CZ298463B6 - Deriváty mocoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu a farmaceutické prostredky, které je obsahují - Google Patents

Deriváty mocoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu a farmaceutické prostredky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ298463B6
CZ298463B6 CZ0338098A CZ338098A CZ298463B6 CZ 298463 B6 CZ298463 B6 CZ 298463B6 CZ 0338098 A CZ0338098 A CZ 0338098A CZ 338098 A CZ338098 A CZ 338098A CZ 298463 B6 CZ298463 B6 CZ 298463B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
nhc
urea derivative
methoxy
phenyl
Prior art date
Application number
CZ0338098A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ338098A3 (cs
Inventor
M. Armistead@David
C. Badia@Michael
W. Bemis@Guy
S. Bethiel@Randy
A. Frank@Catharine
M. Novak@Perry
M. Ronkin@Steven
O. Saunders@Jeffrey
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/636,361 external-priority patent/US5807876A/en
Priority claimed from US08/832,165 external-priority patent/US6054472A/en
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ338098A3 publication Critical patent/CZ338098A3/cs
Publication of CZ298463B6 publication Critical patent/CZ298463B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Použití derivátu mocoviny obecného vzorce I, k príprave léciva inhibujícího aktivitu IMPDH u savce,a nekteré takové deriváty mocoviny. Farmaceuticképrostredky obsahující tyto deriváty mocoviny jsouurceny pro lécení nebo prevenci onemocnení zprostredkovaného IMPDH u savce.

Description

Deriváty močoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález set týká sloučenin, které Ínhibují IMPDH. Tento vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny. Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné pro inhibicí aktivity enzymu IMPDH a jsou tedy vhodné pro použití jako léčebná činidla pro procesy zprostředkované IMPDH.
Dosavadní stav techniky
Syntéza nukleotidů v organismech je potřebná pro buňky těchto organismů při jejich dělení a replikaci. Syntéza nukleotidů u savců může být dosaženo pomocí dvou cest: de novo syntetická cesta nebo nahrazovací cesta (syntéza pomocí již připravených prekurzorů, dále pouze nahrazovací cesta). Různé typy buněk používají tyto cesty v různém rozsahu.
Inosin-5'-monofosfátdehydrogenáza (IMPDH; EC 1.1.205) je enzym účastnící se de novo syntézy guanosin nukleotidů. IMPDH katalyzuje oxidaci inosin-5'-monofosfátu (IMP) na xanthosin5'-monofosfát (XMP) závislou na NAD [Jackson R.C. a kol., Nátuře, 256, str. 331-333, (1975)].
IMPDH je přítomná v eukaryotech, bakteriích a prvocích [Y. Natsumeda & S.F. Carr, Ann. N.Y. Acad., 696, str. 88-93 (1993)]. Prokaryotické formy jsou ze 30 až 40% sekvence stejné jako lidský enzym. Nehledě na druh, enzym působí při řízené Bi-Bi reakční sekvenci vazby substrátu a kofaktoru a uvolnění produktu. Nejprve se IMP váže k IMPDH. Potom se váže kofaktor NAD. Redukovaný kofaktor, NADH, se potom uvolní z produktu, potom se uvolní produkt, XMP [S.F. Carr a kol., J. BiOl. Chem., 268, str. 27286-90 (1993); E.W. Holmes a kol., Biochim. Biophys. Acta, 364, str. 209-217 (1974)]. Tento mechanismus se liší od mechanismů většiny jiných známých NAD závislých dehydrogenáz, které mají buď náhodně pořadí adice substrátu, nebo vyžadují, aby se NAD vázalo před substrátem.
Byly identifikovány a sekvencovány dvě isoformy lidského IMPDH, které jsou označeny jako typ I a typ II [F.B. Collart a E. Hubeerman, J. Biol. Chem. 263, str. 15769-15772, (1988); Y. Natsumeda kol., J. Biol. Chem. 265, str. 5292-5295, (1990)]. Každá z těchto forem obsahuje 514 aminokyselin a obě formy jsou z 84 % sekvence identické. IMPDH typu I a typu II tvoří v roztoku aktivní tetramery s podjednotkou o molární hmotnosti 56 kDa [Yamada a kol., Biochemistry, 27, str. 2737-2745 (1988)].
De novo syntéza guanosin nukleotidů, a tedy aktivita IMPDH, je důležitá zejména v B a T-lymfocytech. Tyto buňky závisí na de novo, spíše než na nahrazovacím způsobu vytváření dostatečného množství nukleotidů potřebných pro zahájení proliferativní odpovědi na mitogeny nebo antigeny [A.C. Allison a kol., Lancet II, 1179, (1975) a A. C. Allison a kol., Ciba Found, Symp. 48, 207, (1977)]. IMPDH je tedy zajímavým cílem pro selektivní inhibicí imunitního systému bez inhibice proliferace jiných buněk.
Imunosuprese se dosáhlo pomocí inhibice různých enzymů, například fosfatáskalcineurinu (inhibice cyklosporinem a FK-506); dihydroorotátdehydrogenázy, enzymu účastnícího se biosynthesy pyrimidinů (inhibice leflunomiden a brequinarem); kinásy FRAP (inhibice rapamycinem); a teplotní šokový protein hsp70 (inhibice deoxyspergualinem). [viz. B.D. Kahan, Immunological Reviews, 136, str. 29-49 (1993); R.E. Morris, The Joumal of Heart a Lung Translantation, 12(6), str. 5275-5286 (1993)].
-1 CZ 298463 B6
Inhibitory IMPDH jsou také známé. Patent US 5 380 879 a US 5 444 072 a PCT přihláška WO 94/01105 a WO 94/12184 popisují kyselinu mykofonolovou (MPA) a některé její deriváty jako silné, nekompetitivní, reverzibilní inhibitory lidského IMPDH typu I (K; = 33 mM) a typu II (Kj = 9 nM). Zjistilo se, že MPA blokuje odpověď B a T-buněk na mitogen a antigen 5 [A.C. Allison a kol., Ann. N.Y. Acad. Sci., 696, 63, (1993).
OH .OH
MPA
Imunosupresiva, jako je MPA, jsou vhodná léčiva při léčbě odmítnutí transplantátu a autoimunních onemocnění [R. E. Morris, Kidney Intl., 49, dodatek 53, S-26, (1996)]. MPA je však charakterizována nežádoucími farmakologickými vlastnostmi, jako je gastrointestinální toxicita a io nedostatečná biologická využitelnost. [L. M. Shaw, a kol., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690-699, (1995)].
Analoga nukleotidů, jako je tiazofurin, ribavirin a mizoribin také inhibují IMPDH [L. Hadstrom, a kol., Biochemistiy, 29, str. 849-854 (1990)]. Tyto sloučeniny, které jsou kompetitivními 15 inhibitory IMPDH, trpí nedostatkem specifícity k enzymu.
Mykofenolát mofetil, proléčivo, které rychle uvolňuje MPA in vivo, se nedávno osvědčil při prevenci akutního odmítnutí ledviny po její transplantaci [L. M. Shaw, a kol., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690-699, (1995); H.W. Sollinger, Transplantation, 60, str. 225232 (1995); 20 Některá klinická pozorování však omezují léčebnou sílu tohoto léčiva. [L. M. Shaw, a kol.,
Therapeutic Druh Monitoring, 17, str. 690-699, (1995)]. MPA se rychle metabolizuje na neaktivní glukuronid in vivo. [A. C., Allison a E. M. Eugui, Immunological Reviews, 136, str. 5-28 (1993)]. Glukuronid potom podléhá enterohepatické recyklaci způsobené hromaděním MPA v gastrointestinálním traktu, kde nemůže uplatnit svou IMPDH inhibiční aktivitu na 25 imunitní systém. Toto silně snižuje účinnost léčiva in vivo, za současného zvýšení gastrointestinálních vedlejších účinků.
Je také známo, že IMPDH hraje roli při jiných metabolických procesech. Zvýšená IMPDH aktivita byla pozorována při rychlé proliferaci buněčného kmene lidských leukocytů a jiných nádoro30 vých buněčných kmenů, přičemž IMPDH je cílovou sloučeninou pro protirakovinnou, stejně jako pro imunosupresivní chemoterapii [M. Nagai a kol., Cancer Res., 51, str. 3886-3890, (1991)]. Ukázalo se, že IMPDH hraje také důležitou roli při proliferaci buněk hladké svaloviny, což naznačuje, že inhibitory IMPDH, jako je MPA nebo rapamycin, mohou být využitelné při prevenci restenózy nebo jiných hyperproliferativních cévních onemocnění [C. R. Gregory a kol, 35 Transplantation, 59, str. 655-61 (1995); PCT přihláška WO 94/12184; a PCT přihláška WO 94/01105],
Dále se ukázalo, že IMPDH hraje roli při virové replikaci u některých kmenů virových buněk. [S. F. Carr, J. Biol. Chem., 268, str. 27286-27290 (1993)]. Analogicky jako u lymfocytů a 40 nádorových buněk je důsledek takový, že při procesu virové replikace je kritická cesta de novo, spíše než nahrazovací cesta.
IMPDH inhibitor ribvirin je v současnosti cenný při léčbě nákazy a onemocnění virem hepatitidy C (HCV) a virem hepatitidy B (HBV). Ribavirin zlepšuje účinnost interferonu při HBV a HCV
-2CZ 298463 B6 léčbě. Léčebná síla ribavirinu je omezena jeho nedostatkem trvalé odezvy při monoterapii a jeho širokou buněčnou toxicitou.
Zůstává tedy potřeba nalézt účinné inhibitory IMPDH se zlepšenými farmakologickými vlastnostmi. Tyto inhibitory by měly být terapeuticky účinné jako imunosupresiva, činidla proti rakovině, činidla proti cévní hyperproliferaci, protizánětlivá činidla, antifungální činidla, antipsoriatická činidla a antivirová činidla.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, které jsou využitelné jako inhibitoiy IMPDH. Tyto sloučeniny mohou být použity samotné nebo v kombinaci s jinými terapeutickými nebo profylaktickými činidly, jako jsou antivirová činidla, protizánětlivá činidla, antibiotika a imunosupresiva pro léčbu nebo profylaxi zamítnutí transplantovaného orgánu a autoimunních onemocnění.
Dále jsou sloučeniny využitelné, samotné nebo v kombinaci s jinými činidly, jako terapeutická a profylaktická činidla pro antivirové prostředky, protinádorové prostředky, prostředky proti rakovině, protizánětlivé prostředky, antifungální prostředky, prostředky pro antipsoriatickou imunosupresivní chemoterapii a prostředky pro terapii restenózy.
Vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu, stejně jako prostředky o několika složkách obsahujících další IMPDH sloučeniny společně s imunosupresivy. Vynález také poskytuje použití sloučenin podle předkládaného vynálezu k přípravě léčiva pro inhibici IMPDH.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, stejně jako sloučeniny použití podle předkládaného vynálezu vykazují jiný metabolický profil než MPA a jeho deriváty. Z důvodu této rozdílnosti mohou být sloučeniny použité ve vynálezu výhodné jako léčiva pro onemocnění zprostředkovaná IMPDH. Mezi tyto výhody patří zvýšený celkový léčebný užitek a snížení nežádoucích vedlejších účinků.
Podrobný popis vynálezu
Aby mohl být předkládaný vynález lépe pochopen, následuje podrobný popis. Při popisu předkládaného vynálezu se používají následující zkratky:
Označení
Činidlo nebo fragment
Ac acetylová skupina
Me methylová skupina
Et ethylová skupina
Bn benzylová skupina
CDI karbonyldiimidazol
DIEA diisopropylethylamin
DMPA dimethylaminopyridin
DMF dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
EDC hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu
EtOAc ethylacetát
THF tetrahydrofuran
Ve vynálezu se používají následující termíny:
Pokud není uvedeno jinak, termíny „SO2-, a ,,-S(O)2-„ znamenají sulfon nebo derivát sulfonu (tj. všechny připojené skupiny jsou vázány k atomu síry) a ne ester sulfmátu.
Termíny „halo“ nebo „halogen“ znamená zbytek od atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu nebo atomu jodu.
Termín „imunosupresivum“ znamená sloučeninu nebo léčivo, které má inhibiční aktivitu na imunitní odpověď. Mezi příklady takových činidel patří cyklosporin A, KF506, rapamycin, leflunomid, deoxyspergualin, prednison, azathioprin, mykofenolát mofetin, OKT3, ATAG, interferon a mizoribin.
Termín „interferon“ znamená všechny formy interferonů, včetně forem alfa, beta a gamma, neomezuje se však pouze na tyto příklady.
Onemocnění zprostředkované IMPDH znamená jakékoli onemocnění, při kterém hraje IMPDH enzym řídicí roli v metabolické dráze tohoto onemocnění. Mezi příklady onemocnění zprostředkovaných IMPDH patří odmítnutí transplantátu a autoimunní onemocnění, jako je revmatoidní arthritida, mnohočetná skleróza, mladická cukrovka, astma, a zánětlivá střevní onemocnění, stejně jako zánětlivá onemocnění, rakovina, virová replikační onemocnění a cévní onemocnění.
Například sloučeniny, prostředky a způsoby, které využívají sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro léčbu odmítnutí transplantovaného orgánu (například ledvin, jater, srdce, plic, slinivky břišní (buňky ostrůvků), kostní dřeně, rohovky, štěpů malých kostí a pokožky z cizích organismů a srdečních chlopní z cizích organismů a auto imunních onemocnění, jak je revmatoidní arthritida, mnohočetná skleróza, mladická cukrovka, astma, zánětlivá střevní onemocnění (Crohnova choroba, vředová kolitida), lupus, cukrovka, mellitus myasthenia gravis, psoriáza, dermatitida, ekzém, seborea, zápal plic, oční zánět živnatky, hepatitida, Graveova choroba, Hashitomova thyroiditida, Behcetův nebo Sjorgenův syndrom (vyschlé oči/ústa), zhoubná nebo imunohemolytická anemie, idiopatická adrenální nedostatečnost, polyglandulámí autoimunní syndrom, a glomerulonefritida, skleroderma, lichen „lišej“ planus, viteligo (depigmentace pokožky), autoimunní thyroitida, a alveolitida, zánětlivá onemocnění jako je osteoarthritida, akutní pankreatida, chronická pankreatida, astma a syndrom dýchacích obtíží dospělých, stejně jako pro léčbu rakoviny a nádorů, jako jsou pevné nádory, lymfomy a leukémie, cévní onemocnění, jako je restenóza, stenóza a artheroskleróza a DNA a RNA virové replikační onemocnění, jako jsou retrovirová onemocnění a herpes.
Dále o IMPDH enzymech je také známé, že se vyskytují v bakteriích a mohou tedy regulovat růst bakterií. Jako takové mohou být sloučeniny inhibující IMPDH, prostředky a způsoby popsané v předkládaném vynálezu, samotné nebo v kombinaci s jinými antibiotickými činidly, využitelné při léčbě nebo prevenci bakteriálních infekcí.
Termín „léčba“ znamená zmírnění symptomů určité poruchy u pacienta nebo zlepšení zjistitelných měření spojených s určitou poruchou. Termín „pacient“, který se používá v předkládaném vynálezu, znamená savce, včetně člověka.
Termín „thiokarbamáty“ znamená sloučeniny obsahující funkční skupinu N-SO2-O.
Termíny „HBV“ „HCV“ a „HGV“ znamenají virus hepatitidy B, virus hepatitidy C, a virus hepatitidy G, v tomto pořadí.
