JP5616063B2 - Hcv阻害剤として有用なカルボキシアミド4−[(4−ピリジル)アミノ]ピリミジン - Google Patents
Hcv阻害剤として有用なカルボキシアミド4−[(4−ピリジル)アミノ]ピリミジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP5616063B2 JP5616063B2 JP2009530886A JP2009530886A JP5616063B2 JP 5616063 B2 JP5616063 B2 JP 5616063B2 JP 2009530886 A JP2009530886 A JP 2009530886A JP 2009530886 A JP2009530886 A JP 2009530886A JP 5616063 B2 JP5616063 B2 JP 5616063B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- chloro
- fluoro
- pyrimidin
- ylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(C)c1c(Nc(ccnc2)c2*(O)=O)nc(-c(cc(cc2)Cl)c2F)nc1 Chemical compound CC(C)c1c(Nc(ccnc2)c2*(O)=O)nc(-c(cc(cc2)Cl)c2F)nc1 0.000 description 1
- KSEOMACMPMNLNE-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cnc(C2=CC(Cl)=CCC2F)nc1Nc(ccnc1)c1C(NC1CC1)=O Chemical compound CC(C)c1cnc(C2=CC(Cl)=CCC2F)nc1Nc(ccnc1)c1C(NC1CC1)=O KSEOMACMPMNLNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBUOVKBZJOIOAE-UHFFFAOYSA-N N#Cc1cccc(Cl)c1 Chemical compound N#Cc1cccc(Cl)c1 WBUOVKBZJOIOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKYNXQZXOPKXBL-UHFFFAOYSA-N NC(C1=CC=CC(Cl)=CC1)=N Chemical compound NC(C1=CC=CC(Cl)=CC1)=N CKYNXQZXOPKXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、HCV複製の阻害剤としてのカルボキシアミド4−[(4−ピリジル)アミノ]−ピリミジンの使用ならびにHCV感染の処置又は防除を目的とする製薬学的組成物中におけるそれらの使用に関する。本発明はそのような化合物の製造方法、それらを含んでなる製薬学的組成物ならびに該化合物と他の抗−HCV薬との組み合わせにも関する。
C型肝炎ウイルスは、世界中で慢性肝臓病の第1の原因であり、有意な医学的研究の焦点となってきた。HCVは、ヘパシウイルス(hepacivirus)属のウイルスのフラビウイルス(flaviviridae)科のメンバーであり、人間の疾患に含まれる複数のウイルス、例えばデング熱ウイルス及び黄熱病ウイルスを含むフラビウイルス(flavivirus)属及びウシウイルス性下痢性ウイルス(BVDV)を含む動物ペスティウイルス(pestivirus)科に密接に関連する。
記載される繊維増殖障害の処置と反対に、種々の炎症状態と関連するキナーゼ活性の阻害剤であるピリミジン及びトリアジン化合物を記載している。上記で挙げたPCT公開文献は、ある種の自己免疫疾患の炎症側面の処置のみのための、開示された化合物の使用を記載している。さらに、記載されている化合物は、ピリミジン核上に必要な置換基の故に、本明細書に記載される化合物と異なり;他の差異の中でもPCT公開文献中に開示されている化合物は、ピリミジン環に直接結合するフェニルを含まない。
本発明は、C型肝炎ウイルスによる感染の処置のための薬剤の製造における式(I)の化合物の使用に関する。本発明の化合物を式(I):
Arは、場合により置換されていることができるフェニル環を示し;
YはH、ハロ、NO2又はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル及びヘテロアシルより成る群から選ばれる場合により置換されていることができるメンバーを示すか、
あるいはYはNR2であることができ、ここで各Rは独立してH又は場合により置換されていることができるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールもしくはアリールアルキル基又はこれらの基のいずれかのヘテロ形態であり、且つここで2個のR基は環化して、場合により置換されていることができる3〜8員複素環式環を形成することができ;
R1はアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選ばれる場合により置換されていることができる基を示し、ここで各ヘテロアルキル、ヘテロアシル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはO、N、S及びPから選ばれる1個もしくはそれより多いヘテロ原子を含み、
