CN103097356B - 13-环己基-3-甲氧基-6-[甲基-(2-{2-[甲基-(氨磺酰基)-氨基]-乙氧基}-乙基)-氨基甲酰基]-7H-吲哚并-[2,1-a]-[2]-苯并氮杂*-10-羧酸的制备 - Google Patents

13-环己基-3-甲氧基-6-[甲基-(2-{2-[甲基-(氨磺酰基)-氨基]-乙氧基}-乙基)-氨基甲酰基]-7H-吲哚并-[2,1-a]-[2]-苯并氮杂*-10-羧酸的制备 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种改进的用于制备13-环己基-3-甲氧基-6-[甲基-(2-{2-[甲基-(氨磺酰基)-氨基]-乙氧基}-乙基)-氨基甲酰基]-7H-吲哚并-[2,1-<i>a</i>]-[2]-苯并氮杂？-10-羧酸的方法。本发明还涉及用于该改进的方法中的新的化合物，即(甲基-{2-[2-(甲氨基)-乙氧基]-乙基}-氨磺酰基)-氨基甲酸叔丁基酯。

Description

13-环己基-3-甲氧基-6-[甲基-(2-{2-[甲基-(氨磺酰基)-氨基]-乙氧基}-乙基)-氨基甲酰基]-7H-吲哚并-[2,1-a]-[2]-苯并氮杂*-10-羧酸的制备
本发明涉及一种改进的用于制备13-环己基-3-甲氧基-6-[甲基-(2-{2-[甲基-(氨磺酰基)-氨基]-乙氧基}-乙基)-氨基甲酰基]-7H-吲哚并-[2,1-a]-[2]-苯并氮杂?-10-羧酸的方法。本发明还涉及一种用于该改进方法中的新的化合物，即(甲基-{2-[2-(甲氨基)-乙氧基]-乙基}-氨磺酰基)-氨基甲酸叔丁基酯。
WO2010/003658描述了一些可用作丙型肝炎病毒抑制剂的大环吲哚。在38和39页中将13-环己基-3-甲氧基6-[甲基-(2-{2-(甲基-(氨磺酰基)氨基]乙氧基的}乙基)[氨基甲酰基]-7H-吲哚并-[2,1-a]-[2]-苯并氮杂?-10-羧酸(化合物‘A’)的合成描述为三个步骤的合成，给出的总得率为62%。
本发明的目的是提供一种改进的用于合成13-环己基-3-甲氧基6-[甲基-(2-{2-[甲基-(氨磺酰基)氨基]乙氧基}乙基)[氨基甲酰基]-7H-吲哚并-[2,1-a]-[2]-苯并氮杂?-10-羧酸(化合物‘A’)的方法，其与迄今为止已知的方法相比更易于实施并且更加有效。
本发明通过提供一种改进的用于制备13-环己基-3-甲氧基-6-[甲基-(2-{2-[甲基-(氨磺酰基)氨基]乙氧基}乙基)氨基甲酰基]-7H-吲哚并-[2,1-a]-[2]-苯并氮杂?-10-羧酸(‘化合物A’)的方法来达到该目的，其特征在于它包括以下步骤：
a)在偶合剂的存在下，使10-(叔丁氧基羰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并-[2,1-a]-[2]-苯并氮杂?-6-羧酸(化合物I)与(甲基-{2-[2-(甲氨基)-乙氧基]-乙基}-氨磺酰基)-氨基甲酸叔丁基酯(化合物‘B’)在适当的溶剂中反应。
b)并且用酸水解如此获得的化合物(II)以制备化合物‘A’。
步骤a)中的偶合剂为例如羰基二咪唑(carbodiimidazole，CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基(azabenztriazolo-1-yl))-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、溴-(吡咯烷子基)-鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBtH2O)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。
步骤a)中的适当溶剂为例如二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮、2-丁酮、4甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、醋酸异丙基酯或甲苯。
步骤b)中的水解可通过使用三氟乙酸、甲磺酸、氢氯酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、硫酸或磷酸来实施。
步骤a)和b)可当作两步合成法来实施，其中在实施步骤b)之前，将步骤a)中的化合物(II)分离，或者步骤a)和b)作为单容器合成法(一釜法)(one-vesselsynthesis)进行。
在步骤a)和b)中获得的总产率在86到91%之间，这取决于使用实施例3、4和5(实验B)中所述的哪一个程序来实施该新方法。
本发明还涉及具有下式的新的化合物(化合物‘B’)及其可能的酸加成盐：
化合物‘B’中的酸加成盐包括化合物‘B’能够与有机或无机酸诸如矿物酸、磺酸、羧酸和含磷酸形成的盐。形成盐的无机酸的实例有氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、氯酸、高氯酸和磷酸。形成盐的磺酸有甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。形成盐的羧酸有甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等。形成盐的二羧酸有草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸等。形成盐的羟基酸有乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、扁桃酸等。其他形成盐的羧酸有三氟乙酸、苯甲酸、氯乙酸、邻苯二甲酸、顺丁烯二酸和丙二酸。含磷酸有各种的亚膦酸(phosphono-acid)、膦酸(phosphonicacids)和次膦酸(phosphinicacids)。