V souladu s jedním provedením předkládaný vynález poskytuje použití derivátu močoviny obecného vzorce I
-4CZ 298463 B6
ve kterém:
B je fenylová skupina popřípadě obsahující až 3 substituenty, přičemž:
první z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1, R2, R4 aR5, druhý z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1 a R4 a třetí z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je R1; a
D je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina C(O), skupina C(S) a skupina S(O)2;
přičemž:
každá skupina R1 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří 1,2-methylendioxyskupina, 1,2-ethylendioxyskupina, skupina R6 a skupina (CH2)n-Y;
kde n je 1 nebo 2; a skupina Y je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, skupina SR6, skupina S(O)R6, skupina SO2R6, aminoskupina, skupina NHR6, skupina N(R6)2, skupina NR6R8, karboxylová skupina, skupina COOR6 a skupina OR6;
každá skupina R2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a přímá nebo rozvětvená alkenylová nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a každá skupina R2 popřípadě obsahuje až 2 substituenty, přičemž:
první z vedených substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1, R4 a R5, a druhý z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je R1;
skupina R3 je vybrána z monocyklických nebo bicyklických systémů sestávajících z 5 nebo 6 členů na kruh, kde uvedený kruhový systém popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku nebo atomu síry, a kde skupina CH2 sousedící s jakýmkoli dusíkovým, kyslíkovým nebo sírovým heteroatomem je popřípadě substituovaná skupinou C(O); a každá skupina R3 popřípadě obsahuje až 3 substituenty, přičemž:
první z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1, R2, R4 aR5, druhý z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1 a R4 a třetí z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je R1;
každá skupina R4 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina OR5, skupina OC(O)R6, skupina OC(O)R5, skupina OC(O)OR6, skupina OC(O)OR5, skupina OC(O)N(R6)2, skupina OP(O)(OR6)2, skupina SR6, skupina SR5, skupina S(O)R6, skupina S(O)R5, skupina SO2R6, skupina SO2R5, skupina SO2N(R6)2, skupina SO2NR5R6, skupina SO3R6, skupina C(O)R5, skupina C(O)OR5, skupina C(O)R6, skupina C(O)OR6, skupina NC(O)C(O)R6, skupina NC(O)C(O)R5, skupina NC(O)C(O)OR6, skupina NC(O)C(O)N(R6)2, skupina C(O)N(R6)2, skupina C(O)N(OR6)R6, skupina C(NOR6)R5, skupina N(R6)2, skupina NR6C(O)R’, skupina NR6C(O)R6, skupina NR6C(O)R5, skupina NR6C(O)OR6, skupina NR6C(O)OR5, skupina NR6C(O)N(R6)2,
-5CZ 298463 B6 skupina NR6C(O)NR5R6, skupina NR6SO2R6, skupina NR6SO2R5, skupina NR6SO2N(R6)2, skupina NR6SO2NR5R6, skupina N(OR6)R5, skupina N(OR6)R5, skupina P(O)(OR6)N(R6)2 a skupina P(O)(OR6)2;
každá skupina R5 je monocyklický nebo bicyklický kruhový systém sestávající z 5 až 6 členů na kruh, přičemž uvedený kruhový systém popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a kde skupina CH2 sousedící s uvedeným atomem dusíku, atomem kyslíku nebo atomem síry může být substituována skupinou C(O); a každá skupina R5 popřípadě obsahuje až 3 substituenty, z nichž každý, pokud je přítomen, je R1;
každá skupina R6 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a každá skupina R6 popřípadě obsahuje substituent, kterým je R7;
R7 je monocyklický nebo bicyklický kruhový systém sestávající 5 až 6 členů na kruh, přičemž uvedený kruhový systém popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a kde skupina CH2 sousedící s uvedeným atomem dusíku, atomem kyslíku nebo atomem síry může být substituována skupinou C(O); a každá skupina R7 popřípadě obsahuje až 2 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, 1,2-methylendioxyskupina, 1,2-ethylendioxyskupina a skupina (CH2)n-Z;
kde n je 0, 1 nebo 2; a
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, SO-alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, SO2-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina N(alkyl)2 obsahující v alkylových částech vždy 1 až 4 atomy uhlíku, skupina N(alkyl)R8 obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, C(O)O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkylové části nebo O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a
R8 je skupina chránící aminoskupinu; a kde jakýkoli atom uhlíku v jakékoli skupině A, R2 nebo R6 je popřípadě nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, skupinou SO, skupinou SO2, skupino NH nebo N-alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
k přípravě léčiva inhibující aktivitu IMPDH u savce.
Termín „substituovaný“ znamená nahrazení jednoho nebo více vodíkových zbytků v dané struktuře zbytkem vybraným z určité skupiny. Pokud může být jeden nebo více vodíkových zbytků nahrazeno substituentem vybraným ze stejné specifické skupiny, substituenty na každé pozici mohou být buď stejné, nebo různé.
Termín „monocyklický nebo bicyklický kruhový systém obsahující 5 až 6 členů v kruhu“ znamená 5 až óčlenné monocyklické kruhy a 8, 9 a lOčlenné bicyklické kruhové struktury, kde každá vazba v každém kruhu může mít jakýkoli stupeň nasycení, který je chemicky přijatelný. Pokud tyto struktury obsahují substituenty, mohou být, pokud není uvedeno jinak, tyto substituenty, v jakékoli poloze kruhového systému.
-6CZ 298463 B6
Jak je uvedeno výše, tyto kruhové systémy mohou popřípadě obsahovat až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry. Tyto heteroatomy mohou nahradit jakýkoliv atom uhlíku v těchto kruhových systémech tak, aby vzniklá sloučenina byla chemicky stabilní.
Termín „skupina chránící aminoskupinu“ znamená vhodnou chemickou skupinu, která se může připojit k atomu dusíku. Termín „chráněný“ znamená, že je označená funkční skupina připojená k vhodné chemické skupině (chránící skupina). Příklady vhodných skupin chránících aminoskupinu a chránících skupin jsou pospány v T. W. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley a synové (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley a synové (1994); L. Paquette, vyd. Encyklopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley a synové (1995) a jsou uvedeny jako příklady u určitých specifických sloučenin použitých v tomto vynálezu.
Výhodnější jsou v rámci vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jedna skupina B obsahuje 0 až 2 substituenty. V souladu s alternativním provedením vynálezu jsou ještě výhodnější sloučeniny vzorce I, ve kterých skupina B obsahuje alespoň první substituent, přičemž uvedeným prvním substituentem je skupina R5. S výhodou je v tomto provedení skupina B monocyklický aromatický kruh obsahující nejméně jeden substituent, který je také monocyklickým aromatickým kruhem.
Předkládaný vynález také poskytuje deriváty močoviny, které jsou využitelné při inhibici IMPDH. V souladu s jedním provedením má sloučenina inhibující IMPDH obecný vzorec IV:
(IV) ve kterém:
B a D jsou stejné, jako bylo definováno výše;
E je atom kyslíku nebo síry;
G a G'jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří R1 a atom vodíku;
B' je fenylová skupina;
a B' popřípadě obsahuje až 3 substituenty, přičemž:
první z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1, R2, R4 a R5, druhý z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1 a R4, a třetí z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je skupina R1;
přičemž X, R1, R2, R4 a R5 jsou stejné, jako bylo definováno výše;
přičemž pokud B je nesubstituovaná fenylová skupina a všechny uvedené substituenty přítomné na B' jsou skupina R1, potom alespoň jeden z uvedených substituentů R1 není atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; a přičemž B a B' nejsou současně nesubstituovaná fenylová skupina.
S výhodou jsou ve sloučeninách obecného vzorce IV skupiny B a B' fenylová skupina, přičemž každá z těchto skupin obsahuje nejméně jeden substituent. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec V:
-7CZ 298463 B6
ve kterém:
K je vybrána ze skupiny, kterou tvoří R1 a R4; a
J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří R1, R2 a R4.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce V jsou sloučeniny, kde D je skupina -C(O)_, sloučeniny, kde E je atom kyslíku; sloučeniny kde J je skupina NR6C(O)R5 nebo skupina NR6C(O)R6, s výhodou skupin NR6C(O)R6, výhodněji skupina N(CH3)C(O)R6, a výhodněji skupina N(CH3)C(O)CH3; sloučeniny, kde Kje skupina (CH2)n-Y, s výhodou skupina OCH3 (tj. n je 0, Y je skupina OR6 a R6 je skupina CH3); a sloučeniny, kde G je atom vodíku. Výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce V jsou sloučeniny, kde
E je atom kyslíku
J je skupina NR6C(O)R5 nebo skupina NR6C(O)R6;
K je skupin (CH2)n-Y; a
G je atom vodíku.
Ještě výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce V jsou sloučeniny, kde
D je skupina -C(O)-;
E je atom kyslíku;
J je skupina NR6C(O)R6;
K je methoxyskupina; a
G je atom vodíku.
Nejvýhodněji je v těchto sloučeninách J skupina N(CH3)C(O)R6.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce V: kde J je R2, sloučeniny, kde D je skupina -C(Oý-, sloučeniny, kde E je atom kyslíku, sloučeniny, kde J je skupina R2 substituovaná skupinou R4, s výhodou kde R4 je skupina NR6C(O)OR5 nebo NR6C(O)OR6, výhodněji, kde R4 je skupina NR6C(O)OR5, výhodněji, kde R4 je skupina NHC(O)OR5 a výhodněji, kde R4 je NHC(O)O-3-tetrahydrofuranylová skupina, sloučeniny, kde Kje skupina (CH2)n-Y, s výhodou, kde Kje methoxyskupina, sloučeniny, kde G je atom vodíku, a sloučeniny, kde:
D je skupina -C(O)-;
E je atom kyslíku;
K je methoxyskupina; a
G je atom vodíku.
Alternativně jsou jinými výhodnými sloučeninami sloučeniny obecného vzorce VI:
-8CZ 298463 B6
(VI), sloučeniny obecného vzorce VI, kde K je methoxyskupina a sloučeniny obecného vzorce VI, kde G je atom vodíku.
Alternativním provedením předkládaného vynálezu je sloučeniny obecného vzorce V, kde K vybráno ze skupiny, kterou tvoří R1 nebo R2; a J je vybráno ze skupiny, kterou tvoří R1, R2, R4 a R9, kde R1, R2 a R4 jsou stejné jako bylo definováno výše a R9 je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a každá skupina R9 popřípadě obsahuje až 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří skupina NR6C(O)OR10, kde R6 je definováno výše a R10 je vybráno ze sady, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku popřípadě obsahující až 2 substituenty vybrané ze sady, kterou tvoří skupin NR6R8, skupina SR6, skupina SO2R6, skupina -(CH2)n-SR6, skupina ~(CH2)n-OR6, a skupina OR6, kde n, R6 a R8, jsou stejné, jako bylo definováno výše.
V jiném provedení mají výhodné sloučeniny obecný vzorec VII:
ve kterém Kje vybrána ze skupin R1 a R4; a
B, D, R1 a R4 jsou stejné, jako bylo definováno výše.
Výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce VII jsou sloučeniny, kde D je skupina -C(O)-, sloučeniny, kde B je monocyklický aromatický kruh substituovaný 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina NR6C(O)R6, skupina NR6C(O)R5, skupina CH2NR6C(O)OR6, a skupina CH2NR6C(O)OR5, sloučeniny kde B je monocyklický aromatický kruh substituovaný 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2NR6C(O)OR6 a skupina CH2NR6C(O)OR5, sloučeniny, kde B je monocyklický aromatický kruh substituovaný skupinou CH2NR6(O)OR5, sloučeniny, kde B je monocyklický aromatický kruh substituovaný skupinou CH2NHC(O)OR5, sloučeniny, kde B je monocyklický aromatický kruh substituovaný skupinou CH2NHC(O)C-3-tetrahydrofuryl, sloučeniny, kde Kje skupina (CH2)n-Y, sloučeniny, kde Kje methoxyskupina a sloučeniny, kde:
B je monocyklický aromatický kruh substituovaný CH2NHC(O)O-3-tetrahydrofurylovou skupinou; a
K je methoxyskupina.
Alternativně jsou jinými výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu sloučeniny obecného vzorce VIII:
-9CZ 298463 B6
kde K je vybráno ze skupin R1 a R4, kde R1 a R4 jsou stejné, jako bylo definováno výše; a
D je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina C(O), skupina C(S) a skupina S(O)2.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce IX:
ve kterém:
D je vybrána ze skupiny C(O), skupiny C(S) a skupiny S(O)2; K je vybrána ze skupiny R1 a skupiny R4;
J je vybrána ze skupiny R1, skupiny R2 a skupiny R4; a skupiny R1, R2 a R4 jsou stejné, jako bylo definováno výše, kde:
Mezi výhodnější sloučeniny obecného vzorce IX patří sloučeniny, kde D je skupina -C(O)-, sloučeniny, kde J je skupina NR6C(O)R5 nebo skupina NR6C(O)R6, sloučeniny, kde J je skupina NR6C(O)R6, sloučeniny, kde J je skupina N(CH3)C(O)R6, sloučeniny, kde J je skupina N(CH3)C(O)CH3, sloučeniny, kde K je skupina (CH2)n-Y, sloučeniny, kde K je methoxyskupina, a sloučeniny, kde:
K je methoxyskupina; a
J je skupina N(CH3)C(O)CH3.
Tabulky IB, IC a IIB uvádějí jednotlivé výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu a výhodné sloučeniny použité v rámci vynálezu. Tabulky IA a IIB uvádějí výhodné sloučeniny pro použití podle předkládaného vynálezu.
Tabulka IA
* G K A
1 H H benzyl
- 10CZ 298463 B6
Tabulka IB
# G K B'
2 H H 3-methoxyfenyl
3 H H 3-thienyl
4 H H 3,4-difluorofenyl
5 H H 2,5-dimethoxyfenyl
6 H H 3-methylthiofenyl
7 H H 3-bromfenyl
8 H H 3-kyanofenyl
9 H H 3-trifluormethyl-4- chlorfenyl
10 H H 2-methyl-3-chlorfenyl
11 H H 2-me thoxy-5-met hy1fenyl
12 H H 2-met hoxyfenyl
13 H H 3-methoxyfenyl
14 H H 2,5-dimethoxyfenyl
15 H H 3-nitrofenyl
16 H H 9-nitrofenyl
17 H H 3-methylfenyl
18 H H 3-trifluormethylfenyl
19 H H 2-trifluormethylfenyl
20 H H 3-fluorfenyl
21 H H 4-fenoxyfenyl
22 H H 3-chlorfenyl
23 H H 3-chlor-9-fluorfenyl
24 H H 3-aminofenyl
25 H H 3-(hydroxymethyl)fenyl
26 H H 3-acetylenylfeny1
27 H H 3-hydroxyfeny1
29 H H 3-pyridinyl
30 H H 4-pyridinyl
31 H H 2-(5-methyl)thiazolyl
39 H H 3,4-ethylendioxyfenyl
40 H H 3-methyl-4-nitrofenyl
41 H H 3-trifluormethyl-4-nitrofenyl
42 H 3-chlor fenyl
43 H 3-chlor 3-methylfenyl
44 - - -
45 H 3-fluor fenyl
-11 CZ 298463 B6
46 Η 3-fluor 3-methylfenyl
47 Η Η 3-karbomethoxymethylfenyl
48 Η Η 3-karboxyethylfenyl
49 Η Η 3-dimethylaminofenyl
50 Η Η 3-[2-(2-methyl)dioxolanyl]fenyl
51 Η Η 3-aminokarbonylfenyl
53 Η Η 3 - (3 -furany1)-f enyl
54 Η Η 3-karboxymethylfenyl
55 Η 3-methoxy 3-methylfenyl
56 Η 3-methoxy 3-nitrofenyl
57 Η 3-chlor 3 -karbomethoxymethylfenyl
58 Η Η 3 -ami no-5 -me t hy1feny1
59 Η 3-methoxy 3-aminofenyl
60 Η 3-brom 3-methylfenyl
61 Η 3-chlor 3-chlor-4-(5-oxazolyl)fenyl
62 Η 3-chlor 4 -(2-methylpyridyl)
63 Η 3-chlor 3-karboxymethylfenyl
64 Η 3-brom 3-nitrofenyl
65 Η 3-brom 3-aminofenyl
66 Η H 3-[5-(2-methylpyrimidinyl)]fenyl
67 Η H 3-(5-oxazolyl)fenyl
68 Η 3-chlor 2-thienyl
69 Η 3-chlor 3-thienyl
71 Η 3-chlor 3-methoxykarbamoylfenyl
72 Η 3-chlor 3-acetamidofenyl
73 Η 3-chlor 3 -jodfenyl
74 Η 3-methyl fenyl
75 Η 3-methyl 3-methylfenyl
76 methyl 3-chlor 3-methylfenyl
77 methyl H 3-methylfenyl
78 Η 3-chlor 3-nitrofenyl
79 Η 3-chlor 3-aminofenyl
80 Η H 3-(cyklohexy1sulfamoyl)fenyl
81 Η H 3-(methylsufamoyl)fenyl
82 Η H 3-(fenylsufamoyl)fenyl
83 Η 3-methoxy 3 -benzyloxykarbamoylfenyl
84 Η 3-methoxy 3-acetamidofenyl
85 Η 3-chlor 4-(2-methyl)furanyl
86 Η 3-chlor 5-(2-methyl)thienyl
88 Η 3-karbomethoxy 3-methylfenyl
89 Η 3-karbomethoxy 3-nitrofenyl
91 Η 3-chlor 4-(2-nitro)thienyl
92 Η 3-chlor 4-(2-hydroxyamino)thienyl
93 Η 3-chlor 3-(N-methyl)trifluoracetamidofenyl
94 Η 3-chlor 3-(methylamino)fenyl
95 Η 3-chlor 4-(2-amino)thienyl
- 12CZ 298463 B6
96 H 3-methoxy 3-trifluoracetamidofenyl
97 H 3-methoxy 3 -(N-methyl)trifluoracetamidofenyl
98 E 3-methoxy 3- (3 '-pikolyloxykarbamoyl) fenyl
99 H 3-methoxy 3-(fenoxykarbamoy1)fenyl
100 H 3-methoxy 3-difluoracetamidofenyl
101 H 3-acetoxymethyl 3-methylfenyl
102 H 3 -hydroxymethyl 3-methylfenyl
104 H H 3-nitro-4-fluorfenyl
105 H 3-methoxy 3 -(aminomethyl)fenyl (.TFA)
106 H 3-methoxy 5-(N-acetoxy)indolinyl
107 H 3-methoxy 3-(N-methyl)acetamidofenyl
108 H 3-methoxy 3 -[(2-oxo-2-(3,4,5-tri methoxyfenyl)acetyl)amino]fenyl
109 H 3-amino 3-methylfenyl
110 E 3-methoxy 3-benzamidofenyl
111 H 3-methoxy 3-fenylacetamidofenyl
112 H 3-methoxy 3 -fenylureidofenyl
113 H 3-methoxy 3-(t.butoxykarbamoylmethyl)fenyl
114 H 3-methoxy 3-(cyklopentylacetamido)fenyl
115 H 3-methoxy 3-methylfenyl
Tabulka IC
Sloučenina L
116 NHC(0)0-t-butyl
117 NCH3C(0)O-t-butyl
118 NHC(0)O-methyl
119 NHC(0)0-fenyl
120 NHC (0)0(S)-3-tetrahydrofuranyl
121 NHC(0)0-2 pikolinyl
122 NHC(0)0-(S)-oxazoidinonylmethyl
123 NHC(0)0-4- karbomethoxyfenyl
124 NHC(0)O-isobutyl
125 NHC(0)0-allyl
126 NHC (0)0-5-(1,3-dioxanyl)
127 NHC(0)0-4-acetamidofenyl
128 NHC(0)0-2-furfuryl
- 13 CZ 298463 B6
129 NHC(0)0-2-thiofurfuryl
130 NHC(O)O-2-methoxyethyl
131 NHC(0)0-4-tetrahydropyranyl
132 NHC(0)0-cyklohexyl
133 NHC(0)O-cyklopentyl
134 NHC(0)0-2-hvdroxyethyl
135 NHC(0)0-cyklohexylmethyl i
136 NHC (0) 0- (R,S) -3-tetrahydrofurar.yl
137 NHC(0)0-3-pyridyl
138 NHC(0)0-benzyl
139 NHC(0)0-3- (tBCC-amino)propyl
140 NHC(0)0-4-hydroxybutyl
141 NHC(0)0-5-hydroxypentyl
142 NHC(0)0-(R,S)-2-pyranyl
143 NHC(0)0-3-(N-tBoc)-piperidinvl
144 NHC(0)0-(R)-3 -(2-oxo-4,4-dimethyl)furanyl
145 NHC(0)0-3-methylthiopropyl
14 6 NHC(0)0-4-[(2,2-dimethyl)- 1,3- dioxanyl]methyl
147 NHC(0)0-2-di-(hydroxymethyl)ethyl
148 NHC(0)0-4-(N-BOC)-piperidinylmethyl
149 NHC(0)0-3-(N-BOC)-piperidinylmethyl
150 NHC(0)0-(dibenzyloxymethyl)methyl
151 NHC(0)0-di-(hydroxymethyl)ethyl
152 NHC(0)0-2-(N-tBOC)-piperidinylmethyl
153 NHC(0)0-3-piperidinyl-TFA
154 NHC(0)0-(R,S)-(2-tetrahydropyranyl)-methyl
155 NHC(0)0-4-piperidinylmethyl-TFA
156 NHC(0)0-(R,S)-tetrahydrofuranylmethyl
157 NHC (0)0-3-methylsulfonylpropyl
158 NHC(0)0-3-piperidinylmethyl-TFA
159 NHC(0)0-2-piperidinylmethyl-TFA
160 NHC(0)0-(R,S)-3-tetrahydrothiofenyl
161 NHC(0)0-(R,S)-3 -tetrahydrothiopyranyl
162 NHC(0)0-3-methoxypropyl
Tabulka IIA
-14CZ 298463 B6
Sl. Q1 CT B
28 3-methoxy 4-methoxy 3-methylfenyl
32 3-nitro H 3-methylfenyl
33 4-kyano H 3-methylfenyl
34 3-methoxy 4-methoxy 3-bromfenyl
35 3-methoxy 4-methoxy 2-methoxy-5- chlorfenyl
36 3-methoxy 4-methoxy 3-fluorfenyl
37 3-methoxy 4-methoxy 3-ethylfenyl
38 3-methoxy 4-methoxy 3-methylthiofenyl
52 3-chlor 4-methoxy 3-nitrofenyl
70 4-kyano 3-chlor 3-methylfenyl
87 1-imidazolyl H 3-methylfenyl
90 3-hydroxymethyl 4-methoxy 3-methylfenyl
103 3-(t-butoxykarbamoylmethyl) H 3-(t-butoxykarbamoylmethyl)fenyl
Tabulka IIB
Sloučenina Qi Q3
163 Cl N(Me)(Ac)
164 OMe N(Me)(Ac)
165 SMe CH2NHC(0)0-(3s)-tetrahydrofuranyl
166 S(0)2Me N(Me)(Ac)
167 OMe N(Me)(Ac)
168 SMe CH2NHC(O)O-(3s)-tetrahydrofuranyl
Sloučeniny z tabulky IIA odpovídají sloučeninám obecného vzorce I, kde jedna ze jmenovaných skupin B je fenylová skupina obsahující dva substituenty, Q1 a Q2.
