KR20180128907A - 면역조절제로서 작용하는 트리시클릭 화합물 (tricyclic compound serving as immunomodulator) - Google Patents
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Abstract
본 출원은 화학식 I 및 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 약학적 조성물을 제공한다. 화학식 I 및 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 인돌 2,3-디옥시게나아제 (IDO) 억제 활성을 제공하고 또한 감염성 질병 또는 암 같은, IDO-매개 면역억제성 질병을 치료할 수 있다.
Description
본 출원은 의약 분야에 속하며, 특히 면역조절제로서 트리시클릭 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
트립토판 (Trp)은 단백질, 니코틴산 및 신경전달물질 인 5-히드록시트립타민의 생합성에 필수적인 아미노산이다. 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 (INDO 또는 IDO로도 알려져 있음)는 L-트립토판에서 N-포르밀키뉴레닌으로의 분해에서 첫 번째 및 속도 제한 단계를 촉매한다. 인간 세포에서 IFN-γ 자극은 IDO의 활성화를 유도하여, 트립토판의 고갈을 유도하여, 톡소플라스마 곤디 (Toxoplasma gondii) 및 클라미디아 트라코마티스 (Chlamydia trachomatis)와 같은 트립토판 의존 세포 내 병원체의 성장을 억제한다. IDO 활성은 또한 많은 종양 세포에 항증식 효과를 가지며, IDO 유도는 동종이형 종양의 거부 동안 생체 내에서 관찰되어, 암거부 과정(tumor 또는 rejection process)에서 이 효소가 가질 수 있는 역할이 있다는 것을 보여주고 있다.
IDO와 관련된 소분자 억제제는 IDO와 관련된 질병을 치료하거나 또는 예방하기 위해 개발될 수 있다. 예를 들어, PCT 공개 WO 99/29310은 1-메틸-DL-트립토판, p-(3-벤조푸라닐)-DL-알라닌, p-[3-벤조(b)티에닐]-DL-알라닌 및 6-니트로-L-트립토판과 같은 IDO의 억제제를 사용하여, 트립토판과 트립토판 대사산물의 세포 외 국소 농도를 변경하여 T 세포 매개 면역반응을 변경하는 방법을 보고한다 (Munn, 1999). WO 03/087347에는 T 세포 내성을 증진 또는 감소시키기위한 항원 제시 세포를 제조하는 방법이 보고되어 있다 (Munn, 2003). 인돌아민-2,3-디옥시게나아제 (IDO)에 대한 억제 활성을 갖는 화합물들은 WO 2004/094409, WO 2009/073620, WO 2009/132238, WO 2011/056652 및 WO 2012/142237에 추가적으로 보고되고 있다. 특히, WO 2012/142237의 화합물은 하기 화학식을 갖는 NLG-919를 포함하는, 강력한 IDO 저해 활성을 갖는 일련의 트리시클릭 이미다조이소인돌을 포함한다:
본 출원에 의해 개시되는 내용은 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것으로,
[화학식 I]
식 중,
고리 A는 헤테로방향족 고리이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, O, N, S 원자로부터 선택되며, X, Y 및 Z는 동시에 C 원자가 아니고, 상기 고리 A는 1 또는 2 개의 R1 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
D1은 (CRA1RB1)P이고;
D2은 (CRA2RB2)q, NR3, O, S, SO, SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NR3C(O), C(O)NR3, NR3SO2, SO2NR3, NR3C(O)NR4 또는 NR3SO2NR4이며;
R2는 H, OH, NR3R4, 할로겐, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 또는 3- 내지 12-원자고리 포화, 부분적 포화 또는 방향족 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 고리는 O, N, S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있으며, 또한 상기 고리는 1, 2 또는 3 개의 R 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 OH, NR3R4, 할로겐, CN, COOH, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐(alkynyl), C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐, 할로겐화 페닐, 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴, 또는 할로겐화 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴로부터 선택될 수 있으며;
R은 각각 독립적으로 OH, NR3R4, 할로겐, 옥소, CN, COOH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, 또는 6- 내지 12-원자고리 아릴로부터 선택되고; 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, 또는 6- 내지 12-원자고리 아릴은 1 또는 2 개의 OH, 할로겐, NH2, CN, 또는 COOH 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 할로겐화 C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로겐화 C2-6 알카이닐, C1-6 헤테로알킬, 할로겐화 C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐, 할로겐화 페닐, 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴 또는 할로겐화 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴로부터 선택되며;
RA1, RB1, RA2 및 RB2는 각각 독립적으로 H, OH, NH2, 할로겐, 할로겐화 C1-3 알킬, 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
p는 0, 1 또는 2이며,
q는 0 또는 1이다.
본 출원에 의해 개시되는 내용은 화학식 I 또는 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적 조성물을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 인돌 2,3-디옥시게나아제 (IDO)에 의해 매개되는 면역억제성 질병(immunosuppressive disease)의 치료 방법을 제공한다.
본 출원에 의해 개시되는 내용은 화학식 I 또는 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적 조성물의 인돌 2,3-디옥시게나아제 (IDO)에 의해 매개되는 면역억제성 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
[화학식 I]
식 중,
고리 A는 헤테로방향족 고리이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, O, N, S 원자로부터 선택되며, X, Y 및 Z는 동시에 C 원자가 아니고, 상기 고리 A는 1 또는 2 개의 R1 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
D1은 (CRA1RB1)P이고;
D2은 (CRA2RB2)q, NR3, O, S, SO, SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NR3C(O), C(O)NR3, NR3SO2, SO2NR3, NR3C(O)NR4 또는 NR3SO2NR4이며;
R2는 H, OH, NR3R4, 할로겐, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 또는 3- 내지 12-원자고리 포화, 부분적 포화 또는 방향족 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 고리는 O, N, S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있으며, 또한 상기 고리는 1, 2 또는 3 개의 R 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 OH, NR3R4, 할로겐, CN, COOH, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐(alkynyl), C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐, 할로겐화 페닐, 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴, 또는 할로겐화 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴로부터 선택될 수 있으며;
R은 각각 독립적으로 OH, NR3R4, 할로겐, 옥소, CN, COOH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, 또는 6- 내지 12-원자고리 아릴로부터 선택되고; 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, 또는 6- 내지 12-원자고리 아릴은 1 또는 2 개의 OH, 할로겐, NH2, CN, 또는 COOH 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 할로겐화 C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로겐화 C2-6 알카이닐, C1-6 헤테로알킬, 할로겐화 C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐, 할로겐화 페닐, 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴 또는 할로겐화 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴로부터 선택되며;
RA1, RB1, RA2 및 RB2는 각각 독립적으로 H, OH, NH2, 할로겐, 할로겐화 C1-3 알킬, 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
p는 0, 1 또는 2이며,
q는 0 또는 1이다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, 고리 A는 티오펜 고리이고, 상기 티오펜 고리는 1 또는 2개의 R1으로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, 고리 A는 헤테로방향족 고리이고, 선택적으로 1 또는 2 개의 R1 기로 치환될 수 있으며; 이때,
X와 Y는 C로부터 선택되고, Z는 S로부터 선택되거나; 또는
X와 Z는 C로부터 선택되고, Y는 S로부터 선택되거나; 또는
Y와 Z는 C로부터 선택되고, X는 S로부터 선택되거나; 또는
X와 Y는 C로부터 선택되고, Z는 O로부터 선택되거나; 또는
X와 Z는 C로부터 선택되고, Y는 O로부터 선택되거나; 또는
Y와 Z는 C로부터 선택되고, X는 O로부터 선택되거나; 또는
X와 Y는 C로부터 선택되고, Z는 N으로부터 선택되거나; 또는
X와 Z는 C로부터 선택되고, Y는 N으로부터 선택되거나; 또는
Y와 Z는 C로부터 선택되고, X는 N으로부터 선택되거나; 또는
X와 Y는 N으로부터 선택되고, Z는 C로부터 선택되거나; 또는
X와 Z는 N으로부터 선택되고, Y는 C로부터 선택되거나; 또는
Y와 Z는 N으로부터 선택되고, X는 C로부터 선택되거나; 또는
모든 X, Y 및 Z가 N으로부터 선택되거나; 또는
X는 C로부터 선택되고, Y는 N으로부터 선택되고, Z는 O로부터 선택되거나; 또는
X는 C로부터 선택되고, Y는 O로부터 선택되고, Z는 N으로부터 선택되거나; 또는
X는 N으로부터 선택되고, Y는 C로부터 선택되고, Z는 O로부터 선택되거나; 또는
X는 N으로부터 선택되고, Y는 O로부터 선택되고, Z는 C로부터 선택되거나; 또는
X는 O로부터 선택되고, Y는 N으로부터 선택되고, Z는 C로부터 선택되거나; 또는
X는 O로부터 선택되고, Y는 C로부터 선택되고, Z는 N으로부터 선택되거나; 또는
X는 C로부터 선택되고, Y는 N으로부터 선택되고, Z는 S로부터 선택되거나; 또는
X는 C로부터 선택되고, Y는 S로부터 선택되고, Z는 N으로부터 선택되거나; 또는
X는 N으로부터 선택되고, Y는 C로부터 선택되고, Z는 S로부터 선택되거나; 또는
X는 N으로부터 선택되고, Y는 S로부터 선택되고, Z는 C로부터 선택되거나; 또는
X는 S로부터 선택되고, Y는 N으로부터 선택되고, Z는 C로부터 선택되거나; 또는
X는 S로부터 선택되고, Y는 C로부터 선택되고, Z는 N으로부터 선택된다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, 고리 A는 헤테로방향족 고리이고, 선택적으로 하나 또는 두 개의 R1 기로 치환될 수 있으며; 이때,
X 및 Y는 C로부터 선택되고, Z는 S로부터 선택되거나; 또는
X 및 Z는 C로부터 선택되고, Y는 S로부터 선택되거나; 또는
Y 및 Z는 C로부터 선택되고, X는 S로부터 선택되거나; 또는
X 및 Y는 N으로부터 선택되고, Z는 C로부터 선택된다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D1은 (CRA1RB1)P이고, 이때P는 0 또는 1이다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D1은 (CRA1RB1)이다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D1은 C(CH3)2이다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D1은 단일결합이다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D1은 (CHRA1)이다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D1은 CH2이다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D2는 단일결합, (CRA2RB2), NR3, O, S, SO, SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NR3C(O), C(O)NR3, NR3SO2, SO2NR3, NR3C(O)NR4 또는 NR3SO2NR4이다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D2는 단일결합, (CRA2RB2), NR3, O, S, SO, SO2, 또는 C(O)이다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D2는 단일결합이다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D2는 O다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D2는 -(CHRA2)-이다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D2는 CH2, CH(OH) 또는 CH(CH3)이다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, -D1-D2-는 단일결합, -(CRA1RB1)-, -(CRA1RB1)-(CRA2RB2)- 또는 -(CRA1RB1)-O-이다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, -D1-D2-는 단일결합, -(CHRA1)-, -(CRA1RB1)-(CHRA2)-, -(CHRA1)-(CHRA2)- 또는 -(CHRA1)-O-이다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, -D1-D2-는 단일결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(OH)-, -C(CH3)2-CH(OH)-, -CH2CH(CH3)- 또는 -CH2O-이다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, -D1-D2-는 단일결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(CH3)-, 또는 -CH2O-이다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R2는 H, OH, NR3R4, 할로겐, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬, 또는 3- 내지 12-원자고리 포화, 부분적 포화, 또는 방향족 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 고리는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고, 또한 상기 고리는 1, 2 또는 3 개의 R 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R2는 H; OH; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; sec-부틸; tert-부틸; n-펜틸; 이소펜틸; 네오펜틸; 아다만틸; 시클로프로필; 시클로부틸; 시클로펜틸; 시클로헥실; 시클로헵틸; 시클로옥틸; 또는 임의의 위치에서 하나의 수소 원자가 손실되고, 하기 고리들은 1, 2 또는 3 개의 R 기로 선택적으로 치환될 수 있는
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R2는 OH, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸,
로부터 선택되고, 상기 고리들은 1, 2 또는 3 개의 R 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R2는 OH, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸,
로부터 선택되고, 상기 고리는 1, 2 또는 3 개의 R 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R1은 독립적으로 OH, NR3R4, 할로겐, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐, 할로겐화 페닐, 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴, 또는 할로겐화 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R1은 독립적으로 할로겐, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐 또는 할로겐화 페닐로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R1은 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬, 또는 할로겐화 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R1은 독립적으로 F, 메틸 또는 플루로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R1은 독립적으로 F, 메틸 또는 트리플루로메틸(trifluoromethyl)로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R1은 독립적으로 F 또는 트리플루로메틸로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R은 독립적으로 OH, NR3R4, 할로겐, 옥소, CN, COOH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알카이닐로부터 선택될 수 있고; 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알카이닐은 1 또는 2 개의 OH, 할로겐, NH2, CN 또는 COOH 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R은 독립적으로 OH, NR3R4, 할로겐, 옥소, CN, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알카이닐로부터 선택될 수 있고; 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알카이닐은 1 또는 2 개의 OH, 할로겐, NH2 또는 CN 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R은 독립적으로 OH, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 옥소, COOH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐 또는 퀴놀리닐로부터 선택될 수 있고, 이때 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐 또는 퀴놀리닐은 OH로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R은 독립적으로 OH, 플루오르, COOH, 메틸, 페닐 또는 
로부터 선택될 수 있고, 이때 메틸, 페닐 또는 
은 OH로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R은 독립적으로 OH, 플루오르, 메틸로부터 선택될 수 있고, 이때 메틸은 OH로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 할로겐화 C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로겐화 C2-6 알카이닐, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐, 할로겐화 페닐, 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴 또는 할로겐화 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-6 시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 페닐로부터 선택된다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, RA1, RB1, RA2 및 RB2는 각각 독립적으로 H, OH, NH2, 할로겐, 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, RA1 및 RB1는 각각 독립적으로 H, OH, 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, RA1 및 RB1는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, RA2 및 RB2는 각각 독립적으로 H, OH, NH2 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다.
본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, RA2 및 RB2는 각각 독립적으로 H, OH, 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 화학식 I-1의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
[화학식 I-1]
이때 치환체는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 화학식 I-2의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
[화학식 I-2]
이때 치환체는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
[화학식 II]
,
이때, 티오펜 고리는 1 또는 2 개의 R1 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
D1은 (CRA1RB1)P이고;
D2는 (CRA2RB2)q, NR3, O, S, SO, SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NR3C(O), C(O)NR3, NR3SO2, SO2NR3, NR3C(O)NR4 또는 NR3SO2NR4이며;
R2는 H, OH, NR3R4, 할로겐, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 또는 3 내지 12 원자고리 포화, 부분적 포화 또는 방향족 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리로부터 선택되고, 고리 구조는 O, N, S로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고, 또한 고리는 1, 2 또는 3 개의 R 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 OH, NR3R4, 할로겐, CN, COOH, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐, 할로겐화 페닐, 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴, 또는 할로겐화 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴로부터 선택될 수 있고;
R은 각각 독립적으로 OH, NR3R4, 할로겐, 옥소, CN, COOH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, 또는 6- 내지 12- 원자고리 아릴로부터 선택되고; 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐 또는 6- 내지 12-원자고리 아릴은 1 또는 2 개의 OH, 할로겐, NH2, CN 또는 COOH 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 할로겐화 C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로겐화 C2-6 알카이닐, C1-6 헤테로알킬, 할로겐화 C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐, 할로겐화 페닐, 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴 또는 할로겐화 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴로부터 선택되고;
RA1, RB1, RA2 및 RB2는 각각 독립적으로 H, OH, NH2, 할로겐, 할로겐화 C1-3 알킬, 또는 C1-4 알킬로부터 선택되며;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0 또는 1이다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D1은 (CRA1RB1)P이고, P는 0 또는 1이다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D1은 (CRA1RB1)이다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D1은 C(CH3)2이다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D1은 단일결합이다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D1은 (CHRA1)이다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D1은 CH2이다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D2는 단일결합, (CRA2RB2), NR3, O, S, SO, SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NR3C(O), C(O)NR3, NR3SO2, SO2NR3, NR3C(O)NR4 또는 NR3SO2NR4이다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D2는 단일결합, (CRA2RB2), NR3, O, S, SO, SO2 또는 C(O)이다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D2는 단일결합이다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D2는 O이다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D2는 -(CHRA2)-이다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, D2는 CH2, CH(OH) 또는 CH(CH3)이다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, -D1-D2-는 단일결합, -(CRA1RB1)-, -(CRA1RB1)-(CRA2RB2) 또는 -(CRA1RB1)-O-이다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, -D1-D2-는 단일결합, -(CHRA1)-, -(CRA1RB1)-(CHRA2), -(CHRA1)-(CHRA2), 또는 -(CHRA1)-O-이다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, -D1-D2-는 단일결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(OH)-, -C(CH3)2-CH(OH)-, -CH2CH(CH3)- 또는 -CH2O-이다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, -D1-D2-는 단일결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(CH3)-, 또는 -CH2O-이다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R2는 H, OH, NR3R4, 할로겐, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬, 또는 3- 내지 12-원자고리 포화, 부분적 포화 또는 방향족 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 고리는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있으며, 또한 고리는 1, 2 또는 3 개의 R 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R2는 H; OH; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; sec-부틸; tert-부틸; n-펜틸; 이소아밀; 네오펜틸; 아다만틸; 시클로프로필; 시클로부틸; 시클로펜틸; 시클로헥실; 시클로헵틸; 시클로옥틸; 또는 임의의 위치에서 하나의 수소 원자가 손실되고, 하기 고리들은 1, 2 또는 3 개의 R 기로 선택적으로 치환될 수 있는
로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R2는 OH, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸,
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R2 는 OH, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸,
로부터 선택되고, 상기 고리들은 1, 2 또는 3 개의 R 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R1은 독립적으로 OH, NR3R4, 할로겐, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐, 할로겐화 페닐, 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴, 또는 할로겐화 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R1은 독립적으로 할로겐, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐 또는 할로겐화 페닐로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R1은 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬, 또는 할로겐화 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R1은 독립적으로 F, 메틸 또는 플루로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R1은 독립적으로 F, 메틸 또는 트리플루로메틸로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R1은 독립적으로 F 또는 트리플루로메틸로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R은 독립적으로 OH, NR3R4, 할로겐, 옥소, CN, COOH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알카이닐로부터 선택될 수 있고; 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알카이닐은 1 또는 2 개의 OH, 할로겐, NH2, CN 또는 COOH 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R은 독립적으로 OH, NR3R4, 할로겐, 옥소, CN, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알카이닐로부터 선택될 수 있고; 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알카이닐은 1 또는 2 개의 OH, 할로겐, NH2 또는 CN 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R은 독립적으로 OH, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 옥소, COOH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐 또는 퀴놀리닐로부터 선택될 수 있고, 이때 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐 또는 퀴놀리닐은 OH로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R은 독립적으로 OH, 플루오르, COOH, 메틸, 페닐 또는 
로부터 선택될 수 있고, 이때 메틸, 페닐 또는 
은 OH로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R은 독립적으로 OH, 플루오르, 또는 메틸로부터 선택될 수 있고, 이때 메틸은 OH로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 할로겐화 C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로겐화 C2-6 알카이닐, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐, 할로겐화 페닐, 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴 또는 할로겐화 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-6 시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴로부터 선택된다..
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 페닐로부터 선택된다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, RA1, RB1, RA2 및 RB2는 각각 독립적으로 H, OH, NH2, 할로겐, 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, RA1 및 RB1은 각각 독립적으로 H, OH 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, RA1 및 RB1은 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, RA2 및 RB2는 각각 독립적으로 H, OH, NH2 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다.
본 출원의 화학식 II로 표시되는 화합물의 일 실시예에서, RA2 및 RB2는 각각 독립적으로 H, OH 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 화학식 II-1으로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
[화학식 II-1]
이때 치환체는 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 화학식 II-2로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
[화학식 II-2]
이때 치환체는 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 실시예에서, 다음 화학구조식으로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
본 출원의 또 다른 실시예에서, 다음 화학구조식으로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
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.본 출원의 일 실시예에서, 다음 화학구조식으로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
또 다른 측면에서, 본 출원은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 II로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 화학식 I 또는 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적 조성물을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 인돌 2,3-디옥시게나아제 (IDO)에 의해 매개되는 면역억제성 질병(immunosuppressive disease)의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 화학식 I 또는 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적 조성물의 인돌 2,3-디옥시게나아제 (IDO)에 의해 매개되는 면역억제성 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 인돌 2,3-디옥시게나아제 (IDO)에 의해 매개되는 면역억제성 질병을 치료하는 용도를 위한 화학식 I 또는 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원의 일부 실시예에서, 면역억제성 질병은 감염성 질병 또는 암과 연관되어있다.
본 출원의 일부 실시예에서, 감염성 질병은 다음 바이러스성 감염으로부터 선택된다: 인플루엔자, C형 간염 바이러스 (HCV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 폴리오 바이러스, 대상포진 바이러스, 인체 면역 결핍 바이러스 (HIV), 엡스타인-바 바이러스 (EBV) 또는 콕사키 바이러스. 암은 대장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 신장 암, 두경부암, 림프종, 백혈병 또는 흑색종으로부터 선택된다.
본 명세서에 의해 개시되는 기술에 따르면, 다음과 같은 효과가 발생한다.
화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공할 수 있고,
[화학식 I]
식 중,
고리 A는 헤테로방향족 고리이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, O, N, S 원자로부터 선택되며, X, Y 및 Z는 동시에 C 원자가 아니고, 상기 고리 A는 1 또는 2 개의 R1 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
D1은 (CRA1RB1)P이고;
D2은 (CRA2RB2)q, NR3, O, S, SO, SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NR3C(O), C(O)NR3, NR3SO2, SO2NR3, NR3C(O)NR4 또는 NR3SO2NR4이며;
R2는 H, OH, NR3R4, 할로겐, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 또는 3- 내지 12-원자고리 포화, 부분적 포화 또는 방향족 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 고리는 O, N, S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있으며, 또한 상기 고리는 1, 2 또는 3 개의 R 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 OH, NR3R4, 할로겐, CN, COOH, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐(alkynyl), C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐, 할로겐화 페닐, 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴, 또는 할로겐화 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴로부터 선택될 수 있으며;
R은 각각 독립적으로 OH, NR3R4, 할로겐, 옥소, CN, COOH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, 또는 6- 내지 12-원자고리 아릴로부터 선택되고; 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, 또는 6- 내지 12-원자고리 아릴은 1 또는 2 개의 OH, 할로겐, NH2, CN, 또는 COOH 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 할로겐화 C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로겐화 C2-6 알카이닐, C1-6 헤테로알킬, 할로겐화 C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐, 할로겐화 페닐, 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴 또는 할로겐화 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴로부터 선택되며;
RA1, RB1, RA2 및 RB2는 각각 독립적으로 H, OH, NH2, 할로겐, 할로겐화 C1-3 알킬, 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
p는 0, 1 또는 2이며,
q는 0 또는 1이다.
화학식 I 또는 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적 조성물을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 인돌 2,3-디옥시게나아제 (IDO)에 의해 매개되는 면역억제성 질병(immunosuppressive disease)의 치료 방법을 제공할 수 있다.
화학식 I 또는 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적 조성물의 인돌 2,3-디옥시게나아제 (IDO)에 의해 매개되는 면역억제성 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공할 수 있다.
도 1은 실험예 3A의 실험 결과를 나타내고, LPS 유도 후, C57BL/6 쥐의 혈장 및 폐에서의 Kyn 농도가 PBS를 처방한 대조군에 비하여 증가되었다.
도 2 는 실험예 3B의 실험 결과를 나타내고, NLG919와 비교할 때, 실시예 7은 LPS-유도된 C57BL/6 쥐의 혈장 및 폐에서의 Kyn 농도를 현저하게 감소시켰다.
도 2 는 실험예 3B의 실험 결과를 나타내고, NLG919와 비교할 때, 실시예 7은 LPS-유도된 C57BL/6 쥐의 혈장 및 폐에서의 Kyn 농도를 현저하게 감소시켰다.
정의 및 설명
다음의 설명에서, 개시된 다양한 실시예들의 완전한 이해를 제공하기 위해 일부 특정 세부사항들이 포함되어있다. 그러나, 당업자라면 본 출원의 실시예가 이들 특정 세부사항 중 하나 이상이 없이도 실시될 수 있고, 또는 다른 방법, 구성요소, 물질 등으로 실시될 수 있음을 인식할 것이다.
본 출원에서 달리 요구되지 않는 한, 발명의 설명 및 첨부된 청구범위 전체에 걸쳐, "포함한다/함유한다/내재한다"라는 표현 및 "구성한다" 및 "구성되는"과 같은 그 변형들은, 개방적 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다 (즉, "포함하지만 이에 국한되지 않음"을 의미한다).
발명의 설명 전반에 걸쳐 언급된 "일 실시예" 또는 "하나의 실시예" 또는 "다른 실시예에서" 또는 "특정 실시예에서"는 상기 실시예와 관련된 특정한 특징, 구조, 또는 특성이 적어도 하나의 실시예에 포함될 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 본 출원의 설명 전체의 다양한 곳에서 "하나의 실시예에서" 또는 "일 실시예에서" 또는 "다른 실시예에서" 또는 "특정 실시예에서"와 같은 문구가 나타나는 것은 반드시 본 출원의 동일한 실시예를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정한 특징들, 구조들, 또는 특성들은 하나 이상의 실시예에서 적절한 방식으로 결합될 수 있다.
발명의 설명 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태 "1", "하나", 및 "상기"는 본문에서 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다고 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "촉매"를 포함하는 반응은 하나의 촉매, 또는 둘 이상의 촉매를 포함한다. "또는"이라는 용어는 본문에서 명확하게 달리 지시하지 않는 한 일반적으로 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용되는 것으로 이해되어야 한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 다음 용어 및 문구는 주어진 다음과 같은 의미를 갖는다. 특정 용어 또는 문구는 특정한 정의가 없는 경우 불명확하거나 불분명한 것으로 고려되어서는 안 되고, 통상적인 의미로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 상품명이 기재되어 있는 경우, 해당되는 상품 또는 그 유효한 성분을 표현하기 위한 것이다.
"선택적" 또는 "선택적으로"라는 용어는 추후에 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 그 내용은 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, 할로겐으로 "선택적으로" 치환된 에틸은 상기 에틸이 미치환되거나 (CH2CH3), 또는 단일치환되거나 (예 : CH2CH2F), 다량치환 (예 : CHFCH2F, CH2CHF2 등) 또는 완전히 치환될 (CF2CF3) 수 있음을 의미한다. 하나 이상의 치환체를 포함하는 화학적 잔기 중 임의의 것과 관련하여, 당업자는 입체적으로 비실제적 및/또는 합성적으로 불가능한 치환 또는 치환 패턴을 포함하지 않는 것으로 이해할 수 있다.
본 명세서에 사용된, Cm-n은 상기 잔기가 m-n 개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, "C3-10 시클로알킬"은 상기 시클로알킬 기가 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. "C0-6 알킬렌"은 상기 알킬렌 기가 0 내지 6 탄소 원자를 갖는 것을 의미하고, 여기서 알킬렌 기가 0 개의 탄소원자를 가지면, 이 기가 결합임을 의미한다. 헤테로원자가 포함되는 경우, m-n은 탄소 원자와 헤테로원자의 수의 합을 나타낸다는 것은 쉽게 이해할 수 있다.
본 명세서에서 수치 범위는 범위 내의 각각의 정수 전체를 포함하여 언급하는 것이다. 예를 들어, "C1-10"은 당해 기가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 가질 수 있음을 의미한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자의 원자가가 정상이고 치환의 결과로 안정한 화합물이 생성되는 조건 하에서 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 치환체로 치환됨을 의미한다. 치환체가 케톤 기 (즉, =O) (옥소로도 지칭됨) 라면, 이는 2 개의 수소 원자가 치환되고, 케톤 치환이 방향족 기에서는 일어나지 않을 것이라는 의미이다.
임의의 가변기(variable)가 (예: R) 화합물의 구성 또는 구조에서 2 회 이상 발생하는 경우, 각각의 정의는 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 어떤 기가 0-2 개의 R로 치환된 것으로 표시되었다면, 상기 기는 2 개 이하의 R로 선택적으로 치환될 수 있고, 각각 치환되는 경우 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체 및/또는 이의 가변기는 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이, 연결기(linking group)의 수가 0인 경우, 연결기가 단일결합인 것을 의미한다.
가변기 중 하나가 단일결합으로부터 선택되는 경우, 상기 가변기에 결합된 두 개의 기가 서로 직접 연결되는 것을 의미한다. 예를 들어, L이 A-L-Z에서 단일결합을 나타내는 경우, 그 구조는 실제로 A-Z이다.
치환체가 비어 있으면, 치환체가 존재하지 않는다는 것을 의미한다. 예를 들어, X가 A-X에서 비어 있으면, 구조는 실제로 A이다. 하나의 치환체의 결합이 하나의 고리 상의 2 개의 원자에 교차 결합할 수 있는 경우, 이 치환체는 고리상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 상기 열거된 치환체가 화학구조식에서 구체적으로 언급되지 않았으나 포함되는 화합물에 어떤 원자를 통해 연결되어 있는지가 특정되지 않는 경우, 상기 치환체는 화합물의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환체 및/또는 이의 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 때에만 허용될 수 있다. 예를 들어, 
또는 
구조단위는 시클로헥실 또는 시클로헥사디엔 상의 임의의 위치에서 치환이 일어날 수 있음을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"이란 용어는 그러한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 제형이 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인체 및 동물 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하여, 합리적인 이익/위험 비율에 맞는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 화학식 I 또는 II로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염과 같이, 본 출원의 화합물의 염을 지칭한다. 예를 들어, 언급된 염은 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기로 형성된 염, 무기산으로 형성된 염, 유기산으로 형성된 염, 염기성 또는 산성 아미노산으로 형성된 염 등일 수 있다. 금속 염의 비제한적인 예는 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘 및 바륨 염; 알루미늄 염 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 유기 염기로 형성된 염의 비제한적인 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린(picoline), 2,6-디메틸피리딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 무기산으로 형성된 염의 비제한적인 예는 히드로클로릭 산, 히드로브로믹 산, 질산, 황산, 인산 등으로 형성된 염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 유기산으로 형성된 염의 비제한적인 예는 포르믹 산, 아세틱 산, 트리플루로아세틱 산, 푸마릭 산, 옥살릭 산, 말릭 산, 말레익 산, 타르타릭 산, 시트릭 산, 숙시닉 산, 메탄술포닉 산, 벤젠술포닉 산, p-톨루엔술포닉 산 등으로 형성된 염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 염기성 아미노산으로 형성된 염의 비제한적인 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등으로 형성된 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 산성 아미노산으로 형성된 염의 비제한적인 예는 아스파르틱 산, 글루타믹 산 등으로 형성된 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 출원의 약학적으로 허용가능한 염은 산 라디칼 또는 염기성 기를 포함하는 모화합물(parent compound)로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 하기 방법에 의해 제조된다: 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물에서, 유리 산 또는 염기 (free acid or base) 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 염을 제조한다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 (non-aqueous) 매개체가 바람직하다.
본 출원의 화학식 I 또는 II의 화합물은 수화된 형태를 포함하여, 용해되거나 또는 용해되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용해된 형태는 용해되지 않은 형태와 동등하며, 본 출원의 범위 내에 포함되도록 의도되었다. 본 출원의 화학식 I 또는 II로 표시되는 화합물은 다형성 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다.
본 출원의 화학식 I 또는 II의 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학적 중심, optical center) 또는 이중 결합을 가질 수 있다. 라세미 화합물(racemate), 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 및 개별 이성질체는 모두 본 출원의 범위 내에 포함된다.
본 출원에서의 라세믹(racemic), 앰비스칼레믹(ambiscalemic) 및 스칼레믹(scalemic) 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 혼합물의 시각적 표현은 Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120에서 가져온 것이다. 달리 언급하지 않는 한, 입체 중심의 절대배열 (absolute configuration)은 실선 쐐기 (solid wedge)와 점선 쐐기(broken wedge)로 표현된다. 본 출원에 기재된 화학식 I 또는 II의 화합물이 올레핀 이중 결합(olefinic double bond) 또는 다른 기하학적 비대칭 중심(geometric asymmetrical center)을 포함하는 경우, 다른 언급이 없는 한, 이들은 E, Z 기하 이성질체를 포함한다. 마찬가지로, 모든 토토머 형태(tautomeric form)는 본 출원의 범위 내에 포함된다.
본 출원의 화학식 I 또는 II의 화합물은 특정 기하 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 출원에 의해 구상되는 모든 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)- 거울상 이성질체 쌍, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미 혼합물 및 이들의 그밖의 혼합물, 예를 들어 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 많은 혼합물은 모두 본 출원의 범위 내에 속한다. 그밖의 비대칭 탄소 원자가 알킬과 같은 치환체에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 출원의 범위에 포함된다.
광학적 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체 그리고 D 및 L 이성체는 키랄 합성 (chiral synthesis) 또는 키랄 시약 (chiral reagent) 또는 다른 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 출원의 특정 화합물의 거울상 이성질체를 제조하고자 하는 경우, 비대칭 합성 (asymmetric synthesis), 또는 키랄 보조제 (chiral auxiliary)에 의한 유도체화 (derivatization)에 의해 제조할 수 있으며, 이때 생성되는 부분입체 이성질체 혼합물은 분리되고 보조적 작용기(ancillary group)를 절단하여 목적한 순수한 거울상 이성질체가 제조된다. 대체적인 방법으로, 분자가 염기성 작용기 (예를 들어 아미노기) 또는 산성 작용기 (예를 들어 카르복실기)를 포함하는 경우, 이는 적당한 광학적 활성 산 또는 염기와 반응하여 부분입체 이성체의 염을 형성하고, 이어서 당업계에 잘 알려진 분별 결정 또는 크로마토그래피 방법에 의해 부분입체 이성질체 분리 (diastereomer resolution)를 수행하고, 회수하여 순수한 거울상 이성질체를 수득할 수 있다. 또한, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 분리는 일반적으로 키랄 고정상을 채택하는 크로마토그래피의 사용에 의해 달성되고, 선택적으로 화학적 유도체화 방법 (chemical derivatization method) (예: 아민으로부터의 카르바메이트(carbamate)의 형성)과의 조합에 의해 달성된다.
본 출원의 화학식 I 또는 II로 표시되는 화합물은 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자 상에 자연 상에 존재하지 않는(non-natural) 비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 트리튬 (tritium) (3H), 요오드-125 (125I) 또는 C-14 (14C)와 같은 방사성동위원소로 표지될 수 있다. 본 출원의 화학식 I 또는 II로 표시되는 화합물의 임의의 동위 원소 조성 변형물은, 방사성인지 아닌지와 상관없이, 본 출원의 범위에 포함된다.
"약학적으로 허용가능한 담체"라는 용어는 활성 물질의 생물학적 활성을 방해하지 않고 호스트 또는 환자에게 독성 부작용을 주지 않으면서, 본 출원의 활성 물질의 유효한 양을 전달할 수 있는 임의의 제제 또는 담체 매개체를 지칭한다. 대표적인 담체는 물, 오일, 식물성분 및 미네랄, 크림 베이스 (cream base), 로션 베이스(lotion base), 연고 베이스 (ointment base) 등을 포함한다. 이들 베이스는 현탁액, 점착제 (tackifier), 경피 촉진제 (transdermal enhancer) 등을 포함한다. 이들의 조성은 화장품 분야 또는 국소 약물 (topical drug) 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 담체에 관한 다른 정보는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)을 참조할 수 있으며, 이의 내용은 본 출원에 참고 내용으로 포함되어있다.
"부형제"라는 용어는 일반적으로 효과적인 약학적 조성물을 제형화하기 위해 요구되는 담체, 희석제 및/또는 매개체를 지칭한다.
약물 또는 약학적 활성 약제에 관하여, "유효한 양" 또는 "치료적 유효량"이란 용어는 비독성이지만 원하는 효과를 달성 할 수 있는 충분한 양의 약물 또는 약제를 의미한다. 본 출원의 경구 투여 제형의 경우, 조성물 중 하나의 활성 물질의 "유효량"은 조성물 중의 다른 활성 물질과 조합하여 사용될 때 원하는 효과를 달성하는 데 필요한 양을 의미한다. 유효량의 결정은 각 개인에 따라, 환자의 연령 및 일반적인 상태에 따라서 다르고, 특정 활성 물질에 따라서도 다르다. 각각의 경우에 적절한 유효량은 통상적인 실험에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
"활성 성분 (active ingredient)", "치료 약제 (therapeutic agent)", "활성 물질 (active substance)" 또는 "활성 약제 (active agent)"라는 용어는 목적으로 하는 장애, 질병 또는 상태를 효과적으로 치료할 수 있는 화학적 단일체 (chemical entity)를 지칭한다.
달리 정의되지 않는 한, "할로겐화" 또는 "할로겐"이라는 용어는 그 자체 또는 다른 치환체의 일부로서 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하기 위한 용어이다. 예를 들어, "할로(C1-C4)알킬"이라는 용어는 트리플루로메틸, 2,2,2-트리플루로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하기 위한 용어이다. 할로알킬의 예는, 트리플루로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루로에틸 및 펜타클로로에틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"히드록시"라는 용어는 -OH를 의미한다.
"시아노"라는 용어는 -CN을 의미한다.
"아미노"라는 용어는 -NH2, -NH(알킬), 및 -N(알킬)2를 의미하고, 아미노 기의 특정 예는 -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -NHC2H5, -N(CH3)C2H5 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자로 이루어진 직선사슬 (straight-chain) 또는 가지사슬 (branched-chain) 포화 지방족 탄화수소 기를 말하고, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이 있다. 특정 알킬은 이의 모든 이성질체 형태를 포함하며, 예를 들어, 프로필은 -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2를 포함하고; 예를 들어, 부틸은 -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2를 포함한다. "C1-8 알킬"이라는 용어는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타낸다. "C1-6 알킬"이라는 용어는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타낸다. "C1-4 알킬"이라는 용어는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타낸다. "C1-3 알킬"이라는 용어는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타낸다. "알킬", "C1-8 알킬", "C1-6 알킬", "C1-4 알킬" 또는 "C1-3 알킬"은 미치환되거나 또는 히드록시, 할로겐, 또는 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
"알케닐"이라는 용어는 2 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직선사슬 또는 가지사슬 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 알케닐 기의 예로는 비닐, 알릴, 프로페닐, 2- 부테닐 및 3- 헥세닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이중 결합을 형성하는 탄소 중 하나는 선택적으로 알케닐 기에 치환체를 부착하기 위한 부착점이 될 수 있다.
"알카이닐 (alkynyl)"이라는 용어는 2 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직선사슬 또는 가지사슬 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 알카이닐 기의 예로는 에티닐, 프로파르길(propargyl) 및 3-헥시닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 삼중 결합을 형성하는 탄소 중 하나는 선택적으로 알카이닐 기에 치환체를 부착하기 위한 부착점이 될 수 있다.
"시클로알킬"이라는 용어는 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 모노시클릭, 포화 지방족 탄화수소 기를 의미하고, 예컨데 C3-20 시클로알킬, 바람직하게는 C3-6 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 말한다. 시클로알킬 기는 미치환되거나 또는 치환될 수 있고, 치환체는 알킬, 알킬옥시, 시아노, 카르복실, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 할로겐, 술포닐, 술피닐 (sulfinyl), 포스포릴, 히드록실 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알콕시"라는 용어는 특정 수의 탄소 원자들이 산소 가교(oxygen bridge)를 통해 부착된 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. C1-6 알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시 기를 포함한다. 알콕시 기의 예는 메톡시,에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 및 S-펜톡시를 포함 하나 이에 한정되는 것은 아니다.
"옥소"라는 용어는 한 개의 C 원자 상의 한 개의 치환체가 케토 기 (즉, =O)임을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, "헤테로"라는 용어는 탄소 (C) 및 수소 (H) 이외의 원자를 포함하는, 헤테로원자 또는 헤테로원자 라디칼 (즉, 한 개의 헤테로원자를 포함하는 라디칼), 및 상기 헤테로원자들을 포함하는 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 산소 (O), 질소 (N), 황 (S), 실리콘 (Si), 게르마늄 (Ge), 알루미늄 (Al), 붕소 (B), -O-, -S-, =O, =S , -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2, 및 선택적으로 치환된 -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)-, 또는 -S(=O)N(H)-를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, "고리"는 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 시클로알카이닐 (cycloalkynyl), 헤테로시클로 알카이닐, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타낸다. 고리는 모노시클릭 고리, 바이시클릭 고리, 스피로 고리 (spiro ring), 융합 고리 (fused ring), 또는 가교 고리 (bridged ring)를 포함한다. 고리 내 원자의 수는 일반적으로 고리의 구성요소들의 수로 정의된다. 예를 들어, "5- 내지 7-원자고리"는 원으로 배열된 5 내지 7 개의 원자를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 고리는 선택적으로 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 즉, "5- 내지 7-원자고리"는 예를 들어, 페닐, 피리딘, 및 피페리딘 기를 포함한다. 다른 측면에서, "5- 내지 7-원자고리 헤테로시클로알킬 고리"라는 용어는 피리딘 기 및 피페리딘 기를 포함하나, 페닐 그룹은 포함하지 않는다. "고리"라는 용어는 또한 하나 이상의 고리를 함유하는 고리 시스템을 포함하고, 이때 각각의 "고리"는 독립적으로 상기 정의를 충족시킨다.
달리 명시하지 않는 한, 용어 "헤테로사이클 (heterocycle)"또는 "헤테로시클릴 (heterocyclyl)"은 포화, 부분적 불포화, 또는 불포화 (방향족)될 수 있는, 헤테로원자 또는 헤테로원자 라디칼을 포함하는 안정한 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리를 지칭하고, 이들은 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하며, 이때 상기 헤테로사이클 중 임의의 것은 벤젠 고리에 융합되어 바이시클릭 고리를 형성할 수 있다. 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다 (즉, NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2이다). 질소 원자는 치환되거나 미치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR이고, 여기서 R은 본 출원에서 이미 정의 된 바와 같이 H 또는 다른 치환체이다). 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 펜던트 기 (pendant group)에 부착되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. 본 출원에 설명된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 중의 질소 원자는 선택적으로 사차화될 (quaternized) 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 중의 S 및 O 원자의 총수는 1 이하인 것이 바람직하다. 본 출원에서 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는, 7-, 8-, 9- 또는 10-원자고리 바이시클릭 방향족 헤테로사이클 라디칼, 또는 안정한 5-, 6- 또는 7-원자고리 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼을 의미한다. 질소 원자는 치환되거나 미치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR이고, 여기서 R은 이미 본 출원에서 정의된 바와 같다). 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다 (즉, NO 및 S(O)p이고, p는 1 또는 2이다). 방향족 헤테로사이클 중의 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하임을 유의해야한다. 가교 고리는 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교 고리는 하나 이상의 원자 (즉, C, O, N, 또는 S)가 인접하지 않은 2 개의 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교 고리는 탄소 원자 1 개, 탄소 원자 2 개, 질소 원자 1 개, 질소 원자 2 개 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 변환한다는 점에 유의해야 한다. 가교 고리에서, 고리에 대해 언급되었던 치환체가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
헤테로시클릭 화합물의 예로는 아크리디닐 (acridinyl), 아조시닐 (azocinyl), 벤지미다졸릴 (benzimidazolyl), 벤조푸라닐 (benzofuranyl), 벤조머캅토푸라닐 (benzomercaptofuranyl), 벤조머캅토페닐 (benzomercaptophenyl), 벤족사졸릴 (benzoxazolyl), 벤조옥사졸리닐 (benzooxazolinyl), 벤조티아졸릴 (benzothiazolyl), 벤조트리아졸릴 (benzotriazolyl), 벤조테트라졸릴 (benzotetrazolyl), 벤조이족사졸릴 (benzoisoxazolyl), 벤조이소티아졸릴 (benzoisothiazolyl), 벤조이미다졸리닐 (benzoimidazolinyl), 카르바졸릴 (carbazolyl), 4aH-카르바졸릴 (4aH-carbazolyl), 카르볼리닐 (carbolinyl), 크로마닐 (chromanyl), 크로멘 (chromene), 시놀린 데카히드로퀴놀리닐 (cinnoline decahydroquinolinyl), 2H,6H-1,5,2-디티아지닐 (2H,6H-1,5,2-dithiazinyl), 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐 (dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuranyl), 푸릴 (furyl), 푸라스타닐 (furastanyl), 이미다졸리디닐 (imidazolidinyl), 이미다졸리닐 (imidazolinyl), 이미다졸릴 (imidazolyl), 1H-인다졸릴 (1H-indazolyl), 인돌 알케닐 (indole alkenyl), 인돌리닐 (indolinyl), 인돌리지닐 (indolizinyl), 인돌릴 (indolyl), 3H-인돌릴 (3H-indolyl), 이소벤조푸라닐 (isobenzofuranyl), 이소인돌릴 (isoindolyl), 이소인돌리닐 (isoindolinyl), 이소퀴놀리닐 (isoquinolinyl), 이소티아졸릴 (isothiazolyl), 이족사졸릴 (isoxazolyl), 메틸렌디옥시페닐 (methylenedioxyphenyl), 몰폴리닐 (morpholinyl), 나프티리디닐 (naphthyridinyl), 옥타히드로 이소퀴놀리닐 (octahydro isoquinolinyl), 옥사디아졸릴 (oxadiazolyl), 1,2,3-옥사디아졸릴 (1,2,3-oxadiazolyl), 1,2,4-옥사디아졸릴 (1,2,4-oxadiazolyl), 1,2,5-옥사디아졸릴 (1,2,5-oxadiazolyl), 1,3,4-옥사디아졸릴 (1,3,4-oxadiazolyl), 옥사졸리디닐 (oxazolidinyl), 옥사졸릴 (oxazolyl), 히드록시인돌릴 (hydroxyindolyl), 피리미디닐 (pyrimidinyl), 페난트리디닐 (phenanthridinyl), 페난트롤리닐 (phenanthrolinyl), 페나진 (phenazine), 페노티아진 (phenothiazine), 벤족산티닐 (benzoxanthinyl), 페녹사지닐 (phenoxazinyl), 프탈라지닐 (phthalazinyl), 피페라지닐 (piperazinyl), 피페리디닐 (piperidinyl), 피페리돈 (piperidone), 4-피페리돈 (4-piperidone), 피페로닐 (piperonyl), 프테리디닐 (pteridinyl), 푸리닐 (purinyl), 피라닐 (pyranyl), 피라지닐 (pyrazinyl), 피라졸리디닐 (pyrazolidinyl), 피라졸리닐 (pyrazolinyl), 피라졸릴 (pyrazolyl), 피리다지닐 (pyridazinyl), 피리도옥사졸 (pyridooxazole), 피리도이미다졸 (pyridoimidazole), 피리도티아졸 (pyridothiazole), 피리딜 (pyridyl), 피롤리디닐 (pyrrolidinyl), 피롤리닐 (pyrrolinyl), 2H-피롤릴 (2H-pyrrolyl), 피롤릴 (pyrrolyl), 퀴나졸리닐 (quinazolinyl), 퀴놀리닐 (quinolinyl), 4H-퀴놀리지닐 (4H-quinolizinyl), 퀴녹살리닐 (quinoxalinyl), 퀴누클리디닐 (quinuclidinyl), 테트라히드로푸라닐 (tetrahydrofuranyl), 테트라히드로이소퀴놀리닐 (tetrahydroisoquinolinyl), 테트라히드로퀴놀리닐 (tetrahydroquinolinyl), 테트라졸릴 (tetrazolyl), 6H-1,2,5-티아디아지닐 (6H-1,2,5-thiadiazinyl), 1,2,3-티아디아졸릴 (1,2,3-thiadiazolyl), 1,2,4-티아디아졸릴 (1,2,4-thiadiazolyl), 1,2,5-티아디아졸릴 (1,2,5-thiadiazolyl), 1,3,4-티아디아졸릴 (1,3,4 thiadiazolyl), 티안트레닐 (thianthrenyl), 티아졸릴 (thiazolyl), 이소티아졸릴티오페닐 (isothiazolylthiophenyl), 티에노옥사졸릴 (thienooxazolyl), 티에노티아졸릴 (thienothiazolyl), 티에노이미다졸릴 (thienoimidazolyl), 티에닐 (thienyl), 트리아지닐 (triazinyl), 1,2,3-트리아졸릴 (1,2,3-triazolyl), 1,2,4-트리아졸릴 (1,2,4-triazolyl), 1,2,5-트리아졸릴 (1,2,5-triazolyl), 1,3,4-트리아졸릴 (1,3,4-triazolyl), 및 잔테닐 (xanthenyl)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 융합 고리 및 스피로 화합물 또한 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, "헤테로알킬" 또는 이들의 특정 용어는 (예컨대, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알카이닐, 헤테로아릴, 등), 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 명시된 수의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자로 이루어진, 안정한 직선사슬 또는 가지사슬, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 일부 실시예에서, "헤테로알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 언급된 수의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자로 이루어진, 안정한 직선사슬 또는 가지사슬 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 전형적인 일 실시예에서, 헤테로원자는 B, O, N, 및 S로부터 선택되고, 이때 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고 질소 헤테로원자는 선택적으로 사차화된다. 헤테로원자 또는 헤테로원자 라디칼은 탄화수소 라디칼이 분자의 나머지에 부착되는 위치를 포함하여, 헤테로 탄화수소 라디칼의 임의의 위치에 배치될 수 있다. 예를 들어, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. -CH2-NH-OCH3와 같이, 두 개까지의 헤테로원자가 연속적으로 있을 수 있다.