这种新的化合物‘B’可如下述合成：
试验
在这里使用下面的缩略词：
A/A：有效产量(activeyield)
CDI：羰基二咪唑
CSI：氯代磺酰基异氰酸酯
DBU：1,8-二氮杂-双环-[5,4,0]-十一烯-7
DIPE：二异丙醚
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMSO-d6：氘化二甲亚砜
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐
F/F：实际产量
HOBt：1-羟基苯并三唑水合物
iPrOAc：乙酸异丙酯
LC：液相色谱法
MeCN：乙腈
MEK：甲基乙基酮(2-丁酮)
MeTHF：2-甲基四氢呋喃
MeSO3H：甲磺酸
MIK：甲基异丙酮
MTBE：甲基叔丁醚
NMR：核磁共振
tBuOH：叔丁醇
tBOC：叔丁氧基羰基
THF：四氢呋喃
实施例1
在氮气下。于冰/盐浴上，使用一个配有温度计、磁搅拌器和滴液(加料)漏斗的500ml四颈烧瓶将50ml乙腈(1升/mol)中的8.205g氯磺酰基异氰酸酯(58.0mmol,1Eq)溶液冷却到-2℃。经20分钟逐滴加入33ml乙腈(0.5l/mol)中的4.297g的叔丁醇(58.0mmol,1Eq)溶液，同时维持4℃以下的温度。四分钟后(当温度降至1℃时)，经24分钟逐滴加入在55ml(1升/摩尔)乙腈中的DMAP(116.0mmol，2Eq)溶液，同时维持5℃以下的温度。
允许将该溶液静置65分钟，以确保最好的结晶，同时维持温度在3℃以下。将该白色悬浮液在毕希纳过滤漏斗(Buchnerfunnelfilter)上过滤，产生一种非粘性的白色粉末。将沉淀物在40℃真空下的干燥箱中干燥一整夜，其产生出9.465g的中间体(I)。
实施例2
将109.1g(0.825mol)的1,5-双-(甲氨基)-3-氧杂戊烷(oxapentane)和1.5升的乙腈引入到配有惰性气氛的反应器中。将生成的溶液冷却至0℃，并向其中加入226g(0.75mol)的中间体(I)。先将如此获得的混合物在10℃下搅拌6小时，然后在0℃下搅拌3天。滤出并用乙腈清洗该沉淀物。在25℃下干燥后，获得白色晶体状的化合物‘B’，产量为95g(40.6%，修正纯度)。
实施例3
在一个封闭的玻璃烧瓶中将0.400g(0.82mmol，1Eq)的10-(叔丁氧基羰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并-[2,1-a]-[2]-苯并氮杂?-6-羧酸(在WO2010/003658的第38页中称为化合物lb)、0.164g的HOBt(1.07mol，1.3Eq)和0.201g的EDCI(1.07mmol，1.3Eq)溶解于6.5ml的MeTHF(8l/mol)中。在室温下将该烧瓶中的内容物搅拌1小时。然后将0.469g的化合物‘B’(64.3wt-%，0.98mmol，1.2Eq)加入到该反应混合物中，在18小时的反应时间后对该反应混合物进行分析。通过LC分析表明以93.1%的产率获得中间体(2)。
实施例4
将12.00g(24.61mmol，1Eq)的10-(叔丁氧基羰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并-[2,1-a]-[2]-苯并氮杂?-6-羧酸、4.92gHOBt(31.99mmol，1.3Eq)和6.03g的EDCI(31.99mmol，1.3Eq)引入到100-ml烧瓶中并溶解到200ml的MeTHF(8l/mol)中。在室温下将该烧瓶中的内容物搅拌1小时。然后加入11.663g化合物‘B’(77.4wt-%，29.53mmol，1.2Eq)，在18小时的反应时间之后分析该反应混合物。通过LC分析表明获得中间体(2)，产率是98.3%。
然后提取该反应混合物并先用两份180-ml份额的水(151/mol)清洗，然后用两份180ml份额的NaHCO3溶液(15l/mol)清洗。用2.4g的Na2SO4干燥并过滤该有机层，在此之后确定所获得滤液的量。加入60ml的MeTHF来构成200ml(8l/M)的量。通过LC分析表明获得中间体(2)，产率是93.7%。
实施例5
试验A
在无氮气气氛下，向100-ml烧瓶内的13.722g中间体(2)(16.4wt-%，1Eq，2.88mmol)的MeTHF(8l/mol)溶液(该溶液包含2.17wt-%的水)中加入251μl的水以将水的含量提高到4wt-%。在加入1.9ml的MeSO3H(1Eq，28.8mmol)后，将该反应混合物放置油浴中加热至50℃。在经过5小时的反应时间后得到并分析样品。经过22小时的反应时间后，使该反应混合物至室温，并再次取样分析。整个反应混合物重达15.022g。
通过LC分析
经过5小时后：90.1%的化合物‘A’
经过22小时后：75.4%的化合物‘A’
试验B
将119.6g的中间体(2)(10.27wt-%，15.7mmol，1Eq)溶入在配有氮气氛的反应容器内的MeTHF(8l/mol)中。该溶液包含2.21wt-%的水。加入2.81g水以将含水量提高至4wt-%。在加入10.31ml的MeSO3H(157mmol，10Eq)后将该反应混合物加热至50℃。经过5小时的反应时间后，将该反应混合物冷却至室温，并分析它的一个样品。整个反应混合物重达119.6g。
通过LC分析
92.7%的化合物‘A’。