V souladu se vzorcem I:
Q1 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří R1, R2, R4 nebo R5; a
Q2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří R1 nebo R4.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a io mohou se tedy vyskytovat jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereomemí směsi a jednotlivé diastereomery. Všechny tyto izomemí formy těchto sloučeniny jsou úmyslně součástí předkládaného vynálezu. Každý stereogenní uhlíkový atom může být v R nebo S konfiguraci.
Kombinace substituentů a záměny obsažené v předkládaném vynálezu jsou pouze takové, že pomocí nich vznikají stabilní sloučeniny. Termín „stabilní“ znamená sloučeniny, které mají stabilitu dostatečnou pro to, aby bylo umožněno jejich zpracování a sloučeniny, které zůstávají celistvé po dostatečný časový úsek, který je vhodný pro účely, které jsou dále popsány (například léčebné nebo profýlaktické podávání savcům nebo pro použití při afinitní chromatografíi).
- 15 CZ 298463 B6
Typicky jsou tyto sloučeniny stabilní při teplotě 40 °C nebo nižší, v nepřítomnosti vlhkosti nebo jiných chemicky reaktivních podmínkách, nejméně týden.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně sloučenin obecného vzorce I až IX, zahrnují jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčivo. „Farmaceuticky přijatelný derivát nebo proléčivo“ znamená jakoukoli farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, sůl esteru nebo jiný derivát sloučeniny podle předkládaného vynálezu, který je, při podávání pacientovi, schopen poskytnout (přímou nebo nepřímo) sloučeninu podle předkládaného vynálezu. Zvláště výhodné deriváty a proléčiva jsou ty, které zvyšují biologickou využitelnost sloučenin podle předkládaného vynálezu, pokud se tyto sloučeniny podávají savcům (například usnadňují orálně podávané sloučenině absorpci do krve) nebo usnadňují podávání zdroje sloučeniny do biologické oblasti (například do mozku nebo lymfatického systému). Mezi výhodná proléčiva patří deriváty, kde je ke struktuře obecného vzorce I až IX připojena skupina, která zvyšuje rozpustnost ve vodě nebo aktivní transport přes střevní membránu.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují deriváty, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin a bází. Mezi příklady vhodných solí kyseliny patří acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensíran, butyrát, citrát, kafřát, karfsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, formiát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, glykolát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, malát, malonát, methansulfonát, 2-nafthalensulfonát, nikotinát, nitrát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionate, salicylát, sukcinát, sulfát, vinám, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Jiné kyseliny, jako je kyselina šťavelová, i když nejsou samy o sobě farmaceuticky přijatelné, mohou se použít při přípravě solí vhodných jako meziprodukty při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí.
Soli odvozené od vhodných bází zahrnují soli alkalických kovů (například sodíku), kovů alkalických zemin (například hořčíku), amonné soli a N-(alkyl)4 + soli obsahující v alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku. Předkládaný vynález také zahrnuje kvartemizaci jakékoli bazické skupiny obsahující atom dusíku sloučenin podle předkládaného vynálezu. Takovou kvartemizaci lze získat produkty, které jsou rozpustné ve vodě nebo v oleji nebo lze dispergovat.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny za použití běžných technik. S výhodou se sloučeniny obvykle připravují ze snadno dostupných výchozích látek.
Obecně se sloučeniny obecných vzorců I až IX získají běžně pomocí způsobů popsaných v obecných schématech syntézy 1 až 3.
V obecném schématu syntézy 1 (viz. níže) se skupinou X substituovaný anilin reaguje se skupinou Y substituovaným fenylisokyanátem za standardních podmínek za vzniku požadované močoviny. V tomto způsobu mohou být X a Y jeden nebo více nezávislých substituentů (nebo jejich vhodných chráněných variant), jako například kruhové substituenty uvedené pro sloučeniny I až IX výše, v kterékoli poloze aromatického kruhu.
Obecné schéma syntézy 1
Teplota místnosti hodin
- 16CZ 298463 B6
Obecné schéma syntézy 2
3) m-tolylisokianic dichlorethan teplota místnosti přes noc
Obecné schéma syntézy 3
NO: 1) Tosylmethylisokyanid KjCOj, MeOH, var
2) H2. Ρβ/C. EtOAc
V obecném schématu syntézy 2 (viz. výše)se substituovaný benzaldehyd (zde 2-methoxy-4nitrosubstituovaný) reaguje postupně s tosylmethylisokyanidem za získání oxazolu, který se redukuje pomocí katalytické hydrogenace za získání požadovaného anilinu. Reakce tohoto anilinu s isokyanátem (zde m-tolylisokyanátem) za standardních podmínek poskytne požadovanou močovinu.
Alternativní syntetický přístup je ilustrován v obecném schématu syntézy 3 (viz. výše). Substituovaný benzaldehyd (zde 4—nitrosubstituovaný) se převede na odpovídající oxazolylanilin, jako je uvedeno v obecném schématu syntézy 2. Tento anilin se reaguje s substituovanou kyselinou benzoovou (zde 3-methylsubstituovanou) a aktivačním činidlem karboxylové kyseliny, jako je difenylfosforylazid, za standardních reakčních podmínek, za získání požadované močoviny.
Odborníkům může být zřejmé, že výše uvedená syntetická schémata nejsou určena k tomu, aby obsahovala úplný seznam všech způsobů, pomocí kterých je možno sloučeniny popsané v nárokované v této aplikaci připravit. Další způsoby budou odborníkům v této oblasti zřejmé. Aby mohly být získány požadované sloučeniny, mohou být dále různé syntetické kroky popsané výše provedeny v alternativním pořadí.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být z důvodu zlepšení selektivity biologických vlastností upraveny připojením vhodných funkčních skupin. Takové úpravy jsou odborníkům známé a patří mezi ně ty, které zvyšují biologickou průchodnost do daného biologického úseku (například krve, lymfatického systému, centrálního nervového systému), ty, které zvyšují orální
- 17CZ 298463 B6 dostupnost, zvyšují rozpustnost, a tak umožňují injekční podávání, mění metabolismus a mění rychlost vylučování.
Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou výbornými ligandy pro IMPDH. Tyto sloučeniny jsou tedy schopny dosáhnout inhibice IMPDH enzymu. Inhibici je možno měřit pomocí různých způsobů, včetně například 1MP dehydrogenázového HPLC testu (měření enzymatické produkce XMP a NADH z IMP a NAD) a IMP dehydrogenázového spektrofotometrického testu (měření enzymatické produkce NADH z NAD), (viz C. Montero a kol., Clinica Chimica Acta, 238, str. 169-178 (1995)).
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo VII nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; další činidlo vybrané z imunosupresiv, činidel proti rakovině, antivirových činidel, protizánětlivých činidel, antifungálních činidel, antibiotik nebo činidel proti cévní hyperproliferaci; a jakékoli farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula. Alternativní prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeniny obecného vzorce předkládaného vynálezu obsahující sloučeniny obecného vzorce IV až IX nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; a farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty nebo vehikula. Tyto prostředky mohou popřípadě obsahovat další činidla vybraná z imunosupresiv, činidel proti rakovině, antivirových činidel, protizánětlivých činidel, antifungálních činidel, antibiotik nebo činidel proti cévní hyperproliferaci.
Termín „farmaceuticky přijatelný nosič nebo adjuvant“ znamená nosič nebo adjuvant, který je možno podávat pacientovi společně se sloučeninou podle vynálezu a který neblokuje její farmakologickou aktivitu a není toxický, pokud se podává v dávkách, které jsou dostatečné pro podání terapeutického množství sloučeniny.
Farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula, která mohou být použita ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu, zahrnují měniče iontů, systémy dodávající lékům samoemulgační schopnosti (SEDDS) jako je da-tokoferolpolyethylengykol 1000 sukcinát, povrchově aktivní látky používané ve farmaceutických dávkovačích formách jako je TWEEN nebo jiné podobné polymerní matrice, sérové proteiny, jako je lidský sérový albumin, pufrovací látky, jako jsou fosforečnany, glycin, kyselina sorbová, sorbát draselný, směsi částečných glyceridů nasycených rostlinných mastných kyselin, vodu, soli nebo elektrolyty, jako je protaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, třikřemičitan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, látky založené na celulóze, polyethylenglykol, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, polyakryláty, vosky, polymerní bloky obsahující polyethylenpolyoxypropylen, polyethylenglykol a lanolinfat. Cyklodextriny, jako je a-cyklodextrin, β-cyklodextrin, a γ-cyklodextrin nebo chemicky modifikované deriváty, jako jsou hydroxyalkylcyklodextriny, včetně 2-hydroxypropyl—β—cyklodextrinů a 3-hydroxypropyl^-cyklodextrinů, nebo jiné solubilizované deriváty mohou být také výhodně použity pro zlepšení dodání sloučeniny obecného vzorce I až IX.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, pomocí inhalačního spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Výhodné je orální podávání nebo podávání pomocí injekce. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty nebo vehikula. V některých případech může být pH prostředku upraveno pomocí farmaceuticky přijatelných kyselin, bází a pufrů, čímž se zvýší stabilita upravované sloučeniny nebo dávkovači formy. Termín parenterální zahrnuje podkožní, nitrokožní, nitrožilní, mezisvalové, nitrokloubní, intrasynoviální, intrastemální, intrathekální, intralesionální, a intrakraniální injekční nebo infuzní techniky. Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilních prostředků pro injekční podávání, například sterilních vodných nebo olejových suspenzí pro injekční podávání. Tyto suspenze je možno připravit pomocí známých postupů za použití vhodných dispergačních nebo zvlhčujících činidel (jak je například Tween 80) a suspendačních činidel. Sterilní prostředky pro injekční podávání mohou být také sterilními
-18CZ 298463 B6 roztoky nebo suspenzemi v netoxických, parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například roztoky 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří mannitol, voda, Ringerům roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Dále se jako rozpouštědla nebo suspendační média běžně používají sterilní, stabilizované oleje. Pro tento účel je možno použít nedráždivý stabilizovaný olej, včetně syntetických monoglyceritů nebo diglyceridů. Mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a jejich glyceridové deriváty jsou vhodné pro přípravu injektovatelných prostředků, stejně jako přírodní, farmaceuticky přijatelných prostředků, stejně jako přírodní, farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej, ricinový olej, zejména ve svých polyethoxylovaných formách. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jako ředidlo nebo dispergační látku alkoholy s dlouhým řetězcem, jako jsou alkoholy popsané v Pharmacopeia Helvetica, Ph. Helv., nebo podobné alkoholy nebo karboxymethylcelulóza nebo podobná dispergační činidla, která se běžně používají v prostředcích farmaceuticky přijatelných dávkovačích forem jako jsou emulze a nebo suspenze. Dále se pro přípravu farmaceuticky přijatelných pevných, kapalných nebo jiných dávkovačích forem mohou také použít jiné běžně používané povrchově aktivní látky jako je Tweens nebo Sspans a/nebo jiná podobná emulgační činidla nebo látky zlepšující biologickou využitelnost.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být orálně podávány v jakýchkoli orálně přijatelných dávkovačích formách včetně tobolek, tablet, emulzí a vodných suspenzí, disperzí a roztoků, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. V případě tablet pro orální použití patří mezi běžně používané nosiče laktóza a kukuřičný škrob. Typicky se také přidávají lubrikanty jako je stearát hořečnatý. Pro orální podávání ve formě tobolek jsou vhodnými ředidly laktóza a kukuřičný škrob. Pokud se orálně podávají vodné suspenze a/nebo emulze, aktivní složka může být suspendována nebo rozpuštěna v olejové fázi kombinované s emulgačním a/nebo činidlem usnadňujícím rozpouštění. Pokud je to vhodné, mohou se přidat určitá sladidla a/nebo příchutě a/nebo barviva.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány ve formě čípků pro rektální podávání. Tyto prostředky je možné připravit smísením sloučeniny podle předkládaného vynálezu s nedráždivou přísadou, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při rektální teplotě, a proto taje v rektu za uvolňování aktivní složky. Mezi takové látky patří kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly, ale vynález se neomezuje pouze na tyto příklady.
