WO2018043747A1 - 抗ｂ型肝炎ウイルス剤 - Google Patents

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伸明 高橋
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聡一 小嶋
古谷　裕
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Abstract

特定の構造を有する化合物又はその塩を含む、インターフェロン様活性を奏し得る抗Ｂ型肝炎ウイルス薬が提供される。

Description

抗Ｂ型肝炎ウイルス剤
　本発明は、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤等に関する。なお、本明細書に記載される文献（特に先行技術文献）に記載される内容は参照により本明細書に組み込まれる。
　Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）持続感染者は日本では人口の約１％（約１００万人）、世界では人口の約７％（約４億人）と推定されており、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞がん、肝不全に進展する感染者に対する効果的な治療薬が希求されている。
　現在、Ｂ型肝炎の治療には、主に核酸アナログ製剤とインターフェロン（ＩＦＮ）製剤が使用されている。核酸アナログ製剤（例えば、エンテカビルやテノホビルなど）は、ＨＢＶが感染した肝細胞の中でウイルスが子孫ウイルスの遺伝子を形成するのに必須なＨＢＶポリメラーゼを阻害するが、薬剤耐性ウイルスの出現などが問題となっている。ＨＢＶ　ＤＮＡは、ウイルスが作るポリメラーゼによってｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ　ｃｌｏｓｅｄ　ｃｉｒｃｕｌａｒ　ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）へと修復され、ｃｃｃＤＮＡが鋳型となり、ウイルスＲＮＡが合成され、一部はｍＲＮＡとして、ＨＢｓ抗原、ＨＢｅ抗原、ＨＢｃ抗原というウイルスの体を形成するのに必要なタンパク質の翻訳に利用される。ところが、ＨＢＶ　ｃｃｃＤＮＡは感染した肝細胞に残りやすく、ＨＢＶの完全駆逐は困難と考えられており、患者は生涯、治療薬を飲み続けなければならないという問題点がある（非特許文献１）。
　ＩＦＮは、免疫細胞が分泌するサイトカインの１つで、免疫細胞を活性化するとともに、ウイルスのライフサイクルの様々な点に作用してウイルスの増殖を抑える働きがある。現在、ペグインターフェロン（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ：　Ｐｅｇ－ＩＦＮ）が一般臨床で使用可能となり、Ｂ型肝炎の治療成績は向上している。しかし、Ｐｅｇ－ＩＦＮによる治療効果が得られる症例は、ＨＢｅ抗原陽性・陰性に関わらず約３０％であること、さらには様々な副作用が報告されていること、侵襲性が高い注射製剤であること、など多くの課題が残されている。
　これらの問題を克服するために、非核酸系低分子量抗ウイルス治療薬の開発研究が行われている。例えば、ＨＣＶレプリコン細胞を用いたＩＦＮ疑似薬として、ＲＯ８１９１（非特許文献２）やその関連化合物（非特許文献３、特許文献１）が報告されているが、いずれの化合物も細胞毒性、溶解性、体内動態など問題点を抱えている。
国際公開第２０１３／０５９５５９号
Ｎａｓｓａｌ，　Ｍ．　Ｇｕｔ，　２０１５：　６４，　１９７２－１９８４． Ｋｏｎｉｓｈｉ，　Ｈ．　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｃｉ．　Ｒｅｐ．　２０１２：２，　２５９． Ｗｅｉ，　Ｌ．　ｅｔ　ａｌ．　Ｊ．　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　Ｒｅｓ．　２０１６：　３６，　１８０－１９１．
　本発明は、新規なＢ型肝炎ウイルス治療剤の提供を課題とする。
　本発明者らは、特定の構造を有する化合物がインターフェロン様活性を有しており、よって当該特定の化合物を用いることでＢ型肝炎を治療できる可能性を見出し、さらに改良を重ねて本発明を完成させるに至った。
　本発明は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ｒ１及びＲ４は同一又は異なって、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、あるいは、末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、又はアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、
Ｒ２は、カルボキシル基、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、あるいは
ハロゲン原子又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、あるいは
窒素原子に結合した水素原子がアミノ基、ホルミルアミノ基、ピリジル基、又はピペリジル基で置換されていてもよいカルバモイル基、あるいは、
以下の式（１－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
〔式中、Ａは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘは窒素原子又は炭素原子を示し、Ｒｚ１は、水素原子、あるいは末端炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕で示される基、あるいは、
末端炭素原子に結合した水素原子がＮ，Ｎ－ジアルキルアミノ基で置換された、炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい低級アルキル基（当該低級アルキル基が窒素原子で置換されている場合には、当該窒素原子に結合した水素原子がベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）、
を示し、
Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を示す。
ここで、Ｒ１がヒドロキシル基である場合には、式（１）は、その互変異性体〔つまり、以下の式（１’）で示される化合物：式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（１）におけるそれらと同じ〕をも含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
但し、Ｒ１及びＲ４がともにトリフルオロメチル基であり、Ｒ３が水素原子であり、且つＲ２が式（１－１）で示される基であってＡが酸素原子を示す場合は、Ｒｚ１は水素原子ではない。）
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、
抗Ｂ型肝炎ウイルス剤。
項２．
式（１）で示される化合物が、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｒ１Ａ及びＲ４Ａは同一又は異なって、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は、末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、
Ｒ２Ａは、カルボキシル基、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、あるいは
ハロゲン原子、又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、あるいは
窒素原子に結合した水素原子がアミノ基で置換されていてもよいカルバモイル基、あるいは
以下の式（Ｉ－Ａ１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
〔式中、Ｘは窒素原子又は炭素原子を示し、Ｒａ１は、水素原子又は低級アルキル基を示す。〕で示される基、
を示し、
Ｒ３Ａは水素原子又は低級アルキル基を示す。
ここで、Ｒ１Ａがヒドロキシル基である場合には、式（Ｉ）は、その互変異性体〔つまり、以下の式（Ｉ’）で示される化合物：式中Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、及びＲ４Ａは式（Ｉ）におけるそれらと同じ〕をも含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
但し、Ｒ１Ａ及びＲ４Ａがともにトリフルオロメチル基であり、Ｒ３Ａが水素原子であり、且つＲ２Ａが式（Ｉ－Ａ１）で示される基であってＸが窒素原子を示すときは、Ｒａ１はメチル基である。）
で示される化合物であるか、又は、式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、Ｒ１Ｂは、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、あるいは、
末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、又はアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、
Ｒ２Ｂは、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、あるいは
窒素原子に結合した水素原子がホルミルアミノ基、ピリジル基又はピペリジル基で置換されていてもよいカルバモイル基、あるいは、
式（ＩＩ－Ｂ１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
〔式中、Ａｂは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘは窒素原子又は炭素原子を示し、Ｒｂ１は、水素原子、あるいは末端炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕で示される基、あるいは、
末端炭素原子に結合した水素原子がＮ，Ｎ－ジアルキルアミノ基で置換された、炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい低級アルキル基（当該低級アルキル基が窒素原子で置換されている場合には、当該窒素原子に結合した水素原子がベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）、
を示し、
ここで、Ｒ２Ｂと、Ｒ２Ｂの結合する炭素原子との間に－Ｃ≡Ｃ－基が含まれていてもよく、
但し、Ｒ１Ｂがトリフルオロメチル基又は塩素原子であり、Ｒ２ＢとＲ２Ｂの結合する炭素原子との間に－Ｃ≡Ｃ－基が含まれておらず、且つＲ２Ｂが式（ＩＩ－Ｂ１）で示される基である場合、Ｘが窒素原子を示すときＲｂ１は炭素数２～６のアルキル基であり、Ｘが炭素原子を示すときＲｂ１は水素原子ではない。）
で示される化合物である、
項１に記載の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤。
項３．
式（１）で示される化合物が、以下のいずれかの式（式中、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、Ｂｎはベンジル基を、それぞれ示す。）で示される化合物である、項１に記載の項Ｂ型肝炎ウイルス剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
なお、上記各式で示される化合物は、本発明に係る抗Ｂ型肝炎ウイルス剤に含まれる化合物として好ましい。ただし、これらの化合物のうち、１又は複数の化合物を、本発明に係る抗Ｂ型肝炎ウイルス剤に含まれる化合物から除いてもよい。
項４．
抗Ｂ型肝炎ウイルス核酸アナログ剤と、請求項１、２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含むか、あるいは、
抗Ｂ型肝炎ウイルス核酸アナログ剤を投与された若しくは投与される対象に、項１、２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するように用いられる
抗Ｂ型肝炎ウイルス剤。
項５．
式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、Ｒ１及びＲ４は同一又は異なって、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、あるいは、末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、又はアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、ここで、Ｒ１がヒドロキシル基である場合には、式（１）は、その互変異性体〔つまり、以下の式（１’）で示される化合物：式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（１）と同じ〕をも含み、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Ｒ２は、カルボキシル基、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、あるいは
ハロゲン原子又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、あるいは
窒素原子に結合した水素原子がアミノ基、ピリジル基、又はピペリジル基で置換されていてもよいカルバモイル基、あるいは、
以下の式（１－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
〔式中、Ａは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘは窒素原子又は炭素原子を示し、Ｒｚ１は、水素原子、あるいは末端炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕で示される基、あるいは、
末端炭素原子に結合した水素原子がＮ，Ｎ－ジアルキルアミノ基で置換された、炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい低級アルキル基（当該低級アルキル基が窒素原子で置換されている場合には、当該窒素原子に結合した水素原子がベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）、
を示し、
Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を示す。
但し、Ｒ１及びＲ４がともにトリフルオロメチル基であり、Ｒ３が水素原子であり、且つＲ２が式（１－１）で示される基であってＡが酸素原子を示す場合は、Ｒｚ１は水素原子ではない。）
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、
インターフェロン疑似薬。
項６．
式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、Ｒ１Ｂは、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、あるいは、
末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、又はアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、
Ｒ２Ｂは、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、あるいは
窒素原子に結合した水素原子がピリジル基又はピペリジル基で置換されていてもよいカルバモイル基、あるいは、
式（ＩＩ－Ｂ１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
〔式中、Ａｂは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘは窒素原子又は炭素原子を示し、Ｒｂ１は、水素原子、あるいは末端炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕で示される基、あるいは、
末端炭素原子に結合した水素原子がＮ，Ｎ－ジアルキルアミノ基で置換された、炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい低級アルキル基（当該低級アルキル基が窒素原子で置換されている場合には、当該窒素原子に結合した水素原子がベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）、
を示し、
ここで、Ｒ２Ｂと、Ｒ２Ｂの結合する炭素原子との間に－Ｃ≡Ｃ－基が含まれていてもよく、
但し、Ｒ１Ｂがトリフルオロメチル基又は塩素原子であり、Ｒ２ＢとＲ２Ｂの結合する炭素原子との間に－Ｃ≡Ｃ－基が含まれておらず、且つＲ２Ｂが式（ＩＩ－Ｂ１）で示される基である場合、Ｘが窒素原子を示すときＲｂ１は炭素数２～６のアルキル基であり、Ｘが炭素原子を示すときＲｂ１は水素原子ではない。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
　本発明に係る抗Ｂ型肝炎ウイルス剤により、効率的にＨＢＶを予防および／または治療できる。
ＨＢＶ感染培養肝細胞に被験化合物を適用し、ＤＮＡ量（ＨＢＶ遺伝子コピー数）とｃｃｃＤＮＡ量（ＨＢＶ　ｃｃｃＤＮＡコピー数）を定量した結果を示す。なお、横軸は各被験化合物の終濃度を示す。 ＨＢＶ感染培養肝細胞に被験化合物を適用し、ＤＮＡ量（ＨＢＶ遺伝子コピー数）とｃｃｃＤＮＡ量（ＨＢＶ　ｃｃｃＤＮＡコピー数）を定量した結果を示す。なお、横軸は各被験化合物の終濃度を示す。
　以下、本発明の各実施形態について、さらに詳細に説明する。なお、本明細書において、化合物を表す式中、メチル基をＭｅ、エチル基をＥｔ、ベンジル基をＢｎ、と示すことがある。
　本発明に包含される抗Ｂ型肝炎ウイルス剤は、特定の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。
　当該化合物は、式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中、Ｒ１及びＲ４は同一又は異なって、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子〔好ましくはＦ、Ｂｒ、又はＣｌであり、より好ましくはＣｌ〕、ヒドロキシル基、あるいは、末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、又はアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、ここで、Ｒ１がヒドロキシル基である場合には、式（１）は、その互変異性体〔つまり、以下の式（１’）で示される化合物：式中Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（１）と同じ〕をも含み、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Ｒ２は、カルボキシル基、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、あるいは
ハロゲン原子〔好ましくはＦ、Ｂｒ、又はＣｌであり、より好ましくはＦ〕又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、あるいは
窒素原子に結合した水素原子がアミノ基、ピリジル基（好ましくは２－ピリジル基、３－ピリジル基、又は４－ピリジル基であり、より好ましくは４－ピリジル基）、又はピペリジル基（好ましくは１－ピペリジル基、２－ピペリジル基、３－ピペリジル基、又は４－ピペリジル基であり、より好ましくは４－ピペリジル基）で置換されていてもよいカルバモイル基、あるいは
以下の式（１－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
〔式中、Ａは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘは窒素原子又は炭素原子を示し、Ｒｚ１は、水素原子、あるいは末端炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕で示される基、あるいは、
末端炭素原子に結合した水素原子がＮ，Ｎ－ジアルキルアミノ基で置換された、炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい低級アルキル基（当該低級アルキル基が窒素原子で置換されている場合には、当該窒素原子に結合した水素原子がベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）、
を示し、
Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を示す。
但し、Ｒ１及びＲ４がともにトリフルオロメチル基であり、Ｒ３が水素原子であり、且つＲ２が式（１－１）で示される基であってＡが酸素原子を示しＸが窒素原子を示す場合は、Ｒｚ１は水素原子ではない。）
で示される化合物である。
　上記の通り、Ｒ１及びＲ４は同一又は異なってよい。Ｒ４はメチル基又はトリフルオロメチル基であることが好ましい。Ｒ４はメチル基又はトリフルオロメチル基でない場合には、Ｒ１がメチル基又はトリフルオロメチル基であることが好ましく、トリフルオロメチル基であることがより好ましい。
　また、（ｉ）末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、又はアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、炭素数１～６（１、２、３、４、５又は６）のアルコキシ基が好ましく、炭素数１～４のアルコキシ基がより好ましく、炭素数１～３のアルコキシ基がさらに好ましく、炭素数１又は２のアルコキシ基がよりさらに好ましい。当該低級アルコキシ基の炭素鎖は直鎖状又は分岐鎖状であり得、直鎖状であることが好ましい。
　ここでのカルボキシアルキル基のアルキル基としては、炭素数１～４のアルキル基が好ましく、炭素数１～３のアルキル基がより好ましく、炭素数１又は２のアルキル基がさらに好ましい。（すなわち、ここでのカルボキシアルキル基は、炭素数１～４、１～３、１又は２のカルボキシアルキル基であり得る。）また、当該カルボキシアルキル基は直鎖状又は分岐鎖状であり得、直鎖状であることが好ましい。当該カルボキシアルキル基としては、具体的には、カルボキシメチル基（－ＣＯＯＣＨ３）、カルボキシエチル基（－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）などが好ましく例示できる。
　ここでのアルコキシ基（すなわち、前記低級アルコキシ基の末端炭素原子に結合した水素原子と置換され得るアルコキシ基）としては、炭素数１～６（１、２、３、４、５、又は６）、１～４、１～３、又は１～２のアルコキシ基が好ましい。また、当該アルコキシ基は直鎖状又は分岐鎖状であり得る。当該アルコキシ基としては、具体的には、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などが好ましく例示できる。
　ここでのアルキルチオ基としては、炭素数１～６（１、２、３、４、５、又は６）、１～４、１～３、又は１～２のアルキルチオ基が好ましい。また、当該アルキルチオ基は直鎖状又は分岐鎖状であり得る。当該アルキルチオ基としては、具体的には、－ＳＣＨ３（メチルチオ基）、－ＳＣＨ２ＣＨ３（エチルチオ基）、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＳＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などが好ましく例示できる。
　ここでのアルキルスルフィニル基としては、炭素数１～６（１、２、３、４、５、又は６）、１～４、１～３、又は１～２のアルキルスルフィニル基が好ましい。また、当該アルキルスルフィニル基は直鎖状又は分岐鎖状であり得る。当該アルキルスルフィニル基としては、具体的には、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯＣＨ２ＣＨ３、－ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＳＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などが好ましく例示できる。
　ここでのアルキルスルホニル基としては、炭素数１～６（１、２、３、４、５、又は６）、１～４、１～３、又は１～２のアルキルスルホニル基が好ましい。また、当該アルキルスルホニル基は直鎖状又は分岐鎖状であり得る。当該アルキルスルホニル基としては、具体的には、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などが好ましく例示できる。
　当該（ｉ）低級アルコキシ基の末端炭素原子に結合した水素原子が置換されている場合、置換される水素原子数は１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。また、当該（ｉ）低級アルコキシ基が有する炭素鎖は直鎖状又は分岐鎖状であり得、直鎖状であることが好ましい。
　当該（ｉ）低級アルコキシ基としては、特に制限されるわけではないが、具体的には、例えば－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＳＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＳＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＳＨ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＳＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、
－ＯＣＨ２ＳＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＯＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、
－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ２ＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、－ＯＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ２ＣＨ３、