"헤테로알리시클릭"이라는 용어는 1 또는 2 개의 고리 원자가 N, O, 또는 S(O)n (여기서 n은 0, 1, 또는 2)으로부터 선택된 헤테로원자고, 나머지 원자는 C인, 3 내지 12 개의 원자, 즉 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 융합 고리 기를 지칭한다. 이러한 고리는 포화 또는 불포화될 수 있으나 (예를 들어 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있으나), 고리는 완전히 컨쥬게이트된 π-전자 계(completely conjugated π-electron system)를 갖지 않는다.
3-원자고리 포화 헤테로알리시클릭 고리의 예시는, 
를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 4-원자고리 포화 헤테로알리시클릭 고리의 예시는, 
를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 5-원자고리 포화 헤테로알리시클릭 고리의 예시는,
"헤테로시클로알킬"이라는 용어는 하나의 수소 원자가 "헤테로알리시클릭" 분자로부터 제거된 후의 잔기를 나타낸다. 헤테로시클로알킬은 미치환되거나 또는 이들의 수소 원자가 선택적으로 치환체로 치환될 수 있다. 치환체는 알킬, 알콕시, =O, 아릴, 아릴알킬, -COOH, -CN, 아미노, 할로겐 또는 히드록시 기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
달리 언급하지 않는 한, "아릴"이라는 용어는, 단일 치환, 이중 치환, 또는 다중 치환 (poly-substituted)될 수 있고, 또는 모노발렌트, 디발렌트, 또는 폴리발렌트 (polyvalent)일 수 있고, 또는 같이 융합되거나 공유결합 되어있는, 단일 고리 또는 다중 고리 (예를 들어 1 내지 3 개의 고리; 적어도 하나는 방향족)일 수 있는, 다 중불포화된 (polyunsaturated), 방향족, 탄화수소 치환체를 의미한다. "헤테로아릴"이라는 용어는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 아릴 기 (또는 고리)를 나타낸다. 하나의 설명에 도움이 되는 예를 들면, 헤테로원자는 B, N, O, 및 S로부터 선택되고, 이때 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고 질소 원자는 선택적으로 사차화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 기의 비한정적인 예시는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴 (1-pyrrolyl), 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸 (3-pyrazole), 2-이미다졸릴 (2-imidazolyl), 4-이미다졸릴, 피라지닐 (pyrazinyl), 2-옥사졸릴 (2-oxazolyl), 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이족사졸릴 (3-isoxazolyl), 4-이족사졸릴, 5-이족사졸릴, 2-티아졸릴 (2-thiazolyl), 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴 (2-furyl), 3-푸릴, 2-티에닐 (2-thienyl), 3-티에닐, 2-피리딜 (2-pyridyl), 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜 (2-pyrimidyl), 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴 (5-benzothiazolyl), 푸리닐 (purinyl), 2-벤지미다졸릴 (2-benzimidazolyl), 5-인돌릴 (5-indolyl), 1-이소퀴놀리닐 (1-isoquinolinyl), 5-이소퀴놀리닐 (5-isoquinolinyl), 2-퀴녹살리닐 (2-quinoxalinyl), 5-퀴녹살리닐 (5-quinoxalinyl), 3-퀴놀리닐 (3-quinolinyl), 및 6-퀴놀리닐을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템 각각을 위한 치환체는 아래에서 설명된 허용 가능한 치환체들로부터 선택된다.
달리 언급하지 않는 한, 아릴은 다른 용어와 조합하여 사용되는 경우 (예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬), 상기 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리 모두를 포함한다. 즉, 용어 "아랄킬 (aralkyl)"은 아릴 기가 알킬 기에 부착된 라디칼들을 포함하는 것으로 의도되며 (예를 들어, 벤질, 페네틸 (phenethyl), 피리딜메틸 (pyridylmethyl), 등), 예시적으로 페녹시메틸 (phenoxymethyl), 2-피리딜옥시메틸 (2-pyridyloxymethyl) 3-(1-나프틸옥시)프로필 (3-(1-naphthyloxy)propyl) 등과 같이, 상기 알킬 기의 (예를 들어, 메틸렌 기) 탄소 원자가, 예를 들어, 산소 원자로 대체된 경우를 포함한다.
발명의 구체적 실시예
본 발명의 화합물은 하기 열거된 특정 실시예, 특정 실시예를 다른 화학적 합성 방법과 조합하여 형성된 실시예, 및 당업자에게 공지된 동등한 대체 수단을 포함하는, 당업자에게 공지된 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있고, 바람직한 실시예는 본 발명의 예시를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 용매들은 상업적으로 이용 가능하다. 본 발명에서 다음 약자들이 사용되었다: DMF는 N,N-디메틸포름아미드 (N,N-dimethylformamide)를 의미하고; DIBAL-H는 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 (diisobutyl aluminium hydride)를 의미하고; THF는 테트라히드로푸란 (tetrahydrofuran)을 의미하고; DCM은 디클로로메탄 (dichloromethane)을 의미하고; n-BuLi는 n-부틸리튬 (n-butyllithium)을 의미하고; TBSOTf는 tert-부틸디메틸실릴 트리플루로메탄술포네이트 (tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)를 의미하고; TLC는 박막 크로마토그래피 (thin-layer chromatography)를 의미하고; DMAP은 4-디메틸아미노피리딘 (4-dimethylaminopyridine)을 의미하고; LiHMDS는 리튬 bis(트리메틸실릴)아미드 (lithium bis(trimethylsilyl)amide)를 의미하고; CDI는 카르보닐디이미다졸 (carbonyldiimidazole)을 의미하고; NMP는 N-메틸피롤리돈 (N-methylpyrrolidone)을 의미하고; EA는 에틸 아세테이트를 의미하고; SFC는 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (chiral supercritical fluid chromatography)를 의미하고; P(Cy)3는 트리시클로헥실포스핀 (tricyclohexylphosphine)을 의미하고; HBTU는 O-벤조트리아졸-테트라메틸-유로늄-헥사플루로포스페이트 (O-benzotriazole-tetramethyl-uronium-hexafluorophosphate)를 의미하고; DAST 플루로보레이트는 N,N-디에틸아미노-S,S-디플루로술필리미늄 테트라플루로보레이트 (N,N-diethylamino-S,S-difluorosulfiliminium tetrafluoroborate)를 의미하고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루로포스페이트 {O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate}를 의미하고; DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민 (N,N-diisopropylethylamine)을 의미하고; Ts-는 p-톨루엔술포닐 (p-toluenesulfonyl)을 의미하고; PE는 석유 에테르 (petroleum ether)를 의미하고; DMSO는 디메틸술폭사이드 (dimethylsulfoxide)를 의미하고; EtOAc는 에틸 아세테이트를 의미하고; Boc-는 tert-부톡시카르보닐 (tert-butoxycarbonyl)을 의미한다.
데스-마틴 시약 (Dess-Martin reagent)은 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤지오독솔-3-(1H)-온 (1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-one)을 의미한다.
화합물들은 수동 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명되었으며, 공급 업체의 카탈로그 명칭은 상업적으로 이용 가능한 화합물에 사용되었다.
본 발명의 예시의 화합물이 다수의 키랄 중심을 갖는 경우, 상이한 입체 이성질체는 키랄 초임계유체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 상이한 머무름 시간 (retention time)은 상이한 배열을 갖는 이성질체에 상응한다.
다음 예시들은 본 출원을 상세하게 설명하기 위해 제공되나, 본 발명의 범위는 이에 한정되지 않는다.
실시예
실시예 1 내지 3: 1-시클로헥실-2-(2-(트리플루로메틸)-2,8-디히드로이미다조[1',5':1,5]피롤로[3,4-c]피라졸-8-일)에탄올 (1-cyclohexyl-2-(2-(trifluoromethyl)-2,8-dihydroimidazo[1',5':1,5]pyrrolo[3,4-c]pyrazol-8-yl)ethanol)
실시예 1A: 에틸 4-아이오도-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (ethyl 4-iodo-1H-pyrazole-3-carboxylate)
요오드 (54.33 g, 214.07 mmol)를 에틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트 (ethyl 1H-pyrazole-3-carboxylate)의 용액 (30 g, 214.07 mmol)에 첨가하고, 이후 암모늄 세륨 나이트레이트 (ammonium cerium nitrate) (117.36 g, 214.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하고, 차가운 5% NaHSO3 수용액 (400 mL)을 첨가하고, 규조토를 통해 여과하고 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (500 mL)로 세척하였다. 여과액을 회전증발농축기 (rotary evaporator)에서 증발시켜 이로부터 유기 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트 (200 mL Х 5)로 추출하였다. 생성 된 유기상을 물 (50 mL Х 2) 및 포화 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 수득한 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 액상의 목적 화합물 (title compound) (40 g, 69.32%)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=7.99 (br. s., 1H), 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 1B: 에틸 1-(브로모디플루로메틸)-4-아이오도-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (ethyl 1-(bromodifluoromethyl)-4-iodo-1H-pyrazole-3-carboxylate)
0°C에서, NaH (902.12 mg, 22.55 mmol, 60%) 를 실시예 1A의 (5 g, 18.79 mmol) DMF (30 mL) 용액에 조금씩 나누어 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 디브로모디플루로메탄 (dibromodifluoromethane) (9.00 g, 42.89 mmol)의 DMF (30 mL) 용액을 첨가하고 20°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 ?칭하고 (100 mL) 에틸 아세테이트로 (50 mL Х 3) 추출했다. 합쳐진 유기 상을 염수로 (100 mL) 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 잔여물을 수득했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 액상의 목적 화합물 (2 g, 26.95%)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ=8.00 (s, 1H), 4.48 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 1C: 에틸-4-아이오도-1-(트리플루로메틸)-1H-피라졸-3-포르메이트 (ethyl 4-iodo-1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-3-formate)
하이드로겐 플루라이드 피리딘 컴플렉스 (Hydrogen fluoride pyridine complex) (33 g, 332.99 mmol)를 실시예 1B (6.5 g, 16.46 mmol)의 이소프로판올 (15 mL) 용액에 첨가하고, 적색 수은 산화물 (red mercuric oxide) (3.57 g, 16.46 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 테플론 밀폐 탱크 내에서 50℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 용액을 25% KF 수용액 (300 mL)에 붓고, 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 액상의 목적 화합물 (4.7 g, 86.39%)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.01 (s, 1H), 4.49 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 1D: (4-아이오도-1-(트리플루로메틸)-1-피라졸-3-일)메탄올 ((4-iodo-1-(trifluoromethyl)-1-pyrazol-3-yl)methanol)
DIBAL-H의 디에틸 에테르 용액 (1M, 8.97 mL)을 실시예 1C (1 g, 2.99 mmol)의 THF (10 mL) 용액에 -78 ℃에서 적가하고 (add dropwise), 2 시간 동안 교반하고, 그 후 14 시간 동안 교반하면서 25℃까지 가열시켰다. 반응 용액을 0 ℃의 물 (20 mL)로 ?칭하고 에틸 아세테이트 (10 mL Х 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 상의 목적 화합물 (0.6 g, 68.72%)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.88 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
실시예 1E: 4-아이오도-1-(트리플루로메틸)-1H-피라졸-3-카르복살데히드 (4-iodo-1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-3-carboxaldehyde)
데스-마틴 시약 (870.34 mg, 2.05 mmol)을 실시예 1D (0.5 g, 1.71 mmol)의 DCM (10 mL) 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물 (20 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (10 mL Х 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 목적 화합물 (0.35 g, 70.58%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 10.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1H).
실시예 1F: 1-(4-아이오도-1-(트리플루로메틸)-1H-피라졸-3-일)에탄올 (1-(4-iodo-1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)ethanol)
메틸마그네슘 요오다이드의 디에틸 에테르 용액 (3 M, 6.32 mL)을 실시예 1E (5 g, 17.24 mmol)의 THF (22 mL) 용액에 -70℃에서 첨가하면서, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (50 mL)으로 ?칭하고 에틸 아세테이트 (50 mL Х 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 목적 화합물 (2.8g, 53.07 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.86 (s, 1H), 4.96 (d, J=6.5 Hz, 1H), 2.37 (br. s., 1H), 1.61 (s, 3H).
실시예 1G: 1-(4-아이오도-1-(트리플루로메틸)-1H-피라졸-3-일)에탄온 (1-(4-iodo-1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)ethanone)
데스-마틴 시약 (4.66 g, 10.98 mmol)을 실시예 1F (2.8 g, 9.15 mmol)의 DCM (12 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, DCM (50 mL)을 첨가하였다. 여과한 후, 여과액에 물을 첨가하고 (50 mL) DCM으로 추출했다 (50 mL Х 3). 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (2.5 g, 89.87%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.96 (s, 1H), 2.65 (s, 3H).
실시예 1H: 3-시클로헥실-3-히드록시-1-(4-아이오도-1-(트리플루로메틸)-1H-피라졸-3-일)프로판-1-온 (3-cyclohexyl-3-hydroxy-1-(4-iodo-1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)propan-1-one)
n-BuLi (2.5 M, 3.47 mL)을 -78℃의 디이소프로필아민 (diisopropylamine) (958.61 mg, 9.47 mmol, 1.33 mL)의 THF (2.5 mL) 용액에 적가하고, 0℃에서 30 분 동안 교반하고, -30 ℃로 냉각시키고, 실시예 1G (2.4 g, 7.89 mmol)의 THF (0.5 mL) 용액을 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 -78℃로 냉각시키고, 시클로헥산카발데히드 (cyclohexanecarbaldehyde) (1.33 g, 11.84 mmol)를 첨가한 다음, 2 시간 동안 교반하면서 -40℃까지 가열했다. 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (50 mL)으로 ?칭하고 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듈 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 목적 화합물 (1.8 g, 54.88%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.98 (s, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.91 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.48 - 1.43 (m, 1H), 1.23 - 1.06 (m, 5H).
실시예 1I: 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-시클로헥실-3-히드록시-1-(4-아이오도-1-(트리플루로메틸)-1H-피라졸-3-일)프로판-1-온 (3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-cyclohexyl-3-hydroxy-1-(4-iodo-1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)propan-1-one)
2,6-디메틸 피리딘 (1.39 g, 12.98 mmol) 및 TBSOTf (2.29 g, 8.65 mmol)를 실시예 1H (1.8 g, 4.33 mmol)의 DCM (1 mL) 용액에0℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (50 mL)로 ?칭하고 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 목적 화합물 (1.8 g, 78.37%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.97 (s, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 3.29 (dd, J=7.3, 15.3 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=5.1, 15.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 4H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 1.28 - 1.06 (m, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), -0.03 (s , 3H).
실시예 1J: 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-시클로헥실-3-히드록시-1-(4-아이오도-1-(트리플루로메틸)-1H-피라졸-3-일)프로판-1-올 (3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-cyclohexyl-3-hydroxy-1-(4-iodo-1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)propan-1-ol)
(3aS)-1-메틸-3,3-디페닐-3a,4,5,6-테트라히드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤리딘 ((3aS)-1-methyl-3,3-diphenyl-3a,4,5,6-tetrahydropyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborolidine) (1 M, 378 μL) 및 BH3-Me2S (10 M, 189 μL) 를 실시예 1I (1 g, 1.89 mmol)의 THF (10 mL) 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 물에 (50 mL) 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL Х 4). 합쳐진 유기 층을 염수로 (50 mL) 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 목적 화합물 (두 개의 이성질체) (이성질체 1: 120 mg, 11.92%; 이성질체 2: 250 mg, 24.84%)을 수득하였다.
이성질체 1: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.84 (s, 1H), 5.05 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.83 (dt, J=3.5, 6.1 Hz, 1H), 3.24 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.78 (d, J=8.0 Hz, 4H), 1.68 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.29 - 1.09 (m, 4H), 0.97 - 0.91 (m, 11H), 0.18 (s, 3H), 0.12 - 0.08 (m, 3H).
이성질체 2: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.85 (s, 1H), 4.93 (dd, J=3.4, 9.2 Hz, 1H), 3.88 (td, J=4.0, 8.5 Hz, 1H), 3.51 (br. s., 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 4H), 1.68 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.21 - 1.02 (m, 5H), 0.93 (s, 9H), 0.14 (s, 3H), 0.12 - 0.10 (m, 3H).
실시예 1K: 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-시클로헥실-1-(4-아이오도-1-(트리플루로메틸)-1H-피라졸-3-일)프로판-1-메탄술포네이트 (3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-cyclohexyl-1-(4-iodo-1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)propane-1-methanesulfonate)
트리에틸아민 (114.03 mg, 1.13 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (51.63 mg, 450.75 μmol)를 실시예 1J (200 mg, 375.62 μmol)의 DCM (2 mL) 용액에 첨가하고 0°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 (10 mL) ?칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL Х 3). 합쳐진 유기 층을 염수로 (50 mL) 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축시켜서, 다음 단계에서 바로 사용된, 무색 오일 상의 목적 화합물을 (150 mg, 65.41%) 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.90 (s, 1H), 5.81 (dd, J=3.8, 9.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.23 ( ddd, J=3.1, 9.6, 14.4 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J=3.9, 8.6, 14.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 3H), 1.64 (d, J=12.0 Hz, 2H) , 1.49 - 1.42 (m, 1H), 1.29 - 1.03 (m, 5H), 0.94 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).
실시예 1L: 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-시클로헥실-1-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-4-아이오도-1-(트리플루로메틸)-1H-피라졸 (3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-cyclohexyl-1-(1H-imidazol-1-yl)propyl)-4-iodo-1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole)
NaH (39.31 mg, 982.72 μmol, 순도 60%)를 이미다졸 (66.90 mg, 982.72 μmol)의 DMF (1 mL)용액에 0°C에서 조금씩 첨가하면서 2 시간 동안 교반하고, 실시예 1K (150 mg, 245.68 μmol)의 DMF (1 mL) 용액을 첨가하였다. 반응계를 60°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 (20 mL) ?칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다 (10 mL Х 4). 합쳐진 유기 층을 물 (5 mL Х 3) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 목적 화합물 (120 mg, 83.85 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.87 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.45 (dd, J=5.1, 9.9 Hz , 1H), 3.48 (dd, J=3.9, 8.7 Hz, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 5H), 1.38 - 1.30 (m , 1H), 1.27 - 1.04 (m, 5H), 0.92 (s, 9H), -0.01 (s, 3H), -0.08 (s, 3H).
실시예 1M: 8-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-시클로헥실에틸)-2-(트리플루로메틸)-2,8-디히드로이미다조[1',5':1,5]피롤로[3,4-c]피라졸 (8-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-cyclohexylethyl)-2-(trifluoromethyl)-2,8-dihydroimidazo[1',5':1,5]pyrrolo[3,4-c]pyrazole)
실시예 1L (100 mg, 171.67 μmol), 팔라듐 아세테이트 (palladium acetate) (3.85 mg, 17.17 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (tricyclohexylphosphine) (9.63 mg, 34.33 μmol), 피발릭 산 (pivalic acid) (8.77 mg, 85.84 μmol) 및 포타슘 카르보네이트 (71.18 mg, 515.01 μmol)의 NMP (2 mL) 용액을 질소 가스로 3 회 퍼지 (purge)하고 초단파 반응기 (microwave reactor)에서 180°C로 10 분 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물에 (20 mL) 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL Х 4). 합쳐진 유기 층을 염수로 (20 mL) 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 다음 단계에서 바로 사용된, 정제되지 않은 목적 화합물을 (100 mg) 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 455 (M+1).
목적 화합물의 제조 (실시예 1 내지 3)
1-시클로헥실-2-(2-트리플루로메틸)-2,8-디히드로이미다조[1',5':1,5]피롤로[3,4-c]피라졸-8-일)에탄올 (1-cyclohexyl-2-(2-trifluoromethyl)-2,8-dihydroimidazo[1',5':1,5]pyrrolo[3,4-c]pyrazol-8-yl)ethanol)
실시예 1M (100 mg, 219.97 mmol)을 1% 히드로클로릭 산의 에탄올 용액 (2 mL)에 첨가하고 50°C에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 회전증발농축기에서 회전 건조시켜 정제되지 않은 화합물을 수득하고, HPLC로 분리하여 목적화합물 (40 mg, 44.88%)을 수득하였다. SFC 키랄 분리를 통해, 이성질체 1 및 2 (실시예 1), 이성질체 3 (실시예 2) 및 이성질체 4 (실시예 3)의 혼합물을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 341 (M+1).
SFC 키랄 분리 조건: "Column: Chiralcel OD-3 150 Х 4.6mm I.D., 3um; mobile phase: A: CO2 B: ethanol (0.05% DEA); Gradient: 5% ~ 40% of B in 5 min and hold 40 % for 2.5 min".
실시예 1: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 9.25 (s, 0.45H), 9.16 (s, 0.55H), 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.91 (dd, J=3.6, 7.9 Hz, 0.55H), 5.84 (dd, J=5.8, 8.3 Hz, 0.45H), 3.96 (ddd, J=2.4, 5.7, 11.0 Hz, 0.45H), 3.45 (ddd , J=3.3, 6.2, 9.9 Hz, 0.55H), 2.49 - 2.40 (m, 0.6H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 0.5H), 1.89 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.80 (br. s., 2H), 1.70 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.34 - 1.15 (m, 3H), 1.12 - 0.98 (m , 2H). SFC RT = 3.620, 3.981 min.
실시예 2: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 9.07 (br. s., 1H), 8.52 (s, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 5.88 (dd, J = 3.5, 8.0 Hz, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.27 (ddd, J=3.1, 8.0, 14.9 Hz, 1H), 1.89 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.79 (br. s., 2H), 1.70 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.17 (m, 3H), 1.10 - 0.97 (m, 2H). SFC RT = 3.124 min.
실시예 3: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 9.14 (br. s., 1H), 8.51 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.81 (dd, J=5.5, 8.3 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J=2.3, 5.7, 10.9 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J=5.5, 10.9, 13.9 Hz, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.88 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 4H), 1.41 (ddd, J=3.0, 5.6, 11.7 Hz, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 3H), 1.15 - 1.05 (m, 2H). SFC RT = 3.655 min.
실시예 4: 1-시클로헥실-2-(4H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-4-일)에탄올 (1-cyclohexyl-2-(4H-thieno[3,4]pyrrolo[1,5-a]imidazol-4-yl)ethanol)
실시예 4A: 2-브로모-3-티오펜카르복실릭 산 (2-bromo-3-thiophenecarboxylic acid)
저온에서 (-78°C), n-BuLi (24.99 g, 390.16 mmol)을 디이소프로필아민(diisopropylamine) (39.48 g, 390.16 mmol)의 테트라히드로푸란 (250 mL) 용액에 천천히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 천천히 0°C까지 가열하고, 반 시간 동안 교반하고 -78°C까지 냉각시켰다. 티오펜-3-카르복실릭 산 (25 g, 195.08 mmol)의 테트라히드로푸란 (100 mL) 용액을 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응 용액을 천천히 20°C까지 가열하면서 반 시간 동안 교반하고, CBr4 (64.69 g, 195.08 mmol)를 첨가하면서 1 시간 동안 교반하였다. TLC로 완료된 반응을 확인하고, 반응 용액을 포화 NH4Cl (20 mL)로 ?칭하고, 1N HCl (300mL)을 첨가하여 산성화하고, DCM으로 추출하였다 (300 mL Х 3). 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 50% 에탄올에서 (500 mL) 재결정화하여 다음 단계에서 바로 사용되는, 목적 화합물을 수득했다 (40 g, crude). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.31 (d, J=5.8 Hz, 1H).
실시예 4B: 2-브로모-3-티오펜카르복실릭 산-2-피리딜 에스테르 (2-bromo-3-thiophenecarboxylic acid-2-pyridyl ester)
Bis(2-피리딘)카르보네이트 (Bis(2-pyridine)carbonate) (17.44 g, 80.66 mmol) 및 DMAP (985.38 mg, 8.07 mmol)를 실온에서 실시예 4A (16.7 g, 80.66 mmol)의 디클로로메탄 (200 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, TLC로 완료된 반응을 확인했다. 반응 용액을 회전 건조하고 바로 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트 10:1-5/1) 목적 화학물을 수득하였다 (12 g, 42.23 mmol, 수율 52.36%, 갈색 액상). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.47 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.85 (dt, J=2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H).
실시예 4C: 2-브로모-3-티오펜메틸 케톤 (2-bromo-3-thiophenemethyl ketone)
메틸마그네슘 클로라이드 (methylmagnesium chloride)를 (3.16 g, 42.23 mmol, 3.13 mL) 저온에서 (-78°C) 실시예 4B의 (12 g, 42.23 mmol) 테트라히드로푸란 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 1 시간 동안 교반하고 천천히 20°C까지 가열시켰다. TLC로 완료된 반응을 확인했다. 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 (100 mL) ?칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (100 mL Х 2), 포화 염수로 (100 mL) 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1-5/1) 목적 화학물을 수득하였다 (6 g, 29.26mmol, 수율 69.28%, 무색 오일 상). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.36 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.6Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
실시예 4D: 1-(2-브로모-3-티에닐)-3-시클로헥실-3-히드록시-프로판-1-온 (1-(2-bromo-3-thienyl)-3-cyclohexyl-3-hydroxy-propan-1-one)
실시예 4C (2 g, 9.75 mmol)를 LiHMDS (1 M, 19.50 mL)의 테트라히드로푸란 (20 mL) 용액에 -15°C에서 첨가하였다. 반응 용액을 반 시간 동안 교반하고, 다음으로 시클로헥실카르복살데히드 (cyclohexylcarboxaldehyde)의 (1.20 g, 10.73 mmol, 1.29 mL) 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액을 첨가하고, 추가로 반 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 ?칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (20 mL Х 2), 포화 염수로 (20 mL) 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축시키고, 그 다음 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1-5/1) 목적 화합물을 수득하였다 (500 mg, 1.58 mmol, 수율 16.21%, 무색 액상). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.38 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 3.25 - 2.95 (m, 3H), 1.86 - 1.62 (m, 7H), 1.37 - 1.02 (m, 7H).
실시예 4E: 1-(2-브로모-3-티에닐)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-시클로헥실-프로판-1-온 (1-(2-bromo-3-thienyl)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-cyclohexyl-propan-1-one)
TBSOTf (4.17 g, 15.76 mmol, 3.62 mL) 및 1,6-디메틸 피리딘 (2.53 g, 23.64 mmol)을 실시예 4D (2.50 g, 7.88 mmol)의 디클로로메탄 용액에 0°C에서 첨가하였다. 반응 용액을 20°C에서 5 분 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 포화 염수로 (10 mL) 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 목적 화합물을 (2.80 g, 6.49 mmol, 수율 82.35%, 무색 액상) 칼럼 크로마토그래피로 수득하였다 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1-5/1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.34 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.22 (td, J=4.0, 7.7 Hz, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.91 (dd, J=4.5, 16.1 Hz, 1H), 1.76 (br. s., 4H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.26 - 1.04 (m, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.28 - 0.25 (m, 1H), 0.05 - 0.00 (m, 6H).
실시예 4F: 1-(2-브로모-3-티에닐)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-시클로헥실-프로판-1-올 (1-(2-bromo-3-thienyl)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-cyclohexyl-propan-1-ol)
NaBH4 (1.23 g，32.45 mmol)를 실시예 4E (2.8 g, 6.49 mmol)의 메탄올 (20 mL) 용액에 0°C에서 첨가하였다. 반응 용액을 20°C에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고 (30 mL), 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL Х 2). 유기 상을 포화 염수로 (20 mL) 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 회전 건조시켰다. 목적 화합물을 (2g, 정제되지 않음, 무색 액상, 다음 단계에서 바로 사용됨) 칼럼 크로마토그래피를 통해 수득하였다 (석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1-10/1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.24 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=1.2, 5.6 Hz, 1H), 5.18 - 4.87 (m, 1H), 4.16 - 3.88 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 5H), 1.33 - 1.09 (m, 4H), 0.95 (d, J=2.4 Hz, 9H), 0.19 - 0.08 (m, 6H).
실시예 4G: [3-(2-브로모-3-티에닐)-1-시클로헥실-3-이미다졸-1-일-프로폭시]-tert-부틸(디메틸)실레인 ([3-(2-bromo-3-thienyl)-1-cyclohexyl-3-imidazol-1-yl-propoxy]-tert-butyl(dimethyl)silane)
CDI (1.31 g, 8.05 mmol)를 실시예 4F (700 mg, 1.61 mmol)의 아세토니트릴 (15 mL) 용액에 20°C에서 첨가하였다. 반응 용액을 70°C에서 40 분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 용액을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1-5/1) 목적 화합물을 수득하였다 (750 mg, 1.27 mmol, 수율 78.99%, 순도 82%, 무색 액상). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.42 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.96 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.25 - 6.07 (m, 1H), 3.73 - 3.47 (m, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 1.90 - 1.64 (m, 6H), 1.57 - 1.37 (m, 1H), 1.31 - 0.97 (m, 6H), 0.92 (s, 9H), 0.05 - 0.00 (m, 6H).
실시예 4H: tert-부틸-[1-시클로헥실-2-(4H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-4-일)에톡시]-디메틸실레인 (tert-butyl-[1-cyclohexyl-2-(4H-thieno[3,4]pyrrolo[1,5-a]imidazol-4-yl)ethoxy]-dimethylsilane)
Pd(OAc)2 (32.50 mg, 144.75 μmol), P(Cy)3 (40.59 mg, 144.75 μmol, 46.66 μL), 피발릭 산 (14.78 mg, 144.75 μmol, 16.61 μL) 및 K2CO3 (200.06 mg, 1.45 mmol)를 실시예 4G (350 mg, 723.77 μmol)의 NMP (2 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 초음파 조사 하에서 180°C에서 10 분 간 반응시켰다. 반응 용액에 EA (10 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 수상 (aqueous phase)을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL Х 2). 수득된 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 회전 건조시켰다. 목적 화합물을 (20 mg, 정제되지 않음) 분리로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 403 (M+1).
목적 화합물의 제조 (실시예 4): 1-시클로헥실-2-(4H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-4-일)에탄올 (1-cyclohexyl-2-(4H-thieno[3,4]pyrrolo[1,5-a]imidazol-4-yl)ethanol)
HCl (2.14 mL, 1207.97 eq)을 실시예 4H (20 mg, 49.67 μmol)의 에탄올 (5 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 60°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고 분리하여 목적 화합물을 수득하였다 (3.00 mg, 8.97 μmol, 수율 18.06%). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.97 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (br. s., 1H ), 5.38 (ddd, J=4.5, 9.2, 19.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m , 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.43 - 1.12 (m, 5H), 1.11 - 0.97 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 289 (M+1).
실시예 5 내지 8: 시클로헥실-2(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에탄올 (cyclohexyl-2(8H-thieno[3',2':3,4]pyrrolo[1,2-c]imidazol-8-yl)ethanol)
실시예 5A: 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-시클로헥실-1-(3-아이오도티오펜-2-일)프로판-1-올 (3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-cyclohexyl-1-(3-iodothiophen-2-yl)propan-1-ol)
n-BuLi (2.5 M, 10.47 mL)을 디이소프로필아민 (2.65 g, 26.18 mmol)의 디에틸 에테르 용액에 -78°C에서 적가하고, 그 후 0°C까지 가열하고 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 3-티오펜을 -78°C에서 첨가하면서 1 시간 동안 교반하고, 그후 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-시클로헥실프로피오날데히드 (3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-cyclohexylpropionaldehyde) 를 상기 용액에 적가하면서 1 시간 동안 추가 교반하였다. 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (50 mL)으로 ?칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 (100 mL) 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (6.2 g, 54.21%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 5.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 7H), 1.29 - 1.25 (m, 6H), 0.96 - 0.94 (m, 9H), 0.05 (d, J=2.5 Hz, 6H).
실시예 5B: 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-시클로헥실-1-(3-아이오도티오펜-2-일)프로필)1-1H-이미다졸 (1-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-cyclohexyl-1-(3-iodothiophen-2-yl)propyl)1-1H-imidazole)
CDI (8.1 g, 390.75 mmol)를 실시예 5A (8 g, 16.65 mmol)의 아세토니트릴 (180 mL) 용액에 첨가하고, 가열환류하면서 3 시간 동안 교반했다. 반응 용액에 물을 (100 mL) 첨가하고, 농축시켜 용매를 제거하고, 그리고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 3). 합쳐진 유기 상을 포화 염수로 (50 mL) 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (2.7 g, 30.56%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.25 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 3H), 5.75 - 5.56 (m, 1H), 3.54 - 3.30 (m, 1H), 2.46 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 0.98 (m, 5H), 0.97 - 0.93 (m, 9H), 0.04 - -0.01 (m, 6H).
실시예 5C: 8-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-시클로헥실에틸)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸 (8-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-cyclohexylethyl)-8H-thieno[3',2':3,4]pyrrolo[1,2-c]imidazole)
포타슘 카르보네이트 (779.50 mg, 5.64 mmol) 및 실시예 5B (1 g, 1.88 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (105.44 mg, 376.00 μmol), 피발릭 산 (57.6 mg, 564 μmol), 및 팔라듐 아세테이트 (42.21 mg, 188 μmol)의 아세토니트릴 (180 mL) 용액, 및 그 혼합물에 N-메틸 피롤리돈 (10 mL)을 첨가하고, 질소 가스로 3 회 퍼지하고, 180°C까지 가열하고 10 분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 물에 붓고 (100 mL) 여과하였고, 그리고 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 6). 합쳐진 유기 층을 물 (10 mL Х 4) 및 포화 염수로 (100 mL) 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흑색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (467 mg, 61.83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.68 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H) , 3.99 - 3.89 (m, 1H), 2.28 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.30 - 0.97 (m, 6H), 0.94 - 0.92 ( m, 9H), 0.19 - 0.10 (m, 6H).
목적 화합물의 제조 (실시예 5 내지 8): 시클로헥실-2-(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에탄올 (cyclohexyl-2-(8H-thieno[3',2':3,4]pyrrolo[1,2-c]imidazol-8-yl)ethanol)
p-톨루엔술포닉 산 (2.82 g, 16.38 mmol)을 실시예 5C (2.2 g, 5.46 mmol)의 디클로로메탄 (220 mL) 용액에 첨가하고, 20°C에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 용액을 물 (10 mL Х 6) 및 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였고 (1.2 g, 68.58%), 그리고 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 및 실시예 8의 화합물을 키랄 분리를 통해 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 289 (M+1).
SFC 키랄 분리 조건: Column: Chiralcel OD-3 150 Х 4.6 mm I.D., 3um; Mobile phase: A: CO2 B: ethanol (0.05% DEA); Gradient: from 5% to 40% of B in 5 min and hold 40 % for 2.5 min, then 5% of B for 2.5 min; Flow rate: 2.5mL/min; Column temp.: 35°C.
실시예 5: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 9.12 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz , 1H), 5.87 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.78 (br. s., 2H), 1.70 (d, J=8.0 Hz, 2H), 1.40 - 1.16 (m, 4H), 1.11 - 0.97 (m, 2H). SFC RT = 4.590 min.
실시예 6: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 9.17 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.84 (dd, J=5.5, 8.8 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J=2.8, 5.8, 11.0 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J=5.5, 11.0, 13.6 Hz, 1H), 1.97 (ddd, J=2.8, 8.9, 13.7 Hz, 1H), 1.89 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.69 (br. s., 2H), 1.42 (ddt, J=3.1, 5.8, 11.7 Hz, 1H), 1.34 - 1.16 (m, 3H), 1.07 (tq, J=3.5, 12.2 Hz, 2H). SFC RT=3.923 min.
실시예 7: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.87 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 0.8, 5.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.48 (dd, J=5.3, 8.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.92 (ddd, J=3.0, 8.2, 14.1 Hz , 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.14 (m, 3H), 1.13 - 1.00 (m, 2H). SFC RT = 3.664 min.
실시예 8: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.90 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s , 1H), 5.49 (dd, J=4.5, 10.0 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J=2.3, 5.8, 10.8 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J=4.5, 10.8, 13.6 Hz, 1H), 1.90 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 3H), 1.69 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 3H), 1.13 - 1.02 (m, 2H). SFC RT=4.056 min.
실시예 9 내지 10: 8-(2-시클로헥실)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸 (8-(2-cyclohexyl)-8H-thieno[3,4]pyrrolo[1,5-a]imidazole)
실시예 9A: 메틸 3-시클로헥실프로파노에이트 (methyl 3-cyclohexylpropanoate)
농축 황산 (1.84 g, 18.76 mmol, 1.00 mL)을 3-시클로헥실프로피오닉 산 (3-cyclohexylpropionic acid) (50.00 g, 320.06 mmol, 54.95 mL)의 메탄올 (100 mL) 용액에 천천히 적가하고, 70°C까지 가열하고 그후 16 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 상태에서 증발시켜 메탄올을 제거하고, 그후 에틸 아세테이트로 (200 mL) 희석하고, 그후 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트 (100 mL Х 3) 및 포화 염수로 (300 mL) 연속적으로 세척했다. 합쳐진 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고 그리고 감압 조건에서 증발시켜서, 다음 단계에서 바로 사용된, 목적 화합물을 수득하였다 (52.00 g, 305.4 mmol, 수율 95.43%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.66 (s, 3H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 1.69 (d, J=12.3 Hz, 5H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.25 - 1.06 (m, 4H), 0.94 - 0.83 (m, 2H).
실시예 9B: 3-시클로헥실프로판올
리튬 알루미늄 하이드라이드를 실시예 9A (10 g, 58.74 mmol)의 테트라히드로푸란 (100 mL) 용액에 0°C에서 천천히 첨가하고, 그후 25°C까지 가열하고 그후 2 시간 동안 반응시켰다. 시작 물질이 완전히 소비된 후, 물 (2 mL), 10% NaOH 용액 (4 mL), 및 물 (6 mL)를 천천히 순서대로 반응 용액에 첨가하고, 그후 석션 조건에서 여과시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL Х 3). 합쳐진 유기 상을 50 mL 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (8 g, 56.24 mmol, 95.75%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.63 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 5H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.26 - 1.07 (m, 6H), 0.97 - 0.81 (m, 2H).
실시예 9C: 3-시클로헥실프로피오날데히드
데스-마틴 시약 (35.78 g, 84.36 mmol)을 실시예 9B (8 g, 56.24 mmol)의디클로로메탄 (80 mL) 용액에 0°C에서 천천히 첨가하고 그후 0°C에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 용액을 석션 조건에서 여과하고 디클로로메탄으로 (50 mL) 세척하였다. 유기 상을 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트로 (50 mL Х 3) 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (50 mL Х 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (6g, 42.79mmol, 76.08%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=9.73 - 9.67 (m, J=1.8, 1.8 Hz, 1H), 2.36 (dt, J=1.8, 7.7 Hz, 2H), 1.65 (br. s., 2H), 1.57 (br. s., 1H), 1.50 - 1.42 (m, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 4H), 0.91 - 0.72 (m, 3H).
실시예 9D: 3-시클로헥실-1-(3-아이오도-2-티에닐)프로판-1-올 (3-cyclohexyl-1-(3-iodo-2-thienyl)propan-1-ol)
질소 기체 조건에서, n-부틸리튬 (2.5 mol/L, 7.84 mL)을 무수 디이소프로필아민 (1.98 g, 19.61 mmol, 2.76 mL)의 디에틸 에테르 (30 mL) 용액에 -78°C에서 천천히 적가하고, 그리고 그후 0°C까지 가열하면서 30 동안 교반하였다. -78°C까지 냉각시킨 후, 3-아이오도티오펜 (3.74 g, 17.83 mmol)을 천천히 적가하고 그후 -78°C에서 30 분 동안 반응시켰다. 그후 3-시클로헥실프로피오날데히드 (3.00 g, 21.39 mmol)를 천천히 적가하고, -78°C에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 포화 암모늄 클로라이드를 (50 mL) 반응계에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 3). 합쳐진 유기 상을 50 mL 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (3 g, 8.57 mmol, 48.08%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=7.31 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.01 (d, J=5.3 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 2H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 2.10 (d, J=3.5 Hz, 2H), 1.97 (d, J=4.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 7H), 1.76 - 1.58 (m, 21H), 1.44 - 1.08 (m, 33H), 0.88 (dd, J=7.3, 10.5 Hz, 12H).
실시예 9E: 1-[3-시클로헥실-1-(3-아이오도-2-티에닐)프로필]이미다졸 (1-[3-cyclohexyl-1-(3-iodo-2-thienyl)propyl]imidazole)
1,1-카르보닐-2-이미다졸 (6.95 g, 42.85 mmol)을 3-시클로헥실-1-(3-아이오도-2-티에닐)프로판-1-올 (3.00 g, 8.57 mmol)의 아세토니트릴 (35 mL) 용액에 첨가하고, 70°C에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 100 mL의 물을 첨가하고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 3). 합쳐진 유기 상을 50 mL 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (1.40 g, 3.50 mmol, 40.81%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=7.69 (s, 1H), 7.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 3H), 5.41 (t, J=7.7 Hz, 1H), 2.25 (q, J=7.8 Hz, 2H), 1.71 (d, J=12.0 Hz, 6H), 1.24 - 1.07 (m, 5H), 0.95 - 0.84 (m, 2H).
목적 화합물의 제조 (실시예 9 내지 10): 8-(2-시클로헥실)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸 (8-(2-cyclohexyl)-8H-thieno[3,4]pyrrolo[1,5-a]imidazole)
질소 기체 조건에서, 실시예 9E (0.5 g, 1.25 mmol), 팔라듐 아세테이트 (28.04 mg, 125.00 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (70.05 mg, 250 μmol, 80.52 μL), 포타슘 카르보네이트 (517.87 mg, 3.75 mmol), 피발릭 산 (38.27 mg, 375.00 μmol, 43 μL), 및 1-메틸-2-피롤리돈 (5 mL)을 연속적으로 반응 플라스크에 첨가하고, 그후 180°C에서 10 분 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 용액을 석션 조건에서 여과하고 그후 에틸 아세테이트로 세척했다 (5 mL). 유기 상에 5 mL의 물을 첨가하고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL Х 3). 합쳐진 유기 상을 30 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 200 mg의 흑갈색 오일 상의 라세미 화합물을 수득하였다. 라세미 화합물을 키랄 SFC로 분리하여 ("Acq. Method Set: OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial: 2: D, 8 Channel Name: PDA Ch1 220nm@4.8nm -Compens. Injection Volume: 3.00 μL Proc. Chnl. Descr.: PDA Ch1 220nm@4.8nm -Compens. Run Time: 10.0 min"), 최종적으로 이성질체 1 (실시예 9) (160 mg, 587.35 μmol, 39.96%), SFC RT = 3.816 min, ee = 100%; 및 이성질체 2를 수득하였다 (실시예 10) (140 mg, 513.93 μmol, 34.96%), SFC RT = 4.548 min, ee = 99%. LCMS (ESI) m/z: 273 (M+1).
실시예 9: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.82 (br. s., 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 5.44 (br. s., 1H), 2.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 9.3 Hz , 5H), 1.38 - 1.12 (m, 7H), 0.99 - 0.87 (m, 2H).
실시예 10: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.84 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H) ), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.73 (d, J = 10.0 Hz, 5H), 1.40 - 1.06 (m, 7H), 0.92 (br. s., 2H).
실시예 11: 2-(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에탄올 (2-(8H-thieno[3',2':3,4]pyrrolo[1,2-c]imidazol-8-yl)ethanol)
실시예 11A: 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-올
트리에틸아민 (13.3 g, 131.42 mmol) 및 TBSCl (19.81 g, 131.42 mmol)를 1,3-프로판디올 (10 g, 131.42 mmol)의 DCM (200 mL) 용액에 0°C에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 용액을 물로 (100 mL) 희석하고 그후 DCM으로 추출하였다 (100 mL Х 3). 합쳐진 유기 층을 염수 (300 mL) 로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (20 g, 79.95%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.90 - 3.78 (m, 4H), 2.60 (br. s., 1H), 1.78 (quin, J=5.6 Hz, 2H), 0.92 - 0.88 (m, 9H), 0.08 (s, 6H).