Místní podávání farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je zejména vhodné, pokud je třeba léčit místa nebo orgány, které jsou snadno dostupné pro místní podávání. Pro místní aplikaci na pokožku mohou být farmaceutické prostředky upraveny s vhodnou mastí obsahující aktivní složku suspendovanou nebo rozpouštěnou v nosiči. Nosiče pro místní podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují minerální oleje, kapalnou vazelínu, bílou vazelínu, propylenglykol, polyoxyethylen polyoxypropylenové sloučeniny, emulgační vosky a vodu, ale vynález se neomezuje pouze na tyto příklady. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky upraveny do vhodného roztoku nebo krému obsahujícího aktivní sloučeninu suspendovanou nebo rozpouštěnou v nosiči s vhodným emulgačním činidlem. Mezi vhodné nosiče patří minerální oleje, sorbitan monostearát, polysorbát 60, voskové cetylestery, cetearylalkohol,
2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, ale vynález se neomezuje pouze na tyto příklady. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také místně podávány do dolní části intestinálního traktu pomocí rektálních čípkových prostředků nebo ve formě vhodného klystýru. Předkládaný vynález také zahrnuje místní transdermální náplasti.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také aerosoly pro nasální podávání nebo inhalaci. Takové prostředky se připraví podle známých technik, které se používají při přípravě těchto farmaceutických prostředků, a mohou se připravit jako solné roztoky, s využitím benzylalkoholu nebo jeho vhodného konzervačního činidla, činidla podporujícího absorpci, čímž se zvýší biologická využitelnost, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných známých solubilizačních nebo dispergačních činidel.
-19CZ 298463 B6
Dávkovači množství mezi 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti na den, s výhodou mezi 0,5 až 75 mg/kg tělesné hmotnosti na den, sloučeniny inhibující IMPDH popsané v předkládaném vynálezu je vhodné pro monoterapii a/nebo v kombinované terapii pro prevenci a léčbu onemocnění zprostředkovaných IMPDH. Typicky se farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu podávají 1 až 5krát denně nebo alternativně jako nepřetržitá infuze. Toto podávání může být použito při chronické i akutní léčbě. Množství aktivní složky, které je možno kombinovat s nosiči za vzniku jednotlivé dávkovači formy se bude měnit v závislosti na léčeném pacientovi a způsobu podávání. Typické prostředky budou obsahovat 5 až asi 95 % hmotnostních aktivní sloučeniny. S výhodou tyto prostředky obsahují 20 až 80 % aktivní složky.
Pokud prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují kombinaci inhibitoru IMPDH obecného vzorce I až IX a jedno nebo více dalších léčebných nebo proíylaktických činidel, inhibitor IMPDH a další činidlo může být přítomno v průměrném množství 10 až 100 %, a výhodněji 10 až 80 % dávky, která se normálně podává při monoterapii. Další činidla mohou být podávána odděleně, jako část několikadávkového režimu, od sloučenin podle předkládaného vynálezu. Alternativně mohou být tato činidla součástí jednotlivé dávkovači formy, smísené se sloučeninou podle předkládaného vynálezu ve formě jednoho prostředku.
V souladu a jedním provedením farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují další imunosupresivní činidlo. Mezi příklady imunosupresivních činidel patří cyklosporin A, FK506, rapamycin, leflunomid, deoxyspergualin, prednison, azathioprin, mykofenolát mofetin, OK.T3, ATAG, enterferon a mizoribin, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Podle alternativního provedení farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat další činidlo proti rakovině. Příklady takových činidel proti rakovině jsou cisplatin, actinomycin D, doxorubicin, vincristin, vinblastin, etoposid, amsacrin, mitoxantron, tenipasid, taxol, colchicidin, cyklosporin A, fenothiaziny, interferon a thioxanthery, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Podle dalšího alternativního provedení farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat antivirové činidlo. Příklady takových antivirových činidel jsou Cytoven, Gancyclovir, trisodná sůl fosfonoformiátu, Ribavirin, d4tT, ddl, AZZ a acyclovir, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Podle dalšího alternativního provedení farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují činidla proti cévní hyperproliferaci. Příklady takových činidel proti cévní hyperproliferaci jsou inhibitory HMG Co-A reduktázy jako je lovastatin, inhibitory thromboxan A2 syntetázy, eikosapentanová kyselina, ciprosten, trapidil, inhibitory ACE, heparin o nízké molámí hmotnosti, kyselina mykofenolová, rapamycin a 5-(3'-pyridinylmethyl)benzofuran-2-karboxylát.
Pro zlepšení stavu pacienta je, pokud je nutné, možné podávat udržovací dávku sloučeniny prostředku nebo kombinace podle předkládaného vynálezu. Následně je možné dávkování nebo frekvenci podávání nebo obojí snižovat, jako funkci symptomů, na úroveň, při které se udržuje zlepšený stav, pokud se symptomy sníží na požadovanou úroveň, léčba může být ukončena. Pacient však může vyžadovat občasnou léčbu po dlouhou dobu při jakýchkoli náznacích symptomů onemocnění.
Jak bude odborníkům v této oblasti zřejmé, pokud je to nutné, mohou se použít vyšší nebo nižší dávky, než bylo uvedeno výše. Specifická dávka a způsob léčby pro kteréhokoli určitého pacienta bude závist na mnoha faktorech, jako je aktivita specifické použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, doby podávání, rychlost vylučování, kombinace s jinými léky, závažnost a průběh infekce, dispozice pacienta k infekci a úsudek lékař.
-20CZ 298463 B6
Předkládaný vynález lze využít k léčení nebo prevenci onemocnění zprostředkovaného IMPDH u savců, které zahrnují krok podávání jakéhokoli farmaceutického prostředku a kombinace popsané výše jmenovaným savcům. Pokud farmaceutické prostředky obsahují pouze inhibitor IMPDH podle předkládaného vynálezu jako aktivní složku, může tento způsob dále zahrnovat krok podávání činidla vybraného z protizánětlivých činidel, imunosupresiv, činidel proti rakovině, antivirových činidel nebo sloučenin proti cévní hyperproliferaci jmenovaným savcům. Tato další činidla mohou být savcům podávána před, s nebo po podání prostředku inhibitoru IMPDH.
Ve výhodném provedení jsou prostředky vhodné pro potlačení imunitní odpovědi u savců. Prostředky jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci onemocnění, včetně odmítnutí transplantovaného orgánu (například ledvin, jater, srdce, plic, slinivky břišní (buňky ostrůvků), kostní dřeně, rohovky, štěpů malých kostí a pokožky z cizích organismů a srdeční chlopní z cizích organismů a autoimunních onemocnění), onemocnění transplantovaná tkáň versus hostitel a autoimunních onemocnění, jak je revmatoidní arthritida, mnohočetná skleróza, mladická cukrovka, astma, zánětlivá střevní onemocnění (Crohnova choroba, vředová kolitida), lupus, cukrovka, mellitus myasthenia gravis, psoriáza, dermatitida, ekzém, seborea, zápal plic, oční zánět živnatky, hepatitida, Graveova choroba, Hashimotova thyroiditida, Behcetům nebo Sjorgenův syndrom (vyschlé oči/ústa), zhoubná nebo imnohemolytická anemie, idiopatická adrenální nedostatečnost, polyglandulámí autoimunní syndrom, glomerulonefritida, skleroderma, lichen „lišej“ planus, vitalige (depigmentace pokožky), autoimunní thyroiditida a alveolitida.
Léčení a prevence prováděné prostředky podle vynálezu zahrnují krok podávání prostředků obsahujících kterékoli sloučeniny obecných vzorců I až IX a farmaceuticky přijatelné přísady savců. Ve výhodném provedení tato ošetřování zahrnují další krok podávání prostředku obsahujícího další imunosupresivní činidlo a farmaceuticky přijatelnou přísadu, savcům.
Alternativně tato ošetřování zahrnují krok podávání prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I až IX, savcům; dalšího imunosupresivního činidla a farmaceuticky přijatelné přísady.
V alternativním provedení jsou tato ošetřování vhodná pro inhibici virové replikace u savců. Tato ošetřování jsou vhodná pro léčbu nebo prevenci DNA a RNA virových onemocnění způsobených například HTLV-1 a HTLV-2, HIV-1 a HIV-2, nasofaringeálním virem rakoviny, HBV, HCV, HGV, virem žluté horečky, virem horečky dengue, virem japonské encefalitidy, lidským papiloma virem, rhinoviry a viry herpes, jak oje Epstein-Barr, cytomegaloviry a Herpes Symplex, typu 1 a 2 nebo typu 6. (viz. patent US 5 380 879).
Tato ošetřování zahrnují krok podávání prostředku obsahujícího kteroukoli sloučeninu obecného vzorce I až IX a farmaceuticky přijatelné přísady, savcům. Ve výhodném provedení tato ošetřování zahrnují další krk podávání prostředku obsahujícího další antivirové činidlo a farmaceuticky přijatelnou přísadu savcům.
Alternativně tato ošetřování zahrnují krok podávání prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I až IX; dalšího antivirového činidla a farmaceuticky přijatelné přísady savcům.
V jiném alternativním výhodném provedení jsou tato ošetřování vhodná pro inhibici cévní buněčné hyperproliferace u savců. Tyto způsoby jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci onemocnění, včetně restenózy, stenózy, atherosklerózy a jiných hyperproliferativních cévních onemocnění.
Tato ošetřování zahrnují krok podávání prostředku obsahujícího jakoukoli sloučeninu obecného vzorce I až IX a farmaceuticky přijatelné přísady, savcům. Ve výhodném provedení tato ošetřování zahrnují další krok podávání prostředku obsahujícího další činidla proti cévní hyperproliferaci a farmaceuticky přijatelnou přísadu savcům.
-21 CZ 298463 B6
Alternativně tato ošetřování zahrnují krok podávání prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I až IX; další činidla proti cévní hyperproliferaci a farmaceuticky přijatelné přísady savcům.
V jiném alternativním výhodném provedení jsou tato ošetřování vhodná pro inhibici nádorů a rakoviny u savců. Tato ošetřování jsou vhodná pro léčbu nebo prevenci onemocnění, mezi která patří nádory a zhoubné nádory, jako je lymfom, leukémie a jiné formy rakoviny.
Tato ošetřování zahrnují krok podávání prostředků obsahujících kterékoli sloučeniny obecných vzorců I až IX a farmaceuticky přijatelné přísady, savcům. Ve výhodném provedení tato ošetřování zahrnují další krok podávání prostředku obsahujícího další protinádorové nebo protirakovinné činidlo a farmaceuticky přijatelnou přísadu, savcům.
Alternativně tato ošetřování zahrnují krk podávání prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I až IX, savcům; dalšího protinádorového nebo protirakovinného činidla a farmaceuticky přijatelné přísady.
V jiném alternativním výhodném provedení jsou tato ošetřování vhodná pro inhibici zánětů a zánětlivých onemocnění savců. Tato ošetřování jsou vhodná pro léčbu nebo prevenci onemocnění, včetně osteoarthritidy, akutní pankreatitidy, chronické pankreatitidy, astmatu syndromu dýchacího stresu dospělých.
Tato ošetřování zahrnují krok podávání prostředků obsahujících kterékoli sloučeniny obecných vzorců I až IX a farmaceuticky přijatelné přísady, savcům. Ve výhodném provedení tato ošetřování zahrnují další krok podávání prostředku obsahujícího další protizánětlivé činidlo a farmaceuticky přijatelnou přísadu, savcům.
Aby mohl být vynález lépe pochopen, jsou přiloženy následující příklady. Tyto příklady jsou uvedeny pouze za účelem ilustrace a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Hlavní látky a způsoby
Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia. Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se prováděla za použití 0,25 mm silných silikagelových desek 60 F254 od firmy Měrek a za eluce uvedeným systémem rozpouštědel.
Detekce sloučenin se provádí pomocí zpracování desky vhodným vizualizačním činidlem, jako je 10% roztok kyseliny fosfomolybdenové v ethanolu nebo 0,1% roztok ninhydridu v ethanolu, a následným zahřátím a/nebo vystavením UV světlu nebo parám jodu, pokud je to vhodné. Analytická HPLC se provádí za použití Rainin Mycrosorb-MV, 5μ Kyano kolony s reverzní fází, 3,9mm x 150mm, při průtoku 1,0 ml/ml za minutu při gradientu rozpouštědla 5 až 100 % acetonitrilu (0,1 % kyseliny trifluoroctové) ve vodě (0,1 % kyseliny trifluoroctové). HPLC retenční časy jsou zaznamenány v minutách. NMR spektrální údaje se získaly za použití spektrometru Broker AMX500 v určeném rozpouštědle.
IMP dehydrogenázový HPLC test se prováděl za standardních podmínek pro enzymatickou produktu XMP a NADH z IMP a NAD, ale za použití vysokotlaké kapalinové chromatografie na C18 koloně s činidlem tvořícím páry pro oddělení všech čtyř složek. Rozsah reakce se potom určí z výsledných ploch píků produktu. Tento test je zvláště vhodný pro určení inhibičního profilu sloučeniny, které mají významné absorbance v UV viditelné oblasti mezi 290 a 340 nM.
-22CZ 298463 B6
Reakční směs typicky obsahuje 0,1 M KPi; pH 8,0, O,1M chlorid draselný, 0,5 mM EDTA, 2 mM
DTT, a 0,2 mM IMP a NAD. Tento roztok se inkubuje 10 minut při 37 °C. Reakce se zahájí přidáním enzymu do konečné koncentrace 20 až 100 nM a nechá se probíhat 10 minut. Po určené době se reakce ukončí přidáním kyseliny mykofenolové do konečné koncentrace 0,01 mM.
Rozsah konverze se zjišťuje pomocí HPLC za použití Rainin Microsorb ODS kolony Cl8-200 o rozměrech 4,6 x 10 mm a systému rozpouštědel obsahujícím tetrabutylamoniumsulfát (5mM) v 0,1 M Kpi, ph 6,0, s gradientem 0 až 30% methanolu po dobu 15 minut. Podobný systém rozpouštědel se předtím použije pro čištění halogen-IMP derivátů. [L. C. Antionio a J. C. Wu, Biochemistry, 33, 1753-1759 (1994).]. UV monitorovací sada při 254 nM se použije pro detekci čtyř složek a získané píky se integrují a tak se určí rozsah konverze substrátu.
Pro analýzy inhibitorů se příslušná sloučenina rozpustí v dimethylsulfoxidu do konečné koncentrace 20 mM a přidá se počáteční testové směsi při požadované koncentraci v objemu 2 až 5 % objemových. Reakce se zahájí přidáním enzymu a po 10 minutách se ukončí stejným způsobem, jako je uvedeno výše. Po HPLC analýzy se plochy píků použijí pro určení rozsahu konverze vzhledem ke kontrolnímu testu obsahujícímu pouze dimethylsulfoxid a žádnou testovanou sloučeninu. Hodnoty IC5o se určí pomocí nelineární metody nejmenších čtverců křivky konverze proti koncentraci podle Hendersonovy rovnice. [P. J. F. Henderson, Biochem, J. 127, 321 (1972)].
Měřili jsme inhibiční konstanty pro každou sloučeninu proti IMPDH za použití upravené metody, která byla popsána zveřejněna Magasanikem. [B. Magasanik, H. S. Moyed, a L. B. Gehring J. Biol. Chem. 226, p, 339 (1957)].
Pokud jsou sloučeniny obecných vzorců I až IX schopny inhibovat IMPDH, jsou jasně klinicky využitelné pro léčbu onemocnění zprostředkovaných IMPDH. Z těchto testů vyplývá, že sloučeniny jsou schopny inhibovat IMPHD in vivo.
Experimentální část
Příprava representativních příkladů.
Příklad 1
Příprava sloučeniny vzorce 1 (1)
K roztoku 25 mg (156 prnol) 4-(5-oxazolyl)-anilinu v 250 μΐ dichiormethanu se při teplotě místnosti přidá 50 μΐ (400 μτηοΐ) benzylisokanátu. Po míchání přes noc se sloučenina vzorce 1 izoluje v čisté formě pomocí filtrace za eluce směsí 3:1 hexane/dichlormethan za získání 21 mg (46 %) produktu.
'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) δ 7,86 (s), 7, 55 (d), 7,38 (d), 7,22-7,35 (m), 6,39 (s), 5,0 (široký s), 4,43 (s).
Rf 0,30 (5 % methanol/dichlormethan).
-23CZ 298463 B6
Příklad 2
Příprava sloučeniny 43
K roztoku ledové kyseliny octové (46 ml), anhydridu kyseliny octové (46 ml, 485 mmol) a 2-chlor-4-nitrotoluenu (5 g, 29,1 mmol) se při 0 °C přikape koncentrovaná kyselina sírová (6,9 ml) po dokončení přidávání se po částech během 60 minut přidá oxid chromový (8,08 g, 80,8 mmol). Směs se 15 minut míchá při 0 °C, potom se nalije na led a vzniklá sraženina se izoluje pomocí filtrace a promytí studenou vodou. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce gradientem 15 až 50% ethylacetát v hexanu se získá 2,02 g (24%, 40% vzhledem k znovu získané výchozí látce) sloučeniny Bl jako bílé pevné látky. 'H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
B2
Sloučenina Bl se rozpustí ve směsi 1:1 ethanol/voda (20 ml), reaguje se s koncentrovanou kyselinou sírovou (2 ml) a 1 hodinu se zahřívá k varu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs třikrát extrahuje diethyletherem. Etherický roztok se dvakrát promyje vodou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu za získání žluté pevné látky. Čistý produkt se získá po dvou rekrystalizacích z horké směsi diethylether/hexan ve výtěžku 620 mg (47,6 %) sloučeniny B2 jako nažloutlé krystalické pevné látky. ’H NMR odpovídá požadované struktuře.