但し、R1は式−CH2−CH(OH)−R4の基ではなく、ここでR4はH又はアミンを含まない場合により置換されていることができるヒドロカルビル基であり;
R2はHを示すかあるいはR2はCH2を示し、そしてR1及びR2は環化して、場合により置換されていることができるピペリジン、モルホリン又はピペラジン環あるいは少なくとも1個のアミノもしくはハロ置換基で置換されたピロリジン環を形成し;
ZはH、ハロ、NO2又はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル及びヘテロアシルより成る群から選ばれる場合により置換されていることができるメンバーを示すか、あるいは
ZはNR2であり、
ここで各Rは独立してH又は場合により置換されていることができるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリールもしくはアリールアルキル基又はこれらの基のいずれかのヘテロ形態であり;
各Wは独立してハロ、NR2、NO2、CN、CF3又はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、アシル、ヘテロアシル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルより成る群から選ばれる場合により置換されていることができるメンバーを示し、
ここで各Rは独立してH又は場合により置換されていることができるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアルキルもしくはヘテロアリール基であり;
mは0又は1であり;
nは0〜3であり;
そして
(a)Yは5〜6員環状アミン、OH、F、Cl、Br及びIより成る群から選ばれるか;あるいは
(b)mは1であるか;あるいは
(c)R1はOH又は場合により置換されていることができるアルコキシ又は場合により置換されていることができるアルキルアミンであるか;あるいは
(d)R2はCH2を示し、そしてR1及びR2は環化して、場合により置換されていることができるピペリジン、モルホリン又はピペラジン環あるいは少なくとも1個のアミノもしくはハロ置換基で置換されたピロリジン環を形成するか;
(e)R1はC−NH2、ニトリル、ラクタムもしくはラクトン環又はケトン又は場合により置換されていることができる4〜5員環状アミンを含むか;あるいは
(f)R1は:
(1)C−NH−C、
(2)C−OH、
(3)C=O、
(4)P=O、
(5)S=O、
(6)C=N、
(7)非−環状エーテル酸素、
(8)第3級非−アシル化アミン、
(9)5〜6員芳香環もしくはヘテロ芳香環、
(10)XがOH、Cl及びFから選ばれるC−X、
(11)CTが3個の他の炭素原子に結合する炭素を示し、R4がH又は場合により置換されていることができるヒドロカルビル基であるCT−O−R4、ならびに
(12)場合により置換されていることができる3〜8員炭素環式環
より成る群から独立して選ばれる少なくとも2つの部分構造(substructures)を含むか;あるいは
(g)R1は−(CH2)3−OR4又は−(CH2)3−N(R4)2を含み、ここで各R4は独立してH又は場合により置換されていることができるヒドロカルビル基である]
あるいはその製薬学的に許容され得る塩により示すことができる。
のような化合物のある種のプロドラッグ形態を含むそれらの製薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを含んでなる。
本明細書で用いられる場合、「ヒドロカルビル」という用語はC1−C20炭化水素基を指し、それはアルキル鎖、環又は鎖と環の組み合わせを含有することができ、且つ1個もしくはそれより多い不飽和及び/又は芳香族構造を含有することができるが、それが置換されていなければヘテロ原子を含有しない。ヒドロカルビル基は、いずれの利用できる位置においても、本明細書でさらに記載される適した置換基で置換されていることができる。
リル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルなどが含まれる。環系全体における電子分布の点で芳香族性の特性を有する単環式又は縮合環二環式系はこの定義内に含まれる。それは、少なくとも分子の残りの部分に直接結合する環が芳香族性の特性を有する二環式基も含む。典型的には、環系は5〜12個の環メンバー原子を含有する。好ましくは、単環式ヘテロアリールは5〜6個の環メンバーを含有し、そして二環式ヘテロアリールは8〜10個の環メンバーを含有する。
−アリールアルキルである。
されている基の非置換形態上に存在するH原子の数に等しい。場合による置換基が、カルボニル酸素(=O)のように二重結合を介して結合する場合、基は2個の利用可能な原子価を取り上げ、だから含まれ得る置換基の合計数はそれに従って減少する。
本発明において有用な化合物は、ピリミジン環の2−及び4−位に対応する位置に必須の置換基を含有するピリミジンの誘導体である。化合物は、ピリミジン環の4位に4−ピリジルアミン基及びピリミジン環の2位にフェニル基を含み;これらのそれぞれは置換されていることができる。場合により4−ピリジル基はピリジン−N−オキシドであることができる。
