ES2731773T3 - Inhibidores de la histona desmetilasa - Google Patents

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imidazol
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Toufike Kanouni
Zhe Nie
Jeffrey Alan Stafford
James Marvin Veal
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Celgene Quanticel Research Inc
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es hidrógeno, halógeno, C5-C18 arilo o C2-C17 heteroarilo; R2 es C1-C5 alquilo, C3-C10 cicloalquilo, C5-C18 arilo, C3-C10cicloalquil(C1-C5 alquileno), C5-C18 ar(C1-C5 alquileno), C2-C12heterociclilo, C2-C12 heterociclil(C1-C5-alquileno) o C2-C17heteroaril(C1-C5 alquileno); R3 es hidrógeno; R4 es -CO2H, -CO2R6, -C(O)N(H)CN, -C(O)N(H)OH o tetrazolilo; cada R5 es independientemente hidrógeno, C1-C5 alquilo, fluoroalquilo, C3-C10 cicloalquilo, C5-C18 arilo, C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) o C5-C18 ar(C1-C5 alquileno); y R6 es C1-C5 alquilo; en donde C5-C18 arilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OR5, - N(R5)2, ciano, -CON(R5)2, C1-C5 alquilo, C2-C8 alquinilo, fluoroalquilo, C3-C10 cicloalquilo, C5-C18arilo, C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) y C5-C18 ar(C1-C5alquileno), C2-C12 heterociclilo, C2-C17 heteroarilo; en donde el tetrazolilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de C1-C5 alquilo; en donde C1-C5 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OR5, - N(R5)2, -CON(R5)2, (C1-C5alquil)-O-, (C1-C5 alquil)2N-, (C5-C18 aril)(C1-C5 alquil)N-, (C3-C10cicloalquil)(C1-C5 alquil)N-, [C5-C18 ar(C1-C5 alquileno)](C1-C5alquil)N-, [C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno)](C1-C5 alquil)N-; en donde C2-C12 heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, OR5, -N(R5)2, -CON(R5)2, ciano, C1-C5 alquilo, C2-C8 alquinilo, fluoroalquilo, C3-C10cicloalquilo, C5-C18 arilo, C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) y C5-C18 ar(C1-C5 alquileno); en donde C3-C10 cicloalquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, OR5, -N(R5)2, -CON(R5)2, ciano, C1-C5 alquilo, C2-C8 alquinilo, fluoroalquilo, C3-C10cicloalquilo, C5-C18 arilo, C3- C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) y C5-C18 ar(C1-C5 alquileno); en donde C2-C17 heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, OR5, -N(R5)2, ciano, -CON(R5)2, C1-C5 alquilo, C2-C8 alquinilo, fluoroalquilo, C3-C10cicloalquilo, C5-C18 arilo, C3- C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) y C5-C18 ar(C1-C5 alquileno); y en donde un grupo C2-C17 heteroarilo es un anillo aromático de 3 a 18 miembros que comprende 2 a 17 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; y un grupo C2-C12 heterociclilo es un anillo no aromático de 3 a 18 miembros que comprende 2 a 12 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la histona desmetilasa
Antecedentes de la invención
Existe una necesidad en la técnica de un tratamiento eficaz del cáncer y la enfermedad neoplásica. Los documentos WO2012/052390 y WO2010/043866 se relacionan con los inhibidores de la enfermedad de la histona desmetilasa.
Breve resumen de la invención
En la presente descripción se proporcionan compuestos derivados de imidazol piridina sustituidos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos y composiciones en cuestión son útiles para la inhibición de la histona desmetilasa. Además, los presentes compuestos y composiciones son útiles para el tratamiento
del cáncer, tal como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma y similares.
Los compuestos derivados de imidazol piridina sustituidos descritos en la presente descripción se basan en un sistema
de anillo de 2-(1H-imidazol-4-il) piridina sustituido que porta en la posición 4 del anillo de piridina un ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico o bioisóstero de este y sustituyentes adicionales en las posiciones 1, 2 y 5 del anillo de imidazol.
El sustituyente ene la posición 1, en diversas modalidades, se selecciona de una amplia variedad de grupos, tales como, pero no limitados a, alquilo, arilo, carbociclilo y similares.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R1 es hidrógeno, halógeno, C5-C18 arilo o C2-C17 heteroarilo;
R2 es C1-C5 alquilo, C3-C10 cicloalquilo, C5-C18 arilo, C3-C10cicloalquil(C1-C5
Figure imgf000002_0002
C5-C18 ar(C1-C5 C12heterociclilo, C2-C12 heterociclil(C1-C5 alquileno) o C2-C17heteroaril(C1-C5 alquileno);
R3 es hidrógeno;
R4 es -CO2H, -CO2R6, -C(O)N(H)CN, -C(O)N(H)OH o tetrazolilo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, C1-C5 alquilo, fluoroalquilo, C3-C10 cicloalquilo, C5-C18 arilo, C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) o C5-C18 ar(C1-C5 alquileno); y
R6 es C1-C5 alquilo;
en donde C5-C18 arilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OR5, -N(R5)2, ciano, -CON(R5)2, C1-C5 alquilo, C2-C8 alquinilo, fluoroalquilo, C3-C10 cicloalquilo, C5-C18arilo, C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) y C5-C18 ar(C1-C5alquileno), C2-C12 heterociclilo, C2-C17 heteroarilo;
en donde el tetrazolilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de C1-C5 alquilo;
en donde C1-C5 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OR5, -N(R5)2, -CON(R5)2, (C1-C5alquil)-O-, (C1-C5 alquil)2N-, (C5-C18 aril)(C1-C5 alquil)N-, (C3-C10cicloalquil)(C1-C5 alquil)N-, [C5-C18 ar(Cr
C5 alquileno)](C1-C5alquil)N-, [C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno)](C1-C5 alquil)N-;
en donde C2-C12 heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, OR5 , -N(R5)2, -CON(R5)2, ciano, C1-C5 alquilo, C2-C8 alquinilo, fluoroalquilo, C3-C10cicloalquilo, C5-C18 arilo, C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) y C5-C18 ar(C1-C5 alquileno);
en donde C3-C10 cicloalquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, OR5, -N(R5)2, -CON(R5)2, ciano, C1-C5 alquilo, C2-C8 alquinilo, fluoroalquilo, C3-C10cicloalquilo, C5-C18 arilo, C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) y C5-C18 ar(C1-C5 alquileno);
en donde C2-C17 heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, OR5 , -N(R5)2, ciano, -CON(R5)2, C1-C5 alquilo, C2-C8 alquinilo, fluoroalquilo, C3-C10cicloalquilo, C5-C18 arilo, C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) y C5-C18 ar(C1-C5 alquileno); y
en donde un grupo C2-C17 heteroarilo es un anillo aromático de 3 a 18 miembros que comprende 2 a 17 átomos de carbono
y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
y un grupo C2-C12 heterociclilo es un anillo no aromático de 3 a 18 miembros que comprende 2 a 12 átomos de carbono
y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto
de Fórmula (II) descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En la presente descripción también se describe un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000003_0001
en donde,
X es CH, Y es CH y Z es CH; o
X es COH, Y es CH y Z es CH; o
X es CH, Y es CH, y Z es N; o
Xes N, Y es CH, y Z es CH; o
X es CH, Y es N, y Z es CH; R1 es hidrógeno, halógeno, -OH, -OR5 , -N(R5)2, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, o heteroarilalquilo;
R2 es alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, o heteroarilalquilo; Xes CH, Y es CH y Z es CH; o
X es COH, Y es CH y Z es CH; o
Xes CH, Y es CH, y Z es N; o
Xes N, Y es CH, y Z es CH; o
X es CH, Y es N, y Z es CH;
R1 es hidrógeno, halógeno, -OH, -OR5, -N(R5)2, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, o heteroarilalquilo;
R2 es alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, o heteroarilalquilo; R3 es hidrógeno, halógeno, -OH, -NH2, -NH(C1-C3alquil) o C1-C3alquilo;
R4 es -CO2H, -CO2R6, -C(O)N(H)CN, -C(O)N(H)OH o tetrazolilo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; y
R6 es alquilo.
También se describe un método para tratar el cáncer en un sujeto que comprende administrar una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura:
Figure imgf000003_0002
en donde,
Xes CH, Y es CH y Z es CH; o
X es COH, Y es CH y Z es CH; o
Xes CH, Y es CH, y Z es N; o
Xes N, Y es CH, y Z es CH; o
X es CH, Y es N, y Z es CH;
R1 es hidrógeno, halógeno, -OH, -OR5, -N(R5)2, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, o heteroarilalquilo;
R2 es alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, o heteroarilalquilo; R3 es hidrógeno, halógeno, -OH, -NH2, -NH(C1-C3alquil) o C1-C3alquilo;
R4 es -CO2H, -CO2R6, -C(O)N(H)CN, -C(O)N(H)OH o tetrazolilo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; y
R6 es alquilo.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en la presente descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "uno", "una" y "el(la)" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de dichos agentes y la referencia a "la célula" incluye una referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y sus equivalentes conocidos por los expertos en la técnica, etcétera. Cuando en la presente descripción se usan intervalos para las propiedades físicas, como el peso molecular, o las propiedades químicas, como las fórmulas químicas, todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos y las modalidades específicas deben incluirse. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o intervalo numérico significa que el número o intervalo numérico se refiere a una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico), y así el número o intervalo numérico puede variar entre 1 % y 15 % del número indicado o intervalo numérico. El término "que comprende" (y términos relacionados tales como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir que en otras modalidades, por ejemplo, una modalidad de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, o similares, descritos en la presente descripción, pueden "consistir en" o "consisten esencialmente en" los elementos descritos.
Definiciones
Como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado más abajo.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxa" se refiere al radical -O-.
"Oxo" se refiere al radical =O.
"Tioxo" se refiere al radical =S.
"Imino" se refiere al radical =N-H.
"Oximo" se refiere al radical =N-OH.
"Hidrazino" se refiere al radical =N-NH2.
"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contienen insaturación, que tienen de uno a quince átomos de carbono (por ejemplo, C-rC-isalquilo). En un aspecto de la invención, un alquilo comprende (Ci -Csalquilo) de uno a cinco átomos de carbono. En otras modalidades, un alquilo comprende uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, C1-C4 alquilo). En otras modalidades, un alquilo comprende uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, C1-C3 alquilo). En otras modalidades, un alquilo comprende uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, C1-C2alquilo). En otras modalidades, un alquilo comprende un átomo de carbono (por ejemplo, C1 alquilo). En otras modalidades, un alquilo comprende dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, C2-C5 alquilo). En otras modalidades, un alquilo comprende tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, C3-C5 alquilo). En otras modalidades, el grupo alquilo se selecciona de metilo, etilo, 1-propil (n-propil), 1 -metiletil (isopropil), 1-butil (n-butilo), 1 -metilpropil (sec-butilo), 2-metilpropil (iso-butilo), 1,1 -dimetiletil (terc-butilo), 1-pentil (n-pentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Cuando se indique específicamente en la descripción, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(R a)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. En un aspecto de la invención, el grupo C1-C5 es opcionalmente sustituido con al menos uno seleccionado de (C1-C5 alquil)-O-, (C1-C5 alquil)2N-, (C5-C18 aril)(C1-C5 alquil)amino, (C3-C10 cicloalquil)(C1-Cs alquil)amino, (C5-C18 ar(C1-Cs alquileno)(C1-Cs alquil) amino y (C3-C10 cicloalquil(C1-Cs alquileno)(C1-Cs alquil)amino.
"Alcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-alquilo, donde alquilo es una cadena de alquilo como se definió anteriormente.
"Alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y tiene de dos hasta doce átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula por un solo enlace, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo y similares. Donde se indique específicamente en la descripción, un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa,
SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(R a)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquinilo" se refiere a un grupo radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas modalidades, un alquinilo comprende dos a ocho átomos de carbono. En otras modalidades, un alquinilo tiene dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo se une al resto de la molécula mediante un enlace simple, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. Donde se indique específicamente en la descripción, un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(R a)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquileno" or "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace simple y al grupo radical a través de un enlace simple. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono en la cadena de alquileno o a través de cualquiera de los dos carbonos dentro de la cadena. En ciertas modalidades, un alquileno comprende uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, C1-C5 alquileno). En otras modalidades, un alquileno comprende uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, C1-C4 alquileno).
En otras modalidades, un alquileno comprende uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, C-i-Caalquileno). En otras modalidades, un alquileno comprende uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, C1-C2 alquileno). En otras modalidades, un alquileno comprende un átomo de carbono (por ejemplo, C1 alquileno). En otras modalidades, un alquileno comprende cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, C5-C8 alquileno). En otras modalidades, un alquileno comprende dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, C2-C5 alquileno). En otras modalidades, un alquileno comprende tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, C3-C5 alquileno). Donde se indique específicamente en la descripción, una cadena de alquileno puede estar opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(R a)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillos de hidrocarburo aromático monocíclico o multicíclico mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico o multicíclico contiene solo hidrógeno y carbono de cinco a dieciocho átomos de carbono, donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillo está completamente insaturadod, es decir, contiene un sistema de nelectron cíclico, deslocalizado (4n+2) de acuerdo con la teoría de Hückel. El sistema de anillo del que se derivan los grupos arilo incluye, entre otros, grupos como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno. Donde se indique específicamente en la descripción, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (como en "aralquilo") pretende incluir radicales arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2 , - Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aril (optionally substituted with one or more halo groups), aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique lo contrario. En un aspecto de la invención, el grupo arilo es un grupo fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, OR5 , -N(R5)2, - CON(R5)2, C1-C5 alquilo, C2-C8 alquinilo, Ca-C-iocicloalquilo, C5-C18 arilo, C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) y C5-C^ar(C r C5 alquileno).
"Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-aril donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo.
"Aralquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rd-arilo donde Rdes una cadena de alquenileno como se definió anteriormente. La parte arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por un grupo alquenileno.
"Aralquinilo" se refiere a un radical de la fórmula -Re-arilo, donde Re es una cadena de alquinileno como se definió anteriormente. La parte arilo del radical aralquinilo radical está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena alquinileno del radical aralquinilo puede estar opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por una cadena de alquinileno.
"Aralcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula - O-Rc-arilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo.
"Carbociclilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monocíclico o policíclico no aromático estable que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o con puentes, que tienen de tres a quince átomos de carbono. Un carbociclilo comprende tres a diez átomos de carbono. En otras modalidades, carbociclilo comprende cinco a siete átomos de carbono. El carbociclilo se une al resto de la molécula por un enlace simple. El carbociclilo puede estar saturado, (es decir, que contiene solamente enlaces C-C simples) o insaturado (es decir, que contiene uno o más enlaces dobles o enlaces triples). De acuerdo con un aspecto de la invención, un radical carbocíclico completamente saturado también se conoce como "cicloalquilo". Ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un carbociclilo insaturado también se conoce como "cicloalquenilo". Ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales policíclicos carbociclilo incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanil), norbornenilo, decalinilo,
7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y the similares. Donde se indique específicamente en la descripción, el término "carbociclilo" pretende incluir radicales carbociclilo que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, - Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2 ), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -Wb-S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique lo contrario.
"Carbociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-carbociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente.
"Carbociclilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-carbociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente.
Como se usa en la presente descripción, "bioisóstero de ácido carboxílico" se refiere a un grupo funcional o resto que exhibe propiedades físicas, biológicas y/o químicas similares a las de un grupo de ácido carboxílico. Ejemplos de bioisóstero de ácido carboxílico incluyen, pero no se limitan a,
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y similares.
"Halo" o "halógeno" se refiere a sustituyentes bromo, cloro, fluoro o yodo.
"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que es sustituido por uno o más radicales fluoro como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, y similares. La parte alquilo del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique lo contrario específicamente en la descripción, el radical heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o con puente. Los heteroátomos en el radical heterociclilo se pueden oxidar opcionalmente. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, son opcionalmente cuaternizados. El radical heterociclilo está parcial o totalmente saturado. El heterociclilo se puede unir al resto de la molécula a través de cualquier átomo del(de los) anillo(s). Ejemplos de los radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Donde se indique específicamente en la descripción, el término "heterociclilo" está destinado a incluir radicales heterociclilo como se definió anteriormente que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)2 , - Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido, a menos que se indique lo contrario. "N-heterociclilo" o "heterociclilo unido a N" se refiere a un radical heterociclilo como se definió anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. Un radical N-heterociclilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para los radicales heterociclilo. Ejemplos de los radicales N-heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, 1 -morfolinilo, 1 -piperidinilo, 1 -piperazinilo, 1 -pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo e imidazolidinilo.
"C-heterociclilo" o "heterociclilo unido a C" se refiere a un radical heterociclilo como se definió anteriormente que contiene al menos un heteroátomo y donde el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heterociclilo. Un radical C-heterociclilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para los radicales heterociclilo. Ejemplos de los radicales C-heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, 2-morfolinilo, 2- o 3- o 4-piperidinilo, 2-piperazinilo, 2- o 3-pirrolidinilo y similares.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-heterociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo se une opcionalmente al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por una cadena de alquileno. La parte heterociclilo del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por un grupo heterociclilo.
"Heterociclilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-heterociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo se une opcionalmente al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por una cadena de alquileno. La parte heterociclilo del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por un grupo heterociclilo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical del anillo aromático de 3- a 18-miembros que comprende dos a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en la presente descripción, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillo está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema de n-electron cíclico, deslocalizado (4n+2) de acuerdo con la teoría de Hückel. Heteroarilo incluye sistemas de anillos fundidos o puenteados. El(los) heteroátomo(s) en el radical heteroarilo está opcionalmente oxidado. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, son opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del(de los) anillo(s). Ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, benzimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6 dihidrobenzo[h]cinnolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocidoocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocidoocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1 -fenil-1 H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]pridinilo y tiofenilo (es decir tienilo). Donde se indique específicamente en la descripción, el término "heteroarilo" está destinado a incluir radicales heteroarilo como se definió anteriormente que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa(donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2(donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique lo contrario.
"N-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se definió anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical N-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para los radicales heteroarilo.
"C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se definió anteriormente y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para los radicales heteroarilo.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo se une opcionalmente al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena alquileno del radical heteroarilalquilo se sustituye opcionalmente como se definió anteriormente por una cadena alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo es opcionalmente sustituido como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo.
"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo se une opcionalmente al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo.
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos descritos en la presente estén contempladas en esta descripción. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces de alqueno, y, a menos que se especifique lo contrario, se pretende que esta descripción incluya los isómeros geométricos E y Z (por ejemplo, cis o trans). Del mismo modo, todas las formas racémicas y ópticamente puras de los estereoisómeros y todas las formas tautoméricas también deben incluirse. El término "isómero geométrico" se refiere a isómeros geométricos E o Z (por ejemplo, cis o trans) de un doble enlace alqueno. El término "isómero posicional" se refiere a isómeros estructurales alrededor de un anillo central, como isómeros orto-, meta-, y para alrededor de un anillo benceno.
Un "tautómero" se refiere a una molécula en donde es posible un cambio de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. Los compuestos presentados en la presente descripción pueden existir, en ciertas modalidades, como tautómeros. En circunstancias donde la tautomerización es posible, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluidos el estado físico, la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:
Figure imgf000009_0001
"Opcional" u "opcionalmente" significa que un evento o circunstancia posteriormente descrito puede o no puede ocurrir y que la descripción incluye casos en los que ocurre el evento o circunstancia y casos en los que no lo hace. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede o no estar sustituido y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye tanto sales de adición de ácido como de base. Una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos derivados de imidazol piridina sustituidos descritos en la presente descripción pretende abarcar todas y cada una de las formas de sal farmacéuticamente adecuadas. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en la presente son sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otra manera indeseables, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso y similares. También se incluyen las sales que se forman con ácidos orgánicos tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Las sales ilustrativas incluyen, por tanto, sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrógenofosfatos, dihidrógenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, iodides, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinato suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos, tal como arginatos, gluconatos y galacturonatos (ver, por ejemplo, Berge S.M. y otros, "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Las sales de adición de ácido de compuestos básicos pueden prepararse al poner en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de acuerdo con los métodos y técnicas con los que está familiarizado un experto en la técnica.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden formarse con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenciletilenodiamina, cloroprocaina, hidrabamina, colina, betaina, etilendiamina, etilendianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Ver Berge y otros, supra.
Como se usa en la presente descripción, "tratamiento" o "tratar" o "paliar" o "mejorar" se usa indistintamente en la presente descripción. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, entre otros, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se entiende la erradicación o la mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, un beneficio terapéutico se logra con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente de manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente pueda aún estar aquejado con el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que reporta uno o más de los síntomas sicológicos de una enfermedad, aun aunque puede no haberse hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
"Profármaco" pretende indicar un compuesto que puede convertirse en condiciones fisiológicas o mediante solvólisis en un compuesto biológicamente activo descrito en la presente descripción. Así, el término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se convierte in vivo en un compuesto activo, por ejemplo, por hidrólisis. El compuesto profármaco a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con los tejidos o liberación retardada en un organismo mamífero (ver, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).
Una discusión de profármacos se proporciona en Higuchi, T., y otros, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
El término "profármaco" también pretende incluir cualquier portador unido covalentemente, que libera el compuesto activo in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto activo, como se describe en la presente descripción, pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto activo de manera que las modificaciones se escindan, ya sea en la manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto activo parental. Los profármacos incluyen compuestos en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto activo se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formato y benzoato de grupos fiuncionales alcohol o amina en los compuestos activos y similares.
Compuestos derivados de imidazol piridina sustituidos
En la presente descripción se describen compuestos derivados de imidazol piridina sustituidos que inhiben una enzima histona desmetilasa. Estos compuestos y las composiciones que comprenden estos compuestos, son útiles para el tratamiento del cáncer y enfermedades neoplásicas. Los compuestos descritos en la presente pueden, por lo tanto, ser útiles para tratar el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma y similares.
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000010_0001
o una sal aceptable farmacéuticamente de este, en donde:
R1 es hidrógeno, halógeno, C5-C18 arilo o C2-C17 heteroarilo;
R2 es C1-C5 alquilo, C3-C10 cicloalquilo, C5-C18 arilo, C3-C10cicloalquil(C1-C5 alquileno), C5-C18 ar(C1-C5 alquileno), C2-C12heterociclilo, C2-C12 heterociclil(C1-C5 alquileno) o C2-C17heteroaril(C1-C5 alquileno);
R3 es hidrógeno;
R4 es -CO2H, -CO2R6, -C(O)N(H)CN, -C(O)N(H)OH o tetrazolilo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, C1-C5 alquilo, fluoroalquilo, C3-C10 cicloalquilo, C5-C18 arilo,
C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) o C5-C18 ar(C1-C5 alquileno); y
R6 es C1-C5 alquilo;
en donde C5-C18 arilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OR5, -N(R5)2, ciano, -CON(R5)2, C1-C5 alquilo, C2-C8 alquinilo, fluoroalquilo, C3-C10 cicloalquilo, C5-C18arilo, C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) y C5-C18 ar(C1-C5alquileno), C2-C12 heterociclilo, C2-C17 heteroarilo;
en donde el tetrazolilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de C1-C5 alquilo;
en donde C1-C5 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, - OR5, -N(R5)2, -CON(R5)2, (C1-C5alquil)-O-, (C1-C5 alquil)2N-, (C5-C18 aril)(C1-C5 alquil)N-, (C3-C10cicloalquil)(C1-C5 alquil)N-, [C5-C18 ar(C1-C5 alquileno)](C1-C5alquil)N-, [C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno)](C1-C5 alquil)N-;
en donde C2-C12 heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, OR5 , -N(R5)2, -CON(R5)2, ciano, C1-C5 alquilo, C2-C8 alquinilo, fluoroalquilo, C3-C10cicloalquilo, C5-C18 arilo, C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) y C5-C18 ar(C1-C5 alquileno);
en donde C3-C10 cicloalquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, OR5, -N(R5)2, -CON(R5)2, ciano, C1-C5 alquilo, C2-C8 alquinilo, fluoroalquilo, C3-C10cicloalquilo, C5-C18 arilo, C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) y C5-C18 ar(C1-C5 alquileno);
en donde C2-C17 heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, OR5, -N(R5)2, ciano, -CON(R5)2, C1-C5 alquilo, C2-C8 alquinilo, fluoroalquilo, C3-C1ücidoalquilo, C5-C1 s arilo, C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) y C5-C18 ar(C1-C5 alquileno); y
en donde un grupo C2-C17 heteroarilo es un anillo aromático de 3 a 18 miembros que comprende 2 a 17 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; y un grupo C2-C12 heterociclilo es un anillo no aromático de 3 a 18 miembros que comprende 2 a 12 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En una modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R3 es hidrógeno. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R3 es hidrógeno y R4 es -CO2H. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R3 es hidrógeno y R4 es -CO2R6 En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R3 es hidrógeno, R4 es -CO2R6 y R6 es metilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R3 es hidrógeno, R4 es -CO2R6 y R6 es etilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R3 es hidrógeno, R4 es-C(O)N(H)CN. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R3 es hidrógeno, R4 es -C(O)N(H)OH.
En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R3es hidrógeno, R4 es -CO2H y R2 es alquilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R3 es hidrógeno, R4 es - CO2H y R2es metilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H, R2 es alquilo sustituido con alcoxi. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H, R2 es alquilo sustituido con dialquilamino. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H, R2 es alquilo sustituido con (aril)(alquil)amino. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H, R2 es alquilo sustituido con (carbociclil)(alquil)amino. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H, R2 es alquilo sustituido con (aralquil)(alquil)amino. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H, R2 es alquilo sustituido con (carbociclilalquil)(alquil)amino. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H, R2 es aralquilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R3 es hidrógeno, R4 es - CO2H, R2 es carbociclilalquilo.
En otra modalidad de las modalidades antes mencionadas es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es arilo. En una modalidad adicional de las modalidades antes mencionadas es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -OR5, -N(R5)2, -CON(R5)2, alquilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, aralquilo. En una modalidad adicional de las modalidades antes mencionadas es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -OR5, alquilo, carbociclilo, heterociclilo y heteroarilo.
En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H y R2 es alquilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H y R2 es metilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H, R2 es alquilo sustituido con alcoxi. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H, R2 es alquilo sustituido con dialquilamino. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H, R2 es alquilo sustituido con (aril)(alquil)amino. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H, R2 es alquilo sustituido con (carbociclil)(alquil)amino. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H, R2 es alquilo sustituido con (aralquil)(alquil)amino. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es - CO2H, R2 es alquilo sustituido con (carbociclilalquil)(alquil)amino. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H, R2 es aralquilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es hidrógeno, R3
is hidrógeno, R4 es -CO2H, R2 es carbociclilalquilo.
En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1es fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -OR5, -N(R5)2, -CON(R5)2, alquilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, aralquilo, R3 es hidrógeno, R4 es - CO2H y R2 es hidrógeno. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -OR5, -N(R5)2, -CON(R5)2, alquilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, aralquilo, R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H y R2 es alquilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -OR5, -N(R5)2, -CON(R5)2, alquilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, aralquilo, R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H y R2 es metilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es fenilo sustituido con un halógeno, R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H y R2 es metilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1es fenilo sustituido con un alquilo, R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H y R2es metilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es fenilo sustituido con un carbociclilo, R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H y R2 es metilo. En otra modalidad es
un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es fenilo sustituido con un heterociclilo, R3 es hidrógeno, R4 es -CO2H y R2 es metilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es fenilo sustituido con un heteroarilo, R3 es hidrógeno, R4 es - CO2H y R2 es metilo.
También se describe el compuesto de Fórmula (II) que tiene la estructura de Fórmula (IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000012_0001
en donde,
R1 es hidrógeno, halógeno, -OH, -OR5, -N(R5)2, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, o heteroarilalquilo;
R2 es alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, o heteroarilalquilo; R3 es hidrógeno, halógeno, -OH, -NH2, -NH(C1-C3alquil) o C1-C3alquilo;
R4 es un tetrazolilo adicionalmente sustituido con un metilo o -Rb-OC(O)-Ra en donde Rb es C1-C3 alquileno y Ra es alquilo; y
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, o heteroarilalquilo.
Además se describe un compuesto de Fórmula (IIa) en donde R3 es hidrógeno y R2 es heterociclilalquilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (IIa) en donde R3 es hidrógeno y R2 es heteroarilalquilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (IIa) en donde R3 es hidrógeno y R2 es aralquilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (IIa) en donde R3 es hidrógeno y R2 es carbociclilalquilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (IIa) en donde R1 es hidrógeno, R3 es hidrógeno y R2 es heterociclilalquilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (IIa) en donde R1 es hidrógeno, R3 es hidrógeno y R2 es heteroarilalquilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (IIa) en donde R1 es hidrógeno, R3es hidrógeno y R2 es aralquilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (IIa) en donde R1 es hidrógeno, R3 es hidrógeno y R2 es carbociclilalquilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (IIa) en donde R1 es fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -OR5 , -N(R5)2, - CON(R5)2, alquilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo y heteroarilalquilo, R3 es hidrógeno y R2 es metilo.
En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (IIa) en donde R1 es un fenilo opcionalmente sustituido, R3 es hidrógeno y R2 es aralquilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (IIa) en donde R1 es un fenilo opcionalmente sustituido, R3 es hidrógeno y R2 es carbociclilalquilo.
Además se describe un compuesto de Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en donde:
R1 es carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
R2 es alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilalquilo, -CON(R5)2, -CO2R5, SO2N(R5)2, o SO2R5;
R3 es hidrógeno, halógeno, -OH, -NH2, -NH(C1-C3alquil) o C1-C3alquilo;
R4 es -CO2H, -CO2R6, -C(O)N(H)CN, -C(O)N(H)OH o tetrazolilo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; y R6 es alquilo.
Además se describe el compuesto de Fórmula (III), en donde R1 es arilo, y el compuesto de Fórmula (III), en donde R3 es hidrógeno.
En algunas modalidades, el compuesto descrito en la presente tiene la estructura proporcionada en la Tabla 1.
TABLA 1
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En algunas modalidades, el compuesto descrito en la presente tiene la estructura proporcionada en la Tabla 2.
TABLA 2
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Preparación de los compuestos derivados de imidazol piridina sustituidos
Los compuestos usados en las reacciones descritas en la presente se preparan de acuerdo con técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en esta técnica, a partir de productos químicos disponibles comercialmente y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "productos químicos comercialmente disponibles" se obtienen de fuentes comerciales estándar que incluyen Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluyendo Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, Reino Unido), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, v A).
Los métodos conocidos por los expertos en la técnica se identifican a través de varios libros de referencia y bases de datos. Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de los compuestos descritos en la presente descripción o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler y otros, "Organic Functional Group Preparations," 2da Ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2da Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2da Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4ta Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Los libros de referencia y tratados adicionales adecuados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de los compuestos descritos en la presente descripción, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Segunda edición revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons Is Bn : 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2da Edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; Marzo, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4ta Edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonil Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471­ 93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7ma Edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2da Edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Enciclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
Los reactivos análogos y específicos también pueden identificarse a través de los índices de productos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (para más detalles puede contactarse a la American Chemical Society, Washington, DC). Las sustancias químicas conocidas pero no disponibles comercialmente en catálogos pueden prepararse por empresas de síntesis química personalizada, donde muchas de las casas de suministro de sustancias químicas estándar (por ejemplo, las enumeradas anteriormente) proporcionan servicios de síntesis personalizados. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos derivados de imidazol piridina sustituidos descritos en la presente descripción es P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Los compuestos derivados de imidazol piridina sustituidos se preparan mediante las rutas sintéticas generales que se describen a continuación en los Esquemas 1-5.
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En el Esquema 1 se proporciona un método para preparar compuestos de Fórmula 1-4. A través del acoplamiento de Stille, 2-cloro-4-piridinanitrilo se trata con N-metil-4-(tributilestannilo)imidazol en un solvente orgánico, como tolueno, bajo calentamiento por microondas (por ejemplo, aproximadamente 120 °C), en presencia de un catalizador de Pd (por ejemplo, tetrakistrifenilfosfina paladio (0)) para dar el intermedio 1-1. La reacción posterior con una cantidad estequiométrica de NBS proporciona un solo producto bromado 1-2. Usando la condición de Suzuki, se obtienen intermedios defenil imidazol sustituidos 1-3, que al calentar usando una solución acuosa de NaOH (5-10 N) en un solvente alcohólico como el EtOH producen los compuestos de ácido carboxílico de Fórmula 1-4.
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En el Esquema 2 se proporciona un método para preparar compuestos de Fórmula 2-4. 2-Cloro-4-piridinanitrilo se trata con 4-(tributilestannilo)-1-tritilimidazol usando una condición de acoplamiento de Stille similar a la descrita en el Esquema 1 para obtener el intermedio de imidazol protegido con tritilo 2-1. Luego se trata con ácido acético a temperatura elevada (por ejemplo, 90 °C) para desproteger el grupo tritilo. El intermedio 2-2 se alquila luego con haluro de alquilo (cloro alquilo o bromo alquilo) usando una base, tal como hidruro de sodio o carbonato de cesio, en un solvente orgánico, como DMF, a temperatura ambiente (cuando se usa NaH) o bajo condiciones de calentamiento (por ejemplo, 90-120 °C, cuando se usa carbonato de cesio) para dar 2-3. La hidrólisis usando solución de hidróxido de sodio concentrado (por ejemplo, 5-10 N) en etanol al calentar (por ejemplo, 90 °C) proporciona los compuestos de ácido carboxílico de Fórmula 2-4.
En el Esquema 3 se proporciona un método para preparar imidazol piridinas sustituidas con N-etilamino de Fórmula 3-7.
2-Bromoetanol se trata primero con cloruro de tritilo en presencia de una base, tal como TEA, en un solvente orgánico anhidro, tal como DCM, para dar 3-1. La alquilación de bromoimidazol (obtenido por bromación en imidazol usando bromo) usando 3-1, bajo tratamiento con hidruro de sodio da 3-2. Luego se convierte en reactivo de estaño usando bis (tributilestaño), trifenil fosfina, acetato de paladio y una base (por ejemplo, carbonato de sodio)
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bajo condiciones de calentamiento. Mediante el acoplamiento de Stille como se describe en el Esquema 1, se obtiene imidazolo piridina 3-4 sustituida. El grupo protector de tritilo se elimina mediante tratamiento con un ácido, tal como HCl. El alcohol intermedio 3-5 se convierte luego en el mesilato, seguido por desplazamiento con aminas N-metil sustituidas en condiciones de calentamiento (por ejemplo, 110 °C) en un isolvente orgánico, tal como tolueno. Tras la hidrólisis usando una solución de hidróxido de sodio (5-10 N), se obtienen los compuestos de ácido carboxílico de Fórmula 3-7.
