、IL-2)などのIL-2アゴニストの例;ペグ化IL-2(例えば、NKTR-214);IL-2の修飾バリアント(例えば、THOR-707)、ベンペガルドスルキン、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15;ALT-803、NKTR-255、及びhetIL-15、インターロイキン-15/Fc融合タンパク質、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15シンボリン(PEG化Il-15)、P-22339、及びIL-15-PD-1融合タンパク質N-809などのIL-15アゴニストの例、と組み合わされ、IL-7の例としては、CYT-107が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12アゴニストなどのインターロイキンアゴニスト;プロロイキン(アルデスロイキン、IL-2)などのIL-2アゴニストの例;ペグ化IL-2(例えば、NKTR-214);IL-2の修飾バリアント(例えば、THOR-707)、ベンペガルドスルキン、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15;ALT-803、NKTR-255、及びhetIL-15、インターロイキン-15/Fc融合タンパク質、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15シンボリン(PEG化Il-15)、P-22339、及びIL-15-PD-1融合タンパク質N-809などのIL-15アゴニストの例、と組み合わされ、IL-7の例としては、CYT-107が挙げられる。
ヌクレオタンパク質モジュレータ
ヌクレオタンパク質モジュレータは、HBVコア又はカプシドタンパク質阻害剤のいずれかであってもよい。ヌクレオタンパク質モジュレータの例としては、GS-4882、AB-423、AB-836、AT-130、ALG-001075、ALG-001024、ALG-000184、EDP-514、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、AL-3778、BAY 41-4109、メシル酸モルホチアジン、ARB-168786、ARB-880、ARB-1820、GST-HG-141、JNJ-379、JNJ-632、RG-7907、GST-HG-141、HEC-72702、KL-060332、AB-506、ABI-H0731、ABI-H3733、JNJ-440、AK-0605、HRS-5091、VNRX-9945、ABI-H2158、CB-HBV-001、AK-0605、SOC-10、SOC-11及びDVR-23が挙げられるが、これらに限定されない。
ヌクレオタンパク質モジュレータは、HBVコア又はカプシドタンパク質阻害剤のいずれかであってもよい。ヌクレオタンパク質モジュレータの例としては、GS-4882、AB-423、AB-836、AT-130、ALG-001075、ALG-001024、ALG-000184、EDP-514、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、AL-3778、BAY 41-4109、メシル酸モルホチアジン、ARB-168786、ARB-880、ARB-1820、GST-HG-141、JNJ-379、JNJ-632、RG-7907、GST-HG-141、HEC-72702、KL-060332、AB-506、ABI-H0731、ABI-H3733、JNJ-440、AK-0605、HRS-5091、VNRX-9945、ABI-H2158、CB-HBV-001、AK-0605、SOC-10、SOC-11及びDVR-23が挙げられるが、これらに限定されない。
カプシド阻害剤の例としては、米国特許出願公開第2018161307号(Gilead Sciences)、同第20140275167号(Novira Therapeutics)、同第20130251673号(Novira Therapeutics)、同第20140343032号(Roche)、国際公開第2014037480号(Roche)、米国特許出願公開第20130267517号(Roche)、国際公開第2014131847号(Janssen)、同第2014033176号(Janssen)、同第2014033170号(Janssen)、同第2014033167号(Janssen)、同第2015/059212号(Janssen)、同第2015118057号(Janssen)、同第2015011281号(Janssen)、同第2014184365号(Janssen)、同第2014184350号(Janssen)、同第2014161888号(Janssen)、同第2013096744号(Novira)、米国特許出願公開第20150225355号(Novira)、同第20140178337号(Novira)、同第20150315159号(Novira)、同第20150197533号(Novira)、同第20150274652号(Novira)、同第20150259324号(Novira)、同第20150132258号(Novira)、米国特許第9181288号(Novira)、国際公開第2014184350号(Janssen)、同第2013144129号(Roche)、同第2017198744号(Roche)、米国特許出願公開第20170334882号(Novira)、同第20170334898号(Roche)、国際公開第2017202798号(Roche)、同第2017214395号(Enanta)、同第2018001944号(Roche)、同第2018001952号(Roche)、同第2018005881号(Novira)、同第2018005883号(Novira)、同第2018011100号(Roche)、同第2018011160号(Roche)、同第2018011162号(Roche)、同第2018011163号(Roche)、同第2018036941号(Roche)、同第2018043747号(Kyouto Univ)、米国特許出願公開第20180065929号(Janssen)、国際公開第2016168619号(Indiana University)、同第2016195982号(The Penn State Foundation)、同第2017001655号(Janssen)、同第2017048950号(Assembly Biosciences)、同第2017048954号(Assembly Biosciences)、同第2017048962号(Assembly Biosciences)、米国特許出願公開第20170121328号(Novira)、同第20170121329号(Novira)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
転写阻害剤の例としては、国際公開第2017013046号(Roche)、同第2017016960(Roche)、同第2017017042(Roche)、同第2017017043(Roche)、同第2017061466号(Toyoma chemicals)、同第2016177655号(Roche)、同第2016161268号(Enanta)、同第2017001853号(Redex Pharma)、同第2017211791号(Roche)、同第2017216685号(Novartis)、同第2017216686号(Novartis)、同第2018019297号(Ginkgo Pharma)、同第2018022282号(Newave Pharma)、米国特許出願公開第20180030053号(Novartis)及び国際公開第2018045911号(Zhejiang Pharma)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
STINGアゴニスト、RIG-I及びNOD2モジュレータ
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、インターフェロン遺伝子の刺激因子(stimulator of interferon gene、STING)と組み合わされる。いくつかの実施形態では、STING受容体アゴニスト又は活性化剤は、ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、STINGVAX、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-ジメチルキサンテノン-4-酢酸(DMXAA)、サイクリックGAMP(cGAMP)、及びサイクリックジAMPからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、RGT-100などのRIG-Iモジュレータ、又はSB-9200、及びIR-103などのNOD2モジュレータと組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、インターフェロン遺伝子の刺激因子(stimulator of interferon gene、STING)と組み合わされる。いくつかの実施形態では、STING受容体アゴニスト又は活性化剤は、ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、STINGVAX、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-ジメチルキサンテノン-4-酢酸(DMXAA)、サイクリックGAMP(cGAMP)、及びサイクリックジAMPからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、RGT-100などのRIG-Iモジュレータ、又はSB-9200、及びIR-103などのNOD2モジュレータと組み合わされる。
STINGアゴニストの例としては、国際公開第2018065360号(Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH,Germany)、同第2018009466号(Aduro Biotech)、同第2017186711号(InvivoGen)、同第2017161349号(Immune Sensor)、同第2017106740号(Aduro Biotech)、米国特許出願公開第20170158724号(Glaxo Smithkiline)、国際公開第2017075477号(Aduro Biotech)、米国特許出願公開第20170044206号(Merck)、国際公開第2014179760号(University of California)、同第2018098203号(Janssen)、同公開第2018118665号(Merck)、同第2018118664号(Merck)、同第2018100558号(Takeda)、同第2018067423号(Merck)、同第2018060323号(Boehringer)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激因子
レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激因子の例としては、イナリギビルソプロキシル(SB-9200)、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198、ORI-7170及びRGT-100が挙げられるが、これらに限定されない。
レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激因子の例としては、イナリギビルソプロキシル(SB-9200)、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198、ORI-7170及びRGT-100が挙げられるが、これらに限定されない。
NOD2刺激因子
NOD2の刺激因子の例としてはイナリギビルソプロキシル(SB-9200)が挙げられるが、これに限定されない。
NOD2の刺激因子の例としてはイナリギビルソプロキシル(SB-9200)が挙げられるが、これに限定されない。
ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤
PI3K阻害剤の例としては、イデラリシブ、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、ブパリシブ、CDZ-173、CLR-457、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、EN-3342、TGR-1202、アルペリシブ、デュベリシブ、IPI-549、UCB-5857、タセリシブ、XL-765、ジェダトリシブ、ME-401、VS-5584、コパンリシブ、CAIオトロ酸塩、ペリフォシン、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、パヌリシブ、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、ピララリシブ、BAY-1082439、プキチニブメシル酸塩、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、ソノリシブ、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、テナリシブ、ボクスタリシブ、及びCLR-1401が挙げられるが、これらに限定されない。
PI3K阻害剤の例としては、イデラリシブ、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、ブパリシブ、CDZ-173、CLR-457、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、EN-3342、TGR-1202、アルペリシブ、デュベリシブ、IPI-549、UCB-5857、タセリシブ、XL-765、ジェダトリシブ、ME-401、VS-5584、コパンリシブ、CAIオトロ酸塩、ペリフォシン、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、パヌリシブ、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、ピララリシブ、BAY-1082439、プキチニブメシル酸塩、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、ソノリシブ、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、テナリシブ、ボクスタリシブ、及びCLR-1401が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫チェックポイントモジュレータ
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上の遮断剤若しくは阻害剤、及び/又は1つ以上の刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上の刺激因子、活性化因子、又はアゴニストと組み合わされる。阻害性免疫チェックポイントの遮断又は阻害は、T細胞又はNK細胞の活性化を確実に調節し、感染細胞の免疫漏れを防止することができる。刺激性免疫チェックポイントの活性化又は刺激は、感染治療薬における免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強することができる。種々の実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、T細胞応答を調節する(例えば、Xu,et al.,J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110に概説されている)。様々な実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、NK細胞応答を調節する(例えば、Davis,et al.,Semin Immunol.(2017)31:64-75、及びChiossone,et al.,Nat Rev Immunol.(2018)18(11):671-688)。
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上の遮断剤若しくは阻害剤、及び/又は1つ以上の刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の1つ以上の刺激因子、活性化因子、又はアゴニストと組み合わされる。阻害性免疫チェックポイントの遮断又は阻害は、T細胞又はNK細胞の活性化を確実に調節し、感染細胞の免疫漏れを防止することができる。刺激性免疫チェックポイントの活性化又は刺激は、感染治療薬における免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強することができる。種々の実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、T細胞応答を調節する(例えば、Xu,et al.,J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110に概説されている)。様々な実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、NK細胞応答を調節する(例えば、Davis,et al.,Semin Immunol.(2017)31:64-75、及びChiossone,et al.,Nat Rev Immunol.(2018)18(11):671-688)。
免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる:CD27、CD70;CD40、CD40LG;CD47、CD48(SLAMF2)、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害因子1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);ナチュラルキラー細胞傷害性受容体3リガンド1(NCR3LG1、B7H6);HERV-H LTR関連2(HHLA2、B7H7);誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L);TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);MHCクラスIポリペプチド関連配列A(MICA);MHCクラスIポリペプチド関連配列B(MICB);CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);ポリオウイルス受容体(PVR)細胞接着分子(PVR、CD155);PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有4(TIMD4;TIM4);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー1(SLAMF1、SLAM、CD150);リンパ球抗原9(LY9、CD229、SLAMF3);SLAMファミリーメンバー6(SLAMF6、CD352);SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7、CD319);UL16結合タンパク質1(ULBP1);UL16結合タンパク質2(ULBP2);UL16結合タンパク質3(ULBP3);レチノイン酸初期転写物1E(RAET1E;ULBP4);レチノイン酸初期転写物1G(RAET1G;ULBP5);レチノイン酸初期転写物1L(RAET1L;ULBP6);リンパ球活性化3(CD223);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);キラー細胞レクチン様受容体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C);キラー細胞レクチン様受容体C3(KLRC3、NKG2E);キラー細胞レクチン様受容体C4(KLRC4、NKG2F);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、1つのIgドメイン、及び長い細胞質尾部2(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質尾部2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質尾部2(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質尾部1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1);及び、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)。
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、1つ以上のT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体のうちの1つ以上の遮断剤又は阻害剤と組み合わされる。例示的なT細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、以下を含むが、これらに限定されない:CD274(CD274、PDL1、PD-L1);プログラム細胞死1リガンド2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273);プログラム細胞死1(PDCD1、PD1、PD-1);細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4、CD152);CD276(B7H3);Vセットドメイン含有T細胞活性化阻害因子1(VTCN1、B7H4);Vセット免疫調節受容体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11、VSIG3);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B及びTリンパ球関連(BTLA));PVR関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG、CD112R);Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT);リンパ球活性化3(LAG3、CD223);A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);ガレクチン9(LGALS9);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質側末端1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、1つのIgドメイン、及び長い細胞質尾部2(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質尾部2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質尾部2(KIR2DL3);並びにキラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質尾部1(KIR3DL1)。様々な実施形態では、本明細書に記載されるような薬剤は、1つ以上のT細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なT細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる:CD27、CD70;CD40、CD40LG;誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278);誘導性T細胞共刺激分子リガンド(ICOSLG、B7H2);TNF受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40);TNFスーパーファミリーメンバー4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);CD80(B7-1)、CD28;ネクチン細胞接着分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);CD244(2B4、SLAMF4)、ポリオウイルス受容体(PVR)細胞接着分子(PVR、CD155)。例えば、Xu,et al.,J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110を参照されたい。
様々な実施形態では、本明細書に記載の剤は、1つ以上のNK細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上の遮断剤又は阻害剤と組み合わされる。例示的なNK細胞抑制性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる:キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質尾部1(KIR、CD158E1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、1つのIgドメイン、及び長い細胞質尾部2(KIR2DL1);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのIgドメイン、及び長い細胞質尾部2(KIR2DL2);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質尾部2(KIR2DL3);キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのIgドメイン、及び長い細胞質尾部1(KIR3DL1);キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);並びにキラー細胞レクチン様受容体D1(KLRD1、CD94)。様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、1つ以上のNK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の1つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なNK細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる:CD16、CD226(DNAM-1);CD244(2B4、SLAMF4);キラー細胞レクチン様受容体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)。例えば、Davis,et al.,Semin Immunol.(2017)31:64-75;Fang et al.,Semin Immunol.(2017)31:37-54、及びChiossone,et al.,Nat Rev Immunol.(2018)18(11):671-688を参照されたい。
いくつかの実施形態では、1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)、又はCTLA4のタンパク質性(例えば、抗体若しくはその断片、又は抗体ミメティック)阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)、又はCTLA4の有機小分子阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、CD274又はPDCD1の小分子阻害剤は、GS-4224、GS-4416、INCB086550、及びMAX10181からなる群から選択される。小分子PD-L1阻害剤の更なる例としては、米国特許出願公開第2018/305315号(Gilead Sciences)、同第2020/017471号(Gilead Sciences)及び同第2019/270727号(Gilead Sciences)に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、CTLA4の小分子阻害剤は、BPI-002を含む。