ドロキシルをエーテル又はエステル又はホスフェートエステルに修飾する;そしてそれらは第2級アルコールのプロドラッグとしても働くことができる。プロドラッグは、エステル又はホスフェートエステル加水分解によるような遊離の第2級アルコールへの代謝的切断を受けるので、そのようなプロドラッグは生体内で徐々にアルコール化合物を放出することにより、第2級アルコールの送達を延長することができる。
を含むことができ、それは上記で挙げたもの、すなわちC−NH−C、C−OH、C=O、P=O、S=O、=N、非−環状エーテル酸素、第3級非−アシル化アミン、5〜6員芳香環又はヘテロ芳香環、XがCl、F及びCNから選ばれるCXならびにR4がH又は場合により置換されていることができるヒドロカルビル基であり、CTが3個の他の炭素原子に結合した炭素を示す式CT−O−R4の第3級炭素に結合した酸素から選ばれる少なくとも1個、そして好ましくは2個の基を含有する。いくつかの態様において、R1は、3〜8個の環メンバーを有し、その少なくとも1個はN、O及びSから選ばれるヘテロ原子である複素環式基を含む;フラノース及びピラノース環が含まれることがあり、そして他の場合にはラクタム、ラクトン又は窒素原子を含有する5〜6員非芳香環が含まれる。
−NR−(CH2)2−4[N]を介して式(I)のカルボキシアミドに連結する。そのような態様において、環Rn又はRnをカルボキシアミド窒素に連結するリンカーは、1個もしくはそれより多いエーテル結合を含むことができるか、あるいはハロ、ヒドロキシル又はC1−C4アルコキシ又はアミノ、C1−C4アルキルアミノ又はジ−(C1−C4アルキル)アミノ基のような1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる。
は、アリール環上に位置するのに適した最高で3個の置換基で置換されていることができ、従ってnは0〜3であることができる。好ましくは、式(I)においてnは0又は1である。ある態様において、式(I)のピリジル環は、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CF3、ハロ及びCNから選ばれる、そして好ましくはハロ、メチル、CF3及びOMeから選ばれる1個の基で置換されている。他の態様において、ピリジル環は、式(I)中に示されるアミドによる以外に置換されておらず、すなわちnは0である。
〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環を形成することができる。Yの好ましい態様にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシ;ジメチルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル及びモルホリン−4−イル;ならびにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、t−ブチル、シクロブチル及びシクロペンチルが含まれる。
Arは場合により1個もしくは2個のハロで置換されていることができるフェニルである]
を有する式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループならびにその塩及び立体異性体である。
R5は2個のハロで置換されたアルキルであるか;あるいはR5はアルコキシアルキルである]
を有する式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループならびにその塩及び立体異性体である。
性体において豊富ではない混合物を含む。
本発明の化合物の製造のために、複数の合成経路を用いることができる。一般に、通常の出発材料から、当該技術分野において既知の反応を用いてそれらを合成することができる。代表的な方法を下記に示し、追加の方法は、引用することによりこれらの合成法に関するそれらの記述が本明細書の内容となる公開特許出願、米国特許第2004−0132159−A1号明細書及び米国特許第2005/0004143−A1号明細書に記載されている。
ン置換基からt−BOCを切断することにより、アリールピリミジンにカップリングさせることができる。次いでスキーム6に示す通り、加水分解及び続くアミド形成により、エステルを所望のカルボキシアミドに転換することができる。あるいはまた、エステルを最初に所望のアミドに転換し、次いでハロピリミジンに結合させることができる。しかしながら、1つのカルボン酸化合物の製造が、それぞれ周知のアミド形成条件を用いる1段階で多様なカルボキシアミド生成物を製造することを可能にするように、多くの場合に前者の方法が用いられる。
さらなる側面において本発明は、本明細書で規定される式(I)の化合物又は本明細書で規定される式(I)の化合物のサブグループのいずれかの化合物の治療的に有効な量及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。該製薬学的組成物は、C型肝炎ウイルスによる感染の処置において有用であり、またHCV複製の阻害のためにも有用である。本明細書で用いられる「治療的に有効な量」という用語は、組織、系、動物又は人間において、研究者、獣医学者、医師又は他の臨床医が本発明を見て求めている生物学的もしくは医学的反応を引き出す活性化合物又は成分又は製薬学的薬剤の量を意味し、反応には症状の軽減、予防的活性、処置されている疾患の安定化及び/又は縮小が含まれる。