실시예 11B: 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로피오날데히드
데스-마틴 시약 (12.25 g, 28.90 mmol)을 실시예 11A (5 g, 26.27 mmol)의 DCM (50 mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 포화 NaHCO3 수용액으로 (50 mL) ?칭하고, 그후 DCM으로 추출하였다 (20 mL Х 3). 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 회전 건조시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (2 g, 40.42%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.81 (t, J=2.1 Hz, 1H), 3.99 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.60 (dt, J=2.0, 6.0 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
실시예 11C: 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-아이오도티오펜-2-일)프로판-1-올 (3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(3-iodothiophen-2-yl)propan-1-ol)
n-BuLi (2.5 M, 20.95 mL)을 디이소프로필아민 (5.3 g, 52.37 mmol)의 디에틸 에테르 (100 mL) 용액에 -78°C에서 적가하였고, 그후 반응 혼합물을 0°C까지 가열하면서 30 분 동안 교반하였다. 그후, 3-티오펜 (10 g, 47.61 mmol)을 -78°C 반응 용액에 첨가하고 그후 1 시간 동안 교반하였다. 실시예 11B를 상기 반응 용액에 적가하였고, 이어서 다른 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (100 mL)으로 ?칭하고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 4). 합쳐진 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (15 g, 79.08%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.24 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.19 (td, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=4.6, 6.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.12 (d, J=1.3 Hz, 6H).
실시예 11D: 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-아이오도티오펜-2-일)-1H-이미다졸 (1-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(3-iodothiophen-2-yl)-1H-imidazole)
CDI (30.53 g, 188.25 mmol)를 실시예 11C (15 g, 37.65 mmol)의 아세토니트릴 (200 mL) 용액에 첨가하고, 그후 80°C까지 가열하면서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 (100 mL) 첨가하고, 그후 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 3). 합쳐진 유기 층을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (7 g, 41.46%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.68 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 3H), 5.84 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.62 (td, J=5.0, 10.4 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J=5.3, 7.3, 10.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.02 (d, J=4.5 Hz, 6H).
실시예 11E: 8-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸 (8-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-8H-thieno[3',2':3,4]pyrrolo[1,2-c]imidazole)
실시예 11D (1.5 g, 3.34 mmol), 팔라듐 아세테이트 (75.10 mg, 334.49 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (187.60 mg, 668.99 μmol), 피발릭 산 (102.49 mg, 1 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (1.39 mg, 10.03 mmol)의 NMP (15 mL) 용액을 질소 가스로 3 회 퍼지하고, 180°C에서 10 분 동안 초단파 반응기에서 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 용액을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)에 붓고 그후 여과시키고, 그후 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL Х 6). 합쳐진 유기 층을 물 (5 mL Х 4) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켜, 다음 단계에서 바로 사용된, 정제되지 않은 목적 화합물을 수득하였다 (2 g). LCMS(ESI)m/z:321 (M+1).
목적 화합물의 제조 (실시예 11): 2-(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에탄올 (2-(8H-thieno[3',2':3,4]pyrrolo[1,2-c]imidazol-8-yl)ethanol)
실시예 11E (2 g, 6.24 mmol)를 1% 히드로클로릭 산의 에탄올 (30 mL) 용액에 첨가하였다. 50°C에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 (20 mL) ?칭하고, 그후 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL Х 8). 합쳐진 유기 층을 물 (5 mL Х 3) 및 염수 (50 mL) 로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 11의 화합물을 수득하였다 (300 mg, 23.31%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.72 (s, 1H), 7.35 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.43 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.93 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.93 (br. s., 1H)).
실시예 12: 1-시클로헥실-2-(5H-티에노[3',4':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)에탄올 (1-cyclohexyl-2-(5H-thieno[3',4':3,4]pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)ethanol)
실시예 12A: 2,3,4,5-테트라아이오도티오펜
무수 아세틱 산 (30 mL), 물 (12 mL), 농축 황산 (600 μL) 및 카본 테트라클로라이드 (6 mL)의 혼합 용매를 티오펜 (2 g, 23.77 mmol), 아이오딘 (10.56 g, 41.60 mmol) 및 아이오딕 산 (14.84 g, 84.38 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 84 시간 동안 환류시키고, 그후 추가적인 카본 테트라클로라이드 (12 mL) 및 물 (6 mL)을 첨가하고 그후 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 그후 여과시켰다. 필터 케이크를 물 (20 mL Х 3), 5% Na2S2O3 수용액 (20 mL Х 5) 및 물 (20 mL Х 2)로 세척하고, 그후 건조하여 목적 화합물을 수득하였다 (12 g, 85.04%).
실시예 12B: 3,4-디아이오도티오펜
n-부틸리튬 (2.5 M, 680.60 μL)을 실시예 12A (500 mg, 850.75 μmol)의 디에틸 에테르 (5 mL) 용액에 0°C에서 적가하고 그후 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (10 mL)으로 ?칭하고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL Х 3). 합쳐진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켜 갈색 액상의 정제되지 않은 목적 화합물을 수득하였다 (150 mg). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.42 (s, 2H).
실시예 12C: 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-시클로헥실-1-(4-아이오도티오펜-3-일)프로판-1-올
n-부틸리튬을 (2.5 M, 6.55 mL) 실시예 12B (5 g, 14.88 μmol)의 디에틸 에테르 (5 mL) 용액에 -78°C에서 적가하였고 그후 1 시간 동안 교반하였다. 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-시클로헥실프로피오날데히드 (4.43 g, 16.37 mmol) 를 첨가하였다. -78°C에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (100 mL)으로 ?칭하고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 3). 합쳐진 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (5 g, 69.93%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (t, J=3.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.61 (m, 1H), 3.15 (d, J=3.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.45 (m, 7H), 1.18 - 0.93 (m, 6H), 0.82 - 0.76 (m, 9H), 0.05 - -0.09 (m, 6H).
실시예 12D: 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-시클로헥실-1-(4-아이오도티오펜-3-일)프로필-1H-이미다졸
CDI (8.44 g, 52.05 mmol)를 실시예 12C (5 g, 10.41 mmol)의 아세토니트릴 (100 mL) 용액에 첨가하고, 그후 가열환류하면서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (50 mL)으로 ?칭하고, 농축시키고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 3). 합쳐진 유기 층을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (3.5 g, 63.37%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.15 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.22 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.16 - 6.03 (m, 1H), 3.74 - 3.49 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 1.75 (d, J=8.3 Hz, 3H), 1.66 (d, J=11.8 Hz, 2H), 1.47 (br. s., 1H), 1.21 - 1.00 (m, 5H), 0.90 (s, 10H), 0.03 - -0.05 (m, 6H).
실시예 12E: 5-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-시클로헥실에틸)-5H-티에노[3',4':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
실시예 12D (0.5 g, 942.36 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (52.85 mg, 188.47 μmol), 팔라듐 아세테이트 (42.21 mg, 188 μmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 (294.53 mg, 1.51 mmol)의 DMF (10 mL) 용액을 질소 가스로 3 회 퍼지하고, 그후 100°C까지 가열하면서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 물에 (30 mL) 붓고, 여과시키고 그후 에틸 아세테이트로 (10 mL) 세척하고, 그후 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL Х 6). 합쳐진 유기 층을 물 (5 mL Х 6) 및 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (100 mg, 21.96%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.99 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.90 (br. s., 1H), 6.83 (s, 1H), 5.04 (dd, J=9.4, 18.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 1.45 - 1.38 (m, 5H), 0.95 (d, J=3.3 Hz, 5H), 0.79 - 0.77 (m, 9H), 0.01 - -0.05 (m, 6H).
목적 화합물의 제조 (실시예 12): 1-시클로헥실-2-(5H-티에노[3',4':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)에탄올
p-톨루엔술포닉 산 (59.87 mg, 347.68 μmol)을 실시예 12E (70 mg, 173.84 μmol)의 디클로로메탄 (5 mL) 용액에 첨가하고 그후 하룻밤 동안 20°C에서 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 (20 mL), 그후 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트 수용액 (5 mL Х 3)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피 (high performance liquid chromatography)로 분리하여 목적 화합물을 수득하였다 (20 mg, 37.9%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 7.96 - 7.78 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (br. s., 1H), 5.46 - 5.31 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.69 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 3H), 1.07 (q, J=12.1 Hz, 2H).
실시예 13 내지 14: 8-시클로헥실-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
실시예 13A: 시클로헥실-(3-아이오도-2-티에닐)메탄올
n-부틸리튬의 (2.5 mol/L, 20.95 mL) n-헥산 용액을 디이소프로필아민의 (5.30 g, 52.37 mmol, 7.36 mL) 디에틸 에테르 (50.00 mL) 용액에 -78°C에서 10 분 동안 천천히 적가하였고, 그 동안 온도는 -78°C로 유지되었다. 적가의 완료 후, 반응 용액을 0°C까지 가열하고 그후 30 분 동안 교반하였다. -78°C까지 냉각시킨 후, 3-아이오도티오펜 (10 g, 47.61 mmol)을 계에 적가하였고, 그후 30 분 동안 교반한 후, 시클로헥실카르복살데히드 (6.41 g, 57.13 mmol, 6.89 mL)를 적가하였다. -78°C에서 1 시간 동안 교반한 후, 계에 50 mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х3). 유기 상을 합치고 그후 50 mL의 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고, 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 시클로헥실-(3-아이오도-2-티에닐)메탄올의 목적 화합물을 수득하였다 (8 g, 54.83 mmol, 52.15%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.73 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 3.45 ( d, J=6.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.70 (m, 2H), 1.43 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 4H), 0.96 - 0.88 (m, 1H).
실시예 13B: 1-[시클로헥실-(3-아이오도-2-티에닐)메틸]이미다졸
1,1-카르보닐 디이미다졸 (9.23 g, 56.93 mmol)을 시클로헥실-(3-아이오도-2-티에닐)메탄올의 (4 g, 12.41 mmol) 아세토니트릴 (50 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 70°C에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 용액에 100 mL의 물을 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL Х 3). 합쳐진 유기 상을 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고, 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체 상의 1-[시클로헥실-(3-아이오도-2-티에닐)메틸]이미다졸의 목적 화학물을 수득하였다 (1.00 g, 2.69 mmol, 23.59%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.66 (s, 1H), 7.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 7.00 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 3H), 1.39 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.23 - 1.07 (m, 3H), 1.08 - 0.90 (m, 2H).
목적 화합물의 제조 (실시예 13 내지 14): 8-시클로헥실-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
질소 기체 조건에서, 1-[시클로헥실-(3-아이오도-2-티에닐)메틸]이미다졸 (500 mg, 1.34 mmol), 팔라듐 아세테이트 (30.15 mg, 4.03 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (75.33 mg, 268.62 μmol, 86.59 μL), 포타슘 카르보네이트 (556.89 mg, 4.03 mmol), 피발릭 산 (41.15 mg, 402.93 μmol, 46.24 μL), 및 1-메틸-2-피롤리돈 (5 mL)을 연속적으로 반응 플라스크에 첨가하고, 그후 180°C에서 10 분 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 용액을 석션 조건에서 여과시키고, 그후 에틸 아세테이트로 (5 mL) 세척하였다. 유기 상에 30 mL의 물을 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL Х 3). 합쳐진 유기 상을 20 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고, 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8-시클로헥실-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸을 수득하였다 (200 mg, 818.50 μmol, 58.74%). 라세미 화합물을 키랄 SFC로 분리하여 (separation method: AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial: 1:B, 7 Channel Name: PDA Ch1 220nm@4.8nm -Compens. Injection Volume: 3.00 μL Proc. Chnl. Descr.: PDA Ch1 220 nm@4.8 nm -Compens. Run Time: 10.0 min), 최종적으로 실시예 13의 화합물 (이성질체 1) (50.00 mg, 202.78 μmol, 82.58% 수율, 99.1% 순도, 머무름 시간: 4.100 분, ee =99.74%) 및 실시예 14의 화합물 (이성질체 2) (50 mg, 202.78 μmol, 82.58% 수율, 99% 순도, 머무름 시간: 4.742 분, ee = 99.50%)을 수득하였다.
실시예 13: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.66 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.06 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.43 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.38 - 1.04 (m, 5H), 0.88 (dq, J=3.5, 12.5 Hz, 1H), 0.08 - 0.08 (m, 1H).
실시예 14: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.66 (s, 1H), 7.34 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.06 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.73 (br s, 2H), 1.43 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.38 - 1.05 (m, 5H), 0.88 (dq, J=3.5, 12.5 Hz, 1H).
실시예 15 내지 16: 8-(시클로헥실메틸)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
실시예 15A: 2-(시클로헥실)아세트알데히드
데스-마틴 산화제 (24.81 g, 58.50 mmol)를 2-(시클로헥실)에탄올 (5 g, 39 mmol)의 디클로로메탄 (40 mL) 용액에 0 °C에서 천천히 첨가하고, 그후 혼합물을 0°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 계를 여과하고, 그후 여과액을 NaHCO3 (50 mLХ3) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 무색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (3.10 g, 24.56 mmol, 수율 62.99%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.76 (t, J=2.1 Hz, 1H), 2.30 (dd, J=2.0, 6.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.90 (dddd, J=3.5, 7.4, 10.9, 14.5 Hz, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 4H), 1.22 - 1.12 (m, 2H), 1.07 - 0.93 (m, 3H).
실시예 15B: 2-(시클로헥실)-1-(3-아이오도-2-티에닐)에탄올
N2 대기 조건에서, 디이소프로필아민의 (2.12 g, 20.94 mmol) 디에틸 에테르 (30 mL) 용액을 -78°C까지 냉각시키고, 그후 n-부틸리튬 (2.5 M, 8.38 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응 계를 0°C에서 30 분 동안 교반하고 그후 다시 -78°C까지 냉각시켰다. 3-아이오도티오펜 (4 g, 19.04 mmol)을 첨가하고 그후 -78°C로 유지하면서 30 분 동안 교반하였다. 2-(시클로헥실)아세트알데히드 (2.88 g, 22.85 mmol)를 첨가하고, 그후 반응 용액을 -78°C에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (50 mL)으로 ?칭하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 2). 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 2.30 g, 6.84 mmol, 수율 35.93%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.25 (s, 1H), 7.01 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.89 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.70 - 1.65 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 4H), 1.07 - 0.87 (m, 3H).
실시예 15C: 1-[2-(시클로헥실)-1-(3-아이오도-2-티에닐)에틸]이미다졸
CDI (3.33 g, 20.52 mmol)를 2-(시클로헥실)-1-(3-아이오도-2-티에닐)에탄올 (2.30 g, 6.84 mmol)의 아세토니트릴 (25 mL) 용액에 첨가하고, 그후 반응 용액을 70°C에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물에 (30 mL) 분산시키고 (dispersed), 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL×2). 유기 상을 분리하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 1.17 g, 2.99 mmol, 수율 43.71%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.69 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 5.66 - 5.57 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.85 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 5H), 1.17 (br d, J=8.0 Hz, 3H), 1.10 - 0.95 (m, 2H).
목적 화합물의 제조 (실시예 15 내지 16): 8-(시클로헥실메틸)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
질소 기체 조건에서, 2,2-디메틸프로파노익 산의 (55.46 mg, 543 μmol) NMP (3.50 mL) 용액, 1-[2-(시클로헥실)-1-(3-아이오도-2-티에닐)에틸]이미다졸 (0.7 g, 1.81 mmol), 팔라듐 아세테이트 (40.64 mg, 181 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (101.52 mg, 362 μmol) 및 포타슘 카르보네이트 (500.32 mg, 3.62 mmol)의 혼합물을 180°C에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)에 분산시키고, 여과하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mLХ4). 유기 상을 물 (5 mLХ4) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미 화합물의 목적 화합물을 수득하였다 (270 mg, 수율 42.25%). 라세미 화합물을 키랄 분리 (chiral separation conditions: "Column: Chiralpak AD-3 150 Х 4.6mm I.D., 3um; Mobile phase: A: CO2 B: ethanol (0.05% DEA); Gradient: from 5% to 40% of B in 5 min and hold 40% for 2.5 min, then 5% of B for 2.5 min; Flow rate: 2.5 mL/min; Column temp.: 35°C"), 및 고성능 액체 크로마토그래피를 거쳐, 실시예 15 (이성질체 1, 100 mg, SFC Rt = 4.223 min) 및 실시예 16 (이성질체 2, 100 mg, SFC Rt = 4.959 min)을 수득하였다.
실시예 15: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.21 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.84 (dd, J=5.8, 8.5 Hz, 1H), 5.02 (br s, 3H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 2.20 (ddd, J=5.8, 8.0, 13.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.61 (m, 6H), 1.44 - 1.09 (m, 5H).
실시예 16: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.21 (s, 1H), 7.71 (br t, J=4.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 1H), 5.83 (br d, J =5.3 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J=5.9, 8.0, 13.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.62 (m, 7H), 1.48 - 1.02 (m, 5H).
실시예 17 내지 18: 8-((시클로헥실옥시)메틸)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
실시예 17A: 2-(시클로헥실옥시)아세트알데히드
디메틸 술폭사이드 (4.88 g, 62.40 mmol)를 옥살릴 클로라이드 (4.75 g, 37.44 mmol)의 디클로로메탄 (40.00 mL) 용액에 -60°C에서 천천히 적가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 2-(시클로헥실옥시)에탄올의 (4.50 g, 31.20 mmol) 디클로로메탄 (10.00 mL) 용액을 천천히 적가하였다. 10 분 동안 반응시킨 후, 트리에틸아민을 (15.79 g, 156.00 mmol) 천천히 첨가하였다. 30 분 후, 반응 용액을 실온까지 천천히 가열했다. 반응을 물 (100 mL)로 ?칭하고 그후 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL×3). 합쳐진 유기 상을 염수 (100 mL×3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켜, 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용될 수 있는, 정제되지 않은 목적 화합물을 수득하였다(황색 액상, 4.3 g).
실시예 17B: 2-(시클로헥실옥시)-1-(3-아이오도-2-티에닐)에탄올
n-부틸리튬의 (2.5 M, 13.20 mL) 디에틸 에테르 (60 mL) 용액을 -78°C까지 냉각시키고, 디이소프로필아민을 (3.64 g, 35.99 mmol) 첨가하였다. 1 시간 후, 3-아이오도티오펜 (6.30 g, 29.99 mmol)을 첨가하고 그리고 -78°C를 유지하면서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 2-(시클로헥실옥시)아세트알데히드 (4.26 g, 29.99 mmol)를 첨가하고, 그후 반응 용액을 -78°C에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 암모늄 클로라이드 용액으로 (100 mL) ?칭하고, 물로 희석하고 (100 mL) 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL×3). 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 3.2 g, 수율 30.29%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.27 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.12 (td, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=3.1, 9.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 1.93 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 3H).
실시예 17C: 1-[2-(시클로헥실옥시)-1-(3-아이오도-2-티에닐)에틸]이미다졸
CDI (7.36 g, 45.40 mmol)를 2-(시클로헥실옥시)-1-(3-아이오도-2-티에닐)에탄올의 (3.20 g, 9.08 mmol) 아세토니트릴 (35.00 mL) 용액에 첨가하고, 그후 반응 용액을70°에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물에 (100 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수 (100 mL Х 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 2.50 g, 수율 68.44%). MS-ESI (m/z): 403 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.73 (s, 1H), 7.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.66 (dd, J=4.0, 5.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 1.83 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 1.69 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 3H).
목적 화합물의 제조 (실시예 17 내지 18): 8-(시클로헥실옥시메틸)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
질소 기체 조건에서, 1-[2-(시클로헥실옥시)-1-(3-아이오도-2-티에닐)에틸]이미다졸 (1.00 g, 2.49 mmol), 팔라듐 아세테이트 (55.81 mg, 248.58 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (139.42 mg, 497.15 μmol), 포타슘 카르보네이트 (687.12 mg, 4.97 mmol)의 자일렌 (10.00 mL) 혼합 용액을 140°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물에 (100 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 (100 mL Х 3) 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미 화합물의 목적 화합물을 수득하였다 (290 mg, 37.35%). 라세미 화합물을 키랄 분리를 거치게 하여 (분리 조건: ChiralCel OD-H 150 Х 4.6 mm I.D., 5 μm; 이동상: A: 이산화탄소 B: 에탄올 (0.05% 디에틸아민)), 실시예 17 (이성질체 1, 89 mg, 수율 42.46%) (머무름 시간: 3.758 min) 및 실시예 18 (이성질체 2, 93 mg, 수율 45.04%) (머무름 시간: 4.462 min)을 수득하였다.
실시예 17: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.03 (s, 1H), 7.71 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 5.90 - 5.79 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.71 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 3.44 (br s, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.72 (br s, 2H), 1.54 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 1.42 - 1.25 (m, 5H).
실시예 18: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.03 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.0 Hz , 1H), 5.89 - 5.81 (m, 1H), 4.12 (dd, J=4.8, 9.8 Hz, 1H), 3.70 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.72 (br s, 2H), 1.54 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 1.46 - 1.22 (m, 5H).
실시예 19 내지 20: 8-(2-시클로헥실에틸)-2-플루로-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
실시예 19A: 3-시클로헥실-1-(3,5-디브로모-2-티에닐)프로판-1-온
질소 기체 조건에서, 2,4-디브로모티오펜의 (1 g, 4.13 mmol) CS2 (10.00 mL) 용액에AlCl3를 (826.04 mg, 6.20 mmol) 한 번에 첨가하고, 0°C까지 냉각시키고, 그후 시클로헥실프로피오닐 클로라이드 (1.12 g, 6.40 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 얼음물에 붓고 그후 디클로로메탄으로 추출하였다 (2 Х 50 mL). 합쳐진 유기 상을 물 및 5% 소듐 하이드로겐 카르보네이트 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (1.4 g, 수율 89.17%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.09 (s, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 5H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 4H), 0.99 - 0.89 (m, 2H).
실시예 19B: 2-(2-시클로헥실에틸)-2-(3,5-디브로모-2-티에닐)-1,3-디옥솔레인 (2-(2-cyclohexylethyl)-2-(3,5-dibromo-2-thienyl)-1,3-dioxolane)
질소 기체 조건에서, 3-시클로헥실-1-(3,5-디브로모-2-티에닐)프로판-1-온 (1.40 g, 3.68 mmol), 에틸렌 글리콜 (913.67 mg, 14.72 mmol) 및 p-톨루엔술포닉 산 (35 mg, 184 μmol)의 톨루엔 (30 mL) 혼합 용액을, 수분 분리기 (water separator)에 연결한 채로, 120°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL)에 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수 (50 mL Х 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 1.5 g, 수율 96.09%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.27 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 6H), 1.27 - 1.17 (m, 5H), 0.93 - 0.82 (m, 2H).
실시예 19C: 2-(3-브로모-5-플루로-2-티에닐)-2-(2-시클로헥실에틸)-1,3-디옥솔레인
질소 기체 조건에서, n-부틸리튬 (2.5 mol, 1.59 mL)을 2-(2-시클로헥실에틸)-2-(3,5-디브로모-2-티에닐)-1,3-디옥솔레인의 (1.3 g, 3.06) 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액에 적가하였고, -78°C를 유지하고 또한 1 시간 동안 교반하였다. NFSI의 (1.25 g, 3.98 mmol) 테트라히드로푸란 (2 mL) 용액을 그후 적가하고, 그후 반응을 -78°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 암모늄 클로라이드 용액 (50 mL)을 첨가하여 ?칭하고, 물로 (50 mL) 희석하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 3). 유기 상을 염수 (50 mL Х 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 400 mg, 수율 35.98%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.40 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 6H), 1.25 - 1.16 (m, 5H), 0.87 (br d, J=10.8 Hz, 2H).
실시예 19D: 1-(3-브로모-5-플루로-2-티에닐)-3-시클로헥실-프로판-1-온
하이드로겐 클로라이드 (3 mol, 1.24 mL) 용액을 2-(3-브로모-5-플루로-2-티에닐)-2-(2-시클로헥실에틸)-1,3-디옥솔레인 (450 mg, 1.24 mmol)의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액에 첨가하고, 그후 반응 혼합물을 70°C에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트 용액 (30 mL)을 첨가하여 ?칭하고, 물로 희석하였고 (20 mL), 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL Х 3). 유기 상을 염수 (30 mL Х 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 300 mg, 수율 75.79%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.58 (s, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 1.74 (br t, J=13.1 Hz, 4H), 1.66 - 1.57 (m, 3H), 1.32 - 1.14 (m, 4H), 0.99 - 0.89 (m, 2H).
실시예 19E: 1-(3-브로모-5-플루로-2-티에닐)-3-시클로헥실-프로판-1-올
소듐 보로하이드라이드 (35.55 mg, 939.76 μmol)를 0°C에서 1-(3-브로모-5-플루로-2-티에닐)-3-시클로헥실-프로판-1-온의 (200 mg, 626.51 μmol) 메탄올 (5 mL) 용액에 첨가하고, 그후 반응 혼합물을 0°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 1 mol 히드로클로릭 산을 (20 mL) 첨가하여 ?칭하고, 물로 희석하고 (20 mL), 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL Х 3). 유기 상을 염수 (20 mL Х 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 280 mg, 수율 92.75%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.35 (s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 7H), 1.35 (dt, J=6.0, 11.3 Hz, 1H), 1.28 - 1.10 (m, 5H), 0.94 - 0.84 (m, 2H).
실시예 19F: 1-[1-(3-브로모-5-플루로-2-티에닐)-3-시클로헥실-프로필]이미다졸
CDI (706.65 mg, 4.36 mmol)를 1-(3-브로모-5-플루로-2-티에닐)-3-시클로헥실-프로판-1-올 (280 mg, 871.60 μmol)의 아세토니트릴 (5 mL) 용액에 첨가하고, 그후 반응 용액을 70°C에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물에 (50 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 (50 mL Х 3) 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 200 mg, 61.80%). MS-ESI (m/z): 372 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.62 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.40 (dt, J=3.0, 7.8 Hz, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 5H), 1.28 - 1.10 (m, 6H), 0.94 - 0.79 (m, 2H).
목적 화합물의 제조 (실시예 19 내지 20): 8-(2-시클로헥실에틸)-2-플루로-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
질소 기체 조건에서, 1-[1-(3-브로모-5-플루로-2-티에닐)-3-시클로헥실-프로필]이미다졸 (120 mg, 323.18 μmol), 팔라듐 아세테이트 (7.26 mg, 32.32 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (18.13 mg, 64.64 μmol), 및 포타슘 카르보네이트의 (89.33 mg, 646.36 μmol) 자일렌 (5 mL) 혼합 용액을 140°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물에 (50 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 (50 mL Х 3) 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (라세미 화합물, 32 mg, 수율 34.10%). 라세미 화합물을 (300 mg) 키랄 분리를 거쳐 (칼럼: ChiralPak AD-3 150Х4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: 이산화탄소 B: 메탄올 (0.05% 디에틸아민)), 실시예 19 (머무름 시간: 3.938 분, 135 mg, 수율 63.85%) 및 실시예 20을 (머무름 시간: 4.312 분, 129.00 mg, 수율 61.38%) 수득하였다.
실시예 19: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.20 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.28 (tdd, J=4.7, 11.8, 14.0 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 5H), 1.32 - 1.16 (m, 5H), 1.15 - 1.08 ( m, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 2H).
실시예 20: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.19 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.28 (tdd, J=4.8, 11.8, 14.0 Hz, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 5H), 1.31 - 1.16 (m, 5H), 1.14 - 1.07 ( m, 1H), 0.95 - 0.84 (m, 2H).
실시예 21 내지 22: 8-(2-(4,4-디플루로시클로헥실)에틸)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
실시예 21A: 메틸 4,4-디플루로시클로헥산카르복실레이트
농축 황산 (2.09 g, 21.32 mmol)을 4,4-디플루로시클로헥실카르바믹 산의 (7 g, 42.64 mmol) 메탄올 (70 mL) 용액에 0°C에서 천천히 적가하였고, 그후 반응 용액을 70°C에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트 용액으로 pH = 7으로 조정하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL Х 2). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 6.90 g, 수율 90.82%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.70 (s, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.69 (m, 4H).
실시예 21B: (4,4-디플루로시클로헥실)메탄올
질소 기체 조건에서, LiAlH4 (2.9 g, 76.32 mmol)을 메틸 4,4-디플루로시클로헥산카르복실레이트의 (3.40 g, 19.08 mmol) 테트라히드로푸란 (40 mL) 용액에0°C에서 천천히 첨가하고, 그리고 그후 반응 용액을 20°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (50 mL) 및 1 mol/L 소듐 히드록사이드 용액 (20 mL)으로 ?칭하고, 그리고 그후 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 2). 합쳐진 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 2.05 g, 수율 71.55%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.53 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.86 (br d, J=13.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 1.58 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 1.43 - 1.27 (m, 3H).
실시예 21C: (4,4-디플루로시클로헥실)카르복살데히드
0°C에서, 데스-마틴 시약 (8.47 g, 19.98 mmol)을 (4,4-디플루로시클로헥실)메탄올 (2.00 g, 13.32 mmol)의 디클로로메탄 (20 mL) 용액에 천천히 첨가하고, 그리고 그후 반응 용액을 0°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 그후 여과액을 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트 (20 mL Х 3) 및 20 mL의 염수로 세척했다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 1.80 g, 수율 91.22%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.68 (s, 1H), 2.35 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 2.11 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 2.01 (br s, 2H), 1.94 - 1.71 (m, 5H).
실시예 21D: 에틸 (E)-3-(4,4-디플루로시클로헥실)아크릴레이트
NaOH를 (728.99 mg, 18.23 mmol) 에틸 2-디에톡시 포스페이트의 (4.09 g, 18.23 mmol) 테트라히드로푸란 (20 mL) 용액에 0°C에서 천천히 첨가하였고, 그후 반응 용액을 0°C에서 30 분 동안 교반했다. 그후 4,4-디플루로시클로헥실카르복살데히드 (1.8 g, 12.15 mmol)를 0°C에서 첨가하고, 그후 반응 용액을 20°C에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 (50 mL) 천천히 붓고 그후에 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 2). 합쳐진 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 1 g, 수율 37.71%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.90 (dd, J=6.8, 15.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J=1.0, 15.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.25 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 21E: 에틸 3-(4,4-디플루로시클로헥실)프로파노에이트
질소 기체 조건에서, 습식 팔라듐 탄소를 (wet palladium carbon) (350 mg) 에틸 (E)-3-(4,4-디플루로시클로헥실)아크릴레이트의 (1 g, 4.58 mmol) 에탄올 (20 mL) 용액에 첨가하고, 그리고 그후 반응 용액을 수소 가스로 3 회 퍼지하고, 그후 수소 압력 조건에서 (45 psi) 20°C에서 19 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 규조토를 통해 여과하고, 그후 여과액을 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 980 mg, 수율 97.15%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.17 - 4.11 (m, 2H), 4.07 - 4.07 (m, 1H), 2.33 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.81 - 1.57 (m, 6H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 5H).
실시예 21F: 3-(4,4-디플루로시클로헥실)프로판-1-올
질소 기체 조건에서, LiAlH4 (337.7 mg, 8.90 mmol)를 에틸 3-(4,4-디플루로시클로헥실)프로파노에이트의 (980 mg, 4.45 mmol) 테트라히드로푸란 (20 mL) 용액에 0°C에서 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 이후 20°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (20 mL) 및 2 mol/l 소듐 히드록사이드 (4 mL)로 ?칭하고, 이어서 여과했다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL Х 2). 합쳐진 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 680 mg, 수율 85.74%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.65 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.84 - 1.55 (m, 6H), 1.37 - 1.23 (m, 5H).
실시예 21G: 3-(4,4-디플루로시클로헥실)프로피오날데히드
디메틸 술폭사이드 (964.46 mg, 12.34 mmol)를 옥살릴 클로라이드의 (939.79 mg, 7.40 mmol) 디클로로메탄 (10 mL) 용액에-60°C에서 천천히 적가하고, 그리고 그후 40 분 동안 교반하였다. 3-(4,4-디플루로시클로헥실)프로판-1-올 (1.10 g, 6.17 mmol)의 디클로로메탄 (2 mL) 용액을 첨가하고 그후 20 분 동안 교반하고, 이어서 트리에틸아민을 (3.12 g, 30.85 mmol) 천천히 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 용액을 12°C까지 가열했다. 반응 용액을 디클로로메탄 (50 mL) 및 물에 (50 mL) 분산시켰다. 분리된 유기 상을 물 (30 mL Х 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 500 mg, 수율 45.99%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.78 (t, J=1.5 Hz, 1H), 2.48 (dt, J=1.5, 7.5 Hz, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 3H), 1.65 - 1.58 (m, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 3H).
실시예 21H: 3-(4,4-디플루로시클로헥실)-1-(3-아이오도-2-티에닐)프로판-1-올
n-부틸리튬의 (2.5 M, 1.26 mL) 디에틸 에테르 (10 mL) 용액을 -78°C까지 냉각시키고, 그후 디이소프로필아민을 (347.28 mg, 3.43 mmol) 천천히 첨가했다. 1 시간 후, 3-아이오도티오펜 (600 mg, 2.86 mmol)을 첨가하였고, 그후 -78°C를 유지하면서 1 시간 동안 교반하였다. 3-(4,4-디플루로시클로헥실)프로프오날데히드 (500 mg, 2.86 mmol)를 추가적으로 첨가하고, 그후 반응 용액을 -78°C에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액에 암모늄 클로라이드 용액을 (30 mL) 첨가하여 ?칭하고, 물로 (30 mL) 희석하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL Х 3). 유기 상을 염수 (30 mL Х 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 500 mg, 수율 45.10%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.27 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 2.21 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.06 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 3H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.28 (m, 3H).
실시예 21I: 1-[3-(4,4-디플루로시클로헥실)-1-(3-아이오도-2-티에닐)프로필]이미다졸
CDI (1.05 g, 6.45 mmol)를 3-(4,4-디플루로시클로헥실)-1-(3-아이오도-2-티에닐)프로판-1-올의 (500 mg, 1.29 mmol) 아세토니트릴 (5 mL) 용액에 첨가하고, 그후 반응 용액을 70°C에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물에 (30 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (30 mL Х 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 300 mg, 수율 53.30%). MS-ESI (m/z): 437 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.67 (s, 1H), 7.31 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 5.41 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.24 (q, J=7.9 Hz, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.26 (br t, J=7.2 Hz, 4H).
목적 화합물의 제조 (실시예 21 내지 22): 8-[2-(4,4-디플루로시클로헥실)에틸]-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
질소 기체 조건에서, 1-[3-(4,4-디플루로시클로헥실)-1-(3-아이오도-2-티에닐)프로필]이미다졸 (250 mg, 0.573 mmol), 팔라듐 아세테이트 (12.86 mg, 57.3 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (32.14 mg, 114.60 μmol), 포타슘 카르보네이트의 (158.39 mg, 1.15 mmol) 자일렌 (5.00 mL) 혼합 용액을 140°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물에 (30 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (30 mL Х 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (라세미 화합물, 110 mg, 수율 45.65%). MS-ESI (m/z): 309 (M+H)+ (수득 방법: 5-95 AB_1.5 min; Rt: 0.728 분). 라세미 화합물을 키랄 분리를 거쳐 (칼럼: ChiralPak AD-3 150 Х 4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: 이산화탄소 B: 에탄올 (0.05% 디에틸아민)), 실시예 21 (머무름 시간: 4.181 분, 29.00 mg, 수율 38.49%) 및 실시예 22를 (머무름 시간: 4.791 분, 26.00 mg, 수율 34.51%) 수득하였다.
실시예 21: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.19 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.81 - 5.76 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.85 - 1.67 (m, 4H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 2H).
실시예 22: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.20 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.82 - 5.77 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.02 (br dd, J=4.0, 7.0 Hz, 2H), 1.82 (br d, J=11.0 Hz, 3H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.45 (br s, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
실시예 23: 8-(tert-부틸)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
실시예 23A: 1-(3-아이오도-2-티에닐)-2,2-디메틸-프로판-1-올
n-부틸리튬의 (2.5 M, 4.19 mL) 디에틸 에테르 (20 mL) 용액을 -78°C까지 냉각시키고, 그리고 디이소프로필아민을 (1.16 g, 11.43 mmol) 천천히 첨가하였다. 1 시간 후, 3-아이오도티오펜 (2 g, 9.52 mmol)을 첨가하고, 이어서 -78°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 2,2-디메틸프로판올을 (863.11 mg, 9.52 mmol) 첨가하고, 그후 반응 용액을 -78°C에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액에 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 (50 mL) ?칭하고, 물로 (50 mL) 희석하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 3). 유기 상을 염수 (50 mL Х 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 1.1 g, 수율 39.01%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.04 - 6.89 (m, 1H), 4.93 - 4.50 (m, 1H), 2.20 - 1.58 (m, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 9H).
실시예 23B: 1-[1-(3-아이오도-2-티에닐)-2,2-디메틸-프로필]이미다졸
CDI를 (3.01 g, 18.55 mmol) 1-(3-아이오도-2-티에닐)-2,2-디메틸-프로판-1-올의 (1.10 g, 3.71 mmol) 아세토니트릴 (10 mL) 용액에 첨가하고, 그후 반응 용액을 70°C에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물에 (30 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고 그후 염수로 세척하고 (30 mL Х 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (400 mg, 수율 31.14%). MS-ESI (m/z): 347 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.66 (s, 1H), 7.37 (dd, J=0.8, 5.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 1.11 (s, 9H).
목적 화합물의 제조 (실시예 23): 8-tert-부틸-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
질소 기체 조건에서, 1-[1-(3-아이오도-2-티에닐)-2,2-디메틸-프로필]이미다졸 (400 mg, 1.16 mmol), 팔라듐 아세테이트 (25.94 mg, 115.53 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (64.80 mg, 231.06 μmol) 및 포타슘 카르보네이트 (319.35 mg, 2.31 mmol)의 자일렌 (5 mL) 혼합 용액을 140°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물에 (40 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (40 mL Х 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 조제형 크로마토그래피 (preparative chromatography)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 190 mg, 수율 74.80%). MS-ESI (m/z): 219 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.22 (s, 1H), 7.69 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 1.11 (s, 9H).
실시예 24: 8-이소부틸-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
실시예 24A: 1-(3-아이오도티오펜-2-일)-3-메틸부탄-1-올
n-BuLi (2.5 M, 4.19 mL)을 디이소프로필아민의 (1.06 g, 10.47 mmol) 디에틸 에테르 용액에 -78°C에서 적가하였고, 그후 0°C까지 가열하면서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 -78°C까지 추가적으로 냉각시키고, 그후 3-아이오도티오펜을 (2 g, 9.25 mmol) 적가하면서, 1 시간 동안 교반하였다. 이소발레랄데히드를 (Isovaleraldehyde) (983.95 mg, 11.42 mmol) 반응 용액에 -78°C에서 적가하였고, 그리고 그후 반응 혼합물을 -78°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (50 mL)으로 ?칭하고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL Х 3). 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (1.2 g, 42.56%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.18 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 2.02 (d, J=3.3 Hz, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 0.93 (dd, J=6.4, 9.7 Hz, 6H).
실시예 24B: 1-(1-(3-아이오도티오펜-2-일)-3-메틸부틸)-1H-이미다졸
CDI를 (1.97 g, 12.15 mmol) 1-(3-아이오도티오펜-2-일)-3-메틸부탄-1-올의 (1.2 g, 4.05 mmol) 아세토니트릴 (20 mL) 용액에 첨가하고, 80°C까지 가열시키고 그후 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 (30 mL) 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL Х 3). 합쳐진 유기 층을 포화 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 액상, 700 mg, 49.92%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.70 (s, 1H), 7.31 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 3H), 5.62 - 5.54 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.49 (quind, J=6.7, 13.6 Hz, 1H), 1.01 (dd, J=6.8, 18.3 Hz, 6H).
목적 화합물의 제조 (실시예 24): 8-이소부틸-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
N-메틸피롤리돈을 (3 mL) 1-(1-(3-아이오도티오펜-2-일)-3-메틸부틸)-1H-이미다졸 (500 mg, 1.44 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (80.76 mg, 288.00 μmol), 피발릭 산 (44.12 mg, 432 μmol), 팔라듐 아세테이트 (3233 mg, 144 μmol) 및 포타슘 카르보네이트의 (398.04 mg, 2.88 mmol) 혼합물에 첨가하고, 그후 질소 가스로 3 회 퍼지하고, 180°C까지 가열시키고 그후 10 분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)에 붓고, 그후 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL Х 4). 합쳐진 유기 층을 물 (5 mL Х 4) 및 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (2.2 g, 61.83%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H). MS-ESI (m/z):219 (M+H)+ .
실시예 25: 8-이소프로필-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
실시예 25A: 1-(3-아이오도-2-티에닐)-2-메틸-프로판-2-올
-78°C에서, n-부틸리튬의 (2.5 mol/L, 12.71 mL) n-헥산 용액을 디이소프로필아민의 (3.22 g, 31.78 mmol, 4.47 mL) 디에틸 에테르 (20 mL) 용액에 10 분 동안 천천히 적가하면서, 그동안 온도를 -78°C로 조절했다. 적가의 완료 후, 혼합물을 0°C까지 가열하고 그후 30 분 동안 교반했다. 계를 -78°C까지 냉각하고 그리고 그후 3-아이오도티오펜을 (6.07 g, 28.89 mmol) 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 이소프로필 포름알데히드를 (2.50 g, 34.67 mmol, 3.16 mL) 적가하였다. 반응의 완료 후, 계에 30 mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL Х 3). 유기 상을 합치고 그후 40 mL 포화 염수로 세척하고, 그후 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 4 g, 14.18 mmol, 수율 49.07%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.27 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.70 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 25B: 1-[1-(3-아이오도-2-티에닐)-2-메틸-프로필]이미다졸
1,1-카르보닐디이미다졸을 (5.75 g, 35.45 mmol) 1-(3-아이오도-2-티에닐)-2-메틸-프로판-2-올의 (2 g, 7.09 mmol) 아세토니트릴 (20 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 70°C에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 100 mL의 물을 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 3). 합쳐진 유기 상을 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상 화합물, 2 g, 6.02 mmol, 수율 42.45%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.67 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 2H), 7.01 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 2.51 (quind, J=6.5, 10.8 Hz, 1H), 0.98 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.3 Hz, 3H).
목적 화합물의 제조 (실시예 25): 8-이소프로필-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
질소 기체 조건에서, 1-[1-(3-아이오도-2-티에닐)-2-메틸-프로필]이미다졸 (200 mg, 602.05 μmol), 팔라듐 아세테이트 (13.52 mg, 60.20 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (33.77 mg, 120.47 μmol), 포타슘 카르보네이트 (249.63 mg, 1.81 mmol), 피발릭 산 (18.45 mg, 180.61 μmol) 및 1-메틸-2-피롤리돈을 (1 mL) 연속적으로 반응 플라스크에 첨가하고, 그후 180°C에서 10 분 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 용액을 석션 조건에서 여과시키고, 그후 에틸 아세테이트로 세척하였다 (5 mL). 유기 상에 5 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL Х 3). 합쳐진 유기 상을 20 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (100 mg, 489.50 μmol, 수율 81.31%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.90 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.3 Hz, 2H), 5.41 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.74 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 26 내지 27: (7S,8aS)-7-(1-히드록시-2-(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에틸)헥사히드로인돌리진-3(2H)-온 ((7S,8aS)-7-(1-hydroxy-2-(8H-thieno[3',2':3,4]pyrrolo[1,2-c]imidazol-8-yl)ethyl)hexahydroindolizine-3(2H)-one)
실시예 26A: 1-(부틸-3-엔-1-일)피롤리돈-2,5-디온
질소 기체 조건에서, 피롤리딘-2,5-디온을 (100 g, 1.01 mol) DMF에 (1 L) 용해시키고, 그후 소듐 히드록사이드 (48.48 g, 1.21 mol, 순도 60%)를 0°C에서 상기 용액에 첨가하고, 이어서 20°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 4-브로모-1-부텐 (163.49 g, 1.21 mol)을 20°C에서 적가하였고, 그후 혼합물을 50°C까지 가열시켜 16 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 염수 (6 L)에 부어 ?칭하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (1 LХ5). 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 그후 여과하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (130 g, 848.67 mmol, 수율 84%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 5.72 (tdd, J=7.0, 10.1, 17.0 Hz, 1H), 5.14 - 4.92 (m, 2H), 3.58 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.43 - 2.26 (m, 2H).
실시예 26B: 1-(부틸-3-엔-1-일)-5-히드록시피롤리딘-2-온
질소 기체 조건에서, 1-(부틸-3-엔-1-일)피롤리딘-2,5-디온을 (20 g, 130.57 mmol) 메탄올에 용해시키고 (150 mL), 그후 소듐 보로하이드라이드를 (7.41 g, 195.86 mmol) 15°C에서 조금씩 첨가하였다. 20°C에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 물로 ?칭하고 (200 mL) 그후 디클로로메탄으로 추출하였다 (200 mL Х 3). 합쳐진 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (54 g, 수율 38%, 평행적으로 7 개의 배치에서 수득). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 5.77 (tdd, J=6.9, 10.2, 17.1 Hz, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 5.13 - 4.98 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.25 (td, J=7.0, 13.7 Hz, 1H), 2.63 - 2.46 (m, 1H), 2.43 - 2.19 (m, 4H), 1.94 - 1.84 (m, 1H).
실시예 26C: (7S,8aS)-3-옥소데카히드로인돌리진-7-일-포르메이트 ((7S,8aS)-3-oxodecahydroindolizin-7-yl-formate)
1-(부틸-3-엔-1-일)-5-히드록시피롤리딘-2-온의 (36 g, 231.97 mmol) 포르믹 산 (360 mL) 용액을 20°C에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 농축시켜, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용된, 목적 화합물을 수득하였다 (35 g, 정제되지 않음, 황색 오일 상).
실시예 26D: (7S,8aS)-7-히드록시헥사히드로인돌리진-3(2H)-온 ((7S,8aS)-7-hydroxyhexahydroindolizin-3(2H)-one)
리튬 히드록사이드 모노하이드레이트를 (16.03 g, 382.1 mmol) (7S,8aS)-3-옥소데카히드로인돌리진-7-일-포르메이트의 (35 g, 191 mmol) 메탄올 (150 mL) 및 물 (50 mL) 용액에 첨가했다. 반응 용액을 20°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 pH = 8-9에서 1N 히드로클로릭 산으로 ?칭하였다. 반응 용액을 농축시키고, 그후 잔여물을 이전 배치와 함께 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (45.8 g, 295.12 mmol). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 4.17 - 4.02 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 3.49 (dtd, J=3.3, 7.3, 11.2 Hz, 1H), 3.13 (br. s., 1H), 2.63 (dt, J=3.4, 13.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.09 (m, 5H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 1.15 (q, J=11.5 Hz, 1H).
실시예 26E: (7S,8aS)-3-옥소데카히드로인돌리진-7-일-4-메틸벤젠술포네이트 ((7S,8aS)-3-oxodecahydroindolizin-7-yl-4-methylbenzenesulfonate)
트리에틸아민 (59.73 g, 590.24 mmol) 및 DMAP를 (3.61 g, 29.51 mmol) (7S,8aS)-7-히드록시헥사히드로인돌리진-3(2H)-온의 (45.80 g, 295.12 mmol) 디클로로메탄 (700 mL) 용액에 첨가하고, 그리고 그후 0°C까지 냉각시켰다. 반응 용액에 p-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 (67.52 g, 354.14 mmol) 첨가하고, 20°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 pH=6에서 1N HCl로 ?칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (200 mL × 4). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 그후 농축시켜, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용된, 정제되지 않은 목적 화합물을 수득하였다 (85 g). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 7.80 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.57 (tt, J=4.3, 11.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 1H), 3.48 (dtd, J=3.1, 7.3, 11.0 Hz, 1H), 2.61 (dt, J=3.4, 13.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.53 (dd, J=5.4, 11.7 Hz, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 1H).