－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＳＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＳＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、等が好ましく例示できる。
　なお、Ｒ１及びＲ４のいずれか一方にのみ当該（ｉ）低級アルコキシ基であってよく、Ｒ１のみ当該（ｉ）低級アルコキシ基であってもよい。
　Ｒ２で示される、（ｉｉ）ハロゲン原子又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基において、低級アルコキシ基は炭素数１～４のアルコキシ基が好ましく、炭素数１～３のアルコキシ基がより好ましく、炭素数１又は２のアルコキシ基がさらに好ましい。また、ハロゲン原子としては、上記の通りＦ、Ｂｒ、又はＣｌが好ましく、Ｆがより好ましい。フェニル基において置換される水素原子数は１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
　当該（ｉｉ）フェニル基としては、具体的には、フェニル基、メトキシフェニル基（好ましくはｐ－メトキシフェニル基）、エトキシフェニル基（好ましくはｐ－エトキシフェニル基）、フルオロフェニル基（好ましくは４－フルオロフェニル基）が好ましく例示できる。
　また、Ｒ２で示される、（ｉｉｉ）窒素原子に結合した水素原子がアミノ基、ホルミルアミノ基、ピリジル基、又はピペリジル基で置換されていてもよいカルバモイル基において、水素原子が置換される場合は、置換水素原子数は１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。また、上述の通り、ピリジル基は、好ましくは２－ピリジル基、３－ピリジル基、又は４－ピリジル基であり、より好ましくは４－ピリジル基である。また、ピペリジル基は、好ましくは１－ピペリジル基、２－ピペリジル基、３－ピペリジル基、又は４－ピペリジル基であり、より好ましくは４－ピペリジル基である。
　また、Ｒ２で示される、式（１－１）で示される基において、Ａは酸素原子であることが好ましい。
また、式（１－１）で示される基のＲｚ１は、（ｉｖ）末端炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基であり得、当該（ｉｖ）低級アルキル基は炭素数１～４のアルキル基であることが好ましく、炭素数１～３のアルキル基であることがより好ましく、炭素数１又は２のアルキル基であることがさらに好ましい。また、直鎖状又は分岐鎖状であり得、直鎖状であることが好ましい。当該（ｉｖ）低級アルキル基の末端炭素原子に結合した水素原子が置換される場合、置換水素原子数は１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。当該水素原子と置換され得るハロゲンとしては、Ｆ、Ｂｒ、又はＣｌが好ましく、Ｃｌがより好ましい。また、当該水素原子と置換され得るアルコキシ基としては、炭素数１～４のアルコキシ基が好ましく、炭素数１～３のアルコキシ基がより好ましく、炭素数１又は２のアルコキシ基がさらに好ましい。
　また、Ｘが窒素原子を示す場合には、式（１－１）で示される基は式（１－１Ｎ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
〔式中、Ａ及びＲｚ１は、前記に同じ。〕で示される基であり、Ｘが炭素原子を示す場合には、式（１－１）で示される基は式（１－１Ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
〔式中、Ａ及びＲｚ１は、前記に同じ。〕で示される基である。（つまり、Ｘが炭素原子を示すとは、Ｘが基：＝ＣＨ－であることをいう。）
　また、Ｒ２で示される、（ｖ）末端炭素原子に結合した水素原子がＮ，Ｎ－ジアルキルアミノ基で置換された、炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい低級アルキル基における、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ基としては、以下の式（１－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（式中、Ｒｚ２及びＲｚ３は同一又は異なって、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソプロピル基、又はイソブチル基を示し、好ましくはメチル基又はエチル基を示す。）で示される基が例示できる。
　また、当該（ｖ）低級アルキル基としては、炭素数１～６（１、２、３、４、５又は６）のアルキル基が好ましく、炭素数１～４のアルキル基がより好ましく、炭素数１～３のアルキル基がさらに好ましく、炭素数１又は２のアルキル基がよりさらに好ましい。当該アルキル基は直鎖状又は分岐鎖状であり得、直鎖状であることが好ましい。
　また、当該（ｖ）低級アルキル基の炭素原子が窒素原子で置換されている場合には、当該置換窒素原子数は１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。また、置換される炭素原子は、当該低級アルキル基の炭素数にもよるが、末端から１、２、３、４、５又は６番目の炭素原子であり得、Ｒ２でが結合する炭素原子に結合する炭素原子あるいは末端の炭素原子ではないことが好ましい。例えば、当該低級アルキル基の炭素数が３である場合は、窒素原子で置換される炭素原子は末端から２番目の炭素原子であることが好ましく、当該低級アルキル基の炭素数が４である場合は、窒素原子で置換される炭素原子は末端から２又は３番目の炭素原子であることが好ましく、当該低級アルキル基の炭素数が５である場合は、窒素原子で置換される炭素原子は末端から２、３又は４番目の炭素原子であることが好ましく、当該低級アルキル基の炭素数が６である場合は、窒素原子で置換される炭素原子は末端から２、３、４又は５番目の炭素原子であることが好ましい。特に好ましい当該（ｖ）低級アルキル基の一例として、次の式（１－３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（式中、Ｒｚ２及びＲｚ３は前記に同じ。）で示される基が挙げられる。
　なお、炭素原子が窒素原子で置換された場合、当該窒素原子には水素原子が１つ結合しているが、上述の通り、当該水素原子はベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよい。
　Ｒ３で示される低級アルキル基は、炭素数１～６（１、２、３、４、５又は６）のアルキル基が好ましく、炭素数１～４のアルキル基がより好ましく、炭素数１～３のアルキル基がさらに好ましく、炭素数１又は２のアルキル基がよりさらに好ましい。当該アルキル基は直鎖状又は分岐鎖状であり得、直鎖状であることが好ましい。
　なお、上述の通り、Ｒ１及びＲ４がともにトリフルオロメチル基であり、Ｒ３が水素原子であり、且つＲ２が式（１－１）で示される基であってＡが酸素原子を示す場合は、Ｒｚ１は水素原子ではない。言い換えれば、当該場合は、Ｒｚ１は上記（ｉｖ）低級アルキル基であるということである。
 
　上記の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤が含む特定の化合物（すなわち、上記式（１）で示される化合物）の中でも、以下に説明する、Ａ群に属する化合物又はＢ群に属する化合物（それぞれ「Ａ群化合物」「Ｂ群化合物」とよぶことがある）が好ましい。なお、Ａ群にもＢ群にも属する化合物を「ＡＢ両群化合物」とよぶことがある。本発明には、Ａ群化合物であってＡＢ両群化合物ではない化合物、並びに、Ｂ群化合物であってＡＢ両群化合物ではない化合物、という概念も包含される。当該概念は、Ａ群化合物の範囲が減縮された場合、及び／又はＢ群化合物の範囲が減縮された場合をも包含する。
　Ａ群化合物は、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（式中、Ｒ１Ａ及びＲ４Ａは同一又は異なって、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子〔好ましくはＦ、Ｂｒ、又はＣｌであり、より好ましくはＣｌ〕、ヒドロキシル基、又は、末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、ここで、Ｒ１Ａがヒドロキシル基である場合には、式（Ｉ）は、その互変異性体〔つまり、以下の式（Ｉ’）で示される化合物：式中Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、及びＲ４Ａは式（Ｉ）と同じ〕をも含み、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Ｒ２Ａは、カルボキシル基、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、あるいは
ハロゲン原子〔好ましくはＦ、Ｂｒ、又はＣｌであり、より好ましくはＦ〕又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、あるいは
窒素原子に結合した水素原子がアミノ基で置換されていてもよいカルバモイル基、あるいは
以下の式（Ｉ－Ａ１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
〔式中、Ｘは窒素原子又は炭素原子を示し、Ｒａ１は、水素原子又は低級アルキル基を示す。〕で示される基、
を示し、
Ｒ３Ａは水素原子又は低級アルキル基を示す。
但し、Ｒ１Ａ及びＲ４Ａがともにトリフルオロメチル基であり、Ｒ３Ａが水素原子であり、且つＲ２Ａが式（Ｉ－Ａ１）で示される基であってＸが窒素原子を示すときは、Ｒａ１はメチル基である。）
で示される化合物である。
上記の通り、Ｒ１Ａ及びＲ４Ａは同一又は異なってよい。末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、上記の、Ｒ１及びＲ４で示される、末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基についての説明がそのまま当てはまる。
　特に制限はされないが、Ｒ１Ａ及びＲ４Ａはの組み合わせ（Ｒ１Ａ：Ｒ４Ａ）は、好ましくは（メチル基：メチル基）、（ヒドロキシル基：メチル基）、（メチル基：トリフルオロメチル基）、（トリフルオロメチル基：トリフルオロメチル基）、又は（ヒドロキシル基：トリフルオロメチル基）、である。
　Ｒ２Ａで示される、低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基において、低級アルコキシ基は炭素数１～４のアルコキシ基が好ましく、炭素数１～３のアルコキシ基がより好ましく、炭素数１又は２のアルコキシ基がさらに好ましい。また、フェニル基において置換される水素原子数は１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。Ｒ２Ａで示される、低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基としては、具体的には、フェニル基、メトキシフェニル基（好ましくはｐ－メトキシフェニル基）、エトキシフェニル基（好ましくはｐ－エトキシフェニル基）、フルオロフェニル基（好ましくは４－フルオロフェニル基）が好ましく例示できる。
　Ｒ２Ａで示される、窒素原子に結合した水素原子がアミノ基で置換されていてもよいカルバモイル基としては、具体的には、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（ＮＨ２）、が好ましく例示できる。
　式（Ｉ－Ａ１）で示される基において、Ｒａ１は水素原子又は低級アルキル基を示す。当該低級アルキル基としては、炭素数１～６（１、２、３、４、５又は６）のアルキル基が好ましく、炭素数１～４のアルキル基がより好ましく、炭素数１～３のアルキル基がさらに好ましく、炭素数１又は２のアルキル基がよりさらに好ましい。当該アルキル基は直鎖状又は分岐鎖状であり得、直鎖状であることが好ましい。
　また、Ｘが窒素原子を示す場合には、式（Ｉ－Ａ１）で示される基は式（Ｉ－Ａ１Ｎ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
〔式中、Ｒａ１は、前記に同じ。〕で示される基であり、Ｘが炭素原子を示す場合には、式（Ｉ－Ａ１）で示される基は式（Ｉ－Ａ１Ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
〔式中、Ｒａ１は、前記に同じ。〕で示される基である。（つまり、Ｘが炭素原子を示すとは、Ｘが基：＝ＣＨ－であることをいう。）
　Ｒ３Ａで示される、低級アルキル基としては、炭素数１～６（１、２、３、４、５又は６）のアルキル基が好ましく、炭素数１～４のアルキル基がより好ましく、炭素数１～３のアルキル基がさらに好ましく、炭素数１又は２のアルキル基がよりさらに好ましい。当該アルキル基は直鎖状又は分岐鎖状であり得、直鎖状であることが好ましい。
　Ｂ群化合物は、式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（式中、Ｒ１Ｂは、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子〔好ましくはＦ、Ｂｒ、又はＣｌであり、より好ましくはＢｒ〕、あるいは、
末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、又はアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、
Ｒ２Ｂは、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、あるいは
窒素原子に結合した水素原子がホルミルアミノ基、ピリジル基又はピペリジル基で置換されていてもよいカルバモイル基、あるいは、
式（ＩＩ－Ｂ１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
〔式中、Ａｂは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘは窒素原子又は炭素原子を示し、Ｒｂ１は、水素原子、あるいは末端炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕で示される基、あるいは、
末端炭素原子に結合した水素原子がＮ，Ｎ－ジアルキルアミノ基で置換された、炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい低級アルキル基（当該低級アルキル基が窒素原子で置換されている場合には、当該窒素原子に結合した水素原子がベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）、
を示し、
ここで、Ｒ２Ｂと、Ｒ２Ｂの結合する炭素原子との間に－Ｃ≡Ｃ－基が含まれていてもよく、
但し、Ｒ１Ｂがトリフルオロメチル基又は塩素原子であり、Ｒ２ＢとＲ２Ｂの結合する炭素原子との間に－Ｃ≡Ｃ－基が含まれておらず、且つＲ２Ｂが式（ＩＩ－Ｂ１）で示される基である場合、Ｘが窒素原子を示すときＲｂ１は炭素数２～６のアルキル基であり、Ｘが炭素原子を示すときＲｂ１は水素原子ではない。）
で示される化合物である。
　Ｒ１Ｂで示される、末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、又はアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基については、上記（ｉ）低級アルコキシ基の説明が、そのまま当てはまる。
　Ｒ２Ｂで示される、窒素原子に結合した水素原子がホルミルアミノ基、ピリジル基又はピペリジル基で置換されていてもよいカルバモイル基において、水素原子が置換される場合は、置換水素原子数は１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。また、ピリジル基は、好ましくは２－ピリジル基、３－ピリジル基、又は４－ピリジル基であり、より好ましくは４－ピリジル基である。また、ピペリジル基は、好ましくは１－ピペリジル基、２－ピペリジル基、３－ピペリジル基、又は４－ピペリジル基であり、より好ましくは４－ピペリジル基である。
　また、Ｒ２Ｂで示される、式（ＩＩ－Ｂ１）で示される基において、Ａｂは酸素原子であることが好ましい。また、式（ＩＩ－Ｂ１）で示される基のＲｂ１は、末端炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基であり得、当該低級アルキル基については、上記（ｉｖ）低級アルキル基の説明が、そのまま当てはまる。すなわち、当該低級アルキル基としては、炭素数１～４のアルキル基であることが好ましく、炭素数１～３のアルキル基であることがより好ましく、炭素数１又は２のアルキル基であることがさらに好ましい。また、直鎖状又は分岐鎖状であり得、直鎖状であることが好ましい。当該低級アルキル基の末端炭素原子に結合した水素原子が置換される場合、置換水素原子数は１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。当該水素原子と置換され得るハロゲンとしては、Ｆ、Ｂｒ、又はＣｌが好ましく、Ｃｌがより好ましい。また、当該水素原子と置換され得るアルコキシ基としては、炭素数１～４のアルコキシ基が好ましく、炭素数１～３のアルコキシ基がより好ましく、炭素数１又は２のアルコキシ基がさらに好ましい。
　また、Ｘが窒素原子を示す場合には、式（ＩＩ－Ｂ１）で示される基は式（ＩＩ－Ｂ１Ｎ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
〔式中、Ａｂ及びＲｂ１は、前記に同じ。〕で示される基であり、Ｘが炭素原子を示す場合には、式（ＩＩ－Ｂ１）で示される基は式（ＩＩ－Ｂ１Ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
〔式中、Ａｂ及びＲｂ１は、前記に同じ。〕で示される基である。（つまり、Ｘが炭素原子を示すとは、Ｘが基：＝ＣＨ－であることをいう。）
　また、Ｒ２Ｂで示される、末端炭素原子に結合した水素原子がＮ，Ｎ－ジアルキルアミノ基で置換された、炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい低級アルキル基については、上記（ｖ）低級アルキル基の説明が、そのまま当てはまる。すなわち、当該低級アルキル基における、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ基としては、上記式（１－２）で示される基が例示できる。
　また、当該低級アルキル基としては、炭素数１～６（１、２、３、４、５又は６）のアルキル基が好ましく、炭素数１～４のアルキル基がより好ましく、炭素数１～３のアルキル基がさらに好ましく、炭素数１又は２のアルキル基がよりさらに好ましい。当該アルキル基は直鎖状又は分岐鎖状であり得、直鎖状であることが好ましい。
　また、当該低級アルキル基の炭素原子が窒素原子で置換されている場合には、当該置換窒素原子数は１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。また、置換される炭素原子は、当該低級アルキル基の炭素数にもよるが、末端から１、２、３、４、５又は６番目の炭素原子であり得、Ｒ２Ｂでが結合する炭素原子に結合する炭素原子あるいは末端の炭素原子ではないことが好ましい。例えば、当該低級アルキル基の炭素数が３である場合は、窒素原子で置換される炭素原子は末端から２番目の炭素原子であることが好ましく、当該低級アルキル基の炭素数が４である場合は、窒素原子で置換される炭素原子は末端から２又は３番目の炭素原子であることが好ましく、当該低級アルキル基の炭素数が５である場合は、窒素原子で置換される炭素原子は末端から２、３又は４番目の炭素原子であることが好ましく、当該低級アルキル基の炭素数が６である場合は、窒素原子で置換される炭素原子は末端から２、３、４又は５番目の炭素原子であることが好ましい。特に好ましい当該低級アルキル基の一例として、上記式（１－３）で示される基が挙げられる。
　なお、炭素原子が窒素原子で置換された場合、当該窒素原子には水素原子が１つ結合しているが、上述の通り、当該水素原子はベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよい。
　また、上記各式で示される各化合物において、各置換基は、記載している条件の範囲内であれば、あらゆる組み合わせが可能である。よって、そのような全ての置換基組み合わせで示される化合物が上記各式には包含される。
　上記式（１）で示される化合物は、例えば、ＷＯ２０１３／０５９５５９に示される方法及び下記スキーム１～１６に示す方法、若しくはこれらの方法から容易に認識できる方法により、製造することができる。
　例えば、次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（式中、Ｒ１及びＲ４は前記に同じであり、好ましくはＲ１及びＲ４は同一又は異なってヒドロキシル基又はトリフルオロメチル基を示す。）で示される化合物を出発物質として、場合によっては、特に次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、Ｒ４は前記に同じであり、Ｒ１ｘはヒドロキシル基又はトリフルオロメチル基を示す。）で示される化合物を中間物質としつつ、下述する各スキームに示される方法若しくは当該方法から容易に認識できる方法により、上記式（１）で示される化合物を製造できることが当業者に容易に認識される。
また、上記式（１）で示される化合物の中には、公知の化合物であるか、又は公知の方法もしくは公知の方法から容易に認識できる方法で製造できる化合物が含まれる。
　また、当該抗Ｂ型肝炎ウイルス剤は、前述の通り、上記特定の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
　当該化合物の塩としては、例えば、塩基性基に対する塩として、具体的には、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が例示される。また、例えば、酸性基に対する塩として、具体的には、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。なお、塩としては、１種の塩を用いてもよく、２種またはそれ以上の塩を組み合わせて用いてもよい。
　また、当該特定の化合物は、溶媒和物であってもよく、例えば好ましい溶媒和物として水和物が例示できる。当該特定の化合物又はその塩は、任意の結晶型であってもよい。
　当該特定の化合物は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。例えば、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤は式（１）で示される化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含み、好ましくは式（Ｉ）及び／又は式（ＩＩ）で示される化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む。
　本発明に包含される抗Ｂ型肝炎ウイルス剤（抗ＨＢＶ薬）は、有効成分である上記化合物を、水、生理食塩水、または緩衝液等の薬理学的に許容される溶媒を用いて希釈、溶解、または分散等し、対象に投与するための医薬形態とすることができる。当該抗Ｂ型肝炎ウイルス剤は、任意の剤形で製剤化されていてよい。剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。製剤化にあたっては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、緩衝剤、安定化剤、矯味剤、矯臭剤、着色剤、香料、希釈剤、界面活性剤等の薬理学的に許容される添加剤を使用することができる。
　抗Ｂ型肝炎ウイルス剤における有効成分の濃度は、ＨＢＶを予防および／または治療できる範囲において特に制限されず、有効成分の種類、剤型、投与態様等の諸条件に応じて適宜設定することができる。例えば、５０％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、または５％（ｗ／ｗ）以下であってよい。また例えば、０．０１％（ｗ／ｗ）以上、０．１％（ｗ／ｗ）以上、または１％（ｗ／ｗ）以上であってよい。
　本発明の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤を対象に投与することにより、ＨＢＶ感染症の予防および／または治療を行うことができる。よって、本発明の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤は、ＨＢＶ感染症の予防および／または治療用の医薬として使用することができる。また、本発明は、本発明の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤を治療または予防が必要なヒト等の哺乳動物を含む対象に投与することを含む、ＨＢＶ感染症を予防および／または治療する方法をも包含する。本発明はまた、式（１）で示される化合物の、ＨＢＶ感染症の治療又は予防用医薬品の製造への使用も包含する。
　本発明の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の投与量は、有効成分の含有量、用法、年齢、性別、症状の程度等の諸条件に応じて適宜設定することができる。本発明の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の投与量は、有効成分の投与量に換算して、例えば、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日～５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重／日～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日であることができる。本発明の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤は、１日１回又は複数回（例えば２又は３回）に分けて投与することができる。各回の投与時の投与量は、有効成分の投与量に換算して一定でもよく、差があってもよい。