本化合物又はそのいずれかのサブグループの使用にも関する。
に許容され得るその塩と抗−HCV化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を組み合わせている本発明に従う組み合わせを含んでなるキット又は容器に関する。本発明のこの側面は、製薬学的研究プログラムにおいてその用途を見出すことができる。従って本発明の化合物を、HCV処置における該化合物の有効性を測定するためのアッセイのような、高−処理量標的−被検体アッセイにおいて用いることもできる。
以下の実施例は本発明を例示することを意図しており、制限することを意図していない。特定の実施例が本明細書に記載される式(I)内に適合し得ないとしても、実施例のあるものは式(I)の化合物の合成に容易に適応させられる方法を例示している。当該技術分野における通常の熟練者にわかる通り、本明細書に記載される種々の態様及び合成法を組み合わせることが可能であり、且つ周知の又は市販の代替品の使用により出発材料を改変して、本明細書に例示されていない多くの変形を製造することができる:そのような組み合わせ及び変更は、本発明の範囲内である。
させた。残留物をクロマトグラフィー(CHCl3を用いて溶離)により精製し、所望の生成物を白色の固体として与えた(191mg,収率89%)。EIMS:225 M+。
イミノクロロ化合物1(5g,18.3ミリモル,1当量)、Pd2(dba)3(670mg,0.7ミリモル,0.04当量)及びBINAP(684mg,1.1ミリモル,0.06当量)を、不活性雰囲気下でジオキサン(280mL)中に懸濁させた。ジオキサン(90mL)中のアミン2(3.07g,20.2ミリモル,1.1当量)の溶液/懸濁液を穏やかな速度で加え、続いてCs2CO3(11.9g,36.5ミリモル,2当量)を加えた。次いで混合物を窒素下で95℃に18時間加熱した。温反応混合物を次いでCelite(R)を介して濾過し、Celite(R)パッドを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。次いで濾液を真空中で濃縮して、約100mLの体積にした(乾固しない)。懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥した。生成物3がクリーム色の固体 4.92gとして得られた,収率69%:純粋。
エステル3(1.6g,4.1ミリモル)、NaOH(1.5〜1.8当量,0.3g,7.5ミリモル)、水(5mL)及びジオキサン(50mL)の懸濁液を65℃に0.5時間加熱した。反応物を室温に冷まし、pH4が得られるまで1M HCl溶液を加えた。懸濁液を濾過し、水で洗浄した。生成物4を真空中で40℃において終夜乾燥した,1.1g,収率71%(クリーム色の固体)。
乾燥DMF(20mL)中の酸4(1g,2.67ミリモル)及びCDI(0.865g,5.33ミリモル,2.0当量)の懸濁液を、N2下に75℃で0.5〜2時間加熱した。反応物を室温に冷まし、シクロプロピルアミン(0.3mL,4.1ミリモル,1.5当量)及びトリエチルアミン(0.4mL,2.67ミリモル)を加えた。反応物を18時間攪拌した。次いで反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。純粋な生成物が白色の固体として得られた,0.71g,収率65%。
1.42g(5.0ミリモル)の(6)に、2.2g(7.0ミリモル)の炭酸セシウム、0.056g(0.25ミリモル)のPd(OAc)2、0.233g(0.44ミリモル)のBINAP及び0.912g(6.0ミリモル)の4−アミノ−3−メチルエステルピリジンを加えた。10mlの無水1−4−ジオキサンを加え、混合物を90℃に終夜加熱した。減圧によりジオキサンを除去し、材料を酢酸エチルで洗浄した。
0.35g(1.24ミリモル)の(7)に、8mlのメタノール及び3mlの1M NaOH溶液を加えた。混合物を70℃に2時間加熱し、冷却し、次いで1M HClを用いてpH5に酸性化した。生成物を真空濾過により集め、少量の水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。
0.223g(0.589ミリモル)の(8)に、0.19g(0.18ミリモル)のN,N’−カルボニル−ジイミダゾールを加えた。混合物を4mlの無水DMFで処理し、70℃に2時間加熱した。反応物を室温に冷まし、0.168g(2.9ミリモル)のシクロプロピルアミンを加え、反応物を室温で終夜攪拌した。次いで反応物を濾過し、調製的HPLCにより精製した。
シクロブチルメタノール(25g,0.290モル)及びメタンスルホニルクロリド(33.25g,0.290モル)の混合物を、2.5時間かけてピリジンを滴下しながら0℃で攪拌した。反応混合物を終夜0℃に保ち、次いで150mlの氷冷10%HClと合わせた。混合物をジエチルエーテルで抽出した(3x125ml)。合わせた抽出物を水(2x20ml)及び続いて飽和重炭酸ナトリウム(30ml)で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、35.58gの生成物を与えた。