실시예 26F: (7R,8aS)-3-옥소데카히드로인돌리진-7-카르보니트릴
소듐 사이아나이드를 (15.45 g, 315.15 mmol) (7S,8aS)-3-옥소데카히드로인돌리진-7-일-4-메틸벤젠술포네이트의 (65 g, 210.1 mmol) 디메틸 술폭사이드 (700 mL) 용액에 첨가하고, 이후 반응 용액을 80°C까지 가열하면서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 ?칭하고 (4L) 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (500 mL × 10). 합쳐진 유기 상을 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (32 g, 수율 92.76%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 4.18 (dd, J=4.6, 13.9 Hz, 1H), 3.81 (dtd, J=3.3, 7.4, 11.1 Hz, 1H), 3.16 (br. s., 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.48 - 2.25 (m, 3H), 2.17 (dd, J=1.8, 13.3 Hz, 1H), 1.99 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 1H).
실시예 26G: (7S, 8aS)-3-옥소데카히드로인돌리진-7-카르복살데히드
질소 기체 조건에서, 1 M 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 용액을 (60.69 mL, 60.69 mmol) (7R,8aS)-3-옥소데카히드로인돌리진-7-카르보니트릴의 (5 g, 30.45 mmol) 디클로로메탄 (50 mL) 용액에 -70°C에서 적가하였다. 반응 용액을 -70°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 ?칭하고 (5 mL) 그후 1 당량의 희석 히드로클로릭 산으로 5의 pH로 조정했다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다 (50 mL Х 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (100 mL), 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 농축 액을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 정제되지 않은 황색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (2 g). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.82 (s, 1H), 4.18 (dd, J=4.8, 13.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=5.1, 13.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 1H), 3.51 (dtd, J=3.5, 7.3, 11.2 Hz, 1H), 3.15 (br s, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 2.75 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 2.67 (dt, J=3.0, 13.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.11 (m, 9H), 2.11 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.51 (m, 5H), 1.50 - 1.36 (m, 3H).
실시예 26H: (7S,8aS)-7-((S)-1-히드록시부틸-3-엔-1-일)헥사히드로인돌리진-3(2H)-온
질소 기체 조건에서, 인듐 (686.62 mg, 5.98 mmol), (1S,2R)-2-아미노-1,2-디페닐-에탄올 (637.69 mg, 2.99 mmol) 및 피리딘을 (473.02 mg, 5.98 mmol) 브로모프로펜의 (723.46 mg, 5.98 mmol) 테트라히드로푸란 (30 mL) 용액에 15°C에서 첨가하였다. 반응 용액을 투명해질 때까지 3 시간 동안 교반하였다. -70°C까지 냉각시킨 후 (7S, 8aS)-3-옥소데카히드로인돌리진-7-카르복살데히드의 (500.00 mg, 2.99 mmol) 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액을 상기 반응 용액에 첨가하고, 그리고 그후 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 16°C까지 가열하고 그후 추가적으로 10 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1 당량의 희석 히드로클로릭 산으로 4의 pH로 조정하고, 그리고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL Х 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (100 mL), 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 농축 액을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 상의 정제되지 않은 목적 화합물을 수득하였다(300 mg, 수율 48%).
실시예 26I: (7S,8aS)-7-((S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸-3-엔-1-일)헥사히드로인돌리진-3(2H)-온
질소 기체 조건에서, 2,6-디메틸피리딘 (4.61 g, 42.99 mmol), tert-부틸디메틸실릴 트리플루로메탄술포네이트 (5.68 g, 21.5 mmol)를 (7S,8aS)-7-((S)-1-히드록시부틸-3-엔-1-일)헥사히드로인돌리진-3(2H)-온의 (3 g, 14.33 mmol) 디클로로메탄 (50 mL) 용액에 0°C에서 첨가하였다. 반응 용액을 15°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1 mol/L의 묽은 히드로클로릭 산으로 6의 pH로 조정하고, 그리고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (150 mL), 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (1.5 g, 수율 32.3%).
실시예 26J: (7S,8aS)-7-((S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸-3-엔-1-일)헥사히드로인돌리진-3(2H)-온
-78°C에서, 오존을 (7S,8aS)-7-((S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸-3-엔-1-일)헥사히드로인돌리진-3(2H)-온의 (1.5 g, 4.64 mmol) 디클로로메탄 (20 mL) 및 메탄올 (5 mL) 혼합 용액에 반응 용액이 청색으로 바뀔 때까지, 주입하였다. 질소 가스를 그후 5 분 동안 주입하고, 그후 디메틸 설파이드를 (2.88 g, 46.4 mmol) -70°C에서 주입하였다. 반응 용액을 15°C에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그후 농축액을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (0.85 g, 수율 56.28%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.87 (dd, J=2.1, 4.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.33 (m, 1H), 4.25 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.35 (m, 1H), 2.79 - 2.51 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 0.98 - 0.79 (m, 10H), 0.16 - 0.04 (m, 6H).
실시예 26K: (7S,8aS)-7-((1S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시-3-(3-아이오도티오펜-2-일)프로필)헥사히드로인돌리진-3(2H)-온
질소 기체 조건에서, 2.5 M n-부틸리튬 용액을 (294.91 μL) 디이소프로필아민의 (74.61 mg, 737.28 μmol) 디에틸 에테르 (5 mL) 용액에 -70°C에서 적가하였다. 0°C에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 -70°C까지 냉각시키고 그후 3-아이오도티오펜을 (154.86 mg, 737.28 μmol) 첨가하고, 그후 반응 용액을 1시간 동안 교반했다. (7S,8aS)-7-((S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸-3-엔-1-일)헥사히드로인돌리진-3(2H)-온의 (200.00 mg, 614.40 μmol) 디에틸 에테르 (5 mL) 용액을 반응 용액에 적가하였고, 이를 그후 -70°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (50 mL)으로 ?칭하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (50 mL), 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (0.15 g, 수율 38.3%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.08 - 6.89 (m, 1H), 5.10 (br t, J=9.9 Hz, 1H), 4.54 - 3.42 (m, 7H), 3.17 - 2.49 (m, 3H), 2.45 - 1.75 (m, 17H), 1.43 (s, 4H), 0.92 (s, 9H), 0.27 - 0.03 (m, 12H).
실시예 26L: (7S,8aS)-7-((1S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(1H-이미다졸-1-일)-3-(3-아이오도티오펜-2-일)프로필)헥사히드로인돌리진-3(2H)-온
질소 기체 조건에서, 카르보닐디이미다졸을 (4.9 g, 30.25 mmol) (7S,8aS)-7-((1S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시-3-(3-아이오도티오펜-2-일)프로필)헥사히드로인돌리진-3(2H)-온의 (3.24 g, 6.05 mmol) 아세토니트릴 (5 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 80°C에서 2 시간 동안 교반하고, 그후 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 ?칭하고 (50 mL), 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL). 유기 상을 염수로 세척하고 (50 mL), 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (2 g, 수율 56.5%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.87 - 7.64 (m, 1H), 7.32 (dd, J=5.3, 8.3 Hz, 1H), 7.14 - 6.93 (m, 3H), 5.97 - 5.58 (m, 1H), 4.01 - 3.29 (m, 4H), 3.09 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.07 (m, 7H), 1.95 - 1.49 (m, 10H), 1.01 - 0.72 (m, 14H), 0.19 - -0.08 (m, 7H).
실시예 26M: (7S,8aS)-7-((1S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에틸)헥사히드로인돌리진-3(2H)-온
질소 기체 조건에서, 포타슘 카르보네이트 (354 mg, 2.56 mmol), 팔라듐 아세테이트 (19.17 mg, 85.38 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (47.89 mg, 170.76 μmol) 및 피발릭 산 (26.16 mg, 256.14 μmol)을 (7S,8aS)-7-((1S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(1H-이미다졸-1-일)-3-(3-아이오도티오펜-2-일)프로필)헥사히드로인돌리진-3(2H)-온의 (0.5 g, 0.854 mmol) N-메틸피롤리돈 (2 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 180°C에서 10 분 간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 그후 여과액을 물에 (50 mL) 붓고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (100 mL), 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일상의 목적 화합물을 수득하였다 (400 mg, 수율 51.2%).
실시예 26N: (7S,8aS)-7-((1S)-1-히드록시-2(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에틸)헥사히드로인돌리진-3(2H)-온
질소 기체 조건에서, p-톨루엔술포닉 산 (263.4 mg, 1.53 mmol)을 (7S,8aS)-7-((1S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에틸)헥사히드로인돌리진-3(2H)-온의 (350 mg, 0.765 mmol) 디클로로메탄 (3 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 10°C에서 16 시간 동안 교반하고, 그리고 그후 농축시켰다. 농축액을 조제형 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 갈색 오일 상 목적 화합물을 수득하였다 (200 mg, 수율 69.3%).
목적 화합물의 제조 (실시예 26 내지 27): (7S,8aS)-7-((1S)-1-히드록시-2(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에틸)헥사히드로인돌리진-3(2H)-온
(7S,8aS)-7-((1S)-1-히드록시-2(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에틸)헥사히드로인돌리진-3(2H)-온을 (200 mg, 0.582 mmol) 키랄 분리를 거치게 하여 (칼럼: AD (250 mm * 30 mm, 5 μm); 이동상: [알칼린-에탄올]; B%: 35%-%, 분) 실시예 26 (RT = 3.837 분, 3.931 분, 4.024 분, 20 mg, 수율 10%) 및 실시예 27을 (RT = 4.406 분, 4.54 분, 4.630 분, 20 mg, 수율 10%) 수득하였다.
실시예 26: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.02 - 7.57 (m, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.62 - 5.39 (m, 1H), 4.32 - 4.09 (m, 1H), 3.93 - 3.67 (m, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 2.95 (br t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.62 (m, 1H), 2.45 - 1.96 (m, 5H), 1.61 - 1.14 (m, 6H).
실시예 27: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.06 - 7.61 (m, 1H), 7.26 (br dd, J=4.9, 11.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J=6.2 Hz, 1H) , 6.83 (br s, 1H), 5.60 - 5.36 (m, 1H), 4.17 (br t, J=10.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.51 (m, 3H), 3.42 - 2.52 (m, 2H), 2.43 - 1.67 (m, 7H), 1.47 (br dd, J=4.6, 6.7 Hz, 9H).
실시예 28: (1S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-((R)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에탄올 ((1S)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-2-((R)-8H-thieno[3',2':3,4]pyrrolo[1,2-c]imidazol-8-yl)ethanol)
실시예 29: (1S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-((S)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에탄올 ((1S)-1-(tetrahydro -2H-pyran-4-yl)-2-((S)-8H-thieno[3',2':3,4]pyrrolo[1,2-c]imidazol-8-yl)ethanol)
실시예 28A: (S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)부트-3-엔-1-올
피리딘 (1.39 g, 17.52 mmol), 3-브로모-1-프로펜 (2.12 g, 17.52 mmol), (1S,2R)-2-아미노-1,2-디페닐-에탄올 (1.87 g 8.76 mmol) 및 테트라히드로푸란의 (100 mL) 혼합물을 질소 가스로 3 회 퍼지하고, 그후 인듐을 (2.01 g, 17.52 mmol) 상기 혼합물에 10°C에서 조금씩 첨가하였다. 테트라히드로푸란-4-카르복살데히드를 (1 g, 8.76 mmol) 혼합물에 -78°C에서 적가하면서 1 시간 동안 교반하고, 그후 0°C까지 냉각시키고 그후 다른 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 ?칭하고 (20 mL), 여과하고, 그후 석유 에테르로 세척했다 (100 mL). 여과액을 염수 (50 mL)로 두 번 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (1.2 g, 수율 87.69%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 5.94 - 5.77 (m, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 2H), 4.01 (td, J=5.8, 11.2 Hz, 2H), 3.43 - 3.31 (m, 3H), 2.37 (dddd, J=1.8, 3.3, 4.5, 14.0 Hz, 1H), 2.12 (td, J=8.4, 14.1 Hz, 1H), 1.77 (br dd, J=1.4, 13.2 Hz, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H).
실시예 28B: (S)-tert-부틸디메틸((1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)부트-3-엔-1-일)옥시)실레인
2,6-디메틸피리딘 (2.74 g, 25.6 mmol) 및 TBSOTf (5.08 g, 19.2 mmol)를 (S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)부트-3-엔-1-올의 (2 g, 12.8 mmol) 디클로로메탄 (20 mL) 용액에 0°C에서 첨가하고 그후 0°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 (50 mL), 물 (30 mL) 및 포화 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (2.5 g, 수율 72.21%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 5.88 - 5.67 (m, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.44 (q, J=5.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (d, J=5.3 Hz, 6H).
실시예 28C: (S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로피오날데히드
오존을 (S)-tert-부틸디메틸((1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)부트-3-엔-1-일)옥시)실레인의 (2.5 g, 9.24 mmol) 디클로로메탄 (15 mL) 및 메탄올의 (15 mL) 혼합물에 -78°C에서 반응 용액이 청색이 될 때까지 주입하고, 그후 과량 오존을 질소 가스로 내보냈다. 디메틸 설파이드를 (5.74 g, 92.4 mmol) 그후 반응 용액에 첨가하고, 그후 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 천천히 가열시키고 그후 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 회전증발농축기로 증발시켜 용매를 제거하고, 그후 에틸 아세테이트로 (50 mL) 희석시키고, 물 (15 mL) 및 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (1.5 g, 59.58%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.84 (t, J=2.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 3H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.56 (dt, J=1.5, 3.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 3H), 1.47 - 1.32 (m, 2H), 0.88 (s, 8H), 0.07 (d, J=8.0 Hz, 6H).
실시예 28D: (3S)-3-(tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-아이오도티오펜-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-1-올
n-BuLi을 (2.5 M, 1.05 mL) 디이소프로필아민의 (289 mg, 2.86 mmol) 디에틸 에테르 (5 mL) 용액에 -78°C에서 적가하였고, 0°C까지 가열하면서 30 분 간 교반하였다. 3-티오펜을 (500 mg, 3.38 mmol) 그후 반응 용액에 -78°C에서 첨가하고 그후 1 시간 동안 교반하였다. 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-시클로헥실프로피오날데히드를 상기 반응 용액에 적가하였고, 그후 다른 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 ?칭하고 (50 mL) 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (6.2 g, 수율 54.21%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.09 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=5.1, 9.2 Hz, 1H), 5.20 - 4.88 (m, 1H), 5.06 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 3.86 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 3H), 1.56 (br s, 1H), 1.27 - 1.19 (m, 2H), 0.80 (d, J=4.8 Hz, 9H), 0.06 - -0.03 (m, 6H).
실시예 28E: 1-((3S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-아이오도티오펜-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필)-1H-이미다졸
CDI (201.64 mg, 1.24 mmol)를 (3S)-3-(tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-아이오도티오펜-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-1-올의 (200 mg, 414.52 μmol) 아세토니트릴 (5 mL) 용액에 첨가하고, 그후 80°C까지 가열하면서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 (10 mL) 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL × 3). 합쳐진 유기 층을 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (500 mg, 수율 56.62%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 3H), 5.72 - 5.59 (m, 1H), 3.99 (br dd, J=3.1, 10.7 Hz, 2H), 3.41 - 3.21 (m, 3H), 2.48 - 2.32 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 3H), 0.96 - 0.90 (m, 9H), 0.05 - -0.01 (m, 6H).
실시예 28F: 8-((S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
N-메틸피롤리돈을 (4 mL) 1-((3S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-아이오도티오펜-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필)-1H-이미다졸 (0.4 g, 751.1 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (42.13 mg, 150.22 μmol), 팔라듐 아세테이트 (16.86 mg, 75.11 μmol), 피발릭 산 (23.01 mg, 225.33 μmol) 및 포타슘 카르보네이트 (207.62 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 질소 가스로 3 회 퍼지하고, 180°C까지 가열하면서 10 분 간 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 물에 (20 mL) 붓고 그후 여과하고, 그리고 그후 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20mL × 4). 합쳐진 유기 층을 물 (5 mL × 4) 및 포화 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 정제되지 않은 흑색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (200 mg).
목적 화합물의 제조 (실시예 28)
(1S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-((R)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에탄올
목적 화합물의 제조 (실시예 29)
(1S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-((S)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에탄올
p-톨루엔술포닉 산을 (255.34 mg, 1.48 mmol) 정제되지 않은 8-((S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸의 (200 mg) 디클로로메탄 (4 mL) 용액에 첨가하고, 그후 15°C에서 32 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 (100 mL), 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트 수용액 (5 mL × 4) 및 포화 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (110 mg, 수율 53.38%). 목적 화합물을 키랄 분리를 거쳐 (SFC seperation conditions: AD_MEOH(DEA)_5_40_2, 8ML_8 min. MColumn: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D., 3um; Mobile phase: A : CO2 B:Methanol (0.05% DEA); Gradient: from 5% to 40% of B in 4.5 min and hold 40% for 2.5 min, then 5% of B for 1 min; Flow rate: 2.8 mL/min; Column temperature:40°C) 두 개의 이성질체를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 291 (M+H)+.
실시예 28: (이성질체 1, SFC RT = 3.575 min) 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 9.19 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.88 (dd, J=5.8, 8.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.82 (ddd, J=2.8 , 6.2, 10.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 2.40 (ddd, J=5.6, 11.0, 13.7 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J=2.8, 8.7, 13.7 Hz, 1H), 1.80 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 2H).
실시예 29: (이성질체 2, SFC RT = 3.842 min) 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 9.13 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.89 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.98 (dt, J=3.6, 12.0 Hz, 2H), 3.57 (ddd, J=3.3, 6.4, 9.9 Hz, 1H), 3.40 (dt, J=2.3, 11.8 Hz, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.39 (dq, J=4.4, 12.5 Hz, 2H).
실시예 30: 4-(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에틸)몰폴린 (4-(8H-thieno[3',2':3,4]pyrrolo[1,2-c]imidazol-8-yl)ethyl)morpholine)
실시예 30A: 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-올
트리에틸아민 (13.3 g, 131.42 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 (19.81 g, 131.42 mmol) 1,3-프로판디올의 (10 g, 131.42 mmol) 디클로로메탄 (200 mL) 용액에 0°C에서 첨가하고, 그후 25°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석시키고 (100 mL), 그리고 그후 디클로로메탄으로 추출하였다 (100 mL × 3). 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 (300 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (20 g, 수율 79.95%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.90 - 3.78 (m, 4H), 2.60 (br. s., 1H), 1.78 (quin, J=5.6 Hz, 2H), 0.92 - 0.88 (m, 9H), 0.08 (s, 6H).
실시예 30B: 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로피오날데히드
데스-마틴 시약을 (12.25 g, 28.09 mmol) 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-올의 (5 g, 26.27 mmol) 디클로로메탄 용액에 적가하였고 그후 20°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 ?칭하고 (50 mL), 그후 디클로로메탄으로 추출하였다 (20 mL × 3). 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (2 g, 수율 40.42%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.81 (t, J=2.1 Hz, 1H), 3.99 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.60 (dt, J=2.0, 6.0 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
실시예 30C: 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-아이오도티오펜-2-일)프로판-1-올
n-BuLi을 (2.5 M, 10.47 mL) 디이소프로필아민의 (5.3 g, 52.37 mmol) 디에틸 에테르 (100 mL) 용액에 -78°C에서 적가하였고, 그후 0°C까지 가열하고 그후 30 분 동안 교반하였다. 3-티오펜을 (10.00 g, 47.61 mmol) 그후 반응 용액에 -78°C에서 첨가하고 그후 1 시간 동안 교반하고, 이어서 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로피오날데히드를 (10.76 g, 57.13 mmol) 첨가하면서 다른 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 ?칭하고 (100 mL), 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 4). 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (15 g, 수율 79.08%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.24 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.19 (td, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=4.6, 6.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.12 (d, J=1.3 Hz, 6H).
실시예 30D: 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-아이오도티오펜-2-일)프로필)-1-H-이미다졸
CDI를 (30.53 g, 188.25 mmol) 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-아이오도티오펜-2-일)프로판-1-올의 (15 g, 37.65 mmol) 아세토니트릴 (200 mL) 용액에 첨가하고, 그후 가열환류하면서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고 (100 mL), 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 합쳐진 유기 층을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (7 g, 수율 41.46%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.68 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 3H), 5.84 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.62 (td, J=5.0, 10.4 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J=5.3, 7.3, 10.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.02 (d, J=4.5 Hz, 6H).
실시예 30E: 8-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
N-메틸피롤리돈을 (15 mL) 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-아이오도티오펜-2-일)프로필)-1-H-이미다졸 (1.5 g, 3.34 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (187.6 mg, 668.99 μmol), 피발릭 산 (102.49 mg, 1 mmol), 팔라듐 아세테이트 (75.10 mg, 334.49 μmol) 및 포타슘 카르보네이트의 (1.39 mg, 10.03 mmol) 혼합물에 첨가하고, 질소 가스로 3 회 퍼지하고, 그후 180°C까지 가열하면서 10 분 간 교반하였다. 냉각한 후, 반응 용액을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트에 (30 mL) 붓고, 그후 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 6). 합쳐진 유기 층을 물 (5 mL × 4) 및 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물은 (2 g) 더 정제되지 않은 상태로 바로 다음 단계에서 사용되었다. MS-ESI (m/z):321 (M+H)+.
실시예 30F: 2(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에탄올
p-톨루엔술포닉 산을 (1.29 g, 7.5 mmol) 8-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸의 (800 mg, 2.5 mmol) 디클로로메탄 (10 mL) 용액에 첨가하고, 그후 15°C에서 32 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄 (40 mL), 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트 수용액 (5 mL × 4) 및 포화 염수로 세척하고 (20 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (400 mg, 수율 77.57%). MS-ESI (m/z):289 (M+H)+ ; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.89 (s, 1H), 7.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.43 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.95 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H).
실시예 30G: 2-(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에틸메탄술포네이트
트리메틸아민 (98.12 mg, 969.64 μmol) 및 메탄술포닐 클로라이드를 (83.30 mg, 727.23 μmol) 2(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에탄올의 (100 mg, 484.82 μmol) 디클로로메탄 (2 mL) 용액에0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 (20 mL), 그후 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트 용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켜 정제되지 않은 생성물을 수득했다 (130 mg).
목적 화합물의 제조 (실시예 30): 4-(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에틸)몰폴린
몰폴린을 (76.6 mg, 879.2 μmol) 2-(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에틸메탄술포네이트의 (50 mg, 175.84 μmol) 아세토니트릴 (2 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고 건조하여 수득한 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 수득하였다 (20 mg, 수율 41.18%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 7.90 (s, 1H), 7.54 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.48 (dd, J=4.6, 7.2 Hz, 1H), 3.70 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.57 - 2.44 (m, 5H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 1H).
실시예 31: 8-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
피페리딘을 (piperidine) (149.73 mg, 1.76 mmol) 2-(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에틸메탄술포네이트의 (50 mg, 175.84 μmol) 아세토니트릴 (2 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고 건조하여 수득한 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피로 분리하여, 목적 화합물을 수득하였다 (20 mg, 수율 41.18%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.89 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.52 - 5.37 (m, 1H), 2.52 - 2.24 (m, 7H), 2.19 - 2.02 (m, 1H), 1.60 (quin, J=5.6 Hz, 4H), 1.47 (br d, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 32: 8-시클로부틸-8-히드로-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
실시예 32A: 시클로부틸-(3-아이오도-2-티에닐)메탄올
n-부틸리튬의 (2.5 mol/L, 10.46 mL) n-헥산 용액을 디이소프로필아민의 (2.65 g, 26.16 mmol, 3.68 mL) 디에틸 에테르 (40 mL) 용액에 -78°C에서 약 10 분 동안 천천히 적가하였고, 그동안 온도는 -78°C로 통제되었다. 적가의 완료 후, 혼합물을 0°C까지 가열하였고 그후 30 분 동안 교반하였다. 반응 계를 그후 -78°C까지 냉각시키고, 그후 3-아이오도티오펜을 (5.49 g, 26.16 mmol) 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 시클로부틸카르복살데히드를 (2 g, 23.78 mmol) 적가하였고, 그후 -78°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 계에 50 mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 그리고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 유기 상을 합치고 그후 50 mL의 포화 염수로 세척했다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 시클로부틸-(3-아이오도-2-티에닐)메탄올의 화합물을 수득하였다 (3 g, 10.20 mmol, 수율 42.89%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.01 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 3H), 1.91 - 1.87 (m, 3H).
실시예 32B: 1-[시클로부틸-(3-아이오도-2-티에닐)메틸]이미다졸
1,1-카르보닐디이미다졸을 (8.27 g, 51 mmol) 시클로부틸-(3-아이오도-2-티에닐)메탄올의 (3 g, 10.20 mmol) 아세토니트릴 (30 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 70°C에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 50 mL의 물을 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 1-[시클로부틸-(3-아이오도-2-티에닐)메틸]이미다졸 화합물을 수득하였다 (2.80 g, 8.13 mmol, 수율 79.75%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.56 (s, 1H), 7.24 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=5.3 Hz, 2H), 6.88 (t, J=1.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.12 (quind, J=7.8, 10.6 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 1H).
목적 화합물의 제조 (실시예 32): 8-시클로부틸-8-히드로-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
질소 기체 조건에서, 1-[시클로부틸-(3-아이오도-2-티에닐)메틸]이미다졸 (1 g, 2.91 mmol), 팔라듐 아세테이트 (65.33 mg, 291 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (163.21 mg, 582.00 μmol), 포타슘 카르보네이트 (804.38 mg, 5.82 mmol) 및 o-자일렌을 (10 mL) 연속적으로 반응 플라스크에 첨가하고, 이어서 140°C에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 석션 조건에서 여과시키고, 그후 에틸 아세테이트로 세척했다 (5 mL). 유기 상을 30 mL의 물로 세척하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 20 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고, 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8-시클로부틸-8-히드로-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸을 수득하였다 (220 mg, 1.02 mmol, 수율 35.05%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.84 (s, 1H), 7.52 (dd, J=0.8, 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.36 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H).
실시예 33 내지 36: 8-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
실시예 33A: N-메톡시-N-메틸테트라히드로-2H-피란-3-카르복사미드 (N-methoxy-N-methyltetrahydro-2H-pyran-3-carboxamide)
트리메틸아민 (5.36 g, 53.01 mmol), N-메톡시 메틸아민 히드로클로라이드 (1.8 g, 19.44 mmol) 및 HBTU (7.37g, 19.44mmol)를 테트라히드로피란-3-카르복실릭 산의 (2.3 g, 17.67 mmol) DMF (25 mL) 용액에 첨가하고, 그후 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석시키고 (100 mL) 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 5). 합쳐진 유기 층을 물 (10 mL × 4) 및 포화 염수로 세척하고 (20 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (2.6 g, 수율 84.95%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.02 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 3H).
실시예 33B: 테트라히드로-2H-피란-3-카르복살데히드
DIBAL-H의 (1M, 19.05 mL) 톨루엔 용액을 N-메톡시-N-메틸테트라히드로-2H-피란-3-카르복사미드의 (3 g, 17.32 mmol) THF (30 mL) 용액에 -78°C에서 적가하였다. 혼합물을 -78°C에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 소듐 포타슘 타르트레이트 (소듐 포타슘 타르트레이트) 용액으로 ?칭하고 (30 mL), 추출하였다 (20 mL × 4). 합쳐진 유기 층을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (1.2 g, 수율 51.86%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.79 - 9.63 (m, 1H), 3.98 (dd, J=3.6, 11.7 Hz, 1H), 3.82 (dd, J=6.9, 11.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 1H).
실시예 33C: (3-아이오도티오펜-2-일)(테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄올
n-BuLi을 (2.5 M, 2 mL) 디이소프로필아민의 (529.94 mg, 5.24 mmol) 디에틸 에테르 (10 mL) 용액에 -78°C 에서 적가하였고, 그후 혼합물을 0°C까지 가열하고 그후 30 분 동안 교반하였다. 3-아이오도티오펜을 (1 g, 4.76 mmol) 그후 - 반응 용액에 78°C에서 첨가하고 그후 1 시간 동안 교반하고, 이어서 테트라히드로-2H-피란-3-카르복살데히드를 (188.98 mg, 4.28 mmol) 상기 반응 혼합물에 적가하고 그후 추가적으로1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 ?칭하고 (20 mL), 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL × 4). 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 (20 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (0.3 g, 수율 19.44%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.33 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 4.88 (dd, J=3.4, 8.9 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=3.8, 11.3 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 1H).
실시예 33D: 1-((3-아이오도티오펜-2-일)(테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸
CDI를 (450.17 mg, 2.78 mmol) (3-아이오도티오펜-2-일)(테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄올의 (300 mg, 925.41 μmol) 아세토니트릴 (5 mL) 용액에 첨가하고, 그후 80°C까지 가열하면서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 (10 mL) 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (5 mL × 4). 합쳐진 유기 층을 포화 염수로 세척하고 (20 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (200 mg, 수율 57.75%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.69 (s, 1H), 7.35 (dd, J=0.8, 5.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.52 - 5.30 (m, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 2.47 (dq, J=3.5, 7.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.53 - 1.33 (m, 3H).
목적 화합물의 제조 (실시예 33 내지 36): 8-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
1-((3-아이오도티오펜-2-일)(테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸 (0.18 g, 481 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (26.9 mg, 96.2 μmol), 팔라듐 아세테이트 (11 mg, 48 μmol) 및 포타슘 카르보네이트의 (133 mg, 962 μmol) 혼합물에 o-자일렌을 (2 mL) 첨가하고, 질소 가스로 3 회 퍼지하고, 그후 140°C까지 가열하면서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 물에 (20 mL) 붓고 그후 여과하고, 그후 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL×4). 합쳐진 유기 층을 포화 염수로 세척하고 (20 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (60 mg, 수율 39.33%). 수득된 화합물을 키랄 분리를 거쳐 4 개의 이성질체를 수득하였다 (separation method: OD_ETOH(DEA)_5_40_2, 8ML_8 min. M Column: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D., 3um; Mobile phase: A:CO2 B:ethanol (0.05 % DEA); Gradient: from 5% to 40% of B in 4.5 min and hold 40% for 2.5 min, then 5% of B for 1 min; Flow rate: 2.8 mL/min; Column temperature: 40°C).
실시예 33: (이성질체 1, SFC RT = 3.240 min) 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.93 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.35 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.87 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.10 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.43 (qt, J=3.9, 11.2 Hz, 1H), 1.93 (td, J=1.7, 12.7 Hz, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 1H).
실시예 34: (이성질체 2, SFC RT = 3.508 min) 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.81 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.23 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.75 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.98 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.31 (qt, J=3.9, 11.2 Hz, 1H), 1.81 (td, J=1.6, 12.8 Hz, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 1H).
실시예 35: (이성질체 3, SFC RT = 4.564 min) 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.91 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.34 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.03 (td, J=1.9, 9.3 Hz, 1H), 3.88 (br d, J=11.3 Hz , 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.68 - 1.49 (m, 3H), 1.26 - 1.12 (m, 1H).
실시예 36: (이성질체 4, SFC RT = 7.277 min) 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.93 (br s, 1H), 7.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d , J=5.0 Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H), 5.34 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.88 (br d, J=11.0 Hz, 1H) , 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.67 - 1.49 (m, 3H), 1.27 - 1.16 (m, 1H).
실시예 37 내지 38: 8-테트라히드로피란-4-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
실시예 37A: (3-아이오도-2-티에닐)-테트라히드로피란-4-메탄올
n-부틸리튬의 (2.5 mol/L, 3.85 mL) n-헥산 용액을 디이소프로필아민의 (975.07 mg, 9.64 mmol, 1.35 mL) 디에틸 에테르 (20 mL) 용액에 -78°C에서 10분 에 걸쳐 천천히 적가하였고, 그 동안 온도를 -78°C로 통제하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 0°C까지 가열하고 그후 30 분 동안 교반하였다. 계를 -78°C까지 냉각시키고 그후 3-아이오도티오펜을 (2.21 g, 10.51 mmol) 적가하고, 그리고 30 분 동안 교반한 후, 테트라히드로피란-4-카르복살데히드를 (1.00 g, 8.76 mmol) 상기 계에 적가하였고 그후 -78°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 계에 50 mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 유기 상을 합치고 그후 50 mL의 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 오일 상의 (3-아이오도-2-티에닐)-테트라히드로피란-4-메탄올의 화합물을 수득하였다 (1.10 g, 3.39 mmol, 수율 38.73%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.03 (dd , J=4.3, 11.5 Hz, 1H), 3.94 (br dd, J=3.4, 11.4 Hz, 1H), 3.36 (dtd, J=2.1, 11.8, 20.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H) , 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 2H).
실시예 37B: 1-[(3-아이오도-2-티에닐)-테트라히드로피란-4-메틸]이미다졸
1,1-카르보닐디이미다졸을 (2.75 g, 16.97 mmol) (3-아이오도-2-티에닐)-테트라히드로피란-4-메탄올의 (1.10 g, 3.39 mmol) 아세토니트릴 (20.00 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 70°C에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 50 mL의 물을 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[(3-아이오도-2-티에닐)-테트라히드로피란-4-메틸]이미다졸의 화합물을 수득하였다 (500 mg, 1.34 mmol, 수율 39.41%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.68 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.35 (dd, J=0.8, 5.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 7.03 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.96 (td, J=2.0, 11.7 Hz, 2H), 3.36 (ddt, J=2.4, 9.1, 11.7 Hz, 2H), 2.37 (tq, J=3.8, 11.2 Hz, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 1H).
목적 화합물의 제조 (실시예 37 내지 38): 8-테트라히드로피란-4-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
질소 기체 조건에서, 1-[(3-아이오도-2-티에닐)-테트라히드로피란-4-메틸]이미다졸 (200 mg, 534.42 mmol), 팔라듐 아세테이트 (12 mg, 53.44 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (29.97 mg, 106.88 μmol), 포타슘 카르보네이트 (147.72 mg, 1.07 mmol), 및 o-자일렌을 (4 mL) 연속적으로 반응 플라스크에 첨가하고, 그후 이어서 140°C에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 석션 조건에서 여과시키고, 그후 에틸 아세테이트로 세척하였다 (5 mL). 유기 상에 30 mL의 물을 첨가하고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 20 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8-테트라히드로피란-4-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸을 수득하였다 (110.00 mg, 라세미 화합물). 라세미 화합물을 SFC 키랄 분리를 거쳐 (SFC 분리 조건: 수득 방법 설정: OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML 바이알: 1:F, 2 채널 이름: PDA Ch1 220nm@4.8nm -Compens. 주입량: 3.00 μL Proc. Chnl. 설명: PDA Ch1 220nm@4.8nm -Compens. 작동 시간: 10.0 분), 그후 추가적으로 조제형 크로마토그래피로 정제하여 실시예 37 (이성질체 1, 트리플루로아세테이트) (30.00 mg, 83.25 μmol, 39.96% 수율, RT = 4.298 분, ee = 100%) 및 실시예 38을 수득하였다 (이성질체 2, 트리플루로아세테이트) (30 mg, 83.25 μmol, 수율 17.09%, RT = 4.996 분, ee = 99.4%).
실시예 37: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.92 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.36 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 2.44 (qt, J=4.1, 11.9 Hz, 1H), 1.77 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 2H).
실시예 38: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.13 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.66 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=4.3, 11.5 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=3.9, 11.4 Hz, 1H), 3.44 - 3.26 (m, 2H) ), 2.52 (qt, J=3.9, 12.1 Hz, 1H), 1.70 (br dd, J=1.5, 12.8 Hz, 1H), 1.50 (dq, J=4.6, 12.3 Hz, 1H), 1.18 - 1.11 (m , 1H), 1.10 - 0.99 (m, 1H)
실시예 39: 8-(2-(1-플루로시클로헥실)에틸)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
실시예 8의 (150 mg, 520 μmol) 디클로로메탄 (2 mL) 용액을 DAST 플루로보레이트의 (595.5 mg, 2.6 mmol) 디클로로메탄 (2 mL) 용액에 첨가하고, 이어서 트리메틸아민 하이드로겐 플루라이드 컴플렉스를 첨가하였다 (167.7mg, 1.04 μmol). 혼합물을 실온에서 32 시간 동안 교반하였다. 물로 ?칭한 후 (20 mL), 반응 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다 (10 mL × 3). 합쳐진 유기 층을 포화 염수로 세척하고 (20 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (50 mg, 23.77%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 9.24 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.88 - 5.78 (m, 1H), 2.48 (tdd, J=5.4, 11.1, 13.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.24 (m, 10H).
실시예 40 내지 41: 8-(4,4-디플루로시클로헥실)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
실시예 40A: 4,4-디플루로-N-메톡시-N-메틸-시클로헥산카르복사미드
N-메톡시메틸아민 (653.42 mg, 6.70 mmol), HATU (2.55 g, 6.70 mmol) 및 DIEA (1.57 g, 12.18 mmol, 2.13 mL)를 4,4-디플루로시클로헥산카르복실릭 산의 (1 g, 6.09 mmol) DMF (10 mL) 용액에 16°C에서 첨가하고, 그후 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물에 (30 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (30 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 1.2 g, 수율 95.09%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.69 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.72 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 5H), 1.76 - 1.65 (m, 1H).
실시예 40B: 4,4-디플루로시클로헥산카르복살데히드
질소 기체 조건에서, DIBAL-H를 (1 M, 12.74 mL) 4,4-디플루로-N-메톡시-N-메틸-시클로헥산카르복사미드의 (1.20 g, 5.79 mmol) 테트라히드로푸란 (12.00 mL) 용액에 -78°C에서 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 그후 -78°C에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1N 히드로클로릭 산으로 ?칭하고 (5 mL), 물로 (20 mL) 희석하고 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (20 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켜서 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 780 mg, 정제되지 않음). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.66 (s, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 4H), 1.84 - 1.73 (m, 4H).
실시예 40C: (3-브로모-2-티에닐)-(4,4-디플루로시클로헥실)메탄올
n-부틸리튬의 (2.5 M, 2.29 mL) 디에틸 에테르 (10.00 mL) 용액을 -78°C까지 냉각시키고 그후 디이소프로필아민을 (663.06 mg, 6.26 mmol) 천천히 첨가하고, 그후 3-브로모티오펜을 (850 mg, 5.21 mmol) 1 시간 후 첨가하였다. 혼합물을 -78°C로 유지하고 그후 1 시간 동안 교반하였다. 4,4-디플루로시클로헥산카르복살데히드를 (772.37 mg, 5.21 mmol) 추가적으로 첨가하고, 그후 반응 용액을 -78°C에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 암모늄 클로라이드 용액으로 ?칭하고 (30 mL), 물로 희석하고 (30 mL) 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 유기 상을 염수로 세척하고 (30 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 700 mg, 수율 43.18%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.86 (dd, J=2.4, 7.9 Hz, 1H), 2.29 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 3H), 1.82 - 1.63 (m, 4H), 1.52 - 1.46 (m, 2H).
실시예 40D: 1-[(3-브로모-2-티에닐)-(4,4-디플루로시클로헥실)메틸]이미다졸
CDI를 (1.82 g, 11.25 mmol) (3-브로모-2-티에닐)-(4,4-디플루로시클로헥실)메탄올의 (700 mg, 2.25 mmol) 아세토니트릴 (10 mL) 용액에 첨가하고, 그후 반응 용액을 80°C에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물에 (20 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (20 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 460 mg, 수율 56.59%). MS-ESI (m/z): 361/363 (M+H)+(수득 방법:10-80 AB_2분; Rt: 0.830 분). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.65 (s, 1H), 7.34 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=5.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.21 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.83 - 1.59 (m, 4H), 1.42 - 1.30 (m, 2H).
목적 화합물의 제조 (실시예 40)
(R)-8-(4,4-디플루로시클로헥실)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
목적 화합물의 제조 (실시예 41)
(S)-8-(4,4-디플루로시클로헥실)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
질소 기체 조건에서, 1-[(3-브로모-2-티에닐)-(4,4-디플루로시클로헥실)메틸]이미다졸 (460 mg, 1.27 mmol), 팔라듐 아세테이트 (28.51 mg, 127.00 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (71.23 mg, 254.00 μmol), 포타슘 카르보네이트의 (351.05 mg, 2.54 mmol) o-자일렌 (5.00 mL) 혼합 용액을 140°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물에 (20 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (20 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 조제형 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (라세미 화합물, 190 mg, 수율 53.37%). MS-ESI (m/z): 281 (M+H)+. 8-(4,4-디플루로시클로헥실)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸의 라세미 화합물을 (190.00 mg, 677.75 μmol) 키랄 분리를 거쳐 (키랄 분리 조건: ChiralPak AD-3 150 x 4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: 이산화탄소 B: 에탄올 (0.05% 디에틸아민)), 실시예 40 (이성질체 1, 40.00 mg, 수율 29.93%, RT = 3.996 분) 및 실시예 41를 수득하였다 (이성질체 2, 53.00 mg, 수율 39.66%, RT = 4.619 분).
실시예 40: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.21 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.80 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.50 (dt, J=3.0, 12.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 1.06 (dq, J=3.4, 13.0 Hz, 1H).
실시예 41: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.21 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.50 (dt, J=3.0, 12.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.05 (dq, J=3.4, 13.1 Hz, 1H).
실시예 42 내지 43: [1-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥실]메탄올
실시예 42A: 에틸 시클로헥산-1,1-디카르복실레이트
디에틸 말로네이트 (diethyl malonate) (8.36 g, 52.19 mmol, 7.89) 및 1,5-디브로모펜탄을 (8.00 g, 34.79 mmol) 에탄올에 용해시키고 (80.00 mL), 소듐 에톡사이트의 (9.47 g, 139.16 mmol) 에탄올 (60.00 mL) 용액을 상기 용액에 천천히 첨가하고, 그후 반응 용액을 14°C에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물로 ?칭하고 (100 mL) 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (50 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 3.7 g, 수율 46.59%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.18 (q, J=7.0 Hz, 4H), 2.00 - 1.93 (m, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 4H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 6H).
실시예 42B: [1-(히드록시메틸)시클로헥실]메탄올
질소 기체 조건에서, LiAlH4을 (1.35 g, 35.66 mmol) 에틸 시클로헥산-1,1-디카르복실레이트의 (3.7 g, 16.21 mmol) 테트라히드로푸란 (15.00 mL) 용액에 천천히 첨가하고, 그리고 그후 반응 용액을 15°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (30 mL) 및 5 몰 HCl로 ?칭하고 (30 mL), 그후 여과하고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (30 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켜서, 목적 화합물을 수득하였다 (2.00 g, 85.56%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.62 (s, 4H), 2.68 (br s, 2H), 1.45 (br s, 6H), 1.38 - 1.33 (m, 4H).
실시예 42C: [1-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]시클로헥실]메탄올
이미다졸 (1.13 g, 16.64 mmol) 및 TBSCl를 (2.30 g, 15.26 mmol) [1-(히드록시메틸)시클로헥실]메탄올의 (2 g, 13.87 mmol) 디클로로메탄 (20 mL) 용액에 첨가하고, 그후 혼합물을 15°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄 (50 mL) 및 물에 (50 mL) 분산시켰다. 분리된 유기 상을 물로 세척하고 (50 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 2.7g, 수율 75.31%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.58 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.09 (br s, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 8H), 1.29 - 1.20 (m, 2H) , 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
실시예 42D: [1-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]시클로헥실]카르복살데히드
디메틸 술폭사이드를 (1.21 g, 15.48 mmol) 옥살릴 클로라이드의 (1.18 g, 9.29 mmol) 디클로로메탄 (20 mL) 용액에 -78°C에서 천천히 적가하였고, 그후 30 분 동안 교반한 후, [1-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]시클로헥실]메탄올의 (2 g, 7.74 mmol) 디클로로메탄 (5 mL) 용액을 첨가하고 그후 다른 30 분 동안 교반하고, 이어서 트리메틸아민을 (3.92 g, 38.70 mmol) 천천히 첨가하였다. 30 분 후, 반응 계를 12°C까지 가열했다. 반응 용액을 디클로로메탄 (50 mL) 및 물에 (50 mL) 분산시켰다. 분리된 유기 상을 물로 세척하고 (50 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 1.30 g, 수율 65.49%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.55 (s, 1H), 9.58 - 9.52 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.53 (br d, J=5.8 Hz, 3H), 1.35 - 1.21 (m, 5H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
실시예 42E: (3-브로모-2-티에닐)-[1-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]시클로헥실]메탄올
n-부틸리튬의 (2.5 M, 2.16 mL) 디에틸 에테르 (10 mL) 용액을 -78°C까지 냉각하고, 그후 디이소프로필아민을 (595.82 mg, 5.89 mmol) 그 용액에 천천히 첨가하였다. 1 시간 후, 3-브로모티오펜을 (800 mg, 4.91 mmol) 첨가하고 그후 -78°C에서 1 시간 동안 교반하였다. [1-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]시클로헥실]카르복살데히드를 (1.26 g, 4.91 mmol) 추가적으로 첨가하고, 그후 반응 용액을 -78°C에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 암모늄 클로라이드 용액으로 ?칭하고 (50 mL), 물로 (50 mL) 희석하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 유기 상을 염수로 세척하고 (50 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 2.00 g, 수율 64.77%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.14 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.45 (br dd, J=4.8, 8.5 Hz, 3H), 1.29 - 1.23 (m, 2H), 1.23 - 1.17 (m, 2H), 1.11 - 1.05 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.01 (d, J=7.3 Hz, 6H).
실시예 42F: [1-[(3-브로모-2-티에닐)-이미다졸-1-일-메틸]시클로헥실]메톡시-tert-부틸-디메틸-실레인
CDI를 (1.93 g, 11.90 mmol) (3-브로모-2-티에닐)-[1-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]시클로헥실]메탄올의 (2 g, 4.76 mmol) 아세토니트릴 (10 mL) 용액에 첨가하고 그후 반응 용액을 80°C에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물에 (50 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (50 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (1.50 g, 수율 67.02%). MS-ESI (m/z): 469/471 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.64 (s, 1H), 7.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.97 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.75 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.06 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.64 (br s, 2H), 1.52 (br t, J=14.3 Hz, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 1.15 - 1.00 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.08 (d, J=2.0 Hz, 6H).
실시예 42G: tert-부틸-디메틸-[[1-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥실]메톡시]실레인
질소 기체 조건에서, [1-[(3-브로모-2-티에닐)-이미다졸-1-일-메틸]시클로헥실]메톡시-tert-부틸-디메틸-실레인 (1.40 g, 2.98 mmol), 팔라듐 아세테이트 (66.94 mg, 298 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (167.22 mg, 596.00 μmol), 포타슘 카르보네이트의 (824.17 mg, 5.86 mmol) o-자일렌 (14 mL) 혼합 용액을 140°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물에 (50 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (50 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (900.00 mg, 수율 77.71%). MS-ESI (m/z): 389 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.71 (s, 1H), 7.33 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 3H), 1.51 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.14 (d, J=2.0 Hz, 6H).