B3
Směs B2 (200 mg, 1,2 mmol) tosylmethylisokyanidu (236 mg, 1,2 mmol), a práškového uhličitanu draselného (172 mg, 1,2 mmol) v methanolu (13 ml) se 90 minut zahřívá k varu a potom se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření do sucha se směs extrahuje mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou a potom se suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se surová žlutá pevná látka. Čistá sloučenina B3 se získá po velmi rychlé chromatografíi za eluce gradientem 0 až 2,5 % methanolu v dichlormethanu a rekrystalizaci ze směsi dichlormethan/hexan ve výtěžku 3,3 g (68 %) ve formě žluté krystalické pevné látky. *H NMR odpovídá požadované struktuře.
-24CZ 298463 B6
Roztok B3 (150 mg, 0,67 mmol) v ethanolu (7,5 ml) se reaguje s dihydrátem chloridu cínatého (přebytek; asi 5 ekvivalentů) a zahřívá se 30 minut k varu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se diethyletherem a extrahuje se 2N hydroxidem sodným. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Čistá látka B4 se získá po velmi rychlé chromatografii za eluce gradientem 0 až 0,5 % methanolu v dichlormethanu, ve výtěžku 54 mg (41,5%) ve formě žlutého oleje. *HNMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
K roztoku 20 mg (103 pmol) sloučeniny B4 v 1 ml dichlormathanu se při teplotě místnosti přidá 20 μΐ m-tolylisokyanátu. Po míchání přes noc se sloučenina 43 izoluje v čisté formě pomocí filtrace za promytí směsí ethylacetát/hexan ve výtěžku 25 mg (74 %).
1HNMR (500 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 9,06 (s), 8,73 (s), 8,50 (s), 7,89 (s), 7,73 (d), 7,67 (s), 7,42 (d), 7,31 (s), 7,23 (d), 7,18 (t), 6,82 (d), 2,27 (s).
Rf 0,28 (5 % methanol/dichlormethan).
Příklad 3
Příprava sloučeniny 56
Cl
Sloučenina Cl (8,14 g, 51%) se připraví z 2-methyl-5-nitroanisolu (10,0 g, 60 mmol) analogickým způsobem jako je popsáno pro přípravu sloučeniny Bl výše. *H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
-25 CZ 298463 B6
Míchající se suspenze sloučeniny Cl (81,94 g, 307 mmol) v dioxanu (100 ml) se reaguje s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a zahřívá se přes noc k varu. Po ochlazení na teplotu místnosti se produkt C2 srazí ve formě žluté krystalické pevné látky ve výtěžku 40,65 g (73,1 %). Filtrát se zahustí na objem asi 80 ml a z roztoku se získá další krystalický oddíl po přidání hexanu ve výtěžku 8,91 g (16,0 %). Oba podíly jsou podle 'H NMR a TLC analýzy stejné a odpovídají požadované látce. Celkový výtěžek C2 je 49,56 g (89,1 %).
Roztok sloučeniny C2 (456 mg, 2,51 mmol), tosylmethylisokyanidu (490 mg, 2,51 mmol) a uhličitanu draselného (347 mg, 251 mmol) se rozpustí v methanolu a 1,5 hodiny se zahřívá k varu. Vzniklá směs se potom zahustí ve vakuu, rozpustí se v dichlormethanu, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a znovu se zahustí ve vakuu. Čistý produkt C3 se získá po rekrystalizaci ze směsi ether/hexan ve výtěžku 375 mg (68 %). ]HNMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Roztok sloučeniny C3 (4,214 g, 19,1 mmol) v ethylacetátu (150 ml) se reaguje s 10% palladiem na uhlí (1,05 g, 25 % hmotn. C3) a při tlaku vodíku 275,6 kPa (Parrova hydrogenační aparatura) přes noc. Reakční směs se filtruje a zahustí ve vakuu. Čistý produkt C4 se získá po velmi rychlé chromatografii za eluce gradientem směsi rozpouštědel 30 až 40 % ethylacetát/hexan ve výtěžku 3,4 g (93 %). ’H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
K roztoku sloučeniny C4 (25 mg, 0,131 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá tolylisokyanát (25 μΐ, 0,197 mmol). Po míchání přes noc se izoluje sloučenina 56 v čisté formě pomocí filtrace za promytí dichlormethanem ve výtěžku 42 mg (74 %).
*H NMR (500 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,87 (s), 8,64 (s), 8,37 (s), 7,60 (d), 7,46 (d), 7,42 (s), 7,33 (s), 7,23 (d), 7,16-7,19 (t), 7,05 (dd), 6,80 (d), 3,92 (s), 2,28 (s).
Rf 0,46 (5 % methanol/dichlormethan).
-26CZ 298463 B6
Příklad 4
Příprava sloučeniny 59
Dl
K roztoku sloučeniny C4 (75 mg, 0,394 mmol) v dichlorethanu (5 ml) se při teplotě místnosti přidá 3-nitrofenylisokyanát (97 mg, 0,591 mmol). Po míchání přes noc se izoluje sloučenina Dl v čisté formě pomocí filtrace za promytí dichlormethanem ve výtěžku 110,3 mg (79 %). ]H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
(59)
K míchanému roztoku suspenze sloučeniny Dl (95 mg, 0,268 mmol) v ethanolu (20 ml) se přidá dihydrát chloridu cínatého (302 mg, 1,34 mmol). Reakční směs se zahřívá 1,5 hodiny kvaru, přičemž dojde k rozpuštění. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem, promyje se 2N roztokem hydroxidu sodného a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Čistý produkt 59 se získá pomocí velmi rychlé chromatografie (eluce gradientem směsi rozpouštědel 2,5 až 5 % methanolu v dichlormethanu) a následné selektivní krystalizace požadované látky ze slabě znečištěných frakcí ve výtěžku 15,7 mg (18 %).
'HNMR (500 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,83 (s), 8,44 (s), 8,35 (s), 7,59 (d), 7,48 (d), 7,40 (s), 6,97-7,04 (dd), 6,86-6,92 (t), 6,83 (d), 6,54 (dd), 6,20 (dd), 5,05 (široký s), 3,92 (s).
Rf 0,20 (5% methanol/dichlormethan).
Příklad 5
Příprava sloučeniny 113
Roztok 3-aminobenzylaminu (826 mg, 6,87 mmol) a triethylaminu (2,39 ml, 17,18 mmol) se reaguje s di-t-dibutyldikarbonátem (1,50 g, 6,87 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Čistá sloučenina El se získá pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí 25 %
-27CZ 298463 B6 ethylacetátu v hexanu ve výtěžku 200 mg (46 %). 1H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
(113)
Roztok sloučeniny C4 (150 mg, 0,789 mmol) a 1,15 dikarbonylimidiazolu (160 mg, 0,986 mmol) se smísí v tetrahydrofuranu (5 ml) a míchá se 6 hodin při teplotě místnosti. Je zřejmé srážení imidazolu. Ktéto směsi se potom přidá sloučenina El (351 mg, 1,58 mmol) a N,N-dimethylaminopyridin (97 mg, 0,789 mmol) a směs se zahřívá přes noc k varu za vzniku homogenního roztoku. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí ethylaceíátem (20 ml), promyje se vodným roztokem hydrogensíranu draselného, vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Čistá sloučenina 113 se získá po velmi rychlé chromatografii za eluce gradientem směsi rozpouštědel 20-30-35 % acetonu v hexanu ve výtěžku 164 mg (47 %).
'HNMR (500 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,90 (s), 8,75 (s), 8,38 (s), 7,60 (d), 7,51 (s), 7,3-7,46 (m), 7,21-7,27 (t), 7,05 (dd), 6,87 (d), 4,12 (d), 3,93 (s), 1,44 (s).
Rf 0,21 (5 % methanol/dichlormethan).
Příklad 6
Příprava sloučeniny 70
Roztok 3-chlor-4-kyanoanilinu (500 mg, 7,76 mmol) a m-tolylisokyanátu (1,0 ml, 3,17 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí a čistá sloučenina 70 se získá pomocí MPLC za eluce 1 % methanolu v dichlormethanu ve výtěžku 285 mg (31 %).
'HNMR (500 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 9,36 (s), 8,88 (s), 7,94 (s), 7,83 (d), 7,44 (d), 7,30 (s), 7,24 (d), 7,15-7,20 (t), 6,82 (d), 2,29 (s).
Rf 0,36 (5 % methanol/dichlormethan).
Příklad 7
Příprava sloučeniny 108
G1
-28CZ 298463 B6
K roztoku 3,4,5-trimethoxyacetofenonu (9,2 g, 43,4 mmol) v pyridinu (35 ml) se přidá oxid seleničitý (6,3 g, 56,7 mmol) a vzniklý roztok se zahřívá přes noc k varu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, filtruje se přes křemelinu a zahustí se za získání tmavě hnědého oleje, který se rozpustí v ethylacetátu a promyje se l,0N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Bazická vodná vrstva se potom zředí etherem a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíku. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje solankou a potom se suší nad síranem sodným za získání 8,4 g tmavě žluté pevné látky. Po rekrystalizaci ze směsi ethylacetát/hexan se získá sloučenina G1 (6,8 g) jako nažloutlá pevná látka. 1H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Η H O
(108)
Směs sloučeniny 59 (64 mg, 0,20 mmol), sloučeniny G1 (300 mg, 1,20 mmol) a EDC (300 mg, 1,6 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem (150 ml), promyje se vodou, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Čistá sloučenina 108 se získá pomocí MPLC za eluce gradientem směsi rozpouštědel 0-1 % methanolu v dichlormethanu ve výtěžku 37,4 mg (35 %).
'HNMR (500 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 9,83 (s), 8,23 (s), 8,18 (s), 7,65 (s), 7,61 (s), 7,35 (d), 7,33 (s), 7,29 (s), 7,27 (s), 7,11 (s), 7,06-7,10 (t), 6,94-6,99 (t), 6,52 (d), 3,68 (s), 3,63 (s), 3,61 (s).
Rf 0,26 (5 % methanol/dichlormethan).
Příklad 8
Příprava sloučeniny 115
Roztok sloučeniny 59 (300 mg, 1,58 mmol) a m-tolylisothiokyanátu (2,0 ml, 14,7 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Aby se reakce dokončila, přidá se další m-tolylisothiokyanát (1,0 ml, 7,4 mmol) a směs se zahřívá 3 hodiny kvaru. Reakční směs se zahustí ve vakuu a po MPLC za eluce směsí 0 až 5 % ethylacetátu v dichlormethanu se získá sloučenina 115 ve výtěžku 210 mg (39 %).
'HNMR (500MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 7,90 (s), 7,89 (s), 7,82 (s), 7,75 (d), 7,64 (s), 7,44 (s), 7,32-7,37 (t), 7,27 (s), 7,13-7,21 (m), 6,91 (dd), 3,98 (s), 2,40 (s).
Rf 0,36 (5 % methanol/dichlormethan).
-29CZ 298463 B6
Příklad 9
Příprava sloučeniny 97
Roztok nitroanilinu (1,0 g, 7,13 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se reaguje s pyridinem (2,9 ml, 36 mmol) a anhydridem kyseliny trifluoroctové (5 ml, 36 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se zředí dichlormethanem, promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu za získání sloučeniny 11 (1,61 g, 95 %) jako bílé pevné látky. ‘H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
K suspenzi hydridu sodného (60% disperze voleji; 34mg, 1,42 mmol) vtetrahydrofuranu (10 ml) se při 0 °C přidá roztok sloučeniny II (200 mg, 0,85 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se míchá 1 hodinu. K této směsi se přidá methyljodid (100 μΐ, 1,7 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Čistá sloučenina 12 se získá po velmi rychlé chromatografii za eluce směsí 5 % ethylacetátu v hexanu ve výtěžku 163 mg (66 %) jako žlutá pevná látka. *H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Roztok sloučeniny 12 (163 mg, 0,66 mmol) v ethanolu (5 ml) se reaguje s palladiem na uhlí (20 mg) a při tlaku vodíku 100 kPa 3 hodiny. Reakční směs se filtruje a odpaří ve vakuu za získání sloučeniny 13 (120 mg, 84 %) jako voskovité pevné látky. ’Η NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
(97)
-30CZ 298463 B6
K roztoku trifosgenu (31 mg, 0,104 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se přikape roztok sloučeniny B4 (50 mg, 0,260 mmol) a diisopropylethylaminu (67 mg, 518 mmol) v dichlorethanu (5 ml). Reakční směs se míchá další hodinu při teplotě místnosti, reaguje se sloučeninou 13 (50 mg, 0,230 mmol) a míchá se přes noc. Celá reakční směs se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí 1 % methanolu v dichlormethanu za získání čisté sloučeniny 97 ve výtěžku 8 mg (7%).
*H NMR (500MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 9,20 (s), 8,98 (s), 8,39 (s), 7,67 (s), 7,63 (d), 7,48 (s), 7,38-7,45 (m), 7,04-7,10 (t), 3,95 (s), 3,31 (s).
Rf 0,37 (5 % methanol/dichlormethan).
Příklad 10
Příprava sloučeniny 111
Roztok sloučeniny 59 (50 mg, 0,154 mmol) a triethylaminu (31 mg, 0,308 mmol) v dimethylformamidu (0,5 ml) se po kapkách reaguje s fenylacetylchloridem (25 mg, 0,169 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí dichlormethan, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Čistá sloučenina 111 se izoluje pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí 2 % methanolu v dichlormethanu ve výtěžku 42 mg (62 %).
’HNMR (500 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 10,20 (s), 8,90 (s), 8,79 (s), 8,39 (s), 7,88 (s), 7,63 (d), 7,53 (d), 7,44 (s), 7,25-7,40 (m), 7,22 (t), 7,14 (d), 7,05 (dd), 3,96 (s), 3,66 (s).
Rf 0,31 (5% methanol/dichlormethan).
Příklad 11
Příprava sloučeniny 102
Roztok kyseliny 2-methyl-5-nitrobenzoové (15 g, 82,8 mmol) v dimethylformamidu (75 ml) se reaguje s methyljodidem (6,7 ml, 107,64 mmol) a potom s práškovým uhličitanem draselným (17,2 g, 129,2 mmol) (silně exotermní reakce) a suspenze se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se extrahuje mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí a promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu za získání sloučeniny K1 (15,86 g, 98%) čisté formě jako bílá pevná látka. 'H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
-31 CZ 298463 B6
Sloučenina K2 (4,09 g, 16,2 %) se připraví ze sloučeniny K1 (15,86 g, 81,3 mmol) analogickým způsobem jako je pospáno pro přípravu sloučeniny Bl výše. *H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Roztok sloučeniny K2 (2,5 g, 8,03 mmol) v dioxanu (10 ml) se reaguje s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml) a směs se zahřívá 2 hodiny k varu. Přidá se další koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a reakční směs se zahřívá k varu další 3 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Čistá sloučenina K3 se získá po velmi rychlé chromatografií za eluce gradientem směsi rozpouštědel 20-30-50% diethyletheru v hexanu ve výtěžku 1,14 g (68%). Také se izoluje 215 mg (11,8 %) hydratovaného aldehydu. ‘HNMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Roztok sloučeniny K3 (300 mg, 1,43 mmol) v benzenu (5 ml) se reaguje s 1,3-propandiolem (114 μΐ, 1,573 mmol) a hydrátem kyseliny p-toluensulfonové (27 mg, 0,14 mmol) a směs se zahřívá k varu za odstraňování vody Dean-Starkovou metodou 4,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, extrahuje se mezi ethylacetát a zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Čistá sloučenina K4 se získá pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce gradientem směsi rozpouštědel 20 až 25 % dithyletheru v hexanu ve výtěžku 324 mg (84,5 %) bílé krystalické pevné látky. 'H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Roztok sloučeniny K4 (289 mg, 1,08 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0 °C přikape kDIBAL (l,0M v dichlormethanu; 2,7 ml, 2,7 mmol) a míchá se 40 minut. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku Rochellovy soli (10 ml), zředí se ethylacetátem a míchá se
-32CZ 298463 B6 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu za získání 250 mg (97 %) sloučeniny K5 jako bílé krystalické pevné látky. 'H NRM spektrum odpovídá požadované struktuře.