ルを除去した。濃HClを用いて水層をpH2に酸性化し、冷却された混合物をクロロホルムで抽出した(3x150ml)。クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウム(無水)上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、8.63gの生成物を与えた。
−20℃における20mlの無水テトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン(7.15ml,50.63ミリモル)の溶液に、n−ブチルリチウム(2.5M ヘキサン,22ml,55.23ミリモル)を滴下した。溶液を0℃で40分間攪拌し、反応物を−78℃に冷却した。シクロブチル酢酸メチル(5.9g,46.03ミリモル)を滴下し、反応混合物を−78℃で30分間攪拌した。ギ酸エチル(3.71ml,46.03ミリモル)を加え、反応混合物を−10℃に1時間、次いで室温に1時間温めた。5−クロロ−2−フルオロベンズアミジン(7.94g,46.03ミリモル)を20mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、反応混合物に10分間かけて滴下した。次いで混合物を終夜還流させた。真空下でテトラヒドロフランのほとんどを除去し、残留物を200mlの水中に取り上げた。ジエチルエーテルで水溶液を洗浄し(2x75ml)、それは暗色を取り除いた。氷酢酸を用いて水相をpH5に酸性化した。生成物が溶液から沈殿した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して3.77gの生成物を与えた。(収率29%)。
2−(5−クロロ−2−フルオロ)−5−シクロブチルピリミジン−4−オン(3.75g,13.5ミリモル)を塩化チオニル(15ml,205ミリモル)中に懸濁させ、2滴のジメチルホルムアミドを加え、混合物を80℃に30分間加熱した。この時点に出発材料は溶解し終わった。過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、残留物を氷水上に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を10%炭酸ナトリウムで洗浄し、無水上で乾燥した。濾過及び溶媒の除去は、3.98gの生成物を与える。(99%)。
2−(5−クロロ−2−フルオロ)−4−クロロ−5−シクロブチルピリミジン(1.48g,5ミリモル)、炭酸セシウム(2.28g,7ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(56.1mg,0.25ミリモル)、BINAP(233mg,0.375ミリモル)及び4−アミノピリジン−3−カルボン酸メチル(912mg,6ミリモル)をジオキサン中で合わせ、80℃に終夜加熱した。真空下で溶媒を除去し、酢酸エチルを用いて残留物を磨砕し、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、残った炭酸セシウムと一緒に1.92gの生成物を含有すると見積もられる4.20gの固体を与えた。この材料をさらなる精製なしで直接用いた。
上記の粗材料(4.20g,1.92gの出発材料+炭酸セシウムを含有すると見積もられる)をメタノール 10ml中に懸濁させ、10mlの1M水酸化ナトリウムを加えた。溶液を1時間還流させ、次いで混合物を冷却し、真空下でメタノールを除去し、1M
HClを用いて水溶液をpH4に酸性化し、固体を濾過し、水で洗浄して、真空オーブン乾燥の後に1.30gの生成物を与えた。
化合物18(130mg,0.326ミリモル)をジメチルホルムアミド(8ml)中に懸濁させた。これにPybop(254mg,0.489ミリモル)、トリエチルアミン(49マイクロリットル,0.359ミリモル)及び2Mメチルアミン/THF(815マイクロリットル,1.63ミリモル)を加え、反応物を室温で3時間攪拌した。0.45ミクロンのフィルターを介して反応混合物を濾過し、HPLC精製に供して、61mgの生成物を与えた。
固体のナトリウム金属片(2.11g,92.0ミリモル)をヘキサンで洗浄し、小片に粉砕した。ヘキサンを除去し、ナトリウム片を、0℃におけるN,N−ジメチルグリシンメチルエステル(10.78g,無水エーテル(80ml)中の92.0ミリモル)の攪拌溶液に加えた。ギ酸エチル(7.4ml,92.0ミリモル)をこの溶液に滴下し、反応物を室温で3時間攪拌した。反応溶液はクリーム様の黄色の稠度に変わった。この混合物に、100mlの200プルーフエタノール中に溶解された5−クロロ−2−フルオロ−ベンズアミジン(15.9g,92.0ミリモル)を反応フラスコ中にシリンジで入れ、混合物を終夜穏やかに還流させた。次いで溶媒を減圧下で除去し、スラリをクロロホルム中に取り上げ、水で抽出した。水層をpH7に調整し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機溶媒を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮した。次いで粗生成物を20%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄した。収量は4.3g,17.5%である。
2−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−5−シクロプロピル−ピリミドン(0.