　また、上記式（１）で示される化合物又はその塩は、ＨＢＶ感染に対して有効な他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。これらは、治療の過程において別々に投与されてもよいし、単一の剤形（例えば錠剤、静脈用溶液、又はカプセル剤など）において、上記式（１）で示される化合物又はその塩と当該他の薬剤とを組み合わせて用いてもよい。このような他の薬剤としては、例えば、インターフェロン、ペグ化インターフェロンや、ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、テノホビル、テルビブジン、クレブジン、ジピボキシル、ジソプロキシル等の核酸アナログ製剤が挙げられる。この中では核酸アナログ製剤との組み合わせが好ましく、エンテカビルとの組み合わせがより好ましい。すなわち、本発明は、抗Ｂ型肝炎ウイルス核酸アナログ剤と、式（１）で示される化合物又はその塩とを含む抗Ｂ型肝炎ウイルス剤をも好ましく包含し、これには合剤やキットが含まれる。またさらに、本発明は、抗Ｂ型肝炎ウイルス核酸アナログ剤を投与された若しくはされる対象に、式（１）で示される化合物を投与することを特徴とする、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤をも好ましく包含する。これらの抗Ｂ型肝炎ウイルス剤においては、核酸アナログ製剤と式（１）で示される化合物又はその塩の投与割合、投与レジメン等は、患者の年齢、症状、体重等によって適宜選択することができる。
　また、式（１）で示される化合物又はその塩は、体内に投与されると、インターフェロン様活性を示すことで、抗ＨＢＶ効果を発揮する。このため、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩はインターフェロン疑似薬としても用いることができ、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含むインターフェロン疑似薬をも包含する。
なお、本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する（The term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consisting of."）。
　以下、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の例に限定されるものではない。なお、以下化合物はＣＤＭ番号（「ＣＤＭ－３０００番台の番号」の記載）及び／又は各スキームにおいて記載する化合物番号（一桁又は二桁の整数）を用いて特定することがある。
各化合物の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
・ブロモ体２の合成
７－アミノ－４－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２－オール（１，　１．２７ｇ，　５．５３ｍｍｏｌ）を三臭化リン（２０．０ｍＬ）に懸濁させ、１２０℃で１６時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、アンモニア水を用いてｐＨ約８とし、クロロホルムで三回抽出し、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝３０：７０）にて精製し、ブロモ体２を７９１．２　ｍｇ（４９％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．１５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０），　７．６２　（１Ｈ，　ｓ），　７．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．５），　６．０４　（２Ｈ，　ｂｒ－ｓ）．
・ＣＤＭ－３０１０（３）の合成
ブロモ体（２，　１．３１ｇ，　４．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０．０ｍＬ）に溶解させ、ブロモピルビン酸エチル（０．６８ｍＬ，　５．４４ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、ｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３＝５：９５）にて精製し、ＣＤＭ－３０１０（３）を９９０．２ｍｇ（５７％）得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．０７　（１Ｈ，　ｓ），　７．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．８５－７．７９　（２Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　４．５１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．５），　１．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３８７．９９０８，　ｆｏｕｎｄ：　３８７．９８３７．
・ニトリル体４の合成
ＣＤＭ－３０１０（３，　２６２．６ｍｇ，　０．６７７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム　（１６．０ｍｇ，　０．０７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン　（３６．５ｍｇ，　０．１４ｍｍｏｌ）、およびシアン化亜鉛（１６１．６ｍｇ，　１．３８ｍｍｏｌ）を反応容器に取り、窒素雰囲気下ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）に溶解させ、１４０℃で１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、ｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３＝８：９２）にて精製し、ニトリル体４を１５８．４ｍｇ（７０％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．１１　（１Ｈ，　ｓ），　８．１２　（１Ｈ，　ｓ），　７．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．８７　（１Ｈ，　Ｊ　＝　２．０），　４．５１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０），　１．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．５）．
・ＣＤＭ－３００４（５）の合成
　ニトリル体（４，　２１．４ｍｇ，　０．０６４ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えて２４時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ３～４にし、クロロホルムで三回抽出し、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物は精製を行わず、次の反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶解させ、（イソシアノアミノ）トリフェニルホスホラン（１９．３ｍｇ，　０．０６４ｍｍｏｌ）を加えて７時間撹拌した。反応液を留去後、得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３＝５：９５）にて精製し、ＣＤＭ－３００４（５）を４．６ｍｇ　（２２％，２　ｓｔｅｐｓ）得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．０２　（１Ｈ，　ｓ），　８．５２　（１Ｈ，　ｓ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．０２　（１Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ６Ｆ３Ｎ６Ｏ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３３１．０５５５，　ｆｏｕｎｄ：　３３１．０５６８．
・ＣＤＭ－３００８（５３）の合成
　ＣＤＭ－３００４（５，ｓｃｈｅｍｅ　１）の合成方法に基づいて合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　ｐｐｍ：　９．４２　（１Ｈ，　ｓ），　９．２０　（１Ｈ，　ｓ），　８．４９　（１Ｈ，　ｓ），　８．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ５Ｆ６Ｎ５ＮａＯ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３９６．０２９６，　ｆｏｕｎｄ：　３９６．０２８７．
・ＣＤＭ－３０４５（５４）の合成
　ニトリル体４の合成（Ｓｃｈｅｍｅ　１）の合成方法に基づいて合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．１２　（１Ｈ，　ｓ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．７７　（１Ｈ，　ｓ），　７．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　６．９８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１１．０，　３．５），　６．６０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１１．０），　５．８２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１１．０），　４．５０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　３．５），　１．４８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　３．５）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ２　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３３６．０９６０，　ｆｏｕｎｄ：　３３６．０９１７．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
・ＣＤＭ－３０１６（７）の合成
エチル－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボキシレート（６，　１７３．０ｍｇ，　０．５３ｍｍｏｌ）（ＣＤＭ　Ｎｏ．はＣＤＭ－３０１３）、トリフェニルホスフィン（２７９．０ｍｇ，　１．０６ｍｍｏｌ）を反応容器に取り、窒素雰囲気下ＤＭＦ　（５．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下ＤＥＡＤ（２．２　Ｍ　ｉｎ　ｔｏｌｕｅｎｅ，　０．４８ｍＬ，　１．０６ｍｍｏｌ）を加えて室温に昇温し、２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水で洗浄、ｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３＝５：９５）にて精製し、ＣＤＭ－３０１６（７）を１１５．０ｍｇ（６４％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．９７　（１Ｈ，　ｓ），　７．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．０，　２．０），　７．６５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．０），　７．２８　（１Ｈ，　ｓ），　４．５１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　９．０），　４．１９　（３Ｈ，　ｓ），　１．４８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　９．８）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ３　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３４０．０９０９，　ｆｏｕｎｄ：　３４０．０８９７，　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ３ＮａＯ３　［Ｍ＋Ｎａ］＋：　３６２．０７２８，　ｆｏｕｎｄ：　３６２．０７０４．
・ＣＤＭ－３０１７（８）の合成
　ＣＤＭ－３０１６（７，　２２．６ｍｇ，　０．０６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．８ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加えて５０℃で１８時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ約２に調整し、酢酸エチルで三回抽出し、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物は精製を行わず、次の反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、（イソシアノアミノ）トリフェニルホスホラン（９１．０ｍｇ，　０．３０ｍｍｏｌ）を加えて２２時間撹拌した。反応液を留去後、得られた残渣をＨＰＬＣ（Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　ＡＲＩＩ，　φ２０×２５０ｍｍ，　ｅｌｕｅｎｔ　：　ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５０：５０，　０．１％　ＴＦＡ）　にて精製し、ＣＤＭ－３０１７（８）を１．２ｍｇ（５％，　２　ｓｔｅｐｓ）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　ｐｐｍ：　９．１７　（１Ｈ，　ｓ），　９．１１　（１Ｈ，　ｓ），　９．０６　（１Ｈ，　ｓ），　７．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．５），　４．２４　（３Ｈ，　ｓ）　；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ２　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３３６．０７０８，　ｆｏｕｎｄ：　３３６．０６５６，　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ８Ｆ３Ｎ５ＮａＯ２　［Ｍ＋Ｎａ］＋：　３５８．０５２８，　ｆｏｕｎｄ：　３５８．０４７２．
・ＣＤＭ－３０２３（９）の合成
　ＣＤＭ－３０１６（７，　２３２．７ｍｇ，　０．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加えて５０℃で１８時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ約２にし、酢酸エチルで三回抽出し、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物は精製を行わず、次の反応に用いた。
　上記の粗生成物を窒素雰囲気下ＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（４８８．７ｍｇ，　１．２９ｍｍｏｌ），　ＨＯＡｔ（１７３．６ｍｇ，　１．２９ｍｍｏｌ），　ＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ，　１．２９ｍｍｏｌ）を加えて３０分撹拌後、４－アミノピリジン（１２０．９ｍｇ，　１．２９ｍｍｏｌ）を加えて１６時間撹拌した。析出した固体をろ取した後に酢酸エチルで洗浄し、ＣＤＭ－３０２３（９）を２１５．１ｍｇ（８６％，　２　ｓｔｅｐｓ）得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　ｐｐｍ：　１０．８３　（１Ｈ，　ｓ），　９．０５　（１Ｈ，　ｓ），　８．４５　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．０，　１．８），　７．９２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　４．５，　２．０），　７．７９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．５，　１．５），　７．７３　（２Ｈ，　Ｊ　＝　９．５），　７．５６　（１Ｈ，　ｓ），　４．１８　（３Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ２　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３８８．１０２１，　ｆｏｕｎｄ：　３８８．１００３．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
・ＣＤＭ－３０２０（１１）の合成
　エチル　２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボキシレート（１０，　１１４．３ｍｇ，　０．３０ｍｍｏｌ）（ＣＤＭ　Ｎｏ．はＣＤＭ－３０１９）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えて５０℃で１８時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ約２にし、酢酸エチルで三回抽出し、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物は精製を行わず、次の反応に用いた。
　上記の粗生成物をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（２２９．０ｍｇ，　０．６０ｍｍｏｌ），　ＨＯＡｔ（８０．７ｍｇ，　０．６０ｍｍｏｌ），　ＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ，　０．６ｍｍｏｌ）を加えて３０分撹拌後、４－アミノピリジン（５６．２ｍｇ，　０．６ｍｍｏｌ）を加えて１４時間撹拌した。蒸留水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで二回抽出、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３＝５：９５）にて精製し、ＣＤＭ－３０２０（１１）を５７．３　ｍｇ　（４５％，　２　ｓｔｅｐｓ）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　ｐｐｍ：　１０．８７　（１Ｈ，　ｓ），　９．１２　（１Ｈ，　ｓ），　８．４９　（１Ｈ，　ｓ），　８．４６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．０，　２．０），　８．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．９４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１０．５，　２．０），　７．９０　（２Ｈ，　Ｊ　＝　５．０，　１．０）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１８Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４２６．０７９０，　ｆｏｕｎｄ：　４２６．０７８０．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
・クロル体１２の合成
７－アミノ－４－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２－オール　（１，　８４９．０ｍｇ，　２．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５．２ｍＬ）に溶解させ、オキシ塩化リン（０．４９ｍＬ，　５．２６ｍｍｏｌ）を加え８０℃で５時間撹拌した。室温に戻した後に蒸留水（２．０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、クロル体１２を３００．６ｍｇ（３４％）得た。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８－９とし、クロロホルムで三回抽出し、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、４８時間静置した。析出した固体をろ取し、クロル体１２をさらに１４６．３ｍｇ（１７％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．０７　（１Ｈ，　ｓ），　７．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．８５－７．７９　（２Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　４．５１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．５），　１．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０）．
・ベンジルアミン体１３の合成
クロル体１２（１０５．０ｍｇ，　０．３０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．８ｍｇ，　０．０３０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１４．６ｍｇ，　０．０３０ｍｍｏｌ）、およびｔ－ブトキシナトリウム（５８．２ｍｇ，　０．０６０ｍｍｏｌ）を反応容器に取り、窒素雰囲気下ｔｏｌｕｅｎｅ（３．５ｍＬ）に溶解させ、ベンジルアミン（５０．１μＬ，　０．４６ｍｍｏｌ）　を加えて１２０℃で１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄、ｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３＝５：９５）にて精製し、ベンジルアミン体１３を４１．０ｍｇ（３２％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．８６　（１Ｈ，　ｓ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０），　７．４５－７．２５　（６Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　６．９５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２９．０），　４．７８　（２Ｈ，　ｍ），　４．４７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．５），　１．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０）．
・ＣＤＭ－３０２７（１４）の合成
　ＣＤＭ－３０２０（１１、Ｓｃｈｅｍｅ　３）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　４に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　ｐｐｍ：　９．０８　（１Ｈ，　ｓ），　８．７１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．５），　８．５１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５），　７．８３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０），　７．５２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．５），　７．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５），　７．３１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５），　７．２３　（１Ｈ，　ｓ），　４．８６　（１Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４６３．１４９４，　ｆｏｕｎｄ：　４６３．１４８５．
・ＣＤＭ－３０２１（１５）の合成
ＣＤＭ－３０２７（１４，　５．０ｍｇ，　６．７μｍｏｌ）を濃硫酸（０．５ｍＬ）に溶解させ、１時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、アンモニア水を用いてｐＨ約８とし、メタノール／クロロホルム（５：９５）で三回抽出し、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＰＥＧＡＳＩＬ　ＯＤＳ　ＳＰ１００，　φ２０×２５０ｍｍ，　ｅｌｕｅｎｔ　：　ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５０：５０，　０．０１％　ＴＦＡ）　にて精製し、ＣＤＭ－３０１７（８）を１．３ｍｇ　（５２％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　ｐｐｍ：　８．７９　（１Ｈ，　ｓ），　８．７０　（２Ｈ，　ｂｒ－ｓ），　８．３７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０），　７．６５－７．６３　（３Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　７．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．１４　（１Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１２Ｆ３Ｎ６Ｏ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３７３．１０２５，　ｆｏｕｎｄ：　３７３．１０１４．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
・ＣＤＭ－３０２２（１６）の合成