共投与され得るCTLA4の阻害剤の例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、並びに多重特異性阻害剤FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、及びAK-104(CTLA4/PD-1)が挙げられるが、これらに限定されない。
共投与され得るPD-L1(CD274)又はPD-1(PDCD1)の阻害剤の例としては、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ALN-PDL、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-108、BGB-A317(ティスレリズマブ)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、GB-226、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、PDR-001、AGEN-2034、JS-001(トリパリマブ)、JNJ-63723283、ゲノリムズマブ(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(カムレリズマブ)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、RO-6084(PD-L1アンチセンスオリゴヌクレオチド)、STI-1110、GX-P2、RG-7446、mDX-400、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(ドスタルリマブ)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155)、MEDI-0680、エンバフォリマブ(KN-035)、KD-033、KY-1003、IBI-308(シンチリマブ)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、MSB-0010718C、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181、並びに多重特異性阻害剤FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-ECドメイン)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、GNS-1480(上皮成長因子受容体アンタゴニスト;プログラム細胞死リガンド1阻害剤)、M-7824(PD L1/TGFβ二官能性融合タンパク質)、及びINBRX-105(4-1BB/PDL1)が挙げられるが、これらに限定されない。
PD-1阻害剤の例としては、国際公開第2017112730号(Incyte Corp)、同第2017087777号(Incyte Corp)、同第2017017624号、同第2014151634号(BristolMyers Squibb Co)、同第201317322号(BristolMyers Squibb Co)、同第2018119286号(Incyte Corp)、同第2018119266号(Incyte Corp)、同第2018119263号(Incyte Corp)、同第2018119236号(Incyte Corp)、同第2018119221号(Incyte Corp)、同第2018118848号(BristolMyers Squibb Co)、同第20161266460号(BristolMyers Squibb Co)、同第2017087678号(BristolMyers Squibb Co)、同第2016149351号(BristolMyers Squibb Co)、同第2015033299号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2015179615号(Eisai Co Ltd;Eisai Research Institute)、同第2017066227号(BristolMyers Squibb Co)、同第2016142886号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2016142852号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2016142835号(Aurigene Discovery Technologies Ltd;Individual)、同第2016142833号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2018085750号(BristolMyers Squibb Co)、同第2015033303号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2017205464号(Incyte Corp)、同第2016019232号(3M Co;Individual;Texas A&M University System)、同第2015160641号(BristolMyers Squibb Co)、同第2017079669号(Incyte Corp)、同第2015033301号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2015034820号(BristolMyers Squibb Co)、同第2018073754号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2016077518号(BristolMyers Squibb Co)、同第2016057624号(BristolMyers Squibb Co)、同第2018044783号(Incyte Corp)、同第2016100608号(BristolMyers Squibb Co)、同第2016100285号(BristolMyers Squibb Co)、同第2016039749号(BristolMyers Squibb Co)、同第2015019284号(Cambridge Enterprise Ltd)、同第2016142894号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2015134605号(BristolMyers Squibb Co)、同第2018051255号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2018051254号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2017222976号(Incyte Corp)、同第2017070089号(Incyte Corp)、同第2018044963号(BristolMyers Squibb Co)、同第2013144704号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2018013789号(Incyte Corp)、同第2017176608号(BristolMyers Squibb Co)、同第2018009505号(BristolMyers Squibb Co)、同第2011161699号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2015119944号(Incyte Corp;Merck Sharp&Dohme Corp)、同第2017192961号(Incyte Corp)、同第2017106634号(Incyte Corp)、同第2013132317号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2012168944号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2015036927号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2015044900号(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、同第2018026971号(Arising International)に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
様々な実施形態では、本明細書に記載される薬剤は、BMS-986207、RG-6058、及びAGEN-1307などの抗TIGIT抗体と組み合わされる。
TNF受容体スーパーファミリー(TNF Receptor Superfamily、TNFRSF)メンバーのアゴニスト又は活性化因子
種々の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、1つ以上のTNF受容体スーパーファミリー(TNFRSF)メンバーのアゴニスト、例えばTNFRSF1A(NCBI遺伝子番号7132)、TNFRSF1B(NCBI遺伝子番号7133)、TNFRSF4(OX40、CD134;NCBI遺伝子ID7293)、TNFRSF5(CD40;NCBI遺伝子ID958)、TNFRSF6(FAS、NCBI遺伝子ID355)、TNFRSF7(CD27、NCBI遺伝子ID939)、TNFRSF8(CD30、NCBI遺伝子ID943)、TNFRSF9(4-1BB、CD137、NCBI遺伝子ID3604)、TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1、NCBI遺伝子ID8797)、TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2、NCBI遺伝子ID8795)、TNFRSF10C(CD263、TRAILR3、NCBI遺伝子ID8794)、TNFRSF10D(CD264、TRAILR4、NCBI遺伝子ID8793)、TNFRSF11A(CD265、RANK、NCBI遺伝子ID8792)、TNFRSF11B(NCBI遺伝子ID4982)、TNFRSF12A(CD266、NCBI遺伝子ID51330)、TNFRSF13B(CD267、NCBI遺伝子ID23495)、TNFRSF13C(CD268、NCBI遺伝子ID115650)、TNFRSF16(NGFR、CD271、NCBI遺伝子ID4804)、TNFRSF17(BCMA、CD269、NCBI遺伝子ID608)、TNFRSF18(GITR、CD357、NCBI遺伝子ID8784)、TNFRSF19(NCBI遺伝子ID55504)、TNFRSF21(CD358、DR6、NCBI遺伝子ID27242)、及びTNFRSF25(DR3、NCBI遺伝子ID8718)のうちの1つ以上のアゴニストと更に組み合わされる。
種々の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、1つ以上のTNF受容体スーパーファミリー(TNFRSF)メンバーのアゴニスト、例えばTNFRSF1A(NCBI遺伝子番号7132)、TNFRSF1B(NCBI遺伝子番号7133)、TNFRSF4(OX40、CD134;NCBI遺伝子ID7293)、TNFRSF5(CD40;NCBI遺伝子ID958)、TNFRSF6(FAS、NCBI遺伝子ID355)、TNFRSF7(CD27、NCBI遺伝子ID939)、TNFRSF8(CD30、NCBI遺伝子ID943)、TNFRSF9(4-1BB、CD137、NCBI遺伝子ID3604)、TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1、NCBI遺伝子ID8797)、TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2、NCBI遺伝子ID8795)、TNFRSF10C(CD263、TRAILR3、NCBI遺伝子ID8794)、TNFRSF10D(CD264、TRAILR4、NCBI遺伝子ID8793)、TNFRSF11A(CD265、RANK、NCBI遺伝子ID8792)、TNFRSF11B(NCBI遺伝子ID4982)、TNFRSF12A(CD266、NCBI遺伝子ID51330)、TNFRSF13B(CD267、NCBI遺伝子ID23495)、TNFRSF13C(CD268、NCBI遺伝子ID115650)、TNFRSF16(NGFR、CD271、NCBI遺伝子ID4804)、TNFRSF17(BCMA、CD269、NCBI遺伝子ID608)、TNFRSF18(GITR、CD357、NCBI遺伝子ID8784)、TNFRSF19(NCBI遺伝子ID55504)、TNFRSF21(CD358、DR6、NCBI遺伝子ID27242)、及びTNFRSF25(DR3、NCBI遺伝子ID8718)のうちの1つ以上のアゴニストと更に組み合わされる。
共投与され得る例示的な抗TNFRSF4(OX40)抗体としては、MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(タボリキシズマブ)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、IBI-101、並びに国際公開第2016179517号、国際公開第2017096179号、国際公開第2017096182号、国際公開第2017096281号、及び国際公開第2018089628号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
共投与され得る例示的な抗TNFRSF5(CD40)抗体としては、RG7876、SEA-CD40、APX-005M、及びABBV-428が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗TNFRSF7(CD27)抗体バルリルマブ(CDX-1127)は、共投与される。
共投与され得る例示的な抗TNFRSF9(4-1BB、CD137)抗体としては、限定されるものではないが、ウレルマブ、ウトミルマブ(PF-05082566)、AGEN2373、及びADG-106が挙げられる。
共投与され得る例示的な抗TNFRSF18(GITR)抗体としては、MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323、並びに国際公開第2017096179号、同第2017096276号、同第2017096189号、及び同第2018089628号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、TNFRSF4(OX40)及びTNFRSF18(GITR)を同時に標的とする抗体又はその断片が共投与される。このような抗体は、例えば、国際公開第2017/096179号及び国際公開第2018/089628号に記載されている。
インドールアミン-ピロール-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1;NCBI遺伝子ID:3620)の阻害剤と更に組み合わせられる。IDO1阻害剤の例としては、BLV-0801、エパカドスタット、レスミノスタット、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、インドキシモッド、NKTR-218、NLG-919系ワクチン、PF-06840003、ピラノナフトキノン誘導体(SN-35837)、SBLK-200802、BMS-986205、及びshIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916、並びに、米国特許出願公開第20100015178号(Incyte)、同第2016137652号(Flexus Biosciences,Inc.)、国際公開第2014073738号(Flexus Biosciences,Inc.)、及び同第2015188085号(Flexus Biosciences,Inc.)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1;NCBI遺伝子ID:3620)の阻害剤と更に組み合わせられる。IDO1阻害剤の例としては、BLV-0801、エパカドスタット、レスミノスタット、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、インドキシモッド、NKTR-218、NLG-919系ワクチン、PF-06840003、ピラノナフトキノン誘導体(SN-35837)、SBLK-200802、BMS-986205、及びshIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916、並びに、米国特許出願公開第20100015178号(Incyte)、同第2016137652号(Flexus Biosciences,Inc.)、国際公開第2014073738号(Flexus Biosciences,Inc.)、及び同第2015188085号(Flexus Biosciences,Inc.)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
LAG-3及びTIM-3阻害剤
ある実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、TSR-022、LY-3321367、MBG-453及びINCAGN-2390などの抗TIM-3抗体と組み合わせられる。
ある実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、TSR-022、LY-3321367、MBG-453及びINCAGN-2390などの抗TIM-3抗体と組み合わせられる。
ある実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、レラトリマブ(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767及びINCAGN2385などの抗LAG-3(リンパ球活性化)抗体と組み合わせられる。
本開示の薬剤と組み合わせることができる追加の免疫ベースの療法の例としては、インターフェロンα;インターフェロンアルファ-2b;インターフェロンアルファ-n3;PEG化インターフェロンアルファ;インターフェロンガンマ;Flt3アゴニスト;gepon;ヌクレオフェロン、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、RPI-MNが挙げられる。
アポトーシスタンパク質ファミリータンパク質の阻害剤(IAP)
IAP阻害剤の例としては、APG-1387が挙げられるが、これらに限定されない。
IAP阻害剤の例としては、APG-1387が挙げられるが、これらに限定されない。
組換えチモシンα-1
組換えチモシンα-1の例としては、NL-004及びPEG化チモシンα-1が挙げられるが、これらに限定されない。
組換えチモシンα-1の例としては、NL-004及びPEG化チモシンα-1が挙げられるが、これらに限定されない。
ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤
BTK阻害剤の例としては、ABBV-105、アカラブルチニブ(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、ダサチニブ、イブルチニブ、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、スペブルチニブ、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025、並びに米国特許出願公開第20140330015号(Ono Pharmaceutical)、米国特許出願公開第20130079327号(Ono Pharmaceutical)、及び米国特許出願公開第20130217880号(Ono Pharmaceutical)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
BTK阻害剤の例としては、ABBV-105、アカラブルチニブ(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、ダサチニブ、イブルチニブ、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、スペブルチニブ、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025、並びに米国特許出願公開第20140330015号(Ono Pharmaceutical)、米国特許出願公開第20130079327号(Ono Pharmaceutical)、及び米国特許出願公開第20130217880号(Ono Pharmaceutical)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
KDM阻害剤
KDM5阻害剤の例としては、国際公開第2016057924号(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、米国特許出願公開第20140275092号(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、同第20140371195号(Epitherapeutics)、同第20140371214号(Epitherapeutics)、同第20160102096号(Epitherapeutics)、同第20140194469号(Quanticel)、同第20140171432号、同第20140213591号(Quanticel)、同第20160039808号(Quanticel)、同第20140275084号(Quanticel)及び国際公開第2014164708号(Quanticel)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
KDM5阻害剤の例としては、国際公開第2016057924号(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、米国特許出願公開第20140275092号(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、同第20140371195号(Epitherapeutics)、同第20140371214号(Epitherapeutics)、同第20160102096号(Epitherapeutics)、同第20140194469号(Quanticel)、同第20140171432号、同第20140213591号(Quanticel)、同第20160039808号(Quanticel)、同第20140275084号(Quanticel)及び国際公開第2014164708号(Quanticel)に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
KDM1阻害剤の例としては、米国特許第9186337(B2)号(Oryzon Genomics)に開示されている化合物、GSK-2879552、RG-6016及びORY-2001が挙げられるが、これらに限定されない。
アルギナーゼ阻害剤
アルギナーゼ阻害剤の例としては、eCB-1158、C-201及びレスミノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。
アルギナーゼ阻害剤の例としては、eCB-1158、C-201及びレスミノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。
二重特異性及び三重特異性ナチュラルキラー(Natural Killer、NK)細胞エンゲージャ
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、NK細胞活性化受容体、例えば、CD16A、C型レクチン受容体(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H、及びNKG2F)、天然細胞傷害性受容体(NKp30、NKp44、及びNKp46)、キラー細胞C型レクチン様受容体(NKp65、NKp80)、Fc受容体FcγR(抗体依存性細胞傷害を媒介する)、SLAMファミリー受容体(例えば、2B4、SLAM6、及びSLAM7)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(killer cell immunoglobulin-like receptor、KIR)(KIR-2DS及びKIR-3DS)、DNAM-1、及びCD137(41BB)に対する二重特異性NK細胞エンゲージャ(bi-specific NK-cell engager、BiKE)若しくは三重特異性NK細胞エンゲージャ(tri-specific NK-cell engage、TriKE)(例えば、Fcを有しない)又は二重特異性抗体(例えば、Fcを有する)と組み合わされる。必要に応じて、抗CD16結合二重特異性分子は、Fcを有していても有していなくてもよい。共投与され得る例示的な二重特異性NK細胞誘導因子は、本明細書に記載されるように、CD16及び1つ以上のHBV関連抗原を標的とする。BiKE及びTriKEは、例えば、Felices,et al.,Methods Mol Biol.(2016)1441:333-346;Fang,et al.,Semin Immunol.(2017)31:37-54に記載されている。
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、NK細胞活性化受容体、例えば、CD16A、C型レクチン受容体(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H、及びNKG2F)、天然細胞傷害性受容体(NKp30、NKp44、及びNKp46)、キラー細胞C型レクチン様受容体(NKp65、NKp80)、Fc受容体FcγR(抗体依存性細胞傷害を媒介する)、SLAMファミリー受容体(例えば、2B4、SLAM6、及びSLAM7)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(killer cell immunoglobulin-like receptor、KIR)(KIR-2DS及びKIR-3DS)、DNAM-1、及びCD137(41BB)に対する二重特異性NK細胞エンゲージャ(bi-specific NK-cell engager、BiKE)若しくは三重特異性NK細胞エンゲージャ(tri-specific NK-cell engage、TriKE)(例えば、Fcを有しない)又は二重特異性抗体(例えば、Fcを有する)と組み合わされる。必要に応じて、抗CD16結合二重特異性分子は、Fcを有していても有していなくてもよい。共投与され得る例示的な二重特異性NK細胞誘導因子は、本明細書に記載されるように、CD16及び1つ以上のHBV関連抗原を標的とする。BiKE及びTriKEは、例えば、Felices,et al.,Methods Mol Biol.(2016)1441:333-346;Fang,et al.,Semin Immunol.(2017)31:37-54に記載されている。
長時間作用性治療
長時間作用性エンテカビル(皮下デポー剤)、長時間作用性テノホビル(TFD及びTAF)インプラント(デバイス)又は皮下デポー剤。長時間作用性エンテカビルの例は、Exploration of long-acting implant formulations of hepatitis B drug entecavir.,Eur J Pharm Sci.2019 Aug 1;136:104958に記載されている。
長時間作用性エンテカビル(皮下デポー剤)、長時間作用性テノホビル(TFD及びTAF)インプラント(デバイス)又は皮下デポー剤。長時間作用性エンテカビルの例は、Exploration of long-acting implant formulations of hepatitis B drug entecavir.,Eur J Pharm Sci.2019 Aug 1;136:104958に記載されている。