Claims (8)

1.用于制备化合物‘A’：13-环己基-3-甲氧基-6-[甲基-(2-{2-[甲基-(氨磺酰基)-氨基]-乙氧基}-乙基)-氨基甲酰基]-7H-吲哚并-[2,1-a]-[2]-苯并氮杂?-10-羧酸的方法，其特征在于它包括以下步骤：
a)在偶合剂的存在下，使化合物(I)：10-(叔丁氧基羰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚-[2,1-a]-[2]-苯并氮杂?-6-羧酸与化合物‘B’：(甲基-{2-[2-(甲氨基)-乙氧基]-乙基}-氨磺酰基)-氨基甲酸叔丁基酯在适当的溶剂中反应，
b)用酸将如此获得的化合物(II)水解，以获得化合物‘A’
。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)和b)以一釜法合成来实施。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中该偶合剂选自
(1)羰基二咪唑(CDI)、
(2)二环己基碳二亚胺(DCC)、
(3)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、
(4)溴代三-(吡咯烷-1-基)-鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)、
(5)1-羟基苯并三唑水合物(HOBT.H2O)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的组合。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤b)中所用的酸是三氟乙酸、甲磺酸、盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、硫酸或磷酸。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的制备在氮气氛中进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述步骤a)中使用的溶剂是2-甲基四氢呋喃。
7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤b)中所用的酸是甲磺酸，反应温度是50℃，并且反应的持续时间不超过5小时。
8.(甲基-{2-[2-(甲氨基)-乙氧基]-乙基}-氨磺酰基)-氨基甲酸叔丁基酯，及它的酸加成盐
。
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