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Los métodos para preparar los compuestos de Fórmula 4-2 y 4-3 se proporcionan en el Esquema 4. El tratamiento del ácido 4-1 con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como HATU, en un solvente, tal como DMF, a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas proporciona los compuestos 4-2. El compuesto 4-1 también puede usarse para preparar N-acilcianamidas tal como el compuesto 4-3. El tratamiento de 4-1 con cianamida en presencia de un reactivo de acoplamiento ácido, tal como HATU, en un solvente, tal como DMF, a una temperatura ambiente de 1 a 24 horas proporciona los compuestos 4-3.
Un método para preparar los compuestos de Fórmula 5-2 se proporciona en el Esquema 5. El tratamiento del nitrilo intermedio 5-1 con azida de sodio y cloruro de amonio en DMF seguido por calentamiento hasta 90 °C por 2 a 24 horas proporciona el derivado de tetrazol deseado 5-2.
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En cada uno de los procedimientos o esquemas de reacción anteriores, los diversos sustituyentes pueden seleccionarse entre los diversos sustituyentes descritos de otro modo en la presente descripción.
Composiciones Farmacéuticas
En ciertas modalidades, el compuesto derivado de imidazol piridina sustituido como se describe en la presente descripción se administra como un producto químico puro. En otras modalidades, el compuesto derivado de imidazol piridina sustituido como se describe en la presente descripción se combina con un portador farmacéuticamente adecuado o aceptable (también mencionado en la presente descripción como un excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable), o portador fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado sobre la base de una vía de administración elegida y una práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21ra Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
En la presente descripción se describe una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto derivado de imidazol piridina sustituido, o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, o N-óxido del mismo, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. El portador(es) (o excipiente(s)) es aceptable o adecuado si el portador es compatible con los otros ingredientes de la composición y no es perjudicial para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.
Además se describe una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto derivado de imidazol piridina sustituido como se describe en la Fórmula (I) o (III) puede ser sustancialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente 5 %, o menos de aproximadamente 1 %, o menos de aproximadamente 0,1 %, de otras moléculas pequeñas orgánicas, tales como intermedios contaminantes o subproductos que se crean, por ejemplo, en uno o más de las etapas de un método de síntesis.
Las formas de dosificación oral adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, sobres o cápsulas de gelatina dura o blanda, metilcelulosa u otro material adecuado que se disuelve fácilmente en el tracto digestivo. Se pueden usar portadores sólidos no tóxicos adecuados que incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. (Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21ra Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
La dosis de la composición que comprende al menos un compuesto derivado de imidazol piridina sustituido como se describe en la presente puede diferir, dependiendo de la condición del paciente (por ejemplo, humano), es decir, etapa de la enfermedad, estado general de salud, edad y otros factores que una persona experta en la técnica médica usará para determinar la dosis.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse de una manera apropiada para la enfermedad a tratar (o prevenir) según lo determinen los expertos en la técnica médica. Una dosis apropiada y una duración y frecuencia de administración adecuadas serán determinadas por factores tales como el estado del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del ingrediente activo y el método de administración. En general, una dosis y régimen de tratamiento apropiado proporcionan la(s) composición(es) en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (por ejemplo, un resultado clínico mejorado, como las remisiones completas o parciales más frecuentes, o una mayor supervivencia libre de enfermedad y/o supervivencia general, o una disminución de la gravedad de los síntomas. Las dosis óptimas generalmente pueden determinarse usando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. La dosis óptima puede depender de la masa corporal, el peso o el volumen de sangre del paciente.
Las dosis orales pueden estar típicamente en el intervalo entre aproximadamente 1,0 mg y aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces, o más, por día.
Histona Desmetilasa
La cromatina es el complejo de ADN y proteínas que conforma los cromosomas. Las histonas son el principal componente proteico de la cromatina, que actúa como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN. Los cambios en la estructura de la cromatina se ven afectados por modificaciones covalentes de proteínas de histona y por proteínas no unidas a histona. Se conocen varias clases de enzimas que pueden modificar de manera covalente las histonas en varios sitios.
Las proteínas pueden modificarse post-traduccionalmente mediante la metilación en grupos amino de lisinas y grupos guanidino de argininas o carboximetilarse en aspartato, glutamato, o en el extremo C de la proteína. La metilación de proteínas post-traduccional se ha implicado en una variedad de procesos celulares como el procesamiento de ARN, la señalización mediada por receptores y la diferenciación celular. Se conoce ampliamente que la metilación de proteínas post-traduccional ocurre en las histonas y se sabe que tales reacciones son catalizadas por las metiltransferasas de las histonas, que transfieren los grupos metilo de la S-adenilosil metionina (SAM) a histonas. Se conoce que la metilación de histona participa en un intervalo diverso de procesos biológicos que incluye la formación de heterocromatina, inactivación del cromosoma X y regulación transcripcional (Lachner y otros, (2003) J. Cell Sci. 116:2117-2124; Margueron y otros, (2005) Curr. Opin. Genet. Dev. 15:163-176).
A diferencia de la acetilación, que generalmente se correlaciona con la activación transcripcional, si la metilación de la histona conduce a la activación de la transcripción o la represión depende del sitio particular de la metilación y el grado de metilación (por ejemplo, si un residuo de histona lisina particular es mono-, di- o trimetilado). Sin embargo, generalmente, la metilación en H3K9, H3K27 y H4K20 está vinculada al silenciamiento génico, mientras que la metilación en H3K4, H3K36 y H3K79 generalmente está asociada con la expresión activa de genes. Además, la tri- y dimetilación de H3K4 generalmente marca los sitios de inicio de la transcripción de los genes transcritos activamente, mientras que la mono-metilación de H3K4 se asocia con secuencias potenciadoras.
Una "desmetilasa" o "proteína desmetilasa", como se menciona en la presente descripción, se refiere a una enzima que elimina al menos un grupo metilo de una cadena lateral de aminoácido. Algunas desmetilasas actúan sobre las histonas, por ejemplo, actúan como una histona H3 o H4 desmetilasa. Por ejemplo, una desmetilasa H3 puede desmetilar uno o más de H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 y/o H3K79. Alternativamente, una desmetilasa H4 puede desmetilar la histona H4K20. Se conocen desmetilasas que pueden desmetilar un sustrato mono, di y/o tri-metilado. Además, las histona desmetilasas pueden actuar sobre un sustrato de histonas de núcleo metilado, un sustrato mononucleosoma, un sustrato dinucleosoma y/o un sustrato oligonucleosoma, sustrato peptídico y/o cromatina (por ejemplo, en un ensayo basado en células).
La primera lisina desmetilasa descubierta fue la lisina desmetilasa específica 1 (LSD1/KDM1), que desmetila H3K4 o H3K9 mono- y dimetilada, usando flavina como un cofactor. Se predijo una segunda clase de dominio Jumonji C (JmjC) que contiene histonas desmetilasas, y se confirmó cuando se encontró una desmetilasa H3K36 usando un ensayo de liberación de formaldehído, que se denominó dominio JmjC que contiene histona desmetilasa 1 (JHDM1/KDM2A).
Posteriormente se identificaron más proteínas que contenían el dominio JmjC y se pueden agrupar filogenéticamente en siete subfamilias: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY, y dominio JmjC solamente.
Familia JMJD2
La familia JMJD2 de proteínas son una familia de histona desmetilasas que se sabe que desmetilan H3-K9 trimetiladas y dimetiladas, y fueron las primeras trimetil histona desmetilasas identificadas. En particular, se encontró que la expresión ectópica de los miembros de la familia JMJD2 disminuía dramáticamente los niveles de H3-K9 tri-y dimetilada, mientras aumentaba los niveles de H3-K9 monometilada, que deslocalizó la proteína 1 de la heterocromatina (HP1) y redujo los niveles generales de heterocromatina in vivo. Los miembros de la subfamilia JMJD2 de proteínasjumonji incluyen JMJD2C y sus homólogos JMJD2A, JMJD2B, JMJD2D y JMJD2E. Las características estructurales comunes encontradas en la subfamilia JMJD2 de proteínas Jumonji incluyen las secuencias JmjN, JmjC, PHD y Tdr.
Se sabe que JMJD2C, conocido además como GASC1 y KDM4C, desmetila la H3K9 y H3K36 trimetilada. La desmetilación de histonas por JMJD2C ocurre a través de una reacción de hidroxilación dependiente de hierro y acetoglutarato, en donde la descarboxilación oxidativa de a-cetoglutarato por JMJD2C produce dióxido de carbono, succinato y ferrilo y posteriormente el ferrilo hidroxila un grupo metilo de la lisina H3K9, liberando formaldehído. Se sabe que JMJD2C modula la regulación de la adipogénesis por el receptor nuclear PPAPy y se sabe que está involucrado en la regulación de la autorrenovación en células madre embrionarias.
Familia JARID
Como se usa en la presente descripción, una "proteína JARID" incluye las proteínas de la subfamilia de JARID1 (por ejemplo, proteínas JARID1A, JARID1B, JARID 1c y JARID1D) y la subfamilia JARID2, así como sus homólogos. Una descripción y lista adicional de las proteínas JARID se puede encontrar en Klose y otros. (2006) Nature Reviews/Genetics 7:715-727. La familia JARID1 contiene varios dominios conservados: JmjN, ARID, JmjC, PHD y un dedo de zinc C5HC2.
JARIDIA, también llamado KDM5A o RBP2, se encontró inicialmente como un ligando de la proteína retinoblastoma (Rb). Posteriormente, se descubrió que JARID1Afuncionaba como una desmetilasa de H3K4 tri y dimetilada, y se encontró que promueve el crecimiento celular, mientras que inhibe la senescencia y la diferenciación. Por ejemplo, la anulación de JARID1A a partir de células de ratón inhibe el crecimiento celular, induce la senescencia y la diferenciación y causa la pérdida de pluripotencia de células madre embrionarias in vitro. Se encontró que JARID1A se sobreexpresa en el cáncer gástrico y se encontró que la pérdida de JARID1A reduce la tumorigénesis en un modelo de cáncer de ratón. Además, los estudios demostraron que la pérdida de la histona desmetilasa de la proteína de unión al retinoblastoma 2 (RBP2) suprime la tumorigénesis en ratones que carecen de Rb1 o Men1 (Lin y otros. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 16 de agosto de 2011, 108(33),13379-86; doi: 10.1073/pnas.1110104108) y llevan a la conclusión de que los fármacos inhibidores de la RBP2 tendrían actividad anticancerígena.
JARIDIB, también conocido como KDM5B y PLU1, se encontró originalmente en experimentos para descubrir genes regulados por la tirosina quinasa HER2. Se encontró consistentemente que JARID1B se expresa en líneas celulares de cáncer de mama, aunque la restricción de JARID1B se encontró en tejidos adultos normales, con la excepción de los testículos. Además, se encontró que el 90 % de los carcinomas ductales invasivos expresan JARID1B. Además, se encontró que JARID1B está regulado al alza en los cánceres de próstata, mientras que tiene una expresión más limitada en la próstata benigna, y también se encontró que está regulado al alza en el cáncer de vejiga y cáncer de pulmón (tanto SCLC como NSCLC). Se encontró que JARID1B reprime los genes supresores de tumores, como BRCA1, CAV1 y 14-3-3a y se descubrió que la destrucción de JARID1B aumenta los niveles de H3K4 trimetilado en estos genes.
FBXL10 y FBXL11
Las proteínas de repetición F-boxy ricas en leucina 10 (FBXL10) y las proteínas de repetición F-boxy ricas en leucina 11 (FBXL11) son proteínas multifuncionales de la familia F-box que desmetilan la histona H3 a través de un mecanismo basado en la hidroxilación. FBXL10, también conocida como desmetilasa 2B específica para lisina (K) (KDM2B) o histona desmetilasa 1B que contiene el dominio Jumonji C (JHDM1B), preferentemente desmetila la K4 trimetilada y la K36 dimetilada de la histona H3, pero contiene una actividad débil o nula para la H3-K36 mono y trimetiladas. FBXL10 contiene tres dominios, un dominio catalítico JMJC, un dominio F-box y un dominio de unión a a Dn CXXC. El dominio JMJC N-terminal coordina el hierro y el a-cetoglutarato para catalizar la desmetilación a través del mecanismo basado en la hidroxilación. El dominio de unión al ADN CXXC permite que FBXL10 se una preferentemente a la región transcrita del ARN ribosomal, lo que conduce a la represión de la transcripción del gen del ARN ribosomal y, en última instancia, conduce a la inhibición del crecimiento y la proliferación celular. Se encontró que la FBXL10 está sobreexpresada en la leucemia mieloide aguda, el carcinoma de vejiga y el adenocarcinoma ductal pancreático. Recientemente, se demostró que FBXL10 regula la expresión de los genes diana de Polycomb, esas proteínas son reguladores epigenéticos esenciales para la diferenciación de las células madre. Esta regulación implica la participación de FBXL10 en la tumorigénesis a través de la regulación de estos genes objetivo de Polycomb.
FBXL11, conocida además como KDM2A o JHDM1A, desmetila la K36 mono-y dimetilada de la histona H3. El dominio de unión al ADN CXXC reconoce el ADN no metilado y se dirige a las regiones de la isla CpG donde elimina específicamente la metilación de H3K3. Además, se requiere que FBXL11 mantenga un estado heterocromático, mantenga la integridad centromérica y la estabilidad genómica durante la mitosis. Además, FBXL11 es un regulador negativo clave de NF-KB. La sobreexpresión de FBXL11 se observa en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) donde FBXL11 regula al alza la fósforo-ERK1/2 al reprimir la expresión de DUSP3 en líneas celulares de NSCLC. La regulación negativa de la expresión del gen gluconeogénico por FBXL11 da como resultado la supresión de dos enzimas gluconeogénicas que limitan la velocidad, que son críticas para mantener la homeostasis de la glucosa en la sangre.
También se describe un método para inhibir una enzima de histona desmetilasa que comprende poner en contacto una enzima de histona desmetilasa con un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además se describe un método para inhibir una enzima de histona desmetilasa, en donde la enzima de histona desmetilasa comprende un dominio JmjC y el método para inhibir una enzima de histona desmetilasa, en donde la enzima de histona desmetilasa se selecciona de JARID1A, jA r ID1B, JMJD2C, JMJD2A o FBXL10.
Métodos de tratamiento
En la presente descripción se describen métodos para modular la desmetilación en una célula o en un sujeto, generalmente o con respecto a uno o más genes diana específicos. La dimetilación puede modularse para controlar una variedad de funciones celulares, que incluyen, sin limitación: diferenciación; proliferación; apoptosis; tumorigénesis, leucem ogénesis u otros eventos de transform ación oncogénica; perdida de cabello; o diferenciación sexual. Por ejemplo, en la presente descripción se describe un método para tratar una enferm edad regulada por metilación y/o desm etilación de histonas en un sujeto que lo necesita al m odular la actividad de una desm etilasa que com prende un dominio J m jC (por ejemplo, una histona desm etilasa tal como una proteína(s) JH DM ).
Tam bién se describe un método para tratar el cáncer en un sujeto que com prende adm inistrar una com posición que com prende un com puesto de Fórm ula (I) o (III), o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
A d e m ás se describe el método para tratar cáncer en un sujeto en donde el cáncer se seleccio na de cáncer de próstata, cá n ce r de m am a, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón o m elanom a.
A d e m ás se describe un método para inhibir el crecim iento de un tumor que com prende adm inistrar una com posición que com prende un com puesto de Fórm ula (I) o (III), o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde el tumor se caracteriza por una pérdida de la función del gen del retinoblastoma (R B 1).
A d e m ás se describe un método para inhibir el crecim iento de un tumor que com prende adm inistrar una com posición que com prende un com puesto de Fórm ula (I) o (III), o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde el tumor se caracteriza por una pérdida de la función del gene de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (M en1).
O tras m odalidades y usos resultarán evidentes para un experto en la técnica a la luz de las presentes descripciones. Los siguientes ejem plos se proporcionan m eram ente como ilustrativos de varias m odalidades y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna m anera.
Ejemplos
I. S ín te s is quím ica
A m enos que se indique lo contrario, los reactivos y solventes se usaron tal como se recibieron de los proveedores com erciales. S e usaron solventes anhidros y artículos de vidrio secad o s al horno para transform aciones sintéticas sen sib les a la hum edad y/u oxígeno. Los rendimientos no fueron optimizados. Los tiem pos de reacción son aproxim ados y no fueron optim izados. La crom atografía en colum na y la crom atografía en capa fina (T L C ) se realizaron en gel de sílice, a m enos que se indique lo contrario. Los espectros se dan en ppm (5) y las constantes de acoplam iento, J se reportan en Hertz. P ara los espectros de protones, el pico del solvente se usó como el pico de referencia.
Ejem plo 1: ácido 2 -(1-m e til-1H -im id azo l-4 -il)p irid in a-4 -ca rb o xílico
A: 2-(1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid in a-4-carb o n itrilo
Figure imgf000048_0001
A una solución de 2-cloro-4-piridinanitrilo (300 mg, 2 ,16 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió N-m etil-4-(tributilestannilo)imidazol (964 mg, 2 ,6 mmol), seguido portetrakistrifenilfosfina paladio (0) (150 mg, 0 ,13 mmol). La m ezcla de reacción se calentó a 120 ° C en un iniciador de m icroondas por 1 h. La m ezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, el sólido se filtró y se secó para dar 250 mg de 2-(1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid in a-4-carb o n itrilo como un sólido blanco. El filtrado se purificó por crom atografía rápida de colum na (C H 2C l2/M eO H = 20 /1) para dar 100 mg adicionales del producto (total 350 mg, 88 % ) . 1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 3 ,73 (3H, s), 7,59 (1H , d, J = 4,8 Hz), 7 ,82 (1H , s), 8,09 (1H , s), 8 ,72 (1H , d, J = 5 Hz). [M H]Calcul. para C 10H8 N4 , 185; Encontrado, 185.
B: ácido 2 -(1-m e til-1H -im id azo l-4 -il)p irid in a-4 -ca rb o xílico
Figure imgf000048_0002
Una solución de 2-(1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid in a-4-carb o n itrilo (50 mg, 0,3 mmol) en EtO H (2 mL) se trató con N aO H 10 N (0,5 ml) y se agitó a 90 °C por 2 h. La m ezcla de reacción se purificó por H P L C prep. para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 40 % ) como un sólido rosa claro. 1 H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 3 ,72 (3H, s), 7 ,57 (1H , d, J = 5 Hz), 7 ,72 (1H , s), 7 ,76 (1H , s), 8,28 (1H , s), 8,63 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C 10H9 N3 O 2 , 204; Encontrado, 204.
Ejemplo 2: ácido 2-(5-bromo-1-metil-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxílico
A: 2-(5-bromo-1-metil-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000049_0001
A una solución de 2-(1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid in a-4-carb o n itrilo (100 mg, 0,54 mmol) en diclorometano (5 mL) se añadió N-brom osuccinim ida (102 mg, 0,57 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente por 3 h. S e purificó después por crom atografía rápida de colum na (EtO A c/H exano) para proporcionar 2 -(5 -b ro m o -1-m e til-1H -im id a zo l-4-il)piridina-4-carbonitrilo (140 mg, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco. 1 H NMR (400 MHz, D M S O - d6): 53,67 (3H, s), 7,70 (1H , d, J = 4,8 Hz), 8,04 (1H , s), 8 ,19 (1H , s), 8,81 (1H , d, J = 4,2 Hz). [M H]Calcul. para C 10H 7 BrN 4 , 264; Encontrado, 263, 265.
B.ácido 2 -(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id a zo l-4 -il)p irid ina -4 -ca rb o xílico
Figure imgf000049_0002
El com puesto del título se preparó con 28 % de rendimiento a partir de 2-(5 -b ro m o -1-m e til-1H -im id a zo l-4 -il)p irid in a -4 -carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1 H NM R (400 MHz, D M SO - d6): 5 3,66 (3H, s), 7,65 (1H , dd, J= 1,4 Hz y 4,9 Hz), 8,01 (1H , s), 8 ,37 (1H , s), 8 ,72 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C 10HsBrN 3O 2 , 283; Encontrado, 282, 284
Ejem plo 3: ácido 2 -[5-(3-h idro xi-4 -m etilfenil)-1-m etil-1H -im idazo l-4 -il]p irid ina-4 -carb o xílico
A. 2-[5-(3-hidroxi-4-m etilfenil)-1-m etil-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4-carbo nitrilo
Figure imgf000049_0003
A un recipiente de m icroondas se añadió 2 -(5 -b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo (79 mg, 0,3 mmol), ácido 3-hidroxi-4-m etilfenil borónico (55 mg, 0,36 mmol), P d C l2 (dppf) (22 mg, 0,03 mmol), N a2C O 32M (0,3 mL, 0,6 mmol) en 2 m L de dioxano. La m ezcla de reacción se calentó en un horno de m icroondas a 120 ° C por 1 h. S e purificó después por colum na rápida IS C O (M e O H /D C M =0 -5 % ) para dar 60 mg del producto (69 % ) . 1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 2 , 11 (3H, s), 3,46 (3H, s), 6 ,71 (1H , d, J = 7,6 Hz), 6 ,75 (1H , s), 7 ,12 (1H , d, J = 7 ,7 Hz), 7 ,52 (1H , d, J= 4,9 Hz), 7,85 (1H , s), 8,06 (1H , s), 8,50 (1H , d, J = 5 Hz), 9,36 (1H , s). [M H]Calcul. para C 17H 14N4O, 291; Encontrado, 291.
B. ácido 2-[5-(3-h idro xi-4 -m etilfenil)-1-m etil-1H -im idazol-4 -il]p irid ina-4 -carbo xílico
Figure imgf000049_0004
El compuesto del título se preparó con 28 % de rendimiento a partir de 2 -[5 -(3 -h id ro xi-4 -m etilfe n il)-1-m etil-1H -im id a zo l-4 -il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1H NM R (400 MHz, D M S O -d6): 5 2 ,11 (3H, s), 3,44 (3H, s), 6,67 (1H , d, J = 7,4 Hz), 6 ,71 (1H , s), 7 ,07 (1H , d, J = 7 ,7 Hz), 7,48 (1H , s), 8,06 (1H , s), 8 ,11 (1H , s), 8,43 (1H , d, J = 3 ,3 Hz), 9,33 (1H , s). [M H]Calcul. para C 17H 15N3O 3 , 310 ; Encontrado, 310.
Ejemplo 4: ácido 2-[1-metil-5-(4-metilfenil)-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
A. 2-[1 -metil-5-(4-metilfenil)-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000050_0001
El com puesto del título se preparó con 54 % de rendimiento a partir de 2-(5 -b ro m o -1-m e til-1H -im id a zo l-4 -il)p irid in a -4 -carbonitrilo y ácido p-tolilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A.
[M H]Calcul. para C 17H 14N4 , 275 ; Encontrado, 275.
B. ácido 2-[1-m etil-5 -(4 -m etilfenil)-1H -im idazo l-4 -il]p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000050_0002
El com puesto del título se preparó con 13 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-[1-m etil-5 -(4 -m etilfen il)-1H -im id azo l-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H NM R (400 MHz, D M S O -da): 5 2 ,30 (3H, s), 3,40 (3H, s), 7 ,16 -7 ,24 (4H, m), 7 ,41 (1H , d, J = 4,9 Hz), 7,76 (1H , s), 8 ,21 (1H , s), 8,28 (1H , d, J = 4,8 Hz). [M H]Calcul. para C i 7 H i5 N3 O 2, 294; Encontrado, 294.
Ejem plo 5: ácido 2 -[5 -(4 -etilfen il)-1-m etil-1H -im id azo l-4 -il]p irid ina-4-carb o xílico
A. 2-[5-(4-etilfen il)-1-m etil-1H -im idazo l-4-il]p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000050_0003
El com puesto del título se preparó con 90 % de rendimiento a partir de 2-(5 -b ro m o -1-m e til-1H -im id a zo l-4 -il)p irid in a -4 -carbonitrilo y ácido 4-etilfenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A.
[M H]Calcul. para C 1sH 1aN4 , 289; Encontrado, 289.
B. ácido 2 -[5-(4 -etilfen il)-1-m etil-1H -im id azo l-4 -il]p irid ina-4-carb o xílico
Figure imgf000050_0004
El compuesto del título se preparó con 25 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-[5-(4 -e tilfe n il)-1-m e til-1H -im id azo l-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H n Mr (400 MHz, D M S O -da): 5 1, 17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2 ,62 (2H, q, J= 7,6 Hz), 3 ,41 (3H, s), 7 ,19 -7 ,27 (4H, m), 7 ,41 (1H , d, J = 4,9 Hz), 7 ,77 (1H , s), 8 ,21 (1H , s), 8 ,31 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C 18H 17N3 O 2 , 308; Encontrado, 308.
Ejemplo 6: 2-{1-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-il}piridina-4-carboxílico ácido
A. 2-{1-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-il}piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000051_0001
El com puesto del título se preparó con 93 % de rendimiento a partir de 2-(5 -b ro m o -1-m e til-1H -im id a zo l-4 -il)p irid in a -4 -carbonitrilo y ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C i 7 H h F 3 N4, 329; Encontrado, 329.
B. ácido 2-{1-m etil-5-[4-(trifluorom etil)fenil]-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000051_0002
El compuesto del título se preparó con 20 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-{1-m etil-5-[4-(trifluorom etil)fenil]-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4 -carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1H NM R (400 MHz, D M S O - da): 5 3,46 (3H, s), 7,60 (2H, d&s, J = 8 Hz), 7 ,72 (2H, d&s, J = 8,2 Hz), 7,86 (1H , s), 8,29 (1H , s), 8 ,31 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C i 7 H i2 N3 F 3O 2, 348; Encontrado, 348.
Ejem plo 7: ácido 2-[5-(4 -ciclopropilfenil)-1-m etil-1H -im idazol-4 -il]p irid ina-4-carboxílico
A. 2-[5-(4-ciclopropilfenil)-1-m etil-1H -im idazol-4 -il]p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000051_0003
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 4-ciclopropilfenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 19H 16N4, 301; Encontrado, 301.
B. ácido 2-[5-(4 -ciclopropilfenil)-1-m etil-1H -im idazol-4 -il]p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000051_0004
El compuesto del título se preparó con 24 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -[5 -(4 -cic lo p ro p ilfen il)-1-m etil-1H -im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H NM R (400 MHz, D M S O -d 6): 5 0 ,75 (2 H , m), 1,02 (2H, m), 1,99 (1H , m), 3 ,52 (3H, s), 7 ,17 (2H, d&s, J= 7,8 Hz), 7 ,31 (2H, d&s, J = 8,1 Hz), 7 ,55 (1H , d, J = 3,8 Hz), 8 ,13 (2H, s), 8,50 (1H , s). [M H]Calcul. para C 19H 17N3 O2 , 320; Encontrado, 320.
Ejemplo 8: metil 2-[5-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxilato
Figure imgf000052_0001
A una m ezcla de ácido 2 -[5-(4 -cid o p ro p ilfen il)-1-m etil-1H -im id azo l-4 -il]p irid in a-4-carb o xílico (26 mg, 0,08 mmol, Ejem plo 7) en M eOH (5 mL) se añadió 3 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La m ezcla de reacción se calentó hasta reflujo por 1 h. S e concentró, se separó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido rosa claro (25 mg, 94 % ) . 1 H NMR (400 MHz, D M S O - da): 5 0,77 (2H, m), 1,02 (2H, m), 2 ,02 (1H , m), 3,54 (3H, s), 3 ,85 (3H, s), 7 ,22 (2H, d&s, J= 7,8 Hz), 7 ,36 (2H, d&s, J = 8,1 Hz), 7,64 (1H , d, J = 4,4 Hz), 7,98 (1H , s), 8 ,51 (1H , s), 8,63 (1H , s). [M H]Calcul. para C 20 H 19N3O 2 , 334; Encontrado, 334.
Ejem plo 9: ácido 2-[5-(4 -terc-butilfen il)-1-m etil-1H -im idazol-4 -il]p irid ina-4 -carbo xílico
A. 2-[5-(4-terc-butilfenil)-1-m etil-1H -im idazol-4-il]pirid ina-4-carbo nitrilo
Figure imgf000052_0002
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 4-tercbutilfenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 20 H 20 N4 , 317 ; Encontrado, 317.
B. ácido 2-[5-(4-terc-butilfen il)-1-m etil-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4 -carbo xílico
Figure imgf000052_0003
El com puesto del título se preparó con 13 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -[5-(4 -terc-b u tilfen il)-1-m etil-1H -im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 1,33 (9H, s), 3,48 (3H, s), 7 ,34 (2H, d&s, J= 8,1 Hz), 7,44 (2H, d&s, J = 8,1 Hz), 7,48 (1H , d, J = 5,2 Hz), 7 ,82 (1H , s), 8,26 (2H, s). [M H]Calcul. para C 20 H21 N3O 2 , 336; Encontrado, 336.
Ejem plo 10: ácido 2-{1-m etil-5 -[3-(m etilcarbam o il)fen il]-1H -im idazo l-4-il}p irid ina-4-carboxílico
A. 3 -[4 -(4 -c ia n o p irid in -2-il)-1-m etil-1H -im id a zo l-5 -il]-N -m etilbe nza m id a
Figure imgf000052_0004
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 3 -(N -metilam inocarbonil)fenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 18H 15N5O, 318 ; Encontrado, 318.
B. ácido 2-{1-metil-5-[3-(metilcarbamoil)fenil]-1H-imidazol-4-il}piridina-4-carboxílico
Figure imgf000053_0001
El compuesto del título se preparó con 26 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 3 -[4 -(4 -c ia n o p irid in -2 -il)-1-m e til-1H -im idazol-5-il]-N -m etilbenzam ida de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1H NM R (400 MHz, D M S O - da): 5 2 ,78 (3H, d, J = 4,5 Hz), 3 ,67 (3H, s), 7,66 (3H, m), 7,86 (1H , s), 7,99 (1H , s), 8,04 (1H , d, J = 7 ,1 Hz), 8,60 (1H , s), 8,66 (1H , s). [M H]Calcul. para C ^ H ^ O s , 337; Encontrado, 337.
Ejem plo 11 : ácido 2-{5-[3-(hidroxim etil)fenil]-1-m etil-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4-carbo xílico
A. 2-{5-[3-(hidroxim etil)fenil]-1-m etil-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000053_0002
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 3 -hidroximetilfenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 17H 14N40 , 291; Encontrado, 291.
B. ácido 2-{5-[3-(hidroxim etil)fenil]-1-m etil-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4-carbo xílico
Figure imgf000053_0003
El com puesto del título se preparó con 32 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-{5-[3-(h idroxim etil)fenil]-1-m etil-1H -im idazol-4-il}piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 3,70 (3H, s), 4,58 (2H , s), 7 ,14 -7 ,51 (4H, m), 7 ,72 (1H , s), 7 ,76 (1H , d, J = 4,4 Hz), 8 ,77 (1H , d, J = 4 ,1 Hz), 9 ,17 (1H , s). [M H]Calcul. para C i 7H i5N303, 310 ; Encontrado, 310.
Ejem plo 12 : ácido 2-[5-(4 -m eto xifen il)-1-m etil-1H -im idazol-4 -il]p irid ina-4 -carbo xílico
A. 2-[5-(4-m eto xifenil)-1-m etil-1H -im idazol-4-il]pirid ina-4-carbo nitrilo
El com puesto del título se preparó a partir
Figure imgf000053_0004
etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y 4-metoxifenilborónico ácido de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 17H 14N40 , 291; Encontrado, 291.
B. ácido 2-[5-(4-metoxifenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000054_0001
El com puesto del título se preparó con 24 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-[5 -(4 -m e to xife n il)-1-m e til-1H -im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 3,59 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7 ,15 (2H, d&s, J = 8,5 Hz), 7,49 (2H, d&s, J = 8 , 6 Hz), 7 ,74 (2H, d, J = 4,1 Hz), 8 ,77 ( 1 H ,s ) ,
Ejem plo 13 : ácido 2-{1-m etil-5-[4-(trifluorom etoxi)fenil]-1H -im idazol-4-il}pirid ina-4-carboxílico
A. 2-{1-m etil-5-[4-(trifluorom etoxi)fenil]-1H -im idazol-4-il}piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000054_0002
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 4 -(trifluorometoxi)fenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 17H 11F 3 N4O, 345; Encontrado, 345.
B. ácido 2-{1-m etil-5-[4-(trifluorom etoxi)fenil]-1H -im idazol-4-il}pirid ina-4-carboxílico
Figure imgf000054_0003
El compuesto del título se preparó con 24 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-{1-m etil-5-[4-(trifluorom etoxi)fenil]-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1H NMR (400 MHz, D M S O - d6): 5 3 ,51 (3H, s), 7 ,42 (2H, d&s, J = 8,5 Hz), 7 ,51 (1H , d, J = 3,9 Hz), 7,58 (2H, d &s, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H , s), 8 ,33 (1H , s), 8,38 (1H , d, J = 4,5 Hz). [M H]Calcul. para C 17H 12F 3 N3O 3 , 364; Encontrado, 364.
Ejem plo 14: ácido 2-[5-(4 -eto xifen il)-1-m etil-1H -im idazo l-4 -il]p irid ina-4 -carb o xílico
A. 2-[5-(4-etoxifenil)-1-m etil-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4-carbo nitrilo
Figure imgf000054_0004
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 4-etoxifenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C i 8 H i6 N4O, 305; Encontrado, 305.
B. ácido 2-[5-(4 -eto xifen il)-1-m etil-1H -im idazol-4 -il]p irid ina-4 -carbo xílico
Figure imgf000055_0001
El com puesto del título se preparó con 34 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -[5-(4 -eto xifen il)-1-m etil-1H -im id a zo l-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H n Mr (400 MHz, D M S O -d6): 5 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3 ,59 (3H, s), 4 ,12 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7 ,12 (2H, d&s, J = 8,3 Hz), 7 ,47 (2H, d&s, J = 8,2 Hz), 7 ,73 (2H, d, J = 4,3 Hz), 8,76 (1H , s), 9,01 (1H , s). [M H]Calcul. para C 18H 17N3O 3 , 324; Encontrado, 324.
Ejem plo 15 : ácido 2-{1-m e til-5 -[4 -(1H -p irazo l-1-il)fe n il]-1H -im id a zo l-4 -il}p irid in a -4 -ca rb o xílico
A. 2 -{1-m etil-5 -[4 -(1H -p irazo l-1-il)fen il]-1H -im id a zo l-4 -il}p irid ina -4 -ca rb o nitrilo
Figure imgf000055_0002
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 4-pirazol-1-il-fenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 19H 14N6 , 327 ; Encontrado, 327.