　ＣＤＭ－３０２０（１１、Ｓｃｈｅｍｅ　３）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　５に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　ｐｐｍ：　１０．７９　（１Ｈ，　ｓ），　８．８４　（１Ｈ，　ｓ），　８．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．５），　７．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．５），　７．６０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．５），　７．２５　（１Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ２　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３７４．０８６５，　ｆｏｕｎｄ：　３７４．０８２１．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
・三環性化合物１８の合成
５，７－ビス（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２－アミン　（１７，　１００．０　ｍｇ，　０．３５７　ｍｍｏｌ）をアセトニトリル　（２．０　ｍＬ）に溶解させ、エチル－３－ブロモ－２－オキソブタノエート（５５．８μＬ，　０．３９３ｍｍｏｌ）を加えて８０　ｏＣで１２時間撹拌した。反応液を減圧留去後、得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３＝５：９５）にて精製し、三環性化合物１８を３５．１ｍｇ（２５％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．１０　（１Ｈ，　ｓ），　７．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．８１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　４．５１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０），　１．５５　（３Ｈ，　ｓ），　１．４８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５）．
・ＣＤＭ－３０２４（１９）の合成
ＣＤＭ－３０２０（１１、Ｓｃｈｅｍｅ　３）と同様にして上記Ｓｃｈｅｍｅ　６に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　ｐｐｍ：　１１．６　（１Ｈ，　ｓ），　８．７３　（２Ｈ，　ｂｒ－ｓ），　８．５１　（１Ｈ，　ｓ），　８．４２　（２Ｈ，　ｂｒ－ｓ），　８．３０　（１Ｈ，　ｓ），　８．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　３．１５　（３Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１９Ｈ２５Ｆ６Ｎ５Ｏ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４４０．０９４６，　ｆｏｕｎｄ：　４４０．０９２０．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
・化合物２０の合成
ＣＤＭ－３０１６（７、Ｓｃｈｅｍｅ　２）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　７に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．９３　（１Ｈ，　ｓ），　７．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０），　７．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．２９　（１Ｈ，　ｓ），　４．６３　（２Ｈ，　ｍ），　４．５０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．５），　３．６０　（２Ｈ，　ｍ），　１．４９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０），　１．４５　（９Ｈ，ｓ）．
・４－アミノピリジン縮合体２１の合成
ＣＤＭ－３０２０（１１、Ｓｃｈｅｍｅ　３）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　７に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．３８　（１Ｈ，　ｓ），　９．０３　（１Ｈ，　ｓ），　８．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０），　７．８３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５），　７．７３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．５），　７．５８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．３２　（１Ｈ，　ｓ），　４．６４　（２Ｈ，　ｍ），　３．６７　（２Ｈ，　ｍ），　１．４６　（９Ｈ，　ｓ）．
・ＣＤＭ－３０２６（２２）の合成
４－アミノピリジン縮合体２１（５０．０ｍｇ，　０．０９７ｍｍｏｌ）を４Ｎ　ＨＣｌ／１．４－ｄｉｏｘａｎｅに溶解させ、２０分撹拌した。反応液を留去後、得られた残渣をＨＰＬＣ（ＰＥＧＡＳＩＬ　ＯＤＳ　ＳＰ１００，　φ２０×２５０ｍｍ，　ｅｌｕｅｎｔ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝２５：７５，　０．１％　ＴＦＡ）　にて精製し、ＣＤＭ－３０２６（２２）を１７．１　ｍｇ（３９％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　ｐｐｍ：　９．２３　（１Ｈ，　ｓ），　８．６８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．０），　８．５１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．５），　７．９７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．７８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．５７　（１Ｈ，　ｓ），　４．９０　（２Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　３．５３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．０，　５．０）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３Ｎ６Ｏ２　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４１７．１２８７，　ｆｏｕｎｄ：　４１７．１３３１　（脱塩体として観測）．
・オキサジアゾール含有化合物２３の合成
ＣＤＭ－３０１７（８、Ｓｃｈｅｍｅ　２）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　７に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．１０　（１Ｈ，　ｓ），　８．５５　（１Ｈ，　ｓ），　７．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５），　７．６０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．３０　（１Ｈ，　ｓ），　５．０１　（１Ｈ，　ｓ，　ｂｒ－ｓ），　４．６３　（２Ｈ，　ｍ），　３．６７　（２Ｈ，　ｍ），　１．４３　（９Ｈ，　ｓ）．
・ＣＤＭ－３０３０（２４）の合成
　ＣＤＭ－３０２６（２２，Ｓｃｈｅｍｅ　７）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　７に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　ｐｐｍ：　９．１５　（１Ｈ，　ｓ），　９．１３　（１Ｈ，　ｓ），　７．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．６９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．５５　（１Ｈ，　ｓ），　４．９０　（２Ｈ，　ｍ），　３．５６　（２Ｈ，　ｍ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ２　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３６５．０９７４，　ｆｏｕｎｄ：　３６５．０９５８　（脱塩体として観測）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
・ピペリジン含有化合物２５の合成
エチル　２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボキシレート（１０，　６３．７ｍｇ，　０．１６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えて５０℃で１８時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ約２にし、酢酸エチルで三回抽出し、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物は精製を行わず、次の反応に用いた。
上記の粗生成物をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１２８．５ｍｇ，　０．３３８ｍｍｏｌ），　ＨＯＡｔ（４５．６ｍｇ，　０．３３８ｍｍｏｌ），　ＤＩＥＡ（５８．８μＬ，　０．３３８ｍｍｏｌ）を加えて３０分撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（６７．６ｍｇ，　０．３３８ｍｍｏｌ）を加えて１４時間撹拌した。蒸留水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで二回抽出、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３＝５：９５）にて精製し、ピペリジン含有化合物２５を４５．９ｍｇ　（５１％，　２　ｓｔｅｐｓ）得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．１３　（１Ｈ，　ｓ），　８．１１　（１Ｈ，　ｓ），　８．０１　（２Ｈ，　ｂｒ－ｓ），　７．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．５），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．５），　４．２８－４．１０　（３Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　２．８０　（２Ｈ，　ｍ），　２．０４　（２Ｈ，　ｍ），　１．５０　（２Ｈ，　ｍ），　１．４７　（９Ｈ，　ｓ）．
・ＣＤＭ－３０３２Ａ（２６）の合成
　ＣＤＭ－３０２６（２２，　Ｓｃｈｅｍｅ　７）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　８に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　ｐｐｍ：　９．０８　（１Ｈ，　ｓ），　８．３４　（１Ｈ，　ｓ），　８．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０），　７．９３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　４．２２　（１Ｈ，　ｍ），　３．３７　（２Ｈ，　ｍ），　３．１８　（２Ｈ，　ｍ），　２．２０　（２Ｈ，　ｍ），　１．９１　（２Ｈ，　ｍ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１８Ｈ１６Ｆ６Ｎ５Ｏ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４３２．１２５９，　ｆｏｕｎｄ：　４３２．１２３２　（脱塩体として観測）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
・ジメトキシ体２７の合成
　エチル　２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボキシレート（１０，　２６５．０ｍｇ，　０．７１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下トルエン（７．０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却後、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．０Ｍ　ｉｎ　ｈｅｘａｎｅ，　０．８５ｍＬ，　０．８５ｍｍｏｌ）を滴下し４時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）、飽和ロッシェル塩水溶液（０．５ｍＬ）を加えて室温に昇温後５時間撹拌し、反応液を分液ロートに移してクロロホルムで三回抽出し、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物は精製を行わず、次の反応に用いた。
上記の粗生成物を窒素雰囲気下ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解させ、２，２－ジメトキシエタン－１－アミン（７７．０μＬ，　０．７１ｍｍｏｌ），　水素化トリアセトキシボロヒドリド（１６４．７ｍｇ，　０．７８ｍｍｏｌ）を加えて４時間撹拌後、ＤＩＥＡ（１８５．０μＬ，　１．０７ｍｍｏｌ），　ＣｂｚＣｌ（１５２．０μＬ，　１．０７ｍｍｏｌ）を滴下し１３時間撹拌した。蒸留水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで二回抽出、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３＝５：９５）にて精製し、ジメトキシ体２７を２３２．３ｍｇ　（５９％，　２　ｓｔｅｐｓ）得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．４９　（０．５Ｈ，　ｓ），　８．３０　（０．５Ｈ，　ｓ），　８．０７　（１Ｈ，　ｓ），　７．８７－７．７８　（２Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　７．４２－７．１８　（５Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　５．２０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１９．５），　４．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１７．５），　４．５８　（１Ｈ，　ｍ），　３．５６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２２．０，　５．５），　３．４３　（３Ｈ，　ｓ），　３．３４　（３Ｈ，　ｓ）．
・アルデヒド体２８の合成
ジメトキシ体２７（３９．４ｍｇ，　０．０７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下し１時間撹拌した。反応液を留去後、得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３＝１０：９０）にて精製し、アルデヒド体２７を２４．９ｍｇ　（６７％）得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．０３　（１Ｈ，　ｍ），　８．６２　（０．５Ｈ，　ｓ），　８．３９　（０．５Ｈ，　ｓ），　８．１８－７．７８　（３Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　７．４２－７．２２　（５Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　５．１８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２６．０），　４．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３１．０），　４．２９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１４．０）．
・ジメチルアミン体２９の合成
アルデヒド体２８（２４．９ｍｇ，　０．０４９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下ジクロロメタン　（０．５ｍＬ）に溶解させ、ジメチルアミン塩酸塩（１１．９ｍｇ，　０．１４７ｍｍｏｌ），　水素化トリアセトキシボロヒドリド（３１．０ｍｇ，　０．１４７ｍｍｏｌ）を加えて１３時間撹拌した。蒸留水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで二回抽出、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１０：９０）にて精製し、ジメチルアミン体２９を１８．０ｍｇ　（７０％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．５２　（０．５Ｈ，　ｓ），　８．３５　（０．５Ｈ，　ｓ），　８．０５　（１Ｈ，　ｓ），　７．８２－７．６２　（２Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　７．４５－７．０４　（５Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　５．２０　（２Ｈ，　ｓ），　４．７４　（２Ｈ，　ｓ），　３．６５　（２Ｈ，　ｍ），　２．７０　（２Ｈ，　ｍ），　２．４５　（３Ｈ，　ｓ），　２．２８　（３Ｈ，　ｓ）．
・ＣＤＭ－３０３３（３０）の合成
ジメチルアミン体２９（１８．０ｍｇ，　０．０３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム（１．７ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、１２時間撹拌した。反応液をセライトを用いて濾過した後、６Ｎ塩酸（０．１ｍＬ）を加えて溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＰＥＧＡＳＩＬ　ＯＤＳ　ＳＰ１００，　φ２０×２５０ｍｍ，　ｅｌｕｅｎｔ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４０：６０，　０．１％　ＴＦＡ）にて精製し、ＣＤＭ－３０３３（３０）を３．６ｍｇ（２５％）得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．７６　（１Ｈ，　ｓ），　８．１４　（１Ｈ，　ｓ），　７．９５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０），　７．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．５），　４．５５　（２Ｈ，　ｓ），　４．４５　（１Ｈ，　ｂｒ－ｓ），　３．７４　（２Ｈ，　ｍ），　３．６８　（２Ｈ，　ｍ），　２．９２　（６Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１８Ｆ６Ｎ５　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４０６．１４６６，　ｆｏｕｎｄ：　４０６．１４４６　（脱塩体として観測）．
・ＣＤＭ－３０３５　（３１）の合成
　ジメチルアミン体２９（Ｓｃｈｅｍｅ　９）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　９に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．６１　（０．３Ｈ，　ｓ），　８．３８　（０．７Ｈ，　ｓ），　８．１４　（１Ｈ，　ｓ），　８．０８－７．９０　（２Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　７．４１－７．１８　（５Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　５．１８　（２Ｈ，　ｓ），　４．７４　（２Ｈ，　ｍ），　３．８６　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０－３．１０　（２Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　３．０２－２．７７　（３Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　２．７４－２．６０　（２Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　１．７６　（２Ｈ，　ｍ），　０．９８　（２Ｈ，　ｍ），　０．８２　（１Ｈ，　ｍ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２８Ｆ６Ｎ５Ｏ２　［Ｍ＋Ｈ］＋：　５６８．２１４７，　ｆｏｕｎｄ：　５６８．２１３１．
・ＣＤＭ－３０３４（３２）の合成
　ＣＤＭ－３０３３（３０，　Ｓｃｈｅｍｅ　９）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　９に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ ｐｐｍ：　８．８０　（１Ｈ，　ｓ），　８．３４　（１Ｈ，　ｓ），　８．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０），　７．９３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．５），　４．４９　（２Ｈ，　ｍ），　３．５５　（４Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　２．９２　（３Ｈ，　ｓ），　１．７８　（２Ｈ，　ｍ），　１．０１　（３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．５，　７．５）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１９Ｈ２２Ｆ６Ｎ５　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４３４．１７７９，　ｆｏｕｎｄ：　４３４．１７９１　（脱塩体として観測）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
・ＣＤＭ－３０３８　（３３）の合成
　エチル　２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボキシレート　１０，　３６４．０ｍｇ，　０．９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下トルエン（９．６ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却後、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．０Ｍ　ｉｎ　ｈｅｘａｎｅ，　１．４５ｍＬ，　１．４５ｍｍｏｌ）を滴下し４時間撹拌した。メタノール（０．７ｍＬ）、飽和ロッシェル塩水溶液（０．７ｍＬ）を加えて室温に昇温後５時間撹拌し、反応液を分液ロートに移してクロロホルムで三回抽出し、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物は精製を行わず、次の反応に用いた。
　上記の粗生成物をアセトニトリル（９．３ｍＬ）に溶解させ、塩化リチウム（１．７５ｇ，　４１．４ｍｍｏｌ）、　トリエチルホスホノアセテート（０．５５ｍＬ，　２．７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４８ｍＬ，　２．７６ｍｍｏｌ）を加えて１４時間撹拌した。蒸留水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで二回抽出、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝１０：９０→２０：８０）にて精製し、ＣＤＭ－３０３８（３３）を４８．０ｍｇ（１３％，　２　ｓｔｅｐｓ）得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．７０　（１Ｈ，　ｓ），　８．１０　（１Ｈ，　ｓ），　７．８９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　１１．５），　７．７８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．０），　６．９３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．５），　４．２９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０），　１．３５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１２Ｆ６Ｎ３Ｏ２　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４０４．０８３４，　ｆｏｕｎｄ：　４０４．０８１８．
・ＣＤＭ－３０３９（３４）の合成
ＣＤＭ－３０１７（８、Ｓｃｈｅｍｅ　２）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　１０に記載の条件下で合成した。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．７２　（１Ｈ，　ｓ），　８．４４　（１Ｈ，　ｓ），　８．１０　（１Ｈ，　ｓ），　７．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１１．０，　７．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０），　７．５８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ８Ｆ６Ｎ５Ｏ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４００．０６３３，　ｆｏｕｎｄ：　４００．０５９５．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
・ＣＤＭ－３０４０（３５）の合成
　エチル　２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボキシレート（１０，　１８０．０ｍｇ，　０．４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下トルエン（４．８ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却後、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．０Ｍ　ｉｎ　ｈｅｘａｎｅ，　０．７２ｍＬ，　０．７２ｍｍｏｌ）を滴下し４時間撹拌した。メタノール（０．４ｍＬ）、飽和ロッシェル塩水溶液（０．４ｍＬ）を加えて室温に昇温後５時間撹拌し、反応液を分液ロートに移してクロロホルムで三回抽出し、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物は精製を行わず、次の反応に用いた。
　大平－ベストマン試薬　（９２．２ｍｇ，　０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（４．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下炭酸カリウム（７２．９ｍｇ，　０．５３ｍｍｏｌ）を加えて室温に昇温し、１０分間撹拌した。再び氷冷し、上記の粗生成物をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解したものを滴下し、室温に昇温後１２時間撹拌した。蒸留水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで二回抽出、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０：８０）にて精製し、ＣＤＭ－３０４０　（３５）を５２．１　ｍｇ（３３％，　２　ｓｔｅｐｓ）得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．７４　（１Ｈ，　ｓ），　８．０９　（１Ｈ，　ｓ），　７．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．８４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　３．２９　（１Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ６Ｆ６Ｎ３　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３３０．０４６６，　ｆｏｕｎｄ：　３３０．０４３４．
・ＣＤＭ－３０４１（３６）の合成
　ＣＤＭ－３０４０（３５，　３８．６ｍｇ，　０．１１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却しＬＨＭＤＳ（１．１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，　０．２３ｍＬ，　０．２５３ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌後、クロロギ酸メチル（１８．０μＬ，　０．２３４ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで二回抽出、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０：８０）にて精製し、ＣＤＭ－３０４１（３６）を２９．６ｍｇ（６５％）得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：８．９０　（１Ｈ，　ｓ），　８．１１　（１Ｈ，　ｓ），　７．８９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．８３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　３．８７　（３Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ８Ｆ６Ｎ３Ｏ２　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３８８．０５２１，　ｆｏｕｎｄ：　３８８．０４９８．
・ＣＤＭ－３０４２（３７）の合成
ＣＤＭ－３０１７（８、Ｓｃｈｅｍｅ　２）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　１１に記載の条件下で合成した。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．９７　（１Ｈ，　ｓ），　８．５１　（１Ｈ，　ｓ），　８．１４　（１Ｈ，　ｓ），　７．９１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ６Ｆ６Ｎ５Ｏ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３９８．０４７７，　ｆｏｕｎｄ：　３９８．０４５０．
・ＣＤＭ－３０４３（３８）、及びＣＤＭ－３０４４（３９）の合成
　ＣＤＭ－３０４２（３７，　５．３ｍｇ，　１３．４μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０　ｍＬ）に溶解させ、ＬＩｎｄｌａｒ触媒（７．０ｍｇ）、キノリン（１．６μＬ，　１３．４μｍｏｌ）を加えて水素雰囲気化１６時間撹拌した。セライトを用いて濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝４０：６０→６０：４０）にて精製し、ＣＤＭ－３０４３（３７）を１．９　ｍｇ（３６％）、ＣＤＭ－３０４４（３８）を２．５ｍｇ（４６％）得た。
　ＣＤＭ－３０４３　（３８）：　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　１０．２３　（１Ｈ，　ｓ），　８．５４　（１Ｈ，　ｓ），　８．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　８．２２　（１Ｈ，　ｓ），　８．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５），　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１３．５），　６．７７　（１Ｈ，　ｄ，　１３．５）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ８Ｆ６Ｎ５Ｏ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４００．０６３３，　ｆｏｕｎｄ：　４００．０５８７．
　　ＣＤＭ－３０４４　（３９）：　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．４１　（１Ｈ，　ｓ），　８．３５　（１Ｈ，　ｓ），　８．０５　（１Ｈ，　ｓ），　７．８３－７．７０　（２Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　３．４９－３．４０　（４Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４０２．０７９０，　ｆｏｕｎｄ：　４０２．０７５１．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
・化合物４０の合成
ＣＤＭ－３０１６（７、Ｓｃｈｅｍｅ　２）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　１２に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．９４　（１Ｈ，　ｓ），　７．６８－７．６２　（２Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　７．２８　（１Ｈ，　ｓ），　４．６４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．０），　４．５１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０），　４．０７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．０），　１．４８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５），　０．９１　（９Ｈ，　ｓ），　０．１２　（６Ｈ，　ｓ）．
・四環性化合物４１の合成
　ＣＤＭ－３０１７　（８、Ｓｃｈｅｍｅ　２）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　１２に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．１０　（１Ｈ，　ｓ），　８．５５　（１Ｈ，　ｓ），　７．８２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．３１　（１Ｈ，　ｓ），　４．６５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．８），　４．０８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．５），　０．９１　（９Ｈ，　ｓ），　０．１２　（６Ｈ，　ｓ）．
・ＣＤＭ－３０４９（４２）の合成
　四環性化合物４１（１５３．０ｍｇ，　０．３６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、酢酸（２１．０μＬ，　０．３６７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，　０．５５ｍＬ，　０．５５ｍｍｏｌ）を加えて室温に昇温し、１時間撹拌した。析出した固体をろ取した後に酢酸エチルで洗浄し、ＣＤＭ－３０４９（４２）を１１０．０ｍｇ（８２％）得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．８６　（１Ｈ，　ｓ），　７．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０），　７．６０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．５２　（１Ｈ，　ｓ），　４．６４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．５），　３．８３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．０）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ３　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３６６．０８１４，　ｆｏｕｎｄ：　３６６．０８１７．
・アルデヒド体４３の合成
　ＣＤＭ－３０４９（４２，　５３．０ｍｇ，　０．１４５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下ＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ，　０．８７ｍｍｏｌ）、ＳＯ３－Ｐｙ（１３８．７ｍｇ，　０．８７ｍｍｏｌ）を加えて１６時間撹拌した。蒸留水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで二回抽出、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ）にて精製し、アルデヒド体４３を２１．０　ｍｇ（４０％）得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．８９　（１Ｈ，　ｓ），　８．９４　（１Ｈ，　ｓ），　８．５７　（１Ｈ，　ｓ），　７．８６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．４８　（１Ｈ，　ｓ），　５．２４　（２Ｈ，　ｓ）．
・ＣＤＭ－３０５３（４４）の合成
　アルデヒド体４３（２１．０ｍｇ，　０．０５８ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（０．８ｍＬ）に溶解させ、２－メチル－２－ブテン（０．１２ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）を加えた後に氷冷し、亜塩素酸ナトリウム（３１．４ｍｇ，　０．３４８ｍｍｏｌ）、およびリン酸二水素ナトリウム一水和物（１８．１ｍｇ，　０．１１６ｍｍｏｌ）を蒸留水（０．４ｍＬ）に溶解させて滴下し、室温に昇温後１４時間撹拌した。反応液を分液ロートに移し、クロロホルムで三回抽出、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＨＰＬＣ（Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　ＡＲII，　φ２０×２５０ｍｍ，　ｅｌｕｅｎｔ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５０：５０，　０．１％ＴＦＡ）　にて精製し、ＣＤＭ－３０５３（４４）を２．０ｍｇ（９％）得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　ｐｐｍ：　９．４２　（１Ｈ，　ｓ），　９．０９　（１Ｈ，　ｓ），　７．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．８３　（１Ｈ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．７１　（１Ｈ，　ｓ），　５．２４　（２Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ４　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３８０．０６０７，　ｆｏｕｎｄ：　３８０．０５８６．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
・アセトヒドラジド４５の合成
エチル　２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボキシレート（１０，　８３．１ｍｇ，　０．２２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えて５０℃で１８時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ約２にし、酢酸エチルで三回抽出し、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物は精製を行わず、次の反応に用いた。
上記の粗生成物をＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１７０．０ｍｇ，　０．４４６ｍｍｏｌ），　ＨＯＡｔ（６０．４ｍｇ，　０．４４６ｍｍｏｌ），　ＤＩＥＡ（７７．９μＬ，　０．４４６ｍｍｏｌ）を加えて３０分撹拌後、アセトヒドラジド（３３．１ｍｇ，　０．４４６ｍｍｏｌ）を加えて１４時間撹拌した。蒸留水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで二回抽出、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝５：９５）にて精製し、アセトヒドラジド４５を７５．０ｍｇ（９１％，　２　ｓｔｅｐｓ）得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．１１　（１Ｈ，　ｓ），　８．３３　（１Ｈ，　ｓ），　８．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．５），　７．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．０），　２．０８　（３Ｈ，　ｓ）．
・ＣＤＭ－３０５０（４６）の合成
　アセトヒドラジド４５（２３．０ｍｇ，　０．０５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル　（２．０ｍＬ）に溶解させ、塩化ホスホリル（２１．２μＬ，　０．２２８ｍｍｏｌ）を滴下し６時間加熱還流を行った。蒸留水を加えて反応を止めた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８－９へと中和し、クロロホルムで三回抽出、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３＝４０：６０）にて精製し、ＣＤＭ－３０５０（４６）を９．０ｍｇ（４１％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．２７　（１Ｈ，　ｓ），　８．１５　（１Ｈ，　ｓ），　７．９４－７．９０　（２Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　２．６９　（１Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ８Ｆ６Ｎ５Ｏ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３８８．０６３３，　ｆｏｕｎｄ：　３８８．０６３４，　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ７Ｆ６Ｎ５ＮａＯ　［Ｍ＋Ｎａ］＋：　４１０．０４５２，　ｆｏｕｎｄ：　４１０．０４４３．
・ヒドラジド４７の合成
エチル　２，４－ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－８－カルボキシレート（１０，　２７４．０ｍｇ，　０．７２７ｍｍｏｌ）をエタノール（３．６ｍＬ）に溶解させ、抱水ヒドラジン（０．７１ｍＬ，　１４．５ｍｍｏｌ）を加えて６５℃で４時間撹拌した。析出した固体をろ取後、エタノールで洗浄し、ヒドラジド４７を２４０．０ｍｇ（９１％）得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．１６　（１Ｈ，　ｓ），　８．４０　（１Ｈ，　ｓ），　８．１２　（１Ｈ，　ｓ），　７．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０），　７．８１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　４．１３　（１Ｈ，　ｓ），　３．５０　（１Ｈ，　ｓ）．
・ヒドラジド４８の合成
　ヒドラジド４７（５０．５ｍｇ，　０．１３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４ｍＬ）およびピリジン（０．７ｍＬ）に溶解させ、氷冷下ブチリルクロリド（１５．９μＬ，　０．１５３ｍｍｏｌ）を滴下し室温に昇温後、１２時間撹拌した。蒸留水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで二回抽出、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝３：９７）にて精製し、ヒドラジド４８を４０．０ｍｇ（６６％）得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．６３　（１Ｈ，　ｓ），　９．１７　（１Ｈ，　ｓ），　８．１８　（１Ｈ，　ｓ），　８．１３　（１Ｈ，　ｓ），　７．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１１．５），　７．８３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　２．３４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０），　１．７８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．５），　１．０３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５）．
・ＣＤＭ－３０５１（４９）の合成
　ＣＤＭ－３０５０（４６，　Ｓｃｈｅｍｅ　１３）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　１３に記載の条件下で合成した。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．２８　（１Ｈ，　ｓ），　８．１６　（１Ｈ，　ｓ），　８．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０），　７．９６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５），　２．９９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５），　１．９５　（２Ｈ，　ｍ），　１．０９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１２Ｆ６Ｎ５Ｏ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４１６．０９４６，　ｆｏｕｎｄ：　４１６．０９４７，　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１１Ｆ６Ｎ５ＮａＯ　［Ｍ＋Ｎａ］＋：　４３８．０７６５，　ｆｏｕｎｄ：　４３８．０７３７．
・ヒドラジド５０の合成
　ヒドラジド４８（Ｓｃｈｅｍｅ　１３）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　１３に記載の条件下で合成した。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．０），　９．１８　（１Ｈ，　ｓ），　８．９１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５），　８．１３　（１Ｈ，　ｓ），　７．９１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１１．０），　７．８３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　４．１３　（２Ｈ，　ｓ），　３．５２　（３Ｈ，　ｓ）．
・ＣＤＭ－３０５２（５１）、ＣＤＭ－３０５４（５２）の合成
　ＣＤＭ－３０５０（４６，　Ｓｃｈｅｍｅ　１３）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　１３に記載の条件下で合成した。
ＣＤＭ－３０５２（５１）：
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．２９　（１Ｈ，　ｓ），　８．１５　（１Ｈ，　ｓ），　７．９７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　４．７８　（２Ｈ，　ｓ），　３．５３　（３Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ９Ｆ６Ｎ５ＮａＯ２　［Ｍ＋Ｎａ］＋：　４４０．０５５８，　ｆｏｕｎｄ：　４４０．０５２３．
ＣＤＭ－３０５４（５２）
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．３１　（１Ｈ，　ｓ），　８．１６　（１Ｈ，　ｓ），　８．００－７．９２　（２Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　４．８３　（２Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ６ＣｌＦ６Ｎ５ＮａＯ　［Ｍ＋Ｎａ］＋：　４４４．００６３，　ｆｏｕｎｄ：　４４４．００５０．　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
・ヒドラジド５５の合成
ヒドラジド４８（ｓｃｈｅｍｅ　１３）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　１４に記載の条件下で合成した。
　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．４９　（１Ｈ，　ｍ），　９．１９　（１Ｈ，　ｓ），　８．９５　（１Ｈ，　ｍ），　８．１３　（１Ｈ，　ｓ），　７．９１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０），　７．８３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．３８　（５Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　４．６８　（２Ｈ，　ｓ），　４．２０　（２Ｈ，　ｓ）．　
・ＣＤＭ－３０５５（５６）の合成
　ＣＤＭ－３０５０（４６，　Ｓｃｈｅｍｅ　１３）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　１４に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．２８　（１Ｈ，　ｓ），　８．１６　（１Ｈ，　ｓ），　７．９８　（１Ｈ，　ｄ，　１０．０），　７．９５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　４．８４　（２Ｈ，　ｓ），　４．７２　（２Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２２Ｈ１３Ｆ６Ｎ５ＮａＯ２　［Ｍ＋Ｎａ］＋：　５１６．０８７１，　ｆｏｕｎｄ：　５１６．０８６５．
・ＣＤＭ－３０５６（５７）の合成
　ＣＤＭ－３０５５（５６，　６．３ｍｇ，　１２．８μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）、およびＴＨＦ（０．８ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（１０％，　１．３ｍｇ）を加えて水素雰囲気下４５度にて２０時間撹拌した。セライトを用いて濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝５０：５０）にて精製し、ＣＤＭ－３０５６（５７）を０．８ｍｇ（１５％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．３０　（１Ｈ，　ｓ），　８．１６　（１Ｈ，　ｓ），　８．００－７．９０　（２Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　５．０２　（２Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ８Ｆ６Ｎ５Ｏ２　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４０４．０５８２，　ｆｏｕｎｄ：　４０４．０６１４．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
・ＣＤＭ－３０５７（５８）の合成
　ＣＤＭ－３０５３（４４，　２．６ｍｇ，　６．８６μｍｏｌ）を窒素雰囲気下トルエン（０．３２ｍＬ）、およびメタノール（０．１２ｍＬ）に溶解させ、氷冷下トリメチルシリルジアゾメタン（１０％　ｉｎ　ｈｅｘａｎｅ，　８０．１μＬ，　０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し５時間撹拌した。酢酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで二回抽出、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＰＥＧＡＳＩＬ　ＯＤＳ　ＳＰ１００，　φ２０×２５０ｍｍ，　ｅｌｕｅｎｔ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５０：５０，　０．０１％ＴＦＡ）にて精製し、ＣＤＭ－３０５７（５８）を１．５　ｍｇ（５６％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．９７　（１Ｈ，　ｓ），　８．５７　（１Ｈ，　ｓ），　７．８６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．４６　（１Ｈ，　ｓ），　５．１５　（２Ｈ，　ｓ），　３．８７　（３Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ４　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３９４．０７６３，　ｆｏｕｎｄ：　３９４．０７５７．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
・ヒドラジド５９の合成
　ヒドラジド４７（３７．３ｍｇ，　０．１０３ｍｍｏｌ）をギ酸（１．１ｍＬ）に溶解させ、２４時間撹拌した。蒸留水を加え、析出した固体をろ取し、ヒドラジド５９を２１．７ｍｇ（５４％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．１２　（１Ｈ，　ｓ），　８．３３　（１Ｈ，　ｓ），　８．１９　（１Ｈ，　ｓ），　８．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．９５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５）．
・ＣＤＭ－３０５８（６０）の合成
　ヒドラジド５９（２１．７ｍｇ，　０．０５５ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）に溶解させ、ローソン試薬（２２．５ｍｇ，　０．０５５ｍｍｏｌ）を加え１．５時間撹拌した。クロロホルムに希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、ｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝２：９８）にて精製し、ＣＤＭ－３０５８（６０）を１７．７ｍｇ（８２％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　ｐｐｍ：　９．６７　（１Ｈ，　ｓ），　９．１３　（１Ｈ，　ｓ），　８．４８　（１Ｈ，　ｓ），　８．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．５）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ６Ｆ６Ｎ５Ｓ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３９０．０２４８，　ｆｏｕｎｄ：　３９０．０２３４．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
・三環性化合物６２の合成
  ＣＤＭ－３０１０（３、Ｓｃｈｅｍｅ　１）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　１７に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　ｐｐｍ：　８．７４　（１Ｈ，　ｓ），　７．８９　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　９．５），　７．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．３１　（１Ｈ，　ｓ），　４．３１　（２Ｈ，　ｑ，　J　＝　７．０），　１．３１　（３Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．０）.
・ＣＤＭ－３０５９（６３）の合成
　三環性化合物（６２，　２０．２ｍｇ，　０．０６２ｍｍｏｌ）をエタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、抱水ヒドラジン（０．７１ｍＬ，　１４．５ｍｍｏｌ）を加えて４７時間過熱還流した。析出した固体をろ取後、エタノールで洗浄し、得られた固体をこのまま次の反応に用いた。
上記の固体をオルトギ酸トリメリル（２．０ｍＬ）に溶解させ、パラトルエンスルホン酸一水和物（７．７ｍｇ）を加えて８０℃で１５時間撹拌した。析出した固体をろ取後、ＣＤＭ－３０５９（６３）を４．７ｍｇ（２４％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＭｅＯＤ）　δ　ｐｐｍ：　９．１１　（１Ｈ，　ｓ），　９．１０　（１Ｈ，　ｓ），　８．１１　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　１２．５），　７．６５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１１．５），　７．３４　（１Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１３Ｈ６Ｆ３Ｎ５Ｏ２　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３２２．０５５２，　ｆｏｕｎｄ：　３２２．０５２１．
・光延反応生成物６４の合成
　ＣＤＭ－３０１６（７、Ｓｃｈｅｍｅ　２）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　１７に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．１９　（１Ｈ，　ｓ），　８．５４　（１Ｈ，　ｓ），　７．９７　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　１０．０），　７．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．３７　（１Ｈ，　ｓ），　４．４５　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　４．５），　４．１４　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　４．５），　０．９０　（９Ｈ，　ｓ），　０．１１　（６Ｈ，　ｓ）.
・ＣＤＭ－３０６４（６５）の合成
ＣＤＭ－３０４９（４２、Ｓｃｈｅｍｅ　１２）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　１７に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　ｐｐｍ：　９．４１　（１Ｈ，　ｓ），　９．０１　（１Ｈ，　ｓ），　８．１０　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　９．５），　７．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．７６　（１Ｈ，　ｓ），　４．４９　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　４．５），　３．８８　（２Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ５Ｏ３　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３６６．０８１４，　ｆｏｕｎｄ：　３６６．０７０９．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
・ＣＤＭ－３０６０（６７）、ＣＤＭ－３０６５（６８）、ＣＤＭ－３０６６（６９）、ＣＤＭ－３０６８（７０）、ＣＤＭ－３０６９（７１）、ＣＤＭ－３０７１（７２）、ＣＤＭ－３０７２（７３）、ＣＤＭ－３０７３（７４）、ＣＤＭ－３０７８（７５）、ＣＤＭ－３０７９（７６）の合成
ＣＤＭ－３０１６（７、Ｓｃｈｅｍｅ　２）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　１８に記載の条件下で合成した。
ＣＤＭ－３０６０（６７）；１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．０９　（１Ｈ，　ｓ），　８．５６　（１Ｈ，　ｓ），　７．８２　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　１０．０），　７．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．３２　（１Ｈ，　ｓ），　４．７６　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．０），　３．０１　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．０），　２．２５　（３Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３９６．０７４２，　ｆｏｕｎｄ：　３９６．０６３２．
ＣＤＭ－３０６５（６８）；１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．１５　（１Ｈ，　ｓ），　８．６０　（１Ｈ，　ｓ），　７．９１　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　９．５），　７．８３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．３７　（１Ｈ，　ｓ），　４．７５　（２Ｈ，　ｑ，　J　＝　６．５），　３．０３　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　６．５），　２．６８　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．５），　１．６５　（２Ｈ，　ｑｕｉｎ，　J　＝　７．５），　１．４６　（２Ｈ，　ｓｅｘｔ，　J　＝　７．５），　０．９５　（３Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．５），；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４３８．１２１２，　ｆｏｕｎｄ：　４３８．１２０８．
ＣＤＭ－３０６６（６９）；１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．０９　（１Ｈ，　ｓ），　８．５６　（１Ｈ，　ｓ），　７．８３　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　９．５），　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．３２　（１Ｈ，　ｓ），　４．７３　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．０），　３．０１　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．０），　２．５６　（２Ｈ，　ｄ，　J　＝　６．５），　１．８８　（１Ｈ，　ｍ）　１．０４　（６Ｈ，　ｄ，　J　＝　６．０）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４３８．１２１２，　ｆｏｕｎｄ：　４３８．１２０７．
ＣＤＭ－３０６８（７０）；１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．１６　（１Ｈ，　ｓ），　８．６０　（１Ｈ，　ｓ），　７．９０　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　９．５），　７．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．３３　（１Ｈ，　ｓ），　４．５９　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　６．５），　１．９０　（２Ｈ，　ｑｕｉｎ，　J　＝　７．０），　１．５６　（２Ｈ，　ｓｅｘｔ，　Ｊ　＝　７．５），　１．０４　（３Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．５）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３７８．１１７８，　ｆｏｕｎｄ：　３７８．１１４６．
ＣＤＭ－３０６９（７１）；１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．１５　（１Ｈ，　ｓ），　８．５９　（１Ｈ，　ｓ），　７．８９　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　９．５），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．４２　（１Ｈ，　ｓ），　４．７６　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　４．５），　３．８８　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　４．５），　３．４９　（３Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ３　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３８０．０９７０，　ｆｏｕｎｄ：　３８０．０９７０．
ＣＤＭ－３０７１（７２）；１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．１０　（１Ｈ，　ｓ），　８．５７　（１Ｈ，　ｓ），　７．８４　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　１０．０），　７．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．３３　（１Ｈ，　ｓ），　４．７５　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　６．５），　３．０４　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．０），　２．７１　（２Ｈ，　ｑ，　J　＝　７．５），　１．３５　（３Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．５）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４１０．０８９９，　ｆｏｕｎｄ：　４１０．０７６１．
ＣＤＭ－３０７２（７３）；１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．２２　（１Ｈ，　ｓ），　８．６５　（１Ｈ，　ｓ），　７．９７　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　１０．０），　７．８９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．３９　（１Ｈ，　ｓ），　４．３７　（２Ｈ，　ｄ，　J　＝　７．０），　２．２０　（１Ｈ，　ｍ），　１．１２　（６Ｈ，　ｄ　Ｊ　＝　６．０）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３７８．１１７８，　ｆｏｕｎｄ：　３７８．１０３７．
ＣＤＭ－３０７３（７４）；１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．１１　（１Ｈ，　ｓ），　８．５６　（１Ｈ，　ｓ），　７．８２　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　１０．０），　７．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．２９　（１Ｈ，　ｓ），　４．６１　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　６．５），　１．８８　（１Ｈ，　ｍ，　J　＝　７．０），　１．７９　（２Ｈ，　ｑ，　J　＝　６．５），　１．０３　（６Ｈ，　ｄ，　J　＝　６．５）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３９２．１３３４，　ｆｏｕｎｄ：　３９２．１２０７．
ＣＤＭ－３０７８（７５）；１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．１１　（１Ｈ，　ｓ），　８．５６　（１Ｈ，　ｓ），　７．８２　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　８．５），　７．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．３０　（１Ｈ，　ｓ），　４．５３　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　６．５），　１．９４　（２Ｈ，　ｓｅｘｔ，　J　＝　７．０），　１．１２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３６４．１０２１，　ｆｏｕｎｄ：　３６４．０９３６．
ＣＤＭ－３０７９（７６）；１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．１１　（１Ｈ，　ｓ），　８．５６　（１Ｈ，　ｓ），　７．８２　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　１１．５），　７．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．２９　（１Ｈ，　ｓ），　４．５７　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　６．５），　１．９１　（２Ｈ，　ｑ，　J　＝　７．０），　１．５４－１．４１　（４Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　０．９７　　（３Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．５）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３９２．１３３４，　ｆｏｕｎｄ：　３９２．１２４９．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
・ＣＤＭ－３０６１（７７）、ＣＤＭ－３０６２（７８）の合成
ＣＤＭ－３０６０（６７，　１１．０ｍｇ，　０．０２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．６ｍＬ）に溶解させ、氷冷下メタクロロ安息香酸（６．４ｍｇ，　２.８μｍｏｌ）を加えて３０分撹拌した。クロロホルムで希釈後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、ｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝５：９５）にて精製し、ＣＤＭ－３０６１（７７）を１．２ｍｇ（１０％）、ＣＤＭ－３０６２（７８）を１．２ｍｇ（１０％）得た。
ＣＤＭ－３０６１（７７）；１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　ｐｐｍ：　９．４３　（１Ｈ，　ｓ），　９．３３　（１Ｈ，　ｓ），　７．８５　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　１０．５），　７．８２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．６７　（１Ｈ，　ｓ），　５．０４　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　６．０），　３．７８　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　６．０），　３．１３　（３Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４１２．０６９１，　ｆｏｕｎｄ：　４１２．０６９１．
ＣＤＭ－３０６２（７８）；１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　ｐｐｍ：　９．４２　（１Ｈ，　ｓ），　９．３２３　（１Ｈ，　ｓ），　７．８２　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　９．５），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．６０　（１Ｈ，　ｓ），　５．１０－５．０６　（１Ｈ，　ｍ），　５．０１－４．９６　（１Ｈ，　ｍ），　３．４６－３．４１　（１Ｈ，　ｍ），　３．２３－３．１８　（１Ｈ，　ｍ），　２．６７　（３Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４２８．０６４０，　ｆｏｕｎｄ：　４２８．０４９５．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
・ＣＤＭ－３０６３（７９）の合成
ＣＤＭ－３０５３（４４，　９．９ｍｇ，　０．０２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１９．８ｍｇ，　０．０５２ｍｍｏｌ），　ＨＯＡｔ（７．１ｍｇ，　０．０５２ｍｍｏｌ），　ＤＩＥＡ（１８．２μＬ，　０．１０４ｍｍｏｌ）を加えて３０分撹拌後、塩化アンモニウム（２．８ｍｇ，　０．０５２ｍｍｏｌ）を加えて１５時間撹拌した。蒸留水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで二回抽出、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３＝５：９５）にて精製し、ＣＤＭ－３０６３（７９）を３．３ｍｇ　（３４％）得た。 
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　ｐｐｍ：　９．４０　（１Ｈ，　ｓ），　９．１４　（１Ｈ，　ｓ），　７．８１　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　１０．０），　７．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．６５　（１Ｈ，　ｓ），　７．３８　（２Ｈ，　ｓ），　５．０３　（２Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ９Ｆ３Ｎ６Ｏ３　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３７９．０７６６，　ｆｏｕｎｄ：　３７９．０６６３.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
・光延反応生成物８１の合成
ＣＤＭ－３０１６（７、Ｓｃｈｅｍｅ　２）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　２１に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．９６　（１Ｈ，　ｓ），　８．５６　（１Ｈ，　ｓ），　７．８０　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　９．５），　７．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．４６　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０），　７．２９－７．１７７　（９Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　４．３０　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　６．５），　２．７８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．５）.