목적 화합물의 제조 (실시예 42 내지 43): [1-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥실]메탄올
TsOH·H2O를 (1.32 g, 6.96 mmol) tert-부틸-디메틸-[[1-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥실]메톡시]실레인의 (900 mg, 2.32 mmol) 디클로로메탄 (10 mL) 용액에 첨가하고, 그후 혼합물을 18°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄 (30 mL) 및 물에 (30 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고 (30 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (라세미 화합물, 600 mg, 수율 75.41%). MS-ESI (m/z): 275 (M+H)+.
[1-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥실]메탄올을 (600 mg, 2.19 μmol) 키랄 분리로 처리하여 (키랄 분리 조건: Chiralpak AD -3 100 x 4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: 이산화탄소 B: 이소프로판올 (0.05% 디에틸아민)) 실시예 42 (이성질체 1, 215 mg, 수율 50.20%, 머무름 시간: 4.312 분) 및 실시예 43를 수득하였다 (이성질체 3, 235 mg, 수율 55.26%, 머무름 시간: 4.893 분).
실시예 42: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.91 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.88 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.28 - 1.15 (m, 2H).
실시예 43: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.06 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.92 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.89 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 3H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.29 - 1.16 (m, 2H).
실시예 44 내지 45: 8-스피로[2.5]옥탄-6-일-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸 (8-spiro[2.5]octan-6-yl-8H-thieno[3,4]pyrrolo[1,5-a]imidazole)
실시예 44A: 스피로[2.5]옥탄-6-카르복살데히드
디메틸 술폭사이드를 (668.64 mg, 8.56 mmol) 옥살릴 클로라이드의 (651.76 mg, 5.13 mmol) 디클로로메탄 (5 mL) 용액에 -78°C에서 천천히 적가하였고, 그리고 그후 30 분 동안 교반하였다. 스피로[2.5]옥탄-6-메탄올의 (600 mg, 4.28 mmol) 디클로로메탄 (2 mL) 용액을 상기 용액에 첨가하고, 이어서 추가적으로 30 분 동안 교반하였다. 트리메틸아민을 (2.16 g, 21.39 mmol) 천천히 첨가하였다. 30 분 후, 반응 용액을 16°C까지 가열했다. 반응 용액을 디클로로메탄 (20 mL) 및 물에 (20 mL) 분산시켰다. 분리된 유기 상을 물로 세척하고 (20 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켜서, 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 600 mg, 정제되지 않음). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.67 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.51 (m, 4H), 1.11 - 1.03 (m, 2H), 0.32 - 0.27 (m, 2H), 0.23 - 0.18 (m, 2H).
실시예 44B: (3-브로모-2-티에닐)-스피로[2.5]옥탄-6-일-메탄올
n-부틸리튬의 (2.5 M, 1.89 mL) 디에틸 에테르 (7 mL) 용액을 -78°C까지 냉각시키고, 그후 디이소프로필아민을 (520.93 mg, 5.15 mmol) 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 1 시간 후, 3-브로모티오펜을 (700 mg, 4.29 mmol) 첨가하고, 그후 반응 계를 -78°C로 유지하고 그후 1 시간 동안 교반하였다. 스피로[2.5]옥탄-6-카르복살데히드를 (593.39 mg, 4.29 mmol) 추가적으로 첨가하고, 그후 반응 용액을 -78°C에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 암모늄 클로라이드 용액으로 ?칭하고 (10 mL), 물로 (20 mL) 희석하고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 3). 유기 상을 염수로 세척하고 (20 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 600 mg, 수율 46.43%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.07 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J=7.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 2H), 0.78 - 0.63 (m, 2H), 0.13 - -0.06 (m, 4H).
실시예 44C: 1-[(3-브로모-2-티에닐)-스피로[2.5]옥탄-6-일-메틸]이미다졸
CDI를 (1.61 g, 9.55 mmol) (3-브로모-2-티에닐)-스피로[2.5]옥탄-6-일-메탄올의 (600 mg, 1.99 mmol) 아세토니트릴 (6 mL) 용액에 첨가하고, 그후 반응 용액을 80°C에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물에 (20 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (20 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (480 mg, 수율 68.66%). MS-ESI (m/z): 351/353 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.63 (s, 1H), 7.29 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.91 (d, J=5.5 Hz, 1H) , 5.26 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.13 (tq, J=3.4, 11.0 Hz, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 3H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.22 - 1.09 (m , 2H), 0.93 - 0.84 (m, 2H), 0.31 - 0.25 (m, 2H), 0.21 - 0.14 (m, 2H).
목적 화합물의 제조 (실시예 44 내지 45): 8-스피로[2.5]옥탄-6-일-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
질소 기체 조건에서, 1-[(3-브로모-2-티에닐)-스피로[2.5]옥탄-6-일-메틸]이미다졸 (500 mg, 1.42 mmol), 팔라듐 아세테이트 (31.88 mg, 142.00 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (79.64 mg, 284.00 μmol), 포타슘 카르보네이트의 (392.52 mg, 2.84 mmol) o-자일렌 (5 mL) 혼합 용액을 140°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물에 (20 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (20 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (라세미 화합물, 40 mg, 수율 10.42%). MS-ESI (m/z): 271 (M+H)+.
8-스피로[2.5]옥탄-6-일-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸의 (40 mg, 147.93 μmol) 라세미 화합물을 키랄 분리로 처리하여 (키랄 분리 조건: Chiralcel OD-3 100 x 4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: 이산화탄소 B: 에탄올 (0.05% 디에틸아민)) 실시예 44 (이성질체 1, 9 mg, 수율 30.17%, 머무름 시간: 2.632 min) 및 실시예 45를 수득하였다 (이성질체 2, 9 mg, 수율 31.65%, 머무름 시간: 2.947 min).
실시예 44: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.98 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.30 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.16 (tdd, J=3.4, 12.3, 15.7 Hz, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 1H) , 1.34 - 1.21 (m, 1H), 1.07 - 0.98 (m, 1H), 0.81 - 0.71 (m, 2H), 0.65 - 0.58 (m, 1H), 0.11 - 0.05 (m, 2H), 0.02 - -0.04 (m, 1H), 0.05 - -0.11 (m, 1H).
실시예 45: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.98 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.33 - 1.20 (m, 1H) , 1.04 - 0.95 (m, 1H), 0.83 - 0.68 (m, 2H), 0.66 - 0.57 (m, 1H), 0.13 - 0.04 (m, 2H), 0.01 - -0.04 (m, 1H), 0.05 - - 0.11 (m, 1H).
실시예 46: (1S)-1-(4,4-디플루로시클로헥실)-2-((S)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)에탄올
실시예 47: (1S)-1-(4,4-디플루로시클로헥실)-2-((R)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)에탄올
실시예 46A: 4,4-디플루로-N-메톡시-N-메틸-시클로헥산카르복사미드
N-메톡시메틸아민 (5.88 g, 60.31 mmol), HATU (22.93 g, 60.31 mmol) 및 DIEA를 (14.17 g, 109.66 mmol, 19.15 mL) 4,4-디플루로시클로헥산카르복실릭 산의 (9 g, 54.83 mmol) DMF (90 mL) 용액에16°C에서 첨가하였고, 그후 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물에 (100 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (100 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 11.00 g, 수율 96.82%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.70 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.72 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 5H), 1.75 - 1.66 (m, 1H).
실시예 46B: 4,4-디플루로시클로헥실카르복살데히드
질소 기체 조건에서, DIBAL-H를 (1 M, 106.16 mL) 4,4-디플루로-N-메톡시-N-메틸-시클로헥산카르복사미드의 (11.00 g, 53.08 mmol) 테트라히드로푸란 (110.00 mL) 용액에 -78°C에서 천천히 첨가하였고, 그리고 반응 용액을 그후 -78°C에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1N HCl로 ?칭하고 (50 mL), 물로 (100 mL) 희석하고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (100 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 5.50 g, 수율 69.93%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.67 (s, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 4H), 1.85 - 1.75 (m, 4H).
실시예 46C: (1S)-1-(4,4-디플루로시클로헥실)부트-3-엔-1-올
질소 기체 조건에서, 알릴 브로마이드 (5.72 g, 47.25 mmol), 인듐 (5.43 g, 47.25 mmol), (1S,2R)-2-아미노-1,2-디페닐-에탄올 (5.04 g, 23.62 mmol) 및 피리딘의 (3.74 g, 47.25 mmol) 테트라히드로푸란 (50.00 mL) 혼합 용액을 18°C에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 -78°C까지 냉각시키고, 그후 4,4-디플루로시클로헥실카르복살데히드를 (3.50 g, 23.62 mmol) 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 -78°C로 통제하고 그후 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 암모늄 클로라이드 용액을 (100 mL) 첨가하여 반응을 ?칭하고, 그후 여과하고, 그후 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 3.55 g, 수율 60.78%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.89 - 5.75 (m, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.13 (td, J=8.5, 13.8 Hz, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.74 (br dd, J=4.1, 7.2 Hz, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 3H).
실시예 46D: tert-부틸-[(1S)-1-(4,4-디플루로시클로헥실)부트-3-에녹시]-디메틸-실레인
2,6-디메틸피리딘 (2.96 g, 27.60 mmol, 3.22 mL) 및 TBSOTf를 (5.84 g, 22.08 mmol) (1S)-1-(4,4-디플루로시클로헥실)부트-3-엔-1-올의 (3.50 g, 18.40 mmol) 디클로로메탄 (35.00 mL) 용액에 첨가하고, 그후 혼합물을 22°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄 (50 mL) 및 물에 (50 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고 (50 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 4.7 g, 수율 83.89%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.88 - 5.74 (m, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 3.53 (q, J=5.5 Hz, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 3H), 1.47 - 1.29 (m, 3H), 0.90 - 0.86 (m, 9H), 0.05 - 0.01 (m, 6H).
실시예 46E: (3S)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-(4,4-디플루로시클로헥실)프로피오날데히드
오존을 tert-부틸-[(1S)-1-(4,4-디플루로시클로헥실)부트-3-에녹시]-디메틸-실레인의 (4.70 g, 15.44 mmol) 디클로로메탄 (20.00 mL) 및 메탄올 (20.00 mL) 용액에 -78°C에서 주입하고 (5 분), 그후 과량의 오존을 질소 가스로 제거했다. 디메틸 설파이드를 (9.16 g, 147.43 mmol) 첨가하고, 그후 혼합물을 22°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 증발시켰다. 잔여물을 조제형 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 4.20 g, 수율 88.76%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.83 - 9.80 (m, 1H), 4.07 (q, J=5.3 Hz, 1H), 2.63 - 2.46 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
실시예 46F: (3S)-1-(3-브로모-2-티에닐)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-(4,4-디플루로시클로헥실)프로판-1-올
디이소프로필아민의 (1.66 g, 16.44 mmol) 디에틸 에테르 (10.00 mL) 용액을 -78°C까지 냉각시키고, 그후 n-부틸리튬을 (2.5 M, 6.03 mL) 천천히 첨가하였다. 1 시간 후, 3-브로모티오펜을 （2.23 g, 13.70 mmol） 첨가하고, 그후 반응을 -78°C로 유지하고 그후 1 시간 동안 교반하였다. (3S)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-(4,4-디플루로시클로헥실)프로피오날데히드를 (4.20 g, 13.70 mmol) 첨가하고 그후 반응 용액을 -78°C에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액에 암모늄 클로라이드 용액을 (50 mL) 첨가하여 ?칭하고, 물로 (50 mL) 희석하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 유기 상을 염수로 세척하고 (50 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 4.00 g, 수율 62.19%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 5.36 - 5.08 (m, 1H), 4.03 - 3.81 (m, 1H), 3.58 - 3.26 (m, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 3H), 1.46 - 1.25 (m, 3H), 0.95 - 0.93 (m, 9H), 0.19 - 0.16 (m, 3H), 0.14 - 0.12 (m, 2H), 0.10 (d, J=2.0 Hz, 1H).
실시예 46G: [(1S)-3-(3-브로모-2-티에닐)-1-(4,4-디플루로시클로헥실)-3-이미다졸-1-일-프로폭시]-tert-부틸-디메틸-실레인
CDI를 (6.91 g, 42.60 mmol) (3S)-1-(3-브로모-2-티에닐)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-(4,4-디플루로시클로헥실)프로판-1-올의 (4.00 g, 8.52 mmol) 아세토니트릴 (40 mL) 용액에 첨가하고, 그후 반응 용액을 80°C에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물에 (100 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (100 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 3.20 g, 수율 72.29%). MS-ESI (m/z): 519/521 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 5.82 - 5.66 (m, 1H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.44 (td, J=2.9, 9.3 Hz, 1H), 2.39 - 2.16 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 3H), 1.63 - 1.44 (m, 3H), 1.38 - 1.25 (m, 3H), 0.94 - 0.91 (m, 9H), 0.04 - -0.02 (m, 6H).
실시예 46H: tert-부틸-[(1S)-1-(4,4-디플루로시클로헥실)-2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)에톡시]-디메틸-실레인
질소 기체 조건에서, [(1S)-3-(3-브로모-2-티에닐)-1-(4,4-디플루로시클로헥실)-3-이미다졸-1-일-프로폭시]-tert-부틸-디메틸-실레인 (3.10g, 5.97 mmol), 팔라듐 아세테이트 (133.96 mg, 596.66 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (33.64 mg, 1.19 mmol), 포타슘 카르보네이트의 (1.65 g, 11.93 mmol) o-자일렌 (40.00 mL) 혼합 용액을 140°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (60 mL) 및 물에 (60 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (60 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 조제형 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (1.60 g, 수율 61.10%). MS-ESI (m/z): 439 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.93 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=5.0, 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.46 - 5.39 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.89 (ddd, J=4.5, 9.0, 13.6 Hz, 1H), 1.76 - 1.54 (m, 5H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 1H), 0.94 (s, 5H), 0.90 (s, 4H), 0.17 (d, J=1.3 Hz, 4H), 0.10 (s, 1H), 0.02 (s, 1H).
목적 화합물의 제조 (실시예 46)
(1S)-1-(4,4-디플루로시클로헥실)-2-((S)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)에탄올
목적 화합물의 제조 (실시예 47)
(1S)-1-(4,4-디플루로시클로헥실)-2-((R)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)에탄올
TsOH·H2O를 (2.08 g, 10.95 mmol) tert-부틸-[(1S)-1-(4,4-디플루로시클로헥실)-2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)에톡시]-디메틸-실레인의 (1.60 g, 3.65 mmol) 디클로로메탄 (20.00 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 24°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄 (50 mL) 및 물에 (50 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고 (50 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 조제형 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (라세미 화합물, 0.98 g, 수율 81.03%). MS-ESI (m/z): 325 (M+H)+.
라세미 화합물을 (980 mg, 3.02 μmol) 키랄 분리로 처리하여 (칼럼: Chiralcel OD-3 100 x 4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: 이산화탄소 B: 이소프로판올 (0.05% 디에틸아민)), 실시예 46 (210 mg, 수율 20.94%) (머무름 시간: 2.946 min) 및 실시예 47을 수득하였다 (380 mg, 수율 28.30%) (머무름 시간: 3.824 min).
실시예 46: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.91 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.51 (dd, J=5.5, 7.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 2.21 - 1.91 (m, 5H), 1.88 - 1.60 (m, 3H), 1.56 - 1.32 (m, 3H).
실시예 47: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.18 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.87 (dd, J=5.8, 8.5 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J=2.8, 5.5, 10.9 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J=5.8, 11.0, 13.6 Hz, 1H), 2.14 - 1.94 (m, 4H), 1.86 - 1.67 (m, 3H), 1.58 - 1.37 (m, 3H).
실시예 48 내지 49: 8-(4-바이시클로[2.2.2]옥틸)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
실시예 48A: N-메톡시-N-메틸-바이시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복사미드
N-메톡시메틸아민 (632.51 mg, 6.48 mmol), HATU (2.71 g, 7.13 mmol) 및 DIEA를 (1.67 g, 12.96 mmol, 2.26 mL) 바이시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복실릭 산의 (1.00 g, 6.48 mmol) DMF (10.00 mL) 용액에 20°C에서 첨가하고, 그후 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물에 (50 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (50 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 800.00 mg, 수율 62.58%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.64 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 6H), 1.62 - 1.51 (m, 7H).
실시예 48B: 바이시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복살데히드
질소 기체 조건에서, DIBAL-H를 (1 M, 8.12 mL) N-메톡시-N-메틸-바이시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복사미드의 (800 mg, 4.06 mmol) 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액에 -78°C에서 천천히 첨가하고, 그리고 그후 반응 용액을 -78°C에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 소듐 포타슘 타르트레이트로 ?칭하고 (10 mL), 물로 (10 mL) 희석하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (10 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 300.00 mg, 수율 53.46%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.39 (s, 1H), 1.59 (s, 13H).
실시예 48C: 4-바이시클로[2.2.2]옥틸-(3-브로모-2-티에닐)메탄올
디이소프로필아민의 (152.50 mg, 2.58 mmol) 디에틸 에테르 (5 mL) 용액을 -78°C까지 냉각시키고, 그후 n-부틸리튬을 (2.5 M, 0.946 mL) 천천히 첨가하였다. 1 시간 후, 3-브로모티오펜을 (350 mg, 2.15 mmol) 상기 용액에 첨가하고 그후 혼합물을 -78°C로 유지하고 그후 1 시간 동안 교반하였다. 바이시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복살데히드를 (297.15 mg, 2.15 mmol) 추가적으로 첨가하고, 그후 반응 용액을 -78°C에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액에 암모늄 클로라이드 용액을 (5 mL) 첨가하여 반을을 ?칭하고, 물로 희석하고 (10 mL) 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL × 3). 유기 상을 염수로 세척하고 (10 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 240 mg, 수율 37.06%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.28 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 7H), 1.46 - 1.37 (m, 3H).
실시예 48D: 1-[4-바이시클로[2.2.2]옥틸-(3-브로모-2-티에닐)메틸]이미다졸
CDI를 (645.93 mg, 3.98 mmol) 4-바이시클로[2.2.2]옥틸-(3-브로모-2-티에닐)메탄올의 (240 mg, 796.71 μmol) 아세토니트릴 (5 mL) 용액에 첨가하고, 그후 반응 용액을 80°C에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물에 (30 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (30 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (210 mg, 수율 75.03%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.59 (s, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.07 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 8H), 1.51 - 1.42 (m, 3H).
목적 화합물의 제조 (실시예 48 내지 49): 8-(4-바이시클로[2.2.2]옥틸)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
질소 기체 조건에서, 1-[4-바이시클로[2.2.2]옥틸-(3-브로모-2-티에닐)메틸]이미다졸 (210 mg, 597.78 μmol), 팔라듐 아세테이트 (13.42 mg, 59.78 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (33.53 mg, 119.56 μmol), 포타슘 카르보네이트의 (165.24 mg, 1.20 mmol) o-자일렌 (5.00 mL) 혼합 용액을 140°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물에 (50 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (50 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 조제형 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (라세미 화합물, 갈색 오일 상, 120 mg, 수율 67.71%). MS-ESI (m/z): 271 (M+H)+.
8-(4-바이시클로[2.2.2]옥틸)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸의 (120 mg, 443.80 μmol) 라세미 화합물을 키랄 분리로 처리하여 (키랄 분리 조건: 칼럼: Lux Cellulose-2 150 x 4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: 이산화탄소 B: 에탄올 (0.05% 디에틸아민)) 실시예 48 (48 mg, 수율 56.27%) (머무름 시간: 6.805 분) 및 실시예 49를 수득하였다 (48 mg, 수율 56.27%) (머무름 시간: 8.477 분).
실시예 48: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.16 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 1.66 (br d, J=3.5 Hz, 7H), 1.60 - 1.54 (m, 6H).
실시예 49: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.16 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 1.66 (br d, J=3.0 Hz, 7H), 1.60 - 1.53 (m, 6H).
실시예 50 내지 53: 2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥산올
실시예 50A: 에틸 2-히드록시시클로헥산카르복실레이트
소듐 보로하이드라이드를 (889.00 mg, 23.50 mmol) 에틸 2-시클로헥산온 포르메이트의 (10.00 g, 58.75 mmol, 8.43 mL) 에탄올 (100.00 mL) 용액에 0°C에서 천천히 첨가하였다, 그후 반응 용액을 0°C에서 4 시간 동안 교반했다. 실온에서 반응 계에 50 mL의 물을 첨가하여 반응을 ?칭하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 유기 상을 합치고, 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 둘 다 무색 액상인 에틸 시스-2-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (4.80 g, 27.87 mmol, 수율 47.44%) 및 에틸 트랜스-2-히드록시시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다 (2.60 g, 15.10 mmol, 수율 25.70%).
에틸 시스-2-히드록시시클로헥산카르복실레이트: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.19 - 4.08 (m, 3H), 3.20 (br s, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 3H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 4H).
에틸 트랜스-2-히드록시시클로헥산카르복실레이트: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.17 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.76 (dt, J=4.5, 10.2 Hz, 1H), 2.85 (br s, 1H), 2.24 (ddd, J=3.8, 9.8, 12.3 Hz, 1H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 6H).
실시예 50B: 에틸 2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥산카르복실레이트
t-부틸디메틸실릴 트리플루로메탄술포네이트 (8.84 g, 33.44 mmol, 7.69 mL) 및 2,6-디메틸피리딘을 (4.48 g, 41.81 mmol, 4.87 mL) 에틸 시스-2-히드록시시클로헥산카르복실레이트의 (4.80 g, 27.87 mmol) 디클로로메탄 (40.00 mL) 용액에 천천히 적가하였다. 반응 용액을 0°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료된 후, 반응 계에 실온에서 200 mL의 물을 첨가하여 반응을 ?칭하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 유기 상을 합치고 그후 50 mL의 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 에틸 2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥산카르복실레이트의 화합물을 수득하였다 (6.80 g, 23.74 mmol, 수율 85.17%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.39 (br s, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.03 (qd, J=7.1, 10.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 1.88 (dq, J=3.6, 12.8 Hz, 1H), 1.76 (dt, J=3.1, 8.3 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), -0.02 (s, 3H).
실시예 50C: {2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실}메탄올
디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 1M 메틸벤젠 (1 mol/L, 54.45mL) 용액을 에틸 2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥산카르복실레이트의 (5.20 g, 18.15 mmol) 디클로로메탄 (50 mL) 용액에 천천히 적가하였다. 반응 용액을 -78°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 계에 실온에서 50 mL의 포화 소듐 포타슘 타르트레이트 용액을 첨가하여 반응을 ?칭하고, 그후 디클로로메탄으로 추출하였다 (50 mL × 3). 유기 상을 합치고, 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실메탄올의 화합물을 수득하였다 (1.10 g, 4.50 mmol, 수율 24.79%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.04 (td, J=2.9, 5.6 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=7.8, 10.5 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=4.6, 10.7 Hz, 1H), 2.40 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 3H), 1.30 - 1.19 (m, 1H), 0.90 (s, 8H), 0.07 (d, J=1.0 Hz, 6H). 무색 액상의 {2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실}메탄올 (3.30 g, 13.61 mmol, 수율 75.00%)이 동시에 수득되었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.71 (s, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 2.23 (td, J=3.2, 10.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.66 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.06 - 0.06 (m, 1H), 0.06 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
실시예 50D: {2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실}카르복살데히드
IBX를 (3.89 g, 13.90 mmol) {2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실}메탄올의 (1.70 g, 6.95 mmol) 에틸 아세테이트 (20.00 mL) 용액에 천천히 적가하였다. 반응 용액을 78°C에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 용액을 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 {2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실}카르복살데히드의 화합물을 수득하였다 (1.10 g, 4.50 mmol, 수율 65.29%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.71 (s, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 2.24 (td, J=3.3, 10.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.66 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 1.64 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.51 (m, 1H), 1.42 (br dd, J=3.9, 8.4 Hz, 1H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
실시예 50E: {2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실}-(3-아이오도-2-티에닐)메탄올
n-부틸리튬의 (2.5 mol/L, 7.08 mL) n-헥산 용액을 약 10 분 동안 디이소프로필아민의 (1.79 g, 17.70 mmol, 2.49 mL) 디에틸 에테르 (40.00 mL) 용액에 -78°C에서 천천히 적가하고, 그 동안 온도를 -78°C로 유지하였다. 적가의 완료 후, 혼합물을 0°C까지 가열하고 그후 30 분 동안 교반하였다. 상기 계를 -78°C까지 냉각시키고, 그후 3-아이오도티오펜을 (4.06 g, 19.31 mmol) 적가하고, 그후 30 분 동안 교반한 후에, {2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실}카르복살데히드를 (3.90 g, 16.09 mmol) 상기 용액에 적가하였고 그후 -78°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 계에 50 mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 유기 상을 합치고 그후 50mL의 포화 염수로 세척하고, 그후 수득된 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 {2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실}-(3-아이오도-2-티에닐)메탄올의 화합물을 수득하였다 (3.20 g, 7.07 mmol, 수율 43.96%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.21 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.09 (s, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.50 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 1.40 (br s, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 0.96 (s, 8H), 0.18 (d, J=10.5 Hz, 6H).
실시예 50F: tert-부틸-{[2-이미다졸릴(3-아이오도티에닐)메틸]시클로헥실}-디메틸실레인
1,1-카르보닐디이미다졸을 (899.93 mg, 5.55 mmol) {2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실}-(3-아이오도-2-티에닐)메탄올의 (500 mg, 1.11 mmol) 아세토니트릴 (5.00 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 70°C에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 용액에 50 mL의 물을 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 tert-부틸-{[2-이미다졸릴(3-아이오도티에닐)메틸]시클로헥실}-디메틸실레인의 화합물을 수득하였다 (500 mg, 994.97 μmol, 수율 89.64%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.84 (m, 2H), 5.66 - 5.27 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.83 (br d, J=13.8 Hz, 1H), 1.67 (br s, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 3H), 1.24 - 1.06 (m, 2H), 1.02 - 0.95 (m, 9H), 0.00 - -0.17 (m, 6H).
실시예 50G: tert-부틸-메틸-[2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥실실레인
질소 기체 조건에서, tert-부틸-{[2-이미다졸릴(3-아이오도티에닐)메틸]시클로헥실}-디메틸실레인 (2.70 g, 5.37 mmol), 팔라듐 아세테이트 (120.63 mg, 537.00 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (30.34 mg, 1.07 mmol), 포타슘 카르보네이트 (1.48 g, 10.74 mmol), 및 o-자일렌을 (50.00 mL) 연속적으로 반응 플라스크에 첨가하고, 이어서 140°C에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 용액을 석션 조건에서 여과하고, 그후 에틸 아세테이트로 세척하였다 (30 mL). 유기 상에 50 mL의 물을 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 20 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 상의 tert-부틸-메틸-[2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥실실레인의 화합물을 수득하였다 (600 mg, 1.60 mmol, 수율 29.83%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.84 (d, J=18.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J=5.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.19 (m, 1H), 4.51 (br d, J=19.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 3H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.55 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 0.96 (d, J=15.1 Hz, 8H), 0.19 (dd, J=10.9, 16.4 Hz, 6H).
목적 화합물의 제조 (실시예 50 내지 53): 2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥산올
p-톨루엔술포닉 산 모노하이드레이트를 (838.87 mg, 4.41 mmol) tert-부틸-메틸-[2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥실실레인의 (550 mg, 1.47 mmol) 1,2-디클로로에탄 (6 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 85°C에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 25 mL의 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트 용액을 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥산올을 수득하였다 (라세미 화합물, 380 mg, 1.46 mmol, 수율 99.29%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.02 - 7.86 (m, 1H), 7.48 (dd, J=5.0, 16.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.8, 5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.33 - 5.19 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 3.95 - 3.69 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.73 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 1.62 - 1.35 (m, 5H), 1.33 - 1.23 (m, 1H).
라세미 화합물을 키랄 SFC 분리 처리하여 (분리 조건: "Acq. Method Set: OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial: 1:F, 2 Channel Name: PDA Ch1 220nm@4.8nm -Compens. Injection Volume: 3.00 μL Proc. Chnl. Descr. : PDA Ch1 220nm@4.8nm -Compens. Run Time: 10.0 min"), 실시예 50 (이성질체 1, 50 mg, 192.05 μmol, RT = 4.651 min), 실시예 51 (이성질체 2, 50 mg, 192.05 μmol, RT = 5.265 분, ee = 97%), 실시예 52 (이성질체 3, 80 mg, 307.28 μmol, RT = 5.766 분), 및 실시예 53을 (이성질체 4, 80 mg, 307.28 μmol, RT = 6.155 분) 수득하였다.
실시예 50: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.88 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.24 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.32 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.40 ( m, 4H), 1.33 - 1.22 (m, 1H).
실시예 51: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.00 (s, 1H), 7.50 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.29 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 4.35 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 1.89 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 3H), 1.60 - 1.45 (m, 4H), 1.26 - 1.13 (m, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 1H).
실시예 52: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.03 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.30 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.35 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 3H), 1.60 - 1.45 ( m, 4H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 1H).
실시예 53: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.90 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.24 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.31 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.61 - 1.47 ( m, 3H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.33 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 1H).
실시예 54 내지 57: 8-테트라히드로나프탈렌-2-일-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
실시예 54A: N-메톡시-N-메틸-테트라히드로나프탈렌-2-아미드
N-메톡시메틸아민 히드로클로라이드 (664.83 mg, 6.82 mmol), HATU (2.37 g, 6.24 mmol) 및 디이소프로필에틸아민을 (1.47 g, 11.35 mmol, 1.98 mL) 테트라히드로나프탈렌-2-카르복실릭 산의 (1.00 g, 5.68 mmol) N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 20°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 계에 100 mL의 물을 실온에서 첨가하여 반응을 ?칭하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 5). 유기 상을 합치고 그후 50 mL의 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 N-메톡시-N-메틸-테트라히드로나프탈렌-2-아미드 화합물을 수득하였다 (1.00 g, 4.56 mmol, 수율 80.29%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.11 (d, J=1.0 Hz, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.17 - 2.98 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H).
실시예 54B: 테트라히드로나프탈렌-2-카르복살데히드
1 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 톨루엔 (1 mol/ L, 9.12 mL) 용액을 N-메톡시-N-메틸-테트라히드로나프탈렌-2-아미드의 (1.00 g, 4.56 mmol) 디클로로메탄 (10.00 mL) 용액에 천천히 적가하였다. 반응 용액을 -78°C에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 계에 30 mL의 포화 소듐 포타슘 타르트레이트 용액을 실온에서 첨가하여 반응을 ?칭하고, 그후 디클로로메탄으로 추출하였다 (30 mL × 3). 유기 상을 합치고 그후 50 mL의 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 테트라히드로나프탈렌-2-카르복살데히드 화합물을 수득하였다 (600.00 mg, 3.75 mmol, 수율 82.13%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.80 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 4H), 3.01 - 2.96 (m, 2H), 2.71 (dtdd, J=1.1, 3.4, 6.9, 15.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.80 (dddd, J=6.5, 9.6, 10.4, 13.2 Hz, 1H).
실시예 54C: (3-아이오도-2-티에닐)-테트라히드로나프틸-2-메탄올
n-부틸리튬의 (2.5 mol/L, 1.65 mL) n-헥산 용액을 디이소프로필아민의 (417.41 mg, 4.13 mmol, 579.73 μL) 디에틸 에테르 (10.00 mL) 용액에 -78°C에서 약 10 분 동안 천천히 적가하고, 그 동안 상기 용액의 온도를 -78°C로 통제하였다. 적가의 완료 후, 혼합물을 0°C까지 가열하고 그후 30 분 동안 교반하였다. 계를 -78°C까지 냉각시키고, 그후 3-아이오도티오펜을 (945.18 mg, 4.50 mmol) 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 테트라히드로나프탈렌-2-카르복살데히드를 (600.00 mg, 3.75 mmol) 그 용액에 적가하면서, -78°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 계에 20 mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 그리고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 유기 상을 합치고 그후 50 mL의 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 (3-아이오도-2-티에닐)-테트라히드로나프틸-2-메탄올의 화합물을 수득하였다 (500.00 mg, 1.35 mmol, 수율 36.01%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.32 (t, J=4.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 4H), 4.90 (br dd, J=8.0, 13.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.75 (m, 3H), 2.66 - 2.51 (m, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 2H), 0.93 - 0.81 (m, 1H).
실시예 54D: 1-[(3-아이오도-2-티에닐)테트라히드로나프탈렌-2-일-메틸]이미다졸
1,1-카르보닐디이미다졸을 (1.09 g, 6.75 mmol) (3-아이오도-2-티에닐)-테트라히드로나프탈레닐-2-메탄올의 (500.00 mg, 1.35 mmol) 아세토니트릴 (5.00 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 70°C에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 50 mL의 물을 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[(3-아이오도-2-티에닐)테트라히드로나프탈렌-2-일-메틸]이미다졸을 수득하였다 (450.00 mg, 1.07 mmol, 수율 79.31%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 5H), 7.05 (dd, J=3.3, 5.3 Hz, 1H ), 6.96 (br t, J=8.0 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=2.6, 11.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.47 (m, 5H), 1.98 - 1.80 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 1H).
목적 화합물의 제조 (실시예 54 내지 57): 8-테트라히드로나프탈렌-2-일-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
질소 기체 조건에서, 1-[(3-아이오도-2-티에닐)테트라히드로나프탈렌-2-일-메틸]이미다졸 (400.00 mg, 951.68 μmol), 팔라듐 아세테이트 (21.37 mg, 95.17 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (53.38 mg, 190.34 μmol), 포타슘 카르보네이트 (263.06 mg, 1.90 mmol), 및 o-자일렌을 (8.00 mL) 연속적으로 반응 플라스크에 첨가하고, 이어서 140°C에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 용액을 석션 조건에서 여과시키고, 그후 에틸 아세테이트로 세척하였다 (10 mL). 유기 상에 20 mL의 물을 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 20 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 상의 8-테트라히드로나프탈렌-2-일-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸을 수득하였다 (라세미 화합물, 220.00 mg, 753.39 μmol, 수율 79.06%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.78 (br s, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.18 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.09 (br d, J=8.3 Hz, 4H), 7.00 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.60 (dd, J=2.0, 6.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 3H), 2.40 (br s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.49 - 1.47 (m, 1H).
라세미 화합물의 정제되지 않은 생성물을 키랄 SFC 분리 처리하고 (Column: Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D., 3um; Mobile phase: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA); Gradient: from 5% to 40% of B in 5 min and hold 40% for 2.5 min, then 5% of B for 2.5 min; Flow rate: 2.5mL/min; Column temp.: 35°C) 그후 추가적으로 HPLC 산성 조건으로 (TFA) 정제하여, 최종적으로 다음 화합물을 수득하였다:
실시예 54 (1 개 단일 이성질체, 7.00 mg, 17.22 μmol, 수율 2.29%, 트리플루로아세테이트, RT = 4.287 min, ee = 90%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.22 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.90 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.93 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.96 (br dd, J=3.6, 8.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.73 (tt, J=8.8, 12.1 Hz, 1H).
실시예 55 (1 개 단일 이성질체, 8.00 mg, 19.68 μmol, 수율 2.62%, 트리플루로아세테이트, RT = 4.514 min, ee = 85%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.22 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.41 (d, J=5.3 Hz, 1H) , 7.14 - 7.02 (m, 4H), 5.92 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 4H), 1.62 (br d, J=13.1 Hz , 1H), 1.38 - 1.23 (m, 1H).
실시예 56 (1 개 단일 이성질체, 30.00 mg, 73.82 μmol, 수율 9.81%, 트리플루로아세테이트, RT = 5.297 min, ee = 90%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.22 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 4H), 5.92 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.86 - 2.61 (m, 4H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.39 - 1.24 (m, 1H).
실시예 57 (1 개 단일 이성질체, 8.00 mg, 19.68 μmol, 수율 2.62%, 트리플루로아세테이트, RT = 5.478 min, ee = 90%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.22 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 3H), 6.90 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.93 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.96 (br dd, J=3.6, 8.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 1H).
실시예 58 내지 61: 3-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로부탄올
실시예 58A: 에틸 3-카르보닐시클로부틸포르메이트
트리메틸 오소포메이트를 (77.93 g, 525.84 mmol, 87.56 mL) 3-카르보닐시클로부틸카르복실릭 산의 (20.00 g, 175.28 mmol) 톨루엔 (150.00 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 110°C에서 5 시간 동안 교반하고, 그후 TLC로 시작 물질이 완전히 반응하였고 그리고 새로운 생성물이 형성된 것을 확인하였다. 반응의 완료 후, 계에 50 mL의 1 mol/L 묽은 히드로클로릭 산을 첨가하고, 과량의 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트로 세척하여 알칼리성이 되게 하고 그리고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (40 mL × 3). 유기 상을 합치고 그후 50 mL의 포화 염수로 세척하였다. 수득된 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 에틸 3-카르보닐시클로부틸포르메이트의 화합물을 수득하였다 (11.30 g, 79.49 mmol, 수율 45.35%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.21 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.33 - 3.16 (m, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 58B: 에틸 3-히드록시시클로부틸포르메이트
소듐 보로하이드라이드를 (319.35 mg, 8.44 mmol) 에틸 3-카르보닐시클로부틸포르메이트의 (3.00 g, 21.10 mmol) 에탄올 (20.00 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 0°C에서 2 시간 동안 교반하고, 그후 TLC로 시작 물질이 완전히 반응하였고 그리고 새로운 생성물이 형성된 것을 확인하였다. 반응의 완료 후, 계에 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 ?칭하고, 그리고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 유기 상을 합치고 그후 50 mL의 포화 염수로 세척하였다. 수득된 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 에틸 3-히드록시시클로부틸포르메이트의 화합물을 수득하였다 (1.80 g, 12.49 mmol, 수율 59.17%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.21 - 4.10 (m, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 3H), 2.26 - 2.09 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 58C: 에틸 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로부틸포르메이트
tert-부틸디메틸실릴 트리플루로메탄술포네이트 (3.96 g, 14.98 mmol, 3.44 mL) 및 2,6-디메틸피리딘을 (2.01 g, 18.71 mmol, 2.18 mL) 에틸 3-히드록시시클로부틸포르메이트의 (1.80 g, 12.49 mmol) 디클로로메탄 (20.00 mL) 용액에 첨가했다. 반응 용액을 25°C에서 2 시간 동안 교반하고, 그후 계에 50 mL의 물을 첨가하여 반응을 ?칭하고, 그리고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 유기 상을 합치고 그후 50 mL의 포화 염수로 세척하였다. 수득된 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 에틸 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로부틸포르메이트를 수득하였다 (2.70 g, 10.45 mmol, 수율 83.65%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.79 (dt, J=4.5, 9.8 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J=3.6, 9.5, 12.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.45 (dq, J=3.6, 12.7 Hz, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 5H), 1.22 - 1.07 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
실시예 58D: 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로부틸메탄올
리튬 알루미늄 테트라하이드라이드를 (366.98 mg, 9.67 mmol) 에틸 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로부틸포르메이트의 (2.50 g, 9.67 mmol) 테트라히드로푸란 (20.00 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 0°C에서 2 시간 동안 교반하고, 그후 계에 6 mL의 물을 첨가하여 반응을 ?칭하고 그리고 그후 석션 조건에서 여과시키고, 그후 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 유기 상을 합치고 그후 50 mL의 포화 염수로 세척했다. 수득된 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로부틸메탄올을 수득하였다 (1.30 g, 6.01 mmol, 수율 62.13%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.15 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.27 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.05 - 0.02 (m, 6H).
실시예 58E: 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로부틸카르복살데히드
옥살릴 클로라이드를 (915.06 mg, 7.21 mmol, 631.08 μL) 디메틸 술폭사이드의 (938.76 mg, 12.02 mmol, 938.76 μL) 디클로로메탄 (30.00 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 -78°C에서 0.5 시간 동안 교반하고, 그리고 그후 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로부틸메탄올을 (1.30 g, 6.01 mmol) 첨가하면서 추가적으로 0.5 시간 동안 교반하였다. 트리메틸아민을 (3.04 g, 30.05 mmol, 4.17 mL) 그후 그 안에 첨가하고, 그후 반응 용액을 -78°C에서 0.5 시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 계에 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 ?칭하고, 그후 석션 조건에서 여과시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 3). 유기 상을 합치고 그후 30 mL의 포화 염수로 세척하였다. 수득된 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로부틸카르복살데히드의 화합물을 수득하였다 (750 mg, 3.50 mmol, 수율 58.21%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.84 - 9.59 (m, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 1H), 3.06 - 2.36 (m, 3H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 0.89 - 0.86 (m, 9H), 0.07 - 0.01 (m, 6H).
실시예 58F: [3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로부틸]-(3-아이오도-2-티에닐)메탄올
n-부틸리튬의 (2.5 mol/L, 1.57 mL) n-헥산 용액을 디이소프로필아민의 (397.07 mg, 3.92 mmol, 551.49 μL) 디에틸 에테르 (10.00 mL) 용액에 -78°C에서 약 10 분 동안 천천히 적가하였고, 그 동안 온도를 -78°C로 통제하였다. 적가의 완료 후, 혼합물을 0°C까지 가열하고 그후 30 분 동안 교반하였다. 계를 -78°C까지 냉각시키고, 그리고 그후 3-아이오도티오펜을 적가하였다 (824.20 mg, 3.92 mmol). 1 시간 동안 교반한 후, 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로부틸카르복살데히드를 (700.00 mg, 3.27 mmol) 그 안에 적가하였고 그후 -78°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응의 완료 후, 계에 30 mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 그리고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 유기 상을 합치고 그후 50 mL의 포화 염수로 세척하였다. 수득된 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 오일 상의 [3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로부틸]-(3-아이오도-2-티에닐)메탄올의 화합물을 수득하였다 (600.00 mg, 1.41 mmol, 수율 43.23%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 1H), 4.74 - 4.27 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 2.61 - 2.36 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 2H), 0.89 (s, 10H), 0.05 (d, J = 1.0 Hz, 6H).
실시예 58G: tert-부틸-[3-[이미다졸-1-일-(3-아이오도-2-티에닐)메틸]시클로부틸]-디메틸-실레인
1,1-카르보닐디이미다졸을 (1.14 g, 7.05 mmol) [3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로부틸]-(3-아이오도-2-티에닐)메탄올의 (600.00 mg, 1.41 mmol) 아세토니트릴 (10.00 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 70°C에서 4 시간 동안 반응시키고, 그리고 반응을 LCMS로 모니터링했다. 반응의 완료 후, 반응 용액에 30 mL의 물을 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 tert-부틸-[3-[이미다졸-1-일-(3-아이오도-2-티에닐)메틸]시클로부틸]-디메틸-실레인의 화합물을 수득하였다 (450.00 mg, 1.07 mmol, 수율 79.31%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.53 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.11 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.62 - 5.51 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.43 - 2.16 (m, 1H), 1.90 - 1.63 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
실시예 58H: tert-부틸-디메틸-[3-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로부틸옥시]실레인
질소 기체 조건에서, t-부틸-[3-[이미다졸-1-일-(3-아이오도-2-티에닐)메틸]시클로부틸]-디메틸-실레인 (150.00 mg, 316.14 μmol), 팔라듐 아세테이트 (7.10 mg, 31.61 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (17.73 mg, 63.23 μmol), 포타슘 카르보네이트 (87.39 mg, 632.28 μmol), 및 이소프로필벤젠을 (2.00 mL) 연속적으로 반응 플라스크에 첨가하고, 이어서 140°C에서 16 시간 동안 반응시켰다. LC-MS 로 시작 물질이 완전히 반응한 것을 확인하였고 그리고 주 피크 (main peak)가 목표 물질의 MS 피크인 것을 확인하였다. 반응의 완료 후, 반응 용액을 석션 조건에서 여과시키고 그후 에틸 아세테이트로 세척했다 (10 mL). 유기 상에 20 mL의 물을 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 3). 합쳐진 유기상을 20 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸-디메틸-[3-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로부틸옥시]실레인을 수득하였다 (120.00 mg, 346.26 μmol, 수율 54.76%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 5.60 (dd , J=1.9, 5.9 Hz, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 2.63 - 2.41 (m, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 1H), 1.97 (br s, 1H), 0.89 - 0.86 (m, 9H), 0.05 - 0.01 (m, 6H).
실시예 58I: 3-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로부탄올
p-톨루엔술포닉 산 모노하이드레이트를 (164.66 mg, 865.65 μmol) tert-부틸-디메틸-[3-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로부틸옥시]실레인의 (100 mg, 288.55 μmol) 디클로로메탄 (2.00 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 20°C에서 16 시간 동안 반응시키고, 그후 반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 용액에 15 mL의 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트 용액을 첨가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 15 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과시키고 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 오일 상의 3-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로부탄올 화합물을 수득하였다 (60.00 mg, 258.29 μmol, 수율 89.51%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 2.62 - 2.45 (m, 2H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 2.07 (m, 1H).
목적 화합물의 제조 (실시예 58 내지 61): 3-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로부탄올
라세미 화합물의 정제되지 않은 화합물을 키랄 SFC로 정제하여 ("Column: Lux Cellulose-2 150 x 4.6 mm I.D., 3 μm; mobile phase: 40% of IPA (0.05% DEA) in CO2; flow rate: 2.5 mL/min; column temperature:40 °C"), 최종적으로 실시예 58 (3 mg, 12.91 μmol, RT = 3.195 분, ee = 100%), 실시예 59 (3.00 mg, 12.91 μmol, RT = 3.598 분, ee = 92%), 실시예 60 (3.00 mg, 12.91 μmol, RT = 4.428 분, ee = 88%), 및 실시예 61을 수득하였다 (3.00 mg, 12.91 μmol, RT = 5.424 분, ee = 95%).
실시예 58: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.12 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 2H).
실시예 59: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.12 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 2.54 - 2.34 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.94 - 1.73 (m, 2H).
실시예 60: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.29 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H).
실시예 61: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.29 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H).
실시예 62 내지 63: 8-[6,6-디플루로-3-바이시클로[3.1.0]시클로헥실]-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸 (트랜스)
실시예 62A: 메틸 6,6-디플루로-바이시클로[3.1.0]시클로헥실-3-카르복실레이트
250 mL의 삼목 플라스크에 (three-neck flask) 리플럭스 콘덴서 (reflux condenser), 고무 스토퍼 (rubber stopper) 및 자석을 설치하고, 그리고 그후 질소 기체 조건에서 3 회 퍼지하였다. KI를 (5.92 g, 35.67 mmol) 그 안에 첨가하고 그후 건조시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 메틸 3-시클로펜텐-1-카르복실레이트 (10.0 g, 79.27 mmol) 및 디글라임을 (diglyme) (1.10 mL) 첨가하였다. 오일 배스를 115-120°C까지 가열하고, 그후 TMSCl을 (17.22 g, 158.54 mmol) 상기 온도에서 첨가하고, 이어서 메틸 플루로술포닐 디플루로아세테이트를 (30.46 g, 158.54 mmol) 첨가하였다. 반응 용액을 115°C에서 48 시간 동안 반응시키고, 물로 ?칭하고 (100 mL), 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 4). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 트랜스: 6.80 g, 수율 48.70%; 시스: 2.00 g, 수율 14.32%). 트랜스 생성물: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.69 (s, 3H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.40 - 2.16 (m, 4H), 2.09 - 1.93 (m, 2H); 시스 생성물: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.68 (s, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 2H).