Roztok sloučeniny K5 (250 mg, 1,05 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se při 0 °C reaguje s pyridinem (110 μΐ, 1,37 mmol), benzoylchloridem (196 μΐ, 1,26 mmol) a 4-DMAP (katalytické množství), a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí dichlormethanem, promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Čistá sloučenina K6 se získá pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce 10% ethylacetátu v hexanu ve výtěžku 340 mg (99%) ve formě bílé pevné látky. 'HNMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
K7
Roztok sloučeniny K6 (326 mg, 0,99 mmol) v dioxanu (7 ml) se reaguje s 2,ON kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a směs se zahřívá přes noc na 80 °C. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Čistá sloučenina K7 se získá po kolonové chromatografíi za eluce směsí 30 % ethyletheru v hexanu ve výtěžku 208 mg (77,5 %) ve formě bílé pevné látky. 1H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Roztok sloučeniny K7 (208 mg, 0,729 mmol) v methanolu (6 ml) se reaguje s uhličitanem draselným (141 mg, 0,765 mmol) and TosMIC (199 mg, 0,765 mmol) a roztok se zahřívá 1 hodinu na 60 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu, rozpouští se v dichlormethanu a promyje se l,0N roztokem hydroxidu sodného (zředěný nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného). Vodná vrstva se znovu extrahuje dichlormethanem, organické vrstvy se spojí a promyjí se vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Čistá sloučenina K8 se získá po velmi rychlé chromatografíi za eluce gradientem směsi rozpouštědel 10 až 50 % acetonu v hexanu ve výtěžku 70 mg (44 %). 'H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
-33 CZ 298463 B6
Roztok sloučeniny K8 (70 mg, 0,318) v anhydridu kyseliny octové (1,5 ml) a pyridinu (1,0 ml) se reaguje s 4-DMAP (katalytické množství) a míchá se při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se zředí dichlormethanem, promyje se l,0N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu za získání sloučeniny K9 ve výtěžku 82 mg (98 %) jako žluté pevné látky. 'HNMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Roztok sloučeniny K9 (80 mg, 0,305 mmol) v suchém ethanolu (4 ml) se reaguje s dihydrátem chloridu cínatého (241 mg, 1,07 mmol) a směs se zahřívá 50 minut na 60 °C. Reakční směs se zředí ethylaceíátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogeuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Čistá sloučenina K10 se získá pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí rozpouštědel při gradientu 20 až 30 % acetonu v hexanu ve výtěžku 52 mg (73,4 %) jako nažloutlý olej. 'HNMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Roztok sloučeniny K10 (52 mg, 0,229 mmol) v dichlorethanu (2 ml) se reaguje s m-tolyl isokyanátem (43 μΐ, 0,336 mmol) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se zředí směsí dichlormethanihexan (2:1), filtruje se a promyje stejným systémem rozpouštědel za získání sloučeniny ΚΙ 1 (67 mg, 82 %) jako bílé pevné látky. 'H spektrum odpovídá požadované struktuře.
-34CZ 298463 B6
Roztok sloučeniny ΚΙ 1 (33 mg, 0,09 mmol) v methanolu (2 ml) se reaguje s l,0N hydroxidem sodným (135 μΐ, 0,135 mmol) a míchá se při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Reakční směs se neutralizuje přidáním l,0N roztoku kyseliny chlorovodíkové (135 μΐ) a zahustí se ve vakuu. Bílá pevná látka se promyje vodou a směsí dichlormethamhexan (2:1) a suší se ve vakuu za získání sloučeniny 102 (20 mg, 68 %) jako bílé pevné látky.
’H NMR (500 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 9,29 (s), 9,00 (s), 8,42 (s), 7,69 (s), 7,55 (m), 7,37 (s), 7,33 (s), 7,27 (d), 7,16 (t), 6,80 (d), 5,39 (t), 4,58 (s), 2,28 (s).
Rf 0,13 (1:1 hexan/aceton).
Příklad 12
Příprava sloučeniny 106
Roztok sloučeniny C4 (50 mg, 0,263 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se reaguje s CDI (53 mg, 0,330 mmol) a míchá se 4 hodiny při teplotě místnosti. K této směsi se přidá l-acetyl-6-aminoindol (93 mg, 0,526 mmol, Sigma Chemical Co.) a 4-DMAP (35 mg, 0,289 mmol) a směs se zahřívá kvaru přes noc. Zředí se ethylacetátem (100 ml), promyje se 5% roztokem hydrogensíranu draselného, vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Rozpustí se v ethylacetátu a nerozpustné podíly se odfiltrují a roztok se znovu zahustí ve vakuu. Čistá sloučenina 106 se získá po velmi rychlé chromatografií za eluce směsí rozpouštědel o gradientu 50 až 60 % acetonu v hexanu ve výtěžku 37 mg (36 %) jako bílá pevné látka.
*H NMR (500 Mhz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,79 (s), 8,74 (s), 8,37 (s), 8,11 (s), 7,62 (d), 7,47 (s), 7,43 (s), 7,30 (d), 7,13 (d), 7,14 (d), 4,11 (t), 3,94 (s), 3,07 (t), 2,17 (s).
Rf 0,14 (1:1 hexan/aceton).
Příklad 13
Suspenze sloučeniny 113 (z příkladu 5) (250 mg, 5,76 mmol) v dichiormethanu (1 ml) se po kapkách reaguje s několika ekvivalenty kyseliny trifluoroctové a míchá se 90 minut. Vzniklý roztok se odpaří ve vakuu a trituruje se dichlormethanem a methanolem. Čistý produkt 168 se izoluje pomocí filtrace ve výtěžku 258 mg (99 %). 'H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
-35 CZ 298463 B6
Suspenze sloučeniny 168 (250 mg, 0,55 mmol) v 21 ml směsi dichlormethan/dimethylformamid (20:1 objemově) se reaguje s triethylaminem (193 μΐ, 1,38 mmol) a míchá se při teplotě místnosti, dokud se nedosáhne homogenity. Roztok se ochladí na 0 °C, reaguje se s (S)-3-tetrahydrofuranyl-N-oxysukcinimidylkarbonátem (635 mg, 0,608 mmol) a nechá se míchat přes noc a ohřát na teplotu místnosti. Směs se nalije do ethylacetátu (500 ml), dvakrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vodou a dvakrát solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Čistý produkt 120 se izoluje pomocí triturace (30 ml dichlormethan, 100 ml ether) ve výtěžku 212 mg (65 %). *H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Příklad 14
Test IMPDH inhibiční aktivity
Za použití následujícího postupu jsme měřili inhibiční konstanty sloučenin uvedených v tabulce III:
IMP dehydrogenázová aktivita se testovala podle upraveného způsobu, který byl poprvé uveřejněn Magasanikem. [Magasanik, B. Moyed, H.S. a Gehring L. B. (1957) J. Biol. Chem. 226, 339], Aktivita enzymu se měřila spektrofotometricky, pomocí sledování vzrůstu absorbance při 340 nm způsobené vznikem NADH (ε340 je 6220 M Ým'1). Reakční směs obsahovala 0,1 M Tris pH 8,0, 0,1 M chlorid draselný, 3 mM EDTA, 2 mM DTT, 0,1 M IMP a enzym (IMDH humánního typu II) při koncentraci 15 až 50 nM. Tento roztok se inkuboval 10 minut při 37 °C. Reakce se zahájila roztok se inkuboval 10 minut při 37 °C. Reakce se zahájila přidáním NAD do konečné koncentrace 0,1 M a počáteční rychlost se měřila podle lineárního vzrůstu absorbance při 340 nm 10 minut. Při stanovení na standardním spektrofotometru (délka dráhy 1 cm) je konečný objem v kyvetě 1,0 ml. Tento test byl také upraven pro 96jamkovou mikrotitrační desku; v tomto případě koncentrace všech reagentů zůstávají stejné a konečný objem se sníží na 200 μΐ.
Pro analýzu inhibitorů se příslušná sloučenina rozpustí v dimethylsulfoxidu do konečné koncentrace 20 mM a přidá se k počáteční testovací směsi a předběžně se inkubuje s enzymem při konečném objemu 2 až 5 % objemových. Reakce se zahájí přidáním NAD a počáteční rychlost se měří tak, jak je uvedeno výše. Určení K, se provede pomocí měření počátečních rychlostí v přítomnosti různého množství inhibitoru a vyhodnocením údaje za použití Hendersonovy rovnice (Henderson, P.J.F. (1972) Biochem. J. 127, 321],
Tyto výsledky jsou uvedeny v tabulce III. Hodnoty Kj jsou vyjádřeny v nM. Skupina „A“ znamená aktivitu 0,01 až 50 nm, skupina „B“ znamená aktivitu 51 až 1000 nm, skupina „C“ znamená aktivitu 1001 až 10 000 nm, skupina „D“ znamená aktivitu vyšší než 10 000 nm. Označení „ND“ se použilo, pokud daná sloučenina nebyla testovaná.
-36CZ 298463 B6
Tabulka III
Sl. # (nM) Sl. # Kt (nM) Sl. # Kt (nM)
1 C 40 C 78 B
2 C 41 C 79 B
3 B 42 B 80 C
4 D 43 B 81 C
5 C 44 - 82 C
6 C 45 C 83 B
7 B 46 B 84 B
8 C 47 B 85 B
9 C 48 C 86 C
10 C 49 C 87 D
11 C 50 D 88 C
12 C 51 D 89 C
13 c 52 C 90 C
14 c 53 C 91 c
15 c 54 C 92 c
16 c 55 A 93 A
17 B 56 B 94 B
18 C 57 B 95 C
19 C 58 C 96 B
20 C 59 A 97 A
21 r 60 B 98 B
22 C 61 D 99 A
23 C 62 C 100 B
24 B 63 c 101 C
25 C 64 B 102 C
26 C 65 B 103 c
27 C 66 C 104 c
28 c 67 c 105 B
29 D 68 B 106 B
30 c 69 B 107 A
31 D 70 C 108 B
32 D 71 C 109 B
33 D 72 c 110 B
34 C 73 B 111 A
35 C 74 B 112 B
36 C 75 B 113 A
37 C 76 C 114 B
38 D 77 B 115 B
39 D
-37CZ 298463 B6
Sl. Ki Sl. Ki Sl. Ki Sl. K4
# (nM) (nM) # (nM) # (nM)
116 A 129 A 142 A 155 A
117 B 130 A 143 B 156 A
118 C 131 A 144 B 157 B
119 A 132 A 145 A 158 B
120 A 133 A 196 A 159 A
121 A 134 A 147 A 160 A
122 A 135 A 148 A 161 A
123 A 136 A 149 A 162 A
124 A 137 B 150 A 163 B
125 A 138 A 151 B 164 B
126 A 139 B 152 B 165 A
227 A 140 A 153 A 166 D
128 A 141 A 154 A 167 B
168 B
Příklad 15
Antivirové testy
Antivirová účinnost sloučenin může být hodnocena pomocí různých in vitro a in vivo testů. Například mohou být sloučeniny testovány in vitro virovými replikačními testy. Při in vitro testech se mohou používat celé buňky nebo se mohou izolovat buněčně složky. In vivo testy zahrnují živočišné model virových onemocnění. Mezi příklady takových živočišných modelů patří pro infekce HBV nebo HCV modely hlodavců, pro infekci HBV model sviště lesního a pro infekci HCV model šimpanze, tyto příklady však vynálezu neomezují.
Protože jsme popsali několik provedení předkládaného vynálezu, je zřejmé, že naše základní konstrukce mohou být pozměněny, čímž vzniknou jiná provedení, která využívají produkty a způsoby podle předkládaného vynálezu. Proto bude oceněno, že rozsah předkládaného vynálezu je definován v přiložených nárocích, spíše než pomocí specifických provedení, která jsou uvedena pouze jako příklady.

Claims (52)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití derivátu močoviny obecného vzorce I
    Η H ve kterém:
    B je fenylová skupina popřípadě obsahující až 3 substituenty, přičemž:
    první z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1, R2, R4 aR5, druhý z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1 a R4 a
    -38CZ 298463 B6 třetí z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je R1; a
    D je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina C(O), skupina C(S) a skupina S(O)2;
    přičemž:
    každá skupina R1 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří 1,2-methylendioxyskupina, 1,2-ethylendioxyskupina, skupina R6 a skupina (CH2)n-Y;
    kde n je 1 nebo 2; a skupina Y je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, skupina SR6, skupina S(O)R6, skupina SO2R6, aminoskupina, skupina NHR6, skupina N(R6)2, skupina NR6R8, karboxylová skupina, skupina COOR6 a skupina OR6;
    každá skupina R2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a přímá nebo rozvětvená alkenylová nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a každá skupina R2 popřípadě obsahuje až 2 substituenty, přičemž:
    první z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1, R4 a R5, a druhý z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je R1;
    skupina R3 je vybrána z monocyklických nebo bicyklických systémů sestávajících z 5 až 6 členů na kruh, kde uvedený kruhový systém popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku nebo atomy síry, a kde skupina CH2 sousedící s jakýmkoli dusíkovým, kyslíkovým nebo sírovým heteroatomem, je popřípadě substituovaná skupinou C(O); a každá skupina R3 popřípadě obsahuje až 3 substituenty, přičemž:
    první z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1, R2, R4 aR5, druhý z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1 a R4 a třetí z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je R1;
    každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina OR5, skupina OC(O)R6, skupina OC(O)R5, skupina OC(O)OR6, skupina OC(O)OR5, skupina OC(O)N(R6)2, skupina OP(O)(OR6)2, skupina SR6, skupina SR5, skupina S(O)R6, skupina S(O)R5, skupin SO2R6, skupina SO2R5, skupina SO2N(R6)2, skupina SO2NR5R6, skupina SO3R6, skupina C(O)R5, skupina C(O)OR5, skupina C(O)R6, skupina NC(O)C(O)OR6, skupina NC(O)C(O)R5, skupina NC(O)C(O)OR6, skupina NC(O)C(O)N(R6)2, skupina C(O)N(R6)2, skupina C(O)N(OR6)R6, skupina C(O)N(OR6)R5 skupina C(NOR6)R6, skupina C(NOR6)R5, skupina N(R6)2, skupina NR6C(O)R', skupina NR6C(O)R6, skupina NR6C(O)R5, skupina NR6C(O)OR6, skupina NR6C(O)OR5, skupina NR6C(O)N(R6)2, skupina NR6C(O)NR5R6, skupina NR6SO2R6, skupina NR6SO2R5, skupina NR6SO2N(R6)2, skupina NR6SO2NR5R6, skupina N(OR6)R6, skupina N(OR6)R5, skupina P(O)(OR6)N(R6)2 a skupina P(O)(OR6)2;
    každá skupina R5 je monocyklický nebo bicyklický kruhový systém sestávající z 5 až 6 členů na kruh, přičemž uvedený kruhový systém popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a kde skupina CH2 sousedící s uvedeným atomem dusíku, atomem kyslíku nebo atomem síry může být substituována skupinou C(O); a každá skupina R5 popřípadě obsahuje až 3 substituenty, z nichž každý, pokud je přítomen, je R1;
    -39CZ 298463 B6 každá skupina R6 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a každá skupina R6 popřípadě obsahuje substituent, kterým je R7;
    R7 je monocyklický nebo bicyklický kruhový systém, sestávajíc 5 až 6 členů na kruh, přičemž uvedený kruhový systém popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a kde skupina CH2 sousedící s uvedeným atomem dusíku, atomem kyslíku nebo atomem síry může být substituována skupinou C(O); a každá skupina R7 popřípadě obsahuje až 2 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, 1,2-methylendioxyskupina, 1,2-ethylendioxyskupina a skupina (CH2)n-Z;
    kde n je 0, 1 nebo 2; a
    Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxylová skupina, S-alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, SO-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, SO2-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina N(alkyl)2 obsahující v alkylových částech vždy 1 až 4 atomy uhlíku, skupina N(alkyl)R8 obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, C(O)O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a
    R8 je skupina chránící aminoskupinu; a kde jakýkoli atom uhlíku v jakékoli skupině A, R2 nebo R6 je popřípadě nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, skupinou SO, skupinou SO2, skupinou NH nebo N-alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    k přípravě léčiva inhibujícího aktivitu IMPDH u savce.
  2. 2. Použití podle nároku 1, při němž v uvedeném derivátu močoviny alespoň jedna skupina B obsahuje 0 až 2 substituenty.
  3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, při němž v uvedeném derivátu močoviny jedna skupina B obsahuje alespoň první substituent, přičemž uvedeným prvním substituentem je skupina R5.
  4. 4. Použití podle nároku 3, při němž je v uvedeném derivátu močoviny uvedená skupina B monocyklický aromatický kruh a uvedený první substituent uvedené skupiny B je monocyklický aromatický kruh.
  5. 5. Derivát močoviny obecného vzorce:
    G' ve kterém:
    B a D jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 1;
    -40CZ 298463 B6
    E je atom kyslíku nebo síry;
    G a G' jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří R1 a atom vodíku;
    B' je fenylová skupina;
    a B' popřípadě obsahuje až 3 substituenty, přičemž:
    první z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1, R2, R4 aR5, druhý z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1 a R4, a třetí z uvedených substituentů, pokud je přítomen, je skupina R1;
    přičemž X, R1, R2, R4 a R5 jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 1;
    přičemž pokud B je nesubstituovaná fenylová skupina a všechny uvedené substituenty přítomné na B'jsou skupina R1, potom alespoň jeden z uvedených substituentů R1 není atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; a přičemž B a B' nejsou současně nesubstituovaná fenylová skupina.
  6. 6. Derivát močoviny podle nároku 5 obecného vzorce:
    ve kterém
    K je vybrána ze skupiny, kterou tvoří R1 a R4; a
    J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří R1, R2 a R4.
  7. 7. Derivát močoviny podle nároku 6, kde D je skupina -C(O)-.
  8. 8. Derivát močoviny podle nároku 6, kde E je atom kyslíku.
  9. 9. Derivát močoviny podle nároku 6, kde J je skupina NR6C(O)R5 nebo skupina NR6C(O)R6.