B. ácido 2-{1-m e til-5 -[4 -(1H -p irazo l-1-il)fe n il]-1H -im id a zo l-4 -il}p irid in a -4 -ca rb o xílico
Figure imgf000055_0003
El com puesto del título se preparó con 31 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -{1-m e til-5 -[4 -(1H -p ira zo l-1-il)fe n il]-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4 -carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 3 ,53 (3H, s), 6,58 (1H , t, J = 2 ,3 Hz), 7,46 (1H , d, J = 1,5 Hz), 7 ,53 (2H, d&s, J = 8 , 6 Hz), 7,78 (1H , s), 7,86 (1H , s), 7,89 (2H, d&s, J = 8 , 6 Hz), 8,30 (2H, s), 8,58 (1H , d, J = 2 ,4 Hz). [M H]Calcul. para C 19H 15N5O 2 , 346; Encontrado, 346.
Ejem plo 16: ácido 2-{5-[4-(cic lo pro pilm etoxi)fenil]-1-m etil-1H -im idazo l-4-il}p irid ina-4-carboxílico
A. 2-{5-[4-(ciclopropilm etoxi)fenil]-1 -m etil-1H -im idazo l-4-il}p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000056_0001
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 4-(ciclopropilmetoxi)fenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 20H i 8N4O, 331 ; Encontrado, 331.
B. ácido 2-{5-[4-(cido pro pilm etoxi)fen il]-1-m etil-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4-carbo xílico
Figure imgf000056_0002
El com puesto del título se preparó con 31 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-{5-[4-(ciclopropilm etoxi)fenil]-1-m etil-1H -im idazol-4 -il}p irid ina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1 H NMR (400 MHz, DM SO-da): 5 0,34 (2H, d, J = 5,0 Hz), 0,58 (2H, d, J = 5,8 Hz), 1 ,22 (1H , m), 3,46 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,95 (2H, d&s, J = 8,6 Hz), 7 ,30 (2H, d&s, J = 8,7 Hz), 7,45 (1H , s), 7,80 (1H , s), 8 ,25 (1H , s), 8 ,31 (1H , s). [M H]Calcul. para C 2oH i9 N3O 3, 350; Encontrado, 350.
Ejem plo 17 : ácido 2-(5-{4-[1-(h idro xim etil)ciclopropil]fenil}-1-m etil-1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carboxílico
A. 2-(5-{4-[1-(h idroxim etil)ciclopropil]fenil}-1-m etil-1H -im idazol-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000056_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 2 -(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 4 -( 1 -(hidroximetil)ciclopropil)fenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A.
[M H]Calcul. para C 20H 18N4O, 331 ; Encontrado, 331.
B. ácido 2-(5-{4-[1-(h idro xim etil)ciclopropil]fenil}-1-m etil-1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000056_0004
El compuesto del título se preparó con 27 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -(5 -{4 -[1 -(hidroxim etil)ciclopropil]fenil}-1-m etil-1H-im idazol-4-il)piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1 H NM R (400 MHz, DM SO-d6): 5 0,80 (2H, m), 0,88 (2H, m), 3 ,42 (3H, s), 3 ,55 (2H, s), 7 ,31 (4H, m), 7,44 (1H , d&d, J = 1,2 Hz y 4,9 Hz), 7 ,81 (1H , s), 8 ,24 (1H , s), 8,28 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C 20H 19N3O 3, 350; Encontrado, 350.
Ejem plo 18: ácido 2 -{1-m etil-5 -[4 -(p irro lid in-1-il)fen il]-1H -im id azo l-4 -il}p irid ina-4 -carbo xílico
A. 2-{1-m etil-5 -[4-(p irro lid in-1-il)fen il]-1H -im idazol-4 -il}p irid ina-4 -carbo nitrilo
Figure imgf000057_0001
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 4-pirrolidinofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 20H 19N5, 330; Encontrado, 330.
B. ácido 2 -{1-m etil-5 -[4 -(p irro lid in-1-il)fen il]-1H -im id azo l-4 -il}p irid ina-4 -carbo xílico
Figure imgf000057_0002
El compuesto del título se preparó con 50 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -{1-m etil-5 -[4 -(p irro lid in-1-il)fen il]-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4 -carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1H NM R (400 MHz, D M S O - da): 5 1,97 (4H, m), 3 ,29 (4H, m), 3,45 (3H, s), 6,56 (2H, d&s, J = 8,5 Hz), 7 ,18 (2H, d&s, J = 8,5 Hz), 7,44 (1H , d, J = 4,9 Hz), 7 ,77 (1H , s), 8 ,22 (1H , s), 8,34 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C 20 H20 N4O 2 , 349; Encontrado, 349.
Ejem plo 19: ácido 2 -[5-(4 -clo ro fen il)-1-m etil-1H -im id azo l-4 -il]p irid ina-4 -carb o xílico
A. 2-[5-(4-clorofen il)-1-m etil-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4-carbo nitrilo
Figure imgf000057_0003
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 4-clorofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C16H nClN 4, 296; Encontrado, 295, 297.
B. ácido 2 -[5-(4 -clo ro fen il)-1-m etil-1H -im idazo l-4 -il]p irid ina-4 -carb o xílico
Figure imgf000057_0004
El compuesto del título se preparó con 30 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-[5 -(4 -c lo ro fe n il)-1-m e til-1H -im id a zo l-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H n Mr (400 MHz, D M S O -d6): 5 3,49 (3H, s), 7 ,45 (5H, m), 7,85 (1H , s), 8 ,25 (1H , d, J = 4,8 Hz), 8 ,27 (1H , s). [M H]Calcul. para C i 6 H i2C lN sO 2 , 315 ; Encontrado, 314 , 316.
Ejem plo 20: ácido 2 -[5 -(3 -clo ro fenil)-1-m etil-1H -im id azo l-4 -il]p irid in a-4-carb o xílico
A. 2-[5-(3-cloro fenil)-1-m etil-1H -im idazol-4 -il]p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000058_0001
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 3 -clorofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C i 6H n C lN 4, 296; Encontrado, 295, 297.
B. ácido 2 -[5 -(3 -clo ro fenil)-1-m etil-1H -im id azo l-4 -il]p irid ina-4-carb o xílico
Figure imgf000058_0002
El compuesto del título se preparó con 26 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -[5 -(3 -c lo ro fe n il)-1-m e til-1H -im id azo l-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H n Mr (400 MHz, D M S O -d6): 5 3 ,51 (3H, s), 7 ,37 (1H , m), 7,44 (3H, m), 7 ,51 (1H , s), 7,86 (1H , s), 8,24 (1H , d, J = 4,8 Hz), 8,28 (1H , s). [M H]Calcul. para C 16H 12C lN sO 2 , 315 ; Encontrado, 314 , 316.
Ejem plo 21 : ácido 2 -[5-(4 -etin ilfenil)-1-m etil-1H -im idazo l-4 -il]p irid ina-4 -carb o xílico
A. 2-[5-(4-etinilfenil)-1 -m etil-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000058_0003
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y 4-(dihidroxiborofenil)acetileno de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 18H 12N4, 285; Encontrado, 285.
B. ácido 2-[5-(4 -etin ilfenil)-1-m etil-1H -im idazo l-4 -il]p irid ina-4 -carb o xílico
Figure imgf000058_0004
El com puesto del título se preparó con 6 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -[5 -(4 -etin ilfe n il)-1-m etil-1H -im id a zo l-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H n Mr (400 MHz, D M S O -d6): 5 3,42 (3H, s), 3 ,70 (1H , s), 4 ,25 (1H , s), 7 ,41 (2H, d&s, J = 8,3 Hz), 7 ,50 (2H, d&s, J = 8,0 Hz), 7 ,65 (1H , m), 7 ,83 (1H , s), 8 ,21 (2H, s). [M H]Calcul. para C 18H 13N3O 2 , 304; Encontrado, 304.
Ejem plo 22 : ácido 2-[5 -(1H -in d o l-6 -il)-1-m e til-1H -im id a zo l-4 -il]p irid in a -4 -ca rb o xílico
A. 2-[5-(1H -in d o l-6 -il)-1-m etil-1H -im id azo l-4 -il]p irid ina-4 -carb o nitrilo
Figure imgf000059_0001
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 6 -indolilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C i 8 H i 3 N5, 300; Encontrado, 300.
B. ácido 2-[5 -(1H -in d o l-6 -il)-1-m e til-1H -im id a zo l-4 -il]p irid in a -4 -ca rb o xílico
Figure imgf000059_0002
El com puesto del título se preparó con 20 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -[5 -(1H -in d o l-6 -il) -1 -m e til-1H -im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H NM R (400 MHz, D M S O - da): 5 3,42 (3H, s), 6,47 (1H , s), 6,97 (1H , dd, J = 1,3 Hz y 8,2 Hz), 7 ,41 (3H, m), 7,56 (1H , d, J = 8,1 Hz), 7 ,81 (1H , s), 8 ,21 (1H , s), 8,24 (1H , d, J = 4,4 Hz). [M H]Calcul. para C 18H 14N4O 2 , 319 ; Encontrado, 319.
Ejem plo 23: ácido 2-[5-(4 -fluo ro fenil)-1-m etil-1H -im idazo l-4 -il]p irid ina-4-carboxílico
A. 2-[5-(4-fluo ro fenil)-1-m etil-1H -im idazo l-4-il]p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000059_0003
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 4-fluorofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C i 6 H h FN 4, 279; Encontrado, 279.
B. ácido 2-[5-(4-fluo ro fenil)-1-m etil-1H -im idazo l-4-il]p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000059_0004
El com puesto del título se preparó con 23 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-[5-(4 -fluo ro fen il)-1-m etil-1H -im id azo l-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H NM R (400 MHz, D M S O -d6): 53,48 (3H, s), 7 ,25 (2H, m), 7 ,47 (3H, m), 7,84 (1H , s), 8,26 (2H, m). [M H]Calcul. para C ^ H ^ F N ^ , 298; Encontrado, 298.
Ejemplo 24: ácido 2-[5-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
A. 2-[5-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000060_0001
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 3 -fluorofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 16H 11FN 4 , 279; Encontrado, 279.
B. ácido 2 -[5-(3-fluorofenil)-1-m etil-1H -im idazol-4 -il]p irid ina-4 -carbo xílico
Figure imgf000060_0002
El com puesto del título se preparó con 34 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-[5-(4 -fluo ro fen il)-1-m etil-1H -im id azo l-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H n Mr (400 MHz, D M S O -d6): 5 3 ,51 (3H, s), 7 ,23 -7 ,31 (3H, m), 7 ,46 -7,49 (2H, m), 7 ,87 (1H , s), 8 ,29 -8 ,32 (2H, m). [M H]Calcul. para C 16H 12FN 3O 2 , 298; Encontrado, 298.
Ejem plo 25: ácido 2-(5-{4-[1-(m eto xim etil)ciclopropil]fenil}-1-m etil-1H -im idazol-4-il)pirid ina-4-carbo xílico
A. 2 -(5 - {4-[1 -(m etoxim etil)ciclopropil]fenil}-1-m etil-1H -im idazol-4-il)piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000060_0003
A una solución de 2-(5-{4-[1-(h idroxim etil)ciclopropil]fenil}-1-m etil-1H -im idazol-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (30 mg, 0,09 mmol; Ejem plo 17 , parte A) en DM F anhidro (2 mL) a 0 °C se añadió 60 % NaH (6 mg, 0 ,136 mmol). D espués de agitar por 10 minutos, Mel (10 ^L, 0 ,136 mml) se añadió. La m ezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó por 3 h. S e purificó después por crom atografía de colum na rápida IS C O (M e O H /D C M =0 -5 % ) para dar el producto del título el cual se usó para la siguiente etapa. [M H]Calcul. para C 21 H 20 N4O, 345; Encontrado, 345.
B. ácido 2-(5-{4-[1-(m eto xim etil)ciclopropil]fenil}-1-m etil-1H -im idazol-4-il)pirid ina-4-carbo xílico
Figure imgf000060_0004
El compuesto del título se preparó con 15 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -(5 -{4 -[1 -(m etoxim etil)ciclopropil]fenil}-1-m etil-1H -im idazol-4-il)piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1H NM R (400 MHz, DM SO-d6): 5 0,90 (4H, s), 3,26 (3H, s), 3 ,42 (3H, s), 3 ,52 (2H, s), 7 ,29 (4H, m), 7 ,41 (1H , d, J = 5,2 Hz), 7 ,78 (1H , s), 8 ,18 (2H, d&s, J = 5,9 Hz), 8,38 (1H , s). [M H]Calcul. para C 21 H 21 N3O 3 , 364; Encontrado, 364.
Ejemplo 26: ácido 2-[5-(4-cloro-2-metilfenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
A. 2-[5-(4-cloro-2-metilfenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000061_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 2 -(5 -b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 4 -c lo ro -2 -metilfenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C i 7H i3C lN 4, 310 ; Encontrado, 309, 311.
B. ácido 2 -[5 -(4 -clo ro -2-m etilfen il)-1-m etil-1H -im id azo l-4 -il]p irid ina-4-carb o xílico
Figure imgf000061_0002
El compuesto del título se preparó con 3 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -[5 -(4 -c lo ro -2 -m e tilfe n il)-1-m e tiM H -im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. [M H]Calcul. para C 17H 14C lN sO 2 , 329; Encontrado, 328, 330.
Ejem plo 27: ácido 2-{5-[4 -cloro-2-(trifluorom etil)fenil]-1-m etil-1H -im idazo l-4-il}p irid ina-4-carboxílico
A. 2-{5-[4-cloro-2-(trifluorom etil)fenil]-1-m etil-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000061_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 2 -(5 -b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 4 -c lo ro -2 -trifluorometilfenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 17H 10C F 3 N4 , 364; Encontrado, 363, 365.
B. ácido 2-{5-[4 -cloro-2-(trifluorom etil)fenil]-1-m etil-1H -im idazo l-4-il}p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000061_0004
El com puesto del título se preparó con 2 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-{5-[4-cloro-2-(trifluorom etil)fenil]-1-m etil-1H -im idazol-4 -il}p irid ina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.
[M H]Calcul. para C 17H 11C lF 3N3O 2, 383; Encontrado, 382, 384.
Ejem plo 28: ácido 2 -[5-(3 ,4 -d iclo ro fen il)-1-m etil-1H -im id azo l-4 -il]p irid ina-4-carb o xílico
A. 2-[5-(3,4-d iclorofen il)-1-m etil-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4-carbo nitrilo
Figure imgf000062_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 3 ,4 -diclorofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C i 6H i0C l2N4, 330; Encontrado, 329, 331.
B. ácido 2 -[5-(3 ,4 -d iclo ro fen il)-1-m etil-1H -im id azo l-4 -il]p irid ina-4-carb o xílico
Figure imgf000062_0002
El com puesto del título se preparó con 12 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -[5 -(3 ,4 -d ic lo ro fe n il)-1-m e til-1H -im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 3 ,53 (3H, s), 7 ,43 (1H , dd, J = 2,0 Hz y 8,3 Hz), 7 ,52 (1H , dd, J = 1,8 Hz y 5,0 Hz), 7,69 (1H , d, J = 8,3 Hz), 7 ,76 (1H , d, J = 2,0 Hz), 7,90 (1H , s), 8,35 (1H , s), 8,38 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C ^H n Cb N sO fc, 349; Encontrado, 348, 350.
Ejem plo 29: ácido 2-[5-(4 -clo ro -3-fluo ro fenil)-1-m etil-1H -im idazo l-4 -il]p irid ina-4-carb o xílico
A. 2-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-m etil-1H -im idazol-4 -il]p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000062_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 2 -(5 -b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 4 -clo ro -3 -fluorofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 16H 10C lF N 4, 314 ; Encontrado, 313 , 315.
B. ácido 2 -[5-(4 -cloro-3-fluorofenil)-1-m etil-1H -im idazol-4 -il]p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000062_0004
El compuesto del título se preparó con 3 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-[5 -(4 -clo ro -3 -flu o ro fe nil)-1-m e til-1H -im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 3 ,57 (3H, s), 7 ,27 (1H , dd, J = 8,7 Hz), 7 ,42 (1H , dd, J = 4 ,2 Hz), 7 ,53 (1H , dd, J = 8,8 Hz), 7,59 (1H , d, J = 8,2 Hz), 7,85 (1H , s), 8,20 (1H , m), 8,28 (1H , s). [M H]Calcul. para C 16H 11C F N 3O 2 , 333; Encontrado, 332 , 334.
Ejem plo 30: ácido 2 -[5-(4 -clo ro -3-m eto xifen il)-1-m etil-1H -im idazo l-4 -il]p irid ina-4-carb o xílico
A. 2-[5-(4-cloro-3-metoxifenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000063_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 2 -(5 -b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 4 -clo ro -3 -metoxifenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 17H 13C IN 4O, 326; Encontrado, 325, 327.
B. ácido 2-[5-(4 -clo ro -3-m eto xifen il)-1-m etil-1H -im idazo l-4 -il]p irid ina-4-carb o xílico
Figure imgf000063_0002
El compuesto del título se preparó con 8 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-[5 -(4 -clo ro -3 -m e to xifen il)-1-m etil-1H -im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H NM R (400 MHz, D M S O - da): 5 3 ,53 (3H, s), 3 ,82 (3H, s), 7,00 (1H , dd, J = 1,7 H z y 8,3 Hz), 7 ,25 (1H , dd, J = 1,8 Hz), 7 ,45 (1H , d, J = 8,2 Hz), 7,50 (1H , d, J = 4 ,1 Hz), 7 ,87 (1H , s), 8 ,32 (1H , s), 8,39 (1H , d, J = 4,4 Hz). [M H]Calcul. para C 17H 14C W 3O 3 , 345; Encontrado, 344, 346.
Ejem plo 31 : ácido 2-{5-[-4 -cloro-3-(trifluorom etil)fenil]-1-m etil-1H -im idazo l-4 il}piridina-4-carboxílico
A. 2 - {5-[4-cloro-3-(trifluorom etil)fenil]-1-m etil-1H -im idazol-4-il}piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000063_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 2 -(5 -b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 4 -clo ro -3 -trifluorometilfenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 17H 10C F 3 N4 , 364; Encontrado, 363, 365.
B. ácido 2-{5-[4 -cloro-3-(trifluorom etil)fenil]-1-m etil-1H -im idazol-4 -il}p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000063_0004
El com puesto del título se preparó con 5 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-{5-[4-cloro-3-(trifluorom etil)fenil]-1-m etil-1H -im idazol-4 -il}p irid ina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1 H NMR (400 MHz, D M S O - d6): 5 3 ,55 (3H, s), 7,49 (1H , d, J = 4,3 Hz), 7 ,78 (2H, s), 7 ,91 (1H , s), 7,96 (1H , s), 8,26 (1H , d, J = 4 ,7 Hz), 8,35 (1H , s). [M H]Calcul. para C 17H 11C F 3 N3O 2 , 383; Encontrado, 382, 384.
Ejem plo 32: ácido 2 -[5 -(4 -clo ro -2-eto xifen il)-1-m etil-1H -im id azo l-4 -il]p irid ina-4-carb o xílico
A. 2-[5-(4-cloro-2-etoxifenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000064_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 2 -(5 -b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 4 -c lo ro -2 -etoxifenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 1sH 15C lN 4O, 340; Encontrado, 339, 341.
B. ácido 2 -[5-(4 -clo ro -2-eto xifen il)-1-m etil-1H -im id azo l-4 -il]p irid ina-4-carb o xílico
Figure imgf000064_0002
El com puesto del título se preparó con 2 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-[5 -(4 -c lo ro -2 -e to xife n il)-1-m e til-1H -im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 0,96 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,48 (3H, s), 3,86 (1H , m), 4,02 (1H , m), 7,04 (1H , dd, J = 2,0 Hz y 8,1 Hz), 7 ,14 (1H , d, J = 1,8 Hz), 7 ,27 (1H , d, J = 8,2 Hz), 7,44 (1H , d, J = 5,6 Hz), 7,84 (1H , s), 8,28 (2H, s). [M H]Calcul. para C i 8H i6C lN 3O 3 , 359; Encontrado, 358, 360.
Ejem plo 33: ácido 2 -[5 -(2,4 -d iclo ro fe nil)-1-m etil-1H -im id azo l-4 -il]p irid ina-4 -carb o xílico
A. 2-[5-(2,4 -d iclorofenil)-1-m etil-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4-carbo nitrilo
Figure imgf000064_0003
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5-b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y ácido 2 ,4 -diclorofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 16H 10C l2N4, 330; Encontrado, 329, 331.
B. ácido 2 -[5 -(2,4 -d iclo ro fe nil)-1-m etil-1H -im id azo l-4 -il]p irid ina-4 -carb o xílico
Figure imgf000064_0004
El compuesto del título se preparó con 2 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -[5 -(2 ,4 -d ic lo ro fe n il)-1-m e til-1H -im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 3 ,41 (3H, s), 7 ,44 (1H , m), 7,49 (1H , d, J = 7 ,7 Hz), 7 ,51 (1H , dd, J = 1,8 Hz y 8,0 Hz), 7,76 (1H , d, J = 1,6 Hz), 7,90 (1H , s), 8,26 (1H , m), 8,33 (1H , s). [M H]Calcul. para C 16H n C l2 N3O 2 , 349; Encontrado, 348, 350.
Ejem plo 34: ácido 2-(1-m etil-5-{4-[1-(trifluorom etil)ciclopropil]fenil}-1H -im idazol-4-il)p irid ina-4-carboxílico
4,4,5,5-tetram etil-2-[4-[1-(trifluorom etil)ciclopropil]fenil]-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000064_0005
A una solución de 1-brom o-4-(1-trifluorom etil-ciclopropil)benceno (265 mg, 1 mmol) en 10 m L de dioxano, se añadió bis(pinacolato)diboro (305 mg, 1,2 mmol), P d C l2(dppf) (40 mg, 0,05 mmol) y acetato de potasio (294 mg, 3 mmol). La m ezcla de reacción se desgasificó y se calentó a 90 °C bajo nitrógeno por 18 h. La m ezcla cruda se purificó por crom atografía de colum na rápida IS C O (E tO A c/H exano=0-50 % ) para dar el com puesto del título como un sólido blanco (250 mg, 80 % ) . 1 H NM R (400 MHz, D M S O - d6 ): 5 1,03 (4H, m), 1,31 ( 12 H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7 ,79 (2H, d, J = 8,1 Hz).
A. 2-(1-m etil-5-{4-[1-(trifluorom etil)ciclopropil]fenil} -1H -im idazol-4 -il)p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000065_0001
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5 -b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo y 4 ,4 ,5 ,5 -tetram etil-2-[4-[1-(trifluorom etil)ciclopropil]fenil]-1,3,2-dioxaborolano de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C20Hi 5F3N4, 369; Encontrado, 369.
B. ácido 2-(1-m etil-5-{4-[1-(trifluorom etil)ciclopropil]fenil}-1H -im idazol-4-il)p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000065_0002
El com puesto del título se preparó con 34 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -(1-m e til-5 -{4 -[1 -(trifluorom etil)ciclopropil]fenil}-1H-im idazol-4-il)piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1 H NM R (400 MHz, D M S O -d 6): 5 1,19 (2H, m), 1,38 (2H, m), 3 ,51 (3H, s), 7 ,44 -7 ,51 (5H, m), 7,85 (1H , s), 8 ,25 (1H , s), 8 ,27 (1H , s). [M H]Calcul. para C 20 H 16F 3 N3O 2 , 388; Encontrado, 388.
Ejem plo 35: ácido 2-[5-(4 -clo ro -3-fluo ro fenil)-1-p ro p il-1H -im idazo l-4 -il]p irid ina-4-carb o xílico 2-(1H -im id a zo l-4 -il)p irid in a -4 -carbonitrilo
Etapa 1: 2-[1-(trifenilm etil)-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000065_0003
El com puesto del título se preparó con 77 % de rendimiento a partir de 2-cloro-4-piridinanitrilo y 4-(tributilestannilo)-1-tritilimidazol de acuerdo con el procedimiento para el Ejem plo 1, parte A. 1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 7 ,17 (5H, m), 7 ,40 -7 ,47 (10 H, m), 7,49 (1H , d, J = 1,2 Hz), 7,62 (1H , d, J = 1,3 Hz), 7,65 (1H , dd, J = 1,5 H z y 5,0 Hz), 8 ,13 (1H , s), 8,67 (1H , d, 5,0 Hz).
Etapa 2: 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000065_0004
Una solución de 2-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo (510 mg, 1,2 mmol) en ácido acético (10 ml) se calentó a 90°C por 18 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de columna rápida ISCO (EtOAc/Hexano=0 100 % ) para obtener 130 mg del producto. Ningún material de partida se recuperó y se calentó en ácido acético nuevam ente durante la noche a 90 °C . S e obtuvo producto adicional para dar un total de 160 mg del producto como un sólido amarillo claro (78 % ) . 1H NMR (400 MHz, D M S O - da): 5 7 ,62 (1H , dd, J = 1,2 Hz y 4,9 Hz), 7 ,81 (2H, s), 8 ,13 (1H , s), 8 ,73 (1H , d, J = 4,8 Hz). [M H]Calcul. para C 9 H6 N4 , 171 ; Encontrado, 171.
A. 2-(1-p ro p il-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4-carb o nitrilo
Figure imgf000066_0001
Una solución de 2-(1H -im idazo l-4 -il)p irid ina-4-carbonitrilo (90 mg, 0 ,53 mmol) en D M F anhidro (2 mL) se enfrió en un baño de agua helada. Hidruro de sodio ( 6 0 % , 32 mg, 0,8 mmol) se añadió cuidadosam ente a 0 °C . La m ezcla de reacción se agitó por 10 minutos, después de lo cual 1-brom opropano (73 |j L, 0,8 mmol) se añadió. La m ezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente. y se agitó por 1 h y se purificó después por colum na rápida IS C O (M eOH/ D C M = 0 -5 % ) .
80 mg del com puesto del título se obtuvo como un sólido blanco (71 % ) . [M H]Calcul. para C i 2 H i 2 N4, 213 ; Encontrado, 213.
B. 2-(5-b ro m o -1-pro pil-1H -im idazo l-4 -il)p irid ina-4-carb o nitrilo
Figure imgf000066_0002
El compuesto del título se preparó con 62 % de rendimiento a partir de 2-(1-p ro p il-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4-carb o nitrilo de acuerdo con el procedimiento en el Ejem plo 2. 1 H NM R (400 MHz, D m S o - d6): 5 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,76 (2H, q, J = 7 ,3 H z y 7 ,2 Hz), 4,02 (2H, t, J = 7 ,1 Hz), 7 ,71 (1H , dd, J = 1,4 Hz y 5,0 Hz), 8,08 (1H , s), 8,20 (1H , s), 8,81 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C ^ H n B r N 4 , 292 ; Encontrado, 291,293.
C . 2-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-propil-1H -im idazo l-4-il]p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000066_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(5-b ro m o -1-pro pil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4-carb o nitrilo y ácido 4-cloro3-fluorofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C i 8 H i4 C lF N 4, 342; Encontrado, 341, 343.
D. ácido 2-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1 -propil-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4 -carbo xílico
Figure imgf000066_0004
El com puesto del título se preparó con 37 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-propil-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1H N m R (400 MHz, D M S O - d6): 5 0,72 (3H, t, J = 7 ,3 Hz), 1,48 (2H, q, J = 7,4 Hz y 7 ,2 Hz), 3 ,85 (2H, t, J = 7 ,1 Hz), 7 ,26 (1H , dd, J = 1,3 H z y 8,2 Hz), 7,46 (1H , dd, J = 1,2 H z y 6,2 Hz), 7 ,52 (1H , dd, J = 1,7 H z y 10 ,2 Hz), 7,64 (1H , t, J = 8,1 Hz), 7,92 (1H , s), 8 ,24 (1H , d, J = 4,8 Hz), 8 ,31 (1H , s). [M H]Calcul. para C 18H 15C F N 3O 2 , 361; Encontrado, 360, 362.
Ejemplo 36: ácido 2-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(3-metoxipropil)-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
A. 2-[1 -(3-m etoxipropil)-1H -im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000067_0001
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo y 1-brom o-3-m etoxipropano de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 35, parte A. [M H]Calcul. para C 13H 14N4O, 243; Encontrado, 243.
B. 2-[5-bro m o-1-(3-m etoxipropil)-1H -im idazo l-4-il]p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000067_0002
El com puesto del título se preparó con 83 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -[1-(3 -m eto xip ro p il)-1H -im id a zo l-4 -il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento en el Ejem plo 2. [M H]Calcul. para C 13H 13BrN 4O, 322; Encontrado, 321,323.
C . 2-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(3-m etoxipropil)-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000067_0003
El com puesto del título se preparó a partir de 2-[5-bro m o-1-(3-m etoxipropil)-1H -im idazo l-4-il]p irid ina-4-carbonitrilo y ácido 4-cloro-3-fluorofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 19H 16C lF N 4O, 372; Encontrado, 371, 373.
D. ácido 2-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1 -(3-m eto xipropil)-1H -im idazo l-4 -il]p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000067_0004
El com puesto del título se preparó con 15 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -[5-(4 -clo ro -3-flu o ro fenil)-1-(3 -m etoxipropil)-1H-im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.
1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 1,73 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3 ,16 (3H, s), 3 ,21 (2H, t, J = 7 ,2 Hz), 3,93 (2H, t, J = 7 ,2 Hz), 7 ,25 (1H , dd, J = 8,2 Hz), 7 ,44 (1H , d, J = 4,4 Hz), 7,50 (1H , dd, J = 1,4 Hz y 9,0 Hz), 7,63 (1H , t, J = 8,1 Hz), 7,89 (1H , s), 8 ,18 (1H , d, J = 4,9 Hz), 8,28 (1H , s). [M H]Calcul. para C 19H 17C lF N 3O 3, 391; Encontrado, 390, 392.
Ejem plo 37: ácido 2-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(2-m eto xietil)-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4 -carbo xílico
A. 2-[1 -(2-m etoxietil)-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000068_0001
El com puesto del título se preparó 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo y 2-brom o-etilm etiléter de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 35, parte A. [M H]Calcul. para C 12H 12N4O, 229; Encontrado, 229.
B. 2-[5-brom o-1-(2-m etoxietil)-1H -im idazo l-4-il]p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000068_0002
El com puesto del título se preparó con 54 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -[1-(2 -m e to xie til)-1H -im id a zo l-4 -il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento en el Ejem plo 2. [M H]Calcul. para C ^ H n B r N 4O, 308; Encontrado, 307, 309.
C . 2-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(2-m eto xietil)-1H -im idazol-4-il]pirid ina-4-carbo nitrilo
Figure imgf000068_0003
El com puesto del título se preparó a partir de 2-[5-brom o-1-(2-m etoxietil)-1H -im idazo l-4-il]p irid ina-4-carbonitrilo y ácido 4-cloro-3-fluorofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 18H 14C F N 4O, 358; Encontrado, 357, 359.
D. ácido 2-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1 -(2-m etoxietil)-1H -im id azol-4 -il]p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000068_0004
El com puesto del título se preparó con 42 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -[5-(4 -clo ro -3 -flu o ro fenil)-1-(2-m etoxietil)-1H-im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1 H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 3 ,19 (3H, s), 3 ,43 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,01 (2H, t, J = 5,2 Hz), 7 ,24 (1H , dd, J = 8,0 Hz), 7 ,41 (1H , d, J = 4 ,2 Hz), 7,50 (1H , dd, J = 1,6 Hz y 10 ,3 Hz), 7,62 (1H , t, J = 8,2 Hz), 7,88 (1H , s), 8 ,15 (1H , d, J = 4,8 Hz), 8,24 (1H , s). [M H]Calcul. para C 18H 15C F N 3O 3 , 377; Encontrado, 376, 378.
Ejem plo 38: ácido 2-[1-[2-[(4-fluorofenil)m etil-m etilam ino]etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000068_0005
El compuesto del título se preparó con 23 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxilato y 4-fluoro-N-metilbencilamina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 58. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 52,18 (3H, s), 2,69 (2H, t, J = 6 Hz), 3,51 (2H, s), 4,00 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,15 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,03 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,20 (2H, dd, J = 8,7 Hz y 2,8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,78 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 4,3 Hz). [M+H]Calcul. para C19H19FN4O2, 355; Encontrado, 355.
Ejem plo 39: ácido 2-{5-(4-doro-3-fluo ro fenil)-1-[2-(d im etilam ino )etil]-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4 -carbo xílico
A. 2-(5-brom o-1H -im idazol-4 -il)p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000069_0001
El com puesto del título se preparó con 91 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento en el Ejem plo 2. [M H]Calcul. para C 9 HsBrN 4 , 250; Encontrado, 249, 251.
B. 2-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000069_0002
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(5-brom o-1H -im idazol-4 -il)p irid ina-4-carbonitrilo y ácido 4 -clo ro -3-fluorofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C i 5 H 8C lF N 4, 300; Encontrado, 299, 301.
C . 2-{5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-[2-(d im etilam ino)etil]-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000069_0003
El com puesto del título se preparó a partir de 2-[5-(4 -cloro-3-fluorofenil)-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4-carbonitrilo (ver anteriormente) e hidrógeno bromuro de dimetilaminometilo sal de bromuro de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 35, parte A. [M H]Calcul. para C 19H 17C lF N 5, 371 ; Encontrado, 370, 372.
D. ácido 2-{5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1 -[2-(d im etilam ino)etil]-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000069_0004
El com puesto del título se preparó con 6 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -{5-(4 -clo ro -3 -flu o ro fenil)-1-[2-(dim etilam ino)etil]-1H-im idazol-4-il}piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1H NM R (400 MHz, D M S O -d 6): 5 2 ,03 (6 H, s), 2 ,33 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3 ,93 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7 ,24 (1H , dd, J = 10 ,2 Hz), 7 ,37 (1H , dd, J = 1,5 Hz y 5,02 Hz), 7 ,51 (1H , dd, J = 1,9 Hz y 10 ,6 Hz), 7 ,62 (1H , t, J = 8,1 Hz), 7,89 (1H , s), 8 ,11 (1H , d, J = 4,9 Hz), 8 ,21 (1H , s). [M H]Calcul. para C 19H 18C F N 4 O 2 , 390; Encontrado, 389, 391.
Ejem plo 40: ácido 2-{1-[2-(d im etilam ino)etil]-1H -im idazo l-4-il}p irid ina-4-carboxílico
A. 2-{1-[2-(d im etilam ino)etil]-1H -im idazo l-4-il}p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000070_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo e hidrógeno bromuro de dimetilaminometilo sal de bromuro de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 35, parte A.