실시예 62B: 6,6-디플루로-바이시클로[3.1.0]시클로헥실-3-카르복살데히드 (트랜스)
질소 기체 조건에서, DIBAlH를 (1 M, 46.83 mL) 메틸 6,6-디플루로-바이시클로[3.1.0]시클로헥실-3-카르복실레이트 (트랜스)의 (5.50 g, 31.22 mmol) 디클로로메탄 (55.00 mL) 용액에 -78°C에서 천천히 첨가하였고, 그후 반응 용액을 -78°C에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 포화 소듐 포타슘 타르트레이트 용액으로 ?칭하고 (50 mL), 그후 디클로로메탄으로 추출하였다 (20 mL × 4). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 2.50 g, 수율 54.80%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 9.67 (s, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 4H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 2.06 (br s, 1H).
실시예 62C: (3-브로모-2-티에닐)-6,6-디플루로-바이시클로[3.1.0]시클로헥실-3-메탄올 (트랜스)
디이소프로필아민의 (1.02 g, 10.12 mmol) 디에틸 에테르 (10.00 mL) 용액을 -78°C까지 냉각하고, 그후 n-부틸리튬을 (2.5 M, 4.05 mL) 이에 천천히 첨가하였다. 0°C에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 3-브로모티오펜을 (1.50 g, 9.20 mmol) 첨가하면서, -78°C에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 6,6-디플루로-바이시클로[3.1.0]시클로헥실-3-카르복살데히드 (트랜스)를 (1.48 g, 10.12 mmol) 첨가하고, 그후 반응 용액을 -78°C에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응을 암모늄 클로라이드 용액으로 ?칭하고 (10 mL), 그후 반응 용액을 물로 희석시키고 (20 mL) 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL × 4). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 800.00 mg, 수율 28.13%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.30 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H).
실시예 62D: 1-[(3-브로모-2-티에닐)-6,6-디플루로-바이시클로[3.1.0]시클로헥실]메틸]이미다졸 (트랜스)
CDI를 (2.62 g, 16.15 mmol) (3-브로모-2-티에닐)-6,6-디플루로-바이시클로[3.1.0]시클로헥실-3-메탄올 (트랜스)의 (1.00 g, 3.23 mmol) 아세토니트릴 (20.00 mL) 용액에 첨가하고, 그후 반응 용액을 80°C에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액에 그후 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고 (10 mL), 20 mL의 물로 희석하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (15 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 550.00 mg, 수율 47.40%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.67 (s, 1H), 7.33 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.94 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.26 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.81 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 2H).
실시예 62E: 8-[6,6-디플루로-3-바이시클로[3.1.0]시클로헥실]-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸 (트랜스) (라세미 화합물)
1-[(3-브로모-2-티에닐)-6,6-디플루로-바이시클로[3.1.0]시클로헥실]메틸]이미다졸 (100.00 mg, 278.37 μmol), 팔라듐 아세테이트 (6.25 mg, 27.84 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (15.61 mg, 55.67 μmol) 및 포타슘 카르보네이트의 (76.95 mg, 556.74 μmol) o-자일렌 (2.00 mL) 용액을 N2로 3 회 퍼지하고, 이어서 115°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석시키고 (20 mL), 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL × 4). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (30.00 mg, 수율 38.72%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.59 (s, 1H), 7.28 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.06 (d, J=6.3 Hz, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.25 (br dd, J=7.9, 12.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.36 (br dd, J=4.4, 7.2 Hz, 2H).
목적 화합물의 제조 (실시예 62 내지 63)
8-[6,6-디플루로-3-바이시클로[3.1.0]시클로헥실]-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸 (트랜스)
라세미 화합물을 키랄 분리로 처리하여 (column: Chiralpak AD-3 150 x 4.6 mm I.D., 3 μm; mobile phase: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA); gradient: from 5% to 40% of B in 5 min and hold 40% for 2.5 min, then 5% of B for 2.5 min; flow rate: 2.5 mL/min; column temperature: 35°C), 두 개의 조성물을 수득하였다. 조성물 I을 조제형 HPLC로 정제하여 (물 (10 mM NH4HCO3)-ACN) 실시예 62를 수득하였다 (30.00 mg, 수율 42.26%; SFC 머무름 시간: 3.781 분). 조성물 II는 실시예 63였다 (25.00 mg, 수율 35.57%; SFC 머무름 시간: 4.762 min).
실시예 62: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.92 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.72 (m, 1H), 5.37 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.26 (br dd, J=7.9, 13.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 4H) , 1.85 - 1.68 (m, 1H).
실시예 63: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.96 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 5.39 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 1H), 2.28 (br dd, J=7.9, 13.2 Hz, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 4H), 1.86 - 1.72 (m, 1H).
실시예 64 내지 71: 3-(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)시클로헥산올
실시예 64A: 에틸 3-히드록시시클로헥산카르복실레이트
소듐 보로하이드라이드를 (1.00 g, 26.44 mmol) 에틸 3-케토시클로헥산카르복실레이트의 (9.00 g, 52.88 mmol) 메탄올 (100.00 mL) 용액에 0°C에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1M 히드로클로릭 산 용액으로 ?칭하고 (30 mL), 물로 희석하고 (100 mL), 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (100 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 6.8 g, 수율 74.67%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.59 (tt, J=4.3, 10.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.44 - 1.26 (m, 3H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 64B: 에틸 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥산카르복실레이트
2,6-디메틸피리딘 (6.91 g, 64.46 mmol, 7.51 mL) 및 TBSOTf를 (13.63 g, 51.56 mmol, 11.85 mL) 에틸 3-히드록시시클로헥산카르복실레이트의 (7.40 g, 42.97 mmol) 디클로로메탄 (80.00 mL) 용액에 첨가하고, 그후 혼합물을 24°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄 (150 mL) 및 물에 (150 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고 (150 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 조제형 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 11.00 g, 수율 89.36%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.11 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 3H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
실시예 64C: 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실카르복살데히드
질소 기체 조건에서, DIBAL-H를 (1 M, 52.36 mL) 에틸 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥산카르복실레이트의 (10.00 g, 34.91 mmol) 테트라히드로푸란 (100.00 mL) 용액에 -78°C에서 천천히 첨가하였고, 그리고 그후 반응 용액을 -78°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 소듐 포타슘 타르트레이트로 ?칭하고 (100 mL), 물로 희석시키고 (50 mL) 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (100 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 7.45 g, 수율 80.02%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.65 - 9.59 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.03 (td, J=3.8, 12.9 Hz, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 0.88 - 0.87 (m, 9H), 0.05 (d, J=2.3 Hz, 6H).
실시예 64D: (3-브로모-2-티에닐)-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실]메탄올
디이소프로필아민의 (3.72 g, 36.80 mmol) 디에틸 에테르 (50.00 mL) 용액을 -78°C까지 냉각시키고, 그후 n-부틸리튬을 (2.5 M, 13.49 mL) 이에 천천히 첨가하였다. 1 시간 후, 3-브로모티오펜을 (5.00 g, 30.67 mmol) 첨가하고 그후 -78°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 3-[Tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실카르복살데히드를 (7.43 g, 30.67 mmol) 추가적으로 첨가하고, 그후 반응 용액을 -78°C에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액에 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 ?칭시키고 (50 mL), 물로 희석하고 (50 mL) 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 유기 상을 염수로 세척하고 (50 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 7.10 g, 수율 57.09%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 1H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.22 - 1.05 (m, 3H), 1.01 - 0.88 (m, 1H), 0.83 (s, 4H), 0.81 - 0.77 (m, 5H), 0.02 - -0.02 (m, 3H), 0.05 - -0.13 (m, 3H).
실시예 64E: [3-[(3-브로모-2-티에닐)-이미다졸-1-일-메틸]시클로헥실옥시]-tert-부틸-디메틸-실레인
CDI를 (14.20 g, 87.55 mmol) (3-브로모-2-티에닐)-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실]메탄올의 (7.10 g, 17.51 mmol) 아세토니트릴 (70.00 mL) 용액에 첨가하고, 그후 반응 용액을 80°C에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물에 (100 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (100 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 6.40 g, 수율 80.24%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.35 (dd, J=5.3, 10.0 Hz, 1H), 7.08 (br t, J=8.0 Hz, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 5.35 - 5.16 (m, 1H), 4.10 - 3.52 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.92 (br s, 1H), 1.83 - 1.34 (m, 4H), 1.15 - 0.90 (m, 4H), 0.87 (d, J=1.5 Hz, 7H), 0.04 - -0.02 (m, 6H).
실시예 64F: tert-부틸-디메틸-[3-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥실옥시]실레인
질소 기체 조건에서, [3-[(3-브로모-2-티에닐)-이미다졸-1-일-메틸]시클로헥실옥시]-tert-부틸-디메틸-실레인 (6.40 g, 14.05 mmol), 팔라듐 아세테이트 (315.44 mg, 1.41 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (788.01 mg, 2.81 mmol), 포타슘 카르보네이트의 (3.88 g, 28.10 mmol) o-자일렌 (65.00 mL) 혼합 용액을 140°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물에 (100 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (100 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (갈색 오일 상, 3.80 g, 수율 72.20%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.87 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.01 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.15 - 0.87 (m, 3H), 0.83 (t, J=3.9 Hz, 6H), 0.78 (s, 3H), 0.01 - -0.07 (m, 6H).
목적 화합물의 제조 (실시예 64 내지 71): 3-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥산올
TsOH·H2O를 (5.79 g, 30.42 mmol) tert-부틸-디메틸-[3-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥실옥시]실레인의 (3.80 g, 10.14 mmol) 디클로로메탄 (40.00 mL) 용액에 첨가하고, 그후 혼합물을 22°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄 (50 mL) 및 물에 (50 mL) 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고 (50 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (1.80 g, 수율 68.18%). 800 mg의 화학물을 조제형 크로마토그래피로 정제하여, 피크1 (170 mg), 피크 2 (180 mg), 피크 3 (70 mg) 및 피크 4를 수득하였다 (60 mg). 피크 1을 (170.00 mg, 652.97 μmol) 키랄 분리로 처리하여 (column: OJ-3, mobile phase: A: carbon dioxide B: ethanol (0.05% diethylamine)), 실시예 64 (68.00 mg, 수율 80.00%) (머무름 시간: 3.267 min) 및 실시예 65를 수득하였다 (72.00 mg, 수율 84.71%) (머무름 시간: 3.657 min).
실시예 64: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.24 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 2.19 (dt, J=3.0, 12.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 2H), 1.15 - 0.99 (m, 2H), 0.70 (dq, J=3.3, 12.6 Hz, 1H).
실시예 65: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.72 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.12 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 1H) , 1.19 - 1.06 (m, 2H), 1.04 - 0.88 (m, 2H), 0.59 (dq, J=3.5, 12.7 Hz, 1H).
피크 2를 (180.00 mg, 691.38 μmol) 키랄 분리로 처리하여 (column: Chiralpak AD-3 100 x 4.6 mm I.D., 3 μm; mobile phase: A: carbon dioxide B: 에탄올 (0.05% 디에틸아민)), 실시예 66 (64.00 mg, 수율 70.47%) (머무름 시간: 5.251 min) 및 실시예 67을 수득하였다 (62.00 mg, 수율 68.82%) (머무름 시간: 6.512 min).
실시예 66: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.76 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.24 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.39 (tt, J=4.1, 11.0 Hz, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.70 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 2H), 1.12 - 0.90 (m, 2H), 0.58 (q, J = 12.0 Hz, 1H).
실시예 67: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.76 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.24 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.39 (tt, J=4.1, 10.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.70 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.12 - 0.90 (m, 2H), 0.58 (q, J = 12.0 Hz, 1H).
피크 3을 (70.00 mg, 268.87 μmol) 키랄 분리로 처리하여 (column: Chiralpak AD-3 100 x 4.6 mm I.D., 3 μm; mobile phase: A: carbon dioxide B: isopropanol (0.05% diethylamine)), 실시예 68 (31.00 mg, 수율 84.28%) (머무름 시간: 5.162 min) 및 실시예 69를 수득하였다 (28.00 mg, 수율 77.36%) (머무름 시간: 6.033 min).
실시예 68: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.27 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.15 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 1.85 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.51 - 1.30 (m, 4H), 0.88 (dq, J=3.9, 12.7 Hz, 1H).
실시예 69: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.76 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.15 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.03 (br s, 1H), 2.47 (ddd, J=3.6, 8.9, 16.1 Hz, 1H), 1.79 - 1.49 (m, 3H), 1.40 - 1.18 (m, 4H), 0.76 (dq, J=3.5, 12.6 Hz, 1H).
피크 4를 (60.00 mg, 230.46 μmol) 키랄 분리로 처리하여 (column: Chiralpak AD-3 100 x 4.6 mm I.D., 3 μm; mobile phase: A: carbon dioxide B: isopropanol (0.05% diethylamine)), 실시예 70 (26.00 mg, 수율 84.87%) (머무름 시간: 4.555 min) 및 실시예 71을 수득하였다 (24.00 mg, 수율 78.96%) (머무름 시간: 5.865 min).
실시예 70: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.86 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.31 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.01 (br s, 1H), 2.63 (ddd, J=3.4, 9.1, 15.9 Hz, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.41 - 1.22 (m, 3H), 1.00 (dt, J=2.5, 13.1 Hz, 1H).
실시예 71: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.75 (s, 1H), 7.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.19 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.89 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 3H), 1.54 - 1.45 ( m, 1H), 1.29 - 1.12 (m, 3H), 0.88 (dt, J=2.5, 13.1 Hz, 1H).
실시예 72 내지 73: 8-시클로헵틸-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
실시예 72A: N-메톡시-N-메틸-시클로헵탄카르복사미드
트리에틸아민 (10.67 g, 105.48 mmol, 14.62 mL), N-메톡시메틸아민 (3.60 g, 36.92 mmol) 및 HBTU를 (14.67 g, 38.68 mmol) 시클로헵틸카르복실릭 산의 (5.00 g, 35.16 mmol) DMF (50 mL) 용액에 25°C에서 첨가하고, 그후 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석시키고 (200 mL), 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 6). 유기 상을 혼합하고, 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 5.50 g, 수율 84.44%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.71 (d, J=1.5 Hz, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.85 (br s, 1H), 1.88 - 1.61 (m, 9H), 1.49 (br s, 3H).
실시예 72B: (3-브로모-2-티에닐)-시클로헵틸-메탄온
디이소프로필아민의 (928.92 mg, 9.18 mmol) 디에틸 에테르 (20.00 mL) 용액을 -78°C까지 냉각시키고, 그후 n-부틸리튬을 (2.5 M, 3.67 mL) 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 0°C에서 30 분 동안 교반을 수행하였다. 혼합물을 -78°C까지 재냉각하고, 그후 3-브로모티오펜을 첨가하고 (1.32 g, 8.10 mmol), 그후 -78°C로 유지하면서 1 시간 동안 교반하였다. N-메톡시-N-메틸-시클로헵탄카르복사미드를 (1.00 g, 5.40 mmol) 추가적으로 첨가하고, 그후 반응 용액을 -78°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 반응을 ?칭하고 (20 mL), 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL × 3). 유기 상을 혼합하고, 염수로 세척하고 (20 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 300 mg, 수율 19.34%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.49 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.53 (tt, J=3.9, 9.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 6H), 1.58 - 1.50 (m, 2H).
실시예 72C: (3-브로모-2-티에닐)-시클로헵틸-메탄올
(3-브로모-2-티에닐)-시클로헵틸-메탄온의 (300 mg, 1.04 mmol) 메탄올 (5.00 mL) 용액을 0°C까지 냉각시키고, 소듐 보로하이드라이드를 첨가하고 (39.35 mg, 1.04 mmol), 그후 0°C로 유지하면서 1 시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 용액을 (20 mL) 그후 첨가하여 ?칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL × 3). 유기 상을 염수로 세척하고 (20 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다 정제되지 않은 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 300 mg). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.18 (s, 1H), 6.85 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.79 (dd, J=3.5, 7.5 Hz, 1H), 2.01 (d, J=3.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 7H), 1.26 - 1.20 (m, 1H).
실시예 72D: 1-[(3-브로모-2-티에닐)-시클로헵틸-메틸]이미다졸
CDI를 (700.78 mg, 4.32 mmol) (3-브로모-2-티에닐)-시클로헵틸메탄올의 (250 mg, 864.36 μmol) 아세토니트릴 (5.00 mL) 용액에 첨가하였다. 반응을 80°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 (20 mL) ?칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL × 3). 유기 상을 혼합하고, 염수로 세척하고 (20 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 250 mg, 수율 85.25%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.65 (s, 1H), 7.31 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.94 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.36 (m, 8H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 1H).
실시예 72E: 8-시클로헵틸-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
질소 기체 조건에서, 1-[(3-브로모-2-티에닐)-시클로헵틸-메틸]이미다졸 (200 mg, 589.47 μmol), 팔라듐 아세테이트 (13.23 mg, 58.95 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (33.06 mg, 117.89 μmol), 포타슘 카르보네이트의 (162.94 mg, 1.18 mmol) o-자일렌 (3.00 mL) 혼합 용액을 140°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (10mL) 및 물에 (10mL) 분산시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL × 3). 유기 상을 혼합하고, 염수로 세척하고 (20 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (80 mg, 수율 49.37%).
목적 화합물의 제조 (실시예 72 내지 73): 8-시클로헵틸-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
8-시클로헵틸-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸을 키랄 분리 처리하여 (칼럼: Lux Cellulose-2 150×4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2 B: methanol (0.05% DEA); 그라디언트: from 5% to 40% of B in 5.5min and hold 40% for 3 min, then 5% of B for 1.5 min; 유량: 2.5 mL/min; 칼럼 온도: 40°C), 실시예 72 (35.00 mg, 수율 43.53%) (머무름 시간: 6.739 min) 및 실시예 73을 수득하였다 (30.00 mg, 수율 36.49%) (머무름 시간: 8.223 min).
실시예 72: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.34 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.38 (qt, J=3.5, 10.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.42 (m, 7H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 1.26 - 1.16 (m, 1H), 0.97 (dtd, J=3.3, 10.4, 13.8 Hz, 1H).
실시예 73: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.34 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.44 (m, 7H), 1.38 - 1.30 (m, 1H) , 1.25 - 1.16 (m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 1H).
실시예 74 내지 75: 8-시클로펜틸-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
실시예 74A: 시클로펜틸-(3-브로모-2-티에닐)메탄올
-78°C에서, n-부틸리튬의 (2.5 mol/L, 22.42 mL) n-헥산 용액을 디이소프로필아민의 (5.67 g, 56.05 mmol, 7.88 mL) 디에틸 에테르 (30.00 mL) 용액에 약 10 분 동안 천천히 적가하였고, 그 동안 온도를 -78°C로 통제하였다. 적가의 완료 후, 혼합물을 0°C까지 가열하고 그후 30 분 동안 교반하였다. 계를 -78°C까지 냉각시키고, 그리고 그후 3-브로모티오펜을 적가하였다 (9.97 g, 61.14 mmol, 5.73 mL). 1 시간 동안 교반한 후, 시클로펜틸카르복살데히드를 (5.00 g, 50.95 mmol) 적가하면서, -78°C에서 다시 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 계에 50 mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 유기 상을 혼합하고, 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 시클로펜틸-(3-브로모-2-티에닐)메탄올의 화합물을 수득하였다 (8.0 g, 정제되지 않음). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.27 (s, 1H), 6.92 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.14 (br s, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 4H).
실시예 74 B: 1-[시클로펜틸-(3-브로모-2-티에닐)메틸]이미다졸
1,1-카르보닐디이미다졸을 (6.21 g, 38.30 mmol) 시클로펜틸-(3-브로모-2-티에닐)메탄올의 (2.00 g, 7.66 mmol) 아세토니트릴 (40.00 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 70°C에서 16 시간 동안 반응시키고, 그후 20 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 30 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 1-[시클로펜틸-(3-브로모-2-티에닐)메틸]이미다졸의 화합물을 수득하였다 (1.6 g, 5.14 mmol, 수율 67.10) as a 무색 오일 상. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.66 (s, 1H), 7.29 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.92 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.23 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.78 (quind, J=7.6, 11.3 Hz, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 3H), 1.33 - 1.20 (m, 2H).
목적 화합물의 제조 (실시예 74 내지 75): 8-시클로펜틸-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
질소 기체 조건에서, 1-[시클로펜틸-(3-브로모-2-티에닐)메틸]이미다졸 (800.00 mg, 2.57 mmol), 팔라듐 아세테이트 (57.71 mg, 257.00 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (144.16 mg, 518.00 μmol), 포타슘 카르보네이트 (1.07 mg, 7.71 mmol), o-자일렌을 (15.00 mL) 연속적으로 반응 플라스크에 첨가하고, 이어서 140°C에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 용액을 석션 조건에서 여과하고, 그후 에틸 아세테이트로 세척하였다 (5 mL). 유기 상에 30 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 20 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8-시클로펜틸-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸을 수득하였다 (300.00 mg, 1.30 mmol, 수율 50.68%). 라세미 화합물을 키랄 분리 처리하여 (칼럼: Lux Cellulose-2 150 x 4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2 B: Methanol (0.05% DEA); 그라디언트: from 5% to 40% of B in 5.5 min and hold 40% for 3 min, then 5% of B for 1.5 min; 유량: 2.5 mL/min; 칼럼 온도: 40°C), 실시예 74 (140.00 mg, 수율 46.67%, RT=6.638 min, ee = 98.8%) 및 실시예 75를 최종적으로 수득하였다 (140.00 mg, 수율 46.67%, RT = 7.982 min, ee = 98.3%).
실시예 74: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.36 (d, J=6.5 Hz, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.78 - 1.47 (m, 6H), 1.27 - 1.16 (m, 1H) .
실시예 75: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.87 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.36 (d, J=6.5 Hz, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 3H), 1.61 - 1.45 (m, 3H) , 1.27 - 1.15 (m, 1H).
실시예 76 내지 77: 8-(6,6-디플루로-3-바이시클로[3.1.0]시클로헥실)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸 (시스)
실시예 76A: (3-브로모티오펜-2-일)(6,6-디플루로바이시클로[3.1.0]시클로헥산-3-일)메탄올 (시스)
디이소프로필아민의 (163.85 mg, 1.62 mmol) 디에틸 에테르 (5.00 mL) 용액을 -78°C까지 냉각시키고, 그후 n-부틸리튬을 (2.5 M, 0.594 mL) 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 1 시간 후, 3-브로모티오펜을 (220.10 mg, 1.35 mmol) 첨가하고 그후 -78°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 6,6-디플루로바이시클로[3.1.0]시클로헥산-3-카르복살데히드를 (197.28 mg, 1.35 mmol) (메틸 시스-6,6-디플루로바이시클로[3.1.0]시클로헥산-3-포르메이트를 환원하여 수득함) 그후 첨가하고, 그후 반응 용액을 -78°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 (5 mL) 반응을 ?칭하고, 이어서 물로 희석하고 (10 mL) 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL × 3). 유기 상을 염수로 세척하고 (10 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 180.00 mg, 수율 43.13%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.19 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 6.84 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 4.79 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 1H).
실시예 76B: 1-[(3-브로모-2-티에닐)-(6,6-디플루로-3-바이시클로[3.1.0]시클로헥실)메틸]이미다졸 (시스)
CDI를 (472.02 mg, 2.91 mmol) (3-브로모티오펜-2-일) (6,6-디플루로바이시클로[3.1.0]시클로헥산-3-일)메탄올의 (시스) (180 mg, 582.20 μmol) 아세토니트릴 (5.00 mL) 용액에 첨가하고, 그후 반응 용액을 80°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL)에 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (30 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 160.00 mg, 수율 76.50%). MS-ESI (m/z): 359/361 (M+H)+(Acq Method: 5-95 AB_1.5 min; Rt: 0.690min). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.59 (s, 1H), 7.24 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.26 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.11 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 2H), 1.70 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 2H).
목적 화합물의 제조 (실시예 76 내지 77)
8-(6,6-디플루로-3-바이시클로[3.1.0]시클로헥실)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸 (시스)
질소 기체 조건에서, 1-[(3-브로모-2-티에닐)-(6,6-디플루로-3-바이시클로[3.1.0]시클로헥실)메틸]이미다졸 (140.00 mg, 389.72 μmol), 팔라듐 아세테이트 (8.75 mg, 38.97 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (21.86 mg, 77.94 μmol), 포타슘 카르보네이트의 (107.73 mg, 779.44 μmol) o-자일렌 (5.00 mL) 혼합 용액을 120°C에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL)에 분산시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 (30 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 80.00 mg, 수율 59.78%). MS-ESI (m/z): 279 (M+H)+(Acq Method:5-95 AB_1.5 min; Rt: 0.851 min). 라세미 화합물을 (80.00 mg, 287.44 μmol) 키랄 분리 처리하여 (칼럼: Chiralpak AD-3 100 x 4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: 이산화탄소 B: 에탄올 (0.05% 디에틸아민)), 실시예 76 (21.00 mg, 수율 35.79%, 머무름 시간: 3.429 분) 및 실시예 77을 수득하였다 (18.00 mg, 수율 31.92%, 머무름 시간: 4.489 min).
실시예 76: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.22 (s, 1H), 7.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 3H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.59 (br t, J=11.2 Hz, 1H).
실시예 77: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.22 (s, 1H), 7.74 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.59 (br t, J=11.2 Hz, 1H).
실시예 78 내지 81: 8-(2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
실시예 78A: (2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일)-(3-아이오도-2-티에닐)메탄올
n-부틸리튬의 (2.5 mol/L, 3.09 mL) n-헥산 용액을 디이소프로필아민의 (782.76 mg, 7.74 mmol, 1.09 mL) 디에틸 에테르 (10.00 mL) 용액에 -78°C에서 약 10 분 동안 천천히 적가하였고, 그 동안 온도를 -78°C로 통제하였다. 적가의 완료 후, 혼합물을 0°C까지 가열하고 그후 30 분 동안 교반하였다. 계를 -78°C까지 냉각시키고, 그후 3-아이오도티오펜을 적가하였다 (1.77 g, 8.44 mmol). 1 시간 동안 교반한 후, 2,2-디메틸테트라히드로피란-4-카르복살데히드를 (1.00 g, 7.03 mmol) 그 용액에 적가하고, 그후 -78°C에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 시작 물질이 완전히 반응되었고 또한 새로운 생성물이 생성된 것을 확인하였다. 반응의 완료 후, 계에 50 mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 그리고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 오일 상의 (2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일)-(3-아이오도-2-티에닐)메탄올의 화합물을 수득하였다 (1.35 g, 3.83 mmol, 수율 54.52%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.70 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.14 (tdt, J=3.8, 8.2, 12.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
실시예 78B: 1-[(2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일)-(3-아이오도-2-티에닐)메틸]이미다졸
1,1-카르보닐디이미다졸을 (3.11 g, 19.16 mmol) (2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일)-(3-아이오도-2-티에닐)메탄올의 (1.35 g, 3.83 mmol) 아세토니트릴 (20.00 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 70°C에서 4 시간 동안 반응시키고, 그후 LC-MS로 시작 물질이 완전히 반응하였고 또한 주 피크가 목표 생성물의 MS 피크인 것을 확인하였다. 반응의 완료 후, 반응 용액에 100 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 합쳐진 유기 상을50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[(2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일)-(3-아이오도-2-티에닐)메틸]이미다졸의 화합물을 수득하였다 (1.50 g, 3.73 mmol, 수율 97.35%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.67 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.07 (d, J=3.8 Hz, 2H), 7.03 (dd, J=5.3, 7.3 Hz, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 2.63 - 2.43 (m, 1H), 1.44 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.20 - 1.17 (m, 6H), 1.16 - 1.10 (m, 1H).
목적 화합물의 제조 (실시예 78 내지 81): 8-(2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일)-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
질소 기체 조건에서, 1-[(2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일)-(3-아이오도-2-티에닐)메틸]이미다졸 (400.00 g, 994.31 mmol), 팔라듐 아세테이트 (22.32 mg, 99.43 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (55.77 mg, 198.86 μmol), 포타슘 카르보네이트 (417.27 mg, 2.98 mmol) 및 피발릭 산 (30.46 mg, 298.29 μmol), N-메틸피롤리돈을 (4.00 mL) 연속적으로 반응 플라스크에 첨가하고, 그리고 그후 180°C에서 10 분 동안 반응시켰다. TLC로 시작 물질이 전부 반응되었고 새로운 생성물이 생성된 것을 확인하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 석션 조건에서 여과하고, 그후 에틸 아세테이트로 세척하였다 (5 mL). 유기 상에 50 mL의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL×3). 합쳐진 유기 상을 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미 화합물을 수득하였다 (400.00 mg). 라세미 화합물을 키랄 분리로 정제하고 (칼럼: Chiralcel OJ-3 150 × 4.6 mm I.D., 3um; 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA); 그라디언트: from 5% to 40% of B in 5min and hold 40% for 2.5 min, then 5% of B for 2.5 min; 유량: 2.5 mL/분; 칼럼 온도: 35°C) 그후 조제형 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 78 (15.00 mg, 83.25 μmol, RT = 2.527 분, ee=94.88%), 실시예 79 (10.00 mg, 36.45 μmol, RT = 2.775 분, ee = 75.82%), 실시예 80 (5.00 mg, 17.87 μmol, RT = 2.880 분, ee = 97.02%) 및 실시예 81을 최종적으로 수득하였다 (15.00 mg, 38.62 μmol, RT = 2.918 분, ee = 90.00%).
실시예 78: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.25 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.21 - 1.18 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.97 (t, J = 12.8 Hz, 1H).
실시예 79: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.94 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.30 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 1.66 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (br s, 1H), 1.10 - 0.97 (m, 1H).
실시예 80: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.89 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.32 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=1.8, 8.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.44 (tt, J=8.8, 12.5 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.17 - 1.11 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.94 (t, J=12.8 Hz, 1H).
실시예 81: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.91 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.28 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 1.65 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.29 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.18 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 1H).
실시예 82 내지 85: [2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥산올
실시예 82A: 에틸 2-히드록시시클로헥산카르복실레이트
소듐 보로하이드라이드를 (889.00 mg, 23.50 mmol) 에틸 2-시클로헥산온카르복실레이트의 (10.00 g, 58.75 mmol, 8.43 mL) 에탄올 (100.00 mL) 용액에 0°C에서 천천히 첨가하고, 그후 반응 용액을 0°C에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 계에 50 mL의 물을 실온에서 첨가하여 반응을 ?칭하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 유기 상을 혼합하고, 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의, 에틸 시스-2-히드록시시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다 (4.80 g, 27.87 mmol, 수율 47.44%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.19 - 4.08 (m, 3H), 3.20 (br s, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 3H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 4H). 에틸 트랜스-2-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (2.60 g, 15.10 mmol， 수율 25.70%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.17 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.76 (dt, J=4.5, 10.2 Hz, 1H), 2.85 (br s, 1H), 2.24 (ddd, J=3.8, 9.8, 12.3 Hz, 1H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 6H).
실시예 82B: 에틸 트랜스-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥산카르복실레이트
t-부틸디메틸실릴 트리플루로메탄술포네이트 (15.10 g, 57.13 mmol, 13.13 mL) 및 2,6-디메틸피리딘을 (7.65 g, 71.42 mmol, 8.32 mL) 에틸 트랜스-2-히드록시시클로헥산카르복실레이트의 (8.20 g, 47.61 mmol) 디클로로메탄 (80.00 mL) 용액에 천천히 적가하였다. 반응 용액을 25°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 계에 200 mL의 물을 실온에서 첨가하여 반응을 ?칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 유기 상을 혼합하고, 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 에틸 트랜스-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다 (12.00 g, 41.89 mmol, 수율 87.98%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.79 (dt, J=4.5, 9.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 3H), 1.51 - 1.33 (m, 2H), 1.26 - 1.22 (m, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
실시예 82C: {2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실}카르복살데히드
디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 1M 톨루엔 용액을 (1 mol/L, 62.84 mL) 에틸 2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥산카르복실레이트의 (12.00 g, 41.89 mmol) 디클로로메탄 (80.00 mL) 용액에 천천히 적가하였다. 반응 용액을 -78°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 계에 50 mL의 포화 소듐 포타슘 타르트레이트 용액을 실온에서 첨가하여 반응을 ?칭하고, 그후 디클로로메탄으로 추출하였다 (30 mL × 3). 유기 상을 혼합하고, 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 {2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실}카르복살데히드를 수득하였다 (6.00 g, 24.75 mmol, 수율 59.08%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.75 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 1.92 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 5H), 1.40 - 1.33 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
실시예 82D: {2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실}-(3-브로모-2-티에닐)메탄올
n-부틸리튬의 (2.5 mol/L, 10.89 mL) n-헥산 용액을 디이소프로필아민의 (2.75 g, 27.23 mmol, 3.83 mL) 디에틸 에테르 (40.00 mL) 용액에 -78°C에서 약 10 분 동안 천천히 적가하였고, 그 동안 온도를 -78°C로 통제하였다. 적가의 완료 후, 혼합물을 0°C까지 가열하고 그후 30 분 동안 교반하였다. 계를 -78 °C까지 냉각하고, 그후 3-브로모티오펜을 적가하였다 (4.84 g, 29.70 mmol, 2.78 mL). 1 시간 동안 교반한 후, {2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실}카르복살데히드를 (6.00 g, 24.75 mmol) 그 용액에 적가하였고, 그후 -78°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 계에 50 mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 그리고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 유기 상을 혼합하고, 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 {2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실}-(3-브로모-2-티에닐)메탄올의 화합물을 수득하였다 (1.5 g, 3.70 mmol, 수율 14.95%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.23 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=2.8, 5.3 Hz, 1H), 3.78 (dt, J=4.5, 10.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.38 - 1.33 (m, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.13 (s, 3H).
실시예 82E: tert-부틸-{[2-이미다졸릴(3-브로모티에닐)메틸]시클로헥실}-디메틸실레인
1,1-카르보닐디이미다졸을 (3.00 g, 18.50 mmol) {2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시시클로헥실}-(3-브로모-2-티에닐)메탄올의 (1.50 g, 3.70 mmol) 아세토니트릴 (30.00 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 70°C에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 용액에 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고, 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 tert-부틸-{[2-이미다졸릴(3-브로모티에닐)메틸]시클로헥실}-디메틸실레인의 화합물을 수득하였다 (1.20 g, 2.63 mmol, 수율 71.20%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.58 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.11 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.47 (dt, J=3.8, 7.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.45 - 1.28 (m, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), 0.10 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
실시예 82F: tert-부틸-메틸-[2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥실실레인
질소 기체 조건에서, t-부틸-{[2-이미다졸릴(3-브로모티에닐)메틸]시클로헥실}-디메틸실레인 (1.20 g, 2.63 mmol), 팔라듐 아세테이트 (59.05 mg, 263.00 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (147.51 mg, 526.00 mmol), 포타슘 카르보네이트 (1726.98 mg, 5.26 mmol), o-자일렌을 (30.00 mL) 연속적으로 반응 플라스크에 첨가하고, 이어서 140°C에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 용액을 석션 조건에서 여과하고, 그후 에틸 아세테이트로 세척하였다 (30 mL). 유기 상에 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고, 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 이성질체 I (밝은 황색 오일 상, 500.00 mg, 1.33 mmol, 수율 50.75%) 및 이성질체 II를 수득하였다 (밝은 황색 오일 상, 160.00 mg, 427.00 mmol, 수율 16.24%).
이성질체 I: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.62 (s, 1H), 7.35 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.94 (s , 1H), 5.78 (s, 1H), 3.81 (dt, J=4.3, 10.3 Hz, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.52 - 1.32 (m, 3H) ), 1.19 - 1.00 (m, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.42 (dq, J = 3.6, 12.8 Hz, 1H), 0.19 (d, J = 2.5 Hz, 6H).
이성질체 II: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.65 (s, 1H), 7.33 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.94 (s , 1H), 5.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.76 (dt, J=4.5, 10.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.51 - 1.33 (m, 5H), 0.93 (s, 8H), 0.93 - 0.92 (m, 1H), 0.44 (dq, J=3.4, 12.9 Hz, 1H), 0.21 (s, 3H), 0.19 (s, 3H) .
목적 화합물의 제조 (실시예 82 내지 83): [2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥산올
p-톨루엔술포닉 산 모노하이드레이트를 (758.98 mg, 3.99 mmol) tert-부틸-메틸-[2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥실실레인의 (실시예 82F의 이성질체 I, 500 mg, 1.33 mmol) 1,2-디클로로에탄 (5.00 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 85°C에서 16 시간 동안 반응시키고, 그후 반응을 LCMS로 모니터링했다. 반응의 완료 후, 반응 용액에 15 mL의 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL × 3). 합쳐진 유기 상을15 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고, 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 액상의 [2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥산올을 수득하였다 (300 mg). 라세미 화합물을 키랄 분리로 분리하고 ("OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial: 1:F, 2 Channel Name: PDA Ch1 220nm@4.8nm -Compens. Injection Volume: 3.00 μL Proc. Chnl. Descr.: PDA Ch1 220nm@4.8nm -Compens. Run Time: 10.0 min"), 그후 산성 조제형 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 82 (트리플루로아세테이트, 80 mg, 213.69 μmol, RT = 3.24 분, ee = 99%) 및 실시예 83을 최종적으로 수득하였다 (트리플루로아세테이트, 80 mg, 213.69 μmol, RT = 3.745 분, ee = 99.3%).
실시예 82: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.06 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.40 (dt, J=4.1, 10.4 Hz, 1H), 2.25 (tdd, J=3.0, 10.1, 12.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.41 - 1.21 (m, 3H), 0.99 - 0.86 (m, 1H).
실시예 83: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.05 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.97 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.54 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.40 - 1.23 (m, 3H), 1.00 - 0.85 (m, 1H).
목적 화합물의 제조 (실시예 84 내지 85): [2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥산올
p-톨루엔술포닉 산 모노하이드레이트를 (274.20 mg, 1.44 mmol) tert-부틸-메틸-[2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥실실레인의 (실시예 82F의 이성질체 II, 180 mg, 480.50 μmol) 1,2-디클로로에탄 (2.00 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 85°C에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 용액에 15 mL의 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 15 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고, 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 [2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥산올을 수득하였다 (100 mg). 라세미 화합물을 키랄 분리로 분리하고 ("OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial: 1:F, 2 Channel Name: PDA Ch1 220nm@4.8nm -Compens. Injection Volume: 3.00 μL Proc. Chnl. Descr.: PDA Ch1 220nm@4.8nm -Compens. Run Time: 10.0 min"), 그후 산성 조제형 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 84 (트리플루로아세테이트, 15 mg, 40.07 μmol, RT = 2.667 분, ee = 97%) 및 실시예 85를 수득하였다 (트리플루로아세테이트, 15 mg, 40.07 μmol, RT = 3.184 분, ee = 94%).
실시예 84: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.17 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.72 (dt, J=4.4, 10.5 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.29 - 1.09 (m, 2H), 0.97 - 0.88 (m, 1H), 0.51 (dq, J=3.6, 12.7 Hz, 1H).
실시예 85: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.17 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.72 (dt, J=4.3, 10.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 1.30 - 1.09 (m, 2H), 0.93 (br dd, J=2.8, 13.3 Hz, 1H), 0.58 - 0.44 (m, 1H).
실시예 86 내지 87: 8-(1-페닐피페리딘-4-일)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
실시예 86A: 에틸-1-페닐피페리딘-4-카르복실레이트
아이오도벤젠 (1.95 g, 9.54 mmol, 1.06 mL), 팔라듐 트리-tert-부틸포스핀 (325.03 mg, 636.00 μL) 및 포타슘 포스페이트를 ((2.70 g, 12.72 mmol) 에틸-피페리딘-4-카르복실레이트의 (1.00 g, 6.36 mmol, 980.39 μL) DME (30.00 mL) 용액에 23°C에서 첨가하였다. 반응 용액을 100°C까지 가열하고 그후 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 그후 여과액을 물로 희석시키고 (30 mL) 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 3). 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 (30 mL × 1), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 910.00 mg, 수율 61.33%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.85 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.16 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.65 (td, J=3.3, 12.7 Hz, 2H), 2.79 (dt, J=2.5, 11.9 Hz, 2H), 2.43 (tt, J=4.0, 11.2 Hz, 1H), 2.03 (br dd, J=3.1, 13.4 Hz, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 86B: 1-페닐피페리딘-4-카르복살데히드
디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 (1 M, 28.42 mL) 에틸-1-페닐피페리딘-4-카르복실레이트의 (5.10 g, 21.86 mmol) 디클로로메탄 (200.00 mL) 용액에 -78°C에서 천천히 첨가하고, 그후 반응 용액을 -78°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 -78°C에서 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 ?칭하고 (100 mL), 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다 (200.00 mL × 2). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (200 mL × 1), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 그후 감압 조건에서 증발시켜서 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (흑색 오일 상, 3.10 g, 16.38 mmol, 수율 74.93%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.71 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.87 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.63 (td, J=3.8, 12.7 Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H).
실시예 86C: (3-브로모티오펜-2-일)(1-페닐피페리딘-4-일)메탄올
n-부틸리튬을 (2.5 M, 7.21 mL) 디이소프로필아민의 (1.99 g, 19.66 mmol, 2.76 mL) 디에틸 에테르 (30.00 mL) 용액에 -65°C에서 천천히 첨가하고, 그리고 그후 트리브로모티오펜을 (2.67 g, 16.38 mmol, 1.53 mL) 1 시간 후 상기 혼합물에 주입하면서, -65°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 1-페닐피페리딘-4-카르복살데히드를 (3.10 g, 16.38 mmol) 그후 첨가하고, 그후 반응 혼합물을 -65°C에서 다시 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 암모늄 클로라이드로 ?칭하고 (30 mL), 그후 물로 희석시키고 (30 mL), 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (20 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 3.00 g, 7.00 mmol, 수율 42.74%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 3H), 6.84 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.75 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.66 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 4H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 1H).
실시예 86D: 4-((3-브로모티오펜-2-일)(1H-이미다졸-1-일)메틸)-1-페닐피페리딘
카르보닐디이미다졸을 (5.69 g, 35.10 mmol) (3-브로모티오펜-2-일)(1-페닐피페리딘-4-일)메탄올의 (3.00 g, 7.02 mmol) 아세토니트릴 (30.00 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 환류시키면서 80°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50.00 mL) 및 물에서 (50.00 mL) 분리되도록 허용하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 (30 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 1.35 g, 3.26 mmol, 수율 46.38%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.70 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.00 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.34 - 5.31 (m, 1H), 3.70 (td, J=3.6, 8.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 1.75 (br dd, J=2.4, 12.9 Hz, 1H), 1.50 (dd, J=3.8, 8.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 1H).
목적 화합물의 제조 (실시예 86 내지 87): 8-(1-페닐피페리딘-4-일)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
팔라듐 아세테이트 (72.97 mg, 325.00 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (182.16 mg, 650.00 μmol) 및 포타슘 카르보네이트를 (898.37 mg, 6.50 mmol) 4-((3-브로모티오펜-2-일)(1H-이미다졸-1-일)메틸)-1-페닐피페리딘의 (1.35 g, 3.25 mmol) o-자일렌 (20.00 mL) 용액에 첨가하고, 그리고 그후 반응 용액을 질소 가스로 3 회 퍼지하였다. 혼합물을 환류시키면서 140°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 그후 여과액을 염수로 세척하였다 (30 mL × 3). 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켜서 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (450.00 mg, 1.36 mmol, 수율 41.85%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.70 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (d, J=5.0 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.85 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.67 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.54 (td, J=2.8, 12.7 Hz, 1H), 1.48 - 1.30 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 1H).
라세미 화합물을 (450.00 mg, 1.36 mmol) 키랄 분리 처리하여 (칼럼: Chiralcel OD-3 100 x 4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: 이산화탄소 B: 에탄올 (0.05% 디에틸아민); 그라디언트: 40% B in A; 유량: 2.8 mL/min; 칼럼 온도: 40°C), 실시예 86 (110.00 mg, 340.53 μmol, 수율 25.04%, 머무름 시간: 1.932 분) 및 실시예 87을 수득하였다 (110.00 mg, 337.45 μmol, 수율 24.81%, 머무름 시간: 3.479 분).
실시예 86: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.25 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 ( m, 5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 5.93 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.69 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 3.48 (dt, J=2.9, 12.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.78 (tdd, J=4.0, 8.2, 12.1 Hz, 1H), 2.16 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 2H).
실시예 87: 1H NMR (WXFL10310289_001, 400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 6.95 (d, J =7.8 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.39 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.76 (br d, J=12.3 Hz, 1H) , 3.64 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.65 (dq, J=4.3, 12.4 Hz, 1H), 1.40 (br d, J=12.8 Hz, 1H).
실시예 88 내지 89: 8-(4-페닐시클로헥실)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
실시예 88A: (4-(메톡시메틸렌)시클로헥실)벤젠
포타슘 t-부톡사이드를 (1M, 23.25 mL) 메톡시메틸 트리페닐포스포늄 클로라이드의 (7.97 g, 23.25 mmol) 테트라히드로푸란 (80.00 mL) 용액에 빠르게 교반하면서 23°C에서 천천히 적가하였다. 반응 용액을 23°C에서 45 분 동안 추가적으로 교반하고, 그리고 그후 4-페닐시클로헥산온의 (3.00 g, 17.22 mmol) 테트라히드로푸란 (30.00 mL) 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 용매를 감압 조건에서 증발시키고, 이어서 석유 에테르로 희석시키고 (20 mL) 그리고 그후 물 (100 mL) 및 포화 염수로 (100 mL) 교대로 세척하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 2.05 g, 수율 58.83%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.52 (tt, J=3.3, 12.2 Hz, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 1.31 (br d, J=4.0 Hz, 1H).
실시예 88B: 4-페닐시클로헥실카르복살데히드
히드로클로릭 산을 (3 M, 15.00 mL) 4-페닐시클로헥실카르복살데히드의 (2.00 g, 9.89 mmol) 테트라히드로푸란 (20.00 mL) 용액에 천천히 첨가하고, 그후 반응 용액을 80°C에서 60 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 그후 25°C까지 냉각시키고, 물로 희석시키고 (20.00 mL), 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 감압 조건에서 증발시켜서 잔여물을 수득하고, 그후 잔여물을 추가적으로 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 550 mg, 수율 29.52%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 4H).
실시예 88C: (3-브로모티오펜-2-일)(4-페닐시클로헥실)메탄올
n-부틸리튬을 (2.5 M, 1.28 mL) 디이소프로필아민의 (354.57 mg, 3.50 mmol, 492.46 μL) 디에틸 에테르 (7.00 mL) 용액에 -65°C에서 천천히 첨가하고, 그리고 그후 트리브로모티오펜을 (476.29 mg, 2.92 mmol, 273.73 μL) 1 시간 후에 상기 혼합물에 첨가하였다. -65°C에서 1 시간 동안 교반한 후, 4-페닐시클로헥실카르복살데히드를 (550.00 mg, 2.92 mmol) 그후 첨가하고, 그후 반응 용액을 -65°C에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 용액을 암모늄 클로라이드로 ?칭하고 (20 mL), 물로 희석시키고 (20 mL), 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (20 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 350.00 mg, 수율 34.12%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.23 - 7.18 (m, 4H), 7.14 - 7.10 (m, 3H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 5.24 - 4.76 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.74 (td, J=3.9, 7.8 Hz, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 2H).