  10. 10. Derivát močoviny podle nároku 9, kde J je skupina NR6C(O)R6.
  11. 11. Derivát močoviny podle nároku 10, kde J je skupina N(CH3)C(O)R6.
  12. 12. Derivát močoviny podle nároku 6, kde K je skupina (CH2)n-Y.
  13. 13. Derivát močoviny podle nároku 12, kde K je methoxyskupina.
  14. 14. Derivát močoviny podle nároku 6, kde G je atom vodíku.
  15. 15. Derivát močoviny podle nároku 11, kde
    D je skupina -C(O)-;
    E je atom kyslíku;
    -41 CZ 298463 B6
    K je methoxyskupina; a
    G je atom vodíku.
  16. 16. Derivát močoviny podle nároku 6, kde J je skupina R2.
  17. 17. Derivát močoviny podle nároku 16, kde E je atom kyslíku.
  18. 18. Derivát močoviny podle nároku 16, kde J je skupina R2 substituovaná skupinou R4.
  19. 19. Derivát močoviny podle nároku 18, kde R4 je skupina NR6C(O)OR5 nebo skupina NR6C(O)OR6.
  20. 20. Derivát močoviny podle nároku 16, kde K je skupina (CH2)n-Y.
  21. 21. Derivát močoviny podle nároku 20, kde K je methoxyskupina.
  22. 22. Derivát močoviny podle nároku 16, kde:
    D je skupina -C(O)-;
    E je atom kyslíku;
    K je methoxyskupina; a
    G je atom vodíku.
  23. 23. Derivát močoviny obecného vzorce:
    ve kterém K je vybrána ze skupiny R1 a R4; a
    B, D, R1 a R4 jsou nezávisle na sobě definovány v nároku 1.
  24. 24. Derivát močoviny podle nároku 23, kde D je skupina -C(O)-.
  25. 25. Derivát močoviny podle nároku 23, kde B je monocyklický aromatický kruh substituovaný 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina NR6C(O)R6, skupina NR6C(O)R5, skupina CH2NR6C(O)OR6 a skupina CH2NR6C(O)OR5.
  26. 26. Derivát močoviny podle nároku 25, kde B je monocyklický aromatický kruh substituovaný 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2NR6C(O)OR6 a skupina CH2NR6C(O)OR5.
  27. 27. Derivát močoviny podle nároku 23, kde K je skupina (CH2)n-Y.
  28. 28. Derivát močoviny podle nároku 27, kde K je methoxyskupina.
    -42CZ 298463 B6
  29. 29. Derivát močoviny obecného vzorce:
    ve kterém:
    5 D je vybrána ze skupiny C(O), skupiny C(S) a skupiny S(O)2;
    K je vybrána ze skupiny R1 a skupiny R4;
    J je vybrána ze skupiny R1, skupiny R2 a skupiny R4; a skupiny R1, R2 a R4 jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 1.
    10
  30. 30. Derivát močoviny podle nároku 29, kde D je skupina -C(O)-.
  31. 31. Derivát močoviny podle nároku 29, kde J je skupina NR6C(O)R5 nebo skupina NR6C(O)R6.
  32. 32. Derivát močoviny podle nároku 29, kde K je skupina (CH2)n-Y.
  33. 33. Derivát močoviny podle nároku 32, kde K je methoxyskupina.
  34. 34. Derivát močoviny podle nároku 5, vybraný ze skupiny sestávající z následujících sloučenin:
    # G K B' 2 H H 3-methoxyfenyl 3 H H 3-thienyl 4 H H 3,4-difluorfenyl 5 H H 2,5-dimethoxyfenyl 6 H H 3-methylthiofenyl 7 H H 3-bromfenyl 8 H H 3-kyanofenyl 9 H H 3-trifluormethyl-4-chlorfenyl 10 H H 2-methyl-3-chlorfenyl 11 H H 2-methoxy-5-methylfenyl 12 H H 2-methoxyfenyl 13 H H 3-methoxyfenyl 14 H H 2,5-dimethoxyfenyl 15 H H 3-nitrofenyl 16 H H 4-nitrofenyl 17 H H 3-methylfenyl 18 H H 3-trifluormethylfenyl 19 H H 2-trifluormethylfenyl 20 H H 3-fluorfenyl 21 H H 4-fenoxyfenyl 22 H H 3-chlorfenyl
    -43 CZ 298463 B6
    # G K B’ 23 H H 3-chlor-4-fluorfenyl 24 H H 3-aminofenyl 25 H H 3-(hydroxymethyl)fenyl 26 H H 3-acetylenylfenyl 27 H H 3-hydroxyfenyl 29 H H 3-pyridinyl 30 H H 4-pyridinyl 31 H H 2-(5-methyl)thiazolyl 39 H H 3,4-ethylendioxyfenyl 40 H H 3-methyl-4-nitrofenyl 41 H H 3-trifluormethyl-4-nitrofenyl 42 H 3-chlor fenyl 4 3 H 3-chlor 3-methylfenyl 44 - - - 45 H 3-fluor fenyl 46 H 3-fluor 3-methylfenyl 47 H H 3-karbomethoxymethylfenyl 48 H H 3-karboxyethylfenyl 49 H H 3-dimethylaminofenyl 50 H H 3-[2-(2-methyl)dioxolanyl]fenyl. 51 ' H H 3-aminokarbonylfenyl 53 H H 3-(3-fuxanyl)-fenyl 54 H H 3-karboxymethylfenyl 55 H 3-methoxy 3-methylfenyl 56 H 3-methoxy 3-nitrofenyl 57 H 3-chlor 3-karbomethoxymethylfenyl 58 H H 3-amino-5-methylfenyl 59 H 3-methoxy 3-aminofenyl 60 H 3-brom 3-methylfenyl 61 H 3-chlor 3-chlor-4-(5-oxazolyl)fenyl 62 H 3-chlor 4-(2-methylpyridyl) 63 H 3-chlor 3-karboxymethylfenyl 64 H 3-brom 3-nitrofeny.l 65 H 3-brom 3-aminofenyl 66 H H 3-[5-(2-methylpyrimidinyl)]fenyl 67 H H 3-(5-oxazolyl)fenyl 68 H 3-chlor 2-thienyl 69 H 3-chlor 3-thienyl 71 H 3-chlor 3-methoxykarbamoyl-fenyl 72 H 3-chlor 3-acetamidofenyl 73 H 3-chlor 3-jodfenyl 74 H 3-methyl fenyl 75 H 3-methyl 3-methylfenyl 76 methyl 3-chlor 3-methylfenyl 77 methyl H 3-methylfenyl 78 H 3-chlor 3-nitrofenyl 79 H 3-chlor 3-aminofenyl
    -44CZ 298463 B6
    # G K B* 80 H H 3-(cyklohexylsulfamoyl)fenyl 81 H H 3-(methylsulfamoyl)fenyl 82 H H 3-(fenylsulfamoyl)fenyl 83 H 3-methoxy 3-benzyloxykarbamoyl-fenyl 84 H 3-methoxy 3-acetamidofenyl 85 H 3-chlor 4-(2-methyl)furanyl 86 H 3-chlor 5- (2-methyl)thienyl 88 H 3-karbomethoxy 3-methylfenyl 89 H 3-karbomethoxy 3-nitrofenyl 91 H 3-chlor 4- (2-nitro)thienyl 92 H 3-chlor 4-(2-hydroxyamino)thienyl 93 H 3-chlor 3-(N-methyl)trifluoracetamidofenyl 94 H 3-chlor 3-(methylamino)fenyl 95 H 3-chlor 4-(2-amino)thienyl 96 H 3-methoxy 3-trifluoracetamidofenyl 97 H 3-methoxy 3-(N-methyl)trifluoracetamidofenyl 98 H 3-methoxy 3-(3'-pikolyloxykarbamoyl)fenyl 99 H 3-methoxy 3-(fenoxykarbamoyl)fenyl 100 H 3-methoxy 3-difluoracetamidofenyl 101 H 3-acetoxymethyl 3-methylfenyl 102 H 3~hydroxymethyl 3-methylfenyl 104 H H 3-nitro-4-fluorfenyl 105 H 3-methoxy 3-(aminomethyl)fenyl [»TFA] 106 H 3-methoxy 5-(N-acetoxy)indolinyl 107 H 3-methoxy 3-(N-methyl)acetamidofenyl 108 H 3-methoxy 3-[(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino]fenyl 109 H 3-amino 3-methylfenyl 110 H 3-methoxy 3-benzamidofenyl 111 H 3-methoxy 3-fenylacetamidofenyl 112 H 3-methoxy 3-fenylureidofenyl 113 H 3-methoxy 3-(t-butoxykarbamoylmethyl)fenyl 114 H 3-methoxy 3-(cyklopentylacetamido)fenyl 115 H 3-methoxy 3-methylfenyl
    -45CZ 298463 B6
    Sloučenina # L 116 NHC(O)O-t-butyl 117 NCH3C(O)O-t-butyl 118 NHC(0)O-methyl 119 NHC(0)O-fenyl 120 NHC(0)0-(S)-3-tetrahydrofuranyl 121 NHC(0)O-2-pikolinyl 122 NHC(0)0-(S)-5-oxazolidinonylmethyl 123 NHC(0)0-4-karbomethoxyfenyl 124 NHC(0)0-isobutyl 125 NHC(0)O-allyl 12 6 NHC(0)0-5-(1,3-dioxanyl) 127 NHC (0)0-4-acetamidofenyl 128 NHC(0)0-2-furfuryl 129 NHC(0)0-2-thiofurfuryl 130 NHC(0)O-2-methoxyethyl 131 NHC(0)0-4-tetrahydropyranyl 132 NHC(0)O-cyklohexyl 133 NHC(0)O-cyklopentyl 134 NHC(0)0-2-hydroxyethyl 135 NHC(0)O-cyklohexylmethyl 136 NHC(0)0-(R,S)-3-tetrahydrofuranyl 137 NHC(0)0-3-pyridyl 138 NHC(0)0-benzyl 139 NHC(0)0-3-(tBOC-amino)propyl 140 NHC(0)0-4-hydroxybutyl 141 NHC(0)0-5-hydroxypentyl 142 NHC(0)0-(R,S)-2-pyranyl 143 NHC (0)0-3-(N-tBOC)-piperidinyl 144 NHC(0)0-(R)-3-(2-oxo-4,4-dimethyl)furanyl 145 NHC(0)0-3-methylthiopropyl 146 NHC(0)0-4-[(2,2-dimethyl)-1,3-dioxanyl]methyl 147 NHC(0)0-2-di-(hydroxymethyl)ethyl 148 NHC(0)0-4-(N-tBOC)-piperidinylmethyl 149 NHC(0)0-3-(N-tBOC)-piperidinylmethyl 150 NHC(0)0-(dibenzyloxymethyl)methyl 151 NHC(O)O-di-(hydroxymethyl)methyl 152 NHC(0)0-2-(N-tBOC)-piperidinylmethyl 153 NHC(0)0-3-piperidinyl-TFA 154 NHC(0)0-(R,S)-(2-tetrahydropyranyl)methyl 155 NHC(0)0-4-piperidinylmethyl-TFA 156 NHC(0)0-(R,S)-tetrahydrofuranylmethyl
    -46CZ 298463 B6
    Sloučenina # L 157 NHC(0)O-3-methylsulfonylpropyl 158 NHC(0)0-3-piperidinylmethyl-TFA 159 NHC(0)0-2-piperidinylmethyl-TFA 160 NHC(0)0-(R,S)-3-tetrahydrothiofenyl 161 NHC(0)0-(R,S)-3-tetrahydrothiopyranyl 162 NHC(0)0-3-methoxypropyl
  35. 35. Derivát močoviny podle nároku 29, vybraný ze skupiny sestávající z následujících sloučenin:
    * Qi Q3 163 Cl N(Me) (Ac) 164 OMe N(Me)(Ac) 165 SMe CH2NHC(0)0-(3s)-tetrahydrofuranyl 166 S(0)2Me N(Me)(Ac) 167 OMe N(Me) (Ac) 168 SMe CH2NHC(0)0-(3s)-tetrahydrofuranyl
    5 36. Derivát močoviny podle nároku 5 vzorce
    a. derivát močoviny obecného vzorce I io kde B a D jsou definovány stejně jako v nároku 1, v množství účinném pro inhibici aktivity IMPDH;
    b. další činidlo vybrané z imunosupresiva, protirakovinného činidla, antivirového činidla, protizánětlivého činidla, protihoubového činidla, antibiotika nebo činidla proti cévní hyper15 proliferaci; a
    c. farmaceuticky přijatelnou přísadu.
    -47CZ 298463 B6
  36. 38. Prostředek podle nároku 37, vyznačující se tím, že v uvedeném derivátu močoviny alespoň jedna skupina B obsahuje alespoň první substituent, přičemž uvedeným prvním substituentem je skupina R5.
  37. 39. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje:
    a. derivát močoviny podle kteréhokoli znároků 5 až 36 a množství účinném pro inhibici aktivity IMPDH; a
    b. farmaceuticky přijatelnou přísadu.
  38. 40. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se tím, že dále obsahuje další činidlo vybrané z imunosupresiva, protirakovinného činidla, antivirového činidla, protizánětlivého činidla, protihoubového činidla, antibiotika nebo činidla proti cévní hyperproliferaci.
  39. 41. Farmaceutický prostředek podle nároku 40, vyznačující se tím, že dalším činidlem je antivirové činidlo.
  40. 42. Farmaceutický prostředek podle nároku 41, vyznačující se tím, že dalším antivirovým činidlem je ribavirin.
  41. 43. Farmaceutický prostředek podle nároku 40, vyznačující se tím, že dalším činidlem je imunosupresivum nebo protirakovinné činidlo.
  42. 44. Farmaceutický prostředek podle nároku 43, vyznačující se tím, že imunosupresivem nebo protirakovinným činidlem je interferon.
  43. 45. Farmaceutický prostředek podle nároku 44, vyznačující se tím, že interferonem je a-interferon.
  44. 46. Použití prostředku podle nároku 37 k přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci onemocnění zprostředkovaného IMPDH u savce.
  45. 47. Použití prostředku podle nároku 39 k přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci onemocnění zprostředkovaného IMPDH u savce.
  46. 48. Použití podle nároku 47, při němž uvedený prostředek dále obsahuje činidlo vybrané ze skupiny, kterou tvoří imunosupresiva, protirakovinná činidla, antivirová činidla, protizánětlivá činidla, protihoubová činidla, antibiotika a činidla proti cévní hyperproliferaci.
  47. 49. Použití podle kteréhokoli z nároků 46 až 48, při němž je uvedené léčivo určeno pro potlačení imunitní odpovědi a uvedeným dalším činidlem, pokud je přítomno, je imunosupresivum.
  48. 50. Použití podle nároku 49, při němž je uvedeným onemocněním zprostředkovaným IMPDH autoimunitní onemocnění.
  49. 51. Použití podle kteréhokoli z nároků 46 až 48, při němž je onemocněním zprostředkovaným IMPDH virové onemocnění a uvedeným dalším činidlem, pokud je přítomno, je antivirové činidlo.
  50. 52. Použití podle kteréhokoli z nároků 46 až 48, při němž je onemocněním zprostředkovaným IMPDH cévní onemocnění a uvedeným dalším činidlem, pokud je přítomno, je činidlo proti cévní hyperproliferaci.
  51. 53. Použití podle kteréhokoli z nároků 46 až 48, při němž je onemocněním zprostředkovaným IMPDH rakovina a uvedeným dalším činidlem, pokud je přítomno, je protirakovinné činidlo.
    -48CZ 298463 B6
  52. 54. Použití podle kteréhokoli z nároků 46 až 48, při němž je onemocněním zprostředkovaným
    IMPDH zánětlivé onemocnění a uvedeným dalším činidlem, pokud je přítomno, je protizánětlivé činidlo.