[M H]Calcul. para C 13H 15N5 , 242; Encontrado, 242.
B. ácido 2-{1-[2-(d im etilam ino)etil]-1H -im idazo l-4-il}p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000070_0002
El com puesto del título se preparó con 45 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-{1-[2-(dim et¡lam ino)et¡l]-1 H -im idazol-4-il}piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1H NM R (400 MHz, D M S O -d6): 5 2 ,20 (6 H, s), 2 ,58 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,44 (1H , dd, J = 1,4 Hz y 4,8 Hz), 7,69 (2H, 2s), 8,20 (1H , s), 8,36 (1H , d, J = 4 ,9 Hz). [M H]Calcul. para C 13H 16N4O 2 , 261; Encontrado, 261.
Ejem plo 41: ácido 2 -(1-p ro p il-1H -im id azo l-4 -il)p irid in a -4 -carb o x ílico
Figure imgf000070_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 2 -(1 -propil-1 -1H -im idazol-4 -il)p irid ina-4-carbonitrilo (Ejem plo 35A) de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1H NMR (400 MHz, D M S O - d6): 5 0,85 (3H, t, J = 7 ,3 Hz), 1,77 (2H, q, J = 7 ,2 Hz), 3,97 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7 ,53 (1H , d, J = 4,6 Hz), 7 ,73 (2H, 2s), 8 ,27 (1H , s), 8 ,47 (1H , d, J = 4,4 Hz). [M H]Calcul. para C 12H 13N3O 2 , 232 ; Encontrado, 232.
Ejem plo 42: ácido 2-{1-[3-(d im etilam ino)pro pil]-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4-carbo xílico
A. 2-{1-[3-(d im etilam ino)propil]-1H -im idazol-4-il}pirid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000070_0004
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4 -il)p irid ina-4-carbonitrilo e hidrógeno bromuro de (3-bromopropil)dimetilamina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 35, parte A. [M H]Calcul. para C 14H 17N5 , 256; Encontrado, 256.
B. ácido 2-{1-[3-(d im etilam ino)pro pil]-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4-carbo xílico
Figure imgf000070_0005
El com puesto del título se preparó con 21 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -{1-[3 -(d im etilam ino )p ro p il]-1H -im idazol-4-il}piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1H NM R (400 MHz, D M S O - d6 ): 5 1,90 (2H, m), 2 ,12 (6 H, s), 2 ,16 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7 ,45 (1H , dd, J = 1,6 Hz y 4,9 Hz), 7,68 (2H, s), 8 ,21 (1H , s), 8 ,37 (1H , d, J = 4,8 Hz). [M H]Calcul. para C 14H 18N4O 2 , 275 ; Encontrado, 275.
Ejem plo 43: ácido 2 -{1-[2-(p irro lid in -1-il)etil]-1H -im id azo l-4 -il}p irid in a-4 -carb o xílico
A. 2 -{1-[2-(p irro lid in -1-il)etil]-1H -im idazol-4 -il}p irid ina-4 -carbo nitrilo
Figure imgf000071_0001
Una m ezcla de 2 -(1 H-im idazol-4-il)piridina-4-carbonitrilo (20 mg, 0 ,12 mmol), hidrógeno cloruro de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (34 mg, 0,2 mmol) y carbonato de cesio (130 mg, 0,4 mmol) en 2 m L de D m F se calentó a 90 °C por 2 h. La m ezcla de reacción se purificó por crom atografía de colum na rápida IS C O (M e O H /D C M = 0 -100 % ) . [M H]Calcul. para C i 5 H i 7 N5, 268; Encontrado, 268.
B. ácido 2 -{1-[2-(p irro lid in -1-il)etil]-1H -im id azo l-4 -il}p irid in a-4 -carb o xílico
Figure imgf000071_0002
El compuesto del título se preparó con 30 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -{1-[2 -(p irro lid in -1-il)e til]-1H -im id a zo l-4-il}piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1H NM R (400 MHz, D M S O -d6): 5 1,66 (4H, m), 2 ,50 (4H, m), 2 ,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4 ,11 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7 ,45 (1H , dd, J = 1,4 H z y 4,9 Hz), 7,70 (2H, s), 8 ,21 (1H , s), 8 ,37 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C 15H 18N4O 2 , 287; Encontrado, 287.
Ejem plo 44: metil 2 -{1-[2-(p irro lid in -1-il)etil]-1H -im id azo l-4 -il}p irid ina-4 -carb o xilato metil 2 -(1H -im id a zo l-4 -il)p irid in a -4 -carboxilato
A. metil 2-[1-(trifenilm etil)-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4-carboxilato
Figure imgf000071_0003
El compuesto del título se preparó a partir de metil 2-cloropiridina-4-carboxilato y 4-(tributilestannilo)-1-tritilim idazol de acuerdo con el procedimiento para el Ejem plo 1. 1 H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 3,92 (3H, s), 7 ,16 (5H, m), 7 ,38 -7 ,46 ( 11 H , m), 7,60 (1H , d, J = 1,3 Hz), 7,64 (1H , dd, J = 1,6 Hz y 5,0 Hz), 8 ,32 (1H , s), 8,64 (1H , d, 5,0 Hz). B. metil 2 -( 1 H -im idazol-4-il)piridina-4-carboxilato
Figure imgf000071_0004
El com puesto del título se preparó con 44 % de rendimiento (dos etapas) a partir de metil 2 -[1-(trifenilm etil)-1H -im idazo l-4-il]piridina-4-carboxilato de acuerdo con el procedimiento para 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo en el Ejem plo 35.
[M H]Calcul. para C i 0 H 9 N3O 2, 204; Encontrado, 204.
C . metil 2 -{1-[2-(p irro lid in -1-il)etil]-1H -im id azo l-4 -il}p irid ina-4 -carb o xilato
Figure imgf000072_0001
Una m ezcla de metil 2 -(1H -im idazo l-4 -il)p irid ina-4-carboxilato (20 mg, 0 ,10 mmol), hidrógeno cloruro de 1 -( 2 -doroetil)pirrolidina (34 mg, 0,2 mmol) y carbonato de cesio (130 mg, 0,4 mmol) en 2 m L de DM F se calentó a 120 ° C por 2 h. La m ezcla de reacción se purificó por crom atografía de colum na rápida IS C O (M e O H /D C M = 0 -100 % ) . 1H NMR (400 MHz, D M S O - d6): 5 1,77 (4H, m), 2 ,67 (4H, m), 2 ,74 (2H, t, J = 6 ,2 Hz), 3,92 (3H, s), 4 ,17 (2H, t, J = 6 ,2 Hz), 7 ,62 (1H , dd, J = 1,3 Hz y 5,0 Hz), 7 ,79 (1H , s), 7 ,87 (1H , s), 8,30 (1H , s), 8,69 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C 16H20 N4O 2 , 301; Encontrado, 301.
Ejem plo 45: ácido 2-{1-[2-(m o rfo lin -4 -il)etil]-1H -im idazo l-4 -il}p irid ina-4-carboxílico
A. 2-{1-[2-(m o rfo lin -4 -il)etil]-1H -im idazo l-4-il}p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000072_0002
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo e hidrógeno cloruro de 4 -(2 -cloroetil)morfolina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A. [M H]Calcul. para C 15H 17N 5O, 284; Encontrado, 284.
B. ácido 2-{1-[2-(m o rfo lin -4 -il)etil]-1H -im idazo l-4 -il}p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000072_0003
El com puesto del título se preparó con 74 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -{1-[2-(m o rfo lin -4 -il)etil]-1H -im id azo l-4-il}piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1H NM R (400 MHz, D M S O -d6): 5 1,66 (4H, m), 2 ,50 (4H, m), 2 ,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4 ,11 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7 ,55 (1H , dd, J = 1,6 Hz y 5,0 Hz), 7,78 (1H , s), 7 ,85 (1H , s), 8,28 (1H , s), 8,58 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C 15H 18N4O 3 , 303; Encontrado, 303.
Ejem plo 46: ácido 2 -{1-[2 -(1H -p ira zo l-1-il)e til]-1H -im id a zo l-4 -il}p irid in a -4 -ca rb o x ílico
A. 2 - {1-[2 -(1H -p irazo l-1-il)etil]-1H -im id a zo l-4 -il}p irid ina -4 -carb o n itrilo
Figure imgf000072_0004
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo y 4 -(2-c lo ro etil)-1H -p irazo l de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A. [M H]Calcul. para C 14H 12N6 , 2 6 5 ; Encontrado, 265.
B. ácido 2 -{1-[2 -(1H -p ira zo l-1-il)e til]-1H -im id a zo l-4 -il}p irid in a -4 -ca rb o x ílico
Figure imgf000073_0001
El com puesto del título se preparó con 47 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -{ 1 -[2 -(1H -p ira z o l-1 -il)e t il] -1H -im idazol-4-il}piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1H NM R (400 MHz, D M S O - d6 ): 5 4 ,51 (4H, dd, J = 5 ,7 Hz y 16,6 Hz), 6 ,19 (1H , s), 7,40 (1H , s), 7,48 (1H , d), 7 ,53 (d, 1H , J = 2 , 3 Hz), 7,61 (1H , s), 7,95 (1H , s), 8 ,19 (1H , s), 8 ,27 (1H , d, J = 2 ,5 Hz), 8,42 (1H , s), 8 ,57 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C 14H 13N5O 2 , 284; Encontrado, 284.
Ejem plo 47: ácido 2-[1-(p irid in-2-ilm etil)-1H -im id azo l-4 -il]p irid in a-4 -carbo xílico
A. 2-[1 -(p irid in-2-ilm etil)-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000073_0002
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo e hidrógeno cloruro de 2 -(cloroetil)piridina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A. [M H]Calcul. para C 15H 11N5 , 262; Encontrado, 262.
B. ácido 2 -[1-(p irid in-2-ilm etil)-1H -im id azo l-4 -il]p irid ina-4 -carbo xílico
Figure imgf000073_0003
El compuesto del título se preparó con 60 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -[1-(p irid in -2 -ilm e til)-1H -im id a zo l-4 -il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1H NM R (400 MHz, D M S O -d6): 5 5,36 (2H, s), 7 ,29 (1H , d, J = 7,8 Hz), 7 ,34 (1H , m), 7,49 (1H , d, J = 4,8 Hz), 7 ,72 (1H , s), 7 ,82 (1H , dd, J = 1 ,3 Hz y 7 ,7 Hz), 7,84 (1H , s), 8 ,25 (1H , s), 8,39 (1H , d, J = 4,8 Hz), 8 ,57 (1H , dd, J = 0 ,72 Hz y 4,8 Hz). [M H]Calcul. para C i 5 H i2 N4O 2, 2 8 1 ; Encontrado, 281.
Ejem plo 48: ácido 2-(1-{2-[2-(d im etilam ino)eto xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)p irid ina-4-carboxílico
A. 2 - {1-[2-(2-cloroetoxi)etil]-1H -im idazol-4 -il}p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000073_0004
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo y bis(2-cloroetil)éter de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A. [M H]Calcul. para C 13H 13C lN 4O, 278; Encontrado, 277, 279.
B. 2-(1-{2-[2-(d im etilam ino)etoxi]etil}-1H -im idazol-4 -il)p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000074_0001
A una solución de 2-{1-[2-(2-do roeto xi)etil]-1H -im idazo l-4 -il}p irid ina-4-carbonitrilo obtenido a partir de la parte A en 2 mL de T H F se añadió hidrógeno cloruro de N,N -dim etilam ina (121 mg, 1,5 mmol), carbonato de potasio (276 mg, 2 mmol) y yoduro de potasio ( 6 6 mg, 0,4 mmol). La m ezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 90 °C por 18 h. D espués de lo cual, esta se purificó por crom atografía de colum na rápida IS C O (M e O H /D C M = 0 -100 % ) . [M H]Calcul. para C 15H 19N5O, 286; Encontrado, 286.
C . ácido 2 -( 1 - {2 -[2-(dim etilam ino)etoxi]etil}-1H-im idazol-4-il)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000074_0002
El com puesto del título se preparó con 20 % de rendimiento (tres etapas) a partir de 2-(1-{2-[2-(dim etilam ino)etoxi]etil}-1H -im idazol-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1. 1H NMR (400 MHz, D M S O - d6): 5 2 ,16 (6 H, s), 2 ,37 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,48 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3 ,70 (2H, t, J = 5 ,1 Hz), 4 ,16 (2H, t, J = 5 ,2 Hz), 7 ,44 (1H , d, J = 4,6 Hz), 7,68 (1H , s), 7 ,70 (1H , s), 8,20 (1H , s), 8,36 (1H , d, J = 4,8 Hz). [M H]Calcul. para C 15H20 N4O 3 , 305; Encontrado, 305.
Ejem plo 49: ácido 2-[1-(1-m etilp ip erid in -4 -il)-1H -im id azo l-4 -il]p irid ina-4 -carb o xílico
A. 2 -[1-(1-m etilp ip erid in -4 -il)-1H -im idazo l-4 -il]p irid ina-4-carb o nitrilo
Figure imgf000074_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo y 4-cloro-1-m etilp iperid ina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A. [M H]Calcul. para C i 5 H i 7 N5, 268; Encontrado, 268.
B. ácido 2 -[1-(1-m etilp ip erid in -4 -il)-1H -im id azo l-4 -il]p irid ina-4 -carb o xílico
Figure imgf000074_0004
El com puesto del título se preparó con 14 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -[1-(1-m e tilp ip e rid in -4 -il)-1H -im id a zo l-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H NM R (400 MHz, D M S O -d6): 5 1,91 -2 ,08 (4H, m), 2 ,20 (3H, s), 2 ,59 (2H, m), 2 ,85 (2H, m), 4,06 (1H , m), 7,44 (1H , dd, J = 4,8 Hz), 7 ,73 (1H , s), 7,80 (1H , s), 8,20 (1H , s), 8,36 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C 15H 18N4O 2 , 287; Encontrado, 287.
Ejem plo 50: ácido 2-{1-[(1-m etilp ip erid in -4 -il)m etil]-1H -im idazo l-4 -il}p irid ina-4-carb o xílico
A. 2-{1-[(1-m etilp iperid in-4 -il)m etil]-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4-carbo nitrilo
Figure imgf000075_0001
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4 -il)p irid ina-4-carbonitrilo e hidrógeno bromuro de 4-brom om etil-1-m etilpiperidina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A (calentando hasta 120 °). [M H]Calcul. para C 16H 19N5 , 282; Encontrado, 282.
B. ácido 2-{1-[(1-m etilp iperid in -4 -il)m etil]-1H -im idazol-4 -il}p irid ina-4-carbo xílico
Figure imgf000075_0002
El com puesto del título se preparó con 28 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -{1-[(1-m etilp ip erid in -4 -il)m etil]-1H -im idazol-4-il}piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 1,81 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2 ,07 (2H, m), 2 ,21 (3H, s), 2 ,37 (1H , m), 2 ,54 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 7 ,1 Hz), 7 ,45 (1H , dd, J = 1,4 Hz y 4,9 Hz), 7,69 (1H , s), 7 ,71 (1H , s), 8 ,21 (1H , s), 8 ,37 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C i 6 H 20 N4O 2, 301; Encontrado, 301.
Ejem plo 51 : ácido 2-[1-(tetrahidrofuran-2-ilm etil)-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4-carbo xílico
A. 2-[1-(tetrahidrofuran-2-ilm etil)-1H -im idazol-4-il]pirid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000075_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4 -il)p irid ina-4-carbonitrilo y bromuro de tetrahidrofurfurilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A (calentando hasta 120 °) . [M H]Calcul. para C 14H 14N4O, 255; Encontrado, 255.
B. ácido 2-[1-(tetrahidrofuran-2-ilm etil)-1H -im idazol-4-il]p irid ina-4-carbo xílico
Figure imgf000075_0004
El com puesto del título se preparó con 27 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -[1-(tetrahidrofuran-2-ilm etil)-1H -im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 1,53 (1H , m), 1,57 (2H, m), 1,92 (1H , m), 3,66 (1H , m), 3,79 (1H , m), 4,00 (1H , m), 4 ,10 (2H, m), 7 ,41 (1H , d, J = 4,1 Hz), 7,69 (1H , s), 7 ,71 (1H , s), 8 ,25 (1H , s), 8,44 (1H , d, J = 4,2 Hz). [M H]Calcul. para C 14H 15N3O 3 , 274; Encontrado, 274.
Ejem plo 52: ácido 2 -[1-(p irro lid in -3 -il)-1H -im id azo l-4 -il]p irid in a-4-carb o xílico
A. terc-butil 3 -[4 -(4 -c ian o p irid in -2-il)-1H -im id azo l-1-il]p irro lid ina-1-carb o xilato
Figure imgf000075_0005
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo y 1-boc-3-brom opirrolidina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A (calentando hasta 120 °) . [M H]Calcul. para C i 8 H 2 i N5O 2, 340; Encontrado, 340.
B. ácido 2-[1-(p irro lid in -3 -il)-1H -im id azo l-4 -il]p irid in a-4-carb o xílico
Figure imgf000076_0001
El com puesto anteriormente obtenido (terc-butil 3 -[4 -(4 -c ian o p irid in -2-il)-1H -im id azo l-1-il]p irro lid ina-1-carb o x ilato ) se trató primero con N aO H 10 N /E tO H (0,5 m L/2 mL) a 90 °C por 1 h para dar el intermediario del ácido. D esp ués de la purificación con crom atografía de colum na rápida IS C O (M e O H /D C M = 0 -100 % ) , el producto se disolvió en M eOH y se trató con HCl en dioxano para dar el com puesto del título, d espués de la purificación en colum na rápida, como un sólido rosa claro (5mg, 16 % en dos etapas). 1 H NM R (400 MHz, D M S O - da): 53 ,35 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3 ,72 (2H, m), 5 ,10 (1H , m), 7,76 (1H , d, J = 4,1 Hz), 8,36 (1H , s), 8,46 (1H , br s), 8,78 (1H , d, J = 4,8 Hz), 9 ,51 (1H , br s). [M H]Calcul. para C 13H 14N4O 2 , 259; Encontrado, 259.
Ejem plo 53: ácido 2-[1-(p irro lid in -2-ilm etil)-1H -im idazo l-4 -il]p irid ina-4-carb o xílico
A. terc-butil 2 -{[4 -(4 -ciano pirid in-2-il)-1H -im id azo l-1-il]m e til}p irro lid ina-1 -carboxilato
Figure imgf000076_0002
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo y terc-butil-2-(brom om etil)pirrolidina-1-carboxilato de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A (calentando hasta 120 °) . [M H]Calcul. para C i 9 H23 N5O 2, 354; Encontrado, 354.
B. ácido 2-[1-(p irro lid in -2-ilm etil)-1H -im idazo l-4 -il]p irid ina-4-carb o xílico
Figure imgf000076_0003
El com puesto del título se preparó con 49 % de rendimiento a partir de terc-butil 2 -{[4 -(4 -c ia n o p irid in -2 -il) -1H -im id a zo l-1-il]m etil}pirrolidina-1-carboxilato de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 52, parte B. 1H NMR (400 MHz, D M S O - d6): 5 1,81 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2 ,07 (2H, m), 2 ,21 (3H, s), 2 ,37 (1H , m), 2 ,54 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 7 ,1 Hz), 7,86 (1H , d, J = 5,0 Hz), 8,39 (1H , s), 8,61 (1H , s), 8 , 8 6 (1H , d, J = 5,0 Hz), 9,20 (1H , b rs), 9 ,73 (1H , b rs), 10,04 (1H , b rs). [M H]Calcul. para C 14H 16N4O 2, 273 ; Encontrado, 273.
Ejem plo 54: ácido 2-{1-[(4-m etilm orfolin-2-il)m etil]-1H -im idazo l-4-il}p irid ina-4-carboxílico
A. 2-{1-[(4-m etilm orfolin-2-il)m etil]-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000076_0004
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4 -il)p irid ina-4-carbonitrilo y 2-(clorom etil)-4-m etilm orfolina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A (calentando hasta 120 °) . [M H]Calcul. para C 15H 17N5O, 284; Encontrado, 284.
B. ácido 2-{1-[(4-m etilm orfolin-2-il)m etil]-1H -im idazo l-4-il}p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000077_0001
El compuesto del título se preparó con 47 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-{1-[(4-m etilm orfolin-2-il)m etil]-1H -im idazol-4-il}piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H NM R (400 MHz, D M S O - da): 5 1,69 (1H , t, J = 10 ,6 Hz), 1,95 (1H , dt, J = 3 ,2 Hz y 11,3 Hz), 2 ,55 (1H , m), 2,66 (1H , d, J = 11,0 Hz), 3,45 (3H, s), 3,48 (1H , dt, J = 2 ,2 H z y 11, 1 Hz), 3 ,73 (1H , m), 3,80 (1H , d, J = 10,6 Hz), 4,02 (2H, m), 7,46 (1H , dd, J = 1,4 Hz y 4,9 Hz), 7,65 (2H, s), 8 ,21 (1H , s), 8 ,37 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C 15H 18N4O 3 , 303; Encontrado, 303. Ejem plo 55: ácido 2 -{1-[(1-m etilp ip erid in -3 -il)m e til]-1H -im id azo l-4 -il}p irid ina-4-carb o xílico
A. 2-{1-[(1-m etilp iperid in -3-il)m etil]-1H -im id azol-4 -il}p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000077_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo y 3-clorom etil-m etil piperidina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A (calentando hasta 120 °) . [M H]Calcul. para C i 6 H i 9 N5 , 282; Encontrado, 282.
B. ácido 2 -{1-[(1-m etilp ip erid in -3-il)m etil]-1H -im id azo l-4 -il}p irid ina-4-carb o xílico
Figure imgf000077_0003
El com puesto del título se preparó con 42 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-{1-[(1-m e tilp ip e rid in -3 -il)m e til]-1H -im idazol-4-il}piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1 H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 0,92 (1H , m), 1,40 -1,88 (5 H, m), 1,91 (1H , m), 1,96 (1H , m), 2 , 11 (1H , m), 2 ,16 (3H, s), 3,92 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,46 (1H , dd, J = 1,4 H z y 4 ,9 Hz), 7,65 (1H , d, J = 1,1 Hz), 7,67 (1H , d, J = 1,1 Hz), 8 ,22 (1H , s), 8 ,37 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C i 6 H20 N4 O 2, 301; Encontrado, 301.
Ejem plo 56: metil 2 -(1-{2-[bencil(m etil)am ino]etil}-1H -im idazol-4 -il)p irid ina-4-carboxilato metil 2 -( 1 -{ 2 -[(m etilsulfonil)oxi]etil}-1H-im idazol-4-il)piridina-4-carboxilato
A. 5-b ro m o -1H -im id azo l
Figure imgf000077_0004
A una solución de imidazol (30 g, 0,44 mol) en cloroformo (180 mL) se añadió bromo (69 g, 500 mmol) en cloroformo (50 mL) en forma de gotas a temperatura ambiente. D espupes la m ezcla se agitó por 1 h. La m ezcla se filtró y los sólidos se suspendieron en agua y se agitaron por 30 min. La suspensión se filtró y el sólido beige se secó para dar 2.2 g de un sólido blancuzco.
B. 1,1',1"-[(2-brom oetoxi)m etanotriil]tribenceno
Figure imgf000078_0001
2-Brom o-etanol (6,3 g, 5,0 mmol), EtaN (10 mL, 72 mmol) y cloruro de tritilo (14 ,6 g, 52 ,5 mmol) en C H 2C I2 anhidro (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía de colum na en gel de sílice (hexano/EtO Ac, 4 :1) para dar el producto del título (12 g).
C . 4-brom o-1-[2-(tritiloxi)etil]-1H -im idazol
Figure imgf000078_0002
A una solución de 5-b ro m o -1H -im id azo l como se preparó en la parte A (2,2 g, 15 mmol) en DM F (22 mL) a 0 °C se añadió NaH (658 mg, 60 % de dispersión, 2,42 mmol) en pequeñas porciones. La solución resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. y d espués se agitó por 1 h. La solución se enfrió hasta 0 °C y 1,1 ',1" -[(2 -bromoetoxi)metanotriil]tribenceno (5,5 g, 15 mmol) en DM F (10 mL) se añadió en forma de gotas. La solución resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. donde la agitación continuó hasta que la reacción se calificó como completa por T L C (16 hr). La suspensión se diluyó con agua y se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Los productos orgánicos se secaron (M gSO4), filtraron, y concentraron hasta un sólido que se recristalizó (EtO Ac/Hex) para dar 4,47 g del com puesto del título (69 % ) .
D. 4-tri-n-butiltin-1-[2-(tritiloxi)etil]-1H-im idazol
Figure imgf000078_0003
Bis(tributiltin) (13 ,93 g, 24 mmol), trifenilfosfina (314 mg, 1,2 mmol), carbonato de sodio ( 1,27 g, 12 mmol), y acetato de paladio (134 mg, 0,6 mmol) se añadieron a una solución de 4-brom o-1-[2-(tritiloxi)etil]-1H -im idazol (5,2 g, 12 mmol) en DM F/tolueno ( 1 : 1,50 mL). La suspensión se desgasificó con argón por 10 m inutos y d espués se calentó hasta 1 0 0 ° C en un recipiente de vidrio sellado por 15 h. La solución de color verde oscuro se enfrió hasta la temperatura ambiente. y se filtró a través de una alm ohadilla de celita; lavando con EtOAc. El filtrado se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con E tO A c (2 x 100 mL). Los productos orgánicos se lavaron con agua (2 x 100 mL), se secaron (M gSO4), se filtraron, se concentraron, y se sometieron a crom atografía en gel de sílice (EtO A c:H ex, 1 :1 ) para dar el com puesto del título (5,2 g) como un aceite espeso. 1HNM R (400 MHz, C D C ls): 5 0 ,9 -1,7 (27H , m), 3,34 (2H, t, J = 5Hz), 4,08 (2H, t, J = 5Hz), 7 ,19 ­ 7 ,31 (15 H , m).
E. metil 2-{1-[2-(tritilloxi)etil]-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4-carboxilato
Figure imgf000078_0004
A una solución de metil 2-cloro-4-piridinacarboxilato (934 mg, 5 ,43 mmol) y 4-tri-n-butiltin-1-[2-(tritiloxi)etil]-1H-im idazol (3,5 g, 5 ,43 mmol) en tolueno (30 mL) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (314 mg, 0 ,27 mmol). La solución se desgasificó con argón por 5 minutos y se selló en un tubo de vidrio de alta presión equipado con una barra de agitación. El tubo se sum ergió en un baño de aceite precalentado ( 115 °C ) . La solución se agitó por 7 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se som etió a crom atografía en gel de s ílice (EtO A c:H ex, 1 :1 ) para dar el com puesto del título (2,07 g) como un aceite espeso el cual se cristalizó hasta un sólido blanco en reposo a temperatura ambiente.
F. metil 2-[1-(2-h idroxietil)-1H -im idazo l-4-il]p irid ina-4-carboxilato
Figure imgf000079_0001
A una solución de metil 2-{1-[2-(tritilloxi)etil]-1H -im idazol-4-il}p irid ina-4-carboxilato (2 g, 4,1 mmol) en M eOH (10 mL) se añadió H C l 2 N (10 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente por 3 hr, se diluyó con agua (100 mL), y se extrajo con EtO A c (2 x 50 mL). Los productos orgánicos se lavaron con N a H C O 3 (5 % solution, 50 mL), y salm uera (50 mL). Los productos orgánicos se secaron después (M gSO4), se filtraron, y se concentraron hasta un sólido blanco el cual se trituró con éter/hexanos (10:90) para dar el com puesto del título (700 mg).
G . metil 2-(1-{2-[(m etilsulfonil)oxi]etil}-1H -im idazol-4-il)p irid ina-4-carboxilato
Figure imgf000079_0002
A una solución a 0 °C de metil 2-[1-(2-h idroxietil)-1H -im idazo l-4 -il]p irid ina-4-carboxilato (500 mg, 2 mmol) en D CM (10 mL) se añadió T E A (255 mg, 2 ,5 mmol) seguido por la adición en forma de gotas de una solución de cloruro de metanosulfonilo (255 mg, 2 ,22 mmol) en D CM (2 mL). La solución se agitó a 0 °C por 1 h y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. donde la agitación se continuó por 1 h. M eOH (1 mL) se añadió después y la agitación se continuó por 30 min. La solución se diluyó con D CM (50 mL), se lavó con agua (50 mL), se secó (M gSO4), se filtró, y se concentró para dar el com puesto del título como un residuo aceitoso (649 mg).
H. metil 2 -(1-{2-[bencil(m etil)am ino]etil}-1H -im idazol-4 -il)p irid ina-4-carboxilato
Figure imgf000079_0003
Una solución de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfonil)oxi]etil}-1H -im idazol-4 -il)p irid ina-4-carboxilato (150 mg, 0,46 mmol) y N-m etilbencilam ina (558 mg, 4,6 mmol) en tolueno ( 8 mL) se calentó a 110 ° C en un tubo sellado por 7 h. La solución se concentró hasta un residuo aceitoso y se sometió a crom atografía en gel de s ílice (EtO A c/H ex, 1 :1 ) para dar el compuesto del título ( 118 mg) como un aceite ámbar: 1 HN M R (400 MHz, C D C ls): 5 2 ,28 (3H, s), 2 ,78 (2H, t, J = 4 ,2 Hz), 3 ,61 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 4,2 Hz), 7 ,19 -7 ,27 (5H, m), 7,58 (1H , s), 7 ,61 (1H , s), 7,64 (1H , m), 8,47 (1H , s), 8,63 (1H , m).
[M H]Calcul. para C 20H 22 N4O 2 351 ; Encontrado, 351.
Ejem plo 57: ácido 2-(1-{2-[bencil(m etil)am ino]etil}-1H -im id azol-4 -il)p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000079_0004
A una solución de metil 2 -(1-{2-[bencil(m etil)am ino]etil}-1H -im idazol-4 -il)p irid ina-4-carboxilato (100 mg, 0,26 mmol) en M eOH (5 mL) se añadió solución de N aO H 10 N (1 g). La m ezcla se agitó y se sometió a reflujo por 1 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El pH se ajustó cuidadosam ente a 6,5 y la m ezcla resultante se concentró hasta un residuo. El residuo se diluyó con MeOH (10 mL) y se filtró. Los sólidos se lavaron con M eOH adicional (10 mL). El filtrado se concentró hasta un residuo aceitoso y se sometió a crom atografía en gel de sílice (90 % M eOH, 10 % tampón pH 7 [basado en fosfato de potasio]) para dar un aceite ámbar. Este aceite se sometió después a cromatografia de fase inversa C 18 gel de s ílice [40 - 63 m ieras (m alla 230 - 400); 60 Á; 500 m 2/g; volumen del poro 0,8 ml/g] usando 80 % M eO H /10 % H 2O DI para dar el com puesto del título (28 mg) como un sólido beige: 1H N M R (400 MHz, D M SO ): 5 2 ,18 (3H, s), 2,69 (2H , m), 3 ,51 (2H, m), 4 ,18 (2H , m), 7 ,17 -7 ,23 (5H, m), 7 ,58 (1H , s), 7 ,73 (2H, m), 8,34 (1H , s), 8 ,54 (1H , s). [M H]Calcul. para C i 9 H 20 N4O 2, 337; Encontrado, 337.
Ejem plo 58: ácido 2-(1-{2-[m etil(fenil)am ino]etil}-1H -im idazol-4 -il)p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000080_0001
Una solución de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfonil)oxi]etil}-1H -im idazol-4-il)p irid ina-4-carboxilato (100 mg, 0 ,31 mmol) y N-m etilanilina (328 mg, 3 ,1 mmol) en tolueno (5 mL) se calentó a 110 ° C en un tubo sellado por 36 h. La solución se concentró hasta un residuo aceitoso el cual se disolvió en M eOH (5 mL). A esta solución se añadió solución de N aO H 10 N (1 g). La m ezcla se agitó y se sometió a reflujo por 1 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El pH se ajustó cuidadosam ente a 7 después de lo cual se formó un precipitado. El sólido se filtró y se secó para dar el com puesto del título (41 mg) como un sólido blancuzco: 1H N M R (400 MHz, C D 3O D): 5 2 ,79 (3H, s), 3,64 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4 ,21 (2H, t, J = 4,4 Hz), 6,62 (1H , m), 6 , 6 8 (2H, m), 7 ,18 (2H, m), 7 ,57 (1H , m), 7,66 (1H , s), 7,84 (1H , s), 8 ,23 (1H , s), 8,63 (1H , m).
[M H]Calcul. para C 18H 18N4O 2 , 323; Encontrado, 323.
Ejem plo 59: ácido 2-(1-{2-[(ciclopropilm etil)(m etil)am ino]etil}-1H -im idazol-4-il)p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000080_0002
Una solución de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfonil)oxi]etil}-1H -im idazol-4-il)p irid ina-4-carboxilato (100 mg, 0 ,31 mmol) y ciclopropilmetil(metil)amina (260 mg, 3 ,1 mmol) en tolueno (5 mL) se calentó a 110 ° C en un tubo sellado por 24 h. La solución se concentró hasta un residuo aceitoso el cual se disolvió en M eOH (5 mL). A esta solución se añadió solución de N aO H 10 N (1g). La m ezcla se agitó y se sometió a reflujo por 1 h y d espués se enfrió hasta la temperatura ambiente. El pH se ajustó cuidadosam ente a 6,5 y la m ezcla resultante se concentró hasta un residuo. El residuo se diluyó con M eOH (10 mL) y se filtró. Los sólidos se lavaron con M eOH adicional (10 mL). El filtrado se concentró hasta un residuo aceitoso y se sometió a crom atografía en gel de s ílice (90 % M eOH, 10 % tampón pH 7 [basado en fosfato de potasio]) para dar una espum a. La espum a se sometió después a cromatografia de fase inversa C 18 gel de s ílice [40 - 63 m icras (m alla 230 - 400); 60 Á; 500 m 2/g; volum en del poro 0,8 ml/g] usando 80 % M eO H /10 % H2O DI para dar el com puesto del título (32 mg) como un sólido beige: 1 HNM R (400 MHz, C D 3 O D): 5 0,29 (2H, s), 0 ,73 (2H, s), 1 ,05 (1H , m), 2 ,77 (5H, m), 3 ,51 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,45 (2H , t, J = 4,2 Hz), 7 ,79 (1H , s), 7,92 (2H, m), 8,43 (1H , s), 8,64 (1H , s). [M H]Calcul. para C 16H 20 N4O 2 , 301; Encontrado, 301.
Ejem plo 60: ácido 2 - {1-[2-(2-o xo pirro lid in -1-il)etil]-1H -im id azo l-4 -il}p irid ina-4-carb o xílico
A. 2-{1-[2-(2-o xo p irro lid in-1-il)etil]-1H -im idazo l-4 -il}p irid ina-4-carb o nitrilo
Figure imgf000080_0003
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4 -il)p irid ina-4-carbonitrilo y 1-(2-cloroetil)-2-p irrolid inona de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A (calentando hasta 120 °) . [M H]Calcul. para C 15H 15N5O, 282; Encontrado, 282.
B. ácido 2 -{1-[2-(2-o xo p irro lid in -1-il)etil]-1H -im id azo l-4 -il}p irid in a-4 -carb o x ílico
Figure imgf000080_0004
El com puesto del título se preparó con 58 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -{1-[2 -(2 -o xo p irro lid in -1-il)e til]-1H -im idazol-4-il}piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 2 ,16 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2 ,78 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3 ,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3 ,56 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4 ,15 (2H, t, J = 5 ,7 Hz), 7,48 (1H , dd, J = 1,3 Hz y 4,9 Hz), 7,69 (1H , d, J = 0,9 Hz), 7 ,73 (1H , s), 8 ,23 (1H , s), 8,42 (1H , d, J = 4,9 Hz).
[M H]Calcul. para C i 5 H i6 N4O 3, 301; Encontrado, 301.
Ejem plo 61: ácido 2 -{1-[2-(p irro lid in -1-il)p ro p il]-1H -im id azo l-4 -il}p irid in a-4-carb o xílico
A. 2 - {1-[2-(p irrolid in-1-il)propil]-1H -im id azol-4 -il}p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000081_0001
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo e hidrógeno cloruro de 1-(2 -c lo ro -1-m etiletil)pirrolidina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A (calentando hasta 120 °).
[M H]Calcul. para C 16H 19N5, 282; Encontrado, 282.
B. ácido 2 - {1-[2-(p irro lid in -1-il)p ro p il]-1H -im id azo l-4 -il}p irid ina-4-carb o xílico
Figure imgf000081_0002
El com puesto del título se preparó con 69 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -{1-[2 -(p irro lid in -1-il)p ro p il]-1H -im idazol-4-il}piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1.1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 0,93 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,67 (4H, m), 2 ,59 (4H, m), 2 ,79 (1H , m), 4,01 (1H , dd, J = 6,0 Hz y 6,1 Hz), 4 ,13 (1H , dd, J = 5 ,1 H z y 5 ,1 Hz), 7 ,52 (1H , dd, J = 1,3 H z y 4 ,9 Hz), 7 ,71 (1H , s), 7 ,72 (1H , s), 8,26 (1H , s), 8 ,51 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C 16H20 N4O 2 , 301; Encontrado, 301.
Ejem plo 62: 2 -(1-m e til-1H -im id azo l-4 -il)-4 -(2H -te trazo l-5 -il)p irid in a
Figure imgf000081_0003
A una solución de 2 -(1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid in a-4-carb o n itrilo (50 mg, 0,36 mmol) en 2 m L de DM F se añadió azida de sodio (65 mg, 1 mmol) y cloruro de amonio (54 mg, 1 mmol). La m ezcla de reacción se calentó a 90 °C por 20 h con agitación vigorosa. S e purificó después por crom atografía de colum na rápida IS C O (M e O H /D C M = 0 -100 % ) para dar el com puesto del título como un sólido rosa claro (45 mg, 73 % ) . 1 H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 3 ,73 (3H, s), 7 ,71 (1H , dd, J= 1,5 H z y 5 ,1 Hz), 7 ,74 (2H, s), 8,46 (1H , s), 8 ,51 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C 10H9 N7 , 228 ; Encontrado, 228.
Ejem plo 63: 2-{1-[2 -(p irro lid in -1-il)e til]-1H -im id a zo l-4 -il} -4 -(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
Figure imgf000081_0004
El compuesto del título se preparó con 27 % de rendimiento a partir de 2-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-imidazol-4-il}piridina-4-carbonitrilo (Ejemplo 43, parte A) de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 62. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): 5 1,72 (4H, m), 2 ,55 (4H, m), 2 ,93 (2H, m), 4 ,18 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,68 (1H , dd, J = 1,6 Hz y 4,9 Hz), 7 ,77 (1H , s), 7,79 (1H , s), 8,44 (1H , d, J = 5 ,1 Hz), 8,45 (1H , s). [M H]Calcul. para C iaH isN s, 311 ; Encontrado, 311.
Ejem plo 64: N -ciano -2-(1-{2-[(ciclopropilm etil)(m etil)am m o]etil}-1H -im idazol-4-il)p irid ina-4-carboxam ida
Figure imgf000082_0001
Una m ezcla de ácido 2-(1-{2-[(cidopropilm etil)(m etil)am ino]etil}-1H -im idazol-4-il)p irid ina-4-carboxílico (10 mg, 0,03 mmol, Ejem plo 59), cianam ida (4 mg, 0,1 mmol), H A TU (38 mg, 0,1 mmol), T E A (29 ^L, 0,2 mmol) en DM F (2 mL) se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La m ezcla de reacción se purificó por crom atografía rápida de colum na IS C O (M eO H /D C M =0 -50 % ) para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco ( 6 mg, 60 % ) . 1Hn MR (400 MHz, D M S O -d6): 5 0,43 (2H, m), 0,79 (2H, m), 1, 15 (1H , m), 2 ,30 (5H, m), 2 ,76 (2H, m), 4 ,11 (2H, t, J = 4 ,2 Hz), 7 ,29 (1H , m), 7 ,73 (1H , d, J = 11,4 Hz), 8 ,27 (1H , s), 8,29 (1H , s), 8,49 (1H , s). [M H]Calcul. para C 17H20 N6O, 325; Encontrado, 325.
Ejem plo 65: N -bencil-2-fluoro-5-[3-m etil-5 -[4-(2H -tetrazo l-5-il)p irid in-2-il]im idazol-4 -il]benzam ida
A. N -bencil-5-[5-(4-cianopirid in-2-il)-3-m etilim idazol-4-il]-2-fluorobenzam ida
Figure imgf000082_0002
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5 -b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo (P R E P A R A C IÓ N 2) y ácido 3-(bencilcarbam oil)-4-fluorofenil borónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 24 H 18F N 5O, 412 ; Encontrado, 412.
B. N -bencil-2-fluoro-5-[3-m etil-5 -[4-(2H -tetrazo l-5-il)p irid in-2-il]im idazol-4 -il]benzam ida
Figure imgf000082_0003
El com puesto del título se preparó con 9 % de rendimiento (dos etapas) a partir de N -b e n cil-5 -[5 -(4 -c ia n o p irid in -2 -il)-3-m etilim idazol-4-il]-2-fluorobenzam ida de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H NM R (400 MHz, D M SO ): 3,54 (3H, s), 4 ,47 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7 ,24 (1H , m), 7 ,32 (4H, d), 7,40 (1H , t, J = 9,3 Hz), 7,64 (1H , m), 7 ,73 (2H, d, J = 5 ,1 Hz), 8,00 (1H , s), 8,42 (1H , d, J = 4,7 Hz), 8,54 (1H , s), 8,97 (1H , br s). [M H]Calcul. para C 24 H 19FN 8O, 455; Encontrado, 455.
Ejem plo 6 6 : ácido 2-[1-[2-[m etil-[(3-m etilfenil)m etil]am ino]etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000082_0004
El compuesto del título se preparó con 57 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) y 3-m etil-N -m etilbencilam ina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HN M R (400 MHz, DM SO ): 5 2 ,20 (3H, s), 2 ,29 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 6 Hz), 3 ,85 (2H, s), 4,02 (1H , t, J = 5,9 Hz), 4 ,15 (1H , t, J = 6,0 Hz), 6,96 (1H , m), 7 ,11 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7 ,18 -7 ,27 (2H, m), 7 ,51 (1H , d, J = 3,6 Hz), 7 ,74 (1H , s), 8,28 (1H , s), 8,47 (1H , d, J = 4,8 Hz). [M H]Calcul. para C 20 H22 N4O 2 , 351 ; Encontrado, 351.
Ejem plo 67: ácido 2-[1-[2-[m etil-[(4-m etilfenil)m etil]am ino]etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000083_0001
El compuesto del título se preparó con 71 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) y 4-m etil-N -m etilbencilam ina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HN M R (400 MHz, DM SO ): 5 2 ,33 (3H, s), 2 ,61 (3H, s), 2,69 (2H, t, J = 6 Hz), 3,80 (2H, s), 4,00 (1H , t, J = 5 ,7 Hz), 4 ,13 (1H , t, J = 5,8 Hz), 7 ,23 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7 ,44 (1H , m), 7 ,51 (1H , d, J = 6,9 Hz), 7 ,52 (1H , s), 7 ,73 (1H , d, J = 5,1 Hz), 8,24 (1H , m), 8,35 (1H , s), 8,76 (1H , d, J = 4,8 Hz). [M H]Calcul. para C 20 H22 N4O 2 , 351; Encontrado, 351.
Ejem plo 6 8 : ácido 2-[1-[2-[m etil-[[4-(trifluorom etil)fenil]m etil]am ino]etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000083_0002
El com puesto del título se preparó con 5 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) y 4-trifluorom etil-N-m etilbencilam ina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HNM R (400 MHz, DM SO ): 5 2 ,22 (3H, s), 2 ,73 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,62 (2H , s), 4 ,16 (2H, t, J = 5,9 Hz), 7 ,12 (1H , m), 7 ,21 (1H , m), 7 ,38 (2H, d, J=7,8 H z), 7 ,54 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7 ,75 (1H , s), 8,29 (1H , s), 8,54 (1H , d, J = 4,8 Hz). [M H]Calcul. para C 20 H 19F 3 N4O 2 , 405; Encontrado, 405.
Ejem plo 69: ácido 2-[1-[2-[(3-fluorofenil)m etil-m etilam ino]etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000083_0003
El com puesto del título se preparó con 9 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) y 3-fluoro-N -m etilbencilam ina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HN M R (400 MHz, D M SO ): 5 2 ,20 (3H, s), 2 ,71 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,02 (1H , t, J = 5,8 Hz), 4 ,16 (2H, t, J = 6 ,2 Hz), 4,39 (1H , t, J= 5 ,9 Hz), 6,93 (1H , d, J = 9,8 Hz), 7,00 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7 ,25 (1H , m), 7 ,57 (1H , m), 7 ,74 (1H , s), 7,79 (1H , d, J= 4 ,2 Hz), 8,30 (1H , s), 8,59 (1H , m). [M H]Calcul. para C 19H 19FN 4 O 2 , 355; Encontrado, 355. Ejem plo 70: ácido 2-[1-[2-[etil-[(4-fluorofenil)m etil]am ino]etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000083_0004
El compuesto del título se preparó con 14 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) y 4-fluoro-N -etilbencilam ina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HN M R (400 MHz, D M SO ): 5 0,90 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2 ,74 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3 ,58 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 5,9 Hz), 7,03 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7 ,23 (2H, dd, J = 7,0 Hz y 2,6 Hz), 7 ,43 (1H , d, J = 5,2 Hz), 7,66 (1H , d, J = 4,4 Hz), 8 ,21 (1H , s), 8,35 (1H , d, J = 4,5 Hz), 8,54 (1H , s). [M H]Calcul. para C 20H 21 F N 4O 2 , 369; Encontrado, 369. Ejem plo 71 : ácido 2-[1-[2-[ciclopropil-[(4-fluorofenil)m etil]am ino]etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000083_0005
El compuesto del título se preparó con 9 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxilato (PREPARACIÓN 6 ) y N-[(4-fluorofenil)metil]ciclopropilamina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1H N M R (400 MHz, DM SO ): 5 0 ,16 (2H, m), 0,39 (2H, m), 1,82 (1H , m), 2 ,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3 ,74 (2H, s), 4 ,10 (2H, t, J = 6 ,2 Hz), 7,09 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7 ,28 (2H, dd, J = 7 ,1 H z y 2 ,7 Hz), 7 ,51 (1H , d, J = 4,5 Hz), 7 ,67 (2H, d, J = 1,6 Hz), 8 ,25 (1H , s), 8,47 (1H , d, J = 4,8 Hz). [M H]Calcul. para C 21 H21 FN 4O 2 , 381; Encontrado, 381. Ejem plo 72: ácido 2-[1-[2-[(4,4-difluorocidohexil)m etilam ino]etil]im idazol-4-il]pirid ina-4-carboxílico
Figure imgf000084_0001
El compuesto del título se preparó con 13 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) e hidrógeno cloruro de (4,4-difluorociclohexil)m etanam ina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HN M R (400 MHz, D M SO ): 5 1, 13 (2H, m), 1,75 (4H, m), 1,96 (2H, m), 2 ,42 (2H, d, J = 6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7 ,53 (1H , dd, J = 4,9 Hz), 7 ,73 (1H , s), 7,79 (1H , s), 8 ,25 (1H , s), 8 ,55 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C 18H22 F 2 N4 O 2 , 365; Encontrado, 365.
Ejem plo 73: ácido 2-[1-[2-[(3,3-difluorociclobutil)m etilam ino]etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000084_0002
El com puesto del título se preparó con 7 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) e hidrógeno cloruro de (4,4-difluorociclobutil)m etanam ina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1 HNM R (400 m Hz , DM SO ): 5 2 ,24 (5h , m), 2,88 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7 ,52 (1H , dd, J = 4,7 Hz), 7 ,72 (1H , s), 7,78 (1H , s), 8 ,25 (1H , s), 8,54 (1H , d, J = 4,6 Hz).
[M H]Calcul. para C i 6 H i8 F 2 N4O 2, 337; Encontrado, 337.
Ejem plo 74: ácido 2-[1-[2-[(4-fluorofenil)m etilam ino]etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000084_0003
El compuesto del título se preparó con 20 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) y 4-fluorobencilam ina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HNM R (400 MHz, D M SO ): 5 2,86 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,70 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,08 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7 ,33 (2H, dd, J = 7 ,1 Hz y 2,6 Hz), 7 ,55 (1H , dd, J = 3 ,2 Hz y 1,5 Hz), 7 ,75 (1H , d, J = 1,0 Hz), 7 ,81 (1H , s), 8 ,27 (1H , s), 8,59 (1H , d, J = 4 ,9 Hz). [M H]Calcul. para C 18H 17FN 4 O 2 , 341; Encontrado, 341.
Ejem plo 75: ácido 2-[1-[2-[[2-(trifluorom etil)fenil]m etilam ino]etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000084_0004
El com puesto del título se preparó con 6 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) y 2-(trifluorom etil)bencilam ina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HN M R (400 MHz, D M SO ): 5 2,89 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,88 (2H, s), 4 ,10 (2H, t, J = 5,9 Hz), 7 ,42 (1H , t, J = 7 ,7 Hz), 7 ,50 (1H , d, J = 5,0 Hz), 7 ,59 (1H , d, J = 7,6 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8 , 6 Hz), 7 ,74 (1H , s), 7 ,77 (1H , s), 8 ,25 (1H , s), 8,49 (1H , d, J = 4,8 Hz). [M H]Calcul. para C 17H 19F 3 N4 O 2 , 391; Encontrado, 391.
Ejem plo 76: ácido 2-[1-[2-(1,3-d ih idroisoindol-2-il)etil]im id azol-4 -il]p irid ina-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó con 15 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) e isoindolina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HN M R (400 MHz, DM SO ): 5 3 ,10 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,99 (4H, s), 4 ,21 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7 ,17 -7 ,24 (4H, m), 7,56 (1H , d, J = 3,8 Hz), 7 ,82 (1H , s), 7,88 (1H , s), 8 ,27 (1H , s), 8,59 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C 19H 18N4O 2 , 335; Encontrado, 335.
Ejem plo 77: ácido 2-[1-[2-[(2-m etoxifenil)m etilam ino]etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000085_0001
El compuesto del título se preparó con 19 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) y 2-m etoxibencilam ina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HNM R (400 MHz, DM SO ): 5 2 ,91 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3 ,72 (2H, s), 3 ,75 (3H, s), 4 ,13 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6 , 8 8 (1H , t, J = 7,4 Hz), 6,95 (1H , d, J = 8,2 Hz), 7 ,20 (1H , t, J = 8 , 8 Hz), 7 ,25 (1H , d, J = 7,4 Hz), 7,56 (1H , dd, J = 6,4 y 1,4 Hz), 7 ,75 (1H , s), 7 ,82 (1H , s), 8,28 (1H , s), 8,59 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C 19H 20 N4O 3 , 353; Encontrado, 353.
Ejem plo 78: ácido 2-[1-[2-[(2-clorofenil)m etilam ino]etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000085_0002
El com puesto del título se preparó con 8 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) y 2-clorobencilam ina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HN M R (400 MHz, D M SO ): 5 2,90 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,80 (2H, s), 4 ,11 (2H , t, J = 6,0 Hz), 7 ,23 -7 ,27 (2H, m), 7 ,38 (1H , dd, J = 4,5 y 1,5 Hz), 7 ,45 (1H , dd, J = 4,6 y 2 ,2 Hz), 7 ,55 (1H , dd, J = 3 ,2 y 1,5 Hz), 7 ,76 (1H , s), 7,81 (1H , s), 8 ,27 (1H , s), 8,56 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C 1sH17C lN 4O 2 , 358; Encontrado, 358.
Ejem plo 79: ácido 2-[1-[2-(5-fluoro-1,3-d ihidroiso indol-2-il)etil]im idazo l-4 -il]p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000085_0003
El compuesto del título se preparó con 76 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) y 5 -fluo ro -2,3 -d ih id ro -1H -iso ind o l de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HNM R (400 MHz, DM SO ): 5 3,08 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,88 (2H, s), 3,92 (2H , s), 4 ,19 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,98 (1H , td, J = 9,6 y 2 ,5 Hz), 7,08 (1H , dd, J = 5,5 y 2,0 Hz), 7 ,24 (1H , dd, J = 6,7 y 3,0 Hz), 7 ,52 (1H , d, J = 3,8 Hz), 7,80 (1H , s), 7,84 (1H , s), 8,26 (1H , s), 8 ,53 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C 19H 17FN 4O 2 , 353; Encontrado, 353.
Ejem plo 80: ácido 2-[1-[2-[(2-etilfenil)m etilam ino]etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000085_0004
El compuesto del título se preparó con 87 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) y 2-etilbencilam ina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1 HNM R (400 MHz, D M SO ): 5 1, 11 (3H, t, J = 7 ,5 Hz), 2 ,61 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2 ,92 (2H , t, J = 6,1 Hz), 3 ,71 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 5,9 Hz), 7 , 11 -7 , 16 (3H, m&s), 7 ,27 (1H , d, J = 7,6 Hz), 7,44 (1H , dd, J = 6,2 y 1,4 Hz), 7,69 (1H , s), 7 ,71 (1H , s), 8 ,21 (1H , s), 8,36 (1H , d, J = 4,8 Hz). [M H]Calcul. para C 20 H22 N4O 2 , 351 ; Encontrado, 351.
Ejemplo 81: ácido 2-[1-[2-(4-doro-1,3-dihidroisoindol-2-il)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000086_0001
El compuesto del título se preparó con 10 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) e hidrógeno cloruro de 4-cloroisoindolina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HN M R (400 MHz, D M SO ): 5 3 ,15 (2H, m), 4,05 (4H, br s), 4 ,25 (2H, m), 7 ,19 -7 ,27 (2H, m), 7 ,59 (1H , dd, J = 4,9 Hz), 7,66 (1H , dd, J = 6 ,7 y 3,0 Hz), 7,94 (1H , s), 8 ,11 (1H , s), 8,28 (1H , s), 8 ,33 (1H , s), 8,65 (1H , d, J = 5 ,2 Hz). [M H]Calcul. para C ^ H 17C lN 4O 2 , 369; Encontrado, 369.
Ejem plo 82: ácido 2-[1-[2-(5-cloro-1,3-d ih idro iso indo l-2-il)etil]im idazol-4 -il]p irid ina-4-carbo xílico
Figure imgf000086_0002
El compuesto del título se preparó con 17 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) e hidrógeno cloruro de 5-cloroisoindolina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HN M R (400 MHz, DM SO ): 5 3,08 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,90 (2H, s), 3 ,92 (2H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7 ,24 (2H, s), 7 ,31 (1H , s), 7 ,56 (1H , d, J = 4,8 Hz), 7,80 (1H , s), 7,88 (1H , s), 8 ,27 (1H , s), 8,61 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C i 9 H i7C lN 4O 2, 369; Encontrado, 369.
Ejem plo 83: ácido 2-[1-[2-(4 -ciano -1,3-d ih idro iso indo l-2-il)etil]im idazo l-4 -il]p irid ina-4-carb o xílico
Figure imgf000086_0003
El compuesto del título se preparó con 11 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) e hidrógeno cloruro de 4-cianoisoindolina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HN M R (400 MHz, DM SO ): 5 3 ,13 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,03 (2H, s), 4 ,13 (2H, s), 4 ,23 (2H, t, J = 4,5 Hz), 7 ,41 (1H , d, J = 7,6 Hz), 7 ,55 (2H, m), 7,66 (1H , d, J = 5 ,7 Hz), 7,80 (1H , s), 7 ,87 (1H , s), 8 ,26 (1H , s), 8 ,57 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C 20 H 17N5O 2 , 360; Encontrado, 360.
Ejem plo 84: ácido 2-[1-[2-[5-(trifluorom etil)-1,3-dihidroisoindol-2-il]etil]im idazol-4-il]p iridina-4-carboxílico
Figure imgf000086_0004
El com puesto del título se preparó con 8 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) y 5-trifluorometilisoindolina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1 HN M R (400 MHz, D M SO ): 5 3 ,12 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4 ,10 (4H, s), 4 ,21 (2H, t, J = 5,9 Hz), 7 ,45 (1H , d, J = 8,0 Hz), 7 ,55 (2H, d, J = 8 , 8 Hz), 7,60 (1H , s), 7 ,81 (1H , s), 7,86 (1H , s), 8 ,26 (1H , s), 8,56 (1H , m).
[M H]Calcul. para C 20H 17F 3 N4O 2 , 403; Encontrado, 403.
Ejem plo 85: ácido 2-[1-[2-[(4-clorofenil)m etil-ciclopropilam ino]etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000086_0005
El compuesto del título se preparó con 8 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxilato (PREPARACIÓN 6 ) y (4-clorobencil)ciclopropilamina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HN M R (400 MHz, D M SO ): 5 0 ,17 (2H, m), 0,40 (2H, m), 1,83 (1H , m), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3 ,72 (2H, s), 4 ,10 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7 ,26 (1H , d, J = 8,4 Hz), 7 ,32 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7 ,45 (1H , dd, J = 3 ,7 Hz), 7,64 (2H, d, J = 4,4 Hz), 8 ,21 (1H , s), 8 ,31 (1H , s), 8,40 (1H , d, J = 4,8 Hz). [M H]Calcul. para C 21 H21C IN 4O 2 , 398; Encontrado, 398.
Ejem plo 8 6 : ácido 2-[1-[2-[cidopropil-[(3,4-didorofenil)m etil]am ino]etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000087_0001
El com puesto del título se preparó con 7 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) y (3 ,4 -d ido ro bendl)ddo p ro p ilam ina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HN M R (400 MHz, D M SO ): 5 0 ,14 (2H, m), 0,40 (2H, m), 1,85 (1H , m), 2,90 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3 ,74 (2H, s), 4 ,14 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7 ,21 (1H , dd, J = 8 ,3 y 1,8 Hz), 7 ,45 -7 ,56 (3H, m), 7 ,70 (1H , s), 7 ,72 (1H , s), 8,26 (1H , s), 8,56 (1H , d). [M H]Calcul. para C 21 H20C l2 N4O 2 , 432; Encontrado, 432.
Ejem plo 87: ácido 2-[1-[2-(4-cloro-N -m etilanilino)etil]im idazol-4-il]p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000087_0002
El compuesto del título se preparó con 19 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) y 4-cloro-N -m etilanilina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1 HNM R (400 MHz, D M SO ): 5 2 ,77 (3H, s), 3 ,71 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4 ,17 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6 ,71 (1H , d, J = 9,0 Hz), 6,99 (1H , m), 7 ,15 (1H , s), 7 ,17 (1H , s), 7 ,57 (1H , m), 7 ,65 (1H , s), 7,78 (1H , s), 8,24 (1H , s), 8,41 (1H , d, J = 5 ,2 Hz). [M H]Calcul. para C 1sH 17C lN 4O 2 , 358; Encontrado, 358.
Ejem plo 8 8 : ácido 2 -[1-[2 -(3 ,4 -d ih id ro -2H -q u in o lin -1 -il)etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000087_0003
El compuesto del título se preparó con 17 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HNM R (400 MHz, DM SO ): 5 1,76 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,08 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,62 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,48 (1H , t, J = 7 ,1 Hz), 6,61 (1H , d, J = 8,1 Hz), 6 , 8 6 (1H , d, J = 6 , 6 Hz), 6,95 (1H , t, J = 7 ,7 Hz), 7 ,53 (1H , d, J = 3,6 Hz), 7 ,71 (1H , s), 7,84 (1H , s), 8 ,25 (1H , s), 8 ,53 (1H , d, J = 5,0 Hz).
[M H]Calcul. para C 20 H20 N4O 2, 349; Encontrado, 349.
Ejem plo 89: ácido 2-[1-[2-(6-cloro-3,4 -d ih id ro -2H -quinolin -1-il)etil]im idazo l-4 -il]p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000087_0004
El com puesto del título se preparó con 9 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) y 6 -cloro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HNM R (400 MHz, DM SO ): 5 1,74 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,06 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4 ,18 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,62 (1H , d, J = 8,9 Hz), 6,92 (1H , s), 6,94 (1H , t, J = 8,7 Hz), 7,49 (1H , d, J = 4,8 Hz), 7,69 (1H , s), 7 ,81 (1H , s), 8 ,23 (1H , s), 8,46 (1H , d, J = 4,1 Hz). [M H]Calcul. para C 20 H 1gClN 4O 2 , 384; Encontrado, 384.
Ejem plo 90: ácido 2-[1-[2-(6-fluo ro -3,4-d ihidro-2H -quino lin -1-il)etil]im idazol-4 -il]p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000088_0001
El compuesto del título se preparó con 13 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) y 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HN M R (400 MHz, DM SO ): 5 1,75 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6 ,2 Hz), 3,06 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,60 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4 ,19 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,60 (1H , m), 6,74 (1H , s), 6,76 (1H , d, J = 8,5 Hz), 7 ,53 (1H , d, J = 4,6 Hz), 7 ,72 (1H , s), 7,85 (1H , s), 8 ,25 (1H , s), 8 ,55 (1H , d). [M H]Calcul. para C 20 H 19FN 4O 2 , 367; Encontrado, 367. Ejem plo 91: ácido 2-[1-[2-(5-fluoro-2,3-d ihidroindol-1-il)etil]im id azol-4 -il]p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000088_0002
El compuesto del título se preparó con 11 % de rendimiento a partir de metil 2-(1-{2-[(m etilsulfo nil)o xi]etil}-1H -im idazol-4 -il)piridina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 6 ) y 5-fluo ro-2,3-d ih idro-(1H )-indo l de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 58. 1HN M R (400 MHz, DM SO ): 5 2,88 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3 ,42 (2H, t, J = 6 ,2 Hz), 4 ,25 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,49 (1H , m), 6,76 (1H , td, J = 2 ,2 y 8 , 8 Hz), 6,89 (1H , dd, J = 6,4 Hz), 7 ,57 (1H , d, J = 5,0 Hz), 7 ,83 (1H , s), 7,94 (1H , s), 8 ,27 (1H , s), 8,62 (1H , d, J = 4,8 Hz). [M H]Calcul. para C 19H 17FN 4O 2 , 353; Encontrado, 353.
Ejem plo 92: ácido 2-[1-[2-(4-fluorofenil)etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000088_0003
El com puesto del título se preparó con 48 % de rendimiento a partir de metil 2 -(1H -im idazo l-4 -il)p irid ina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 5) y bromuro de 4-fluorofenetilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 44, seguido por saponificación usando N aO H en M eOH. 1HN M R (400 MHz, DM SO ): 5 3,09 (2H, t, J = 7 ,1 Hz), 4 ,27 (2H, t, J = 7 ,2 Hz), 7 ,11 (2H, t, J = 8 , 8 Hz), 7 ,24 (2H, t, J = 7 ,1 Hz), 7 ,57 (1H , d, J = 3,8 Hz), 7 ,63 (1H , s), 7 ,82 (1H , s), 8,26 (1H , s), 8,63 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C 17H 14F N 3O 2 , 312 ; Encontrado, 312.
Ejem plo 93: ácido 2-[1-[2-(2-fluorofenil)etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000088_0004
El com puesto del título se preparó con 48 % de rendimiento a partir de metil 2 -(1H -im idazo l-4 -il)p irid ina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 5) y bromuro de 2-fluorofenetilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 44, seguido por saponificación usando N aO H en M eOH. 1HN M R (400 MHz, DM SO ): 5 3 ,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,29 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7 ,13 (2H, m), 7 ,27 (2H, m), 7,58 (1H , d, J = 4,0 Hz), 7 ,63 (1H , s), 7,80 (1H , s), 8 ,25 (1H , s), 8,62 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C 17H 14F N 3O 2 , 312 ; Encontrado, 312.
Ejem plo 94: ácido 2-[1-[2-(4-m etoxifenil)etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000088_0005
El com puesto del título se preparó con 39 % de rendimiento a partir de metil 2-(1H -im idazo l-4 -il)p irid ina-4-carb o xilato (P R E P A R A C IÓ N 5) y bromuro de 4-metoxifenetilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 44, seguido por saponificación usando N aO H en M eOH. 1HNM R (400 MHz, DM SO ): 5 3,02 (2H, t, J = 7 ,2 Hz), 3 ,71 (3H, s), 4 ,24 (2H, t, J = 7 ,2 Hz), 6,83 (2H, t, J = 8 , 6 Hz), 7 ,12 (2H , t, J = 8 , 6 Hz), 7 ,58 (1H , d, J = 3 ,7 Hz), 7 ,62 (1H , s), 7 ,82 (1H , s), 8,26 (1H , s), 8,63 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C 18H 17N3O 3 , 324; Encontrado, 324.
Ejem plo 95: ácido 2-[1-[2-(2-m etoxifenil)etil]im idazol-4-il]p iridina-4-carboxílico
Figure imgf000089_0001
El compuesto del título se preparó con 18 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y bromuro de 2-metoxifenetilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43.
1HN M R (400 MHz, DM SO ): 5 3,05 (2H, t, J = 7 ,1 Hz), 3 ,79 (3H, s), 4 ,22 (2H, t, J = 7 ,1 Hz), 6,83 (1H , t, J = 7 ,3 Hz), 6,97 (1H , d, J = 8,1 Hz), 7,06 (1H , d, J = 7,8 Hz), 7 ,21 (1H , t, J = 9,0 Hz), 7 ,53 (1H , d, J = 3,9 Hz), 7 ,53 (1H , s), 7 ,70 (1H , s), 8,20 (1H , s), 8 ,52 (1H , m). [M H]Calcul. para C 18H 17N3O 3 , 324; Encontrado, 324.
Ejem plo 96: ácido 2-[1-[2-(2-m etilfenil)etil]im idazol-4-il]p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000089_0002
El compuesto del título se preparó con 27 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y bromuro de 2-m etilfenetilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43.
1HN M R (400 MHz, DM SO ): 5 2 ,23 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4 ,24 (2H, t, J = 7 ,2 Hz), 7 ,12 (4H, m), 7 ,58 (1H , dd, J = 1,5 y 5,0 Hz), 7,66 (1H , s), 7,84 (1H , s), 8 ,27 (1H , s), 8,63 (1H , d, J = 5 ,1 Hz). [M H]Calcul. para C 18H 17N3O 2 , 308; Encontrado, 308.
Ejem plo 97: ácido 2-[1-[2-(2-clorofenil)etil]im idazol-4-il]p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000089_0003
El compuesto del título se preparó con 18 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y bromuro de 2-clorofenetilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43.
1HN M R (400 MHz, D M SO ): 5 3 ,26 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4 ,32 (2H, t, J = 7 ,3 Hz), 7 ,45 (2H, m), 7 ,59 (2H, m), 7 ,67 (1H , s), 7 ,71 (1H , d, J = 7 ,7 Hz), 7 ,81 (1H , s), 8 ,27 (1H , s), 8,64 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C 17H 14C IN 3O 2 , 329; Encontrado, 329.
Ejem plo 98: ácido 2-[1-[2-[2-(trifluorom etil)fenil]etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000089_0004
El compuesto del título se preparó con 12 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y bromuro de 2-(trifluorometil)fenetilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43. 1 HN M R (400 MHz, D M SO ): 53 ,23 (2H , t, J = 7 ,2 Hz), 4,30 (2H, t, J = 7 ,1 Hz), 7 ,27 (3H, m), 7 ,45 (2H, m), 7,58 (1H , dd, J = 1,4 y 4,9 Hz), 7,64 (1H , s), 7,80 (1H , s), 8,26 (1H , s), 8,62 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C 18H 14F 3 N3O 2 , 362; Encontrado, 362.
Ejemplo 99: ácido 2-[1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000090_0001
El com puesto del título se preparó con 48 % de rendimiento a partir de metil 2 -(1H -im idazo l-4 -il)p irid ina-4-carboxilato (P R E P A R A C IÓ N 5) y 2 -b ro m o -2,3 -d ih id ro -1H -in d en o de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 44, seguido por saponificación usando N aO H en M eOH. 1 HNM R (400 MHz, DM SO ): 52 ,21 (2H, d), 3 ,52 (2H, d), 5 ,22 (1H , m), 7 ,23 (2H, m), 7 ,32 (2H, m), 7 ,45 (1H , t, J = 5,4 Hz), 7 ,59 (1H , s), 7 ,82 (1H , s), 8 ,21 (1H , s), 8 ,35 (1H , d). [M H]Calcul. para C 18H 15N3O 2 , 306; Encontrado, 306.
Ejem plo 100: ácido 2 -(1-b encilim id azo l-4 -il)p irid ina-4-carb o xílico
Figure imgf000090_0002
El compuesto del título se preparó con 30 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y bromuro bencilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43 usando temperatura ambiente, seguido por hidrólisis. 1 H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 5 ,26 (2H, s), 7 ,35 (5H, m), 7,58 (1H , d, J = 4,9 Hz), 7 ,83 (1H , s), 7,91 (1H , s), 8,28 (1H , s), 8,63 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C 16H 13N3O 2 , 280; Encontrado, 280.
Ejem plo 101 : ácido 2-[1-[(4-fluorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000090_0003
El compuesto del título se preparó con 22 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y bromuro de 4-fluorobencilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43 usando temperatura ambiente, seguido por hidrólisis. 1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 5,46 (2 H, s), 7 ,21 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7 ,43 (2H, d, J = 7 ,1 Hz), 7 ,54 (1H , d, J = 5,8 Hz), 7 ,79 (1H , s), 7,89 (1H , s), 8,26 (1H , s), 8,53 (1H , d, J = 4,9 Hz).
[M H]Calcul. para C i 6 H i2 F N 3O 2, 298; Encontrado, 298.
Ejem plo 102: ácido 2-[1-[(2-fluorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000090_0004
El compuesto del título se preparó con 17 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y bromuro de 2-fluorobencilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43 usando temperatura ambiente, seguido por hidrólisis. 1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 5 ,38 (2H, s), 7 ,25 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,56 (1H , d, J = 4,5 Hz), 7 ,74 (1H , s), 7 ,87 (1H , s), 8,28 (1H , s), 8,53 (1H , d, J = 4,8 Hz). [M H]Calcul. para C 16H 12FN 3O 2 , 298; Encontrado, 298.
Ejem plo 103: ácido 2-[1-[(3-fluorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000090_0005
El compuesto del título se preparó con 11 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y (l-brom om etil)benceno de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43 usando temperatura ambiente, seguido por hidrólisis. 1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 1,85 (3H, d, J = 6,9 Hz), 5,60 (1H , m), 7 ,31 (1H , m), 7 ,34 (4H, m), 7 ,50 (1H , m), 7,81 (1H , s), 7,92 (1H , s), 8 ,24 (1H , s), 8 ,47 (1H , br s). [M H]Calcul. para C 17H 15N3O 2, 294; Encontrado, 294.
Ejem plo 104: ácido 2-[1-[(3-fluorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000091_0001
El compuesto del título se preparó con 13 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y bromuro de 3-fluorobencilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43 usando temperatura ambiente, seguido por hidrólisis. 1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 5,40 (2H, s), 7 ,21 (3H, m), 7,42 (1H , m), 7 ,56 (1H , d, J = 4,0 Hz), 7 ,87 (1H , s), 7 ,92 (1H , s), 8 ,27 (1H , s), 8,58 (1H , d). [M H]Calcul. para C 16H 12F N 3O 2 , 298; Encontrado, 298.
Ejem plo 105: ácido 2-[1-[2-(2-clorofenil)-2-m etilpropil]im idazol-4-il]p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000091_0002
El compuesto del título se preparó con 17 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y 1-(2-b ro m o -1,1-d im etiletil)-2 -c lo ro b e nce no de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43. 1 HNM R (400 MHz, DM SO ): 5 1.48 (6 H, s), 4 ,52 (2H, s), 7 ,24 -7 ,36 (5H, m), 7 ,54 (2H, m), 8 ,19 (1H , s), 8,56 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C 1gH1sC lN 3O 2 , 357; Encontrado, 357.
Ejem plo 106: ácido 2 -[1-(1-fen ilp ro p an-2-il)im id azo l-4 -il]p irid ina-4 -carbo xílico
Figure imgf000091_0003
El compuesto del título se preparó con 13 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y 2-brom o -1-fenilpro pano de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43.
1HN M R (400 MHz, DM SO ): 5 0,85 (3H, t, J = 7 ,2 Hz), 2 ,24 (1H , m), 2 ,33 (1H , m), 5 ,30 (1H , t, J = 7,8 Hz), 7 ,21 -7 ,31 (3H, m), 7 ,38 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,58 (1H , dd, J = 1,6 y 4,9 Hz), 7 ,93 (1H , s), 7 ,97 (1H , s), 8 ,27 (1H , s), 8,60 (1H , d, J = 4,7 Hz). [M H]Calcul. para C i 8 H i7 N3O 2, 308; Encontrado, 308.
Ejem plo 107: ácido 2-[1-(1-fenilpropil)im idazo l-4-il]p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000091_0004
El compuesto del título se preparó con 24 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y 1-brom opropilbenceno de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43 usando temperatura ambiente, seguido por hidrólisis. 1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 0,85 (3H, t, J = 7 ,2 Hz), 2 ,22 (1H , m), 2 ,33 (1H , m), 5,30 (1H , t, J = 7,8 Hz), 7 ,31 (1H , t, J = 7,4 Hz), 7 ,38 (2H, t, J = 7 ,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7 ,56 (1H , dd, J = 1,4 y 5,0 Hz), 7,91 (1H , s), 7,96 (1H , s), 8 ,27 (1H , s), 8 ,55 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C 18H 17N3O 2 , 308; Encontrado, 308.
Ejemplo 108: ácido 2-[1-(2-metil-1-fenilpropil)imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000092_0001
El compuesto del título se preparó con 16 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y 1-brom o-2-m etilbenceno de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43 usando temperatura ambiente, seguido por hidrólisis. 1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 0,79 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,85 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,80 (1H , m), 4,90 (1H , d, J = 11,2 Hz), 7 ,32 (1H , t, J = 7,4 Hz), 7 ,38 (2H, t, J = 7 ,2 Hz), 7,49 (1H , d, J = 4,1 Hz), 7,59 (1H , s), 7,61 (1H , s), 7 ,93 (1H , s), 8 ,22 (1H , s), 8,40 (1H , br s). [M H]Calcul. para C 19H 19N3O 2 , 322 ; Encontrado, 322.
Ejem plo 109: ácido 2 -[1-(6 -flu o ro -2,3-d ih id ro -1H -in d en-1-il) im id azo l-4 -il]p irid in a-4 -carb o xílico
Figure imgf000092_0002
El com puesto del título se preparó con 5 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y 1-b ro m o -6 -fluo ro -2,3 -d ih id ro -1H -ind eno de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43 usando temperatura ambiente, seguido por hidrólisis. 1H NM R (400 Mhz , D M S O - d6): 5 2 ,33 (2h , m), 2,66 (2H, m), 5,87 (1H , t, J = 6 , 8 Hz), 6,96 (1H , dd, J = 2 ,2 y 8 , 8 Hz), 7 ,14 (1H , dt, J = 2,8 y 9,1 Hz), 7 ,41 (1H , t, J = 5 ,2 Hz), 7,46 (1H , d, J = 4 ,1 Hz), 7 ,52 (1H , s), 7,84 (1H , s), 8 ,23 (1H , s), 8,35 (1H , d, J = 4,6 Hz). [M H]Calcul. para C 18H 14FN 3O 2 , 324; Encontrado, 324.
Ejem plo 110 : ácido 2 -[1-(4 -flu o ro -2 ,3-d ih id ro -1H -in d en-1-il) im id azo l-4 -il]p irid in a-4 -carb o xílico
Figure imgf000092_0003
El compuesto del título se preparó con 10 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y 1-b ro m o -4-fluo ro -2,3 -d ih id ro -1H -in d en o de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43 usando temperatura ambiente, seguido por hidrólisis. 1H NM R (400 Mhz , D M S O - d6): 5 2 ,36 (2h , m), 2 ,74 (1H , m), 2,98 (1H , m), 5 ,95 (1H , t, J = 6 ,9 Hz), 6,98 (1H , J = 7,4 Hz), 7 ,15 (1H , t, J = 8 , 8 Hz), 7 ,28 (1H , q, J = 8,0 Hz), 7 ,51 (1H , d, J = 4,6 Hz), 7,60 (1H , s), 7,88 (1H , s), 8,26 (1H , s), 8,46 (1H , d, J = 5 ,1 Hz). [M H]Calcul. para C 18H 14FN 3O 2 , 324; Encontrado, 324.
Ejem plo 111 : ácido 2-[1-[(3-fenilfenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000092_0004
El compuesto del título se preparó con 70 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y bromuro de 3-fenilbencilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43 usando temperatura ambiente, seguido por hidrólisis. 1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 5 ,32 (2H, s), 7 ,35 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7 ,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7 ,54 (1H , d, J = 3,6 Hz), 7 ,61 -7 ,67 (2H, m), 7 ,72 (1H , s), 7 ,87 (1H , s), 7,96 (1H , s), 8 ,26 (1H , s), 8 ,55 (1H , d, J = 4,9 Hz). [M H]Calcul. para C 22 H 17N3O 2 , 356; Encontrado, 356.
Ejemplo 112: ácido 2-[1-(2-naftalen-1-iletil)imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000093_0001
El com puesto del título se preparó con 30 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y 1-(2-brom oetil)naftaleno de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43.
1H N M R (400 MHz, D M SO ): 5 3,58 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4 ,37 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7 ,36 (1H , d, J = 6,2 Hz), 7 ,42 (1H , t, J = 7 ,2 Hz), 7 ,51-7 ,60 (2H, m), 7,65 (1H , s), 7,83 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7 ,94 (1H , d, J = 8,5 Hz), 8 ,23 (1H , s), 8 ,25 (1H , s), 8,39 (2H, s), 8,44 (1H , d, J = 4,8 Hz). [M H]Calcul. para C 21 H 17N3O 2 , 344; Encontrado, 344.
Ejem plo 113 : ácido 2-[1-[2-(3-clorofenil)etil]im idazol-4-il]p iridina-4-carboxílico
Figure imgf000093_0002
El com puesto del título se preparó con 20 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y bromuro de 3-clorofenetilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43.
1H N M R (400 MHz, D M SO ): 5 3 ,12 (2H, t, J = 7 ,3 Hz), 4 ,29 (2H, t, J = 7 ,3 Hz), 7 ,17 (1H , d, J = 7 ,1 Hz), 7 ,26 -7 ,33 (2H, m), 7 ,35 (1H , s), 7 ,58 (1H , dd, J = 1,6 y 5,0 Hz), 7,66 (1H , s), 7,84 (1H , s), 8,26 (1H , s), 8,63 (1H , d, J = 4,7 Hz). [M H]Calcul. para C i 7 H i4C lN 3O 2, 329; Encontrado, 329.
Ejem plo 114 : ácido 2-[1-(2-ciclohexiletil)im idazol-4-il]p iridm e-4-carbo xílico
Figure imgf000093_0003
El com puesto del título se preparó con 31 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y 1-brom o-2-ciclohexiletano de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43.
1H N M R (400 MHz, D M SO ): 5 0 ,91-0 ,97 (2H , m), 1, 10 -1,21 (5H, m), 1,61 - 1,73 (7H, m), 4,03 (2H, t, J = 7 ,3 Hz), 7 ,52 (1H , d, J = 4,6 Hz), 7 ,73 (2H, s), 8,29 (1H , s), 8,47 (1H , d, J = 4,6 Hz). [M H]Calcul. para C 17H21N3O 2 , 300; Encontrado, 300. Ejem plo 115 : ácido 2-[1-(ciclohexilm etil)im idazol-4-il]p irid ina-4-carboxílico
Figure imgf000093_0004
El com puesto del título se preparó coen 19 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y (brom ometil)ciclohexano de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43.
1H N M R (400 MHz, D M SO ): 5 0,89-0,98 (2H, m), 1, 10 -1,23 (3H, m), 1,54 -1,73 (6 H, m), 3,85 (2H, d, J = 7 ,1 Hz), 7,49 (1H , d, J = 5,2 Hz), 7 ,67 (2H, d, J = 6,9 Hz), 8,24 (1H , s), 8,41 (1H , d). [M H]Calcul. para C 16H 19N3O 2 , 286; Encontrado, 286. Ejem plo 116 : ácido 2-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilm etil)im idazol-4-il]p irid ina-4-carbo xílico
Figure imgf000093_0005
El com puesto del título se preparó con 5 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y 1-(brom om etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43.1HN M R (400 MHz, DM SO ): 5 1,46 -1,49 (1H , m), 1,63 -1,67 (2H, m), 1,83 -1,86 (1H , m), 2 ,73 -2 ,89 (3H, d), 4,09­ 4 ,15 (1H , m), 4 ,27 -4 ,31 (1H , m), 7 ,09 -7 ,15 (3H, m), 7 ,29 (1H , t, J = 4,4 Hz), 7,49 (1H , d, J = 3,8 Hz), 7 ,72 (1H , s), 7,79 (1H , s), 8,26 (1H , s), 8,41 (1H , d). [M H]Calcul. para C 20 H 19N3O 2 , 334; Encontrado, 334.
Ejem plo 117 : ácido 2-[1-[[3-(trifluorom etil)fenil]m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000094_0001
El compuesto del título se preparó con 13 % de rendimiento a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y bromuro de 3-trifluorometilbencilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43 usando temperatura ambiente, seguido por hidrólisis. 1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 5,36 (2H, s), 7 ,52 (1H , d, J = 4 ,1 Hz), 7 ,62 -7 ,71 (3H, m), 7 ,79 (1H , s), 7,84 (1H , s), 7,94 (1H , s), 8 ,25 (1H , s), 8 ,51 (1H , d, J = 4 ,7 Hz). [M H]Calcul. para C 17H 12F 3 N3O 2, 348; Encontrado, 348.
Ejem plo 118 : metil 2-[1-[2-(2-fluorofenil)etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxilato
Figure imgf000094_0002
El com puesto del título se preparó con 41 % de rendimiento a partir de ácido 2-[1-[2-(2-fluorofenil)etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico (Ejem plo 93) de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 8 .1HN M R (400 MHz, DM SO ): 5 3 ,14 (2H, t, J = 7 ,2 Hz), 3,91 (3H, s), 4,29 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7 ,09 -7 ,18 (2H, m), 7 ,23 -7 ,28 (2H, m), 7,60 (1H , dd, J = 1,4 y 4,9 Hz), 7 ,65 (1H , s), 7 ,83 (1H , s), 8 ,27 (1H , s), 8,67 (1H , d, J = 5,2 Hz). [M H]Calcul. para C 1sH 16FN 3O 2 , 326; Encontrado, 326.
Ejem plo 119 : metil 2-[1-[(3-fenilfenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxilato
Figure imgf000094_0003
El com puesto del título se preparó con 60 % de rendimiento a partir de ácido 2-[1-[(3-fenilfenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico (Ejem plo 111 ) de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 8 . 1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 3,93 (3H, s), 5 ,63 (2H, s), 7 ,42 (1H , t, J = 7 ,5 Hz), 7 ,47 -7 ,56 (3H, m), 7,69 (4H, d, J = 7 ,7 Hz), 7,86 (3H, d, J = 9,3 Hz), 8,42 (1H , s). [M H]Calcul. para C 23 H 1gN3O 2 , 370; Encontrado, 370.
Ejem plo 120 : 2-[5-[2-(ciclopropilm etoxi)-4-fluorofenil]-1-m etilim idazol-4-il]piridina-4-carboxílico ácido
Figure imgf000094_0004
El com puesto del título se preparó con 10 % de rendimiento a partir de metil éster del ácido 2 -(5 -b ro m o -1-m e til-1H -im idazol-4-il)p iridina-4-carboxílico y ácido 2-(ciclopropilm etoxi)-4-fluorofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A seguido por hidrólisis. 1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 0 ,10 (2H, m), 0 ,32-0 ,39 (2H, m), 0 ,88-0,93 (1H , m), 3,44 (3H, s), 3,69 (1H , m), 3,81 (1H , m), 6,80 (1H , td, J = 2,4 y 8.4 Hz), 6,96 (1H , dd, J = 2,4 y 11,6 Hz), 7 ,27 (1H , t, J = 7 ,7 Hz), 7 ,45 (1H , dd, J = 1,5 y 5 ,1 Hz), 7,84 (1H , s), 8,28 (1H , s), 8 ,31 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C 2oHi8FN3O 3, 368; Encontrado, 368.
Ejem plo 121 : ácido 2-[5-[2-(cidopropilm etoxi)-4,5-difluorofenil]-1-m etilim idazol-4-il]p iridina-4-carboxílico
Figure imgf000095_0001
El compuesto del título se preparó con 5 % de rendimiento a partir de metil éster del ácido 2 -(5 -b ro m o -1-m e til-1H -im id a zo l-4-il)p irid ina-4-carboxílico y pinacol éster del ácido 2-(ciclopropilm etoxi)-4,5-difluorofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A seguido por hidrólisis. 1H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 0 ,29­ 0 ,32 (2H, m), 0 ,53-0 ,58 (2H, m), 1,22 (1H , m), 3,43 (3H, s), 3 ,82 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,82 (1H , br s), 7 ,09 -7 ,14 (1H , m), 7 ,27 (1H , t, J= 7 ,7 Hz), 7 ,42 (1H , d, J = 3,6 Hz), 7,90 (1H , s), 8,20 (1H , d, J = 4,3 Hz), 8,30 (1H , s). [M H]Calcul. para C 20H 12F2N3O 3, 386; Encontrado, 386.
Ejem plo 122 : ácido 2-[5-[2-(ciclopropilm etoxi)-6-fluorofenil]-1-m etilim idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000095_0002
El compuesto del título se preparó con 3 % de rendimiento a partir de metil éster del ácido 2 -(5 -b ro m o -1-m e til-1H -im id a zo l-4-il)p irid ina-4-carboxílico y ácido 2-(ciclopropilm etoxi)-6-fluorofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A seguido por hidrólisis. 1 H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 0 ,12 (2H, m), 0 ,33-0 ,40 (2H, m), 0 ,83-0,94 (1H , m), 3 ,60 -3,70 (1H , m), 3 ,72 -3 ,84 (1H , m), 6,84 (1H , t, J = 8,4 Hz), 6,92 (1H , d, J = 8,2 Hz), 7 ,35 (1H , t, J= 5,0 Hz), 7,40 (1H , t, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H , s), 8,08 (1H , d, J = 4 ,7 Hz), 8 ,27 (1H , s). [M H]Calcul. para C 20 H 1sF N 3O 3, 368; Encontrado, 368.
Ejem plo 123 : ácido 2-[5-[2-(ciclopropilm etoxi)-5-m etilfenil]-1-m etilim idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000095_0003
El com puesto del título se preparó con 17 % de rendimiento a partir de metil éster del ácido 2 -(5 -b ro m o -1-m e til-1H -im idazol-4-il)p iridina-4-carboxílico y ácido 2-(ciclopropilm etoxi)-6-fluorofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A seguido por hidrólisis. 1 H NM R (400 MHz, D M S O - d6): 5 0 ,07 -0 ,10 (2H, m), 0,29­ 0 ,37 (2H, m), 0 ,83-0,86 (1H , m), 2 ,23 (3H, s), 3 ,42 (3H, s), 3 ,59 -3 ,63 (1H , m), 3 ,72 -3 ,77 (1H , m), 6,95 (1H , d, J = 8,5 Hz), 7,04 (1H , s), 7 ,16 (1H , d, J= 8,6 Hz), 7,44 (1H , d, J = 4 ,7 Hz), 7 ,82 (1H , s), 8 ,27 (1H , s), 8 ,31 (1H , d, J = 5 ,1 Hz).
[M H]Calcul. para C 21H21N3O 3, 364; Encontrado, 364.
P R E P A R A C IÓ N 7: 2 -(1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4-carb o xam id a
A. metil 2-form ilpiridina-4-carboxilato
Figure imgf000095_0004
A una solución de metil 2-(hidroxim etil)piridina-4-carboxilato (30 g, 179,64 mmol) en D CM (1 L) se añadió M nO2 (93,77 g.
1,0778 mol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La m ezcla de reacción se filtró después y se concentró para proporcionar el com puesto del título (21,3 g, 72 % ) . [M H]Calcul. para C 8H 7NO 3, 166; Encontrado, 166.
B. 2-[4-(4-metilfenil)sulfonil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il]piridina-4-carboxamida
Figure imgf000096_0001
A una solución de metil 2-form ilpiridina-4-carboxilato (12 g, 72 ,7 mmol) y T sM ic (12 g, 72 ,7 mmol) en EtO H (200 mL), se añadió K C N (487 mg, 7 ,27 mmol) a temperatura ambiente, se agitó por 20 min, se filtró, el sólido se secó para dar el com puesto del título (23 g, 8 8 % ) . [M H]Calcul. para C 16H 15N3O 4S, 361; Encontrado, 361.
C . 2 -(1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4-carb o xam id a
Figure imgf000096_0002
2-[4-(4-m etilfenil)sulfonil-4,5-d ih idro -1,3-o xazol-5-il]p irid ina-4-carboxam ida (23 g, 63,98 mmol) se añadió a una solución de N H 3 en MeOH (5 g /120 mL) y se agitó durante la noche a 125 °C , se concentró y se purificó por crom atografía rápida de colum na para dar el com puesto del título (5 g, 36,8 % ) . [M H]Calcul. para C 9 H8 N4O, 189; Encontrado, 189.
Ejem plo 124 : ácido 2-[1-[2-(2-clorofenil)etil]-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
A. 2-[1-[2-(2-clorofenil)etil]im idazol-4-il]p irid ina-4-carboxam ida
Figure imgf000096_0003
Una m ezcla de 2 -(1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o xam id a (400 mg, 2 ,13 mmol, P R E P A R A C IÓ N 7), 1-(2 -b ro m o -etil)-2 -cloro-benceno (557 mg, 2 ,55 mmol) y K2C O 3 (587 mg, 4,26 mmol) en DM F (10 mL) se agitó durante la noche a 80 °C . La L C /M S mostró que la reacción se había completado. S e purificó d esp ués por crom atografía rápida de colum na para dar el com puesto del título (228 mg, 33 % ) como un sólido am arillo. [M H]Calcul. para C i 7 H i5 C lN 4O, 327 ; Encontrado, 327. B. 2-[1-[2-(2-clorofenil)etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000096_0004
A una solución de 2-[1-[2-(2-clorofenil)etil]im idazol-4-il]p irid ina-4-carboxam ida (1 eq) y piridina (3eq) en D CM se añadió T F A A (2 eq) lentamente a 0 °C , después la m ezcla se agitó por 2 h a 0 °C , la solución se lavó con H2O, N a H C O 3 y salm uera. Las fracciones orgánicas recogidas se concentraron y purificaron por F C C (P E /E A = 1/4 ) para dar el compuesto del título (53 % ) . [M H]Calcul. para C 17H 13C lN 4 , 309; Encontrado, 309.
C . 2-[5-brom o-1-[2-(2-clorofenil)etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000096_0005
A una solución de 2-[1-[2-(2-clorofenil)etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo (1 eq) en DCM (10 mL) se añadió N B S (1,05 eq) a temperatura am biente y se agitó por 3 h a temperatura ambiente. S e lavó con H2O, se secó y se concentró para proporcionar el com puesto del título (95 % ) . [M H]Calcul. para C 17H 12B rC lN 4, 387; Encontrado, 387.
D. 2-[1-[2-(2-clorofenil)etil]-5-(4-fluorofenil)imidazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000097_0001
Una m ezcla de 2-[5-brom o-1-[2-(2-dorofenil)etil]im idazol-4-il]p irid ina-4-carbonitrilo (1eq), ácido 4-fluorofenilborónico, Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq) y N a2C O 3 (2eq, 2 M) en dioxano se sometió a reflujo durante la noche bajo N2. La m ezcla de reacción se concentró y purificó por F C C (D CM /M eO H = 20 /1) para dar el com puesto del título (48 % ) . [M H]Calcul. para C 23 H i6 C lF N 4, 403; Encontrado, 403.
E. ácido 2-[1-[2-(2-clorofenil)etil]-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000097_0002
Una m ezcla de 2-[1-[2-(2-clorofenil)etil]-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo (1eq) y N aO H (5eq, 2 M) en M eOH se sometió a reflujo durante la noche, se concentró y se acidificó hasta p H =3-4, se purificó por H p Lc para dar el com puesto del título (43 % ) . 1 H NMR (300 MHz, C D 3OD): 5 3,07 (2H, t, J = 6 , 6 Hz), 4 ,27 (2H, t, J = 6 , 6 Hz), 7 ,00 -7 ,33 (8 H, m), 7,68 (1H , d, J = 5 ,1 Hz), 7 ,93 -7 ,95 (2H, m), 8,52 (1H , d, J = 4,8 Hz). [M H]Calcul. para C 23 H 17C lF N 3O 2 , 422; Encontrado, 422.
Ejem plo 125 : ácido 2-[1-(ciclopropilm etil)-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
A. 2-[1 -(ciclopropilm etil)im idazol-4-il]piridina-4-carboxam ida
Figure imgf000097_0003
El com puesto del título se preparó con 60 % de rendimiento a partir de 2 -(1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4-carb o xam id a (P R E P A R A C IÓ N 7) y bromuro de ciclopropilmetilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 124 , parte A. [M H]Calcul. para C i 3 H i4 N4O, 327; Encontrado, 327.
B. 2-[1-(ciclopropilm etil)im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000097_0004
El compuesto del título se preparó con 43 % de rendimiento a partir de 2-[1-(ciclopropilm etil)im idazol-4-il]p iridina-4-carboxam ida de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 124 , parte B. [M H]Calcul. para C 13H 12N4, 225 ; Encontrado, 225.
C . 2-[5-brom o-1-(ciclopropilm etil)im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000097_0005
El compuesto del título se preparó con 80 % de rendimiento a partir de 2-[1-(ciclopropilmetil)imidazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 124, parte C. [M+H]Calcul. para Ci3HnBrN4, 303; Encontrado, 303.
D. 2-[1-(ciclopropilm etil)-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000098_0001
El com puesto del título se preparó con 50 % de rendimiento a partir de 2-[5-brom o-1-(ciclopropilm etil)im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 124 , parte D. [M H]Calcul. para C 19H 15FN 4 , 319 ; Encontrado, 319.
E. ácido 2-[1-(ciclopropilm etil)-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000098_0002
El com puesto del título se preparó con 44 % de rendimiento a partir de 2-[1-(ciclopropilm etil)-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 124 , parte E. 1 H NM R (300 MHz, C D 3 OD): 5 0 ,23 -0 ,26 (2H, m), 0 ,52-0 ,58 (2H, m), 1,05 (1H , m), 3,79 (2H, d, J = 7 ,2 Hz), 7 ,18 -7 ,24 (2H, m), 7 ,40 -7 ,44 (2H, m), 7 ,63 (1H , d, J = 6,3 Hz), 7 ,92 -7 ,97 (2H, m), 8,47 (1H , d, J = 4,5 Hz). [M H]Calcul. para C 19H 16FN 3O 2 , 338; Encontrado, 338.
Ejem plo 126 : ácido 2-[5-(4-clorofenil)-1-(ciclopropilm etil)im idazol-4-il]p iridina-4-carboxílico
Figure imgf000098_0003
El com puesto del título se preparó con 26 % de rendimiento de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 125. 1H NM R (300 MHz, C D 3OD): 5 0 ,35 -0 ,37 (2H, m), 0 ,67-0 ,70 (2H, m), 1 , 18 - 1 ,21 (1H , m), 3,93 (2H, d, J = 5,1 Hz), 7 ,60 -7 ,73 (5H, m), 7 ,87 -7 ,88 (1H , m), 8,83 (1H , m), 9 ,13 (1H , m). [M H]Calcul. para C 1gH16C lN sO 2 , 354; Encontrado, 354.
Ejem plo 127 : ácido 2-[1-[(2-clorofenil)m etil]-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
A. 2-[5-brom o-1-[(2-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000098_0004
El com puesto del título se preparó con 82 % de rendimiento a partir de 2-[1-[(2-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 124 , parte C . [M H]Calcul. para C16H10BrClN4, 373; Encontrado, 373.
B. 2-[1-[(2-clorofenil)m etil]-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000099_0001
Una m ezcla de 2-[5-brom o-1-[(2-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo (270 mg, 0,726m m ol), ácido 4 -fluorofenilborónico (203 mg, 1,452 mmol), Pd(dppf)Cl2 (60 mg, 0,0726 mmol) y N a2 C O 3 (0,3 mL, 1,452 mmol, 2 M) en dioxano (10 mL) se sometió a reflujo durante la noche bajo N2 , se concentró y se purificó por F C C (D CM /M eO H = 20 /1) para dar el com puesto del título (250 mg, 88 % ) . [M H]Calcul. para C 22 H 14C F N 4 , 389; Encontrado, 3 8 9.
C . ácido 2-[1-[(2-clorofenil)m etil]-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000099_0002
El com puesto del título se preparó con 24 % de rendimiento a partir de 2-[1-[(2-clorofenil)m etil]-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 124 , parte E. 1 H N m R (300 MHz, C D 3OD): 5 5 ,28 (2H, s), 6,85-6,88 (1H , m), 7 ,09 -7 ,39 (7H, m), 7,66 (1H , d, J = 6 ,3 Hz), 7 ,95 (1H , s), 7,80 (1H , s), 8,50 (1H , d, J = 5,4 Hz). [M H]Calcul. para C 22 H 15C F N 3O 2 , 408; Encontrado, 408.
Ejem plo 128 : 2-[1-[2-(2-etoxifenil)etil]im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
A. 2-[1-[2-(2-etoxifenil)etil]im idazol-4-il]p iridina-4-carboxam ida
Figure imgf000099_0003
Una m ezcla de 2 -(1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o xam id a (200 mg, 1,06 mmol, P R E P A R A C IÓ N 7), 2-(2-etoxi-fenil)-etil éster del ácido metanosulfónico ( 311 mg, 1,28 mmol) y K2C O 3 (294 mg, 2 ,13 mmol) en DM F (10 mL) se agitó durante la noche a 70 °C , la L C /M S mostró que la reacción se había completado, se purificó por F C C (D C M /m E o H = 20 /1) para dar el com puesto del título (189 mg, 53 % ) como un sólido am arillo. [M H]Calcul. para C i 9H20N4O 2, 337; Encontrado, 337 B. 2-[1-[2-(2-etoxifenil)etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000099_0004
El com puesto del título se preparó con 47 % de rendimiento a partir de 2-[1-[2-(2-etoxifenil)etil]im idazol-4-il]p irid ina-4-carboxam ida de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 124 , parte B. [M H]Calcul. para C 19H 18N4O, 319 ; Encontrado, 319.
C. 2-[1-[2-(2-etoxifenil)etil]imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
Figure imgf000100_0001
A una m ezcla de 2-[1-[2-(2-etoxifenil)etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo (1 eq) y N H 4 C l (10 eq) en DM F se añadió N aN 3 a temperatura ambiente, después se agitó p o r2 h ra 110 ° C en un horno de m icroondas, la L C /M S mostró que la reacción se había completado, se acidificó hasta P H = 3 -4 con H Cl conc., se agitó por 1 h, después se ajustó a P H = 7 -8 con NaO H , se concentró y se purificó por H P L C para dar el com puesto del título (56 % ) . 1 H NM R (400 m Hz , DM SO ): 5 1,36 (3H, t, J = 6,4 Hz), 3 ,06-3,09 (2H, m), 4 ,02-4 ,03 (2H, m), 4 ,25 -4 ,29 (2H, m), 6 ,82 -7 ,19 (4H, m), 7,69 (1H , s), 7 ,76 -7 ,81 (2H, m), 8 ,47(1H , s), 8 ,61(1H , d, J = 6,0 Hz). [M H]Calcul. para C 19H 19N7O, 362; Encontrado, 362.
Ejem plo 129 : 2-[1-[(2-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p iridina
A. 2-[1-[(2-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxam ida
Figure imgf000100_0002
Una m ezcla de 2 -(1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o xam id a (P R E P A R A C IÓ N 7)), 1-brom om etil-2-clorobenceno (260 mg, 1,28 mmol) y K2c O 3 (176 mg, 1 , 2 8 mmol) en DM F ( 8 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente, la L C /M S mostró que la reacción se había completado, se purificó por F C C para dar el com puesto del título (83 mg, 42 % ) como un sólido am arillo. [M H]Calcul. para C i 6 H i3C lN 4O, 313 ; Encontrado, 313.
B. 2-[1-[(2-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000100_0003
El com puesto del título se preparó con 93 % de rendimiento a partir de 2-[1-[(2-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxam ida de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 124 , parte B. [M H]Calcul. para C 16H 11C lN 4, 295; Encontrado, 295.
C . 2-[1-[(2-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)piridina
Figure imgf000100_0004
El com puesto del título se preparó con 28 % de rendimiento a partir de 2-[1-[(2-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C. 1H NM R (400 MHz, DM SO ): 5 5 ,42 (2H, s), 7 ,29 -7 ,31 (1H , m), 7 ,38 -7 ,41 (2H, m), 7 ,52 -7 ,55 (1H , m), 7 ,81 (1H , d, J = 5,2 Hz), 7 ,87 (1H , s), 7,99 (1H , s), 8 ,52 (1H , s), 8,68 (1H , d, J = 4,4 Hz). [M H]Calcul. para C 16H 12C lN 7 , 338; Encontrado, 338.
Ejem plo 130: 2-[1-[(3-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p iridina
A. 2-[1-[(3-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxam ida
Figure imgf000100_0005
El compuesto del título se preparó con 51 % de rendimiento a partir de 2-(1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxamida de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 129, parte A. [M+H]Calcul. para Ci6Hi3ClN4O, 313; Encontrado, 313.
B. 2-[1-[(3-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000101_0001
El com puesto del título se preparó con 40 % de rendimiento a partir de 2-[1-[(3-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxam ida de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 124 , parte B. [M H]Calcul. para C 16H 11G N 4 , 295; Encontrado, 295.
C . 2-[1-[(3-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)piridina
Figure imgf000101_0002
El com puesto del título se preparó con 34 % de rendimiento a partir de 2-[1-[(3-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C. 1H NM R (300 MHz, DM SO ): 5 5 ,31 (2H, s), 7 ,41-7 ,49 (4H, m), 7 ,82 (1H , m), 7,98 (1H , s), 8,04 (1H , s), 8,52 (1H , s), 8 , 6 8 (1H , d, J = 5 ,1 Hz). [M H]Calcul. para C 16H 12C lN 7, 338; Encontrado, 338.
Ejem plo 131 : 2-[1-[(4-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)piridina
A. 2-[1-[(4-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxam ida
Figure imgf000101_0003
El com puesto del título se preparó con 46 % de rendimiento a partir de 2 -(1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o xam id a de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 129 , parte A. [M H]Calcul. para C 16H 13C lN 4O, 313 ; Encontrado, 313.
B. 2-[1-[(4-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000101_0004
El com puesto del título se preparó con 80 % de rendimiento a partir de 2-[1-[(4-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carboxam ida de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 124 , parte B. [M H]Calcul. para C 16H 11G N 4 , 295; Encontrado, 295.
C . 2-[1-[(4-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)piridina
Figure imgf000101_0005
El com puesto del título se preparó con 58 % de rendimiento a partir de 2-[1-[(4-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C. 1H NM R (300 MHz, DM SO ): 5 5,30 (2H, s), 7 ,39 -7,48 (4H, m), 7 ,80 -7 ,82 (1H , m), 7,94 (1H , s), 8,02 (1H , s), 8,51 (1H , s), 8 , 6 8 (1H , d, J = 5 ,1 Hz).