실시예 88D: 1-((3-브로모티오펜-2-일)(4-페닐시클로헥실)메틸)-1H-이미다졸
카르보닐디이미다졸을 (807.75 mg, 4.98 mmol) (3-브로모티오펜-2-일)(4-페닐시클로헥실)메탄올의 (350 mg, 996.30 μmol) 아세토니트릴 (10.00 mL) 용액에 첨가하고, 그후 반응 용액을 80°C에서 16 시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액이 에틸 아세테이트 (10.00 mL) 및 물에서 (10.00 mL) 분리되도록 허용하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 (10 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 250.00 mg, 수율 62.52%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 5.27 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.52 (tt, J=3.3, 12.2 Hz, 1H), 2.21 (tq, J=3.3, 11.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 2H).
목적 화합물의 제조 (실시예 88 내지 89): 8-(4-페닐시클로헥실)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
팔라듐 아세테이트 (11.19 mg, 49.83 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (27.95 mg, 99.66 μmol) 및 포타슘 카르보네이트를 (137.74 mg, 996.62 μmol) 1-((3-브로모티오펜-2-일)(4-페닐시클로헥실)메틸)-1H-이미다졸의 (200 mg, 498.31 μmol) o-자일렌 (4.00 mL) 용액에 첨가하고, 그리고 그후 반응 용액을 질소 가스로 3 회 퍼지하였다. 혼합 용액을 140°C에서 16 시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 그후 여과액을 염수로 세척하였다 (10 mL × 3). 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고 (10 mL × 3), 그후 결과물로 생성된 합쳐진 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켜서 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (120 mg, 수율 61.04%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 4H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 5.21 - 5.14 (m, 1H), 2.46 (br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 4H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 2H).
라세미 화합물을 (40.00 mg, 124.82 μmol) 키랄 분리 처리하여 (칼럼: ChiralCel OD-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: 이산화탄소 B: 에탄올 (0.05% 디에틸아민); 그라디언트: from 5% to 40% of B for 4.5 min and hold 40% for 2.5 min, then 5% of B for 1 min; 유량: 2.8 mL/분; 칼럼 온도: 40°C), 실시예 88 (13.00 mg, 수율 32.17%, 머무름 시간: 3.862 분) 및 실시예 89를 수득하였다 (9.00 mg, 수율 22.23%, 머무름 시간: 4.721 분).
실시예 88: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.63 (s, 1H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 - 7.07 ( m, 4H), 6.88 (s, 1H), 5.07 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.05 (ddd, J=3.6, 8.4, 15.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 1.02 (dq, J=3.6, 12.6 Hz, 1H).
실시예 89: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.71 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.16 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.46 (br t, J=12.3 Hz, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 3H) ), 1.55 - 1.35 (m, 4H), 1.16 - 1.04 (m, 1H).
실시예 90 내지 91: 8-시클로헥실-2-디메틸-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
실시예 90A: (3-브로모-5-메틸티오펜-2-일)(시클로헥실)메탄올
n-부틸리튬을 (2.5 M, 3.92 mL) 디이소프로필아민의 (1.08 g, 10.70 mmol, 1.50 mL) 테트라히드로푸란 (10.00 mL) 용액에 -65°C에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 4-브로모-2-메틸-티오펜을 (1.58 g, 8.92 mmol) 상기 용액에 시린지로 천천히 첨가하고, 그후 반응 용액을 -65°C에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하고, 이어서 시린지로 시클로헥실카르복살데히드를 첨가하였다 (1.00 g, 8.92 mmol, 1.08 mL). -65°C에서 다시 1 시간 동안 반응 용액을 교반하였다. 반응 용액을 -65°C에서 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 ?칭하고 (20.00 mL), 물로 희석시키고 (20.00 mL) 그리고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 3). 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 (20 mL × 3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켜서 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 1.30 g, 4.49 mmol, 수율 50.34%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.58 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 2.45 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 3H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.31 - 0.96 (m, 6H).
실시예 90B: 1-((3-브로모-5-메틸티오펜-2-일)(시클로헥실)메틸)-1H-이미다졸
(3-브로모-5-메틸티오펜-2-일)(시클로헥실)메탄올 (1.30 g, 4.49 mmol) 및 카르보닐디이미다졸의 (3.64 g, 22.45 mmol) 아세토니트릴 (15 mL) 혼합 용액을 질소 가스로 3 회 퍼지하고, 그리고 그후 80°C까지 가열하고 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물에 (20 mL) 분리되도록 허용하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 (10 mL × 3), 건조시키고, 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켜서 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (흑색 오일 상, 470.00 mg, 1.39 mmol, 수율 30.85%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.61 (s, 1H), 7.05 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.14 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.79 - 1.63 (m, 5H), 1.31 - 1.12 (m, 4H), 1.07 - 0.88 (m, 2H).
목적 화합물의 제조 (실시예 90 내지 91): 8-시클로헥실-2-디메틸-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
1-((3-브로모-5-메틸티오펜-2-일)(시클로헥실)메틸)-1H-이미다졸 (470.00 mg, 1.39 mmol), 팔라듐 아세테이트 (31.21 mg, 139.00 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (77.96 mg, 278.00 μmol) 및 포타슘 카르보네이트의 (384.22 mg, 2.78 mmol) o-자일렌 (5.00 mL) 혼합 용액을 질소 가스로 3 회 퍼지하고, 그리고 그후 140°C까지 가열하면서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 그후 여과액을 염수로 세척하였다 (10.00 mL × 3). 상기 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고 (10.00 mL × 3), 그후 결과물로 생성된 합쳐진 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (120.00 mg, 449.57 μmol, 수율 32.34%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.63 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.99 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.97 (ddd, J=3.6, 8.3, 15.6 Hz, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 5H), 1.33 - 1.07 (m, 5H).
라세미 화합물을 (120.00 mg, 464.43 μmol) 키랄 분리 처리하여 (칼럼: Chiralpak AD-3 150 x 4.6 mm I.D., 3μm; 이동상: A: 이산화탄소 B: 에탄올 (0.05% 디에틸아민); 그라디언트: from 5% to 40% of B for 5 min and then hold for 2.5 min, then 5% of B for 2.5 min; 유량: 2.5 mL/분; 칼럼 온도: 35°C), 실시예 90 (30.00 mg, 115.96 μmol, 수율 24.97%, 머무름 시간: 4.469 분) 및 실시예 91을 수득하였다 (30.00 mg, 115.60 μmol, 수율 24.89%, 머무름 시간: 5.123 분).
실시예 90: 1H NMR (WXFL10310290_001, 400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.83 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.20 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.83 (br s, 2H), 1.71 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.29 - 1.11 (m, 4H), 0.89 - 0.76 (m, 1H).
실시예 91: 1H NMR (WXFL10310291_001,400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.84 (br s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (br s, 1H), 5.20 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.83 (br s, 2H), 1.71 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.38 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.29 - 1.11 (m, 4H), 0.89 - 0.77 (m, 1H).
실시예 92 내지 96: 5-(4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)-5H-티에노[3',2':3,4] 피롤로[1,2-a]이미다졸 및 5-(4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)-5H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-a]이미다졸
실시예 92A: 에틸 4-(트리플루로메탄술포닐옥시)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트
[Bis(트리메틸실릴)아미드]리튬을 (1M, 176.25 mL) 에틸 4-옥시시클로헥실카르복실레이트의 (30.00 g, 176.25 mmol, 28.04 mL) 테트라히드로푸란 (600.00 mL) 용액에 -65°C에서 천천히 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 1,1,1-트리플루로-N-페닐-N-(트리플루로메탄술포닐)메탄술폰아미드의 (69.26 g, 193.88 mmol) 테트라히드로푸란 (150 mL) 용액을 적가하였다. 아이스 배스를 적가의 완료 후 30 분 뒤에 제거하고, 그후 반응 용액을 30°C에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 용액을 1M 암모늄 클로라이드 수용액으로 ?칭하고 (200 mL) 그후 분리하였다. 유기 층을 0.5 M 소듐 히드록사이드 수용액 (500 mL × 2), 200 mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 200 mL의 염수로 교대로 세척하고, 건조시키고, 그후 감압 조건에서 농축시켜서 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 36.00 g, 119.10 mmol, 수율 67.57%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.70 - 5.64 (m, 1H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 4H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.18 - 1.14 (m, 3H).
실시예 92B: 에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (ethyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)cyclohex-3-ene-1-carboxylate)
에틸 4-(트리플루로메탄술포닐옥시)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (36.00 g, 119.10 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤레인 (4,4,5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane) (45.37 g, 178.65 mmol), 페로센 디클로라이드 팔라듐 (8.71 g, 11.91 mmol) 및 포타슘 아세테이트의 (46.75 g, 476.40 mmol) 디옥세인 (400 mL) 용액을 110°C까지 가열하고 15 시간 동안 질소 기체 조건에서 환류시켰다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 소듐 하이드로겐 카르보네이트를 (200 mL) 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그후 결과물로 생성된 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 그후 감압 조건에서 농축시켜서 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 28.00 g, 89.84 mmol, 수율 75.43%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.54 (br d, J=1.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.25 (s, 15H).
실시예 92C: 에틸 4-(4-퀴놀린)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트
에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (28.00 g, 89.84 mmol), 4-브로모퀴놀린 (18.69 g, 89.84 mmol), 페로센 팔라듐 디클로라이드 (6.57 g, 8.98 mmol) 및 포타슘 카르보네이트의 (24.83 g, 179.68 mmol) 테트라히드로푸란 (300 mL) 및 물 (75 mL) 용액을 80°C에서 16 시간 동안 질소 기체 조건에서 가열환류하였다. 냉각시킨 후, 반응 용액에 에틸 아세테이트 (400 mL) 및 소듐 하이드로겐 카르보네이트를 첨가하고 (400 mL), 그후 분리되도록 허용하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그후 결과물로 생성된 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켜서 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 15.50 g, 55.09 mmol, 수율 61.32%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.83 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=0.8, 8.3 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J=1.5, 7.0, 8.3 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J=1.1, 6.9, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=4.3 Hz, 1H), 5.84 (dd, J=1.8, 3.5 Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.55 (td, J=2.4, 5.0 Hz, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 92D: 에틸 4-(4-퀴놀린)시클로헥실카르복실레이트
에틸 4-(4-퀴놀린)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (15.50 g, 55.09 mmol) 및 Pd/C의 (1.50 g, 순도 10%) 메탄올 (200 mL) 용액을 아르곤 가스로 3 회 퍼지하고, 그리고 그후 수소 스트림 조건에서 (50 psi) 25°C에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 그후 감압 조건에서 농축시키고, 그후 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 14.50 g, 51.17 mmol, 수율 92.88%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.86 - 8.81 (m, 1H), 8.10 (dd, J=8.4, 17.7 Hz, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H ), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 4.21 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.94 - 1.58 (m, 6H), 1.33 - 1.28 (m, 3H).
실시예 92E: [4-(4-퀴놀릴)시클로헥실]메탄올
리튬 알루미늄 하이드라이드를 (1.74 g, 45.88 mmol) 에틸 4-(4-퀴놀린)시클로헥실카르복실레이트의 (13.00 g, 45.88 mmol) 테트라히드로푸란 (200 mL) 용액에 0°C에서 첨가하였다. 혼합 용액을 0°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (1.5 mL), 10% 소듐 하이드록사이드 용액 (3mL) 및 물로 (4.5 mL) 0°C에서 ?칭하고, 그리고 그후 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그후 합쳐진 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켜서, 잔여물을 수득하였다 (8.7 g, 36.05 mmol, 수율 78.58%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.77 - 8.73 (m, 1H), 8.03 (dd, J=8.5, 18.6 Hz, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H ), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 3.70 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 2.04 - 1.82 (m, 4H), 1.79 - 1.59 (m, 3H), 1.67 - 1.59 (m, 2H).
실시예 92F: 4-(4-퀴놀릴)시클로헥실카르복살데히드
데스-마틴 페리오디네인을 (Dess-Martin periodinane) (21.62 g, 50.97 mmol)) [4-(4-퀴놀릴)시클로헥실]메탄올의 (8.20 g, 33.98 mmol) 디클로로메탄 (100 mL) 용액에 0°C에서 첨가하였다. 반응 용액을 0°C에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 소듐 티오설페이트로 ?칭하고 (250 mL) 그후 여과하고, 그후 여과액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켜서 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 4.95 g, 20.68 mmol, 수율 60.87%).
실시예 92G: (3-브로모-2-티에닐)-[4-(4-퀴놀릴)시클로헥실]메탄올
n-부틸리튬을 (2.5 M, 9.47 mL) 디이소프로필아민의 (2.61 g, 25.82 mmol, 3.63 mL) 디에틸 에테르 (60 mL) 용액에 -65°C에서 적가하였다. 1 시간 후, 3-브로모티오펜을 (3.51 g, 21.52 mmol, 2.02 mL) 첨가하였다. 다시 1 시간 후, 4-(4-퀴놀릴)시클로헥실카르복살데히드를 (5.15 g, 21.52 mmol) 첨가하였다. 반응 혼합물을 그후 -65°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 ?칭하고 (200 mL), 그후 분리되도록 허용하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그후 결과물로 생성된 합쳐진 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켜서 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 검 (a yellow gum), 2.15 g, 5.34 mmol, 수율 24.83%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.80 - 8.76 (m, 1H), 8.76 - 8.71 (m, 1H), 8.22 (t, J=8.0 Hz, 2H), 8.02 (t, J=6.9 Hz, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.50 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.43 (dd, J=3.5, 5.0 Hz, 2H), 6.95 (dd, J=2.5, 5.3 Hz, 2H), 5.34 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 2.43 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 3H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.42 (m, 6H), 1.26 - 1.18 (m, 2H).
실시예 92H: 4-[4-[(3-브로모-2-티에닐)-이미다졸-1-일-메틸]시클로헥실]퀴놀린
(3-브로모-2-티에닐)-[4-(4-퀴놀릴)시클로헥실]메탄올 (2.15 g, 5.34 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸의 (4.33 g, 26.70 mmol) 아세토니트릴 (30.00 mL) 용액을 80°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켜서 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (1.50 g, 3.32 mmol, 수율 62.09%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.92 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 8.05 (dd, J= 2.5, 8.3 Hz, 2H), 7.76 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 4H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 7.10 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 6.97 (dd, J=4.0, 5.3 Hz, 2H), 5.95 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.36 (br t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.74 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.36 - 2.24 (m , 1H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 5H), 1.83 - 1.72 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 3H), 1.50 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 1.46 - 1.31 (m, 2H).
실시예 92I: 8-(4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
목적 화합물의 제조 (실시예 92 내지 95): 5-(4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
5-(4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸 (200.00 mg, 538.36 μmol)의 라세미 화합물을 키랄 분리 처리하여 (키랄 칼럼: OD-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: carbon dioxide B: ethanol (0.05% 디에틸아민); 그라디언트: from 5% to 40% of B for 4.5 or 4 min and hold 40% for 2.5 min, then 5% of B for 1 min; 유량: 2.8 mL/min; 칼럼 온도: 40°C), 실시예 92 (12.00 mg, 31.48 μmol, 수율 5.85%, 머무름 시간 = 1.674 분), 실시예 93 (5.00 mg, 13.31 μmol, 수율 2.47%, 머무름 시간 = 2.263 분), 실시예 94 (2.00 mg, 5.33 μmol, 수율 0.99%, 머무름 시간 = 3.164 분) 및 실시예 95를 수득하였다 (10.00 mg, 26.25 μmol, 수율 4.88%, 머무름 시간 = 5.596 분).
실시예 92: 1H NMR (WXFL10310293_001, 400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (dt, J=1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.58 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.40 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 3H), 1.82 - 1.52 (m, 4H), 1.32 - 1.19 (m, 1H).
실시예 93: 1H NMR (WXFL10310294_001, 400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.47 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=4.8 Hz, 1H ), 7.15 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.32 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 2.26 (dt, J=3.6, 12.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.73 - 1.42 (m, 4H), 1.22 - 1.16 (m, 1H).
실시예 94: 1H NMR (WXFL10310295_001, 400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.20 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.63 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.21 (br d , J=4.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.53 - 5.47 (m, 1H), 3.79 (br s, 1H), 2.28 - 1.84 (m, 7H), 1.76 - 1.56 (m, 2H) .
실시예 95: 1H NMR (WXFL10310296_001, 400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.54 (dt, J=1.1, 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.71 (quin, J=5.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 4H), 1.67 - 1.48 (m, 2H).
목적 화합물의 제조 (실시예 96): 5-(4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)-5H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-a]이미다졸
4-[4-[(3-브로모-2-티에닐)-이미다졸-1-일-메틸]시클로헥실]퀴놀린 (440.00 mg, 972.57 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (54.55 mg, 194.51 μmol), 팔라듐 아세테이트 (21.84 mg, 97.26 μmol) 및 포타슘 카르보네이트의 (268.84 mg, 1.95 mmol) o-자일렌 (15 mL) 용액을 질소 가스로 3 회 퍼지하고, 그리고 그후 140°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 그후 여과액을 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켜서 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 96 (70.00 mg, 188.43 μmol, 수율 19.37%) 및 실시예 92I를 수득하였다 (200.00 mg, 538.36 μmol, 수율 55.35%).
실시예 96: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.73 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.25 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.34 (dt, J=3.5, 12.2 Hz, 1H), 2.10 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.75 (dq, J=2.9, 12.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 1H), 1.16 (dq, J=3.3 , 12.6 Hz, 1H).
실시예 97 내지 104: 3-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥실카르복실릭 산
실시예 97A: 에틸 3-(메톡시메틸렌)시클로헥산카르복실레이트
포타슘 tert-부톡사이드의 (1 mol/L, 88.13 mL) 테트라히드로푸란 용액을 메톡시메틸 트리페닐포스포늄 클로라이드의 (30.21 g, 88.13 mmol) 테트라히드로푸란 (20.00 mL) 용액에 0°C에서 천천히 적가하였고, 그후 온도를 0°C로 통제하면서 30 분 동안 교반하였다. 에틸 3-카르보닐시클로헥산카르복실레이트의 (10.00 g, 58.75 mmol) 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액을 그후 계에 적가하였다. 적가의 완료 후, 계를 28°C까지 가열하고 그후 16 시간 동안 교반하였다. TLC로 시작 물질이 완전히 반응되었고 또한 새로운 생성물이 생성된 것을 확인하였다. 반응의 완료 후, 반응 계에 30 mL의 물을 첨가하고, 그후 본 반응 계를 그후 다음 단계에 바로 사용하였다.
실시예 97B: 에틸 3-포르밀시클로헥산카르복실레이트
물 (20 mL) 및 묽은 히드로클로릭 산을 (6 mol/L, 10 mL) 지난 단계에서 수득된 정제되지 않은 생성물에 0°C에서 천천히 적가하였고, 그후 반응 용액을 28°C에서 1 시간 동안 반응시키고, 그후 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 용액에 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트 용액을 pH = 7이 되도록 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 세척하고 50 mL의 포화 염수, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고, 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액상의 에틸 3-포르밀시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다 (10.00 g, 54.28 mmol, 수율 92.38%).
실시예 97C: 에틸 3-[(3-브로모-2-티에닐)-히드록시-메틸]시클로헥산카르복실레이트
n-부틸리튬의 (2.5 mol/L, 25.79 mL) n-헥산 용액을 디이소프로필아민의 (6.52 g, 64.48 mmol, 9.06 mL) 디에틸 에테르 (100.00 mL) 용액에 -78°C에서 약 10 분 동안 천천히 적가하였고, 그 동안 온도를 -78°C로 통제하였다. 적가의 완료 후, 혼합물을 0°C까지 가열하고 그후 30 분 동안 교반하였다. 계를 -78°C까지 냉각시키고, 그리고 그후 3-브로모티오펜을 적가하였다 (11.47 g, 70.34 mmol, 6.59 mL). 1 시간 동안 교반한 후, 에틸 3-포르밀시클로헥산카르복실레이트를 (10.80 g, 58.62 mmol) 추가적으로 적가하였고, 그후 -78°C에서 다시 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 계에 100 mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 그리고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 유기 상을 혼합하고, 100 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고, 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 수득된 정제되지 않은 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상의 에틸 3-[(3-브로모-2-티에닐)-히드록시-메틸]시클로헥산카르복실레이트의 화합물을 수득하였다 (9.00 g, 25.92 mmol, 수율 44.22%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.28 (s, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 4.83 (ddd, J=3.3, 7.6, 10.5 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.20 (m, 2H), 2.14 (br dd, J=3.4, 9.9 Hz, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.44 - 1.42 (m, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 3H), 1.17 - 1.05 (m, 1H).
실시예 97D: 에틸 3-[(3-브로모-2-티에닐)-이미다졸-1-일-메틸]시클로헥산카르복실레이트
1,1-카르보닐디이미다졸을 (21.01 g, 129.60 mmol) 에틸 (3-[(3-브로모-2-티에닐)-히드록시-메틸]시클로헥산카르복실레이트의 (9.00 g, 25.92 mmol) 아세토니트릴 (100.00 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 80°C에서 12 시간 동안 반응시키고, 그후 반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 용액에 100 ml의 물을 25°C에서 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 100 ml의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-[(3-브로모-2-티에닐)-이미다졸-1-일-메틸]시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다 (5.40 g, 13.59 mmol, 수율 52.43%). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.32 - 5.19 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 2.76 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.66 (br s, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 3H), 1.09 - 0.89 (m, 1H).
실시예 97E: 에틸 3-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥산카르복실레이트
질소 기체 조건에서, 에틸 3-[(3-브로모-2-티에닐)-이미다졸-1-일-메틸]시클로헥산카르복실레이트 (5.20 g, 13.09 mmol), 팔라듐 아세테이트 (293.82 mg, 1.31 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (734.02 mg, 2.62 mmol), 포타슘 카르보네이트 (3.62 g, 26.18 mmol), 및 o-자일렌을 (100.00 mL) 연속적으로 반응 플라스크에 첨가하고, 그후 140°C에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 용액을 석션 조건에서 여과하고, 그후 에틸 아세테이트로 세척하였다 (30 mL). 유기 상에 100 ml의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL × 3). 결과물로 생성된 합쳐진 유기 상을100 ml의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고, 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다 (2.20 g, 6.95 mmol, 수율 53.12%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.34 (dd, J=1.8, 5.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 1.13 - 0.82 (m, 1H).
목적 화합물의 제조 (실시예 97 내지 104): 3-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일) 시클로헥실카르복실릭 산
리튬 히드록사이드를 (60.55 mg, 2.53 mmol) 에틸 3-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일) 시클로헥산카르복실레이트의 (200.00 mg, 1.33 mmol) 테트라히드로푸란 (2.00 mL) 및 물 (2.00 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 65°C에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 용액에 묽은 히드로클로릭 산을 (1 mol/L) pH = 5가 되도록 첨가하고, 그후 100 ml의 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 50% 디클로로메탄/이소프로판올로 추출하였다 (50 mL × 3). 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고, 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥산카르복실릭 산을 수득하였다 (100 mg, 339.85 μmol, 수율 53.77%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.54 - 8.41 (m, 1H), 7.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.18 (br s, 1H), 5.59 - 5.42 (m, 1H), 3.93 (spt, J=6.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.62 (m, 1H), 2.55 - 2.29 (m, 2H), 2.10 - 1.74 (m, 4H), 1.00 - 0.89 (m, 2H).
라세미 화합물을 조제형 크로마토그래피로 정제하여 (산성 조건), 조성물 I (트리플루로아세테이트, 160 mg, 554.86 μmol, 수율 24.66%, HPLC RT = 1.71 분); 조성물 II (트리플루로아세테이트, 160 mg, 554.86 μmol, 수율 24.66%, HPLC RT = 1.75 분); 조성물 III (트리플루로아세테이트, 100 mg, 341.69 μmol, 수율 15.19%, HPLC RT = 1.79 분); 및 조성물 IV (트리플루로아세테이트, 100 mg, 341.69 μmol, 수율 15.19%, HPLC RT = 1.80 분)를 포함하는 4 개의 조성물을 수득하였다.
조성물 I을 키랄 분리를 통해 분리하고 (칼럼: ChiralCel OJ-H 150 x 4.6 mm I.D., 5 μm; 이동상: A: CO2 B: ethanol (0.05% DEA); 그라디언트: from 5% to 40% of B in 5.5 min and hold 40% for 3 min, then 5% of B for 1.5 min; 유량: 2.5 mL/min; 칼럼 온도: 40°C), 그리고 그후 산성 조제형 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 97 (트리플루로아세테이트, 20.00 mg, 49.55 μmol, SFC RT = 3.914 분, ee = 80%), 및 실시예 98 (트리플루로아세테이트, 30.00 mg, 73.98 μmol, SFC RT = 4.306 분, ee = 85%)를 최종적으로 수득하였다.
실시예 97: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.20 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 2H), 2.10 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 2.01 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.81 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 0.88 - 0.74 (m, 1H).
실시예 98: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.19 (s, 1H), 7.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.75 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.09 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 2.01 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.44 - 1.17 (m, 4H), 0.80 (dq, J=3.4, 12.6 Hz, 1H).
조성물 II를 키랄 분리를 통해 분리하고 ("AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial: 1:D, 8, Channel Name: PDA Ch1 220nm@4.8nm -Compens. Injection Volume: 1.00 μL, Proc. Chnl. Descr.: PDA Ch1 220nm@ 4.8 nm -Compens. Run Time: 10.0 min"), 그후 산성 조제형 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 99 (트리플루로아세테이트, 25.00 mg, 61.23 μmol, SFC RT = 4.811 분, ee = 80%), 및 실시예 100 (트리플루로아세테이트, 28.00 mg, 69.09 μmol, SFC RT = 5.635 분, ee = 96%)을 최종적으로 수득하였다.
실시예 99: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.18 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J=3.3, 9.0, 15.6 Hz, 1H), 2.33 (tt, J=3.3, 12.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 3H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 1.34 - 1.17 (m, 2H), 0.87 (q, J=12.5 Hz, 1H).
실시예 100: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.19 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 5.76 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.47 (dt, J=3.1, 12.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 3H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 2H), 0.87 (dq, J=2.9, 12.4 Hz, 1H).
조성물 III를 키랄 분리를 통해 분리하고 ("AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial: 1:D, 8, Channel Name: PDA Ch1 220nm@4.8nm -Compens. Injection Volume: 1.00 μL, Proc. Chnl. Descr.: PDA Ch1 220nm@ 4.8 nm -Compens. Run Time: 10.0 min"), 그후 산성 조제형 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 101 (트리플루로아세테이트, 8.00 mg, 19.56 μmol, SFC RT = 4.674 분, ee = 99.08%), 및 실시예 102 (트리플루로아세테이트, 9.00 mg, 22.04 μmol, SFC RT = 5.193 min, ee = 98.5%)를 최종적으로 수득하였다.
실시예 101: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.20 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.86 (br s, 1H), 2.59 (dt, J=3.1, 12.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 2H), 1.69 - 1.57 ( m, 1H), 1.51 - 1.29 (m, 4H), 0.89 (dq, J=4.1, 12.2 Hz, 1H).
실시예 102: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.20 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.86 (br s, 1H), 2.59 (ddd, J=3.5, 8.8, 15.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.29 (m, 4H), 0.89 (dq, J=4.1, 12.1 Hz, 1H).
조성물 IV를 키랄 분리를 통해 분리하고 ("AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial: 1:D, 8, Channel Name: PDA Ch1 220nm@4.8nm -Compens. Injection Volume: 1.00 μL, Proc. Chnl. Descr.: PDA Ch1 220nm@ 4.8 nm -Compens. Run Time: 10.0 min"), 그후 산성 조제형 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 103 (트리플루로아세테이트, 12.00 mg, 29.67 μmol, SFC RT = 5.037 분, ee = 67.24%), 및 실시예 104 (트리플루로아세테이트, 12.00 mg, 29.67 μmol, RT = 5.626 분, ee = 96.00%)를 최종적으로 수득하였다.
실시예 103: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.17 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.17 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.94 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.61 - 1.27 (m, 4H), 0.92 (dt, J=4.8, 12.7 Hz, 1H).
실시예 104: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.16 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.71 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 2H), 2.17 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.94 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.57 - 1.31 (m, 4H), 0.92 (dt, J=4.8, 12.7 Hz, 1H).
실시예 105 내지 106: 8-[2-(4-플루로테트라히드로피란-4-일)에틸]-8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸
실시예 28 및 실시예 29의 라세미 혼합물의 (100.00 mg, 344.38 μmol) 디클로로메탄 (1 mL) 용액을 (디에틸아미노)디플루로설파이드 테트라플루로보레이트의 (473.18 mg, 2.07 mmol) 디클로로메탄 (1.00 mL) 용액에 천천히 적가하였고, 그리고 그후 트리에틸아민 하이드로겐 플루라이드를 (166.55 mg, 1.03 mmol) 그 혼합물에 첨가하였다. 20°C에서 16 시간 동안 반응 용액을 교반한 후, 반응 용액에 20 ml의 물을 첨가하고 그후 디클로로메탄으로 추출하였다 (20 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 석션 조건에서 여과하고, 그후 감압 조건에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (28.00 mg, 95.77 μmol, 수율 27.81%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.14 (br s, 1H), 7.57 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.00 (br s, 1H), 5.53 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 4H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 3H), 1.69 - 1.44 (m, 3H).
라세미 화합물을 키랄 분리 처리하여 (이동상: A:CO2 B:ethanol (0.05% DEA); 그라디언트: from 5% to 40% of B in 4.5min and hold 40%, for 2.5 min, then 5% of B for 1 min; 유량: 2.8 mL/min; 칼럼 온도: 40°C), 실시예 105 (0.11 g, 369.29 μmol, SFC RT = 3.131 분, ee = 98.1%) 및 실시예 106을 최종적으로 수득하였다 (0.1 g, 337.51 μmol, SFC RT = 3.488 분, ee = 99.3 %).
실시예 105: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.47 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H) , 1.77 - 1.70 (m, 3H), 1.69 - 1.41 (m, 3H).
실시예 106: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.02 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.50 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 2.31 (tdd, J=4.9, 11.8, 13.7 Hz, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.42 (m, 3H).
실시예 107 내지 110: (트랜스)-2-(-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)시클로펜탄올
실시예 107A: 에틸 (트랜스)-2-히드록시시클로펜탄카르복실레이트, 에틸 (시스)-2-히드록시시클로펜탄카르복실레이트
소듐 보로하이드라이드를 (6.06 g, 160.07 mmol) 에틸 2-시클로펜탄온카르복실레이트의 (50.00 g, 320.14 mmol) 에탄올 (500 mL) 용액에 0°C에서 조금씩 첨가하였고, 그후 0°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 0°C에서 ?칭하고 (200 mL) 그후 분리되도록 허용하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 그후 결과물로 생성된 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 그후 감압 조건에서 농축시켜서 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 시스-실시예 107A (무색 오일 상, 17.00 g, 107.47 mmol, 수율 33.57%) 및 트랜스-실시예 107A의 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 17.00 g, 107.47 mmol, 수율 33.57%).
시스-실시예 107A: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.30 (s, 1H), 4.43 (quin, J=3.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.12 (d, J =2.8 Hz, 1H), 2.67 (dt, J=4.4, 9.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 3H).
트랜스-실시예 107A: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 (dt, J = 6.4, 8.6 Hz, 1H ), 2.37 (s, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.56 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 107B: 에틸 (트랜스)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜탄카르복실레이트
0°C에서, 2,6-디메틸피리딘 (9.14 g, 85.34 mmol, 9.93 mL) 및 tert-부틸디메틸실릴 트리플루로메틸술포네이트를 (18.05 g, 68.27 mmol, 15.70 mL) 에틸 (트랜스)-2-히드록시시클로펜탄카르복실레이트의 (9.00 g, 56.89 mmol) 디클로로메탄 (100 mL) 용액에 연속적으로 적가하였고, 그후 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 그후 감압 조건에서 농축시켜서 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 13.50 g, 49.55 mmol, 수율 87.10%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.39 (q, J=5.8 Hz, 1H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.66 (dt, J=5.5, 8.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 3H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.85 (m, 9H), 0.06 - 0.02 (m, 6H).
실시예 107C: (트랜스)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜탄카르복살데히드
디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 (1 M, 74.69 mL) 에틸 (트랜스)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜탄카르복실레이트의 (18.50 g, 67.90 mmol) 디클로로메탄 (200 mL) 용액에 -65°C에서 적가하였다. 반응 용액을 -65°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 소듐 포타슘 타르트레이트 용액으로 (100 mL) 0°C에서 ?칭하고, 그후 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그후 결과물로 생성된 합쳐진 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켜서 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 11.00 g, 48.16 mmol, 수율 70.93%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.50 (q, J=5.4 Hz, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 0.91 - 0.87 (m, 9H), 0.08 (d, J=3.3 Hz, 6H).
실시예 107D: (트랜스)-(3-브로모티오펜-2-일)(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜틸)메탄올
n-부틸리튬을 (2.5 M, 21.19 mL) 디이소프로필아민의 (5.85 g, 57.79 mmol, 8.13 mL) 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL) 용액에 0°C에서 적가하였다. 1 시간 후, 3-브로모티오펜 (8.64 g, 52.98 mmol, 4.97 mL) 및 (트랜스)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜탄카르복살데히드를 (11.00 g, 48.16 mmol) 첨가하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 추가적인 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 ?칭하고 (100 mL) 그후 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그후 결과물로 생성된 합쳐진 유기 층을 건조시키고, 여과하고 그후 감압 조건에서 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (갈색 오일 상, 8.50 g, 21.71 mmol, 수율 45.09%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.36 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J=5.3 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 4H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 0.90 - 0.84 (m, 9H), -0.02 (d, J=8.0 Hz, 5H).
실시예 107E: (트랜스)-1-((3-브로모티오펜-2-일)(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시) 시클로펜틸)메틸)-1H-이미다졸
(트랜스)-(3-브로모티오펜-2-일)(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜틸)메탄올 (9.20 g, 23.50 mmol), N,N-카르보닐디이미다졸 (7.62 g, 47.01 mmol) 및 이미다졸을 (4.8 g, 70.51 mmol) 아세토니트릴에 용해하고, 그후 반응 혼합물을 85°C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 그후 감압 조건에서 농축시켜서 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (8.20 g, 18.57 mmol, 수율 79.03%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.84 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.95 ( m, 1H), 5.44 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.98 (td, J=3.0, 5.7 Hz, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 0.82 (s, 8H), -0.05 - -0.10 (m, 3H), -0.21 (s, 3H ).
실시예 107F: (트랜스)-8-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜틸)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
(트랜스)-1-((3-브로모티오펜-2-일)(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜틸)메틸)-1H-이미다졸 (8.20 g, 18.57 mmol), 팔라듐 아세테이트 (416.98 mg, 1.86 mmol), 포타슘 카르보네이트 (5.13 g, 37.14 mmol) 및 bis(1-아다만틸)-부틸-포스핀의 (1.33 g, 3.71 mmol) 톨루엔 (100.00 mL) 혼합 용액을 115°C까지 가열하면서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합 용액을 여과하고 그후 감압 조건에서 농축시켜서 톨루엔을 제거하였다. 잔여물을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 그후 감압 조건에서 농축시켜서 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (5.50 g, 15.10 mmol, 수율 81.31%). 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.46 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.72 (q, J=5.0 Hz, 1H), 2.74 (tt, J=4.5, 9.0 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 3H), 0.84 - 0.79 (m, 9H), -0.08 - -0.14 (m, 3H), -0.19 - -0.26 (m, 3H).
목적 화합물의 제조 (실시예 107 내지 110): (트랜스)-2-(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)시클로펜탄올
(트랜스)-8-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜틸)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸 (5.50 g, 15.25 mmol) 및 p-톨루엔술포닉 산 모노하이드레이트를 (8.70 g, 45.76 mmol) 1,2-디클로로에탄에 용해시키고 (100 mL), 그후 반응 혼합 용액을 85°C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트 용액으로 ?칭했다 (100 mL). 반응 용액을 분리되도록 허용하고, 그후 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결과물로 생성된 합쳐진 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 그후 감압 조건에서 농축시켜서 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (2.10 g, 8.46 mmol, 수율 55.48%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 5.50 (d , J=4.8 Hz, 1H), 4.78 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 3H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.06 - 0.96 (m, 1H).
라세미 화합물을 (900.00 mg, 3.65 mmol) 키랄 분리 처리하여 (키랄 칼럼: Lux Cellulose-2 150 x 4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: carbon dioxide B: methanol (0.05% 디에틸아민); 그라디언트: from 5% to 40% of B for 5.5 min and hold for 40% for 3 min, then 5% of B for 1.5 min; 유량: 2.5 mL/min; 칼럼 온도: 40°C), 실시예 107 (300.00 mg, 1.19 mmol, 수율 32.51%, 머무름 시간 = 6.106 분), 실시예 108 (300.00 mg, 1.21 mmol, 수율 33.06%, 머무름 시간 = 6.470 분), 실시예 109 (100.00 mg, 404.58 μmol, 수율 11.08%, 머무름 시간 = 6.838 분) 및 실시예 110을 수득하였다 (100.00 mg, 398.69 μmol, 수율 10.92%, 머무름 시간 = 8.760 분).
실시예 107: 1H NMR (WXFL10310308_001, 400MHz, DMSO-d6) δ = 7.83 (s, 1H), 7.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 ( s, 1H), 5.50 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.88 (quin, J=5.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 1H).
실시예 108: 1H NMR (WXFL10310309_001, 400MHz, DMSO-d6) δ = 7.83 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 ( s, 1H), 5.51 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.88 (quin, J=5.3 Hz, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.06 - 0.96 (m, 1H).
실시예 109: 1H NMR (WXFL10310310_001, 400MHz, DMSO-d6) δ = 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.82 ( s, 1H), 5.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 0.85 - 0.75 (m, 1H).
실시예 110: 1H NMR (WXFL10310311_001, 400MHz, DMSO-d6) δ = 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.82 ( s, 1H), 5.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 1H).
실시예 111 내지 114: 1-(3,3-디플루로시클로부틸)-2-(8H-티에노[3',2':3,4] 피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에탄올
실시예 111A: 3,3-디플루로-N-메톡시-N-메틸시클로부틸카르복사미드
HOBt (59.57 g, 440.85 mmol), EDCI (14.09 g, 73.48 mmol) 및 트리에틸아민을 (178.44 g, 1.76 mmol, 244.44 mL) 3,3-디플루로시클로부틸카르복실릭 산의 (40.00 g, 293.90 mmol) 디클로로메탄 (50 mL) 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 용액을 20°C에서 반 시간 동안 교반하였다. N-메톡시메틸아민을 (43.00 g, 440.85 mmol, 히드로클로라이드) 그후 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 20°C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염수 (600 mL)로 ?칭하고, 그후 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증류하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (38.00 g, 수율 72.17%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.70 (s, 3H), 3.28 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.02 - 2.81 (m, 1H), 3.02 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 2H).
실시예 111B: 1-(3,3-디플루로시클로부틸)부트-3-엔-1-온
질소 기체 조건에서, 3,3-디플루로-N-메톡시-N-메틸시클로부틸카르복사미드를 (15 g, 83.72 mmol) 테트라히드로푸란에 용해시키고 (150 mL), 상기 혼합물에 알릴마그네슘 브로마이드를 (1 mol/L, 167.44 mL) -70°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (150 mL)로 ?칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증류하여 잔여물을 수득했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (13 g, 수율 97%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.90 (tdd, J=7.0, 10.2, 17.2 Hz, 1H), 5.27 - 5.18 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.14 (dquin, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 2.90 - 2.62 (m, 1H), 2.90 - 2.62 (m, 3H).
실시예 111C: 1-(3,3-디플루로시클로부틸)부트-3-엔-1-올
1-(3,3-디플루로시클로부틸)부트-3-엔-1-온을 (1.7 g, 10.61 mmol) 메탄올에 용해시키고 (10 mL), 그후 소듐 보로하이드라이드를 (401.4 mg, 10.61 mmol) 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20°C에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 ?칭하고 (50 mL), 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 포화 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 그후 여과했다. 유기 상을 추가적으로 농축시켜서 황색 오일 상의, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용된, 목적 화합물을 수득하였다 (1.5 g, 정제되지 않음). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.73 (dddd, J=6.4, 8.0, 10.4, 16.8 Hz, 1H), 5.17 - 5.02 (m, 2H), 3.56 (tt, J=3.6, 7.4 Hz, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 3H), 2.40 - 2.07 (m, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.60 (d, J=4.0 Hz, 1H).
실시예 111D: tert-부틸((1-(3,3-디플루로시클로부틸)부트-3-엔-1-일)옥시)디메틸실레인
1-(3,3-디플루로시클로부틸)부트-3-엔-1-올을 (1.5 g, 9.25 mmol) 디클로로메탄에 용해시키고 (30 mL), 상기 혼합물에 2,6-디메틸피리딘을 첨가하였다 (1.49 g, 13.87 mmol). TBSOTf를 (2.93 g, 11.1 mmol) 0°C에서 첨가하였다. 20°C에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (2 g, 7.23 mmol). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.97 - 5.51 (m, 1H), 5.11 - 4.84 (m, 2H), 3.81 - 3.48 (m, 1H), 2.59 - 2.00 (m, 8H), 0.84 (s , 9H), 0.01 (d, J=7.3 Hz, 6H).
실시예 111E: 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(3,3-디플루로시클로부틸)프로피오날데히드
tert-부틸((1-(3,3-디플루로시클로부틸)부트-3-엔-1-일)옥시)디메틸실레인을 (2 g, 7.23 mmol) 디클로로메탄 (10 mL) 및 메탄올에 용해시키고 (10 mL), 그후 오존을 -70°C 및 15 Psi에서 반응 용액이 청색으로 변할 때까지 주입하였다. 질소 가스를 그후 다시 5 분 동안 주입하였다. 디메틸 설파이드를 (4.49 g, 72.3 mmol) -70°C에서 첨가하고, 이어서 20°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그후 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액상의 목적 화합물을 수득하였다 (1.78 g, 수율 88.43%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.72 (t, J=2.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 1H), 2.68 - 2.01 (m, 8H), 0.82 (s, 9H), 0.01 (d, J=7.5 Hz, 6H).
실시예 111F: 1-(3-브로모티오펜-2-일)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(3,3-디플루로시클로부틸)프로판-1-올
질소 기체 조건에서, n-부틸리튬을 (2.5 mol/L, 2.81 mL) 디이소프로필아민의 (775.92 mg, 7.67 mmol) tert-부틸 메틸 에테르 (10 mL) 용액에 -70°C에서 천천히 적가하였다. 0°C에서 1 시간 동안 교반한 후, 트리브로모티오펜을 (1.04 g, 6.39 mmol) tert-부틸 메틸 에테르에 용해시키고 (10 mL), 상기 혼합물에 그후 반응 용액을 천천히 첨가하였다. 0°C에서 1 시간 동안 교반한 후, 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(3,3-디플루로시클로부틸)프로피오날데히드의 (1.78 g, 6.39 mmol) tert-부틸 메틸 에테르 (10 mL) 용액을 추가적으로 반응 혼합물에 첨가하였다. 0°C에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 수용액으로 ?칭하고 (100 mL), 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다 (50 mL). 포화 염수로 1 회 세척한 후 (100 mL), 합쳐진 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 그후 농축시켜서 황색 오일 상의, 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용된 목적 화합물을 수득하였다 (2.8 g, 정제되지 않음). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.25 (dd, J=3.8, 5.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 5.38 - 5.06 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 2.76 - 2.40 (m, 5H), 2.01 - 1.75 (m, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 9H), 0.22 - 0.09 (m, 6H).
실시예 111G: 1-(1-(3-브로모티오펜-2-일)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(3,3-디플루로시클로부틸)프로필)-1H-이미다졸
1-(3-브로모티오펜-2-일)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(3,3-디플루로시클로부틸)프로판-1-올을 (2.8 g , 6.34 mmol) 아세토니트릴에 용해시키고 (30 mL), 그후 이미다졸 (1.29 g, 19.02 mmol) 및 카르보닐디이미다졸을 (2.06 g, 12.68 mmol) 상기 혼합물에 첨가하였다. 90°C에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응을 물로 ?칭하였다 (100 mL). 유기 상을 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 상의 목적 화합물을 수득하였다 (2 g, 수율 64.18%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.65 (d, J=11.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J=5.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 - 6.90 (m, 2H), 5.83 - 5.62 (m, 1H), 3.59 (t, J=5.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.08 (m, 7H), 0.94 (d, J=3.8 Hz, 9H), 0.14 - -0.02 (m, 6H).
실시예 111H: 8-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3,3-디플루로시클로부틸)에틸)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸
1-(1-(3-브로모티오펜-2-일)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(3,3-디플루로시클로부틸)프로필)-1H-이미다졸 (2 g, 4.07 mmol), 팔라듐 아세테이트 (91.38 mg, 407.00 μmol), bis(1-아다만틸)-부틸-포스페이트 (291.85 mg, 814.00 μmol) 및 포타슘 카르보네이트를 (1.13 g, 8.14 mmol) 자일렌에 첨가하였다 (40 mL). 질소 기체 조건에서, 용액을 140°C까지 가열하면서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 물로 ?칭하고 (100 mL) 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (100 mL), 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (1.3 g, 수율 77.89%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.16 (dd, J=5.0, 10.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 2.68 - 2.13 (m, 7H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.79 (ddd, J=3.5, 9.7, 13.6 Hz, 1H), 0.94 (d, J=6.3 Hz, 9H), 0.22 - 0.09 (m, 6H).
목적 화합물의 제조 (실시예 111 내지 114): 1-(3,3-디플루로시클로부틸)-2-(8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸-8-일)에탄올
8-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3,3-디플루로시클로부틸)에틸)-8H-티에노[3',2':3,4]피롤로[1,2-c]이미다졸을 (1.3 g, 3.17 mmol) 디클로로메탄에 용해시키고 (20 mL) 그후 p-톨루엔술포닉 산 모노하이드레이트를 (1.81 g, 9.51 mmol) 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 용액을 30°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 소듐 카르보네이트 수용액으로 pH 9가 되도록 조정하고, 그리고 그후 디클로로메탄으로 추출하였다 (30 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (100 mL), 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (0.8 g, 수율 85.16%). 라세미 화합물을 키랄 분리 처리하여 (column OD-3 100 x 4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: carbon dioxide B: ethanol (0.05% diethanolamine); 그라디언트: from 5% to 40% of B in 4.5 min and hold 40% for 2.5 min, then 5% of B for 1 min; 유량: 2.8 mL/min; 칼럼 온도: 40°C), 실시예 111 (85 mg, 머무름 시간 = 2.249 분), 실시예 112 (90 mg, 머무름 시간 = 2.367 분), 실시예 113 (100 mg, 머무름 시간 = 2.529 분) 및 실시예 114를 수득하였다 (110 mg, 머무름 시간 = 2.775 분).