CZ0338098A 1996-04-23 1997-04-21 Deriváty mocoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu a farmaceutické prostredky, které je obsahují CZ298463B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/636,361 US5807876A (en) 1996-04-23 1996-04-23 Inhibitors of IMPDH enzyme
US08/801,780 US6344465B1 (en) 1996-04-23 1997-02-14 Inhibitors of IMPDH enzyme
US08/832,165 US6054472A (en) 1996-04-23 1997-04-02 Inhibitors of IMPDH enzyme

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ338098A3 CZ338098A3 (cs) 1999-02-17
CZ298463B6 true CZ298463B6 (cs) 2007-10-10

Family

ID=27417590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0338098A CZ298463B6 (cs) 1996-04-23 1997-04-21 Deriváty mocoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Country Status (21)

Country Link
US (3) US6541496B1 (cs)
EP (1) EP0902782A1 (cs)
CN (2) CN1515248A (cs)
AP (1) AP813A (cs)
AU (1) AU723730B2 (cs)
BG (1) BG64507B1 (cs)
BR (1) BR9708735A (cs)
CA (1) CA2252465C (cs)
CZ (1) CZ298463B6 (cs)
EA (1) EA004771B1 (cs)
HU (1) HUP0004421A3 (cs)
ID (1) ID16664A (cs)
IL (1) IL126674A (cs)
IN (1) IN190508B (cs)
NO (1) NO312963B1 (cs)
NZ (1) NZ332405A (cs)
OA (1) OA10902A (cs)
PL (1) PL192628B1 (cs)
SK (1) SK286662B6 (cs)
TR (1) TR199802136T2 (cs)
WO (1) WO1997040028A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301802B6 (cs) * 1999-03-19 2010-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty mocoviny jako inhibitory IMPDH a farmaceutické prostredky s jejich obsahem

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1133649C (zh) * 1996-10-18 2004-01-07 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3蛋白酶的抑制剂
JP2001508767A (ja) * 1996-12-02 2001-07-03 藤沢薬品工業株式会社 ５―ｈｔ拮抗作用を有するインドール―ウレア誘導体
EP1366766A1 (en) * 1997-03-14 2003-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
NZ503407A (en) * 1997-10-31 2002-08-28 Aventis Pharma Ltd Anilide derivatives useful for treating inflammatory diseases
DE1043995T1 (de) * 1997-12-22 2001-06-07 Bayer Corp., Pittsburgh INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYLSUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN
UA71904C2 (en) * 1997-12-22 2005-01-17 Compounds and methods of treating by inhibiting raf kinase using heterocyclic substituted urea derivatives
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
EP1076641A1 (en) * 1998-04-29 2001-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
DE69915472T2 (de) * 1998-06-04 2004-08-19 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Phenylacetylenderivate und bakterizide für landwirtschaft und gartenbau
JP3960754B2 (ja) * 1998-10-22 2007-08-15 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 置換されたフェニル誘導体、その製造方法及びその使用方法
EP1126843A4 (en) 1998-10-29 2005-06-15 Bristol Myers Squibb Co AMINO-CELL DERIVATIVE COMPOUNDS INHIBITORS OF ENZYME IMPDH
CA2348267A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Henry H. Gu Novel inhibitors of impdh enzyme
US6420403B1 (en) 1998-10-29 2002-07-16 Edwin J. Iwanowicz Inhibitors of IMPDH enzyme
US6596747B2 (en) 1998-10-29 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus and pharmaceutical compositions comprising same
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
RU2233269C2 (ru) * 1998-11-02 2004-07-27 Авентис Фарма Лимитед Замещенные анилиды, фармацевтическая композиция и способ лечения
US6166028A (en) 1998-12-09 2000-12-26 American Home Products Corporation Diaminopuridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
BR9916084A (pt) * 1998-12-09 2001-09-04 American Home Prod Composto, composição farmacêutica, e, processos para inibir a replicação de um vìrus da herpes, e para tratar um paciente sofrendo de uma infecção por vìrus da herpes
US6262090B1 (en) 1998-12-09 2001-07-17 American Home Products Corporation Aminopyridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
ID30287A (id) * 1998-12-09 2001-11-15 American Home Prod Thiourea pencegah-pencegah virus-virus herpes
US6201013B1 (en) 1998-12-09 2001-03-13 American Home Products Corporation Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylenediamine group
US6337338B1 (en) 1998-12-15 2002-01-08 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as IGF-1 receptor antagonists
CN1337941A (zh) * 1998-12-22 2002-02-27 三菱化学株式会社 酰胺衍生物
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
RU2319693C9 (ru) 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
HK1042251B (en) 1999-01-13 2012-07-20 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
NZ528846A (en) * 1999-03-12 2005-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
AU5031200A (en) * 1999-05-28 2000-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for preparing 5-substituted oxazoles
US6107052A (en) * 1999-06-09 2000-08-22 Roche Diagnostics Corporation Enzymatic measurement of mycophenolic acid
CA2377278C (en) * 1999-06-25 2010-03-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of carbamate inhibitors of impdh
JP2001011060A (ja) * 1999-06-28 2001-01-16 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The 新規オキサゾール化合物及びその製造方法
JP2001011059A (ja) * 1999-06-28 2001-01-16 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールの製造方法
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
US6867299B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxamide IMPDH inhibitors
AU2001255538B2 (en) * 2000-04-24 2006-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Heterocycles that are inhibitors of IMPDH enzyme
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6423849B1 (en) 2000-09-01 2002-07-23 The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. Process of preparing 5-(2-substituted-4-nitrophenyl)-oxazole, novel oxazole compound, and process of preparing the same
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US6593362B2 (en) * 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
ES2378670T3 (es) 2002-02-11 2012-04-16 Bayer Healthcare, Llc Aril ureas como inhibidores de cinasas
EP1402887A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG New compounds for the inhibition of undesired cell proliferation and use thereof
DE60326488D1 (de) 2002-12-06 2009-04-16 Vertex Pharma Zusammensetzungen die eine kombination von diphenylharnstoff impdh-hemmern und apoptose-induzierenden antikrebsmitteln enthalten
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
US7220768B2 (en) * 2003-02-11 2007-05-22 Wyeth Holdings Corp. Isoxazole-containing thiourea inhibitors useful for treatment of varicella zoster virus
JP4860474B2 (ja) 2003-05-20 2012-01-25 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション Ｐｄｇｆｒによって仲介される病気のためのジアリール尿素
AU2004259760B9 (en) 2003-07-23 2011-02-03 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
TWI359147B (en) 2003-09-05 2012-03-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv n
AU2004282148A1 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
AR045870A1 (es) * 2003-10-11 2005-11-16 Vertex Pharma Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
US7494660B2 (en) * 2003-10-27 2009-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV NS3-NS4A protease resistance mutants
WO2005077969A2 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US7317030B2 (en) 2004-02-26 2008-01-08 4Sc Ag Compounds as inhibitors of cell proliferation and viral infections
EP1568696A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 4Sc Ag Compounds as inhibitors of cell proliferation and viral infections
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
CA2576297C (en) 2004-08-12 2011-01-25 Pfizer Inc. Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
CN102160891A (zh) * 2004-10-01 2011-08-24 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制
TW201424733A (zh) 2004-10-29 2014-07-01 Vertex Pharma 劑量型式
PL1858877T3 (pl) * 2005-01-14 2014-08-29 Gilead Connecticut Inc 1,3 podstawione diarylem moczniki jako modulatory aktywności kinazy
AU2006204790B2 (en) * 2005-01-14 2012-08-23 Gilead Connecticut, Inc. 1,3-diaryl substituted ureas as modulators of kinase activity
US20060235009A1 (en) * 2005-02-08 2006-10-19 Richard Glickman Treatment of vascular, autoimmune and inflammatory diseases using low dosages of IMPDH inhibitors
US20060235070A1 (en) * 2005-02-08 2006-10-19 Hayden Michael R Compositions and methods for treating vascular, autoimmune, and inflammatory diseases
MX2007010856A (es) 2005-03-07 2007-11-12 Bayer Healthcare Ag Composicion farmaceutica que comprende una difenilurea sustituida con omega-carboxiarilo para el tratamiento del cancer.
WO2007024294A2 (en) * 2005-05-03 2007-03-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
MX2007014187A (es) * 2005-05-09 2008-01-24 Vertex Pharma Procesos para preparar biaril ureas y analogos de las mismas.
JP2008540538A (ja) * 2005-05-09 2008-11-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態
EP1912996B1 (en) 2005-07-29 2012-06-20 Janssen R&D Ireland Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
CA2617099C (en) 2005-07-29 2014-03-25 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
ATE524475T1 (de) 2005-07-29 2011-09-15 Tibotec Pharm Ltd Makrocyclische inhibitoren des hepatitis-c-virus
JP5171624B2 (ja) 2005-07-29 2013-03-27 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大環状阻害剤
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
MY142972A (en) 2005-07-29 2011-01-31 Tibotec Pharm Ltd Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
EA014293B1 (ru) 2005-07-29 2010-10-29 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
EP2256113A1 (en) * 2005-08-02 2010-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) * 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
EP2392590A3 (en) 2005-11-11 2012-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
CN102614490A (zh) 2006-02-27 2012-08-01 弗特克斯药品有限公司 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物
AU2007227544B2 (en) 2006-03-16 2012-11-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis C protease inhibitors
BRPI0710878A2 (pt) 2006-04-11 2015-03-31 Novartis Ag Compostos orgânicos e seus usos
JP2010504362A (ja) * 2006-09-25 2010-02-12 アレテ セラピューティクス， インコーポレイテッド 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤
EP2097084B1 (en) 2006-10-04 2015-01-28 Janssen R&D Ireland Carboxamide 4-[(4-pyridyl)amino] pyrimidines for the treatment of hepatitis c
WO2008059046A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
EA200970806A1 (ru) * 2007-02-27 2010-08-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
MX2009009176A (es) * 2007-02-27 2009-09-28 Vertex Pharma Inhibidores de serina-proteasas.
AU2008251723A1 (en) * 2007-04-20 2008-11-20 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
MX2009011930A (es) 2007-05-04 2009-11-18 Vertex Pharma Terapia de combinacion para el tratamiento de infeccion de virus de hepatitis c.
WO2009032198A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
US8524716B2 (en) 2007-12-24 2013-09-03 Janssen R&D Ireland Macrocyclic indoles as hepatitis C virus inhibitors
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
AU2009281138B2 (en) 2008-08-14 2014-03-27 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic indole derivatives useful as hepatitis C virus inhibitors
WO2010065668A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
EP2373172B1 (en) 2008-12-03 2013-07-17 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010093843A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv combination therapies
US8969342B2 (en) 2009-03-20 2015-03-03 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
US9150554B2 (en) 2009-03-27 2015-10-06 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Fused ring inhibitors of hepatitis C
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
EP2459211A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon- to hepatitis c infected patients
UA108211C2 (uk) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
AU2011210795A1 (en) 2010-01-29 2012-08-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapies for treating Hepatitis C virus infection
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
PH12012502356A1 (en) 2010-06-03 2013-02-11 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton`s tyrosine kinase (btk)
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
RU2559886C2 (ru) 2010-06-24 2015-08-20 ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД ПОЛУЧЕНИЕ 13-ЦИКЛОГЕКСИЛ-3-МЕТОКСИ-6-[МЕТИЛ-(2-{2-[МЕТИЛ-(СУЛЬФАМОИЛ)-АМИНО]-ЭТОКСИ}-ЭТИЛ)-КАРБАМОИЛ]-7Н-ИНДОЛО-[2,1-α]-[2]-БЕНЗАЗЕПИН-10-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
WO2012009503A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Palatable pharmaceutical composition comprising vx-950
AR082619A1 (es) 2010-08-13 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores del virus de la hepatitis c
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
WO2012116370A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Medtronic, Inc. Methods and systems using pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in interferon-alpha therapeutic regimens
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CN103732242A (zh) 2011-06-23 2014-04-16 迪格纳生物技术公司 用与IFN-α2b组合的IFN-α5在患者群体中治疗慢性丙型肝炎
US20120328565A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Brinkman John A Antiviral compounds
CN103917541B (zh) 2011-10-10 2016-08-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
KR20140104030A (ko) 2011-12-16 2014-08-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 Hcv ns5a의 억제제
RS56212B1 (sr) 2011-12-20 2017-11-30 Riboscience Llc 2',4'-difluoro-2'-metilom supstituisani nukleozidni derivati kao inhibitori replikacije rna hcv-a
PE20141599A1 (es) 2011-12-20 2014-10-30 Hoffmann La Roche Derivados de los nucleosidos sustituidos en 4'-azido, 3'-fluoro como inhibidores de la replicacion del rna del vhc
MX340033B (es) 2011-12-28 2016-06-21 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados heterobiciclicos como inhibidores del virus de la hepatitis c.
US20130195797A1 (en) 2012-01-31 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
KR20140130449A (ko) 2012-02-24 2014-11-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스 화합물
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
CN104704129A (zh) 2012-07-24 2015-06-10 药品循环公司 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变
WO2014028931A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
RU2015132550A (ru) 2013-01-23 2017-03-02 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные производные триазола
CN105008350B (zh) 2013-03-05 2018-05-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
EA201592185A1 (ru) 2013-05-16 2016-05-31 Рибосайенс Ллк 4'-азидо, 3'-дезокси-3'-фторзамещенные нуклеозидные производные
BR112015028764B1 (pt) 2013-05-16 2022-09-27 Riboscience Llc Derivados de nucleosídeo de 4-fluoro-2-metil substituídos como inibidores de replicação de rna do hcv
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
WO2015061752A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Pharmacyclics, Inc. Treatment using bruton's tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy
JP2017509336A (ja) 2014-03-20 2017-04-06 ファーマサイクリックス エルエルシー ホスホリパーゼｃガンマ２及び耐性に関連した変異
TWI860279B (zh) 2017-09-21 2024-11-01 美商里伯賽恩斯有限責任公司 作為hcv rna複製抑制劑之經4'-氟-2'-甲基取代之核苷衍生物
AU2019215081B2 (en) 2018-01-31 2024-07-25 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
EA202091763A1 (ru) 2018-01-31 2020-12-14 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Комбинированная терапия для лечения мастоцитоза
EP3773579A4 (en) 2018-03-26 2022-03-09 Clear Creek Bio, Inc. Compositions and methods for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase
CN109970675A (zh) * 2018-05-28 2019-07-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组硫脲化合物及其制备方法和应用
WO2019244047A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Novartis Ag N-substituted tetrahydrothienopyridine derivatives and uses thereof
EP3894392A4 (en) * 2018-12-11 2022-08-24 Duke University COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
CN114615982A (zh) 2019-08-12 2022-06-10 德西费拉制药有限责任公司 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼
CN110590535A (zh) * 2019-10-12 2019-12-20 重庆医药高等专科学校 用二氧化硒氧化芳香乙酮制备芳香乙醛酸的方法
HRP20231699T1 (hr) 2019-12-30 2024-05-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primjene
CN118948773A (zh) 2019-12-30 2024-11-15 德西费拉制药有限责任公司 1-(4溴-5-(1乙基-7-(甲氨基)-2侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3基)-2氟苯基)-3-苯基脲的组合物
US20210290651A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Clear Creek Bio, Inc. Methods of treating viral infections using inhibitors of nucleotide synthesis pathways
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4405644A (en) * 1979-07-14 1983-09-20 Bayer Aktiengesellschaft Medicaments for the treatment of disorders of lipometabolism and their use
US5380879A (en) * 1994-02-18 1995-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of mycophenolic acid

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1171904A (en) 1965-10-21 1969-11-26 Unilever Ltd Anilinobenzimidazoles having Antibacterial Properties
IL39336A0 (en) 1971-05-04 1972-07-26 Lilly Co Eli Substituted 2-anilinobenzoxazoles
US5283257A (en) 1992-07-10 1994-02-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating hyperproliferative vascular disease
WO1994012184A1 (en) 1992-11-24 1994-06-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis
US5444072A (en) 1994-02-18 1995-08-22 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-substituted mycophenolic acid and derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4405644A (en) * 1979-07-14 1983-09-20 Bayer Aktiengesellschaft Medicaments for the treatment of disorders of lipometabolism and their use
US5380879A (en) * 1994-02-18 1995-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of mycophenolic acid

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301802B6 (cs) * 1999-03-19 2010-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty mocoviny jako inhibitory IMPDH a farmaceutické prostredky s jejich obsahem

Also Published As

Publication number Publication date
EP0902782A1 (en) 1999-03-24
US7329681B2 (en) 2008-02-12
NZ332405A (en) 2000-06-23
SK146198A3 (en) 1999-07-12
EA199800943A1 (ru) 1999-04-29
AU723730B2 (en) 2000-09-07
US20030195202A1 (en) 2003-10-16
OA10902A (en) 2001-10-11
EA004771B1 (ru) 2004-08-26
CA2252465C (en) 2007-07-03
US6967214B2 (en) 2005-11-22
PL329639A1 (en) 1999-04-12
TR199802136T2 (xx) 2001-06-21
IN190508B (cs) 2003-08-02
IL126674A0 (en) 1999-08-17
CN1116288C (zh) 2003-07-30
IL126674A (en) 2005-08-31
ID16664A (id) 1997-10-30
SK286662B6 (sk) 2009-03-05
CA2252465A1 (en) 1997-10-30
AP9700973A0 (en) 1997-07-31
BR9708735A (pt) 1999-08-03
CZ338098A3 (cs) 1999-02-17
NO312963B1 (no) 2002-07-22
AU2678597A (en) 1997-11-12
AP813A (en) 2000-02-28
NO984917L (no) 1998-12-23
BG102945A (en) 1999-08-31
US20050282876A1 (en) 2005-12-22
US6541496B1 (en) 2003-04-01
PL192628B1 (pl) 2006-11-30
CN1219929A (zh) 1999-06-16
HUP0004421A3 (en) 2002-10-28
HUP0004421A2 (hu) 2001-04-28
BG64507B1 (bg) 2005-05-31
NO984917D0 (no) 1998-10-22
CN1515248A (zh) 2004-07-28
WO1997040028A1 (en) 1997-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298463B6 (cs) Deriváty mocoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu a farmaceutické prostredky, které je obsahují
US6344465B1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
US6518291B1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
US6653309B1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US20020111378A1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
EP1076641A1 (en) Inhibitors of impdh enzyme
US5932600A (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
KR100643057B1 (ko) Impdh효소억제제로서의우레아유도체
EP1366766A1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
MXPA98008804A (en) Im enzyme inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110421