[M H]Calcul. para C i 6 H i2 C lN 7, 338; Encontrado, 338.
Ejem plo 132 : 2-[1-[2-(2-clorofenil)etil]-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
Figure imgf000102_0001
El com puesto del título se preparó con 36 % de rendimiento a partir de 2-[1-[2-(2-clorofenil)etil]-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo (Ejem plo 124 , parte D) de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128, parte C . 1H NM R (300 MHz, D M SO ): 5 3 ,07 (2H, t, J = 6 , 6 Hz), 4,26 (2H, t, J = 6 , 6 Hz), 7 ,19 -7 ,48 (8 H, m), 7 ,77 -7 ,79 (1H , m), 7 ,95-7,98 (1H , m), 8,83 (1H , br), 9 ,22 (1H , br). [M H]Calcul. para C 23 H 17C IF N 7 , 446; Encontrado, 446.
Ejem plo 133 : 2-[5-(4-clorofenil)-1-[2-(2-clorofenil)etil]im idazol-4 -il]-4 -(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
Figure imgf000102_0002
El com puesto del título se preparó con 20 % de rendimiento a partir de 2-[5-(4-clorofenil)-1-[2-(2-clorofenil)etil]im idazol-4 -il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 1 2 8 , parte C . 1 H Nm R (300 MHz, D M SO ): 5 2 ,97 (2H, t, J = 6 , 6 Hz), 4 ,15 (2H, t, J = 6 , 6 Hz), 7 ,11 -7 ,37 (8 H, m), 7 ,76 -7 ,78 (1H , m), 8 ,26 -8 ,37 (2H, m), 8,52 (1H , d, J = 4 ,5 Hz). [M H]Calcul. para C 23 H 17C I2 N 7 , 462; Encontrado, 462.
Ejem plo 134: 2-[5-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
A. 2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)im idazol-4-il]p irid ina-4-carboxam ida
Figure imgf000102_0003
El com puesto del título se preparó con 60 % de rendimiento a partir de 2 -(1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4-carb o xam id a (P R E P A R A C IÓ N 7) y 2,2,2-trifluoro-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte A. [M H]Calcul. para C n H 9 F 3 N4O, 271 ; Encontrado, 271.
B. 2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000102_0004
El com puesto del título se preparó con 40 % de rendimiento a partir de 2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)im idazol-4-il]p irid ina-4-carboxam ida de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 124 , parte B. [M H]Calcul. para C h H7 F 3 N4, 253 ; Encontrado, 253.
C . 2-[5-brom o-1-(2,2,2-trifluoroetil)im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000102_0005
El compuesto del título se preparó con 40 % de rendimiento a partir de 2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)imidazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 124, parte C. [M+H]Calcul. para CnH6BrF3N4, 331; Encontrado, 331.
D. 2-[5-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000103_0001
El com puesto del título se preparó con 48 % de rendimiento a partir de 2-[5-bro m o-1-(2,2,2-trifluo ro etil)im idazo l-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 124 , parte D. [M H]Calcul. para C 17H 10F 4 N4 , 347; Encontrado, 347.
E. 2-[5-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
Figure imgf000103_0002
El compuesto del título se preparó con 6 8 % de rendimiento a partir de 2-[5-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)im idazol-4 -il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H NM R (300 MHz, D M SO ): 5 4,86-4,89 (2H, m), 7 ,59 -7 ,35 (2H, m), 7 ,45 -7 ,49 (2H, m), 7 ,74 (1H , d, J = 6,3 Hz), 8 ,11 (1H , s), 8,47 (1H , d, J = 4 ,2 Hz), 8,54 (1H , s). [M H]Calcul. para C 17H 11F4 N7 , 390; Encontrado, 390.
Ejem plo 135 : 2-[1-(ciclopropilm etil)-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p iridina
Figure imgf000103_0003
El com puesto del título se preparó con 23 % de rendimiento a partir de 2-[1-(ciclopropilm etil)-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo (Ejem plo 125 , parte D) de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1H NM R (300 MHz, DM SO ): 5 0 ,19 -0 ,21 (2H, m), 0 ,43-0,46 (2H, m), 0,94 (1H , m), 3 ,71 (2H, d, J = 7 ,2 Hz), 7 ,23 -7 ,34 (2H, m), 7 ,49 -7 ,52 (2H, m), 7 ,70 (1H , d, J = 6 , 6 Hz), 8,07 (1H , s), 8 ,37 (1H , d, J = 5 ,1 Hz), 8,46 (1H , s). [M H]Calcul. para C i 9 H i 6 F N 7, 362; Encontrado, 362.
Ejem plo 136: 2-[5-(4-clorofenil)-1-(ciclopropilm etil)im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
Figure imgf000103_0004
El compuesto del título se preparó con 23 % de rendimiento a partir de 2-[5-(4-clorofenil)-1-(ciclopropilm etil)- im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H n Mr (300 MHz, D M SO ): 5 0 ,17 -0 ,221 (2H, m), 0 ,41-0 ,45 (2H, m), 0 ,91-0 ,94 (1H , m), 3,69 (2H, d, J= 4,8 Hz), 7 ,48 -7,63 (5H, m), 7,98-7,99 (1H , m), 8 ,21 -8 ,22 (1H , m), 8,46 (1H , s). [M H]Calcul. para C 19H 16C N 7 , 378; Encontrado, 378.
Ejemplo 137: 2-[1-[(2-clorofenil)metil]-5-(4-fluorofenil)imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5 -il)piridina
Figure imgf000104_0001
El com puesto del título se preparó con 41 % de rendimiento a partir de 2-[1-[(2-clorofenil)m etil]-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo (Ejem plo 127 , parte B) de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128, parte C. 1H NMR (300 MHz, DM SO ): 5 5 ,24 (2H, s), 6 ,75 -6 ,78 (1H , m), 7 ,16 -7 ,41 (7H, m), 7 ,74 (1H , d, J = 4,5 Hz), 8 ,10 (1H , s), 8,44 (1H , d, J = 5,4 Hz), 8 ,53 (1H , s). [M H]Calcul. para C 22 H 15C F N 7 , 432; Encontrado, 432.
Ejem plo 138: [5-[2-[1-[(2-clorofenil)m etil]-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]piridin-4-il]tetrazol-2-il]m etil acetato
Figure imgf000104_0002
A una solución de 2-[1-[(2-clorofenil)m etil]-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)piridina (50 mg, 0 ,12 mmol, Ejem plo 137 ) en DM F (5 mL) se añadió bromometil éster del ácido acético (20 mg, 0 ,12 mmol), t -B u O K (27 mg, 0,24 mmol) y KI (40 mg, 0,24 mmol) a 0 °C , después la m ezcla se agitó por 72 h a temperatura ambiente, H2O se añadió, se extrajo con Ea , se secó, se concentró y se purificó por H P L C para dar el compuesto del título (5 mg, 8 , 6 % ) . 1H NM R (300 MHz, C D 3O D): 5 2 ,13 (3H, s), 5,38 (2H, s), 6 ,55 (2H, s), 6,97-6,98 (1H , m), 7 ,23 -7 ,49 (7H, m), 7,85 (1H , s), 8 ,10 (1H , d, J = 6,0 Hz), 8,28 (1H , m), 8,64 (1H , m). [M H]Calcul. para C 25H 19C F N 7O 2 , 504; Encontrado, 504.
Ejem plo 139: [5-[2-[1-[(2-clorofenil)m etil]-5-(4-fluorofenil)im idazol-4-il]piridin-4-il]tetrazol-2-il]m etil 2,2-dim etilpropanoato
Figure imgf000104_0003
El com puesto del título se preparó con 24 % de rendimiento a partir de 2-[1-[(2-clorofenil)m etil]-5-(4-fluorofenil)im idazol-4 -il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina (Ejem plo 137 ) y clorometil éster del ácido 2,2-dim etil-propiónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 138. 1 H NM R (300 MHz, C D 3OD): 5 1 ,22 (9H, s), 5 ,30 (2H, s), 6,61 (2H, s), 6 ,61-6 ,62 (1H , m), 6 ,8 6 - 6 , 8 8 (2H, m), 7 ,09 -7 ,39 (5H, m), 7,88 (1H , d, J = 6 , 6 Hz), 7,96 (1H , s), 8,29 (1H , s), 8 ,55 (1H , d, J = 5,1 Hz). [M H ]calcul. para C 28 H 25C F N 7O 2 , 546; Encontrado, 546.
Ejem plo 140: 4-(2H-tetrazol-5-il)-2-[1-[2-[2-(trifluorom etil)fenil]etil]im idazol-4-il]piridina
Figure imgf000104_0004
El com puesto del título se preparó a partir de 2-[1-[2-[2-(trifluorom etil)fenil]etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H NM R (400 MHz, DM SO ): 4 ,35 (2H, t, J = 7 ,5 Hz), 7 ,47 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7 ,62 (1H , t, J = 7,0 Hz), 7 ,72 (1H , d, J = 8,0 Hz), 7 ,81 (1H , d, J = 5,8 Hz), 7 ,93 (1H , br s), 8,50 (1H , s), 8,69 (1H , d, J = 5,2 Hz). [M H]Calcul. para C 18H 14F 3 N7 , 386; Encontrado, 362.
Ejem plo 141 : 2 -[1-[2-(2-clorofenil)etil]im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
Figure imgf000105_0001
El compuesto del título se preparó con 57 % de rendimiento a partir de 2-[1-[2-(2-clorofenil)etil]im idazol-4-il]p irid ina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H NM R (400 MHz, DM SO ): 3 ,25 (2H, t, J = 7 ,3 Hz), 4 ,32 (2H, t, J = 7 ,2 Hz), 7 ,26 (2H, t, J = 8 , 6 Hz), 7,46 (1H , t, J = 6 , 8 Hz), 7 ,72 (1H , s), 7,78 (1H , d, J = 3,9 Hz), 7,86 (1H , s), 8,50 (1H , s), 8 ,57 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C 17H 14C N 353; Encontrado, 353.
Ejem plo 142 : 2 -[1-(2 -nafta len-1-ile til)im id azo l-4 -il]-4 -(2H -tetrazo l-5 -il)p irid in a
Figure imgf000105_0002
El com puesto del título se preparó con 41 % de rendimiento a partir de 2 -[1-(2-nafta len-1-ile til)im id azo l-4 -il]p irid in a-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H NM R (400 MHz, DM SO ): 3 ,61 (2H, t, J = 7 ,5 Hz), 4,41 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7 ,43 (1H , t, J = 7 ,1 Hz), 7 ,53 (1H , m), 7 ,57 (2H, m), 7 ,82 (1H , s), 7 ,83 (2H, m), 7,94 (1H , d, J = 8,2 Hz), 8,03 (1H , s), 8 ,25 (1H , d, J = 8,3 Hz), 8,50 (1H , s), 8,63 (1H , d, J = 5 ,2 Hz). [M H]Calcul. para C 21 H 17N7 , 368; Encontrado, 3 6 8.
Ejem plo 143: 2-[1-(1,2,3,4 -tetrahidronaftalen-1-ilm etil)im idazol-4 -il]-4 -(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
Figure imgf000105_0003
El com puesto del título se preparó con 17 % de rendimiento a partir de 2 -[1-(1,2,3 ,4 -tetrahidro nafta len-1-ilm etil)im idazo l-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H NM R (400 MHz, DM SO ): 1,51 ( 1H ,m ), 1,64 -1,68 (3H, m), 1,83 (1H , m), 2 ,73 (2H, m), 4 ,16 (1H , m), 4 ,32 (1H , m), 7 ,11 ( 1H ,t , J = 4,4 Hz), 7 ,15 (2H. m), 7 ,82 (3H, m), 7 ,95 (1H , s), 8,51 (1H , s), 8,58 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C 20 H 19N7 , 358; Encontrado, 358.
Ejem plo 144: 2-[1-(1-fen ilpropil)im idazo l-4-il]-4 -(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
Figure imgf000105_0004
El compuesto del título se preparó con 16% de rendimiento a partir de 2-[1-(1-fenilpropil)imidazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 128, parte C. 1H Nm R (400 MHz, DmSO): 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,26 (1H, m), 2,34 (2H, m), 5,33 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,39 (2H. t, J = 7,5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,49 (1H , s), 7,79 (1H , d, J = 5,0 Hz), 8,06 (1H , s), 8,08 (1H , s), 8,50 (1H , s), 8,65 (1H , d, J = 5 ,1 Hz). [M H]Calcul. para C i 8 H i 7 N7, 332 ; Encontrado, 332.
Ejem plo 145: 2-[1-(2-m etil-1-fenilpro pil)im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
Figure imgf000106_0001
El com puesto del título se preparó con 10 % de rendimiento a partir de 2-[1-(2-m etil-1-fenilpro pil)im idazol-4 -il]p irid ina-4 -carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H NM R (400 MHz, DM SO): 0,80 (3H, t, J = 6 , 6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz), 4,96 (1H , d, J = 11,2 Hz), 7 ,30 (1H , t, J = 7 ,5 Hz), 7,39 (2H. t, J = 7,4 Hz), 7 ,61 (1H , s), 7 ,63 (1H , s), 7 ,78 (1H , d, J = 4 ,2 Hz), 8,07 (1H , s), 8 ,12 (1H , s), 8,48 (1H , s), 8,62 (1H , d, J= 4,8 Hz).
[M H]Calcul. para C i 9 H i 9 N7, 346; Encontrado, 346.
Ejem plo 146: 2-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilm etil)im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
Figure imgf000106_0002
El com puesto del título se preparó con 7 % de rendimiento a partir de 2-[1-(1,2,3,4 -tetrahidro nafta len-2-ilm etil)im idazo l-4 -il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H N m R (400 MHz, D M SO ): 1,23 -1,44 (1H , m), 1,82 -1,85 (1H , m), 2 ,28 -2 ,33 (2H, m), 2 ,67 -2 ,85 (3H, m), 4 ,10 (1H , d, J = 7 ,2 Hz), 7 ,07 (4H, m), 7 ,81 (1H , d, J = 4,6 Hz), 7 ,97 (1H , s), 8,02 (1H , s), 8,54 (1H , s), 8,69 (1H , d, J= 5 ,1 Hz). [M H]Calcul. para C 20 H 19 N7 , 358; Encontrado, 358.
Ejem plo 147: 2 -[1-(2,3-d ih id ro -1H -in d en-2-ilm e til)im id azo l-4 -il]-4 -(2H -tetrazo l-5 -il)p irid in a
Figure imgf000106_0003
El com puesto del título se preparó con 3 % de rendimiento a partir de 2-[1-(2 ,3 -d ih id ro -1H -in d e n -2-ilm e til) im id azo l-4 -il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H N m R (400 MHz, D M SO ): 1,78 -1,91 (1H , m), 2 ,07 -2 ,14 (1H , m), 2 ,67 -2 ,91 (3H, m), 3 ,67 (1H , m), 4 ,15 (1H , m), 4,39 (1H , m), 7 ,14 -7 ,25 (3H, m), 7 ,24 (1H , d, J = 6 , 6 Hz), 7 ,77 -7 ,79 (2H, m), 7,91 (1H , s), 8,50 (1H , s), 8,61 (1H , d, J = 4,7 Hz). [M H]Calcul. para C i 9 H i 7 N7, 344; Encontrado, 344.
Ejem plo 148: 2-[5-(4-fluoro-2-fenilm etoxifenil)-l-m etilim idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)piridina
A. 2-[5-(4-fluoro-2-fenilm etoxifenil)-1-m etilim idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000106_0004
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(5-bromo-1-metil-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carbonitrilo (PREPARACIÓN 2) y ácido 2-benciloxil-4-fluorofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 3, parte A.
[M+H]Calcul. para C23Hi7FN4O, 385; Encontrado, 385.
B. 2-[5-(4-fluoro-2-fenilm etoxifenil)-1-m etilim idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
Figure imgf000107_0001
El com puesto del título se preparó con 3 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-[5-(4-fluo ro -2-fenilm eto xifenil)-1-m etilim idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1H NM R (400 MHz, DM SO ): 3 ,43 (3H, s), 4,99 (1H , m), 5 ,10 (1H , m), 6,90 (1H , t, J = 6,5 Hz), 7,05 (1H , m), 7 ,17 (3H, m), 7,38 (1H , t, J = 7 ,4 Hz), 7 ,47 (1H , m), 7 ,68 -7 ,75 (2H, m), 7,80 (1H , br s), 8,36 (1H , d, J = 5,0 Hz), 8,43 (1H , s). [M H]Calcul. para C 23 H 18F N 7O, 428; Encontrado, 428.
Ejem plo 149: 2-[5-(2-buto xi-4-fluorofenil)-1-m etilim idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
A. 2-[5-(2-butoxi-4-fluorofenil)-1-m etilim idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000107_0002
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5 -b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo (P R E P A R A C IÓ N 2) y ácido 2-butoxi-4-fluorofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A.
[M H]Calcul. para C 20H 19F N 4O, 351 ; Encontrado, 351.
B. 2 -[5-(2-butoxi-4-fluorofenil)-1-m etilim idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
Figure imgf000107_0003
El com puesto del título se preparó con 9 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-[5-(2-buto xi-4-fluorofenil)-1-m etilim idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1H NM R (400 MHz, DM SO ): 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,04 (2H, q, J = 10 ,3 Hz), 1 ,34 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3 ,85 (1H , m), 3,96 (1H , m), 6 , 8 8 (1H , t, J = 8,4 Hz), 7,05 (1H , d, J = 10 ,6 Hz), 7 ,38 (1H , t, J = 7 ,5 Hz), 7 ,73 (1H , br s), 8,05 (1H , br s), 8,38 (1H , b rs), 8,42 (1H , d, J = 5 ,3 Hz). [M H]Calcul. para C 20 H20 FN 7O, 394; Encontrado, 394.
Ejem plo 150: 2-[5-[2-(ciclopropilm etoxi)-4-fluorofenil]-1-m etilim idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)piridina
A. 2-[5-[2-(ciclopropilm etoxi)-4-fluorofenil]-1-m etilim idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000107_0004
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5 -b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo (P R E P A R A C IÓ N 2) y ácido 2-(ciclopropilm etoxi)-4-fluorofenilborónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 20 H i 7 FN 4O, 349; Encontrado, 349.
B. 2-[5-[2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil]-1-metilimidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
Figure imgf000108_0001
El com puesto del título se preparó con 12 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-[5-[2-(ciclopropilm etoxi)-4-fluorofenil]-1-m etilim idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128, parte C. 1 H NM R (400 MHz, DM SO ): 0 ,11 (2H, m), 0 ,33 2H , m), 0,91 (1H , m), 3,46 (3H, s), 3 ,74 (1H , m), 3,86 (1H , m), 6,87 (1H ,d t, J = 2,0 y 8,43 Hz), 7,04 (1H , d, J = 9,6 Hz), 7 ,36 (1H , t, J = 7 ,7 Hz), 7 ,74 (1H , d, J = 4 ,2 Hz), 8 ,11 (1H , br s), 8,39 (1H , b rs), 8,44 (1H , d, J= 5,2 Hz). [M H]Calcul. para C 20H 18F N 7O, 392; Encontrado, 392.
Ejem plo 151 : 2-[1-[(2,6-diclorofenil)m etil]im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)piridina
A. 2-[1-[(2,6-diclorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000108_0002
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y bromuro de 2,6 -diclorobencilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A usando temperatura ambiente. [M H]Calcul. para C16H10Cl2N4, 330; Encontrado, 330.
B. 2-[1-[(2,6-diclorofenil)m etil]im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)piridina
Figure imgf000108_0003
El com puesto del título se preparó con 6 % de rendimiento a partir de 2-[1-[(2,6-diclorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H NM R (400 MHz, DM SO ): 5 5 ,53 (2H, s), 7,49 (1H , t, J = 8,1 Hz), 7 ,61(2 H , d, J = 7,9 Hz), 7,66 (1H , s), 7 ,78 (1H , d, J= 4 ,1 Hz), 7,95 (1H , s), 8,48 (1H , s), 8,60 (1H , d, J= 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C ^ H n C h ^ , 373 ; Encontrado, 373.
Ejem plo 152 : 4-(2H-tetrazol-5-il)-2-[1-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]m etil]im idazol-4-il]piridina
A. 2-[1-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000108_0004
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y 1 -(brom om etil)-2-(2,2,2-trifluorom etoxi)benceno de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A usando temperatura ambiente. [M H]Calcul. para C i 8 H i3 F 3 N4O, 359; Encontrado, 359.
B. 4-(2H-tetrazol-5-il)-2-[1-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]m etil]im idazol-4-il]piridina
Figure imgf000108_0005
El com puesto del título se preparó con 3 % de rendimiento a partir de 2-[1-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H NM R (400 MHz, D M SO ): 5 4,86 (2H, q, J = 8,5 Hz), 5 ,24 (2H, s), 7 ,07 (1H , t, J = 7 ,3 Hz), 7 ,16 (1H , d, J = 8,5 Hz), 7 ,32 -7 ,40 (2H, m), 7 ,73 (1H , d, J = 5 ,3 Hz), 7 ,75 (1H , s), 7,82 (1H , s), 8,50 (1H , s), 8,53 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C 18H 14F 3 N7O, 402; Encontrado, 402.
Ejem plo 153 : 2-[1-[[2-(2-m etilpropoxi)fenil]m etil]im idazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
A. 2-[1-[[2-(2-m etilpropoxi)fenil]m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000109_0001
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y 1 -(brom om etil)-2-(2-m etilpropoxil)benceno de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A usando temperatura ambiente. [M H]Calcul. para C 20H 20 N4O, 333; Encontrado, 333.
B. 2-[1-[[2-(2-m etilpropoxi)fenil]m etil]im idazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
Figure imgf000109_0002
El com puesto del título se preparó con 17 % de rendimiento a partir de 2-[1-[[2-(2-m etilpropoxi)fenil]m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H NM R (400 MHz, D M SO ): 5 1,00 (6 H, d, J = 6,7 Hz), 2,08 (1H , m), 3,81 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5 ,25 (2H, s), 6,95 (1H , t, J = 7 ,1 Hz), 7 ,03 (1H , d, J = 8,3 Hz), 7 ,27 (1H , d, J = 7,4 Hz), 7 ,32 (1H , t, J = 7,8 Hz), 7,80 (1H , d, J = 5,8 Hz), 7,83 (1H , s), 7 ,93 (1H , s), 8,50 (1H , s), 8,67 (1H , d, J= 5,3 Hz). [M H]Calcul. para C 20 H21 N 7O, 376; Encontrado, 376.
Ejem plo 154: 2-[1-[[2-cloro-3-(trifluorom etil)fenil]m etil]im idazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
A. 2-[1-[[2-cloro-3-(trifluorom etil)fenil]m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000109_0003
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y bromuro de 2-cloro-3-(triflurom etil)bencilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A usando temperatura ambiente. [M H]Calcul. para C 17H 10C F 3 N4 , 363; Encontrado, 363.
B. 2-[1-[[2-cloro-3-(trifluorom etil)fenil]m etil]im idazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
Figure imgf000109_0004
El compuesto del título se preparó con 20 % de rendimiento a partir de 2-[1-[[2-cloro-3-(trifluorom etil)fenil]m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H NM R (400 MHz, D M SO ): 5 5,54 (2H, s), 7 ,45 (1H , d, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H , d, J = 7 ,7 Hz), 7 ,82 (1H , d, J = 3,6 Hz), 7,87 (1H , d, J = 7,8 Hz), 7 ,93 (1H , s), 8,02 (1H , s), 8,54 (1H , s), 8,69 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C 17H 11C F 3 N7 , 406; Encontrado, 406.
Ejem plo 155 : 2-[1-(naftalen-1-ilm etil)im idazol-4 -il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
A. 2-[1-(naftalen-1-ilm etil)im idazol-4 -il]p irid ina-4-carbonitrilo
Figure imgf000110_0001
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y 1 -(bromometil)naftaleno de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A usando temperatura ambiente. [M H]Calcul. para C 20H 14N4 , 311 ; Encontrado, 311.
B. 2 -[1 -(naftalen-1 -ilm etil)im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5 -il)piridina
Figure imgf000110_0002
El com puesto del título se preparó con 19 % de rendimiento a partir de 2-[1-(nafta len-1-ilm etil)im idazo l-4 -il]p irid ina-4 -carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C. 1H NM R (400 MHz, DM SO ): 5 5,82 (2H, s), 7 ,45 (1H , d, J = 7,0 Hz), 7 ,53 -7 ,7 ,65 (3H, m), 7,79 (1H , d, J = 4,6 Hz), 7,88 (1H , s), 7 ,95-8 ,01 (2H, m), 8,09 (1H , s), 8 ,23 (1H , d, J = 8,3 Hz), 8 ,51 (1H , s), 8,65 (1H , d, J = 4,8 Hz). [M H]Calcul. para C 20 H 15N7 , 354; Encontrado, 354. Ejem plo 156: 4-(2H-tetrazol-5-il)-2-[1-[[2-(trifluorom etoxi)fenil]m etil]im idazol-4-il]piridina
A. 2-[1-[[2-(trifluorom etoxi)fenil]m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000110_0003
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y bromuro de 2-(triflurometoxi)bencilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A usando temperatura ambiente. [M H]Calcul. para C i 7 H n F 3 N4O, 345; Encontrado, 345.
B. 4-(2H-tetrazol-5-il)-2-[1-[[2-(trifluorom etoxi)fenil]m etil]im idazol-4-il]piridina
Figure imgf000110_0004
El com puesto del título se preparó con 22 % de rendimiento a partir de 2-[1-[[2-(trifluorom etoxi)fenil]m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1H NM R (400 MHz, DM SO ): 5 5 ,41 (2H, s), 7 ,37 -7 ,53 (4H, m), 7 ,81 (1H , d, J = 4,9 Hz), 7,85 (1H , s), 7,96 (1H , s), 8 ,52 (1H , s), 8 , 6 8 (1H , d, J= 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C 17H 12F 3 N7O, 388; Encontrado, 388.
Ejem plo 157 : 2-[1-[1-(2-clorofenil)etil]im idazo l-4-il]-4-(2H -tetrazo l-5-il)p irid ina
A. 2-[1 -[1 -(2-clorofenil)etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000110_0005
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4 -il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y 1 - ( 1 -brom om etil)-2-dorobenceno de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A usando temperatura ambiente. [M H]Calcul. para C i 7 H i 3C N 4, 309; Encontrado, 309.
B. 2-[1-[1-(2-clo ro fenil)etil]im idazo l-4-il]-4-(2H -tetrazo l-5-il)pirid ina
Figure imgf000111_0001
El compuesto del título se preparó con 19 % de rendimiento a partir de 2-[1-[1-(2-cloro fenil)etil]im idazo l-4-il]p irid ina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C. 1H NM R (400 MHz, DM SO ): 5 1,89 (3H, d, J = 7,0 Hz), 5,96 (1H , q, J = 7,0 Hz), 7 ,38 -7 ,43 (2H, m), 7 ,47 -7 ,53 (2H, m), 7 ,82 (1H , d, J = 4,9 Hz), 7,98 (1H , s), 8,08 (1H , s), 8,52 (1H , s), 8 , 6 8 (1H , d, J= 5 ,1 Hz). [M H]Calcul. para C 17H 14C N 352; Encontrado, 352.
Ejem plo 158: 2-[1-[(2,3-diclorofenil)m etil]im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p iridina
A. 2-[1-[(2,3-diclorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000111_0002
El com puesto del título se preparó a partir de 2-(1H -im idazo l-4-il)p irid ina-4-carbonitrilo (P R E P A R A C IÓ N 4) y bromuro de 2,3-d iclorobencilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 43, parte A usando temperatura ambiente. [M H]Calcul. para C16H10Cl2N4, 330; Encontrado, 330.
B. 2-[1 -[(2,3-diclorofenil)m etil]im idazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
Figure imgf000111_0003
El compuesto del título se preparó con 19 % de rendimiento a partir de 2-[1-[(2,3-diclorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C. 1H NM R (400 MHz, DM SO ): 5 5,48 (2H, s), 7 ,17 (1H , d, J = 7,8 Hz), 7 ,41 (1H , t, J = 7,9 Hz), 7 ,67 (1H , d, J = 8,0 Hz), 7 ,81 (1H , d, J = 1 ,3 Hz), 7,90 (1H , s), 8,01 (1H , s), 8,53 (1H , s), 8,69 (1H , d, J= 5,2 Hz). [M H]Calcul. para C ^ H n C h ^ , 374; Encontrado, 374.
Ejem plo 159: 2-[5-[4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1-m etilim idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
A. 2-[5-[4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1-m etilim idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000111_0004
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5 -b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo (P R E P A R A C IÓ N 2) y ácido 4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil borónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C i 8 H i2 F4 N4O, 377; Encontrado, 377.
B. 2-[5-[4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1-metilimidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
Figure imgf000112_0001
El com puesto del título se preparó con 12 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -[5 -[4 -flu o ro -3 -(2 ,2 ,2 -trifluoroetoxi)fenil]-1-m etilim idazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1H NM R (400 MHz, DM SO ): 3,48 (3H, s), 4,85 (2H, q, J = 8,7 Hz), 7 ,17 (1H , m), 7 ,39 (1H , t, J = 7,8 Hz), 7 ,47 (1H , d, J = 7,6 Hz), 7 ,73 (1H , br s), 8,01 (1H , br s), 8,48 (2H, d, J = 5 ,1 Hz). [M H]Calcul. para C 18H 13F 4 N7O, 420; Encontrado, 420.
Ejem plo 160: 2-[5-(4-fluoro-3-fenilm etoxifenil)-1-m etilim idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
A. 2-[5-(4-fluoro-3-fenilm etoxifenil)-1-m etilim idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000112_0002
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5 -b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo (P R E P A R A C IÓ N 2) y ácido 3-benciloxi-4-fluorofenil borónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A.
[M H]Calcul. para C 23 H 17FN 4O, 385; Encontrado, 385.
B. 2-[5-(4-fluoro-3-fenilm etoxifenil)-1-m etilim idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
Figure imgf000112_0003
El compuesto del título se preparó con 12 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-[5-(4-fluoro-3-fenilm etoxifenil)-1-m etilim idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H NM R (400 MHz, D M SO ): 3,54 (3H, s), 5 ,18 (2H, s), 7,05 (1H , m), 7 ,32 -7 ,44 (7H, m), 7 ,73 (1H , b rs), 7,98 (1H , br s), 8,42 (1H , b rs), 8,46 (1H , b rs). [M H]Calcul. para C 23 H 18F N 7O, 428; Encontrado, 428.
Ejem plo 161 : 2 -[5-(4 -cloro-3-fenilm etoxifenil)-1-m etilim idazol-4 -il]-4 -(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
A. 2-[5-(4-cloro-3-fenilm etoxifenil)-1-m etilim idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000112_0004
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5 -b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo (P R E P A R A C IÓ N 2) y ácido 3-benciloxi-4-clorofenil borónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A.
[M H]Calcul. para C 23 H i7C lN 4O, 401; Encontrado, 401.
B. 2-[5-(4-cloro-3-fenilm etoxifenil)-1-m etilim idazol-4 -il]-4 -(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
Figure imgf000112_0005
El compuesto del título se preparó con 14 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-[5-(4-cloro-3-fenilm eto xifenil)-1-m etilim idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H NM R (400 MHz, D M SO ): 3 ,57 (3H, s), 5 ,22 (2H, s), 7,06 (1H , dd, J = 1,4 y 8 ,1 Hz), 7 ,32 -7 ,45 (6 H, m), 7 ,52 (1H , d, J = 8,1 Hz), 7 ,74 (1H , d, J = 4,7 Hz), 8,02 (1H , s), 8,46 (1H , d, J = 5 ,1 Hz), 8,50 (1H , s). [M H]Calcul. para C 23 H 18C N 7O, 444; Encontrado, 444.
Ejem plo 162: 2-fluoro-5-[3-m etil-5-[4-(2H -tetrazol-5-il)p irid in-2-il]im idazol-4-il]fenol
A. 2-[5-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1-m etilim idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000113_0001
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5 -b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo (P R E P A R A C IÓ N 2) y ácido 4-fluoro-3-hidroxifenil borónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A.
[M H]Calcul. para C i 6 H h FN 4O, 295; Encontrado, 295.
B. 2-fluoro-5-[3-m etil-5-[4-(2H -tetrazol-5-il)p irid in-2-il]im idazol-4-il]fenol
Figure imgf000113_0002
El com puesto del título se preparó con 6 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2-[5-(4-fluo ro -3-h idro xifenil)-1-m etilim idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H NM R (400 MHz, D M SO ): 3 ,51 (3H, s), 6,89 (1H , m), 7 ,03 (1H , dd, J = 1,8 y 8,5 Hz), 7 ,26 (1H , dt, J = 2 ,9 y 8,4 Hz), 7 ,77 (1H , d, J = 5 ,2 Hz), 8,08 (1H , s), 8,38 (1H , s), 8,51 (1H , d, J = 5,2 Hz). [M H]Calcul. para C 16H 12F N 7O, 338; Encontrado, 338.
Ejem plo 163: 2-fluoro-5-[3-m etil-5 -[4-(2H -tetrazo l-5-il)p irid in-2-il]im idazo l-4 -il]-N -fenilbenzam ida
A. 5-[5-(4-cianopirid in-2-il)-3-m etilim id azol-4 -il]-2-fluoro-N -fenilbenzam ida
Figure imgf000113_0003
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5 -b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo (P R E P A R A C IÓ N 2) y ácido 4-fluoro-3-(fenil carbamoil)fenil borónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A. [M H]Calcul. para C 23 H i 6 F N 5O, 398; Encontrado, 398.
B. 2-fluoro-5-[3-m etil-5 -[4-(2H -tetrazo l-5-il)p irid in-2-il]im idazo l-4 -il]-N -fenilbenzam ida
Figure imgf000113_0004
El com puesto del título se preparó con 11 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 5 -[5 -(4 -c ian o p irid in -2 -il)-3-m etilim idazol-4-il]-2-fluoro-N -fenilbenzam ida de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H NMR (400 MHz, D M SO ): 3 ,57 (3H, s), 7 ,11 (1H , t, J = 7,4 Hz), 7 ,35 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7 ,45 (1H , t, J = 9 ,3 Hz), 7 ,68­ 7 ,78 (5H, m), 8 ,14 (1H , s), 8,46 (1H , d, J = 5 ,1 Hz), 8 ,57 (1H , s), 10,48 (1H , s). [M H]Calcul. para C 23H 17F N 5O, 441; Encontrado, 441.