실시예 111: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.88 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.53 - 5.31 (m, 2H), 3.89 (br dd, J=4.1, 9.7 Hz, 1H), 2.56 (br s, 2H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 2.16 (br d, J =4.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 2H).
실시예 112: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.89 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.53 - 5.34 (m, 2H), 3.89 (br dd, J=4.0, 9.5 Hz, 1H), 2.55 (br s, 2H), 2.41 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 2.16 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 2H).
실시예 113: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.53 - 5.36 (m, 2H), 3.79 (br s, 1H), 2.53 - 2.53 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (br s, 2H), 2.24 - 2.06 ( m, 2H), 1.61 (ddd, J=2.6, 10.0, 13.2 Hz, 1H).
실시예 114: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.50 - 5.37 (m, 2H), 3.80 (br dd, J=3.0, 9.5 Hz, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.24 - 2.07 (m , 2H), 1.61 (ddd, J=2.8, 10.0, 13.1 Hz, 1H).
실시예 115 내지 118: 4-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)시클로헥실메탄올
실시예 115A: 에틸 4-[tert-부틸디메틸실릴]옥시-시클로헥산카르복실레이트
2,6-디메틸피리딘 (6.97 g, 65.03 mmol) 및 TBSOTf를 (12.89 g, 48.77 mmol) 에틸 4-히드록시시클로헥산카르복실레이트의 (5.60 g, 32.52 mmol) DCM (50.00 mL) 용액에 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 DCM 으로 희석시키고 (200 mL), 물 (30 mL × 3) 및 염수로 세척하고 (200 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 9.00 g, 수율 96.60%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.06 (dq, J=5.1, 7.2 Hz, 2H), 3.84 (br s, 0.5H), 3.56 - 3.45 (m, 0.5H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 1H), 1.20 (dt, J=3.0, 7.2 Hz, 3H), 0.83 (d, J=1.5 Hz, 9H), -0.01 (d, J=8.5 Hz, 6H).
실시예 115B: 4-[tert-부틸디메틸실릴]옥시-시클로헥산카르복살데히드
질소 기체 조건에서, DIBAL-H를 (1 M, 83.79 mL) 에틸 4-[tert-부틸디메틸실릴]옥시-시클로헥산카르복실레이트의 (8.00 g, 27.93 mmol) DCM (80.00 mL) 용액에 -78°C에서 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 그후 -78°C에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 소듐 포타슘 타르트레이트 용액으로 ?칭하고 (100mL), 그후 DCM으로 추출하였다 (50.00 mL × 4). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (200 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 3.00 g, 수율 40.28%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 9.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.46 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.38 - 1.17 (m, 3H), 0.83 (d, J=3.0 Hz, 9H), 0.04 - -0.06 (m, 6H).
실시예 115C: 4-[tert-부틸디메틸실릴]옥시-시클로헥실-(3-아이오도-2-티에닐)메탄올
디이소프로필아민의 (1.59 g, 15.71 mmol) 디에틸 에테르 (15.00 mL) 용액을 -78°C까지 냉각시키고, 그후 n-부틸리튬을 천천히 첨가하였다 (2.5 M, 6.28 mL). 0°C에서 30 분 동안 교반한 후, 3-아이오도티오펜을 (3.00 g, 14.28 mmol) 상기 혼합물에 -78°C에서 첨가하면서 -78°C에서 추가적인 1.5 시간 동안 교반하였다. 4-[tert-부틸디메틸실릴]옥시-시클로헥산카르복살데히드를 (3.00 g, 12.37 mmol) 추가적으로 첨가하고, 그후 반응 혼합물을 -78°C에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 (30 mL) ?칭하고, 그리고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 4). 유기 상을 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 2.50 g, 수율 38.69%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.24 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 3.93 - 3.45 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.91 - 1.58 (m, 6H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.17 - 1.06 (m, 2H), 0.85 - 0.81 (m, 9H), 0.01 - -0.02 (m, 6H).
실시예 115D: tert-부틸-[4-[이미다졸-1-일-(3-아이오도-2-티에닐)메틸]시클로헥실옥시]-2-메틸실레인
CDI를 (4.48 g, 27.65 mmol) 4-[tert-부틸디메틸실릴]옥시-시클로헥실-(3-아이오도-2-티에닐)메탄올의 (2.50 g, 5.53 mmol) 아세토니트릴 (50.00 mL) 용액에 첨가하고, 그후 반응을 80°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 (30 mL) ?칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 4). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (황색 오일 상, 2.00 g, 수율 71.97%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.64 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J=5.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.98 (dd, J= 2.1, 5.1 Hz, 1H), 5.21 - 5.06 (m, 1H), 3.96 - 3.47 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 3H), 1.14 - 0.95 (m, 2H), 0.85 (d, J = 13.6 Hz, 9H), 0.00 (d, J = 1.5 Hz, 6H).
실시예 115E: tert-부틸-디메틸-[4-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)-시클로헥실옥시]실레인
tert-부틸-[4-[이미다졸-1-일-(3-아이오도-2-티에닐)메틸]시클로헥실옥시]-2-메틸실레인 (1.80 g, 3.58 mmol), 팔라듐 아세테이트 (80.42 mg, 358.19 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (200.89 mg, 716.38 μmol) 및 포타슘 카르보네이트의 (990.10 mg, 7.16 mmol) o-자일렌 (5.00 mL) 혼합 용액을 질소 가스로 3 회 퍼지하고, 이어서 140°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석시키고 (30 mL) 그후 여과하고, 그후 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 4). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (700.00 mg, 수율 52.21%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.64 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.5, 5.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=4.3, 16.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.38 (m, 1H), 1.99 - 1.71 (m, 4H), 1.51 - 1.05 (m, 5H), 0.99 - 0.80 (m, 9H), 0.04 -0.07 (m, 6H).
목적 화합물의 제조 (실시예 115 내지 118): 4-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)-시클로헥산올
TsOH·H2O를 (966.04 mg, 5.61 mmol) tert-부틸-디메틸-[4-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)-시클로헥실옥시]실레인의 (700.00 mg, 1.87 mmol) 디클로로메탄 (5.00 mL) 용액에 첨가하고, 그후 혼합물을 20°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 (50 mL), 포화 NaHCO3 용액 (5 mL × 3) 및 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (400.00 mg, 수율 74.64%). 라세미 화합물을 키랄 분리 처리하여 (칼럼: Lux Cellulose-2 150 × 4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2 B: methanol (0.05% DEA); 그라디언트: from 5% to 40% of B in 5.5 min and hold 40% for 3 min, then 5% of B for 1.5 min; 유량: 2.5 mL/min; 칼럼 온도: 40°C), 실시예 115 (50.00 mg, 수율 12.41%) (머무름 시간: 6.309 분) , 실시예 116 (60.00 mg, 수율 14.96%) (머무름 시간: 6.632 분), 실시예 117 (50.00 mg, 수율 12.45%) (머무름 시간: 7.509 분) 및 실시예 118을 수득하였다 (50.00 mg, 수율 12.45%) (머무름 시간: 7.935 분).
실시예 115: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.30 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.99 (br s, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.45 (m, 5H), 1.33 (dq, J=3.9, 12.8 Hz, 1H), 1.07 (br d, J=13.3 Hz, 1H).
실시예 116: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.30 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.00 (br s, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.45 (m, 5H), 1.33 (dq, J=3.9, 12.8 Hz, 1H), 1.07 (br d, J=13.3 Hz, 1H).
실시예 117: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.77 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.21 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 1.90 - 2.09 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 4H) , 0.86 - 0.74 (m, 1H).
실시예 118: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.88 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.33 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.38 - 1.18 (m, 4H) , 0.97 - 0.84 (m, 1H).
실시예 119 내지 120: 1-시클로헥실-2-메틸-2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)-프로판-1-올
실시예 119A: 메틸 3-시클로헥실-3-히드록시-2,2-디메틸-프로피오네이트
디이소프로필아민의 (32.75 g, 323.63 mmol) 테트라히드로푸란 (300.00 mL) 용액을 -78°C까지 냉각시키고, 그리고 그후 n-부틸리튬을 천천히 첨가하고 (2.5 M, 117.68 mL), 이어서 0°C에서 30 분 동안 교반하였다. 메틸 2-메틸프로피오네이트를 (30.05 g, 294.21 mmol) 그후 상기 혼합물에 -20°C에서 첨가하면서, 2.5 시간 동안 교반하였다. 시클로헥실카르복살데히드를 (11.00 g, 98.07 mmol) 추가적으로 첨가하고, 이어서 5°C에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 (200 mL) ?칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (300 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 20.00 g, 수율 95.16%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.62 (s, 3H), 3.27 (dd, J=3.1, 8.7 Hz, 1H), 2.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.66 (br d, J =12.0 Hz, 2H), 1.56 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 3H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.09 - 0.94 (m, 3H).
실시예 119B: 메틸 3-[tert-부틸디메틸실릴]옥시-3-시클로헥실-3-히드록시-2,2-디메틸-프로피오네이트
2,6-디메틸피리딘 (20.00 g, 186.66 mmol) 및 TBSOTf를 (37.01 g, 139.99 mmol) 메틸 3-시클로헥실-3-히드록시-2,2-디메틸-프로피오네이트의 (20.00 g, 93.33 mmol) DCM (200 mL) 용액에 첨가하고, 그후 반응 용액을 0°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합 용액을 DCM (300 mL)으로 희석시키고, 물 (100 mL × 3) 및 염수로 세척하고 (200 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 27.00 g, 수율 88.05%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=3.66 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 4H), 1.46 (br d, J=9.3 Hz, 1H ), 1.30 - 1.14 (m, 3H), 1.10 (d, J = 15.3 Hz, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
실시예 119C: 3-[tert-부틸디메틸실릴]옥시-3-시클로헥실-2,2-디메틸-프로판-1-올
질소 기체 조건에서, DIBAL-H를 (1 M, 30.44 mL) 메틸 3-[tert-부틸디메틸실릴]옥시-3-시클로헥실-3-히드록시-2,2-디메틸-프로피오네이트의 (5.00 g, 27.93 mmol) DCM (50.00 mL) 용액에 -78°C에서 천천히 첨가하고, 그후 반응 용액을 -78°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 소듐 포타슘 타르트레이트 용액으로 (50mL) -78°C에서 ?칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30.00 mL × 4). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 4.30 g, 수율 94.00%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=3.67 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.89 (br s, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 3H), 1.59 - 1.42 (m, 3H), 1.38 - 1.09 (m, 5H), 0.97 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.68 (s, 3H), 0.02 (d, J=13.8 Hz, 6H).
실시예 119D: 3-[tert-부틸디메틸실릴]옥시-3-시클로헥실-2,2-디메틸-프로피오날데히드
질소 기체 조건에서, (COCl)2의 (3.38 g, 26.62 mmol) DCM (50.00 mL) 용액을 DMSO의 (4.16 g, 53.24 mmol) DCM (50.00 mL) 용액에 -78°C에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 3-[tert-부틸디메틸실릴]옥시-3-시클로헥실-2,2-디메틸-프로판-1-올의 (4.00 g, 13.31 mmol) DCM (100.00 mL) 용액을 상기 혼합물에 첨가하면서 60 분 동안 교반하고, 이어서 트리에틸아민을 첨가하였다 (12.12 g, 119.79 mmol). 1 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 물로 -78°C에서 ?칭하고 (200 mL) 그후 DCM으로 추출하였다 (50.00 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 물 (100 mL × 3) 및 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 3.50 g, 수율 88.09%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.60 (s, 1H), 3.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.28 - 1.05 (m, 5H), 1.04 - 0.95 (m, 7H), 0.85 (s, 9H), 0.10 -0.03 (m, 6H).
실시예 119E: 3-[tert-부틸디메틸실릴]옥시-3-시클로헥실-1-(3-아이오도-2-티에닐)-2,2-디메틸-프로판-1-올
디이소프로필아민의 (1.59 g, 15.71 mmol) 디에틸 에테르 (15.00 mL) 용액을 -78°C까지 냉각시키고, 그후 n-부틸리튬을 천천히 첨가하고 (2.5 M, 6.28 mL), 이어서 0°C에서 30 분 동안 교반하였다. 3-아이오도티오펜을 (3.00 g, 14.28 mmol) 그후 상기 혼합물에 -78°C에서 첨가하면서, -78°C에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 3-[tert-부틸디메틸실릴]옥시-3-시클로헥실-2,2-디메틸-프로피오날데히드를 (3.41 g, 11.43 mmol) 추가적으로 첨가하고, 그후 반응 혼합물을 -78°C에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 (50 mL) ?칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 4). 유기 상을 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (무색 오일 상, 3.30 g, 수율 45.44%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.89 (m, 1H), 5.43 - 5.06 (m, 1H), 3.58 - 3.30 (m, 1H), 2.07 - 1.62 (m, 6H), 1.53 - 1.22 (m, 6H), 1.18 - 1.12 (m, 3H), 1.02 - 0.96 (m, 9H), 0.80 - 0.66 (m, 3H), 0.27 - 0.13 (m, 6H).
실시예 119F: tert-부틸-[1-시클로헥실-3-이미다졸-1-일-3-(3-아이오도-2-티에닐)-2,2-디메틸-프로폭시]-디메틸-실레인
CDI를 (5.26 g, 32.45 mmol) 3-[tert-부틸디메틸실릴]옥시-3-시클로헥실-1-(3-아이오도-2-티에닐)-2,2-디메틸-프로판-1-올의 (3.30 g, 6.49 mmol) 아세토니트릴 (50.00 mL) 용액에 첨가하고, 그후 반응을 80°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 (50 mL) ?칭하고, 농축시키고 그리고 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL × 3). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (이성질체 1, 무색 오일 상, 1.20 g, 수율 33.13%; 이성질체 2, 무색 오일 상, 1.15 g, 수율 31.74%).
이성질체 1: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.56 (s, 1H), 7.26 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 3.11 (d, J=1.3 Hz, 1H), 1.68 (br s, 3H), 1.58 (br s, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 5H), 1.16 - 1.03 (m, 4H), 0.89 - 0.86 (m, 12H), 0.00 (s, 3H), -0.14 (s, 3H).
이성질체 2: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=7.57 (s, 1H), 7.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 1.66 (br d, J=8.5 Hz, 3H), 1.49 - 1.26 (m, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.07 - 0.99 (m, 5H), 0.93 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
실시예 119G: tert-부틸-[1-시클로헥실-2-메틸-2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)]-디메틸-실레인
팔라듐 아세테이트 (40.19 mg, 179.00 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (100.40 mg, 358.00 μmol), 포타슘 카르보네이트를 (990.10 mg, 7.16 mmol) tert-부틸-[1-시클로헥실-3-이미다졸-1-일-3-(3-아이오도-2-티에닐)-2,2-디메틸-프로폭시]-디메틸-실레인의 (이성질체 1) (1.00 g, 1.79 mmol) o-자일렌 (15.00 mL) 혼합 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 가스로 3 회 퍼지하고 그리고 그후 140°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석시키고 (50 mL) 그후 여과하고, 그후 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL × 4). 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (500 mg, 수율 54.00%). 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.57 (br s, 1H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.86 (br s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 1.67 (br d, J=10.0 Hz, 4H), 1.42 - 1.28 (m, 3H), 1.14 - 1.00 (m, 4H), 0.97 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.69 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), -0.05 - -0.07 (m, 1H).
목적 화합물의 제조 (실시예 119 내지 120): 1-시클로헥실-2-메틸-2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)-프로판-1-올
TsOH.H2O를 (599.26 mg, 3.48 mmol) tert-부틸-[1-시클로헥실-2-메틸-2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)]-디메틸-실레인의 (500.00 mg, 1.16 mmol) 디클로로메탄 (5.00 mL) 용액에 첨가하고, 그후 혼합물을 20°C에서 24 시간 동안 교반하였다. 추가적인 TsOH.H2O (599.26 mg, 3.48 mmol) 및 1,2-디클로로에탄을 (5.00 mL) 상기 혼합물에 첨가하고, 그후 혼합물을 60°C에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 (50 mL), 포화 NaHCO3 용액 (10 mL × 4) 및 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 그후 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (150.00 mg, 수율 30.65%).
라세미 화합물을 키랄 분리 처리하여 (칼럼: Chiralpak AD-3 150 x 4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: 40% of iso-propanol (0.05% DEA) in CO2; 유량: 2.5 mL/min; 칼럼 온도: 35°C) 2 개의 조성물을 수득하였다. 조성물 1을 조제형 HPLC로 정제하여 ([wateR (0.1% TFA) -ACN]; B%: 25% -55%, 8min) 실시예 119를 수득하였고 (40.00 mg, 수율 19.60%, TFA salt; SFC 머무름 시간: 2.553 분); 또한 조성물 2는 실시예 120이었다 (40.00 mg, 수율 26.67%, 머무름 시간: 6.267 분).
실시예 119: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.19 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.61 (d, J=2.8 Hz, 1H), 1.90 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.70 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.18 (m, 8H), 0.54 (s, 3H).
실시예 120: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.88 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.60 (d, J=2.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.65 (m, 4H), 1.60 - 1.28 (m, 9H), 1.26 - 1.18 (m, 1H), 0.51 (s, 3H).
실시예 121 내지 122: 1-시클로헥실-2-메틸-2-(8H-티에노[3,4]피롤로[1,5-a]이미다졸-8-일)-프로판-1-올
실시예 119의 방법에 의해, tert-부틸-[1-시클로헥실-3-이미다졸-1-일-3-(3-아이오도-2-티에닐)-2,2-디메틸-프로폭시]-디메틸-실레인로부터 수득된 (이성질체 2) (1.15 g, 2.06 mmol), 라세미 화합물을 키랄 분리 처리하여 (칼럼: Chiralpak AS-3 150×4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2 B: iso-propanol (0.05% DEA); 그라디언트: from 5% to 40% of B in 5 min and hold 40% for 2.5 min, then 5% of B for 2.5 min; 유량: 2.5 mL/min; 칼럼 온도: 35°C), 실시예 121을 수득하였다 (50.00 mg, 수율 24.88%, SFC 머무름 시간: 3.415 분); 또한 조성물 2는 실시예 122였다 (48.00 mg, 수율 23.21%, SFC 머무름 시간: 4.561 분).
실시예 121: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.89 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.47 (d, J=2.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.54 (m, 6H), 1.47 - 1.29 (m, 5H), 1.16 (s, 3H), 0.55 (s , 3H).
실시예 122: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.55 (m, 3H), 1.48 - 1.15 (m, 9H), 0.68 (s, 3H).
실험예 1: 인 비트로 (in vitro) hIDO1 효소 활성 테스트
실험 목적:
IDO1 효소의 대사산물인, NFK 생성량의 변화를 NFK greenTM 형광 분자를 사용하여 검출하고, 또한 화합물의 IC50 값을 지표로 사용하여, 화합물의 재조합 인간 IDO1 효소에 대한 억제 효과를 평가하였다.
실험 재료:
IDO1 효소 활성 어세이 키트, NTRC # NTRC-hIDO-10K;
384-웰 효소 반응 플레이트, PerkinElmer # 6007279;
384-웰 화합물 플레이트, Greiner # 781280;
실링 필름 (sealing film), PerkinElmer # 6050185;
Envision 멀티모드 플레이트 리더, PerkinElmer;
Bravo 자동화 액체 핸들링 플랫폼, Agilent.
실험 단계 및 방법:
1. 화합물의 로딩:
화합물을 DMSO에 1 mM으로 희석하였고, 그리고 그후, 듀플리케이트 웰에 (duplicate well) 10 개 농도 기울기 (gradient)로 3배 희석하였다. 48 μL의50 mM 포스페이트 버퍼를 (pH 6.5) Bravo 자동화 액체 핸들링 플랫폼을 통해 화합물 플레이트로 전달하였다. 화합물을 DMSO에 희석한 용액 2 μL를 그후 첨가하고 혼합해주고, 이어서 10 μL의 상기 혼합물을 효소 반응 플레이트로 전달하였다.
2. IDO1 효소 활성 어세이:
IDO1 효소를 반응 버퍼 (50 mM 포스페이트 버퍼 pH 6.5, 0.1% Tween-20, 2% 글리세롤, 20 mM 아스코르빅 산, 20 μg/mL 카탈라제 및 20 μM 메틸렌 블루)에 20 nM로 희석하고, 그후 20 μL의 용액을 효소 반응 플레이트로 전달하고 그후 23°C에서 30 분 동안 배양하였다. 10 μL의 400 μM L-타입 트립토판 기질을 첨가하여 반응을 시작하고 그후 23°C에서 90 분 동안 배양하였다. 10 μL의 NFK greenTM 형광 염료를 첨가하고, 그후 플레이트를 실링 필름으로 봉인하고, 37°C에서 4 시간 동안 배양하고, 그리고 그후 Envision 멀티모드 플레이트 리더로 읽었다 (Ex 400 nm/Em 510 nm).
3. 데이터 분석:
IDO1 효소는 있으나 화합물은 없는 대조 웰 (control wells)을 0% 억제로 설정하고, 또한 IDO1 효소가 없는 대조 웰을 100% 억제로 설정하고, 또한 혼합물의 IC50 값은 데이터를 XLFit 5로 분석하여 계산하였다.
실험예 2: hIDO1 세포학적 활성 어세이 (cytological activity assay)
실험 목적:
헬라 세포 (Hella cells) 내의 키뉴레닌의 변화를 LC-MS 방법으로 검출하고, 또한 화합물의 IC50 값을 지표로 사용하여, 화합물의 IDO1 효소에 대한 억제 효과를 평가하였다.
실험 재료:
셀 라인: 헬라 세포;
배양액: RPMI 1640 phenol red free, Invitrogen #11835030
10% 소 태아 세럼 (fetal bovine serum), Gibco #10099141
1X 페니실린-스트렙토마이신, Gibco #15140-122;
침전제: 100% 아세토니트릴에 용해시킨, 4 μM L-키뉴레닌-d4, CacheSyn #CSTK008002;
트립신, Invitrogen #25200-072;
DPBS, Hyclone #SH30028.01B;
재조합 인간 γ-인터페론, Invitrogen #PHC4033;
5% (w/v) 트리클로로아세틱 산, Alfa Aesar # A11156;
96-웰 셀 플레이트, Corning #3357;
96-웰 화합물 플레이트, Greiner # 781280;
96-웰 V-바닥 플레이트, Axygen #WIPP02280;
CO2 인큐베이터, Thermo#371;
원심분리기, Eppendorf #5810R;
Vi-cell 셀 카운터, Beckman Coulter;
Labcyte FLIPR, Molecular Device.
실험 단계 및 방법:
1. 헬라 세포 접종:
배양액, 트립신 및 DPBS를 37°C 물 배스로 예열하였다. 세포를 배양하기 위한 배양액을 빨아내고 그후 10 mL의 DPBS로 세척하였다; 그후 예열한 트립신을 배양 플라스크에 첨가하고, 그후 플라스크를 회전시켜서 트립신이 균일하게 도포되도록 허용하고, 그리고 그후 37°C, 5% CO2 인큐베이터에 위치하고 그후 1-2 분 동안 소화시켰다; 각 T150에서, 세포를 10-15 mL의 배양액에 분산시키고, 800 rpm으로 5 분 동안 원심분리하고, 그리고 그후 10 mL의 배양액에 다시 분산시켰다.; 1 mL의 세포 서스펜션을 피펫으로 뽑고 그후 Vi-cell로 세포를 카운트했다; 헬라 세포를 배양액으로 5Х105/mL까지 희석시키고, 80 μL의 용액을 96-셀 플레이트에 첨가하고, 그후 37°C에서 5-6 시간 동안 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다.
2. 화합물 로딩:
화합물을 DMSO에 1 mM로 희석하고, 그리고 그후 듀플리케이트 웰에 (duplicate well) 9 개 농도 기울기 (gradient)로 3배 희석하였다. 화합물을 DMSO에 희석한 용액 5 μL를 95 μL 의 배양액을 수용한 화합물 플레이트에 첨가하고, 그후 혼합하고, 이어서 10 μL의 혼합물을 셀 플레이트로 전달하였다.
3. 세포학적 활성 어세이:
10 μL 의 재조합 인간 γ-인터페론을 100 ng/mL의 최종 농도로 첨가하여 IDO1 발현을 유도하였다. 세포를 37°C에서 20 시간 동안 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 4 μL의 5% (w/v) 트리클로로아세틱 산을 상기 배양물에 첨가하고, 혼합하고 그후 50°C에서 30 분 동안 배양하였다. 2400 rpm으로 10 분 동안 원심분리한 후, 40 μL의 상청액을 수득하고 그후 96-웰 V-바닥 플레이트에 위치시키고, 그리고 그후 침전제를 플레이트에 첨가하였다. 혼합한 후, 혼합물을 4000 rpm으로 10 분 동안 원심분리하였다. 100 μL의 상청액을 새로운 96-웰 V-바닥 플레이트로 전달하였다. 키뉴레닌의 함량을 LC-MS로 검출하였다.
4. 데이터 분석:
γ-인터페론은 있으나 화합물은 없는 대조 웰을 0% 억제로 설정하고, 또한 헬라 세포가 없는 대조 웰을 100% 억제로 설정하고, 또한 혼합물의 IC50 값은 데이터를 XLFit 5로 분석하여 계산하였다.
실험 결과를 표 1에 제시하였다:
| 테스트한 샘플 (목적 화합물) |
hIDO1 | |
| 효소 활성 (nM) | 사이토활성 (cytoactive) (nM) | |
| 실시예 1 | >10000 | -- |
| 실시예 2 | >10000 | -- |
| 실시예 3 | >10000 | -- |
| 실시예 4 | 83.61 | 612.7 |
| 실시예 5 | 5026.17 | -- |
| 실시예 6 | 9670.83 | -- |
| 실시예 7 | 7.22 | 5.08 |
| 실시예 8 | 64.8 | -- |
| 실시예 9 | 55 | 17.5 |
| 실시예 10 | >10000 | >5000 |
| 실시예 11 | 5982 | -- |
| 실시예 12 | 106 | -- |
| 실시예 13 | >10000 | -- |
| 실시예 14 | 65.89 | 219.58 |
| 실시예 15 | 5221.45 | -- |
| 실시예 16 | 71.01 | 910.74 |
| 실시예 17 | 338.16 | -- |
| 실시예 18 | >10000 | -- |
| 실시예 19 | >10000 | -- |
| 실시예 20 | 586.02 | -- |
| 실시예 21 | 9159.59 | -- |
| 실시예 22 | 23.06 | 212 |
| 실시예 23 | 5263.39 | -- |
| 실시예 24 | 1027.05 | -- |
| 실시예 25 | 8119.7 | -- |
| 실시예 26 | >10000 | -- |
| 실시예 27 | 869.36 | -- |
| 실시예 28 | >10000 | >5000 |
| 실시예 29 | 51.6 | 117 |
| 실시예 30 | >10000 | -- |
| 실시예 31 | >10000 | -- |
| 실시예 32 | 806.69 | -- |
| 실시예 33 | >10000 | -- |
| 실시예 34 | >10000 | -- |
| 실시예 35 | 2811.3 | -- |
| 실시예 36 | 2430.25 | -- |
| 실시예 37 | 2404.08 | -- |
| 실시예 38 | >10000 | -- |
| 실시예 39 | 46 | 90.45 |
| 실시예 40 | >10000 | -- |
| 실시예 41 | 48.05 | 74.93 |
| 실시예 42 | 253 | 779 |
| 실시예 43 | >10000 | -- |
| 실시예 44 | >10000 | -- |
| 실시예 45 | 3827 | -- |
| 실시예 46 | 11.4 | 28 |
| 실시예 47 | 1676 | -- |
| 실시예 48 | 518 | -- |
| 실시예 49 | >10000 | -- |
| 실시예 50 | >10000 | -- |
| 실시예 51 | >10000 | -- |
| 실시예 52 | 676 | -- |
| 실시예 53 | 161 | 377 |
| 실시예 54 | >10000 | -- |
| 실시예 55 | >10000 | -- |
| 실시예 56 | 851.48 | -- |
| 실시예 57 | 886.16 | -- |
| 실시예 58 | 2100.66 | -- |
| 실시예 59 | >10000 | -- |
| 실시예 60 | >10000 | -- |
| 실시예 61 | 1203.49 | -- |
| 실시예 62 | 199.39 | 445.69 |
| 실시예 63 | 8799.61 | >5000 |
| 실시예 64 | >10000 | -- |
| 실시예 65 | 5525.91 | -- |
| 실시예 66 | >10000 | -- |
| 실시예 67 | 161.77 | -- |
| 실시예 68 | 1834.46 | -- |
| 실시예 69 | 2322.4 | -- |
| 실시예 70 | 1089.8 | -- |
| 실시예 71 | >10000 | -- |
| 실시예 72 | 99.88 | 222.67 |
| 실시예 73 | >10000 | >5000 |
| 실시예 74 | 256.9 | -- |
| 실시예 75 | >10000 | -- |
| 실시예 76 | 882.56 | -- |
| 실시예 77 | 37.03 | 124.90 |
| 실시예 78 | >10000 | -- |
| 실시예 79 | >10000 | -- |
| 실시예 80 | 5045.31 | -- |
| 실시예 81 | 8269.8 | -- |
| 실시예 82 | 1550.99 | -- |
| 실시예 83 | 1266.37 | -- |
| 실시예 84 | 454.25 | -- |
| 실시예 85 | 27.16 | 159.11 |
| 실시예 86 | 545.5 | -- |
| 실시예 87 | >10000 | -- |
| 실시예 88 | 477.63 | -- |
| 실시예 89 | >10000 | -- |
| 실시예 90 | >10000 | -- |
| 실시예 91 | 6746.15 | -- |
| 실시예 92 | 685.65 | -- |
| 실시예 93 | >10000 | -- |
| 실시예 94 | 1460.65 | -- |
| 실시예 95 | >10000 | -- |
| 실시예 96 | >10000 | -- |
| 실시예 97 | >10000 | -- |
| 실시예 98 | >10000 | -- |
| 실시예 99 | >10000 | -- |
| 실시예 100 | 6767.43 | -- |
| 실시예 101 | >10000 | -- |
| 실시예 102 | >10000 | -- |
| 실시예 103 | >10000 | -- |
| 실시예 104 | >10000 | -- |
| 실시예 105 | ||
| 실시예 106 | ||
| 실시예 107 | 182.93 | -- |
| 실시예 108 | >10000 | -- |
| 실시예 109 | >10000 | -- |
| 실시예 110 | >10000 | -- |
| 실시예 111 | ||
| 실시예 112 | ||
| 실시예 113 | ||
| 실시예 114 | ||
| 실시예 115 | 3510.59 | -- |
| 실시예 116 | >10000 | -- |
| 실시예 117 | 215.11 | 891.04 |
| 실시예 118 | 7290.1 | -- |
| 실시예 119 | 389.58 | 1975.26 |
| 실시예 120 | >10000 | -- |
| 실시예 121 | 585.12 | -- |
| 실시예 122 | >10000 | -- |
실험예 3: 인 비보 (in vivo) hIDO1 효능 테스트
실험예 3A: 모델 검증: LPS 유도가 C57BL/6 마우스의 폐 및 혈장의 Kyn 농도를 증가시킴
인 비보 어세이에서, 리포폴리사카라이드 (LPS) 및 인터페론 감마와 같은 (IFNg) 염증 반응을 유도할 수 있는 화학적 매개체가 (chemical mediator) 인 비보 IDO1 발현을 유도하기 위하여 널리 쓰였다. LPS의 이러한 효과를 검증하기 위하여, 본 실험이 수행되었다. 실험에 앞서, 60 mg/kg 소듐 펜토바르비탈을 (sodium pentobarbital) 마취를 위하여 동물의 복강에 주사하였다. 깊은 마취 상태에서, 6 마리의 C57BL/6 마우스에게 (6-8 주, 체중 18-20 g) LPS를 (E. Coli O111: B4, Sigma-L2630) 비강 접종하여 (i.n.) 유도를 일으켰다. LPS는 PBS에 용해시켰고, 또한 접종량은 동물 당 25 μg/20 μL이었다. 대조군으로, 다른 6 마리의 마우스에게 동일한 부피의 PBS를 비강을 통해 투여했다. 그 뒤에, 동물을 평소와 같이 수용하였고, 또한 동물의 혈장을 LPS/PBS 유도 후 25 시간, 26 시간, 및 30 시간에 채취하고, 또한 폐 샘플을 26 시간 및 30 시간에 채취하고 (시간 지점 당 3 마리의 동물) 그리고 키뉴레닌 (Kyn) 농도를 측정하였다. Kyn 농도의 측정은 Shimadzu LCMS-8050 시스템을 사용하여 LC/MS 방법으로 수행되었다.
실험예 3A의 결과는 도 1에 나타나있다. 본 실험은 O111:B4 E. coli-유래 LPS의 비강 접종이 C57BL/6 마우스의 폐 및 혈장에서의 Kyn 농도를 접종 후 25-30 시간 내에 증가시킬 수 있다는 것을 증명한다. 그러므로, LPS-유도된 C57BL/6 마우스 모델은 IDO1의 발현과 활성을 연구하기 위한 유효한 동물 모델이었다.
LPS에 의한 유도 후, C57BL/6 마우스의 폐 및 혈장에서의 Kyn 농도는 PBS-처방된 대조군에 비해 증가하였다.
실험예 3B:
IDO1의 인 비보 약력학 (pharmacodynamics): LPS 유도된 C57BL/6 마우스의 폐 및 혈장에서의 Kyn 농도의 감소
실험예 3A는 LPS-유도된 C57BL/6 마우스가 IDO1의 발현 및 활성을 연구하기 위한 유효한 모델임을 증명하였다. 본 모델에서는, 실시예 7 및 대조 화합물 (control compound) (NLG919)의 인 비보 IDO1 억제 활성을 검증하고 비교하였다. 총 세 그룹의 C57BL/6 마우스를 (6-8 주, 체중 18-20 g), 각 그룹 당 6 내지 10 마리의 마우스를 O111:B4 E. coli LPS를 25 μg/20 μL의 접종량으로 유도하였다. 각 그룹에게 다음 약 처방을 유도 후 0, 12 시간, 및 24시간에 투여하였다 (접종량 5 mL/kg):
그룹 1, 용매대조군으로 40% 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG400) 수용액을 구강 투여;
그룹 2, 40% PEG400 수용액으로 제형화한, 50 mg/kg NLG919를 구강 투여;
그룹 3, 40% PEG400 수용액으로 제조한, 50 mg/kg WXFL10310138를 구강 투여.
혈장을 최종 접종의 종료로부터 1 시간, 2 시간, 4 시간 및 6 시간에 채취하고, 또한 폐 샘플을 2 시간 및 6 시간에 채취하고 (시간 지점 당 3 내지 5 마리의 동물) 그리고 LC/MS 방법으로 Kyn 농도를 측정하였다.
실험 결과는 도 2에 표시되었고, 또한 LPS-유도된 마우스를 사용한 인 비보 약력학 실험은 실시예 7 및 NLG919가 모두 유효하게 IDO1의 인 비보 활성을 억제하였고 또한 폐 및 혈장에서 Kyn 농도의 감소를 발생시켰다는 것을 보여주었다. 추가적으로, 실시예 7에 의해 발생한 Kyn 농도 감소의 정도는 NLG919의 정도보다 더욱 현저하였다.
NLG919와 비교하여, 실시예 7은 현저하게 LPS 유도된 C57BL/6 마우스의 폐 및 혈장에서의 Kyn 농도를 감소시켰고, 또한 본 발명의 화합물은 IDO1 수용체의 현저한 억제 효과를 가지고 있다.
Claims (29)
- 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염,
[화학식 I]
식 중,
고리 A는 헤테로방향족 고리이고, X, Y, 및 Z는 각각 독립적으로 C, O, N, 또는 S 원자로부터 선택되며, X, Y, Z는 동시에 C 원자가 아니고, 고리 A는 1 또는 2 개의 R1 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
D1은 (CRA1RB1)P이고;
D2은 (CRA2RB2)q, NR3, O, S, SO, SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NR3C(O), C(O)NR3, NR3SO2, SO2NR3, NR3C(O)NR4 또는 NR3SO2NR4이며;
R2는 H, OH, NR3R4, 할로겐, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 또는 3- 내지 12-원자고리 포화, 부분적 포화 또는 방향족 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리로부터 선택되고, 여기서 상기 고리 구조는 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있으며, 또한 상기 고리는 1, 2 또는 3 개의 R 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 OH, NR3R4, 할로겐, CN, COOH, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐, 할로겐화 페닐, 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴, 또는 할로겐화 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴로부터 선택될 수 있으며;
R은 각각 독립적으로 OH, NR3R4, 할로겐, 옥소, CN, COOH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐 또는 6- 내지 12-원자고리 아릴로부터 선택되고; 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐 또는 6- 내지 12-원자고리 아릴은 1 또는 2 개의 OH 기, 할로겐 기, NH2 기, CN 기, 또는 COOH 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 할로겐화 C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로겐화 C2-6 알카이닐, C1-6 헤테로알킬, 할로겐화 C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐, 할로겐화 페닐, 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴 또는 할로겐화 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴로부터 선택되며;
RA1, RB1, RA2, 및 RB2는 각각 독립적으로 H, OH, NH2, 할로겐, 할로겐화 C1-3 알킬, 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
p는 0, 1 또는 2이며,
q는 0 또는 1임. - 제1항에 있어서, 상기 고리 A는 헤테로방향족 고리이고, 선택적으로 1 또는 2 개의 R1 기로 치환될 수 있으며; 이때,
Y와 Z는 C로부터 선택되고, X는 S로부터 선택되거나; 또는
X와 Y는 C로부터 선택되고, Z는 S로부터 선택되거나; 또는
X와 Z는 C로부터 선택되고, Y는 S로부터 선택되거나; 또는
X와 Y는 C로부터 선택되고, Z는 O로부터 선택되거나; 또는
X와 Z는 C로부터 선택되고, Y는 O로부터 선택되거나; 또는
Y와 Z는 C로부터 선택되고, X는 O로부터 선택되거나; 또는
X와 Y는 C로부터 선택되고, Z는 N으로부터 선택되거나; 또는
X와 Z는 C로부터 선택되고, Y는 N으로부터 선택되거나; 또는
Y와 Z는 C로부터 선택되고, X는 N으로부터 선택되거나; 또는
X와 Y는 N으로부터 선택되고, Z는 C로부터 선택되거나; 또는
X와 Z는 N으로부터 선택되고, Y는 C로부터 선택되거나; 또는
Y와 Z는 N으로부터 선택되고, X는 C로부터 선택되거나; 또는
X, Y 및 Z는 동시에 N으로부터 선택되거나; 또는
X는 C로부터 선택되고, Y는 N으로부터 선택되고, Z는 O로부터 선택되거나; 또는
X는 C로부터 선택되고, Y는 O로부터 선택되고, Z는 N으로부터 선택되거나; 또는
X는 N으로부터 선택되고, Y는 C로부터 선택되고, Z는 O로부터 선택되거나; 또는
X는 N으로부터 선택되고, Y는 O로부터 선택되고, Z는 C로부터 선택되거나; 또는
X는 O로부터 선택되고, Y는 N으로부터 선택되고, Z는 C로부터 선택되거나; 또는
X는 O로부터 선택되고, Y는 C로부터 선택되고, Z는 N으로부터 선택되거나; 또는
X는 C로부터 선택되고, Y는 N으로부터 선택되고, Z는 S로부터 선택되거나; 또는
X는 C로부터 선택되고, Y는 S로부터 선택되고, Z는 N으로부터 선택되거나; 또는
X는 N으로부터 선택되고, Y는 C로부터 선택되고, Z는 S로부터 선택되거나; 또는
X는 N으로부터 선택되고, Y는 S로부터 선택되고, Z는 C로부터 선택되거나; 또는
X는 S로부터 선택되고, Y는 N으로부터 선택되고, Z는 C로부터 선택되거나; 또는
X는 S로부터 선택되고, Y는 C로부터 선택되고, Z는 N으로부터 선택되고;
바람직하게는,
Y 및 Z는 C로부터 선택되고, X는 S로부터 선택되거나; 또는
X 및 Y는 C로부터 선택되고, Z는 S로부터 선택되거나; 또는
X 및 Z는 C로부터 선택되고, Y는 S로부터 선택되거나; 또는
X 및 Y는 N으로부터 선택되고, Z는 C로부터 선택되고;
보다 바람직하게는,
고리 A는 티오펜 고리인 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
[화학식 II]
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R은 각각 독립적으로 OH, NR3R4, 할로겐, 옥소, CN, COOH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐 또는 6- 내지 12-원자고리 아릴로부터 선택되고; 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐 또는 6- 내지 12-원자고리 아릴은 1 또는 2 개의 OH 기, 할로겐 기, NH2 기, CN 기 또는 COOH 기로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, D1은 단일결합 또는 (CRA1RB1)이고; 바람직하게는 D1은 단일결합, C(CH3)2 또는 -(CHRA1)이며; 보다 바람직하게는, D1은 단일결합, C(CH3)2 또는 CH2인 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 D1은 단일결합 또는 (CRA1RB1)이고; 바람직하게는 D1은 단일결합 또는 -(CHRA1)이며; 보다 바람직하게는, D1은 단일결합 또는 CH2인 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 D2는 단일결합, -(CRA2RB2)-, NR3, O, S, SO, SO2 또는 C(O)이고; 바람직하게는 D2는 단일결합, O 또는 -(CHRA2)-이며; 보다 바람직하게는, D2는 단일결합, O, CH2, CH(OH) 또는 CH(CH3)인 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 -D1-D2-는 단일결합, -(CHRA1)-, -(CRA1RB1)-(CHRA2)-, -(CHRA1)-(CHRA2) 또는 -(CHRA1)-O-이고; -D1-D2-는 바람직하게는 단일결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(OH)-, -C(CH3)2-CH(OH)-, -CH2CH(CH3)- 또는 -CH2O-인 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 -D1-D2-는 단일결합, -(CHRA1)-, -(CHRA1)-(CHRA2) 또는 -(CHRA1)-O-이고; -D1-D2-는 바람직하게는 단일결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(CH3)- 또는 -CH2O-인 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 H; OH; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; sec-부틸; tert-부틸; n-펜틸; 이소펜틸; 네오펜틸; 아다만틸; 시클로프로필; 시클로부틸; 시클로펜틸; 시클로헥실; 시클로헵틸; 시클로옥틸;
또는 임의의 위치에서 하나의 수소 원자가 손실되고, 하기 고리들은 1, 2 또는 3 개의 R 기로 선택적으로 치환될 수 있는
로부터 선택되고; 바람직하게는, R2는 OH, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸,
로부터 선택되며, 상기 고리들은 1, 2 또는 3 개의 R 기로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 H; OH; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; sec-부틸; tert-부틸; n-펜틸; 이소펜틸; 네오펜틸; 아 다만틸; 시클로프로필; 시클로부틸; 시클로펜틸; 시클로헥실; 시클로헵틸; 시클로옥틸; 또는 임의의 위치에서 하나의 수소 원자가 손실되고, 하기 고리들은 1, 2 또는 3 개의 R 기로 선택적으로 치환될 수 있는
로부터 선택되고; 바람직하게는, R2는 OH, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸,
, 로부터 선택되며, 상기 고리들은 1, 2 또는 3 개의 R 기로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 독립적으로 할로겐, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐 또는 할로겐화 페닐으로부터 선택되고; 바람직하게는, R1은 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬로부터 선택되며; 보다 바람직하게는, R1은 독립적으로 F, 메틸 또는 플루로 C1-3 알킬로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, R1은 독립적으로 F, 메틸, 트리플루로메틸로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 독립적으로 할로겐, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐 또는 할로겐화 페닐으로부터 선택되고; 바람직하게는, R1은 독립적으로 할로겐 또는 할로겐화 C1-3 알킬로부터 선택되며; 보다 바람직하게는, R1은 독립적으로 F 또는 플루로 C1-3 알킬로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R1은 독립적으로 F 또는 트리플루로메틸로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R은 독립적으로 OH, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 옥소, COOH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐 또는 퀴놀릴로부터 선택되고, 이때 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐 또는 퀴놀릴은 OH로 선택적으로 치환될 수 있으며; 바람직하게는, R은 OH, 플루오르, COOH, 메틸, 페닐 또는로부터 선택되고, 이때 메틸, 페닐 또는
는 OH로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R은 독립적으로 OH, NR3R4, 할로겐, 옥소, CN, C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알카이닐로부터 선택되고; 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알카이닐은 1 또는 2 개의 OH 기, 할로겐 기, NH2 기 또는 CN 기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 바람직하게는, R은 OH, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸로부터 선택되고, 이때 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸은 OH로 선택적으로 치환될 수 있으며; 보다 바람직하게는 R은 OH, 플루오르, 메틸로부터 선택되고, 이때 메틸은 OH로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 할로겐화 C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로겐화 C2-6 알카이닐, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C3-6 시클로알킬, 페닐, 할로겐화 페닐, 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴 또는 할로겐화 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴로부터 선택되고; 바람직하게는, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-6 시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 6-원자고리 헤테로아릴로부터 선택되며; 보다 바람직하게는, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 페닐로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RA1, RB1, RA2 및 RB2는 각각 독립적으로 H, OH, NH2, 할로겐, 또는 C1-4 알킬로부터 선택되며; 바람직하게는, RA1 및 RB1는 각각 독립적으로 H, OH 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, RA1 및 RB1 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, RA2 와 RB2는 각각 독립적으로 H, OH, NH2 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, RA2 및 RB2는 독립적으로 H, OH, 또는 C1-4 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 21 항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인돌 2,3-디옥시게나아제 (IDO)에 의해 매개되는 면역억제성 질병의 치료 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 면역억제성 질병은 감염성 질병 또는 암과 관련되어 있는 질병인 치료 방법.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 감염성 질병은 다음 바이러스성 감염으로부터 선택된 치료 방법: 인플루엔자, C형 간염 바이러스 (HCV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 폴리오 바이러스, 대상포진 바이러스, 인체 면역 결핍 바이러스 (HIV), 엡스타인-바 바이러스 (EBV) 또는 콕사키 바이러스.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 암은 대장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 신장암, 두경부암, 림프종, 백혈병 또는 흑색종으로부터 선택되는 치료 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제21항에 따른 약학적 조성물의 인돌 2,3-디옥시게나아제 (IDO)에 의해 매개되는 면역억제성 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
- 제26항에 있어서, 상기 면역억제성 질병은 감염성 질병 또는 암과 관련이 있는 의약의 제조에 있어서의 용도.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 감염성 질병은 다음 바이러스성 감염으로부터 선택된 의약의 제조에 있어서의 용도: 인플루엔자, C형 간염 바이러스 (HCV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 폴리오 바이러스, 대상포진 바이러스, 인체 면역 결핍 바이러스 (HIV), 엡스타인-바 바이러스 (EBV) 또는 콕사키 바이러스.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 암은 대장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 신장암, 두경부암, 림프종, 백혈병 또는 흑색종으로부터 선택되는 의약의 제조에 있어서의 용도.
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