・ＣＤＭ－３０６７（８２）の合成
化合物８１　（２０．０ｍｇ，　０．０３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸（４．９μＬ，　０．０６４ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシラン（２６．４μＬ，　０．１２８ｍｍｏｌ）を加えて室温に昇温し、２６時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ｎ－Ｈｅｘａｎｅ＝５：９５）にて精製し、ＣＤＭ－３０６７（８２）を８．０ｍｇ　（６５％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　９．１０　（１Ｈ，　ｓ），　８．５７　（１Ｈ，　ｓ），　７．８４　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　９．５），　７．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．３５　（１Ｈ，　ｓ），　４．７３　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．０），　３．０４　（２Ｈ，　ｄｔ，　J　＝　８．５，　７．０），　１．７０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８．５）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３８２．０５８６，　ｆｏｕｎｄ：　３８２．０５７９．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
・光延反応生成物８３の合成
ＣＤＭ－３０１６（７、Ｓｃｈｅｍｅ　２）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　２２に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．８８　（１Ｈ，　ｓ），　７．７３　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　１０．０），　７．６０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　４．７１　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　６．５），　４．４８　（２Ｈ，　ｑ，　J　＝　７．５），　２．９８　（２Ｈ，　ｑ，　J　＝　６．５），　　２．２４　（３Ｈ，　ｓ），　１．４５　（２Ｈ，　ｄ，　J　＝　７．０）
・ピペリジン含有化合物８４の合成
化合物２５（Ｓｃｈｅｍｅ　２）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　２２に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．８９　（１Ｈ，　ｓ），　７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　１０．０），　７．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．５），　７．３０－７．２９　（２Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　４．７４　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．０），　４．２１－４．１２　（３Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　３．００－２．９５　（４Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　２．２６　（３Ｈ，　ｓ），　２．０５　（２Ｈ，　ｄ，　J　＝　９．０），　１．５１　（２Ｈ，　ｄ，　J　＝　１０．０），　１．４８　（９Ｈ，　ｓ）.
・ＣＤＭ－３０７０（８５）の合成
ＣＤＭ－３０２６（２２，　Ｓｃｈｅｍｅ　７）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　２２に記載の条件下で合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＭｅＯＤ）　δ　ｐｐｍ：　９．０４　（１Ｈ，　ｓ），　８．００　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　８．５），　７．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．51　（１Ｈ，　ｓ），　４．８５　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．０），　４．２９　（１Ｈ，　ｔ，　J　＝　１０．５），　３．５４　（２Ｈ，　ｄ，　J　＝　１３．５），　３．２３　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　１０．０），　３．０７　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．０），　２．３１-２．２９　（７Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　１．９６　（２Ｈ，　ｍ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４５４．１５２５，　ｆｏｕｎｄ：　４５４．１５１３．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
・ＣＤＭ－３０７４（８６）、ＣＤＭ－３０７５（８７）の合成
ＣＤＭ－３０２０（１１，　Ｓｃｈｅｍｅ　３）と同様にして、上記Ｓｃｈｅｍｅ　２３に記載の条件下で合成した。
ＣＤＭ－３０７４（８６）；１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　ｐｐｍ：　１０．７７　（１Ｈ，　ｓ），　９．１０　（１Ｈ，　ｓ），　９．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．５），　８．５１　（１Ｈ，　ｓ），　８．３２-８．３０　（２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　８．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．５），　７．９６　（１Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝　１０．０，　２．０），　７．４０　（１Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝　８．５，　４．５）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１８Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４２６．０７９０，　ｆｏｕｎｄ：　４２６．０７７５．
ＣＤＭ－３０７５（８７）；１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　ｐｐｍ：　１０．０７　（１Ｈ，　ｓ），　９．２０　（１Ｈ，　ｓ），　８．４６　（１Ｈ，　ｓ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０），　８．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０），　８．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．５），　７．９６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０），　７．８６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８），　７．１７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　６．５，　４．５）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１８Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　４２６．０７９０，　ｆｏｕｎｄ：　４２６．０８０７．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
・アルデヒド８８の合成
　化合物８３（２０．３ｍｇ，　０．０５１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却後、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．０Ｍ　ｉｎ　ｈｅｘａｎｅ，　０．１０ｍＬ，　０．１０ｍｍｏｌ）を滴下し３時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）、飽和ロッシェル塩水溶液（０．５ｍＬ）を加えて室温に昇温後５時間撹拌し、反応液を分液ロートに移してクロロホルムで三回抽出し、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３＝２０：８０）にて精製し、アルデヒド８８を１５．３ｍｇ　（８５％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　１０．２　（１Ｈ，　ｓ），　８．９２　（１Ｈ，　ｓ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．６３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．３２　（１Ｈ，　ｓ），　４．７４　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．０），　３．００　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．０），　２．２６　（３Ｈ，　ｓ）
・ＣＤＭ－３０７７（８９）の合成
化合物８８（１５．３ｍｇ，　０．０４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（６．０ｍｇ，　０．０４３ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホニルメチルイソシアニド（８．４ｍｇ，　０．０４３ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で７時間加熱還流した。蒸留水を加えて反応を停止させ、反応液を分液ロートに移してクロロホルムで三回抽出し、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３＝４０：６０）にて精製し、ＣＤＭ－３０７７（８９）を１２．０ｍｇ　（８３％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．５７　（１Ｈ，　ｓ），　７．９７　（１Ｈ，　ｓ），　７．７６　（１Ｈ，　ｄ，　J　＝　１０．０），　７．６３　（１Ｈ，　ｓ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０），　７．２５　（１Ｈ，　ｓ），　４．２０　（１Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ９Ｆ３Ｎ４Ｏ２　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３３５．０７５６，　ｆｏｕｎｄ：　３３５．０７５９．
・ＣＤＭ－３０８０（９０）の合成
化合物８８（１６．２ｍｇ，　０．０４６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（６．９ｍｇ，　０．０５１ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホニルメチルイソシアニド（９．８ｍｇ，　０．０５１ｍｍｏｌ）、２－メチルチオエタノール（３９．６μＬ，　０．４６ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１０時間加熱還流した。蒸留水を加えて反応を停止させ、反応液を分液ロートに移してクロロホルムで三回抽出し、有機層を合わせてｂｒｉｎｅ洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＳｉＯ２　ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３＝２０：８０）にて精製し、ＣＤＭ－３０８０（９０）を３．４ｍｇ　（１９％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　ｐｐｍ：　８．５９　（１Ｈ，　ｓ），　８．０５　（１Ｈ，　ｓ），　７．９２　（２Ｈ，　ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），　７．７７　（１Ｈ，　ｓ），　７．３６　（１Ｈ，　ｓ），　４．７９　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．０），　３．０３　（２Ｈ，　ｔ，　J　＝　７．０），　２．２９　（３Ｈ，　ｓ）；　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ　［Ｍ＋Ｈ］＋：　３９５．０７９０，　ｆｏｕｎｄ：　３９５．０６９７．
ＨＣＶレプリコン細胞を用いたインターフェロン様活性の測定
　上記のようにして合成した化合物及び公知化合物を被験化合物として用い、各化合物のインターフェロン様活性を検討した。
ＨＣＶゲノムの一部をルシフェラーゼに置換し、この配列を恒常的に発現する細胞株であるＨＣＶレプリコン細胞を１ｘ１０４　ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度で９６ウェルプレートに撒き、３７℃、５％ＣＯ２の条件でＤＭＥＭ－ＧｌｕｔａＭＡＸ　（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｉｎｃ．社製）に１０％　牛胎仔血清、１００　Ｕ／ｍｌ　Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、　１００μｇ／ｍｌ　Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ　（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｉｎｃ．社製）、　５００μｇ／ｍｌ　Ｇ４１８（Ｗａｋｏ社製）を含む培養液を用いて培養し、１日後に被検化合物（３０μＭ）を加え３日間培養した。その後、培養液を新しい７５μｌの培養液へ交換し、さらに７５μｌの発光基質Ｓｔｅａｄｙ－Ｇｌｏ　Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ　Ａｓｓａｙ　Ｓｙｓｔｅｍ（プロメガ社）を加え振盪し、３０分後に発光強度をプレートリーダーのＥｎＳｉｇｈｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて定量してインターフェロン様活性を決定した。また、同様に処理した細胞を用いて細胞生存率（細胞増殖抑制率）を細胞増殖キットＩＩ（ＸＴＴアッセイ：ロシュ・ダイアグノスティクス（株））を用いてミトコンドリア活性を発色に変換し、３０分後に４９０ｎｍの吸光度をプレートリーダーのＥｎＳｉｇｈｔ　（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて定量して決定した。
ＨＣＶレプリコン細胞を被検化合物で処理した際の発光強度と細胞増殖抑制率を表１、表２及び表３に示した。なお、表１、表２及び表３の各化合物の構造式中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｂｎはベンジル基を示す。また、表１の化合物は上記Ａ群化合物であり、表２及び表３の化合物は上記Ｂ群化合物である。ただし、化合物コード３０５９及び３０６４の化合物は表１及び表３の両方に記載しているところ、これら２つの化合物は上記Ａ群化合物である。
コントロールとしてＤＭＳＯのみで処理した細胞の発光強度と細胞増殖抑制率を１００％とした。例えば、ＣＤＭ－３００８処理によりほとんど細胞増殖抑制率は低下しないが、インターフェロン様活性は９２．１％であった。一方、ＣＤＭ－３００３、ＣＤＭ－３００７、及びＣＤＭ－３０１２のインターフェロン様活性は、それぞれ５５．２％（３１．３％）、６２．４％（９．８％）、４１．５％（２２．９％）であった（表１）。なお、括弧内は増殖抑制率を示す。また、ＣＤＭ－３０２０、ＣＤＭ－３０２３、ＣＤＭ－３０２６、ＣＤＭ－３０３０、ＣＤＭ－３０３２Ａ、ＣＤＭ－３０５０、ＣＤＭ－３０５０のインターフェロン様活性は、それぞれ３２．８％（－２．３％）、１３．２％（６．３％）、２８．１％（５．７％）、９０．７％（５８．６％）、８９．８％（４．３％）、３８．５％（８２．５％）であった（表２）。なお、括弧内は増殖抑制率を示す。
これらの結果は、当該被験化合物群がインターフェロン様活性を有していることを示し、よって抗ＨＢＶ活性を有する化合物であることを示している。
　なお、上記スキーム又は下記表に示す化合物のうち、公知であるものの一部について、それらの化合物が記載されている公知文献及び／又は購入先（販社）を以下に示す。
・CDM-3001: 1) Journal of Heterocyclic Chemistry, 1997, 34(3), 765-771. 
2) ＷＯ２０１３／０５９５５９
購入先: Aldrich, 193606-69-8
・CDM-3002: 購入先: Aldrich, 957756-49-9
・CDM-3003: 1) Journal of Heterocyclic Chemistry, 1992, 29(2), 283-287.
           2) Heterocycles, 1996, 43(6), 1229-1241.
           3) Journal of Heterocyclic Chemistry, 1997, 34(3), 765-771.
           購入先: Aldrich, 142271-98-5
・CDM-3005: 1) ＷＯ２０１３／０５９５５９
           2) ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6(9), 977-981.
           購入先: APOLLO, 439094-96-9  
・CDM-3006: ＷＯ２０１３／０５９５５９
           購入先: Bionet research (Key Organics Ltd.), 691868-81-2
・CDM-3007: 購入先: specs, 193606-84-7
・CDM-3009: ACS Medicinal Chemistry Letters (2015), 6(9), 977-981.  