Ejemplo 164: 2-[5-(4-fluoronaftalen-1-il)-1-metilimidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
A. 2-[5-(4-fluoronaftalen-1-il)-1-metilimidazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
Figure imgf000114_0001
El com puesto del título se preparó a partir de 2 -(5 -b ro m o -1-m etil-1H -im id azo l-4 -il)p irid ina-4 -carb o nitrilo (P R E P A R A C IÓ N 2) y ácido 4-fluoronaftaleno-1-borónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 3, parte A.
[M H]Calcul. para C 20 H i 3 FN 4, 329; Encontrado, 329.
B. 2-[5-(4-fluo ro naftalen-1-il)-1-m etilim idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
Figure imgf000114_0002
El com puesto del título se preparó con 13 % de rendimiento (dos etapas) a partir de 2 -[5 -(4 -flu o ro n a fta le n -1-il)-1-m etilim idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 128 , parte C . 1 H NM R (400 MHz, D M SO ): 3 ,57 (3H, s), 7 ,11 (1H , t, J = 7,4 Hz), 7 ,35 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,45 (1H , t, J = 9,3 Hz), 7 ,68 -7,78 (5H, m), 8 ,14 (1H , s), 8,46 (1H , d, J = 5 ,1 Hz), 8 ,57 (1H , s), 10 ,48 (1H , s). [M H]Calcul. para C 20 H 14F N 7 , 372; Encontrado, 372.
Ejem plo 165: 2 -(1-(2 -clo ro b en cil)-1H -im id azo l-4 -il)-4 -(2 -m etil-2H -tetra zo l-5 -il)p irid ina
Figure imgf000114_0003
El com puesto del título se preparó con 95 % de rendimiento a partir de 2-[1-[(2-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)piridina (Ejem plo 129 ), Mel y carbonato de potasio en DMF. 1H NM R (400 MHz, D M SO ): 5 4,49 (3H, s), 5 ,41 (2H, s), 7 ,27 -7 ,30 (1H , m), 7 ,38 -7 ,40 (2H, m), 7 ,52 -7 ,55 (1H , m), 7,79 (1H , d, J = 5,2 Hz), 7,84 (1H , s), 7,96 (1H , s), 8,50 (1H , s), 8,67 (1H , d, J= 5 ,1 Hz). [M H]Calcul. para C 17H 14C N 352; Encontrado, 352.
Ejem plo 166: (5 -(2 -(1-(2-clo ro b en cil)-1H -im id azo l-4 -il)p irid in -4 -il)-2H -tetrazo l-2-il)m etil pivalato
Figure imgf000114_0004
El com puesto del título se preparó con 15 % de rendimiento a partir de 2-[1-[(2-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)piridina (Ejem plo 129 ), pivalato de cloroetilo y carbonato de potasio en Dm F. 1H n Mr (400 MHz, Dm So ): 5 1 , 1 0 (9H, s), 5 ,41 (2H, s), 6,70 (2H, s), 7 ,28 -7 ,30 (1H , m), 7 ,38 -7 ,40 (2H, m), 7 ,52 -7 ,54 (1H , m), 7 ,81 -7 ,83 (3H, m), 7,94 (1H , s), 8,51 (1H , s), 8 , 6 8 (1H , d, J= 5 ,1 Hz). [M H]Calcul. para C 22 H22C lN 7O 2 , 452; Encontrado, 452.
Ejemplo 167: (5-(2-(1-(2-clorobencil)-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)-2H-tetrazol-2-il)metil acetato
Figure imgf000115_0001
El com puesto del título se preparó con 15 % de rendimiento a partir de 2-[1-[(2-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]-4-(2H -tetrazol-5-il)piridina (Ejem plo 129), acetato clorometilo y carbonato de potasio en DMF. 1H NM R (400 MHz, D m S o ): 5 2 ,12 (3H, s), 5 ,41 (2H, s), 6,67 (2H, s), 7 ,27 -7 ,29 (1H , m), 7 ,38 -7 ,41 (2H, m), 7 ,53 -7 ,55 (1H , m), 7 ,81 (1H , s), 7,94 (1H , s), 8,51 (1H , s), 8,68 (1H , d, J= 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C 1gH16C lN 7O 2 , 410 ; Encontrado, 410.
Ejem plo 168: (5 -(2 -(1-((1,2,3 ,4 -tetrah id ro naftalen-1-il)m etil)-1H -im id azo l-4 -il)p irid in-4 -il)-2H -te trazo l-2-il)m etil pivalato
Figure imgf000115_0002
El com puesto del título se preparó con 18 % de rendimiento a partir de 2-[1-(1,2,3 ,4 -tetrahid ro nafta len-1-ilm etil)im id azo l-4 -il]-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 167. 1H NM R (400 MHz, D M SO ): 1, 12 (9H, s), 1,49 (1H , m), 1,64 -1,66 (2H, m), 1,84 (1H , m), 2 ,67 (3H, m), 4 ,17 (1H , m), 4 ,32 (1H , m), 6 ,71 (2H, s), 7 ,12 (1H , t, J = 3 ,7 Hz), 7 ,15 (2H, m), 7 ,30 (1H , t, J = 4 ,9 Hz), 7 ,82 (1H , s), 7 ,83 (1H , s), 7 ,95 (1H , s), 8 ,52 (1H , s), 8,70 (1H , d, J = 5,0 Hz). [M H]Calcul. para C 26 H29 N7O 2 , 472; Encontrado, 472.
Ejem plo 169: 2-(1-(3-clorobencil)-5 -(2-(cic lo pro pilm eto xi)-4-fluo ro fenil)-1H -im idazol-4-il)-4-(2H -tetrazol-5-il)p irid ina
Figure imgf000115_0003
El com puesto del título se preparó a partir de 2-[1-[(3-clorofenil)m etil]im idazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo (Ejem plo 130, parte B) de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejem plo 137. 1 H NM R (300 MHz, D M SO ): 5 0,05 (2H, m), 0 ,33 (2H, m), 0,89 (1H , m), 3,63 (1H , m), 3 ,73 (1H , m), 5,08 (1H , d, J = 16 Hz), 5 ,16 (1H , d, J = 15 Hz), 6 ,77 (1H , t, J = 8,0 Hz), 6,87-6,94 (3H, s & m), 7 ,17 (1H , t, J = 7,0 Hz), 7 ,23 -7 ,29 (2H, s & m), 7 ,73 (1H , m), 8 ,16 (1H , m), 8,42 (1H , d, J = 5,0 Hz), 8 ,53 (1H , s). [M H]Calcul. para C 26 H21C F N 7O, 502; Encontrado, 502.
II. Evaluacion biológica
Ejem plo 1: En sayo de inhibición de enzim as in vitro
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la actividad de la desm etilasa Ja rid 1A , Ja r id 1B , j Mj D2 C y JM JD 2A . J a r id 1A expresado en baculovirus (A cceso al Banco de G e n e s #N M _ 001042603, A A 1-1090 ) se adquirió de B P S B ioscience (C a t# 50110 ). J a r id 1B expresado en baculovirus (A cceso al Banco de G e n e s #N M _006618, A A 2 -751 ) se adquirió de B P S Bioscience ( C a t # 50121 ) o por encargo de M olecularThroughput. J M J D 2 C expresado en baculovirus (A cceso al Banco de G e n e s # B C 143571, A a 2 -372 ) se adquirió de B P S B ioscience (C a t#50105 ). JM JD 2 A expresado en baculovirus (A cceso al Banco de G e n e s # N M _014663, A A 1-350 ) se adquirió de B P S B ioscience (C a t# 50123 ). F B X L 10 expresado en baculovirus (A cceso al Banco de G e n e s #N M _032590, A A 1-650 ) se adquirió de B P S B ioscience (C a t# 50120 ).
E n sayo de J a r id 1A
El ensayo enzimático de la actividad de JaridlA se basa en la detección de la Transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la actividad de Jarid1A se determinó en un formato de placa de 384 pocillos bajo las siguientes condiciones de reacción: 1 nM JaridlA, 300 nM péptido H3K4me3 marcado con biotina (Anaspec cat# 64357), 2 pM áciso alfa-cetoglutárico en tampón de ensayo de 50 mM HEPES, pH 7,3, 0,005 % Brij35, 0,5 mM TCEP, 0,2 mg/ml BSA, 50 pM L-ascorbato de sodio y 2 pM sulfato de amonio y hierro (II). El producto de reacción se determinó cuantitativamente mediante TR-FRET después de la adición del reactivo de detección de estreptavidina-aloficocianina Phycolink (Prozyme) y el anticuerpo anti histona H3 lisina 4 (H3K4mel-2) mono o dimetilado marcado con Europio (PerkinElmer) en presencia de EDTA 5 mM en tampón de detección LANCE (PerkinElmer) a una concentración final de 25 nM y 1 nM, respectivamente.
La reacción de ensayo se inició por lo siguiente: 2 pl de la mezcla de 900 nM del péptido H3K4me3 marcado con biotina y 6 pM ácido alfa-cetoglutárico con 2 pl de inhibidor diluido en serie de 11 puntos en 3 % DMSO se añadió a cada pocillo de la placa, seguido por la adición de 2 pl de Jarid1A 3 nM para iniciar la reacción. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente por 30 minutos y se terminó por la adición de 6 pl de 5 mM EDTA en tampón de detección LANCE que contenía 50 nM estreptavidina-aloficocianina Phycolink y 2 nM anticuerpo anti H3K4me1-2 marcado con Europio. Las placas se leyeron mediante el lector EnVisionMultilabel en modo TR-FRET (excitación a 320nm, emisión a 615nm y 665nm) después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente. Se calculó una relación (665/615) para cada pocillo y se ajustó para determinar la constante de inhibición (IC50).
Ensayo de Jarid1B
La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la actividad de Jarid1B se determinó en un formato de placa de 384 pocillos en las siguientes condiciones de reacción: 0,8 nM Jarid1B, 300 nM péptido H3K4me3 marcado con biotina (Anaspec cat #64357), 2 pM ácido alfa-cetoglutárico en tampón de ensayo de 50 mM HEPES, pH7,3, 0,005 % Brij35, 0,5 mM TCEP, 0,2 mg/ml BSA, 50 pM L-ascorbato de sodio y 2 pM sulfato de amonio y hierro(II). El producto de reacción se determinó cuantitativamente por TR-FRET después de la adición del reactivo de detección de estreptavidina-aloficocianina Phycolink (Prozyme) y anticuerpo anti histona H3 lisina 4 (H3K4me1-2) mono o dimetilado marcado con Europio (PerkinElmer) en presencia de 5 mM EDTA en tampón de detección LANCE (PerkinElmer) a una concentración final de 25 nM y 1 nM, respectivamente.
La reacción de ensayo se inició por lo siguiente: 2 pl de la mezcla de 900 nM péptido H3K4me3 marcado con biotina y 6 pM ácido alfa-cetoglutárico con 2 pl de inhibidor diluido en serie de 11 puntos en 3 % DMSO se añadió a cada pocillo de la placa, seguido por la adición de 2 pl de 2,4 nM Jarid1B para iniciar la reacción. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente por 30 minutos y se terminó por la adición de 6 pl de 5 mM EDTA en tampón de detección LANCE que contenía 50 nM estreptavidina-aloficocianina Phycolink y 2 nM anticuerpo anti H3K4me1-2 marcado con Europio. Las placas se leyeron mediante el lector EnVisionMultilabel en modo TR-FRET (excitación a 320nm, emisión a 615nm y 665nm) después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente. Se calculó una relación (665/615) para cada pocillo y se ajustó para determinar la constante de inhibición (IC50).
Ensayo de JMJD2C
La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la actividad de JMJD2C se determinó en un formato de placa de 384 pocillos en las siguientes condiciones de reacción: 0,3 nM JMJD2C, 300 nM péptido H3K9me3 marcado con biotina (Anaspec cat #64360), 2 pM ácido alfa-cetoglutárico en tampón de ensayo de 50 mM HEPES, pH7,3, 0,005 % Brij35, 0,5 mM TCEP, 0,2 mg/ml BSA, 50 pM L-ascorbato de sodio, y 2 pM sulfato de amonio y hierro(II). El producto de reacción se determinó cuantitativamente por TR-FRET después de la adición del reactivo de detección de estreptavidina-aloficocianina Phycolink (Prozyme) y anticuerpo anti histona H3 lisina 9 dimetilado marcado con Europio (H3K9me2) (PerkinElmer) en presencia de 5 mM EDTA en tampón de detección LANCE (PerkinElmer) a una concentración final de 50 nM y 1 nM, respectivamente.
La reacción de ensayo se inició por lo siguiente: 2 pl de la mezcla de 900 nM péptido H3K9me3 marcado con biotina y 6 pM ácido alfa-cetoglutárico con 2 pl de inhibidor diluido en serie de 11 puntos en 3 % DMSO se añadieron a cada pocillo de la placa, seguido por la adición de 2 pl de 0,9 nM JMJD2C para iniciar la reacción. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente por 30 minutos y se terminó por la adición de 6 pl de 5 mM EDTA en tampón de detección LANCE que contenía 100 nM estreptavidina-aloficocianina Phycolink y 2 nM anticuerpo anti-H3K9me2 marcado con Europio. Las placas se leyeron mediante el lector EnVisionMultilabel en modo TR-FRET (excitación a 320nm, emisión a 615nm y 665nm) después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente. Se calculó una relación (665/615) para cada pocillo y se ajustó para determinar la constante de inhibición (IC50).
Ensayo de JMJD2A
La capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la actividad de JMJD2A se determinó en un formato de placa de 384 pocillos en las siguientes condiciones de reacción: 2 nM JMJD2A, 300 nM péptido H3K9me3 marcado con biotina (Anaspec cat #64360), 2 pM ácido alfa-cetoglutárico en tampón de ensayo de 50 mM HEPES, pH7,3, 0,005 % Brij35, 0,5 mM TCEP, 0,2 mg/ml BSA, 50 pM L-ascorbato de sodio y 2 pM sulfato de amonio y hierro(II). El producto de reacción se determinó cuantitativamente por TR-FRET después de la adición del reactivo de detección de estreptavidina-aloficocianina Phycolink (Prozyme) y anticuerpo anti histona H3 lisina 9 dimetilado marcado con Europio (H3K9me2) (PerkinElmer) en presencia de 5 mM EDTA en tampón de detección LANCE (PerkinElmer) a una concentración final de 50 nM y 1 nM, respectivamente.
La reacción de ensayo se inició por lo siguiente: 2 j l de La mezcla of 900 nM péptido H3K9me3 marcado con biotina y 6 |jM ácido alfa-cetoglutárico con 2 j l de inhibidor diluido en serie de 11 puntos en 3 % DMSO se añadieron a cada pocillo de la placa, seguido por la adición de 2 j l de 6 nM JMJD2A para iniciar la reacción. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente por 30 minutos y se terminó por la adición de 6 j l de 5 mM EDTA en tampón de detección LANCE que contenía 100 nM estreptavidina-aloficocianina Phycolink y 2 nM anticuerpo anti-H3K9me2 marcado con Europio. Las placas se leyeron mediante el lector EnVisionMultilabel en modo TR-FRET (excitación a 320nm, emisión a 615nm y 665nm) después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente. Se calculó una relación (665/615) para cada pocillo y se ajustó para determinar la constante de inhibición (IC50).
Ensayo de FBXL10
La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la actividad de FBXL10 se determinó en un formato de placa de 384 pocillos en las siguientes condiciones de reacción: 0,3 nM FBXL10, 30 nM péptido H3K36me2 marcado con biotina (Anaspec cat # 64442), 0,2 jM ácido alfa-cetoglutárico en tampón de ensayo de 50 mM HEPES, pH7,3, 0,005 % Brij35, 0,5 mM TCEP, 0,2 mg/ml BSA, 50 jM L-ascorbato de sodio, y 5 jM sulfato de amonio y hierro(II). El producto de reacción se determinó cuantitativamente por AlphaScreen después de la adición de reactivos de detección del anticuerpo anti-H3K36me1, perlas donadoras recubiertas con estreptavidina AlphaScreen® y perlas aceptoras de proteína A AlphaScreen® en 50 mM HEPES, pH7,3, 10 mM NaCl, 0,005 % Brij35, 5 mM EDTA, 2 mg/ml BsA a las perlas finales 10 jg/ml.
La reacción de ensayo se inició por lo siguiente: 3 j l de la mezcla de 90 nM péptido H3K36me2 marcado con biotina y 0,6 jM ácido alfa-cetoglutárico con 3 j l de inhibidor diluido en serie de 11 puntos en 3 % DMSO se añadieron a cada pocillo de la placa Proxiplate de 384 pocillos (Perkin Elmer), seguido por la adición de 3 j l de 0,9 nM FBXL10 para iniciar la reacción. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente por 30 minutos y se terminó por la adición de 3 j l de 50 mM HEPES, pH7,3, 10 mM NaCl, 0,005 % Brij35, 5 mM EDTA, 2 mg/ml BSA que contenía dilución apropiada del anticuerpo anti H3K36me1. Las placas se incubaron a temperatura ambiente por 40 minutos, seguido por la adición de 3 j l de 50 jg/m l perlas donantes recubiertas con estreptavidina AlphaScreen® y perlas aceptoras de proteína A AlphaScreen® en 50 mM HEPES, pH7,3, 10 mM NaCl, 0,005 % Brij35, 5 mM EDTA, 2 mg/ml BSA. Las placas se leyeron mediante el lector EnVision Multilabel en modo AlphaScreen después de un mínimo de 2 horas o hasta incubación durante la noche a temperatura ambiente. La señal AlphaScreenpara cada pocillo se usó para determinar la constante de inhibición (IC50).
La capacidad de los compuestos descritos en la presente descripción para inhibir la actividad de la desmetilasa se cuantificó y se determinó el valor IC50 respectivo. La Tabla 3 proporciona los valores IC50 de diversos compuestos descritos en la presente descripción.
TABLA 3
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Ejemplo 2: Ensayo in vitro basado en células
Se desarrolló un ensayo para medir el grado de inhibición celular de KDM5A y 5B. Este ensayo cuantitativo de inmunotransferencia mide la cantidad de histona H3 trimetilada en el aminoácido lisina número 4, un sustrato específico y producto de la actividad enzimática directa de las histona desmetilasas KDM5A y KDM5B a partir de extractos de la línea célula de cáncer de mama ZR-75-1.
Principio de ensayo
Este ensayo es un inmunoensayo fluorométrico para la cuantificación de H3K4 trimetil extraído de células tratadas con compuesto de prueba y se usa como una medida de la inhibición celular de KDM5A/B.
Método de ensayo
Se sembraron células de cáncer de mama ZR-75-1 (PTEN null, ER+) en un número de 50,000 (ATCC) en cada pocillo de una placa de cultivo de tejidos tratada de 96 pocillos y luego se expusieron a una dilución de 11 puntos del compuesto de prueba con intervalos de concentración final del compuesto de prueba en el intervalo de 1250 ^M a 10 nM. Las células se mantuvieron en presencia del compuesto de ensayo por 72 horas. Se prepararon extractos que contenían todo el material de histona celular usando métodos de lisis y sonicación basados en detergentes. Estos lisados se normalizaron posteriormente para el contenido total de proteínas usando un ensayo colorimétrico de ácido bicincónico (MicroBCA Pierce/Thermo Scientific). Los extractos celulares normalizados se sometieron luego a procedimientos típicos de inmunotransferencia con el uso de reactivos NuPage (Life Technologies). Las histonas separadas electroforéticamente se transfirieron y se inmovilizaron usando una membrana de difluoruro de polivinilideno (Immobilon-FL Millipore). La cantidad de lisina 4 trimetilada de histona H3 se detectó usando un anticuerpo específico para el estado trimetilado (Cell Signaling Technologies) y se cuantificó en un reproductor de imágenes infrarrojo usando un paquete de software de densitometría (Odyssey CLx, Image Studio, Li-Cor). Este valor de densitometría sustraído de fondo se informó como una relación de la cantidad de GAPDH para esa muestra y luego se calculó como un porcentaje de la muestra tratada con DMSO. El paquete de software XL-fit ( IDBS) se usó luego para calcular un valor relativo de IC 50 para la serie de dilución de un compuesto de prueba dado de acuerdo con la ecuación:
fit - (D+((Vmax*(xAn))/((xA'n)+ÍKmA'n)))).
La Tabla 4 proporciona los valores de IC50 celular de varios compuestos descritos en la presente descripción.
Tabla 4
Figure imgf000125_0002
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Ejem plo 3: Estudio de xenografia in vivo
Los gránulos de liberación prolongada que contienen 0 ,72 mg de 17 -p estradiol se implantan por v ía subcutánea en ratones nu/nu. La s célu las M C F -7 se cultivan en RPM I que contiene 10 % F B S a 5 % C O 2 , 37 °C . La s célu las se someten a centrifugado y se resuspenden en 50 % de RPM I (sin suero) y 50 % de Matrigel a 1 X 107células/m l. Las célu las M C F -7 se inyectan por v ía subcutánea (100 pL/anim al) en el flanco derecho 2 -3 d ías después de la implantación del gránulo y el volum en del tumor (longitud x ancho 2/2) se monitorea dos veces por sem ana. Cuand o los tumores alcanzan un volum en promedio de ~ 200 m m 3, los anim ales se asignan al azar y se inicia el tratamiento. Los anim ales se tratan con vehículo o com puesto diariam ente durante 4 sem anas. El volum en del tumor y el peso corporal se controlan dos ve ces por sem ana a lo largo del estudio. Al final del período de tratamiento, se toman m uestras de plasm a y tumor para a nálisis farm acocinéticos y farm acodinám icos, respectivam ente.
III. Preparación de form as de dosificación farm acéutica
Ejem plo 1: Tableta oral
Se prepara un comprimido mezclando 48 % en peso de un compuesto de Fórmula (I) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 45 % en peso de celulosa microcristalina, 5 % en peso de hidroxipropil celulosa poco sustituida y 2 % en peso de estearato de magnesio. Los comprimidos se preparan por compresión directa. El peso total de las tabletas comprimidas se mantiene a 250-500 mg.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II):
    Figure imgf000128_0001
    en donde:
    R1 es hidrógeno, halógeno, C5-C18 arilo o C2-C17 heteroarilo;
    R2 es C1-C5 alquilo, C3-C10 cicloalquilo, C5-C18 arilo, C3-C10cicloalquil(C1-C5 alquileno), C5-C18 ar(C1-C5 alquileno), C2-C12heterociclilo, C2-C12 heterociclil(C1-C5-alquileno) o C2-C17heteroaril(C1-C5 alquileno);
    R3 es hidrógeno;
    R4 es -CO2 H, -CO2 R6 , -C(O)N(H)CN, -C(O)N(H)OH o tetrazolilo;
    cada R5 es independientemente hidrógeno, C1-C5 alquilo, fluoroalquilo, C3-C10 cicloalquilo, C5-C18 arilo, C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) o C5-C18 ar(C1-C5 alquileno); y
    R6 es C1-C5 alquilo;
    en donde C5-C18 arilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OR5, -N(R5)2 , ciano, -CON(R5)2 , C1-C5 alquilo, C2-C8 alquinilo, fluoroalquilo, C3-C10 cicloalquilo, C5-C18arilo, C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) y C5-C18 ar(C1-C5alquileno), C2-C12 heterociclilo, C2-C17 heteroarilo;
    en donde el tetrazolilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de C1-C5 alquilo; en donde C1-C5 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OR5, -N(R5)2 , -CON(R5)2 , (C1-C5alquil)-O-, (C1-C5 alquil)2 N-, (C5-C18 aril)(C1-C5 alquil)N-, (C3-C10cicloalquil)(C1-C5 alquil)N-, [C5-C18 ar(C1-C5 alquileno)](C1-C5alquil)N-, [C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno)](C1-C5 alquil)N-; en donde C2-C12 heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, OR5, -N(R5)2 , -CON(R5)2 , ciano, C1-C5 alquilo, C2-C8 alquinilo, fluoroalquilo, C3-C10cicloalquilo, C5-C18 arilo, C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) y C5-C18 ar(C1-C5 alquileno);
    en donde C3-C10 cicloalquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, OR5, -N(R5)2 , -CON(R5)2 , ciano, C1-C5 alquilo, C2-C8 alquinilo, fluoroalquilo, C3-C10cicloalquilo, C5-C18 arilo, C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) y C5-C18 ar(C1-C5 alquileno);
    en donde C2-C17 heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, OR5, -N(R5)2 , ciano, -CON(R5)2 , C1-C5 alquilo, C2-C8 alquinilo, fluoroalquilo, C3-C10cicloalquilo, C5-C18 arilo, C3-C10 cicloalquil(C1-C5 alquileno) y C5-C18 ar(C1-C5 alquileno); y
    en donde un grupo C2-C17 heteroarilo es un anillo aromático de 3 a 18 miembros que comprende 2 a 17 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; y un grupo C2-C12 heterociclilo es un anillo no aromático de 3 a 18 miembros que comprende 2 a 12 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
  2. 2. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CO2 H, CO2 R6, o C(O)N(H)CN.
  3. 3. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CO2 H.
  4. 4. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -C(O)N(H)CN.
  5. 5. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es tetrazolilo.
  6. 6. El compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R2 es metilo.
  7. 7. Un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrógeno.
  8. 8. Un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 is C5-C18 arilo.
  9. 9. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 8, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado de halógeno, -OH, -OR5, C1-C5 alquilo y C3-C10 cicloalquilo.
    Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1, en donde el compuesto es
    ácido 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxílico
    ácido 2-(5-bromo-1-metil-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[5-(3-hidroxi-4-metilfenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-metil-5-(4-metilfenil)-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[5-(4-etilfenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-{1-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-il}piridme-4-carboxílico
    ácido 2-[5-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    metil 2-[5-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxilato
    ácido 2-[5-(4-terc-butilfenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-{1-metil-5-[3-(metilcarbamoil)fenil]-1H-imidazol-4-il}piridina-4-carboxílico ácido 2-{5-[3-(hidroximetil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-4-il}piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[5-(4-metoxifenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-{1-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-imidazol-4-il}piridina-4-carboxílico ácido 2-[5-(4-etoxifenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-{1-metil-5-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxílico ácido 2-{5-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1-metil-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxílico ácido 2-(5-{4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil}-1-metil-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxílico ácido 2-{1-metil-5-[4-(pirrolidin-1-il)fenil]-1H-imidazol-4-il}piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[5-(4-clorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[5-(3-clorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[5-(4-etinilfenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[5-(1H-indol-6-il)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[5-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-(5-{4-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-1-metil-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxílico ácido 2-[5-(4-cloro-2-metilfenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-{5-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxílico ácido 2-[5-(3,4-diclorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[5-(4-cloro-3-metoxifenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-{5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxílico ácido 2-[5-(4-cloro-2-etoxifenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[5-(2,4-diclorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-(1-metil-5-{4-[1-(trifluorometil)ciclopropil]fenil}-1H-imidazol-4-il) piridina-4-carboxílico ácido 2-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-propil-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(3-metoxipropil)-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico ácido 2-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico ácido 2-[1-[2-[(4-fluorofenil)metil-metilamino]etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico ácido 2-{5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxílico ácido 2-{1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-imidazol-4-il}piridina-4-carboxílico
    ácido 2-(1-propil-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxílico
    ácido 2-{1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-imidazol-4-il}piridina-4-carboxílico
    ácido 2-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-imidazol-4-il}piridina-4-carboxílico
    metil2-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-imidazol-4-il}piridina-4-carboxilato
    ácido 2-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-imidazol-4-il}piridina-4-carboxílico
    ácido 2-{1-[2-(1H-pirazol-1-il)etil]-1H-imidazol-4-il}piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-(1-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etil}-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-{1-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]-1H-imidazol-4-il}piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[1-(pirrolidin-3-il)-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[1-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-(1-[(4-metilmorfolin-2-il)metil]-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxílico
    ácido 2-{1-[(1-metilpiperidin-3-il)metil]-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxílico
    metil 2-(1-{2-[bencil(metil)amino]etil}-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxilato
    ácido 2-(1-{2-[bencil(metil)amino]etil)-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxílico
    ácido 2-(1-{2-[metil(fenil)amino]etil}-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxílico
    ácido 2-(1-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)aminoletil}-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxílico ácido 2-{1-[2-(2-oxopyirolidin-1-il)etil]-1H-imidazol-4-il}piridina-4-carboxílico
    ácido 2-{1-[2-(pirrolidin-1-il)propil]-1H-imidazol-4-il}piridina-4-carboxílico
    2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etM]-1H-imidazol-4-il}-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    N-ciano-2-(1-{2-[(cidopropilmetil)(metil)amino]etil}-1H-imidazol-4-il)piridina-4-carboxamida
    N-bencil-2-fluoro-5-[3-metil-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)piridin-2-il]imidazol-4-il]benzamida
    ácido 2-[1-[2-[metil-[(3-metilfenil)metil]amino]etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-[metil-[(4-metilfenil)metil]amino]etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-[metil-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-[(3-fluorofenil)metil-metilamino]etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-[etil-[(4-fluorofenil)metil]amino]etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-[ciclopropil-[(4-fluorofenil)metil]amino]etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-[(4,4-difluorociclohexil)metilamino]etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-[(3,3-difluorociclobutil)metilamino]etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-[(4-fluorofenil)metilamino]etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-[[2-(trifluorometil)fenil]metilamino]etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(l,3-dihidroisoindol-2-il)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-[(2-metoxifenil)metilamino]etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-[(2-clorofenil)metilamino]etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(5-fluoro-1,3-dihidroisoindol-2-il)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-[(2-etilfenil)metilamino]etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(4-cloro-1,3-dihidroisoindol-2-il)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(5-cloro-1,3-dihidroisoindol-2-il)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(4-ciano-1,3-dihidroisoindol-2-il)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-[5-(trifluorometil)-1,3-dihidroisoindol-2-il]etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-[(4-clorofenil)metil-ciclopropilamino]etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-[ciclopropil-[(3,4-diclorofenil)metil]amino]etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(4-cloro-N-metilanilino)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(5-fluoro-2,3-dihidroindol-1-il)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(4-fluorofenil)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(2-fluorofenil)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(2-metoxifenil)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(2-metilfenil)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(2-clorofenil)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-[2-(trifluorometil)fenil]etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-(l-bencilimidazol-4-il)piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[1-[(4-fluorofenil)metil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[(2-fluorofenil)metil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-(l-feniletil)imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[(3-fluorofenil)metil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(2-clorofenil)-2-metilpropil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-(l-fenilpropan-2-il)imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-(1-fenilpropil)imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-(2-metil-1-fenilpropil)imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-(4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[(3-fenilfenil)metil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-(2-naftalen-1-iletil)imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(3-clorofenil)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-(2-ciclohexiletil)imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-(ciclohexilmetil)imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilmetil)imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    metil 2-[1-[2-(2-fluorofenil)etil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxilato metil 2-[1-[(3-fenilfenil)metil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxilato del ácido 2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[5-[2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil]-1-metilimidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[5-[2-(ciclopropilmetoxi)-4,5-difluorofenil]-1-metilimidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[5-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-fluorofenil]-1-metilimidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilfenil]-1-metilimidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[2-(2-clorofenil)etil]-5-(4-fluorofenil)imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluorofenil)imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[5-(4-clorofenil)-1-(ciclopropilmetil)imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    ácido 2-[l-[(2-clorofenil)metil]-5-(4-fluorofenil)imidazol-4-il]piridina-4-carboxílico
    2-[1-[2-(2-etoxifenil)etil]imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[l-[(2-clorofenil)metil]imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[1-[(3-dorofenN)metN]imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[1-[(4-cloro1^enM)metM]imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[l-[2-(2-dorofenil)etil]-5-(4-fluorofenil)imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[5-(4-dorofenil)-1-[2-(2-dorofenil)etil]imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)pmdina
    2-[5-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[l-(cidopropilmetil)-5-(4-fluorofenil)imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[5-(4-dorofenil)-1-(cidopropilmetil)imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[l-[(2-dorofenil)metil]-5-(4-fluorofenil)imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    [5-[2-[1-[(2-dorofenil)metil]-5-(4-fluorofenil)imidazol-4-il]piridin-4-il]tetrazol-2-il]metil acetato
    [5-[2-[l-[(2-dorofenil)metil]-5-(4-fluorofenil)imidazol-4-il]piridin-4-il]tetrazol-2-il]metil 2,2-dimetilpropanoato 4-(2H-tetrazol-5-il)-2-[1-[2-[2-(trifluorometil)fenil]etil]imidazol-4-il]piridina
    2-[1-[2-(2-dorofenil)etil]imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[l-(2-naftalen-1-iletil)imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[l-(l,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilmetil)imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[l-(l-fenilpropil)imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[l-(2-metil-1-fenilpropil)imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[l-(l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[l-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetil)imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[5-(4-fluoro-2-fenilmetoxifenil)-1-metilimidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[5-(2-butoxi-4-fluorofenil)-1-metilimidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[5-[2-(cidopropilmetoxi)-4-fluorofenil]-1-metilimidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[l-[(2,6-didorofenil)metil]imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    4-(2H-tetrazol-5-il)-2-[1-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil]imidazol-4-il]piridina
    2-[1-[[2-(2-metilpropoxi)fenil]metil]imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[l-[[2-doro-3-(trifluorometil)fenil]metil]imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[l-(naftalen-1-ilmetil)imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    4-(2H-tetrazol-5-il)-2-[1-[[2-(trifluorometoxi)fenil]metil]imidazol-4-il]piridina
    2-[1-[1-(2-dorofenil)etil]imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[l-[(2,3-didorofenil)metil]imidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[5-[4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1-metilimidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[5-(4-fluoro-3-fenilmetoxifenil)-1-metilimidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-[5-(4-doro-3-fenilmetoxifenil)-1-metilimidazol-4-il]piridina-4-carbonitrilo
    2-fluoro-5-[3-metil-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)piridin-2- il]imidazol-4-il]fenol
    2-fluoro-5-[3-metil-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)piridin-2-il]imidazol-4-il]-N-fenilbenzamida
    2-[5-(4-fluoronaftalen-1-il)-1-metilimidazol-4-il]-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina
    2-(l-(2-dorobencil)-1H-imidazol-4-il)-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridina
    (5-(2-(1-(2-dorobencil)-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)-2H-tetrazol-2-il)metilpivalato
    (5-(2-(l-(2-dorobencil)-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)-2H-tetrazol-2-il)metil acetato
    (5-(2-(l-((1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metil)-1H-imidazol-4-il)piridin-4-il)-2H-tetrazol-2-il)metil pivalato 2-(1-(3-dorobencil)-5-(2-(cidopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)-4-(2H-tetrazol-5-il)piridina.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    Una composición farmacéutica de la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento del cáncer.
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