46g,1.61ミリモル)を(2ml,15.7ミリモル)のオキシ塩化リンで処理し、2時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をクロロホルム中に抽出し、氷で冷却された炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機溶媒を乾燥し、濃縮した。反応は0.43gの生成物、収率95%を与えた。
イミノクロリド(21)(0.43g,1.5ミリモル)を5mlの無水1,4−ジオキサン中に溶解した。これに(0.29g,1.9ミリモル)の5、(0.018g,0.080ミリモル)の酢酸パラジウム、(0.075g,0.121ミリモル)のBINAP及び(0.786g,2.41ミリモル)の炭酸セシウムを一度に加えた。反応物を3時間還流させ、冷却し、ジオキサンを蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルで洗浄した。粗生成物は炭酸セシウムと混合されていた(The crude product was mixed with cesium carbonate)。収率は得なかった。
(22)に15mlのメタノール及び3mlの1M NaOH溶液を加えた。混合物を70℃に2時間加熱し、冷却し、次いで1M HClを用いてpH4に酸性化した。真空濾過により生成物を集め、少量の水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。0.064g、10.3%のイミノクロリド(21)からの合計収率(collective yield)を得た。
(0.064g,0.166ミリモル)の(23)に、(0.054g,0.330ミリモル)のN,N’−カルボニルジイミダゾールを加えた。混合物を5mlの無水DMFで処理し、70℃に2時間加熱した。反応物を室温に冷まし、0.249ml(0.498ミリモル)のメチルアミンを加え、反応物を室温で終夜攪拌した。次いで反応物を濾過し、調製的HPLCにより精製した。0.0152gの材料、22.7%の収率を得た。
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−[3−(3−イソプロピル−ウレイド)−プロピル]−ニコチンアミドの合成
DMF(5ml)中のN−(3−アミノ−プロピル)−4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチンアミド(50mg,0.1163ミリモル)の溶液に、イソブチリルクロリド(24μl,0.2326ミリモル)を加えた。反応溶液を周囲温度で終夜攪拌した。溶媒の除去の後に生成物を調製的HPLCにより精製し、4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−[3−(2−メチル−ブチリルアミノ)−プロピル]−ニコチンアミドを与えた(収率16%)。
N−(3−アミノプロピル)−4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−5,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチンアミド(0
.200g)を2−プロパノール(20mL)中に溶解し、ジフェノキシメチレンシアナミン(0.115)を加えた。混合物を70℃で8時間攪拌し、次いで室温に冷ました。混合物を濾過し、固体材料を濾過し、4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−5,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−{3−[(シアノイミノ−フェノキシ−メチレン)−アミノ]−プロピル}−ニコチンアミド(0.160mg)を与え、さらなる精製なしで次の反応において用いた。
集められた4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−5,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−{3−[(シアノイミノ−フェノキシ−メチレン)−アミノ]−プロピル}−ニコチンアミド(0.050g)の2−プロパノール(5mL)中の溶液に、イソ−プロピルアミン(5当量)を加えた。混合物を、密閉されたフラスコ中で室温において5日間攪拌した。反応物の体積を減少させ、濾過して所望の生成物4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−5,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−{3−[(シアノイミノ−イソプロピル−アミノ−メチレン)−アミノ]−プロピル}−ニコチンアミド(3.7mg)を与えた。
N1−BOC保護4−アミノプロリン メチルエステルを用い、実施例3に記載した通りに合成した。
4M HCL ジオキサン(2mL)中のBOC−保護アミン、4−({4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(50mg)を4時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。調製的HPLC(5/70 水/アセトニトリル/20分)による精製は、4−({4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−ピロリジン−2−カルボン酸 メチルエステルを与えた(25mg,0.050ミリモル;収率50%)。
1M NaOH(1mL)及びジオキサン(6mL)中のエステル、4−({4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル−アミノ]−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(400mg)の溶液を、60℃で2.5時間加熱した。1M HCl(2mL)を加え、反応混合物を水(50mL)とCH2Cl2(50mL)に分配した。水層をCH2Cl2でさらに抽出し(3x50mL)、抽出物を合わせ、真空中で溶媒を除去した。調製的HPLC(5/95 水/アセトニトリル/20分)による精製は、4−({4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フ
ェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル(110mg,0.187ミリモル,収率28%)を与えた。
4M HCL ジオキサン(2mL)中のBoc−保護アミン、4−({4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−2−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(48mg,0.078ミリモル)を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。DMF中に溶解し、調製的HPLC(5/70
水/アセトニトリル/20分)により精製し、4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(5−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−3−イル)−ニコチンアミド(26mg,0.051ミリモル,65%)を与えた。
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−
イルアミノ]−Nシクロプロピル−1−オキシ−ニコチンアミドの合成。
レプリコンアッセイ。HCV RNA複製の阻害における活性に関し、細胞アッセイにおいて式(I)の化合物を調べた。アッセイは、式(I)の化合物が細胞培養において機能性のHCVレプリコンに対抗する活性を示すことを示した。細胞アッセイは、多重−標的スクリーニング(multi−target screening)戦略で、Krieger et al.著,Journal of Virology 75:2001年,4614−4624により記載された修正を有するLohmann et al.著,Science vol.285:1999年,110−113により記載されたビシストロン性発現構築物(bicistronic expression construct)に基づいた。本質的に、方法は以下の通りであった。
けるレプリコン細胞の培養の継続は、HCV RNAの複製に依存する。自律的に且つ高いレベルまで複製され、中でもルシフェラーゼをコードするHCV RNAを発現する安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞を、抗ウイルス性化合物のスクリーニングに用いた。
Claims (2)
- 式(II):
Arは2位及び5位がそれぞれハロで置換されたフェニルを表し、
YはC 1 〜 4 アルコキシ又はC 3 〜 6 シクロアルキルを表し、