遺伝子療法及び細胞療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、遺伝子又は細胞療法レジメンと組み合わされる。遺伝子療法及び細胞療法としては、遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾;感染細胞を直接死滅させるための遺伝的アプローチ;感染細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置換するか、又は感染細胞を死滅するために患者自身の免疫系を活性化するか、又は感染細胞を見つけて死滅するように設計された、免疫細胞の注入;細胞活性を改変して、感染に対する内因性免疫応答性を更に変更するための遺伝的アプローチが含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、遺伝子又は細胞療法レジメンと組み合わされる。遺伝子療法及び細胞療法としては、遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾;感染細胞を直接死滅させるための遺伝的アプローチ;感染細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置換するか、又は感染細胞を死滅するために患者自身の免疫系を活性化するか、又は感染細胞を見つけて死滅するように設計された、免疫細胞の注入;細胞活性を改変して、感染に対する内因性免疫応答性を更に変更するための遺伝的アプローチが含まれる。
遺伝子編集剤
ゲノム編集系は、CRISPR/Cas9系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ系、TALEN系、ホーミングエンドヌクレアーゼ系、及びメガヌクレアーゼ系(例えば、ARCUSシステム);例えば、標的開裂によるcccDNA排除、及びB型肝炎ウイルス(HBV)ウイルス遺伝子のうちの1つ以上を改変することが挙げられるが、これらに限定されない。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P又はSP遺伝子を改変(例えば、ノックアウト及び/又はノックダウン)することは、(1)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P又はSP遺伝子発現を低減又は排除すること、(2)プレコア、コア、Xタンパク質、長表面タンパク質、中表面タンパク質、Sタンパク質(HBs抗原及びHBsAgとしても知られる)、ポリメラーゼタンパク質、及び/又はB型肝炎スプライスタンパク質機能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol、及び/若しくはHBSPに干渉すること、又は(3)HBe、HBc、HBx、LHBs、MHBs、SHB、Pol、及び/又はHBSPタンパク質の細胞内、血清及び/又は実質内レベルを低減又は排除することを指す。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P及び/又はSP遺伝子のうちの1つ以上のノックダウンは、HBV cccDNA内の遺伝子及び/又はHBV DNAが組み込まれた遺伝子を標的化することによって行われる。追加の例のゲノム編集システムには、米国特許出願公開第2019/284543号(Gilead Sciences)及び米国特許出願公開第2019/338263号(Gilead Sciences)に開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
ゲノム編集系は、CRISPR/Cas9系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ系、TALEN系、ホーミングエンドヌクレアーゼ系、及びメガヌクレアーゼ系(例えば、ARCUSシステム);例えば、標的開裂によるcccDNA排除、及びB型肝炎ウイルス(HBV)ウイルス遺伝子のうちの1つ以上を改変することが挙げられるが、これらに限定されない。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P又はSP遺伝子を改変(例えば、ノックアウト及び/又はノックダウン)することは、(1)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P又はSP遺伝子発現を低減又は排除すること、(2)プレコア、コア、Xタンパク質、長表面タンパク質、中表面タンパク質、Sタンパク質(HBs抗原及びHBsAgとしても知られる)、ポリメラーゼタンパク質、及び/又はB型肝炎スプライスタンパク質機能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol、及び/若しくはHBSPに干渉すること、又は(3)HBe、HBc、HBx、LHBs、MHBs、SHB、Pol、及び/又はHBSPタンパク質の細胞内、血清及び/又は実質内レベルを低減又は排除することを指す。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P及び/又はSP遺伝子のうちの1つ以上のノックダウンは、HBV cccDNA内の遺伝子及び/又はHBV DNAが組み込まれた遺伝子を標的化することによって行われる。追加の例のゲノム編集システムには、米国特許出願公開第2019/284543号(Gilead Sciences)及び米国特許出願公開第2019/338263号(Gilead Sciences)に開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
肝臓標的抗HBV遺伝子療法(ARCUS技術を使用)などの遺伝子療法、又はCRISPR/Cas9遺伝子編集技術の使用、又はEBT-106(LNP送達CRISPR/CasXヌクレアーゼ)などの遺伝子療法の例。
CAR-T細胞療法
CAR T細胞療法は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するよう遺伝子操作された免疫エフェクター細胞の集団を含むがこれに限定されない。このCARは、HBV抗原結合ドメインを含む。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるドメイン以外である。ある実施形態では、抗原は、HBsAg(すなわち、HbsAg-CART)である。免疫エフェクター細胞は、T細胞又はNK細胞である。ある特定の実施形態では、T細胞は、CD4+T細胞、CD8+T細胞、NK細胞、又はそれらの組合せである。細胞は、自家であることも同種異系であることもできる。HBVを対象とするCARTの例は、Cytotherapy.2018 May;20(5):697~705.doi:10.1016/j.jcyt.2018.02に記載されている。
CAR T細胞療法は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するよう遺伝子操作された免疫エフェクター細胞の集団を含むがこれに限定されない。このCARは、HBV抗原結合ドメインを含む。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるドメイン以外である。ある実施形態では、抗原は、HBsAg(すなわち、HbsAg-CART)である。免疫エフェクター細胞は、T細胞又はNK細胞である。ある特定の実施形態では、T細胞は、CD4+T細胞、CD8+T細胞、NK細胞、又はそれらの組合せである。細胞は、自家であることも同種異系であることもできる。HBVを対象とするCARTの例は、Cytotherapy.2018 May;20(5):697~705.doi:10.1016/j.jcyt.2018.02に記載されている。
TCR-T細胞療法
TCR T細胞療法は、HBV特異的T細胞受容体を発現するT細胞を含むが、これに限定されない。TCR-T細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に提示されるHBV由来ペプチドを標的化するよう遺伝子操作される。HBVに対するTCRの例は、Wisskirchen,K.et al.T cell receptor grafting allows virological control of hepatitis B virus infection.J Clin Invest.2019;129(7):2932-2945に記載されている。
TCR T細胞療法は、HBV特異的T細胞受容体を発現するT細胞を含むが、これに限定されない。TCR-T細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に提示されるHBV由来ペプチドを標的化するよう遺伝子操作される。HBVに対するTCRの例は、Wisskirchen,K.et al.T cell receptor grafting allows virological control of hepatitis B virus infection.J Clin Invest.2019;129(7):2932-2945に記載されている。
TCR-T細胞療法は、HBV表面抗原(HBsAg)特異的TCRを発現するT細胞を含むが、これに限定されない。
TCR-T細胞療法は、LTCR-H2-1などのHBVの治療を対象としたTCR-T療法を含むが、これに限定されない。
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、TLRモジュレータ、HBsAg阻害剤、HBsAg分泌又はアセンブリ阻害剤、HBV治療ワクチン、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体を含むHBV抗体及び二重特異性抗体、並びに「抗体様」治療タンパク質(例えば、DARTs(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体、又はTCR様抗体)、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激因子、RIG-I様受容体の刺激因子、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、PI3K阻害剤、IDO阻害剤、及びNOD2の刺激因子からなる群から選択される1つ又は2つの追加の治療薬、並びにHBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体、siRNA、miRNA遺伝子療法剤、sshRNAs、KDM5阻害剤、及びヌクレオタンパク質モジュレータ(HBVコア又はカプシドタンパク質モジュレータ)からなる群から選択される1つ又は2つの追加の治療薬と組み合わされる。
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、TLRモジュレータ、HBsAg阻害剤、HBV治療ワクチン、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体を含むHBV抗体及び二重特異性抗体、並びに「抗体様」治療タンパク質(例えば、DART(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体、又はTCR様抗体)、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激因子、RIG-I様受容体の刺激因子、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、PI3K阻害剤、IDO阻害剤、及びNOD2の刺激因子からなる群から選択される少なくとも第2の追加の治療薬と組み合わされる。
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体、siRNA、miRNA遺伝子療法剤、sshRNAs、KDM5阻害剤、及びヌクレオタンパク質モジュレータ(HBVコア又はカプシドタンパク質性阻害剤)からなる群から選択される少なくとも第2の追加の治療薬と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、米国特許出願公開第2010/0143301号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2011/0098248号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2009/0047249号(Gilead Sciences)、米国特許第8722054号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2014/0045849号(Janssen)、米国特許出願公開第2014/0073642号(Janssen)、国際公開第2014/056953号(Janssen)、国際公開第2014/076221号(Janssen)、国際公開第2014/128189号(Janssen)、米国特許出願公開第2014/0350031号(Janssen)、国際公開第2014/023813号(Janssen)、米国特許出願公開第2008/0234251号(Array Biopharma)、米国特許出願公開第2008/0306050号(Array Biopharma)、米国特許出願公開第2010/0029585号(Ventirx Pharma)、米国特許出願公開第2011/0092485号(Ventirx Pharma)、US2011/0118235号(Ventirx Pharma)、米国特許出願公開第2012/0082658号(Ventirx Pharma)、米国特許出願公開第2012/0219615号(Ventirx Pharma)、米国特許出願公開第2014/0066432号(Ventirx Pharma)、米国特許出願公開第2014/0088085号(Ventirx Pharma)、米国特許出願公開第2014/0275167号(Novira Therapeutics)、米国特許出願公開第2013/0251673号(Novira Therapeutics)、米国特許第8513184号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2014/0030221号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2013/0344030号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2013/0344029号(Gilead Sciences)、US20140275167号(Novira Therapeutics)、US20130251673号(Novira Therapeutics)、米国公開第2014/0343032号(Roche)、国際公開第2014037480号(Roche)、米国特許出願公開第2013/0267517号(Roche)、国際公開第2014131847号(Janssen)、国際公開第2014033176号(Janssen)、国際公開第2014033170号(Janssen)、国際公開第2014033167号(Janssen)、国際公開第2015/059212号(Janssen)、国際公開第2015118057(Janssen)、国際公開第2015011281号(Janssen)、国際公開第2014184365号(Janssen)、国際公開第2014184350号(Janssen)、国際公開第2014161888号(Janssen)、国際公開第2013096744号(Novira)、米国特許出願公開第20150225355号(Novira)、米国特許出願公開第20140178337号(Novira)、米国特許出願公開第20150315159号(Novira)、米国特許出願公開第20150197533号(Novira)、米国特許出願公開第20150274652号(Novira)、米国特許出願公開第20150259324,号(Novira)、米国特許出願公開第20150132258号(Novira)、米国特許第9181288号(Novira)、国際公開第2014184350号(Janssen)、国際公開第2013144129号(Roche)、米国特許出願公開第20100015178号(Incyte)、米国特許出願公開第2016137652号(Flexus Biosciences、Inc.)、国際公開第2014073738号(Flexus Biosciences、Inc.)、国際公開第2015188085号(Flexus Biosciences、Inc.)、米国特許出願公開第2014/0330015号(Ono Pharmaceutical)、米国特許出願公開第2013/0079327号(Ono Pharmaceutical)、米国特許出願公開第2013/0217880号(Ono pharmaceutical)、国際公開第2016057924号(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、米国特許出願公開第20140275092号(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、米国特許出願公開第20140371195号(Epitherapeutics)、及び米国特許出願公開第20140371214号(Epitherapeutics)、米国特許出願公開第20160102096号(Epitherapeutics)、米国特許出願公開第20140194469号(Quantecel)、米国特許出願公開第20140171432号、米国特許出願公開第20140213591号(Quantecel)、米国特許出願公開第20160039808号(Quantecel)、米国特許出願公開第20140275084号(Quantecel)、国際公開第2014164708号(Quantecel)、米国特許第9186337(B2)号(OryzonGenomics)に開示のものなどの化合物、及び他のHBV治療薬、及びこれらの組合せと組み合わせられる。
ある実施形態では、本明細書に開示の薬剤又はその薬学的に許容される塩は、5~30mgのテノホビルアラフェナミドフマレート、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、又はテノホビルアラフェナミドと組み合わせられる。ある実施形態では、本明細書に開示の薬剤又はその薬学的に許容される塩は、5~10、5~15、5~20、5~25、25~30、20~30、15~30又は10~30mgのテノホビルアラフェナミドフマレート、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、又はテノホビルアラフェナミドと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、10mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミドと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、25mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミドと組み合わせられる。本明細書に開示される薬剤は、本明細書で提供される薬剤と、投与量の各組合せが具体的に及び個々に列挙されている場合と同じく、任意の投与量の化合物(例えば、50mg~500mgの化合物)と組み合わせることができる。
ある実施形態では、本明細書に開示の薬剤又はその薬学的に許容される塩は、100~400mgのテノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート又はテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、100~150、100~200、100~250、100~300、100~350、150~200、150~250、150~300、150~350、150~400、200~250、200~300、200~350、200~400、250~350、250~400、350~400、又は300~400mgのテノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、又はテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、300mgのテノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、又はテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、250mgのテノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、又はテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書の薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、150mgのテノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、又はテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。本明細書に開示される薬剤は、本明細書で提供される薬剤と、投与量の各組合せが具体的に及び個々に列挙されている場合と同じく、任意の投与量の化合物(例えば、50mg~500mgの化合物)と組み合わせることができる。
B.薬学的に許容される塩
薬学的に許容される塩の例示的な例は、鉱酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸など)塩、有機酸(酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など)塩、第四級アンモニウム(ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど)塩である。薬学的に許容される塩は非毒性であることが理解される。好適な薬学的に許容される塩に関する追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985に見出すことができる。
薬学的に許容される塩の例示的な例は、鉱酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸など)塩、有機酸(酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など)塩、第四級アンモニウム(ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど)塩である。薬学的に許容される塩は非毒性であることが理解される。好適な薬学的に許容される塩に関する追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985に見出すことができる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩がある。有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミノ、第二級アミン及び第三級アミン(例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ(置換アルキル)アミン、トリ(置換アルキル)アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ(置換アルケニル)アミン、トリ(置換アルケニル)アミン、シクロアルキルアミン、ジ(シクロアルキル)アミン、トリ(シクロアルキル)アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ(シクロアルケニル)アミン、トリ(シクロアルケニル)アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリへテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、アミンの少なくとも2つの置換基が異なり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環などから選択される混合ジアミン及びトリアミンが挙げられるが、これらに限定されない。2個又は3個の置換基が、アミノ窒素と共に複素環基又はヘテロアリール基を形成するアミンもまた含まれる。アミンは、一般構造N(R30)(R31)(R32)のアミンであり、一置換アミンは窒素上の3つの置換基(R30、R31及びR32)のうち2つを水素として有し、ジ置換アミンは、窒素上の3つの置換基(R30、R31及びR32)のうち1つを水素として有するが、一方でトリ置換アミンは、窒素上の3つの置換基(R30、R31及びR32)のうち水素としてどれも有さない。R30、R31及びR32は、水素、任意選択で置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルなどの様々な置換基から選択される。
好適なアミンの具体例としては、例としてはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソプロピル)アミン、トリ(n-プロピル)アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N-アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N-エチルピペリジンなどが挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製され得る。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などがある。
C.投与
本開示の併用療法レジメンは、経口、非経口及び局所方法を含む任意の好適な手段によって送達することができる。その他の投与方法としては、静脈内投与及び皮下投与が挙げられる。
本開示の併用療法レジメンは、経口、非経口及び局所方法を含む任意の好適な手段によって送達することができる。その他の投与方法としては、静脈内投与及び皮下投与が挙げられる。
「静脈内投与」は、静脈又は「静脈内」への物質の投与である。他の投与経路と比較して、静脈内(intravenous:IV)経路は、体内を通して流体及び薬品を送達するためのより速い方法である。注入ポンプは、送達される薬品の流量及び総量に対する正確な制御を可能にし得る。しかしながら、流量の変化が深刻な結果を有していないか、又はポンプが利用できない場合、点滴はしばしば、単にバッグを患者の高さより上に配置し、クランプを用いて速度を調節することによって、流れるように放置される。或いは、患者が高い流量を必要とし、IVアクセス装置がそれを収容するのに充分大きな直径である場合、ラピッドインフューザを使用することができる。これは、流体を患者に流し込むために流体バッグの周りに配置された膨張式カフ、又は注入される流体を加熱することもできる同様の電気装置のいずれかである。患者が特定の時間にのみ薬品を必要とする場合、追加の流体を必要としない間欠注入が使用される。これは、静脈点滴(ポンプ又は重力点滴)と同じ技術を使用することができるが、薬品の完全な用量が与えられた後、管はIVアクセス装置から切り離される。いくつかの薬品はまた、IVプッシュ又はボーラスによっても与えられる。つまり、注射器がIVアクセス装置に接続され、薬品が直接(静脈を刺激するか、又は急速な効果を引き起こす場合には、ゆっくりと)注射される。医薬がIVチューブの流体流に注入されると、これがチューブから患者に到達することを確実にする何らかの手段がなければならない。通常、これは、流体流が正常に流れることを可能にし、それによって医薬を血流へ運ぶことによって達成される。しかしながら、医薬をより迅速に血流へと流し込むために、注射後に「洗い流し」として2回目の流体注射が使用されることがある。したがって、一実施形態では、本明細書に記載の化合物(複数可)又は化合物の組合せは、単独で、又は経口若しくは非経口経路による治療レジメンの特定の構成成分の投与と組み合わせて、IV投与によって投与され得る。
「経口投与」は、物質が口を通して摂取される投与経路であり、薬品が口腔粘膜のいずれとも直接接触していないように、例えばチューブを介して行われない限り、頬側投与、口唇下(sub labial)投与、及び舌下投与、並びに経腸投与、及び気道を通じた投与を含む。治療剤の経口投与のための典型的な形態には、錠剤又はカプセルの使用が含まれる。したがって、一実施形態では、本明細書に記載の化合物(複数可)又は化合物の組合せは、単独で、又はIV若しくは非経口経路による治療レジメンの特定の構成成分の投与と組み合わせて、経口経路によって投与され得る。
本開示の併用療法レジメンの成分は、任意の好適な頻度、間隔及び期間で投与することができる。例えば、本開示の併用療法レジメンの各成分は、好ましい投与量レベルを提供するように、1時間に1回若しくは2回、3回以上、1日1回若しくは2回、3回以上、又は2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎若しくは7日毎に1回投与されることができる。本開示の併用療法レジメンの各成分は、好ましい投与量レベルを提供するように、週1回、又は2週間毎、3週間毎、4週間毎、5週間毎、6週間毎、7週間毎、8週間毎、9週間毎、10週間毎、11週間毎、12週間毎、13週間毎、14週間毎、15週間毎、16週間毎、17週間毎、18週間毎、19週間毎、20週間毎、21週間毎、22週間毎、23週間毎、24週間毎、25週間毎若しくは26週間毎に1回投与されることができる。本開示の併用療法レジメンの成分が1日2回以上投与され、代表的な間隔としては、5分、10分、15分、20分、30分、45分及び60分、並びに1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、16時間、20時間及び24時間が挙げられる。本開示の併用療法レジメンの各成分は、1時間、1~6時間、1~12時間、1~24時間、6~12時間、12~24時間、1日間、1~7日間、1週間、1~4週間、1ヶ月、1~12ヶ月、1年以上又は無期限で、1回、2回又は3回以上投与され得る。
併用療法レジメンはまた、適合性のある他の治療薬を含むことができる。本明細書に記載の成分は、互いに、他の活性薬剤と、又は単独では有効ではないことがあるが、活性薬剤の有効性に寄与し得る補助薬と組み合わせて使用されることができる。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、当業者に公知の任意の好適な時間に投与される。式(I)の化合物の投与の代表的な期間としては、約4週間又は8週間、12週間、16週間、20週間、24週間、28週間、32週間、36週間、40週間、44週間、48週間、52週間、56週間、60週間、64週間、68週間、72週間、76週間、80週間、84週間、88週間、92週間、96週間、100週間、又は約104週間が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は12週~60週にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は12週~48週にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は12週~24週にわたって週1回投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、104週にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、52週にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、48週にわたって週1回投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、24週にわたって週1回投与される。
式(I)の化合物は、経口投与を含むがこれに限定されない、任意の好適な手段で対象に投与されることができる。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は経口投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、24週にわたって週1回経口投与される。
いくつかの実施形態では、dsRNAは、当業者に公知の任意の好適な時間に投与される。例えば、dsRNAは、週1回、又は2週間毎、3週間毎、4週間毎、5週間毎、6週間毎、7週間毎、8週間毎、9週間毎、10週間毎、11週間毎、12週間毎、13週間毎、14週間毎、15週間毎、16週間毎、17週間毎、18週間毎、19週間毎、20週間毎、21週間毎、22週間毎、23週間毎、24週間毎、25週間毎又は26週間毎に1回、投与されることができる。dsRNAの投与の代表的な期間としては、約4週間又は8週間、12週間、16週間、20週間、24週間、28週間、32週間、36週間、40週間、44週間、48週間、52週間、56週間、60週間、64週間、68週間、72週間、76週間、80週間、84週間、88週間、92週間、96週間、100週間、又は約104週間が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、dsRNAは、当業者に公知の任意の好適な時間にわたって、毎週1回、2週間毎に1回、4週間毎に1回、6週間毎に1回、8週間毎に1回又は12週間毎に1回投与される。いくつかの実施形態では、dsRNAは、12週間~60週間投与される。いくつかの実施形態では、dsRNAは、12週間~48週間投与される。いくつかの実施形態では、dsRNAは、12週間~24週間投与される。
いくつかの実施形態では、dsRNAは、104週にわたって4週間毎に1回、投与される。いくつかの実施形態では、dsRNAは、104週にわたって12週間毎に1回、投与される。いくつかの実施形態では、dsRNAは、52週にわたって4週間毎に1回、投与される。いくつかの実施形態では、dsRNAは、52週にわたって12週間毎に1回、投与される。いくつかの実施形態では、dsRNAは、48週にわたって4週間毎に1回、投与される。いくつかの実施形態では、dsRNAは、48週にわたって12週間毎に1回、投与される。いくつかの実施形態では、dsRNAは、24週にわたって12週間毎に1回、投与される。いくつかの実施形態では、dsRNAは、24週にわたって4週間毎に1回、投与される。
dsRNAは、静脈内注射又は皮下注射を含むがこれらに限定されない任意の好適な手段で対象に投与されることができる。いくつかの実施形態では、dsRNAは皮下注射で投与される。いくつかの実施形態では、dsRNAは、24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される。いくつかの実施形態では、dsRNAは静脈内注射で投与される。いくつかの実施形態では、dsRNAは、24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のPD-1/PD-L1阻害剤は、当業者に公知の任意の好適な時間に投与されることができる。例えば、PD-1/PD-L1阻害剤は、週1回、又は2週間毎、3週間毎、4週間毎、5週間毎、6週間毎、7週間毎、8週間毎、9週間毎、10週間毎、11週間毎、12週間毎、13週間毎、14週間毎、15週間毎、16週間毎、17週間毎、18週間毎、19週間毎、20週間毎、21週間毎、22週間毎、23週間毎、24週間毎、25週間毎又は26週間毎に1回、投与されることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のPD-1/PD-L1阻害剤は、当業者に公知の任意の好適な時間にわたって、毎週1回、2週間毎に1回、4週間毎に1回、6週間毎に1回、8週間毎に1回又は12週間毎に1回投与されることができる。PD-1/PD-L1阻害剤の投与の代表的な期間としては、約4週間又は8週間、12週間、16週間、20週間、24週間、28週間、32週間、36週間、40週間、44週間、48週間、52週間、56週間、60週間、64週間、68週間、72週間、76週間、80週間、84週間、88週間、92週間、96週間、100週間、又は約104週間が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、12週間~60週間投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のPD-1/PD-L1阻害剤は、12週間~48週間投与される。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は、12週間~24週間投与される。
いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤はニボルマブである。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、当業者に公知の任意の好適な時間に投与されることができる。例えば、ニボルマブは、週1回、又は2週間毎、3週間毎、4週間毎、5週間毎、6週間毎、7週間毎、8週間毎、9週間毎、10週間毎、11週間毎、12週間毎、13週間毎、14週間毎、15週間毎、16週間毎、17週間毎、18週間毎、19週間毎、20週間毎、21週間毎、22週間毎、23週間毎、24週間毎、25週間毎又は26週間毎に1回、投与されることができる。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、当業者に公知の任意の好適な時間にわたって、毎週1回、2週間毎に1回、4週間毎に1回、6週間毎に1回、8週間毎に1回又は12週間毎に1回投与されることができる。ニボルマブの投与の代表的な期間としては、約4週間又は8週間、12週間、16週間、20週間、24週間、28週間、32週間、36週間、40週間、44週間、48週間、52週間、56週間、60週間、64週間、68週間、72週間、76週間、80週間、84週間、88週間、92週間、96週間、100週間、又は約104週間が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、12週間~60週間投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のニボルマブは、12週間~48週間投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、12週間~24週間投与される。
いくつかの実施形態では、ニボルマブは、104週にわたって4週間毎に1回、投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、104週にわたって12週間毎に1回、投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、52週にわたって4週間毎に1回、投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、52週にわたって12週間毎に1回、投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、48週にわたって4週間毎に1回、投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、48週にわたって12週間毎に1回、投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、24週にわたって12週間毎に1回、投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、24週にわたって4週間毎に1回、投与される。
PD-1/PD-L1阻害剤は、経口、静脈内注射又は皮下注射を含むがこれらに限定されない任意の好適な手段で対象に投与されることができる。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は経口投与される。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は静脈内注射で投与される。いくつかの実施形態では、PD-1/PD-L1阻害剤は皮下注射で投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される。
いくつかの実施形態では、本方法は、式(I)の化合物、dsRNA及びニボルマブを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載の任意の好適な時間で、式(I)の化合物、dsRNA及びニボルマブを投与することを含む。
いくつかの実施形態では、dsRNAは、1日目に開始して36週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される。いくつかの実施形態では、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は対象絶食中に経口投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、対象絶食中、1日目に開始して48週にわたって週1回経口投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、対象絶食中、1日目に開始して36週にわたって週1回経口投与される。
いくつかの実施形態では、ニボルマブは、1日目に開始して36週にわたって4週間毎に1回、静脈内注射で投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回、静脈内注射で投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、対象絶食中、1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与され、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与され、ニボルマブは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、対象絶食中、12週目に開始して24週にわたって週1回経口投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回、皮下注射又は静脈内注射で投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、12週目に開始して24週にわたって4週間毎に静脈内注射で投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、対象絶食中、12週目に開始して24週にわたって週1回経口投与され、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与され、ニボルマブは、12週目に開始して24週にわたって4週間毎に静脈内注射で投与される。
本開示の併用療法レジメンは、ヌクレオチドを除外することができる。いくつかの実施形態では、対象はヌクレオチドを投与されない。いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号1及び配列番号2を含む二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、少なくとも1つの更なる薬剤を含む。いくつかの実施形態では、更なる薬剤は、テノホビルアラフェナミド又はテノホビルアラフェナミドフマレートを含む。いくつかの実施形態では、更なる薬剤はテノホビルアラフェナミドである。いくつかの実施形態では、更なる薬剤はテノホビルアラフェナミドフマレートである。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、更なる治療薬を対象に投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、式(II):
の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、以下の構造:
を有する。
いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、以下の構造:
を有する。
式(II)の化合物は、本明細書に記載の任意の好適な方法で、かつ任意の好適な時間内に投与されることができる。式(II)の化合物は、4週間、8週間、12週間、16週間、20週間、24週間、28週間、32週間、36週間、40週間、44週間、48週間、52週間、56週間、60週間、64週間、68週間、72週間、76週間、80週間、84週間、88週間、92週間、96週間、100週間又は約104週間を含むが、これらに限定されない任意の好適な期間に投与されることができる。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は経口投与される。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、1日目に開始して84週にわたって1日1回投与される。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、1日目に開始して48週にわたって1日1回投与される。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、1日目に開始して42週にわたって1日1回投与される。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、1日目に開始して104週にわたって1日1回投与される。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、1日目に開始して36~84週にわたって1日1回投与される。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、1日目に開始して52週にわたって1日1回投与される。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、1日目に開始して少なくとも36週にわたって1日1回投与される。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、1日目に開始して36週にわたって1日1回投与される。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、1日目に開始して24週にわたって1日1回投与される。
いくつかの実施形態では、式(II)の化合物の投与は、36週間後に、対象が(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び(iii)約100国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎表面抗原(HBsAg)濃度、によって特徴付けられる場合に終了する。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物の投与は、36週間後に、対象が(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられる場合に終了する。
いくつかの実施形態では、式(II)の化合物の投与は、36週間後に、対象が(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ及び(iv)約100国際単位/ミリリットル(IU/mL)のB型肝炎表面抗原(HBsAg)濃度によって特徴付けられる場合に終了する。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物の投与は、36週間後に、対象が(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ及び(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられる場合に終了する。
いくつかの実施形態では、本方法は、式(II)の化合物、式(I)の化合物、dsRNA及びニボルマブを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載の任意の好適な時間で、式(II)の化合物、式(I)の化合物、dsRNA及びニボルマブを投与することを含む。
いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、48週にわたって1日1回経口投与される。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、36週にわたって1日1回経口投与される。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与される。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、24週にわたって1日1回経口投与される。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、1日目に開始して24週にわたって1日1回経口投与される。
いくつかの実施形態では、dsRNAは、36週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される。いくつかの実施形態では、dsRNAは、24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される。いくつかの実施形態では、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、対象絶食中、36週にわたって週1回経口投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、対象絶食中、24週にわたって週1回経口投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、対象絶食中、12週目に開始して24週にわたって週1回経口投与される。
いくつかの実施形態では、ニボルマブは、36週にわたって4週間毎に静脈内注射で投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に静脈内注射で投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、12週目に開始して24週にわたって4週間毎に静脈内注射で投与される。
いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与され、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与され、式(I)の化合物は、対象絶食中、12週目に開始して24週にわたって週1回経口投与され、ニボルマブは、12週目に開始して24週にわたって4週間毎に静脈内注射で投与される。
D.製剤
本開示の併用療法レジメンの各成分又は薬学的に許容されるその塩は、医薬製剤で投与することができる。本開示の併用療法レジメンの各成分又はその薬学的に許容される塩は、医薬製剤で投与されてもよい。本開示の医薬製剤/組成物は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、二本鎖リボ核酸(dsRNA)及びPD-1-PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組合せを、任意選択で、例えばテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩などの更なる薬剤と組み合わせた状態で含む。
本開示の併用療法レジメンの各成分又は薬学的に許容されるその塩は、医薬製剤で投与することができる。本開示の併用療法レジメンの各成分又はその薬学的に許容される塩は、医薬製剤で投与されてもよい。本開示の医薬製剤/組成物は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、二本鎖リボ核酸(dsRNA)及びPD-1-PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組合せを、任意選択で、例えばテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩などの更なる薬剤と組み合わせた状態で含む。
併用療法レジメンの各成分は、注射で投与されることができ、水溶液、油性懸濁液、乳化剤(ゴマ油、コーン油、綿実油又はピーナッツ油を使用)並びにエリキシル、マンニトール、デキストロース又は滅菌水溶液、及び類似の医薬ビヒクルを含む。生理食塩水中の水溶液もまた、注射に従来使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等(及びこれらの好適な混合物)、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も使用され得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には必要な粒径の維持、及び/又は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。
滅菌注射用溶液は、必要な量の成分化合物(複数可)を、上記に列挙したような又は必要に応じた様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌が行われることで調製される。概して、分散液は、様々な滅菌された活性成分を、基本分散媒体と、上記で列挙したものからの必要な他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これは、有効成分(複数可)に加えて事前に滅菌濾過された溶液からの任意の追加の所望の成分の粉末をもたらす。
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌水、シロップ、及びメチルセルロースがある。製剤は追加として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤、甘味剤、並びに香味剤を更に含むことができる。
特定の組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。「単位剤形」又は「配合製剤」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物向けの配合剤として好適である物理的に分離した単位を指し、各単位は、錠剤、カプセル剤、注射用のアンプル又はバイアルの好適な医薬賦形剤と共に、任意選択で所望の効果を生み出すように計算された更なる薬剤と組み合わせられた状態で、所定量の1つ以上の活性物質(例えば、化合物(I))を含有する。しかしながら、実際に投与される各活性薬剤の量は、治療される容態、選択された投与経路、投与される実際の化合物及びそれらの相対的活性、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に鑑みて、医師によって決定されることが理解されるであろう。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な有効成分(複数可)を医薬賦形剤と混合して、本開示の化合物の均質な混合物を含有する固体の前製剤組成物を形成する。これらの前製剤組成物を均質と言及する場合、有効成分(複数可)が組成物全体に均一に分散されることを意味し、その結果、組成物は、錠剤、丸剤、及びカプセルなどの均等に有効な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する。
併用療法レジメンの各成分は、好ましくは単位剤形で医薬製剤中に提供することができる。このような形態では、製剤は適切な量の本開示の化合物を含有する単位用量へと分けられている。単位剤形は、包装された製剤であり得る。このパッケージは、包装済の錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末など、製剤のうちの個別量を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤そのものであり得る、又は適切な数の包装形態のこれらのいずれかであり得る。
本開示の併用療法レジメンの各成分は、好適な任意の量で存在し得る。こうした成分は、対象の体重及び年齢、疾患の状態などを含むがこれらに限定されない様々な因子に応じて変化し得る。本開示の化合物にとって好適な投与量範囲としては、約0.1mg~約10,000mg、又は約1mg~約1000mg、又は約10mg~約750mg、又は約25mg~約500mg、又は約50mg~約250mgが挙げられる。本開示の化合物にとって好適な投与量としては、約1mg、約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg又は約1000mgが挙げられる。
本開示の併用療法レジメンの各成分及び活性薬剤は、約1:100~約100:1(w/w)、又は約1:50~約50:1、又は約1:25~約25:1、又は約1:10~約10:1、又は約1:5~約5:1(w/w)などの好適な任意の重量比で本開示の組成物中に存在し得る。本開示の化合物及び他の活性薬剤は、約1:100(w/w)、約1:50、約1:25、約1:10、約1:5、約1:4、約1:3、約1:2、約1:1、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約10:1、約25:1、約50:1又は約100:1(w/w)などの好適な任意の重量比で存在し得る。本開示の化合物及び活性薬剤のその他の投与量及び投与量比は、本開示の組成及び方法では好適である。
式(I)の化合物は、当業者に公知の好適な任意の量で投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、0.5~20mgの量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、1~10mgの量で対象に投与される。対象に投与され得る式(I)の化合物のその他の量としては、約1.0mg又は約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2.0mg、約2.5mg又は約3.0mgが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、約3mgの量で対象に投与される。
式(I)の化合物は、等しい2つの量又は等しくない2つの量で投与されることができる。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、等しい2つの量で投与されることができる。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、1.5mgの2回用量で対象に投与される。
dsRNAは、当業者に公知の好適な任意の量で投与される。いくつかの実施形態では、dsRNAは、100~300mgの量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、dsRNAは、150~250mgの量で対象に投与される。対象に投与されるdsRNAの代表的な量としては、約100mg又は約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約155mg、約160mg、約165mg、約170mg、約175mg、約180mg、約185mg、約190mg、約195mg、約200m、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg又は約250mgが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、dsRNAは、約200mgの量で対象に投与される。
本明細書に記載のPD-1/PD-L1阻害剤は、当業者に公知の任意の好適な量で投与されることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のPD-1/PD-L1阻害剤は、0.01~5mg/kgの量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のPD-1/PD-L1阻害剤は、0.1~1mg/kgの量で対象に投与される。対象に投与されるPD-1/PD-L1阻害剤の代表的な量としては、約0.1mg/kg、又は約0.15mg/kg、約0.20mg/kg、約0.25mg/kg、約0.30mg/kg、約0.35mg/kg、約0.40mg/kg、約0.45mg/kg、約0.50mg/kg、約0.55mg/kg、約0.60mg/kg、約0.65mg/kg、約0.70mg/kg、約0.75mg/kg、約0.80mg/kg、約0.85mg/kg、約0.90mg/kg、約0.95mg/kg又は約1.0mg/kgが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のPD-1/PD-L1阻害剤は、0.1~0.5mg/kgの量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のPD-1/PD-L1阻害剤は、約0.3mg/kgの量で対象に投与される。
PD-1/PD-L1阻害剤は、当業者に公知の任意の好適な量で投与されることができる。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、0.1~1000mgの量で対象に投与される。対象に投与されるPD-1/PD-L1阻害剤の代表的な量としては、0.1~500mg、1~100mg、1~50mg又は10~50mgが挙げられるが、これらに限定されない。対象に投与されるPD-1/PD-L1阻害剤のその他の量としては、約1mg又は約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg又は約100mgが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、1~10mgの量で対象に投与される。対象に投与され得る式(I)の化合物のその他の量としては、約1.0mg又は約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2.0mg、約2.5mg又は約3.0mgが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、約3mgの量で対象に投与される。
ニボルマブは、当業者に公知の好適な任意の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、0.1~1mg/kgの量で前記対象に投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、0.1~0.5mg/kgの量で前記対象に投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、約0.3mg/kgの量で前記対象に投与される。
式(II)の化合物は、当業者に公知の好適な任意の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、10~50mgの量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、20~40mgの量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、対象に投与され得る式(II)の化合物は、20~30mgの量で投与される。式(II)の化合物の代表的な量としては、約1mg、又は約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg又は約100mgが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、約25mgの量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、約28mgの量で対象に投与される。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、治療完了後に対象のウイルス量を減少させることができる。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後に約300国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後に約200国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後に約100国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後に約50国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後に約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後に約5国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後に定量下限(LLOQ)未満のB型肝炎ウイルス量を有する。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、治療完了後に対象のB型肝炎表面抗原(HBsAg)濃度を減少させることができる。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後に約200国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎表面抗原(HBsAg)濃度を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後に約100国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎表面抗原(HBsAg)濃度を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後のB型肝炎表面抗原(HBsAg)については陰性である。
いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後のB型肝炎e抗原(HBeAg)については陰性である。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、治療完了後に対象のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)濃度を減少させることができる。いくつかの実施形態では、対象は、正常上限(ULN)の約2倍未満の濃度のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)を有する。正常上限は、約100国際単位/リットル(IU/L)又は約95、約90、約85、約80、約75、約70、約65、約60、約55、約50、約45、約40、約35、約30、約25、約20、約15若しくは約10IU/Lであり得る。いくつかの実施形態では、アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度の正常上限は、約40IU/Lである。
いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び(iii)約100国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎表面抗原(HBsAg)濃度、のうちの少なくとも1つで特徴付けられる。いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、のうちの少なくとも1つで特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ及び(iv)約100国際単位/ミリリットル(IU/mL)のB型肝炎表面抗原(HBsAg)濃度、のうちの少なくとも1つで特徴付けられる。いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ及び(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、のうちの少なくとも1つで特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び(iii)約100国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎表面抗原(HBsAg)濃度、で特徴付けられる。いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、で特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ及び(iv)約100国際単位/ミリリットル(IU/mL)のB型肝炎表面抗原(HBsAg)濃度、で特徴付けられる。いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ及び(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、で特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、(i)約0.05国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び(iii)約100国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎表面抗原(HBsAg)濃度、で特徴付けられる。いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、(i)約0.05国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、で特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、(i)約0.05国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ及び(iv)約100国際単位/ミリリットル(IU/mL)のB型肝炎表面抗原(HBsAg)濃度、で特徴付けられる。いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、(i)約0.05国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ及び(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、で特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される、dsRNAと、
1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び
(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される、dsRNAと、
1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び
(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される、dsRNAと、
1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、
(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される、dsRNAと、
1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、
(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールであり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に皮下注射で投与される、dsDNAと、
1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び
(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールであり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に皮下注射で投与される、dsDNAと、
1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び
(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールであり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に皮下注射で投与される、dsDNAと、
1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、
(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールであり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に皮下注射で投与される、dsDNAと、
1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、
(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される、dsRNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び
(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される、dsRNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び
(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される、dsRNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、
(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される、dsRNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、
(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールであり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に皮下注射で投与される、dsDNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び
(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールであり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に皮下注射で投与される、dsDNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び
(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールであり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に皮下注射で投与される、dsDNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、
(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールであり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に皮下注射で投与される、dsDNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、
(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される、dsRNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、
1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与される、25mgの式(II)
の化合物と、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び
(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される、dsRNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、
1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与される、25mgの式(II)
治療完了後、対象は、
(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び
(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される、dsRNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、
1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与される、25mgの式(II)
の化合物と、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、
(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される、dsRNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、
1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与される、25mgの式(II)
治療完了後、対象は、
(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、
(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールであり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に皮下注射で投与される、dsDNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、
1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与される、25mgの式(II)
の化合物と、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び
(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールであり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に皮下注射で投与される、dsDNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、
1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与される、25mgの式(II)
治療完了後、対象は、
(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び
(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールであり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に皮下注射で投与される、dsDNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、
1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与される、25mgの式(II)
の化合物と、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、
(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールであり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に皮下注射で投与される、dsDNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、
1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与される、25mgの式(II)
治療完了後、対象は、
(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、
(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される、dsRNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、
1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与される、25mgの式(II)
の化合物と、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び
(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される、dsRNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、
1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与される、25mgの式(II)
治療完了後、対象は、
(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び
(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される、dsRNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、
1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与される、25mgの式(II)
の化合物と、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、
(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される、dsRNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、
1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与される、25mgの式(II)
治療完了後、対象は、
(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、
(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールであり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に皮下注射で投与される、dsDNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、
1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与される、25mgの式(II)
の化合物と、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び
(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールであり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に皮下注射で投与される、dsDNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、
1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与される、25mgの式(II)
治療完了後、対象は、
(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、及び
(iii)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールであり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に皮下注射で投与される、dsDNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、
1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与される、25mgの式(II)
の化合物と、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、
(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、3mgの式(I):
200mgの配列番号1及び配列番号2のdsRNAであって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールであり、dsRNAは、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に皮下注射で投与される、dsDNAと、
12週目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、0.3mg/kgのニボルマブと、
1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与される、25mgの式(II)
治療完了後、対象は、
(i)定量下限未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)について陰性、
(iii)正常上限の約2倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
(iv)B型肝炎表面抗原(HBsAg)について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防するための薬剤を製造するための方法であって、
式(I):
の化合物
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、
PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量が使用されることを特徴とする方法を提供する。
式(I):
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、
PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量が使用されることを特徴とする方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防するための薬剤を製造するための方法であって、
式(I):
の化合物
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、
PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量が使用されることを特徴とする方法を提供する。
式(I):
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、
PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量が使用されることを特徴とする方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症の治療及び/又は予防のための薬剤を製造するための、
式(I):
の化合物
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、
PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量の使用を提供する。
式(I):
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、
PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症の治療及び/又は予防のための薬剤を製造するための、
式(I):
の化合物
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、
PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量の使用を提供する。
式(I):
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、
PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症の治療及び/又は予防に使用するための、
式(I):
の化合物
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、
PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンを提供する。
式(I):
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、
PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンを提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症の治療及び/又は予防に使用するための、
式(I):
の化合物
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、
PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンを提供する。
式(I):
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号1は、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2は5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’であり、配列番号中、各aは、2’-O-メチルアデノシン-3’-ホスフェートであり、各cは、2’-O-メチルシチジン-3’-ホスフェートであり、各gは、2’-O-メチルグアノシン-3’-ホスフェートであり、各uは、2’-O-メチルウリジン-3’-ホスフェートであり、各Afは、2’-フルオロアデノシン-3’-ホスフェートであり、各Cfは、2’-フルオロシチジン-3’-ホスフェートであり、各Gfは、2’-フルオログアノシン-3’-ホスフェートであり、Ufは、2’-フルオロウリジン-3’-ホスフェートであり、(Agn)は、アデノシン-グリコール核酸(GNA)であり、各sは、ホスホロチオエート結合であり、L96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、
PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンを提供する。
IV.実施例
実施例1.B型慢性肝炎(CHB)の治療を目的とするセルガントリモド併用療法の安全性及び有効性を評価するための試験
試験目的
本試験の主な目的は以下の通りである:
・試験治療の安全性及び忍容性を評価すること
・陰性の定性的B型肝炎表面抗原(HBsAg損失)及び24週目の追跡調査(Follow-Up、FU)で20IU/mL未満のB型肝炎ウイルス(HBV)として定義される機能的治癒を達成する対象の割合として測定されるような、試験治療の有効性を評価すること
実施例1.B型慢性肝炎(CHB)の治療を目的とするセルガントリモド併用療法の安全性及び有効性を評価するための試験
試験目的
本試験の主な目的は以下の通りである:
・試験治療の安全性及び忍容性を評価すること
・陰性の定性的B型肝炎表面抗原(HBsAg損失)及び24週目の追跡調査(Follow-Up、FU)で20IU/mL未満のB型肝炎ウイルス(HBV)として定義される機能的治癒を達成する対象の割合として測定されるような、試験治療の有効性を評価すること
本試験の第2の目的は以下の通りである:
・試験中の抗HBsAg血清交換の有無にかかわらず、HBsAg損失がある対象の割合を評価すること。
・ベースラインでB型肝炎e抗原(HBeAg)陽性である、CHBに罹患している患者において、試験中の抗HBeAg血清交換の有無にかかわらず、HBeAg損失を達成する対象の割合を評価すること。
・FU中のヌクレオシド(ヌクレオチド、NUC)治療が残存し続けている対象の割合を評価すること。
・試験治療中のHBVウイルス再燃を経験している対象の割合を評価すること。
本試験の診査目的は以下の通りである:
・試験治療中及び試験治療中止後、定量的HBV RNA、HBV DNA(可能な場合にはデジタルPCR[ddPCR]を含む)、B型肝炎コア関連抗原(HBcrAg)、HBeAg、HBsAg及びHBsAgのグリコシル化画分(適用対象となる場合には)のベースラインからの変化を評価すること。
・末梢サイトカインの活性化及び免疫応答に関する試験治療の効果を評価すること。
・免疫学的変化と循環HBVウイルスマーカとの関係を特徴付けること。
・別個のかつ特別な同意を提供する対象において、遺伝的発見研究(例えば、薬理ゲノミクス[PG])により疾患の自然な進展、治療に対する応答及び/又は医学的処置の忍容性を予測することができる宿主及び/又はウイルスゲノムマーカを同定又は評価すること。
・VIRー2218及びニボルマブを組み合わせたSLGNの薬物動態(PK)を特徴付けること。
・ベースラインに存在し、かつ/又は試験治療への応答に関連し得る治療中に縮減するHBVウイルス変異体を特徴付けること。
・試験中の抗HBsAg血清交換の有無にかかわらず、HBsAg損失がある対象の割合を評価すること。
・ベースラインでB型肝炎e抗原(HBeAg)陽性である、CHBに罹患している患者において、試験中の抗HBeAg血清交換の有無にかかわらず、HBeAg損失を達成する対象の割合を評価すること。
・FU中のヌクレオシド(ヌクレオチド、NUC)治療が残存し続けている対象の割合を評価すること。
・試験治療中のHBVウイルス再燃を経験している対象の割合を評価すること。
本試験の診査目的は以下の通りである:
・試験治療中及び試験治療中止後、定量的HBV RNA、HBV DNA(可能な場合にはデジタルPCR[ddPCR]を含む)、B型肝炎コア関連抗原(HBcrAg)、HBeAg、HBsAg及びHBsAgのグリコシル化画分(適用対象となる場合には)のベースラインからの変化を評価すること。
・末梢サイトカインの活性化及び免疫応答に関する試験治療の効果を評価すること。
・免疫学的変化と循環HBVウイルスマーカとの関係を特徴付けること。
・別個のかつ特別な同意を提供する対象において、遺伝的発見研究(例えば、薬理ゲノミクス[PG])により疾患の自然な進展、治療に対する応答及び/又は医学的処置の忍容性を予測することができる宿主及び/又はウイルスゲノムマーカを同定又は評価すること。
・VIRー2218及びニボルマブを組み合わせたSLGNの薬物動態(PK)を特徴付けること。
・ベースラインに存在し、かつ/又は試験治療への応答に関連し得る治療中に縮減するHBVウイルス変異体を特徴付けること。
試験設計
これは、慢性B型肝炎(CHB)の対象におけるSLGN含有併用療法の安全性と有効性を評価するための、第2相非盲検試験である。試験は、3つのコホート(コホート1、コホート2及びコホート3)からなる。約40人のNUC抑制対象と約80人のウイルス血症CHB感染対象を登録し、以下のコホートに割り当てることができる。各コホートは、およそ同数(±10%)のHBeAg陽性対象とHBeAg陰性対象とを登録しており、最大で20%の対象が100IU/mL以下のHBsAgを有することができる。
これは、慢性B型肝炎(CHB)の対象におけるSLGN含有併用療法の安全性と有効性を評価するための、第2相非盲検試験である。試験は、3つのコホート(コホート1、コホート2及びコホート3)からなる。約40人のNUC抑制対象と約80人のウイルス血症CHB感染対象を登録し、以下のコホートに割り当てることができる。各コホートは、およそ同数(±10%)のHBeAg陽性対象とHBeAg陰性対象とを登録しており、最大で20%の対象が100IU/mL以下のHBsAgを有することができる。
NUC抑制コホート。コホート1(n=40):
・テノホビルアラフェナミド(TAF)25mg錠剤を、36週にわたって1日1回経口投与した
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回皮下(SC)注射として投与した(合計6用量)
12週目に、以下の治療を追加及び開始する:
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回静脈内(IV)に投与した(合計6用量)
・テノホビルアラフェナミド(TAF)25mg錠剤を、36週にわたって1日1回経口投与した
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回皮下(SC)注射として投与した(合計6用量)
12週目に、以下の治療を追加及び開始する:
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回静脈内(IV)に投与した(合計6用量)
ウイルス血症コホート(コホート2及び3)。
コホート2対象を無作為化してコホート2の群Aと群Bが2:1となるように分け、3log10IU/mL超のHBsAg又は3log10IU/mL以下のHBsAgで分ける。
群A(n=40):
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射として投与した(合計6用量)
12週目に、以下の治療を追加及び開始する:
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射として投与した(合計6用量)
12週目に、以下の治療を追加及び開始する:
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
群B(n=20):
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
コホート3(n=20)。コホート3を、コホート2の登録が完了した後に治験依頼者の裁量で開始する。
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射として投与した(合計6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射として投与した(合計6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
追跡調査期間治療の終了時に、全対象がFU期間に入る。
・治療終了時(EOT)にTAF治療を受けていない全対象は、治療なしの追跡調査(TFFU)期間に入る
・TAF治療を受けており、かつEOT来診時に以下の基準:(1)20IU/mL未満のHBV DNA、(2)HBeAg陰性及び(3)100IU/mL以下のHBsAgを満たす対象は、FU1週目以内の来診時までに全治療を停止し、TFFU期間に入る。
・残り全ての対象は、TAF又は他のNUC治療を継続し、FU期間に入る。
・治療終了時(EOT)にTAF治療を受けていない全対象は、治療なしの追跡調査(TFFU)期間に入る
・TAF治療を受けており、かつEOT来診時に以下の基準:(1)20IU/mL未満のHBV DNA、(2)HBeAg陰性及び(3)100IU/mL以下のHBsAgを満たす対象は、FU1週目以内の来診時までに全治療を停止し、TFFU期間に入る。
・残り全ての対象は、TAF又は他のNUC治療を継続し、FU期間に入る。
上記の基準を満たさないが、EOT時にNUCを中止することを選択した対象は、医療モニタの承認を受けてこの治療を中止することができる。
計画された対象数:約120人の対象
目的母集団:商業利用が承認されているHBV NUC治療を受ける、ウイルス血症である、又はウイルス抑制された、CHBに感染している成人の非硬変対象
治療期間:
・コホート1では、適用対象となる場合には、TAF25mg錠剤を最大84週間にわたって1日1回経口投与する
・VIR-2218 200mgのSCを、24週にわたって4週間毎に1回投与する(6用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgのIVを、24週間にわたって4週間毎に1回投与する(6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与する(合計24用量)
・肝硬変が認められずHBV感染症があり、ウイルス血症である、又は少なくとも6ヶ月間にわたってNUCでウイルス抑制されている、年齢18歳~65歳である男性及び妊娠していない女性の対象を、試験に適格だとすることができる。
・コホート1では、適用対象となる場合には、TAF25mg錠剤を最大84週間にわたって1日1回経口投与する
・VIR-2218 200mgのSCを、24週にわたって4週間毎に1回投与する(6用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgのIVを、24週間にわたって4週間毎に1回投与する(6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与する(合計24用量)
・肝硬変が認められずHBV感染症があり、ウイルス血症である、又は少なくとも6ヶ月間にわたってNUCでウイルス抑制されている、年齢18歳~65歳である男性及び妊娠していない女性の対象を、試験に適格だとすることができる。
試験手順/頻度。同意を得た後、ベースライン/1日目の治療前の30日以内にスクリーニング評価を完了する。治験依頼者の承認のもと、スクリーニングウィンドウを45日まで延長することができる。全対象は、以下の試験治療を完了する。FU期間までNUCを継続している対象は、2週目及び8週目の来診でのFUに参加する必要はない。
コホート1:
・スクリーニング来診
・治療期間の来診:ベースライン/1日目、4週目、8週目、12週目、13週目、14週目、16週目、20週目、24週目、28週目、32週目及び36週目
・FU来診:1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、16週目(妊娠の可能性がある女性の場合)、24週目(主な場合)、36週目及び48週目
・スクリーニング来診
・治療期間の来診:ベースライン/1日目、4週目、8週目、12週目、13週目、14週目、16週目、20週目、24週目、28週目、32週目及び36週目
・FU来診:1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、16週目(妊娠の可能性がある女性の場合)、24週目(主な場合)、36週目及び48週目
コホート2群A:
・治療期間の来診:ベースライン/1日目、4週目、8週目、12週目、13週目、14週目、16週目、20週目、24週目、28週目、32週目及び36週目
・FU来診:1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、16週目(妊娠の可能性がある女性の場合)、24週目(主な場合)、36週目及び48週目
・治療期間の来診:ベースライン/1日目、4週目、8週目、12週目、13週目、14週目、16週目、20週目、24週目、28週目、32週目及び36週目
・FU来診:1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、16週目(妊娠の可能性がある女性の場合)、24週目(主な場合)、36週目及び48週目
コホート2群B:
・治療期間の来診:ベースライン/1日目、1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、14週目、16週目、20週目及び24週目
・FU来診:1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、16週目(妊娠の可能性がある女性の場合)、24週目(主な場合)、36週目及び48週目
・治療期間の来診:ベースライン/1日目、1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、14週目、16週目、20週目及び24週目
・FU来診:1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、16週目(妊娠の可能性がある女性の場合)、24週目(主な場合)、36週目及び48週目
コホート3
・治療期間の来診:ベースライン/1日目、1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、14週目、16週目、20週目及び24週目
・FU来診:1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、16週目(妊娠の可能性がある女性の場合)、24週目(主な場合)、36週目及び48週目
・治療期間の来診:ベースライン/1日目、1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、14週目、16週目、20週目及び24週目
・FU来診:1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、16週目(妊娠の可能性がある女性の場合)、24週目(主な場合)、36週目及び48週目
試験製品、用量及び投与法セルガントリモドを、1.5mgの強度で錠剤として供給する。SLGN3mg(2x1.5mgの錠剤)を、絶食中、週1回同日に投与する。対象は、前の晩に少なくとも8時間絶食(水を除いて食物又は飲料なし)していなければならず、投与1時間前から投与後2時間まで水を含む食物又は飲料なしの状態で、朝まで絶食を継続していなければならない。投与2時間後に水を与え、投与4時間後に対象に食物及び飲料を与える。対象は、SLGN投与後2時間以降に、又は薬剤が食物と共に投与される必要がある場合、SLGN投与後4時間以降に、NUC治療を含む他の処方した薬剤を摂取しなければならない。
試験の評価項目
この試験の主要評価項目は以下の通りである:
・24週目のFUでのHBsAg損失及び20IU/mL未満のHBV DNAとして定義される、機能的治癒を達成する対象の割合。
この試験の主要評価項目は以下の通りである:
・24週目のFUでのHBsAg損失及び20IU/mL未満のHBV DNAとして定義される、機能的治癒を達成する対象の割合。
この試験の副次的な評価項目は以下の通りである:
・試験中の抗HBsAg血清交換の有無にかかわらず、HBsAg損失がある対象の割合。
・ベースラインでHBeAg陽性である、CHBに罹患している患者において、試験中の抗HBeAg血清交換の有無にかかわらず、HBeAg損失を有する対象の割合。
・FU中のヌクレオシド治療が残存し続けている対象の割合。
・試験治療中のHBVウイルス再燃(20IU/mL未満であった後又は最下点から1 log10 IU/mL以上の増加が確認された後、2回の連続来診では69IU/mL以上のHBV DNAとして定義)を経験している対象の割合。
・試験中の抗HBsAg血清交換の有無にかかわらず、HBsAg損失がある対象の割合。
・ベースラインでHBeAg陽性である、CHBに罹患している患者において、試験中の抗HBeAg血清交換の有無にかかわらず、HBeAg損失を有する対象の割合。
・FU中のヌクレオシド治療が残存し続けている対象の割合。
・試験治療中のHBVウイルス再燃(20IU/mL未満であった後又は最下点から1 log10 IU/mL以上の増加が確認された後、2回の連続来診では69IU/mL以上のHBV DNAとして定義)を経験している対象の割合。
試験設計
これは、CHBを有する対象におけるSLGN含有併用療法の安全性と有効性を評価するための非盲検試験である。約40人のNUC抑制対象と約80人のウイルス血症CHB感染対象を登録し、以下のコホートに割り当てることができる。各コホートは、およそ同数(±10%)のHBeAg陽性対象とHBeAg陰性対象とを登録しており、最大で20%の対象が100IU/mL以下のHBsAgを有することができる。
これは、CHBを有する対象におけるSLGN含有併用療法の安全性と有効性を評価するための非盲検試験である。約40人のNUC抑制対象と約80人のウイルス血症CHB感染対象を登録し、以下のコホートに割り当てることができる。各コホートは、およそ同数(±10%)のHBeAg陽性対象とHBeAg陰性対象とを登録しており、最大で20%の対象が100IU/mL以下のHBsAgを有することができる。
試験治療
NUC抑制コホート。コホート1(n=40):
・TAF25mg錠剤を、36週にわたって1日1回経口投与した
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射によって投与した(合計6用量)
12週目に、以下の治療を追加及び開始する:
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回静脈内(IV)に投与した(合計6用量)
NUC抑制コホート。コホート1(n=40):
・TAF25mg錠剤を、36週にわたって1日1回経口投与した
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射によって投与した(合計6用量)
12週目に、以下の治療を追加及び開始する:
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回静脈内(IV)に投与した(合計6用量)
ウイルス血症コホート(コホート2及び3)。
コホート2対象を無作為化してコホート2の群Aと群Bが2:1となるように分け、3log10IU/mL超のHBsAg又は3log10IU/mL以下のHBsAgで分ける。
群A(n=40):
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射によって投与した(合計6用量)
12週目に、以下の治療を追加及び開始する:
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射によって投与した(合計6用量)
12週目に、以下の治療を追加及び開始する:
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
群B(n=20):
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
コホート3(n=20)。コホート3を、コホート2の登録が完了した後に治験依頼者の裁量で開始する。
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射によって投与した(合計6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射によって投与した(合計6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
治療期間:
試験治療の期間は以下の通りである:
・コホート1では、適用対象となる場合には、TAF25mg錠剤を最大84週間、1日1回経口投与する
・VIR-2218 200mgのSCを、24週にわたって4週間毎に1回投与する(6用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgのIVを、24週間にわたって4週間毎に1回投与する(6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与する(合計24用量)
試験治療を完了した後、全対象は48週のFUを受ける。
試験治療の期間は以下の通りである:
・コホート1では、適用対象となる場合には、TAF25mg錠剤を最大84週間、1日1回経口投与する
・VIR-2218 200mgのSCを、24週にわたって4週間毎に1回投与する(6用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgのIVを、24週間にわたって4週間毎に1回投与する(6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与する(合計24用量)
試験治療を完了した後、全対象は48週のFUを受ける。
試験追跡調査
治療の終了時に、全対象がFU期間に入る。
・治療終了時(EOT)にTAF治療を受けていない全対象は、TFFU期間に入る
・TAF治療を受けており、かつEOT来診時に以下の基準:(1)20IU/mL未満のHBV DNA、(2)HBeAg陰性及び(3)100IU/mL以下のHBsAgを満たす対象は、FU1週目以内の来診時までに全治療を停止し、TFFU期間に入る
・残り全ての対象は、TAF又は他の治療を継続し、FU期間に入る
治療の終了時に、全対象がFU期間に入る。
・治療終了時(EOT)にTAF治療を受けていない全対象は、TFFU期間に入る
・TAF治療を受けており、かつEOT来診時に以下の基準:(1)20IU/mL未満のHBV DNA、(2)HBeAg陰性及び(3)100IU/mL以下のHBsAgを満たす対象は、FU1週目以内の来診時までに全治療を停止し、TFFU期間に入る
・残り全ての対象は、TAF又は他の治療を継続し、FU期間に入る
上記の基準を満たさないが、EOT時にNUCを中止することを選択した対象は、医療モニタの承認を受けてこの治療を中止することができる。
対象の数及び対象の選択。
コホート1~3は、肝硬変が認められずCHBに感染しており、ウイルス血症である、又は少なくとも6ヶ月間にわたってNUCでウイルス抑制されている、年齢18歳~65歳である約120人の男性及び妊娠していない女性の対象を登録する。
コホート1~3は、肝硬変が認められずCHBに感染しており、ウイルス血症である、又は少なくとも6ヶ月間にわたってNUCでウイルス抑制されている、年齢18歳~65歳である約120人の男性及び妊娠していない女性の対象を登録する。
コホート1の対象は、本試験の参加に適格である次の更なる基準に合致しなければならない:
・スクリーニング前に3ヶ月間、レジメンを変更せず、かつTAF25mgを開始しようとしており、市販のHBV NUC治療(すなわち、単独薬剤として、又は併用のいずれかでTAF、TDF、エンテカビル、アデホビル、ラミブジン、テルビブジン)を行っている。
・69IU/mL未満の過去のHBV DNAを有するが、これはスクリーニングの6ヶ月以上前に各施設の検査室で少なくとも1回測定された。
・スクリーニング時に中央検査機関で20IU/mL未満のHBV DNA
・スクリーニング前に3ヶ月間、レジメンを変更せず、かつTAF25mgを開始しようとしており、市販のHBV NUC治療(すなわち、単独薬剤として、又は併用のいずれかでTAF、TDF、エンテカビル、アデホビル、ラミブジン、テルビブジン)を行っている。
・69IU/mL未満の過去のHBV DNAを有するが、これはスクリーニングの6ヶ月以上前に各施設の検査室で少なくとも1回測定された。
・スクリーニング時に中央検査機関で20IU/mL未満のHBV DNA
コホート2及び3の対象は、本試験の参加に適格である次の更なる基準に合致しなければならない:
・2000IU/mL超のHBV DNA(HBeAg陰性)及び20,000IU/mL超のHBV DNA(HBeAg陽性)
・2000IU/mL超のHBV DNA(HBeAg陰性)及び20,000IU/mL超のHBV DNA(HBeAg陽性)
製剤
セルガントリモド。セルガントリモド錠剤1.5mgを、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと共に製剤化した。錠剤は、円形、平面、フィルムコーティングされており、白色である。白色錠剤フィルムコーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール(PEG)3350及びタルクを含有する。
セルガントリモド。セルガントリモド錠剤1.5mgを、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと共に製剤化した。錠剤は、円形、平面、フィルムコーティングされており、白色である。白色錠剤フィルムコーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール(PEG)3350及びタルクを含有する。
ニボルマブ。ニボルマブ注射の市販製品を本試験に使用する。製剤に関する更なる情報は、現在承認されているニボルマブの製品ラベルで入手可能である。
テノホビルアラフェナミド。各フィルムコーティングされた錠剤は、25mgのTAFと同量のテノホビルアラフェナミドフマレートを含有し、これをクロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースで製剤化した。錠剤は黄色で円形、フィルムコーティングされ、錠剤の片側に「GSI」、反対側に「25」と型押しされている。
VIR-2218に記載されている。VIRー2218は、200mg/mLの遊離酸濃度にてSC注射用滅菌溶液として治験依頼者により供給される、澄んだ、透明~淡黄色溶液である。
セルガントリモド、テノホビル、VIRー2218及びニボルマブの投与量及び投与
セルガントリモド。セルガントリモドを、1.5mgの強度で錠剤として供給する。SLGN3mg(2x1.5mgの錠剤)を、同日で週1回、絶食中に投与する。対象は、前の晩に少なくとも8時間絶食(水を除いて食物又は飲料なし)していなければならず、投与1時間前から投与後2時間まで、水を含む食物又は飲料なしの状態で、朝まで絶食を継続していなければならない。投与2時間後に水を与え、投与4時間後に対象に食物及び飲料を与える。対象は、SLGN投与後2時間以降に、又は薬剤が食物と共に投与される必要がある場合、SLGN投与後4時間以降に、NUC治療を含む他の処方した薬剤を摂取しなければならない。
セルガントリモド。セルガントリモドを、1.5mgの強度で錠剤として供給する。SLGN3mg(2x1.5mgの錠剤)を、同日で週1回、絶食中に投与する。対象は、前の晩に少なくとも8時間絶食(水を除いて食物又は飲料なし)していなければならず、投与1時間前から投与後2時間まで、水を含む食物又は飲料なしの状態で、朝まで絶食を継続していなければならない。投与2時間後に水を与え、投与4時間後に対象に食物及び飲料を与える。対象は、SLGN投与後2時間以降に、又は薬剤が食物と共に投与される必要がある場合、SLGN投与後4時間以降に、NUC治療を含む他の処方した薬剤を摂取しなければならない。
ニボルマブ。注射用のニボルマブ(Opdivo(登録商標))溶液40mg/4mLを、単回用量バイアルとして供給する。ニボルマブ0.3mg/kgを30分かけてIV注入として投与する。
テノホビルアラフェナミド。TAF25mg錠剤を、食物と共に1日1回経口摂取。
VIR-2218に記載されている。注射用のVIRー2218溶液200mg/mLを、0.5mLの単回用量バイアルとして供給する。VIR-2218 200mg(2×0.5mL溶液)を皮下投与する。
無作為化
ウイルス血症コホート2(群A及びB)のみ。対象を無作為化してコホート2の群Aと群Bが2:1となるように分け、3log10IU/mL超のHBsAg又は3log10IU/mL以下のHBsAgで分ける。
ウイルス血症コホート2(群A及びB)のみ。対象を無作為化してコホート2の群Aと群Bが2:1となるように分け、3log10IU/mL超のHBsAg又は3log10IU/mL以下のHBsAgで分ける。
治療スケジュール
コホート1:
・ベースライン/1日目、4週目及び8週目-SC VIR-2218
・12週目、16週目及び20週目-SC VIR-2218;IVでニボルマブ追加
・24週目、28週目及び32週目-IVでニボルマブ
・36週にわたって毎日TAFを経口投与
・12週目に開始して35週目まで、24週にわたって毎週SLGNを経口投与
コホート1:
・ベースライン/1日目、4週目及び8週目-SC VIR-2218
・12週目、16週目及び20週目-SC VIR-2218;IVでニボルマブ追加
・24週目、28週目及び32週目-IVでニボルマブ
・36週にわたって毎日TAFを経口投与
・12週目に開始して35週目まで、24週にわたって毎週SLGNを経口投与
コホート2、群A:
・ベースライン/1日目、4週目及び8週目-SC VIR-2218
・12週目、16週目及び20週目-SC VIR-2218、IVでニボルマブ追加
・24週目、28週目及び32週目-IVでニボルマブ
・12週目に開始して35週目まで、24週にわたって毎週SLGNを経口投与
・ベースライン/1日目、4週目及び8週目-SC VIR-2218
・12週目、16週目及び20週目-SC VIR-2218、IVでニボルマブ追加
・24週目、28週目及び32週目-IVでニボルマブ
・12週目に開始して35週目まで、24週にわたって毎週SLGNを経口投与
コホート2、群B:
・ベースライン/1日目、4週目、8週目、12週目、16週目及び20週目-IVでニボルマブ
・1日目に開始して23週目まで、24週にわたって毎週SLGNを経口投与
・ベースライン/1日目、4週目、8週目、12週目、16週目及び20週目-IVでニボルマブ
・1日目に開始して23週目まで、24週にわたって毎週SLGNを経口投与
コホート3:
・ベースライン/1日目、並びに4、8、12、16及び20週目-SC VIR-2218、IVでニボルマブ
・1日目に開始して23週目まで、24週にわたって毎週SLGNを経口投与
・ベースライン/1日目、並びに4、8、12、16及び20週目-SC VIR-2218、IVでニボルマブ
・1日目に開始して23週目まで、24週にわたって毎週SLGNを経口投与
実施例2。B型慢性肝炎(CHB)の治療を目的とするセルガントリモド併用療法の安全性及び有効性を評価するための試験
試験目的
本試験の主な目的は以下の通りである:
・試験治療の安全性及び忍容性を評価すること
・陰性の定性的B型肝炎表面抗原(HBsAg損失)及び24週目の追跡調査(Follow-Up、FU)で定性の下限未満のB型肝炎ウイルス(HBV)として定義される機能的治癒を達成する対象の割合として測定されるような、試験治療の有効性を評価すること
試験目的
本試験の主な目的は以下の通りである:
・試験治療の安全性及び忍容性を評価すること
・陰性の定性的B型肝炎表面抗原(HBsAg損失)及び24週目の追跡調査(Follow-Up、FU)で定性の下限未満のB型肝炎ウイルス(HBV)として定義される機能的治癒を達成する対象の割合として測定されるような、試験治療の有効性を評価すること
この試験の第2の目的は以下の通りである:
・試験中の抗HBsAg血清交換の有無にかかわらず、HBsAg損失がある対象の割合を評価すること。
・ベースラインでB型肝炎e抗原(HBeAg)陽性である、CHBに罹患している患者において、試験中の抗HBeAg血清交換の有無にかかわらず、HBeAg損失を達成する対象の割合を評価すること。
・FU中のヌクレオシド(ヌクレオチド、NUC)治療が残存し続けている対象の割合を評価すること。
・試験治療中のHBVウイルス再燃を経験している対象の割合を評価すること。
本試験の診査目的は以下の通りである:
・試験治療中及び試験治療中止後、定量的HBV RNA、HBV DNA(可能な場合にはデジタルPCR[ddPCR]を含む)、B型肝炎コア関連抗原(HBcrAg)、HBeAg、HBsAg及びHBsAgのグリコシル化画分(適用対象となる場合には)のベースラインからの変化を評価すること。
・末梢サイトカインの活性化及び免疫応答に関する試験治療の効果を評価すること。
・免疫学的変化と循環HBVウイルスマーカとの関係を特徴付けること。
・別個のかつ特別な同意を提供する対象において、遺伝的発見研究(例えば、薬理ゲノミクス[PG])により疾患の自然な進展、治療に対する応答及び/又は医学的処置の忍容性を予測することができる宿主及び/又はウイルスゲノムマーカを同定又は評価すること。
・VIRー2218及びニボルマブを組み合わせたSLGNの薬物動態(PK)を特徴付けること。
・ベースラインに存在し、かつ/又は試験治療への応答に関連し得る治療中に縮減するHBVウイルス変異体を特徴付けること。
・試験中の抗HBsAg血清交換の有無にかかわらず、HBsAg損失がある対象の割合を評価すること。
・ベースラインでB型肝炎e抗原(HBeAg)陽性である、CHBに罹患している患者において、試験中の抗HBeAg血清交換の有無にかかわらず、HBeAg損失を達成する対象の割合を評価すること。
・FU中のヌクレオシド(ヌクレオチド、NUC)治療が残存し続けている対象の割合を評価すること。
・試験治療中のHBVウイルス再燃を経験している対象の割合を評価すること。
本試験の診査目的は以下の通りである:
・試験治療中及び試験治療中止後、定量的HBV RNA、HBV DNA(可能な場合にはデジタルPCR[ddPCR]を含む)、B型肝炎コア関連抗原(HBcrAg)、HBeAg、HBsAg及びHBsAgのグリコシル化画分(適用対象となる場合には)のベースラインからの変化を評価すること。
・末梢サイトカインの活性化及び免疫応答に関する試験治療の効果を評価すること。
・免疫学的変化と循環HBVウイルスマーカとの関係を特徴付けること。
・別個のかつ特別な同意を提供する対象において、遺伝的発見研究(例えば、薬理ゲノミクス[PG])により疾患の自然な進展、治療に対する応答及び/又は医学的処置の忍容性を予測することができる宿主及び/又はウイルスゲノムマーカを同定又は評価すること。
・VIRー2218及びニボルマブを組み合わせたSLGNの薬物動態(PK)を特徴付けること。
・ベースラインに存在し、かつ/又は試験治療への応答に関連し得る治療中に縮減するHBVウイルス変異体を特徴付けること。
試験設計
これは、慢性B型肝炎(CHB)の対象におけるSLGN含有併用療法の安全性と有効性を評価するための、第2相非盲検試験である。試験は、3つのコホート(コホート1、コホート2及びコホート3)からなる。約40人のNUC抑制対象と約80人のウイルス血症CHB感染対象を登録し、以下のコホートに割り当てることができる。各コホートは、最小で20%のHBeAg陽性対象を登録しており、最大で20%の対象が100IU/mL以下のHBsAgを有することができる。
これは、慢性B型肝炎(CHB)の対象におけるSLGN含有併用療法の安全性と有効性を評価するための、第2相非盲検試験である。試験は、3つのコホート(コホート1、コホート2及びコホート3)からなる。約40人のNUC抑制対象と約80人のウイルス血症CHB感染対象を登録し、以下のコホートに割り当てることができる。各コホートは、最小で20%のHBeAg陽性対象を登録しており、最大で20%の対象が100IU/mL以下のHBsAgを有することができる。
NUC抑制コホート。コホート1(n=40):
・テノホビルアラフェナミド(TAF)25mg錠剤を、36週にわたって1日1回経口投与した
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回皮下(SC)注射として投与した(合計6用量)
12週目に、以下の治療を追加及び開始する:
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回静脈内(IV)に投与した(合計6用量)
・テノホビルアラフェナミド(TAF)25mg錠剤を、36週にわたって1日1回経口投与した
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回皮下(SC)注射として投与した(合計6用量)
12週目に、以下の治療を追加及び開始する:
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回静脈内(IV)に投与した(合計6用量)
ウイルス血症コホート(コホート2及び3)。
コホート2対象を無作為化してコホート2の群Aと群Bが2:1となるように分け、3log10IU/mL超のHBsAg又は3log10IU/mL以下のHBsAgで分ける。
群A(n=40):
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射として投与した(合計6用量)
12週目に、以下の治療を追加及び開始する:
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射として投与した(合計6用量)
12週目に、以下の治療を追加及び開始する:
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
群B(n=20):
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
コホート3(n=20)。コホート3を、コホート2の登録が完了した後に治験依頼者の裁量で開始する。
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射として投与した(合計6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射として投与した(合計6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
追跡調査期間治療の終了時に、全対象がFU期間に入る。
・治療終了時(EOT)にTAF治療を受けていない全対象は、治療なしの追跡調査(TFFU)期間に入る
・TAF治療を受けており、かつEOT来診時に以下の基準:(1)LLOQ未満のHBV DNA、(2)HBeAg陰性及び(3)100IU/mL以下のHBsAgを満たす対象は、FU1週目以内の来診時までに全治療を停止し、TFFU期間に入る。
・全ての残りの対象は、TAF又は他のNUC治療を継続し、FU期間に入る。
・治療終了時(EOT)にTAF治療を受けていない全対象は、治療なしの追跡調査(TFFU)期間に入る
・TAF治療を受けており、かつEOT来診時に以下の基準:(1)LLOQ未満のHBV DNA、(2)HBeAg陰性及び(3)100IU/mL以下のHBsAgを満たす対象は、FU1週目以内の来診時までに全治療を停止し、TFFU期間に入る。
・全ての残りの対象は、TAF又は他のNUC治療を継続し、FU期間に入る。
上記の基準を満たさないが、EOT時にNUCを中止することを選択した対象は、医療モニタの承認を受けてこの治療を中止することができる。
計画された対象数:約120人の対象
目的母集団:商業利用が承認されているHBV NUC治療を受ける、ウイルス血症である、又はウイルス抑制された、CHBに感染している成人の非硬変対象
治療期間:
・コホート1では、適用対象となる場合には、TAF25mg錠剤を最大84週間にわたって1日1回経口投与する
・VIR-2218 200mgのSCを、24週にわたって4週間毎に1回投与する(6用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgのIVを、24週間にわたって4週間毎に1回投与する(6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与する(合計24用量)
・肝硬変が認められずHBV感染症があり、ウイルス血症である、又は少なくとも6ヶ月間にわたってNUCでウイルス抑制されている、年齢18歳~65歳である男性及び妊娠していない女性の対象を、試験に適格だとすることができる。
・コホート1では、適用対象となる場合には、TAF25mg錠剤を最大84週間にわたって1日1回経口投与する
・VIR-2218 200mgのSCを、24週にわたって4週間毎に1回投与する(6用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgのIVを、24週間にわたって4週間毎に1回投与する(6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与する(合計24用量)
・肝硬変が認められずHBV感染症があり、ウイルス血症である、又は少なくとも6ヶ月間にわたってNUCでウイルス抑制されている、年齢18歳~65歳である男性及び妊娠していない女性の対象を、試験に適格だとすることができる。
試験手順/頻度。同意を得た後、ベースライン/1日目の治療以前の45日以内にスクリーニング評価を完了する。全対象は、以下の試験治療を完了する。FU期間までNUCを継続している対象は、2週目及び8週目の来診でのFUに参加する必要はない。
コホート1:
・スクリーニング来診
・治療期間の来診:ベースライン/1日目、4週目、8週目、12週目、13週目、14週目、16週目、20週目、24週目、28週目、32週目及び36週目
・FU来診:1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、16週目(妊娠の可能性がある女性の場合)、24週目(主な場合)、36週目及び48週目
・スクリーニング来診
・治療期間の来診:ベースライン/1日目、4週目、8週目、12週目、13週目、14週目、16週目、20週目、24週目、28週目、32週目及び36週目
・FU来診:1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、16週目(妊娠の可能性がある女性の場合)、24週目(主な場合)、36週目及び48週目
コホート2群A:
・治療期間の来診:ベースライン/1日目、4週目、8週目、12週目、13週目、14週目、16週目、20週目、24週目、28週目、32週目及び36週目
・FU来診:1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、16週目(妊娠の可能性がある女性の場合)、24週目(主な場合)、36週目及び48週目
・治療期間の来診:ベースライン/1日目、4週目、8週目、12週目、13週目、14週目、16週目、20週目、24週目、28週目、32週目及び36週目
・FU来診:1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、16週目(妊娠の可能性がある女性の場合)、24週目(主な場合)、36週目及び48週目
コホート2群B:
・治療期間の来診:ベースライン/1日目、1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、14週目、16週目、20週目及び24週目
・FU来診:1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、16週目(妊娠の可能性がある女性の場合)、24週目(主な場合)、36週目及び48週目
・治療期間の来診:ベースライン/1日目、1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、14週目、16週目、20週目及び24週目
・FU来診:1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、16週目(妊娠の可能性がある女性の場合)、24週目(主な場合)、36週目及び48週目
コホート3
・治療期間の来診:ベースライン/1日目、1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、14週目、16週目、20週目及び24週目
・FU来診:1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、16週目(妊娠の可能性がある女性の場合)、24週目(主な場合)、36週目及び48週目
・治療期間の来診:ベースライン/1日目、1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、14週目、16週目、20週目及び24週目
・FU来診:1週目、2週目、4週目、8週目、12週目、16週目(妊娠の可能性がある女性の場合)、24週目(主な場合)、36週目及び48週目
試験製品、用量及び投与法。セルガントリモドを、1.5mgの強度で錠剤として供給する。SLGN3mg(2x1.5mgの錠剤)を、絶食中、週1回同日に投与する。対象は、前の晩に少なくとも8時間絶食(水を除いて食物又は飲料なし)していなければならず、投与1時間前から投与後2時間まで水を含む食物又は飲料なしの状態で、朝まで絶食を継続していなければならない。投与2時間後に水を与え、投与4時間後に対象に食物及び飲料を与える。対象は、SLGN投与後2時間以降に、又は薬剤が食物と共に投与される必要がある場合、SLGN投与後4時間以降に、NUC治療を含む他の処方した薬剤を摂取しなければならない。
試験の評価項目
この試験の主要評価項目は以下の通りである:
・24週目のFUでのHBsAg損失及びLLOQ未満のHBV DNAとして定義される、機能的治癒を達成する対象の割合。
この試験の主要評価項目は以下の通りである:
・24週目のFUでのHBsAg損失及びLLOQ未満のHBV DNAとして定義される、機能的治癒を達成する対象の割合。
この試験の副次的な評価項目は以下の通りである:
・試験中の抗HBsAg血清交換の有無にかかわらず、HBsAg損失がある対象の割合。
・ベースラインでHBeAg陽性である、CHBに罹患している患者において、試験中の抗HBeAg血清交換の有無にかかわらず、HBeAg損失を有する対象の割合。
・FU中のヌクレオシド治療が残存し続けている対象の割合。
・試験治療中のHBVウイルス再燃(LLOQ未満であった後又は最下点から1 log10 IU/mL以上の増加が確認された後、2回の連続来診では69IU/mL以上のHBV DNAとして定義)を経験している対象の割合。
・試験中の抗HBsAg血清交換の有無にかかわらず、HBsAg損失がある対象の割合。
・ベースラインでHBeAg陽性である、CHBに罹患している患者において、試験中の抗HBeAg血清交換の有無にかかわらず、HBeAg損失を有する対象の割合。
・FU中のヌクレオシド治療が残存し続けている対象の割合。
・試験治療中のHBVウイルス再燃(LLOQ未満であった後又は最下点から1 log10 IU/mL以上の増加が確認された後、2回の連続来診では69IU/mL以上のHBV DNAとして定義)を経験している対象の割合。
試験設計
これは、CHBを有する対象におけるSLGN含有併用療法の安全性と有効性を評価するための非盲検試験である。約40人のNUC抑制対象と約80人のウイルス血症CHB感染対象を登録し、以下のコホートに割り当てることができる。各コホートは、最小で20%のHBeAg陽性対象を登録しており、最大で20%の対象が100IU/mL以下のHBsAgを有することができる。
これは、CHBを有する対象におけるSLGN含有併用療法の安全性と有効性を評価するための非盲検試験である。約40人のNUC抑制対象と約80人のウイルス血症CHB感染対象を登録し、以下のコホートに割り当てることができる。各コホートは、最小で20%のHBeAg陽性対象を登録しており、最大で20%の対象が100IU/mL以下のHBsAgを有することができる。
試験治療
NUC抑制コホート。コホート1(n=40):
・TAF25mg錠剤を、36週にわたって1日1回経口投与した
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射によって投与した(合計6用量)
12週目に、以下の治療を追加及び開始する:
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回静脈内(IV)に投与した(合計6用量)
NUC抑制コホート。コホート1(n=40):
・TAF25mg錠剤を、36週にわたって1日1回経口投与した
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射によって投与した(合計6用量)
12週目に、以下の治療を追加及び開始する:
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回静脈内(IV)に投与した(合計6用量)
ウイルス血症コホート(コホート2及び3)。
コホート2対象を無作為化してコホート2の群Aと群Bが2:1となるように分け、3log10IU/mL超のHBsAg又は3log10IU/mL以下のHBsAgで分ける。
群A(n=40):
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射によって投与した(合計6用量)
12週目に、以下の治療を追加及び開始する:
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射によって投与した(合計6用量)
12週目に、以下の治療を追加及び開始する:
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
群B(n=20):
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
コホート3(n=20)。コホート3を、コホート2の登録が完了した後に治験依頼者の裁量で開始する。
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射によって投与した(合計6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
・VIR-2218 200mgを、24週にわたって4週間毎に1回SC注射によって投与した(合計6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与した(合計24用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgを、24週にわたって4週間毎に1回IV投与した(合計6用量)
治療期間
試験治療の期間は以下の通りである:
・コホート1では、適用対象となる場合には、TAF25mg錠剤を最大84週間1日1回経口投与する
・VIR-2218 200mgのSCを、24週にわたって4週間毎に1回投与する(6用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgのIVを、24週間にわたって4週間毎に1回投与する(6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与する(合計24用量)
試験治療を完了した後、全対象は48週のFUを受ける。
試験治療の期間は以下の通りである:
・コホート1では、適用対象となる場合には、TAF25mg錠剤を最大84週間1日1回経口投与する
・VIR-2218 200mgのSCを、24週にわたって4週間毎に1回投与する(6用量)
・ニボルマブ0.3mg/kgのIVを、24週間にわたって4週間毎に1回投与する(6用量)
・24週にわたって同日に、SLGN 3mg(2×1.5mgの錠剤)を週1回、絶食中に経口投与する(合計24用量)
試験治療を完了した後、全対象は48週のFUを受ける。
試験追跡調査
治療の終了時に、全対象がFU期間に入る。
・治療終了時(EOT)にTAF治療を受けていない全対象は、TFFU期間に入る
・TAF治療を受けており、かつEOT来診時に以下の基準:(1)LLOQ未満のHBV DNA、(2)HBeAg陰性、(3)2倍の正常上限(ULN)未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、(4)繰り返し試験でHBsAgが100IU/mL以下であることを確認、に合致する対象は、1週目以降のFU来診時以降に全ての治療を停止し、TFFU期間に入る
・残り全ての対象は、TAF又は他の治療を継続し、FU期間に入る
・HBeAgステータスを除いて上記基準の全てに合致するHBeAg陽性対象はまた、治験責任医師と治験依頼者の医療モニタとの間で同意が得られた際にNUC治療を中止してもよい。
治療の終了時に、全対象がFU期間に入る。
・治療終了時(EOT)にTAF治療を受けていない全対象は、TFFU期間に入る
・TAF治療を受けており、かつEOT来診時に以下の基準:(1)LLOQ未満のHBV DNA、(2)HBeAg陰性、(3)2倍の正常上限(ULN)未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、(4)繰り返し試験でHBsAgが100IU/mL以下であることを確認、に合致する対象は、1週目以降のFU来診時以降に全ての治療を停止し、TFFU期間に入る
・残り全ての対象は、TAF又は他の治療を継続し、FU期間に入る
・HBeAgステータスを除いて上記基準の全てに合致するHBeAg陽性対象はまた、治験責任医師と治験依頼者の医療モニタとの間で同意が得られた際にNUC治療を中止してもよい。
上記基準に合致しないが、EOTにてNUC治療を中止することを選択した対象は、治験責任医師と治験依頼者の医療モニタ承認との間の合意時に中止してもよい。上記基準に合致するが、治験責任医師がEOTにてNUC治療の継続を望む対象は、リスク及び利益を評価するための議論後に治験責任医師と治験依頼者の医療モニタとの間の合意時には継続してもよい。
対象の数及び対象の選択。
コホート1~3は、肝硬変が認められずCHBに感染しており、ウイルス血症である、又は少なくとも6ヶ月間にわたってNUCでウイルス抑制されている、年齢18歳~65歳である約120人の男性及び妊娠していない女性の対象を登録する。
コホート1~3は、肝硬変が認められずCHBに感染しており、ウイルス血症である、又は少なくとも6ヶ月間にわたってNUCでウイルス抑制されている、年齢18歳~65歳である約120人の男性及び妊娠していない女性の対象を登録する。
コホート1の対象は、本試験の参加に適格である次の更なる基準に合致しなければならない:
・スクリーニング前に3ヶ月間、レジメンを変更せず、かつTAF25mgを開始しようとしており、市販のHBV NUC治療(すなわち、単独薬剤として、又は併用のいずれかでTAF、TDF、エンテカビル、アデホビル、ラミブジン、テルビブジン)を行っている。
・69IU/mL未満の過去のHBV DNAを有するが、これはスクリーニングの6ヶ月以上前に各施設の検査室で少なくとも1回測定された。
・スクリーニング時に中央検査機関でLLOQ未満のHBV DNA
・スクリーニング前に3ヶ月間、レジメンを変更せず、かつTAF25mgを開始しようとしており、市販のHBV NUC治療(すなわち、単独薬剤として、又は併用のいずれかでTAF、TDF、エンテカビル、アデホビル、ラミブジン、テルビブジン)を行っている。
・69IU/mL未満の過去のHBV DNAを有するが、これはスクリーニングの6ヶ月以上前に各施設の検査室で少なくとも1回測定された。
・スクリーニング時に中央検査機関でLLOQ未満のHBV DNA
コホート2及び3の対象は、本試験の参加に適格である次の更なる基準に合致しなければならない:
・2000IU/mL超のHBV DNA(HBeAg陰性)及び20,000IU/mL超のHBV DNA(HBeAg陽性)
・2000IU/mL超のHBV DNA(HBeAg陰性)及び20,000IU/mL超のHBV DNA(HBeAg陽性)
製剤
セルガントリモド。セルガントリモド錠剤1.5mgを、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと共に製剤化した。錠剤は、円形、平面、フィルムコーティングされており、白色である。白色錠剤フィルムコーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール(PEG)3350及びタルクを含有する。
セルガントリモド。セルガントリモド錠剤1.5mgを、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと共に製剤化した。錠剤は、円形、平面、フィルムコーティングされており、白色である。白色錠剤フィルムコーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール(PEG)3350及びタルクを含有する。
ニボルマブ。ニボルマブ注射の市販製品を本試験に使用する。製剤に関する更なる情報は、現在承認されているニボルマブの製品ラベルで入手可能である。
テノホビルアラフェナミド。各フィルムコーティングされた錠剤は、25mgのTAFと同量のテノホビルアラフェナミドフマレートを含有し、これをクロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースで製剤化した。錠剤は黄色で円形、フィルムコーティングされ、錠剤の片側に「GSI」、反対側に「25」と型押しされている。
VIR-2218に記載されている。VIRー2218は、200mg/mLの遊離酸濃度にてSC注射用滅菌溶液として治験依頼者により供給される、澄んだ、透明~淡黄色溶液である。
セルガントリモド、テノホビル、VIRー2218及びニボルマブの投与量及び投与
セルガントリモド。セルガントリモドを、1.5mgの強度で錠剤として供給する。SLGN3mg(2x1.5mgの錠剤)を、同日で週1回、絶食中に投与する。対象は、前の晩に少なくとも8時間絶食(水を除いて食物又は飲料なし)していなければならず、投与1時間前から投与後2時間まで、水を含む食物又は飲料なしの状態で、朝まで絶食を継続していなければならない。投与2時間後に水を与え、投与4時間後に対象に食物及び飲料を与える。対象は、SLGN投与後2時間以降に、又は薬剤が食物と共に投与される必要がある場合、SLGN投与後4時間以降に、NUC治療を含む他の処方した薬剤を摂取しなければならない。
セルガントリモド。セルガントリモドを、1.5mgの強度で錠剤として供給する。SLGN3mg(2x1.5mgの錠剤)を、同日で週1回、絶食中に投与する。対象は、前の晩に少なくとも8時間絶食(水を除いて食物又は飲料なし)していなければならず、投与1時間前から投与後2時間まで、水を含む食物又は飲料なしの状態で、朝まで絶食を継続していなければならない。投与2時間後に水を与え、投与4時間後に対象に食物及び飲料を与える。対象は、SLGN投与後2時間以降に、又は薬剤が食物と共に投与される必要がある場合、SLGN投与後4時間以降に、NUC治療を含む他の処方した薬剤を摂取しなければならない。
ニボルマブ。注射用のニボルマブ(Opdivo(登録商標))溶液40mg/4mLを、単回用量バイアルとして供給する。ニボルマブ0.3mg/kgを45~60分かけてIV注入として投与する。
テノホビルアラフェナミド。TAF25mg錠剤を、食物と共に1日1回経口摂取。
VIR-2218に記載されている。注射用のVIRー2218溶液200mg/mLを、0.5mLの単回用量バイアルとして供給する。VIR-2218 200mg(2×0.5mL溶液)を皮下投与する。
無作為化
ウイルス血症コホート2(群A及びB)のみ。対象を無作為化してコホート2の群Aと群Bが2:1となるように分け、3log10IU/mL超のHBsAg又は3log10IU/mL以下のHBsAgで分ける。
ウイルス血症コホート2(群A及びB)のみ。対象を無作為化してコホート2の群Aと群Bが2:1となるように分け、3log10IU/mL超のHBsAg又は3log10IU/mL以下のHBsAgで分ける。
治療スケジュール
コホート1:
・ベースライン/1日目、4週目及び8週目-SC VIR-2218
・12週目、16週目及び20週目-SC VIR-2218;IVでニボルマブ追加
・24週目、28週目及び32週目-IVでニボルマブ
・36週にわたって毎日TAFを経口投与
・12週目に開始して35週目まで、24週にわたって毎週SLGNを経口投与
コホート1:
・ベースライン/1日目、4週目及び8週目-SC VIR-2218
・12週目、16週目及び20週目-SC VIR-2218;IVでニボルマブ追加
・24週目、28週目及び32週目-IVでニボルマブ
・36週にわたって毎日TAFを経口投与
・12週目に開始して35週目まで、24週にわたって毎週SLGNを経口投与
コホート2、群A:
・ベースライン/1日目、4週目及び8週目-SC VIR-2218
・12週目、16週目及び20週目-SC VIR-2218、IVでニボルマブ追加
・24週目、28週目及び32週目-IVでニボルマブ
・12週目に開始して35週目まで、24週にわたって毎週SLGNを経口投与
・ベースライン/1日目、4週目及び8週目-SC VIR-2218
・12週目、16週目及び20週目-SC VIR-2218、IVでニボルマブ追加
・24週目、28週目及び32週目-IVでニボルマブ
・12週目に開始して35週目まで、24週にわたって毎週SLGNを経口投与
コホート2、群B:
・ベースライン/1日目、4週目、8週目、12週目、16週目及び20週目-IVでニボルマブ
・1日目に開始して23週目まで、24週にわたって毎週SLGNを経口投与
・ベースライン/1日目、4週目、8週目、12週目、16週目及び20週目-IVでニボルマブ
・1日目に開始して23週目まで、24週にわたって毎週SLGNを経口投与
コホート3:
・ベースライン/1日目、並びに4、8、12、16及び20週目-SC VIR-2218、IVでニボルマブ
・1日目に開始して23週目まで、24週にわたって毎週SLGNを経口投与
・ベースライン/1日目、並びに4、8、12、16及び20週目-SC VIR-2218、IVでニボルマブ
・1日目に開始して23週目まで、24週にわたって毎週SLGNを経口投与
上述の開示は、理解の明確さのために説明及び例示としてある程度詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更及び改変が実施され得ることが当業者に理解されるであろう。加えて、本明細書において提供される各参考文献は、各参考文献が参照により個別に組み込まれているかのような程度まで、その全体が参照により組み込まれる。本出願と、本明細書に提供される参照文献との間に矛盾が存在する場合、本出願が優先するものとする。
Claims (62)
- 必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防する方法であって、
式(I):
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1が、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2が、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、
PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を前記対象に投与し、
それによって、前記対象の前記B型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防することを含む、方法。 - 治療を必要とする前記対象の前記B型肝炎ウイルス感染症を治療することを含む、請求項1に記載の方法。
- 治療を必要とする前記対象の前記B型肝炎ウイルス感染症を予防することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、構造:
- 前記PD-1/PD-L1阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、BGB-108、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110若しくはmDX-400、又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD-1/PD-L1阻害剤がニボルマブである、請求項5に記載の方法。
- 前記PD-1/PD-L1阻害剤が、GS-4224、アテゾリズマブ、アベルマブ、ジムベレリマブ、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、デュルバルマブ、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、CX-072若しくはBMS-936559、又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD-1/PD-L1阻害剤が、
- 前記式(I)の化合物が、48週にわたって1週間に1度投与される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、24週にわたって週1回投与される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、24週にわたって週1回経口投与される、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dsRNAが、48週にわたって4週間毎に1回投与される、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dsRNAが、48週にわたって12週間毎に1回投与される、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dsRNAが、24週にわたって12週間毎に1回投与される、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dsRNAが、24週にわたって4週間毎に1回投与される、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dsRNAが、24週にわたって4週間毎に1回、皮下注射で投与される、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ニボルマブが、48週にわたって4週間毎に1回投与される、請求項6又は9~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ニボルマブが、48週にわたって12週間毎に1回投与される、請求項6又は9~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ニボルマブが、24週にわたって12週間毎に1回投与される、請求項6又は9~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ニボルマブが、24週にわたって4週間毎に1回投与される、請求項6又は9~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ニボルマブが、24週にわたって4週間毎に1回、静脈内注射で投与される、請求項6又は9~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ニボルマブが、24週にわたって4週間毎に1回、皮下注射で投与される、請求項6又は9~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記式(I)の化合物、前記dsRNA及び前記ニボルマブを投与することを含む、請求項1~6又は9~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dsRNAが、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される、請求項23に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、前記対象絶食中に投与される、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、前記対象絶食中に、1日目に開始して48週にわたって週1回経口投与される、請求項23~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ニボルマブが、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回、静脈内注射で投与される、請求項23~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、前記対象絶食中、1日目に開始して24週にわたって週1回経口投与され、
前記dsRNAが、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与され、
前記ニボルマブが、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回静脈内注射で投与される、請求項23~27のいずれか一項に記載の方法。 - 前記式(I)の化合物が、前記対象絶食中、12週目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、請求項23~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ニボルマブが、12週目に開始して24週にわたって4週間毎に静脈内注射で投与される、請求項23~25又は29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、前記対象絶食中、12週目に開始して24週にわたって週1回経口投与され、
前記dsRNAが、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与され、
前記ニボルマブが、12週目に開始して24週にわたって4週間毎に静脈内注射で投与される、請求項23~25、29又は30に記載の方法。 - 前記方法が、式(II):
- 前記式(II)の化合物が、構造:
- 前記式(II)の化合物が経口投与される、請求項32又は33に記載の方法。
- 前記式(II)の化合物が、1日目に開始して48週にわたって1日1回投与される、請求項32~34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(II)の化合物の投与は、36週間後に前記対象が、
(i)約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量、
(ii)B型肝炎e抗原(HBeAg)については陰性、並びに
(iii)約100国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎表面抗原(HBsAg)濃度、によって特徴付けられる場合に終了する、請求項32~34のいずれか一項に記載の方法。 - 前記式(II)の化合物が、1日目に開始して36週にわたって1日1回投与される、請求項32~34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記式(II)の化合物、前記式(I)の化合物、前記dsRNA及び前記ニボルマブを投与することを含む、請求項32~37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(II)の化合物が、1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与される、請求項32~38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dsRNAが、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与される、請求項38又は39に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、前記対象絶食中、12週目に開始して24週にわたって週1回経口投与される、請求項38~40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ニボルマブが、12週目に開始して24週にわたって4週間毎に静脈内注射で投与される、請求項38~41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(II)の化合物が、1日目に開始して36週にわたって1日1回経口投与され、
前記dsRNAが、1日目に開始して24週にわたって4週間毎に1回皮下注射で投与され、
前記式(I)の化合物は、前記対象絶食中、12週目に開始して24週にわたって週1回経口投与され、
前記ニボルマブが、12週目に開始して24週にわたって4週間毎に静脈内注射で投与される、請求項38~42のいずれか一項に記載の方法。 - 前記式(I)の化合物が、1~10mgの量で前記対象に投与される、請求項1~43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、約3mgの量で前記対象に投与される、請求項1~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、1.5mg用量で2回前記対象に投与される、請求項1~45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dsRNAが、100~300mgの量で前記対象に投与される、請求項1~46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dsRNAが、約200mgの量で前記対象に投与される、請求項1~47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ニボルマブが、0.1~1mg/kgの量で前記対象に投与される、請求項6及び9~48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ニボルマブが、約0.3mg/kgの量で前記対象に投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記式(II)の化合物が、10~50mgの量で前記対象に投与される、請求項32~43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(II)の化合物が、約25mgの量で前記対象に投与される、請求項51に記載の方法。
- 前記式(II)の化合物が、約28mgの量で前記対象に投与される、請求項51に記載の方法。
- 前記対象が、治療完了後に約200国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量を有する、請求項1~53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、治療完了後に約100国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量を有する、請求項1~54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、治療完了後に約20国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎ウイルス量を有する、請求項1~55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、治療完了後に約100国際単位/ミリリットル(IU/mL)未満のB型肝炎表面抗原(HBsAg)濃度を有する、請求項1~56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、B型肝炎表面抗原(HBsAg)については陰性である、請求項1~57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、治療完了後、B型肝炎e抗原(HBeAg)については陰性である、請求項1~58のいずれか一項に記載の方法。
- 治療を必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症を治療及び/又は予防するための薬剤を製造するための方法であって、
式(I):
又はその薬学的に許容される塩と、
配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1が、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2が、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、
PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量が使用されることを特徴とする、方法。 - 治療を必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症の治療及び/又は予防のための薬剤を製造するための、
式(I):
又はその薬学的に許容される塩と、
配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1が、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2が、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、
PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む、併用療法レジメンの治療有効量の使用。 - 併用療法レジメンであって、治療を必要とする対象のB型肝炎ウイルス感染症の治療及び/又は予防で使用するための、
式(I):
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号1及び配列番号2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、配列番号1が、5’-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’であり、配列番号2が、5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’である、二本鎖リボ核酸と、
PD-1/PD-L1阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む、併用療法レジメン。
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