           購入先: Bionet research (Key Organics Ltd.), 691868-84-5
・CDM-3011: 購入先: Bionet research (Key Organics Ltd.), 691868-91-4
・CDM-3012: 購入先: Bionet research (Key Organics Ltd.), 439093-80-8
・CDM-3013: ＷＯ２０１３／０５９５５９
・CDM-3014: ＷＯ２０１３／０５９５５９
・CDM-3015: ＷＯ２０１３／０５９５５９
・CDM-3018: ＷＯ２０１３／０５９５５９
・CDM-3019: ＷＯ２０１３／０５９５５９
・CDM-3031: ＷＯ２０１３／０５９５５９
・CDM-3050: ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6(9), 977-981.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000098
ＨＢＶ感染培養肝細胞における抗ＨＢＶ活性の評価
　ＰＸＢマウス由来新鮮ヒト肝細胞（ＰＸＢ細胞；フェニックスバイオ社製）を０．７ｘ１０５　ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度でコラーゲンコートした９６ウェルプレート（ＦＡＬＣＯＮ社製）に撒き、３７℃、５％ＣＯ２の条件でｄＨＣＧＭ培地（自家製）を用いて７日培養した。遺伝子型ＣのＨＢＶ（フェニックスバイオ社製）を最終的に１ｘ１０５　コピー数／穴となるように４％　ＰＥＧ８０００と共に培養液に加え、そこに被検化合物を加えて１条件あたり３穴の細胞を１日培養した。培地を交換後、被検化合物を再度加え、その後も被検化合物を含んだ培地により３もしくは４日おきに交換し、１４日後に、細胞の生存率を、細胞内ミトコンドリア活性をＲｅａｌ－ｔｉｍｅ　Ｇｌｏ　ＭＴ　Ｃｅｌｌ　ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　ｋｉｔ　（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて化学発光シグナルに変換した後、発光強度をプレートリーダーのＥｎＳｉｇｈｔ　（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて定量して決定した。同時に、ＱＩＡａｍｐ　ＤＮＡ　ｍｉｎｉ　ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ社製）を用いて細胞よりゲノムＤＮＡとＨＢＶ由来のＤＮＡを抽出・精製し、ＤＮＡ溶液（２μＬ）とＴａｑＭａｎ　Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘ　（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｉｎｃ．社製）　（５μＬ）、１００μＭプライマー（０．０２μＬ）　（ＨＢＶ　ＤＮＡ　Ｆｒ：　ＡＣＴＣＡＣＣＡＡＣＣＴＣＣＴＧＴＣＣＴ（配列番号１），　ＨＢＶ　ＤＮＡ　Ｒｖ：　ＧＡＣＡＡＡＣＧＧＧＣＡＡＣＡＴＡＣＣＴ　（配列番号２）または　ｃｃｃＤＮＡ　Ｆｒ：　ＡＣＴＣＴＴＧＧＡＣＴＣＢＣＡＧＣＡＡＴＧ（配列番号３），　ｃｃｃＤＮＡ　Ｒｖ：　ＣＴＴＴＡＴＡＣＧＧＧＴＣＡＡＴＧＴＣＣＡ（配列番号４））、１００μＭプローブ（０．０１μＬ）　（ＨＢＶ　ＤＮＡ：　［ＦＡＭ］ＴＡＴＣＧＣＴＧＧＡＴＧＴＧＴＣＴＧＣＧＧＣＧＴ［ＴＡＭ］（配列番号５）またはｃｃｃＤＮＡ：　［ＦＡＭ］ＴＴＣＡＡＧＣＣＴＣＣＡＡＧＣＴＧＴＧＣＣＴＴＧＧ［ＴＡＭ］（配列番号６））を混合し、ｑＰＣＲの反応を６０℃２分→９５℃１０分→（９５℃１０秒→６０℃２０秒）ｘ７０サイクルの条件で行い、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ９６（Ｒｏｃｈｅ社製）を用いてシグナルを検出してＨＢＶ　ＤＮＡ量（ＨＢＶ遺伝子コピー数）とｃｃｃＤＮＡ量（ＨＢＶ　ｃｃｃＤＮＡコピー数）を定量した。
　ＣＤＭ－３０２６、ＣＤＭ－３０３０、及びＣＤＭ－３０３２Ａの活性について検討した結果を図１に示した。グラフに細胞生存率とＨＢＶ遺伝子コピー数を、溶媒のみで処理したコントロール細胞の各インデックスの値を１００としたときの％でプロットした。
　ＣＤＭ－３０２６で処理した細胞の生存率は９８％から９１％でわずかな毒性しか示さなかった。ＣＤＭ－３０３０処理した細胞の生存率は９５％から８８％であった。また、ＣＤ－３０３２処理した細胞の生存率は１０３％から９０％でわずかな細胞毒性しか示さなかった。
　ＣＤＭ－３０２６処理した細胞のＨＢＶ遺伝子コピー数は９０％から７６％まで減少し、抗ＨＢＶ作用が認められたがＩＣ５０は算出できなかった。ＣＤＭ－３０３０は、抗ＨＢＶ活性を示し、濃度依存的にＰＸＢ細胞のＨＢＶ遺伝子コピー数を低下させ、終濃度０．１μＭで処理した細胞のＨＢＶ遺伝子コピー数は、コントロール細胞の９５％、終濃度１μＭと１０μＭで処理した細胞のＨＢＶ遺伝子コピー数は、コントロール細胞のそれぞれ８７％と５３％になった。ＩＣ５０は約１０μＭであった。ＣＤＭ－３０３２Ａは、抗ＨＢＶ活性を示し、濃度依存的にＰＸＢ細胞のＨＢＶ遺伝子コピー数を低下させ、終濃度０．１μＭで処理した細胞のＨＢＶ遺伝子コピー数は、コントロール細胞の７６％、終濃度１μＭと１０μＭで処理した細胞のＨＢＶ遺伝子コピー数は、コントロール細胞のそれぞれ７２％と４８％になった。ＩＣ５０は８．４μＭであった。
　また、ＣＤＭ－３０２０、ＣＤＭ－３０２３の活性について検討した結果、ＣＤＭ－３０２０（３０μＭ）およびＣＤＭ－３０２３（３μＭ）はそれぞれＰＢＸ細胞のＨＢＶ遺伝子コピー数を３０．０％、３７．２％阻害し、またＨＢＶ　ｃｃｃＤＮＡコピー数を６３．０％、５４．６％阻害した。
　また、ＣＤＭ－３０６０及びＣＤＭ－３０６８の活性について検討した結果を図２に示した。ＣＤＭ－３０６０（３０μＭ）及びＣＤＭ－３０６８（３０μＭ）はＰＸＢ細胞のＨＢＶ遺伝子コピー数をそれぞれ約６０％及び約８８％抑制し、また、ＨＢＶ　ｃｃｃＤＮＡコピー数をそれぞれ約５９％及び約９７％抑制した（図２）。
　なお、ペグインターフェロン　アルファ－２ａ製剤（ペガシス、ＣＨＵＧＡＩ）のＨＢＶ遺伝子コピー数の５０％抑制濃度、及びＨＢＶ　ｃｃｃＤＮＡコピー数の５０％抑制濃度は、それぞれ、７．０ｎｇ／ｍｌ、１９．０ｎｇ／ｍｌであった。
　以上の結果は、本発明化合物群がＨＢＶ遺伝子コピー数の抑制、及びＨＢＶ　ｃｃｃＤＮＡコピー数の抑制に基づく、抗ＨＢＶ活性をも有することを示している。
マウス肝臓ミクロソーム及びヒト肝臓ミクロソームを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ代謝試験
２５０μｌの０．２ｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ　７．４）、１６５μｌの超純水，２５μｌの２０ｍｇ／ｍｌマウスまたはヒト肝臓ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）及び１０μｌの２．９μｍｏｌ／Ｌ　ＣＤＭ－３０２３、　２９μｍｏｌ／Ｌ　ＣＤＭ－３０２６、　又は２９μｍｏｌ／Ｌ　ＣＤＭ－３０３２Ａを、この順で混和した。３７℃で約５分間プレインキュベーションした後に、５０μｌのＮＡＤＰＨ　ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ　（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）を添加し、３７℃で振盪（設定値：約１００回／分）させながら、０、３０、６０、及び１２０分間インキュベーションを行い、氷冷しておいたメタノール２００μＬに，反応後試料５０μＬを加えて攪拌し，反応を停止した。この反応後試料２５０μＬにインターナルスタンダード２５０μＬを加えて攪拌し、遠心（約１００００×ｇ、４℃、１５分間）を行い、上清を別のチューブに移した。ＨＰＬＣシステム（２０Ａシステム：島津社製）に分析カラム：Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８　ｐｌｕｓ（５０×２．１ｍｍ、３μｍ、株式会社ＹＭＣ製）を接続し、移動相Ａ：０．１ｖｏｌ％ぎ酸と移動相Ｂ：メタノール／アセトニトリル（１：１，ｖ／ｖ）をもちいて流速０．３ｍＬ／ｍｉｎで、０分に移動相Ａ（８０％）移動相Ｂ（２０％）から１３分に移動相Ａ（１０％）移動相Ｂ（９０％）のグラジエントをかけ溶出し、ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ４０００：ＡＢ　Ｓｃｉｅｘ社製）で解析した。試料を分析し、ピーク面積を検量線に当てはめて定量値を算出した。データの算出は、表計算ソフトＭｉｃｒｏｓｏｆｔ　Ｅｘｃｅｌ　２００７（ＳＰ３，Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ　Ｃｏｒｐ．　製）とＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｓｍ（ｖｅｒ．　５．０，ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｃｏｒｐ．　製）を用いて行った。
その結果、ＣＤＭ－３０３２Ａはマウス肝臓ミクロソームを用いた代謝実験における半減期（Ｔ１／２）は１２０分以上、ヒト肝臓ミクロソームを用いた代謝実験における半減期（Ｔ１／２）は１２０分以上であった。また、ＣＤＭ－３０２３はマウス肝臓ミクロソームを用いた代謝実験における半減期（Ｔ１／２）は１５．３分、ヒト肝臓ミクロソームを用いた代謝実験における半減期（Ｔ１／２）は１１．６分であった。ＣＤＭ－３０２６はマウス肝臓ミクロソームを用いた代謝実験における半減期（Ｔ１／２）は１５．８分、ヒト肝臓ミクロソームを用いた代謝実験における半減期（Ｔ１／２）は２６０分であった。なお、ＣＤＭ－３００８のマウス肝臓ミクロソーム及びヒト肝臓ミクロソームを用いた代謝実験における半減期（Ｔ１／２）は、それぞれ５８．２分、３４．１分であった。
　抗Ｂ型肝炎ウイルス効果持続のためには、肝臓における半減期は長い方が有利であると考えられることから、特にヒトを対象とする場合には、これら４種の化合物の中では、ＣＤＭ－３０３２Ａ及びＣＤＭ－３０２６が特に有利であると考えられた。

Claims (6)

  1. 式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１及びＲ４は同一又は異なって、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、あるいは、末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、又はアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、
    Ｒ２は、カルボキシル基、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、あるいは
    ハロゲン原子又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、あるいは
    窒素原子に結合した水素原子がアミノ基、ホルミルアミノ基、ピリジル基、又はピペリジル基で置換されていてもよいカルバモイル基、あるいは、
    以下の式（１－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     〔式中、Ａは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘは窒素原子又は炭素原子を示し、Ｒｚ１は、水素原子、あるいは末端炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕で示される基、あるいは、
    末端炭素原子に結合した水素原子がＮ，Ｎ－ジアルキルアミノ基で置換された、炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい低級アルキル基（当該低級アルキル基が窒素原子で置換されている場合には、当該窒素原子に結合した水素原子がベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）、
    を示し、
    Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を示す。
    ここで、Ｒ１がヒドロキシル基である場合には、式（１）は、その互変異性体〔つまり、以下の式（１’）で示される化合物：式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（１）におけるそれらと同じ〕をも含む。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     但し、Ｒ１及びＲ４がともにトリフルオロメチル基であり、Ｒ３が水素原子であり、且つＲ２が式（１－１）で示される基であってＡが酸素原子を示す場合は、Ｒｚ１は水素原子ではない。）
    で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、
    抗Ｂ型肝炎ウイルス剤。
  2. 式（１）で示される化合物が、式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ１Ａ及びＲ４Ａは同一又は異なって、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は、末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、
    Ｒ２Ａは、カルボキシル基、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、あるいは
    ハロゲン原子、又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、あるいは
    窒素原子に結合した水素原子がアミノ基で置換されていてもよいカルバモイル基、あるいは
    以下の式（Ｉ－Ａ１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     〔式中、Ｘは窒素原子又は炭素原子を示し、Ｒａ１は、水素原子又は低級アルキル基を示す。〕で示される基、
    を示し、
    Ｒ３Ａは水素原子又は低級アルキル基を示す。
    ここで、Ｒ１Ａがヒドロキシル基である場合には、式（Ｉ）は、その互変異性体〔つまり、以下の式（Ｉ’）で示される化合物：式中Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、及びＲ４Ａは式（Ｉ）におけるそれらと同じ〕をも含む。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     但し、Ｒ１Ａ及びＲ４Ａがともにトリフルオロメチル基であり、Ｒ３Ａが水素原子であり、且つＲ２Ａが式（Ｉ－Ａ１）で示される基であってＸが窒素原子を示すときは、Ｒａ１はメチル基である。）
    で示される化合物であるか、又は、式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ１Ｂは、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、あるいは、
    末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、又はアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、
    Ｒ２Ｂは、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、あるいは
    窒素原子に結合した水素原子がホルミルアミノ基、ピリジル基又はピペリジル基で置換されていてもよいカルバモイル基、あるいは、
    式（ＩＩ－Ｂ１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     〔式中、Ａｂは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘは窒素原子又は炭素原子を示し、Ｒｂ１は、水素原子、あるいは末端炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕で示される基、あるいは、
    末端炭素原子に結合した水素原子がＮ，Ｎ－ジアルキルアミノ基で置換された、炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい低級アルキル基（当該低級アルキル基が窒素原子で置換されている場合には、当該窒素原子に結合した水素原子がベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）、
    を示し、
    ここで、Ｒ２Ｂと、Ｒ２Ｂの結合する炭素原子との間に－Ｃ≡Ｃ－基が含まれていてもよく、
    但し、Ｒ１Ｂがトリフルオロメチル基又は塩素原子であり、Ｒ２ＢとＲ２Ｂの結合する炭素原子との間に－Ｃ≡Ｃ－基が含まれておらず、且つＲ２Ｂが式（ＩＩ－Ｂ１）で示される基である場合、Ｘが窒素原子を示すときＲｂ１は炭素数２～６のアルキル基であり、Ｘが炭素原子を示すときＲｂ１は水素原子ではない。）
    で示される化合物である、
    請求項１に記載の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤。
  3. 式（１）で示される化合物が、以下のいずれかの式（式中、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、Ｂｎはベンジル基を、それぞれ示す。）で示される化合物である、請求項１に記載の項Ｂ型肝炎ウイルス剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
  4. 抗Ｂ型肝炎ウイルス核酸アナログ剤と、請求項１、２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含むか、あるいは、
    抗Ｂ型肝炎ウイルス核酸アナログ剤を投与された若しくは投与される対象に、請求項１、２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するように用いられる
    抗Ｂ型肝炎ウイルス剤。
  5. 式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     （式中、Ｒ１及びＲ４は同一又は異なって、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、あるいは、末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、又はアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、ここで、Ｒ１がヒドロキシル基である場合には、式（１）は、その互変異性体〔つまり、以下の式（１’）で示される化合物：式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（１）と同じ〕をも含み、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     Ｒ２は、カルボキシル基、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、あるいは
    ハロゲン原子又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、あるいは
    窒素原子に結合した水素原子がアミノ基、ピリジル基、又はピペリジル基で置換されていてもよいカルバモイル基、あるいは、
    以下の式（１－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     〔式中、Ａは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘは窒素原子又は炭素原子を示し、Ｒｚ１は、水素原子、あるいは末端炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕で示される基、あるいは、
    末端炭素原子に結合した水素原子がＮ，Ｎ－ジアルキルアミノ基で置換された、炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい低級アルキル基（当該低級アルキル基が窒素原子で置換されている場合には、当該窒素原子に結合した水素原子がベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）、
    を示し、
    Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を示す。
    但し、Ｒ１及びＲ４がともにトリフルオロメチル基であり、Ｒ３が水素原子であり、且つＲ２が式（１－１）で示される基であってＡが酸素原子を示す場合は、Ｒｚ１は水素原子ではない。）
    で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、
    インターフェロン疑似薬。
  6. 式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     （式中、Ｒ１Ｂは、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、あるいは、
    末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、又はアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、
    Ｒ２Ｂは、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、あるいは
    窒素原子に結合した水素原子がピリジル基又はピペリジル基で置換されていてもよいカルバモイル基、あるいは、
    式（ＩＩ－Ｂ１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     〔式中、Ａｂは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘは窒素原子又は炭素原子を示し、Ｒｂ１は、水素原子、あるいは末端炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕で示される基、あるいは、
    末端炭素原子に結合した水素原子がＮ，Ｎ－ジアルキルアミノ基で置換された、炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい低級アルキル基（当該低級アルキル基が窒素原子で置換されている場合には、当該窒素原子に結合した水素原子がベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）、
    を示し、
    ここで、Ｒ２Ｂと、Ｒ２Ｂの結合する炭素原子との間に－Ｃ≡Ｃ－基が含まれていてもよく、
    但し、Ｒ１Ｂがトリフルオロメチル基又は塩素原子であり、Ｒ２ＢとＲ２Ｂの結合する炭素原子との間に－Ｃ≡Ｃ－基が含まれておらず、且つＲ２Ｂが式（ＩＩ－Ｂ１）で示される基である場合、Ｘが窒素原子を示すときＲｂ１は炭素数２～６のアルキル基であり、Ｘが炭素原子を示すときＲｂ１は水素原子ではない。）
    で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
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