R 1 は場合によりハロ;ヒドロキシル;場合によりアルキルもしくはヒドロキシアルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ;又はN、O及びSから選ばれる1もしくは2個のヘテロ原子を含有し且つ場合によりオキソもしくはアルキルで置換されていてもよい5もしくは6員の複素環式基で置換されていてもよいアルキルを表すか、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、又はアルコキシカルボニルで置換されたピペリジニルを表し、
R 2 は水素を表し、そして
mは0である]
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を有効成分として含有することを特徴とする、HCV RNAの複製の阻害によりHCVウイルスによる感染を処置するための薬剤。 - 該化合物が
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−ニコチンアミド、
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−ニコチンアミド、
({4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−酢酸エチルエステル、
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ニコチンアミド、
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−シクロペンチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シクロプロピル−ニコチンアミド、
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ニコチンアミド、
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−シクロペンチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド、
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ニコチンアミド、
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチル]−ニコチンアミド、
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−[2−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−エチル]−ニコチンアミド、
4−({4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−[3−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ニコチンアミド、及び
N−(2−アミノ−エチル)−4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチンアミド
から選ばれる請求項1に記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06121756.8 | 2006-10-04 | ||
EP06121756 | 2006-10-04 | ||
PCT/EP2007/060539 WO2008040778A2 (en) | 2006-10-04 | 2007-10-04 | Carboxamide 4-[(4-pyridyl)amino] pyrimidines for the treatment of hepatitis c |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010505797A JP2010505797A (ja) | 2010-02-25 |
JP5616063B2 true JP5616063B2 (ja) | 2014-10-29 |
Family
ID=37808226
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009530886A Expired - Fee Related JP5616063B2 (ja) | 2006-10-04 | 2007-10-04 | Hcv阻害剤として有用なカルボキシアミド4−[(4−ピリジル)アミノ]ピリミジン |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9987277B2 (ja) |
EP (1) | EP2097084B1 (ja) |
JP (1) | JP5616063B2 (ja) |
CA (1) | CA2665438C (ja) |
ES (1) | ES2535212T3 (ja) |
WO (1) | WO2008040778A2 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201019939A (en) | 2008-08-20 | 2010-06-01 | Schering Corp | Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
AU2009282574B2 (en) | 2008-08-20 | 2014-08-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
AU2009282571B2 (en) | 2008-08-20 | 2014-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
AU2009282567B2 (en) * | 2008-08-20 | 2014-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
AR077999A1 (es) | 2009-09-02 | 2011-10-05 | Vifor Int Ag | Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina |
EP2536410B1 (en) | 2010-02-18 | 2015-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
ES2813875T3 (es) | 2014-01-01 | 2021-03-25 | Medivation Tech Llc | Compuestos y procedimientos de uso |
EP3174868B1 (en) | 2014-08-01 | 2021-08-25 | Nuevolution A/S | Compounds active towards bromodomains |
CR20180413A (es) | 2016-02-05 | 2018-12-04 | Denali Therapeutics Inc | Inhibidores de la proteína quinasa 1 que interactua con el receptor |
WO2018107060A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Denali Therapeutics Inc. | Compounds, compositions and methods |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5807876A (en) * | 1996-04-23 | 1998-09-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
US6054472A (en) * | 1996-04-23 | 2000-04-25 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
CZ298463B6 (cs) | 1996-04-23 | 2007-10-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deriváty mocoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu a farmaceutické prostredky, které je obsahují |
DK0966465T3 (da) | 1997-03-14 | 2003-10-20 | Vertex Pharma | Inhibitorer af IMPDH-enzymer |
US6184226B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
ES2405316T3 (es) | 1999-03-19 | 2013-05-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidores de la enzima IMPDH |
US7087399B1 (en) * | 1999-05-13 | 2006-08-08 | Scios, Inc. | β-secretase and modulation of β-secretase activity |
CA2396693A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | Stephen T. Wrobleski | Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors |
GB0127430D0 (en) * | 2001-11-15 | 2002-01-09 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
GB0127433D0 (en) | 2001-11-15 | 2002-01-09 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
KR100516434B1 (ko) * | 2002-04-04 | 2005-09-22 | (주) 비엔씨바이오팜 | 6-(4-치환된-아닐리노)피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물 |
CA2498460A1 (en) * | 2002-09-10 | 2004-03-25 | Scios Inc. | Inhibitors of tfg.beta. |
AU2003299962A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-28 | Intermune, Inc. | Interferon drug therapy for the treatment of viral diseases and liver fibrosis |
US7223766B2 (en) * | 2003-03-28 | 2007-05-29 | Scios, Inc. | Bi-cyclic pyrimidine inhibitors of TGFβ |
MY148676A (en) | 2004-06-04 | 2013-05-31 | Bioniche Life Sciences Inc | Use of imatinib to treat liver disorders and viral infections |
BRPI0609650A2 (pt) * | 2005-03-25 | 2010-04-20 | Tibotec Pharm Ltd | inibidores heterobicìlicos de hvc |
WO2006105222A2 (en) | 2005-03-25 | 2006-10-05 | Scios Inc. | Carboxamide inhibitors of tgfb |
-
2007
- 2007-10-04 CA CA2665438A patent/CA2665438C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-04 WO PCT/EP2007/060539 patent/WO2008040778A2/en active Application Filing
- 2007-10-04 US US12/443,190 patent/US9987277B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-04 EP EP07820916.0A patent/EP2097084B1/en active Active
- 2007-10-04 ES ES07820916.0T patent/ES2535212T3/es active Active
- 2007-10-04 JP JP2009530886A patent/JP5616063B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2008040778A3 (en) | 2009-01-29 |
US20090247523A1 (en) | 2009-10-01 |
EP2097084B1 (en) | 2015-01-28 |
ES2535212T3 (es) | 2015-05-06 |
CA2665438C (en) | 2014-12-02 |
EP2097084A2 (en) | 2009-09-09 |
US9987277B2 (en) | 2018-06-05 |
WO2008040778A2 (en) | 2008-04-10 |
CA2665438A1 (en) | 2008-04-10 |
JP2010505797A (ja) | 2010-02-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5616063B2 (ja) | Hcv阻害剤として有用なカルボキシアミド4−[(4−ピリジル)アミノ]ピリミジン | |
EP1869037B1 (en) | Heterobicylic inhibitors of hvc | |
JP5046942B2 (ja) | Hcv阻害性の二環式ピリミジン類 | |
CN103282360B (zh) | Cxcr4受体拮抗剂 | |
US9365582B2 (en) | Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus | |
CN102271681B (zh) | Cxcr7调节剂 | |
CN101189234B (zh) | Hcv的杂二环抑制剂 | |
US20060281763A1 (en) | Carboxamide inhibitors of TGFbeta | |
CN101222850B (zh) | 治疗对药物有抗性的癌症的方法 | |
KR20050037585A (ko) | 벤지미다졸 퀴놀리논 및 그들의 사용 | |
WO2017071516A1 (zh) | 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途 | |
JP2019522055A (ja) | Fgfr阻害剤として使用される複素環式化合物 | |
WO2010123018A1 (ja) | ジアザスピロアルカン誘導体 | |
JP2022519764A (ja) | 二環式スルホンアミド | |
BG107310A (bg) | 1,2-анелиран хинолинов енантиомер, инхибиращ фарнезил-трансфераза | |
CN111909133B (zh) | 作为布鲁诺酪氨酸激酶抑制剂的取代的1-氨基-1h-咪唑-5-甲酰胺 | |
WO2008056634A1 (fr) | Nouveau dérivé d'hydroxyindole |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101001 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121127 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130220 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130227 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130319 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130327 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130430 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130509 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130527 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140121 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140421 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140428 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140521 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140528 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140620 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140627 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140813 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140911 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5616063 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |