BR112018069959B1 - Composto derivado de aminoácido, uso do mesmo, fármaco e agente compreendendo o referido composto - Google Patents

Composto derivado de aminoácido, uso do mesmo, fármaco e agente compreendendo o referido composto Download PDF

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Abstract

Fornece-se aqui um profármaco derivado de aminoácido representado pela fórmula geral (I-A) que é uma forma de profármaco de um derivado de aminoácido que é um antagonista receptor de glutamato metabotrópico de grupo 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Mais especificamente, forneceu-se aqui um profármaco derivado de aminoácido representado pela fórmula geral (I-A), isto é, um fármaco preventivo ou terapêutico para transtornos de humor (incluindo transtorno de depressão e bipolar), transtorno de ansiedade, transtorno cognitivo, distúrbios do desenvolvimento, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, distúrbios de desenvolvimento associados com rigidez muscular, transtornos do sono, coreia de Huntington, transtornos alimentares, dependência de fármaco, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, insuficiência cerebral, edema cerebral, distúrbios da medula espinhal, trauma na cabeça, inflamação e doenças relacionadas ao sistema imune, e assim por diante.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a fármacos de derivados de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-alcoxibiciclo[3,1,0]hexano- 2,6-dicarboxílico e derivado de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3- alcoxibiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico úteis como fármacos. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a fármacos de derivados de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-alcoxibiciclo[3,1,0] hexano-2,6-dicarboxílico e derivados de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2- amino-3-alcoxibiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico, que são compostos que agem como antagonistas de receptores de mGlu2 e mGlu3 pertencentes ao subgrupo 2 de receptores de glutamato metabotrópico (mGlu) e são eficazes para tratar e prevenção de, por exemplo, transtornos de humor (incluindo transtorno de depressão e bipolar), transtorno de ansiedade, transtorno cognitivo, distúrbios do desenvolvimento, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, distúrbios de desenvolvimento associados com rigidez muscular, transtornos do sono, coreia de Huntington, transtornos alimentares, dependência de fármaco, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, insuficiência cerebral, edema cerebral, distúrbios da medula espinhal, trauma na cabeça, inflamação e doenças relacionadas ao sistema imune. A presente invenção também se refere à descoberta de que profármacos de compostos (formas ativas) que agem como antagonistas de receptores de mGlu2 e mGlu3 realçam a capacidade de absorção oral e aumenta a exposi-ção in vivo das formas ativas.
Técnica Antecedente
[002] Receptores de glutamato metabotrópicos são classificados em 3 grupos de acordo com a homogia de sequência, mecanismos de transdução de sinal e propriedades. Entre eles, os receptores do grupo 2 de glutamato metabotrópicos (receptores de mGlu2 e mGlu3) são receptores acoplados à proteína G que se liga à adenila ciclase e suprime o acúmulo estimulado por fosfocolina de monofosfato de adeno- sina cíclica (cAMP) (Literatura de Não Patente 1). Além disso, os receptores do grupo 2 de glutamato metabotrópicos existem principalmente na presynapses do sistema nervoso glutamatérgico e função como autorreceptores, desse modo suprimindo a liberação excessiva de ácido glutâmico (Literaturas de Não Patente 2 e 3). Considera-se que os compostos antagonizando-se os receptores do grupo 2 de glu- tamato metabotrópicos podem ser eficazes para o tratamento ou prevenção de doenças neuropsiquiáticas agudas e crônicas e doenças neurológicas. Os derivados de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6- fluoro-3-alcoxibiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico e derivado de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-alcoxibiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxílico são compostos tendo um efeito antagonístico forte sobre os eceptores de glutamato metabotrópico de grupo 2. Por exemplo, MGS0039 é descrito como tal composto. Sua atividade antagonística é 20 nM (receptor de mGlu2) e 24 nM (receptor de mGlu3), e reportou- se que 1 mg/kg do composto é suficiente para suprimir o tempo de imobilidade, como com antidepressivos existentes, no teste de natação forçado de ratos como modelos animais de depressão. Reportou-se também que o composto também encurta o tempo de imobilidade, como com antidepressivos existentes, no teste de suspensão de cauda de camundongos (Literatura de Não Patente 4). Reportou-se também que o ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico, ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)metóxi]-6- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico e ácido (1R,2R,3R,5R,6R)- 2-amino-6-fluoro-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico, que são derivados ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3- alcoxibiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico, tem atividade antagonísti- ca de 500 nM ou menos contra receptor de mGlu2s (Literatura de Patente 1 e Literatura de Não Patente 5).
[003] Entretanto, a capacidade de absorção oral dos derivados de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3- alcoxibiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico e derivado de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-alcoxibiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxílico é ruim em macacos. Isto sugere a possibilidade de a capacidade de absorção oral também ser ruim em seres humanos.
[004] Existem principalmente dois métodos para melhoria da permeabilidade da membrana (por exemplo, absorvibilidade oral) de compostos. Um é o método de mudança de suas estruturas químicas própias e o outro é um método de planejamento de um meio de formulação sem mudança de suas estruturas químicas. O método formador abrange a ligação de um grupo de modificação pequeno tal como um grupo alquila ou um grupo acila a um substituinte reativo tal como um grupo carbóxi ou grupo amino de compostos para transformá-lo.
[005] Os compostos preferidos como os profármacos acima mencionados são compostos que existem estavelmente em formas de pro- fármaco antes da absorção, exibem absorção melhorada após serem formados em profármacos e são convertidos em formas ativas quimicamente ou enzimaticamente e rapidamente no intestino delgado, no fígado e/ou plasma durante e/ou após ansorção.
[006] Entretanto, é difícil desenvolver profármacos ideais que satisfaçam todas as condições acima mencionadas. Por exemplo, os pro- fármacos tendo uma ligação de éster podem ser mais prováveis de serem hidrolisados, que pode ter uma grande influência sobre a estabilidade química antes da absorção. Como para profármacos tendo uma ligação de amido, uma grande mudança das propriedades físicas de compostos pode ter uma grande influência sobre a permeabilidade da membrana, tal como absorvibilidade oral. Além disso, uma ligação de amido é menos provável de ser hidrolizada, que pode ter uma grande influência sobre a biotransformação de compostos em formas ativas e concentrações de plasma. Além disso, é difícil prever os perfis farma- cocinéticos de profármacos, por que as enzimas que controlam a bio- transformação de profármacos em formas ativas são específicas do substrato e particularmente, por exemplo, o impedimento estérico de um substituinte inserido para formação de profármacos previne a reação das enzimas. Por estas razões, não é de modo algum fácil realçar as concentrações de plasma de formas ativas estimulando-se possíveis melhorias na permeabilidade de membrana (por exemplo, absor- vibilidade oral) de profármacos e sua transformação nas formas ativas. Há relatos prévios sobre o realce nas concentrações de plasma de formas ativas por profármacos tendo ligação(ões) de éster em ácido 6- carboxílico ou tanto de ácido 2-carboxílico quanto de ácido 6- carboxílico de um derivado de ácido 2-amino-biciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxílico que é um composto que age como um antagonista de receptores de mGlu2 e mGlu3 (Literaturas de Patente 2, 3, 4 e 5 e Literatura de Não Patente 6). Entretanto, estas literaturas nem descrevem nem sugerem o realce nas concentrações de plasma de formas ativas, produzindo-se compostos tendo uma ligação de éster apenas em ácido 2-carboxílico. Além disso, as literaturas nem descrevem nem sugerem o realce nas concentrações de plasma de formas ativas pelos profármacos das formas ativas da presente invenção.
Lista de Citação Literatura de Patente
[007] Literatura de Patente 1: WO03/061698
[008] Literatura de Patente 2: WO05/000791
[009] Literatura de Patente 3: WO2012/068041
[0010] Literatura de Patente 4: WO2012/068067
[0011] Literatura de Patente 5: WO2013/062680
Literatura de Não Patente
[0012] Literatura de Não Patente 1: Trends Pharmacol. Sci., 14, 13-20, 1993
[0013] Literatura de Não Patente 2: Neuropharmacol., 40, 20-27, 2001
[0014] Literatura de Não Patente 3: Eur. J. Pharmacol., 356, 149157, 1998
[0015] Literatura de Não Patente 4: Neuropharmacol., 2004, 46 (4), 457-67
[0016] Literatura de Não Patente 5: J. Med. Chem., 2004, 47, 4570-4587
[0017] Literatura de Não Patente 6: Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 4193-4207
Sumário da Invenção Problema Técnico
[0018] Um objetivo da presente invenção é fornecer fármacos que têm o efeito de tratar ou prevenir, por exemplo, transtornos de humor (incluindo transtorno de depressão e bipolar), transtorno de ansiedade, transtorno cognitivo, distúrbios do desenvolvimento, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, distúrbios de desenvolvimento associados com rigidez muscular, transtornos do sono, coreia de Huntington, transtornos alimentares, dependência de fármaco, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, insuficiência cerebral, edema cerebral, distúrbios da medula espinhal, trauma na cabeça, inflamação e doenças relacionadas ao sistema imune e são fármacos altamente oralmente ativos que antagonizam os receptores de glutamato metabotró- picos de grupo 2.
Solução para problema
[0019] Os inventores da presente invenção conduziram estudos extensivos e intensivos sobre (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3- alcoxibiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico derivados de éster de ácido e derivados de éster de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3- alcoxibiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico e, como um resultado, os inventores descobriram que os profármacos de derivados de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-alcoxibiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxílico e derivado de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3- alcoxibiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico tendo atividade antagonís- tica contra receptores do grupo 2 de glutamato metabotrópicos são estáveis em um teste de estabilidade em soluções que simulam em soluções que simulam o estômago e o intestino delgado e são convertidos em formas ativas em frações de fígado S9. Através das experiências animais usando formas ativas e profármacos como fármacos de teste, os inventores também descobriram que esta espécie de profár- maco realça a exposição in vivo das formas ativas. Estas descobertas levaram à conclusão da presente invenção.
[0020] A presente invenção é descrita abaixo com detalhe. As modalidades da presente invenção (aqui a seguir, os compostos das modalidades são referidos como "Compostos Inventivos") são descritos abaixo.
[0021] (1) Um composto representado pela fórmula (I-A): Fórmula 1
Figure img0001
[0022] em que
[0023] R1 representa um grupo C1-6 alquila, um grupo heteroarila (o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um átomo de halo- gênio) ou a fórmula seguinte (IIIA): Fórmula 2
Figure img0002
[0024] em que Rx representa um átomo de halogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, ou um grupo C1-6 alcóxi (o grupo C1-6 alquila e o grupo C1-6 alcóxi são, cada, opcionalmente, substituídos por um a três átomos de halogênio), e
[0025] Ry representa um átomo de halogênio, um átomo de flúor, um grupo C1-6 alquila, ou um grupo C1-6 alcóxi (o grupo C1-6 alquila e o grupo C1-6 alcóxi são, cada, opcionalmente, substituídos por um a três átomos de halogênio),
[0026] R1' representa um átomo de halogênio ou um grupo C1-6 alquila,
[0027] ou R1 e R1' opcionalmente formam um C3-8 cicloalcano juntamente com o átomo de carbono adjacente a este,
[0028] R2 representa um grupo C3-6 alquila (o grupo C3-6 alquila é opcionalmente substituído por um grupo amino), um grupo C3-8 cicloal- quila (o grupo C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituído por um a três grupos C1-6 alquila), um grupo C3-8 cicloalquila (o grupo C3-8 ciclo- alcóxi é opcionalmente substituído por um a três grupos C1-6 alquila e o grupo C3-8 cicloalcóxi opcionalmente tem um grupo C1-5 alquileno reti- culando dois átomos de carbono diferentes no anel), um grupo ada- mantila (o grupo adamantila é opcionalmente substituído por um a três grupos C1-6 alquila) ou um grupo fenila,
[0029] R3 representa um átomo de halogênio ou um grupo C1-6 al quila, e
[0030] R4 representa um átomo de halogênio ou um átomo de flú or,
[0031] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0032] (2) O composto de acordo com (1), em que R4 é um átomo de flúor, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0033] (3) O composto de acordo com (2), em que R2 é um grupo C3-6 alquila, um grupo C3-8 cicloalquila (o grupo C3-8 cicloalquila é opci-onalmente substituído por um a três grupos C1-6 alquila), um grupo C3-8 cicloalquila (o grupo C3-8 cicloalcóxi é opcionalmente substituído por um a três grupos C1-6 alquila e o grupo C3-8 cicloalcóxi opcionalmente tem um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel), um grupo adamantila (o grupo adamantila é opcionalmente substituído por um a três grupos C1-6 alquila) ou um grupo feni- la, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0034] (4) O composto de acordo com (2) ou (3), em que
[0035] R1 é um grupo etila, um grupo 4-fluorofenila, um grupo 3,4- difluorofenila, um grupo 4-fluoro-3-metoxifenila, um grupo 4- (trifluorometil)fenila, um grupo 3-fluorofenila, um grupo 4-metilfenila, um grupo 6-cloropiridin-2-ila, um grupo 6-cloropiridin-3-ila, um grupo 5- cloropiridin-2-ila ou um grupo 2-metilpropila,
[0036] R1' representa um átomo de halogênio ou um grupo metila,
[0037] ou R1 e R1' opcionalmente formam um ciclopentano juntamente com o átomo de carbono adjacente a este,
[0038] R2 representa qualquer estrutura do seguinte grupo de fór mula (IIIB): Fórmula 3
Figure img0003
[0039] e
[0040] R3 é um átomo de halogênio ou um grupo C1-6 alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0041] (5) O composto de acordo com (1), em que R4 é um átomo de halogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0042] (6) O composto de acordo com (5), em que
[0043] R1 é um grupo etila, um grupo 4-fluorofenila, um grupo 3,4- difluorofenila, um grupo 4-fluoro-3-metoxifenila, um grupo 4- (trifluorometil)fenila, um grupo 3-fluorofenila, um grupo 4-metilfenila, um grupo 6-cloropiridin-2-ila, um grupo 6-cloropiridin-3-ila, um grupo 5- cloropiridin-2-ila ou um grupo 2-metilpropila,
[0044] R1' representa um átomo de halogênio ou um grupo metila,
[0045] ou R1 e R1' opcionalmente formam um ciclopenana juntamente com o átomo de carbono adjacente a este,
[0046] R2 representa qualquer estrutura do seguinte grupo de fórmula (IIIB): Fórmula 4
Figure img0004
[0047] e
[0048] R3 é um átomo de halogênio ou um grupo C1-6 alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0049] (7) O composto de acordo com (5) ou (6), em que R1 é um grupo 4-fluorofenila ou um grupo 3,4-difluorofenila, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0050] (8) O composto de acordo com qualquer um de (5) a (7), em que
[0051] R1 é um grupo 4-fluorofenila,
[0052] R1' é um átomo de halogênio, e
[0053] R2 representa qualquer estrutura do seguinte grupo de fór mula (IIIb): Fórmula 5
Figure img0005
[0054] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0055] (9) O composto de acordo com qualquer um de (5) a (8), em que R3 é um grupo metila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0056] (10) Um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 6
Figure img0006
[0057] em que
[0058] R1 representa um grupo etila, um grupo 4-fluorofenila ou um grupo 3,4-difluorofenila,
[0059] R2 representa qualquer estrutura do seguinte grupo de fór mula (IIIa): Fórmula 7
Figure img0007
[0060] e
[0061] R3 representa um átomo de halogênio ou um grupo C1-6 al quila,
[0062] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0063] (11) O composto de acordo com (10), em que R2 representa qualquer estrutura do seguinte grupo de fórmula (IIIa'): Fórmula 8
Figure img0008
[0064] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0065] (12) composto de acordo com (10), em que R2 representa qualquer estrutura do seguinte grupo de fórmula (IIIb):
Figure img0009
[0066] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0067] (13) O composto de acordo com qualquer um de (10) a (12), em que R3 é um grupo metila, ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo.
[0068] (14) O composto de acordo com (1), em que o composto é qualquer um dos seguintes compostos:
[0069] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0070] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]metóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0071] (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)metóxi]-6- fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico ácido,
[0072] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2-({[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]metóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0073] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1R)-1- [({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico,
[0074] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({1- [({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico,
[0075] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0076] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-propoxi-2-({1- [({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0077] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0078] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1S)-1- [(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1-carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-{[4- (trifluorometil)fenil]metóxi}biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0079] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0080] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0081] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(1R)-1-(4- fluoro-3-metoxifenil)etóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0082] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(5-cloropiridin-2- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0083] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-3- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0084] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- metilfenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0085] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-(3-metilbutóxi)- 2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0086] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(ciclopentilóxi)-6-fluoro- 2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0087] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metóxi]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0088] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0089] (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(2,2- dimetilpropanoil)óxi]metóxi}carbonil)-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0090] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2- {[(benzoylóxi)metóxi]carbonil}-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0091] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(ciclo- hexanocarbonil)óxi]metóxi}carbonil)-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, e
[0092] Ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2- ({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0093] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0094] (15) O composto de acordo com (1), em que o composto é qualquer um dos seguintes compostos:
[0095] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0096] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]metóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0097] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0098] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2-({[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]metóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[0099] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1R)-1- [({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico,
[00100] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1S)-1- [(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1-carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-{[4- (trifluorometil)fenil]metóxi}biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00101] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00102] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00103] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(1R)-1-(4- fluoro-3-metoxifenil)etóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00104] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(5-cloropiridin-2- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00105] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-3- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00106] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- metilfenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00107] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-(3-metilbutóxi)- 2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00108] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(ciclopentilóxi)-6-fluoro- 2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00109] e
[00110] Ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2- ({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00111] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00112] (16) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (4) ou (10) a (13), em que o composto é o seguinte composto:
[00113] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00114] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Fórmula 10
Figure img0010
[00115] (17) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (4) ou (10) a (13), em que o composto é o seguinte composto:
[00116] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00117] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Fórmula 11
Figure img0011
[00118] (18) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (4) ou (10) a (13), em que o composto é o seguinte composto:
[00119] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1R)-1- [({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico,
[00120] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Fórmula 12
Figure img0012
[00121] (19) Um fármaco compreendendo o composto de acordo com qualquer um de (1) a (18) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00122] (20) Um agente para prevenção ou tratamento de uma con dição selecionada do grupo que consiste em transtornos de humor (in-cluindo transtorno de depressão e bipolar), transtorno de ansiedade, transtorno cognitivo, distúrbios do desenvolvimento, doença de Al-zheimer, doença de Parkinson, transtornos do sono, coreia de Hun-tington, transtornos alimentares, dependência de fármaco, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, trauma na cabeça, inflamação e doenças relacionadas ao sistema imune, compreendendo o composto de acordo com qualquer um de (1) a (18) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
Efeitos Vantajosos da Invenção
[00123] Um profármaco derivado de aminoácido da presente invenção é realçado na permeabilidade de membrana tal como absorvibili- dade oral e é convertido em forma ativa (II)-A, (II)-1, (II)-2 ou (II)-3 ra-pidamente após absorção. A forma ativa exibe afinidade com recepto-res do grupo 2 de glutamato metabotrópicos e tem um efeito antago- nístico. Fórmula 13
Figure img0013
(II)-A
[00124] em que R1, R1' e R4 são como definidos acima.
Figure img0014
Descrição de Modalidades
[00125] Modalidades para realização da presente invenção são descritos especificamente abaixo.
[00126] Os significados dos termos e frases usados aqui são como segue:
[00127] "Grupo C1-6 alquila" significa um grupo alcila ramificado linear tendo um a seis átomos de carbono, e os exemplos podem incluir grupos tais como grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo so- propila, grupo n-butila, grupo isobutila, grupo sec-butila, grupo terc- butila, grupo n-pentila, grupo isopentila, grupo neopentila, grupo terc- pentila, grupo 1-etilpropila, grupo n-hexila, grupo isoexila, e grupo neo- exila.
[00128] "Grupo C3-6 alquila" significa um grupo alcila ramificado linear tendo três a seis átomos de carbono, e os exemplos podem incluir grupos tais como grupo n-propila, grupo sopropila, grupo n-butila, grupo isobutila, sec-butila grupo, grupo terc-butila, grupo n-pentila, grupo isopentila, grupo neopentila, grupo terc-pentila, grupo 1- etilpropila, grupo n-hexila, grupo isoexila e grupo neoexila.
[00129] "Grupo heteroarila" significa um grupo heterocíclico aromático monocíclico, e os exemplos podem incluir grupos tais como um grupo piridila, um grupo piridazinila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila, um grupo piridonila, um grupo tienila, um grupo pirrolil, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo pirazolila, um grupo imidazolila, um grupo furila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo 1,3,4- tiadiazolila, um grupo 1,2,3- triazolila, um grupo 1,2,4-triazolila e um grupo tetrazolila.
[00130] "Átomo de halogênio" refere-se a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
[00131] "Grupo C1-6 alcóxi" refere-se a um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo um a seis átomos de carbono, e os exemplos podem incluir grupos tais como um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo butóxi, um grupo pentilóxi, um grupo hexilóxi, um grupo isopropóxi, um grupo isobutóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo isopentilóxi, um grupo neopentilóxi, um grupo terc-pentilóxi e um grupo 1,2-dimetilpropóxi.
[00132] "Grupo C3-8 cicloalquila" refere-se a um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila, um grupo cicloeptila ou um grupo ciclooctila.
[00133] "C3-8 cicloalcano" refere-se a um ciclopropano, um ciclobu- tano, um ciclopentano, um ciclo-hexano, um cicloeptano ou um ciclo- octano.
[00134] "Grupo C3-8 cicloalcóxi" refere-se a um grupo ciclopropóxi, um grupo ciclobutóxi, um grupo ciclopentilóxi, um grupo ciclo-hexilóxi, um grupo cicloeptilóxi ou um grupo ciclooctilóxi.
[00135] "C1-5 alcileno" pode ser exemplificado por metileno, etileno, metilmetileno, trimetileno, metiletileno, dimetilmetileno, tetrametileno, etiletileno, e pentametileno.
[00136] No caso onde o "Grupo C3-8 cicloalcóxi" definido acima é um grupo C3-8 cicloalquila que tem um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel, ele pode ser exemplificado por biciclo[2,2,1]heptan-2-ila.
[00137] O "sal farmaceuticamente aceitável" como referido aqui abrange sais com ácidos inorgânicos tais como ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e ácido nítrico; sais com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido benzoico, ácido oxáli- co, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido glicôni- co, ácido galactárico, ácido glicoeptônico, ácido glicólico, ácido glutâ- mico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido etanossul- fônico, ácido benzenossulfânico, ácido p-toluenossulfônico, ácido can- forsulfônico e ácido naftaleno-2-sulfúrico; sais com um ou mais íons de metal tais como íon de lítio, íon de sódio, íon de potássio, íon de cálcio, íon de magnésio, íon de zinco e íon de alumínio; e sais com amô- nia e amina tais como arginina, lisina, piperazina, colina, dietilamina, 4- fenilciclo-hexilamina, 2-aminoetanol e benzatina. Estes sais podem ser obtidos por conversão de três formas de uma maneira convencional.
[00138] As modalidades preferidas de compostos inventivos são como segue:
[00139] Nos compostos, R2 é preferivelmente qualquer estrutura do seguinte grupo de fórmula (IIIB): Fórmula 17
Figure img0015
[00140] Alternativamente, nos compostos de outra modalidade, R2 é qualquer estrutura do seguinte grupo de fórmula (IIIa): Fórmula 18
Figure img0016
[00141] Nos compostos, R2 é mais preferivelmente qualquer estru- tura do seguinte grupo de fórmula (IIIa'):
Figure img0017
[00142] Nos compostos de uma outra modalidade alternativa, R2 é também preferivelmente qualquer estrutura do seguinte grupo de fór-mula (IIIb): Fórmula 20
Figure img0018
[00143] Nos compostos, R3 é preferivelmente um átomo de halogê- nio ou um grupo metila, mais preferivelmente um grupo metila.
[00144] Quando R3 é um grupo C1-6 alquila, a configuração de R3 nos compostos é preferivelmente uma configuração representada pela seguinte fórmula (IVa): Fórmula 21
Figure img0019
[00145] Quando R3 é um grupo metila, a configuração de R3 nos compostos é preferivelmente uma configuração representada pela se-guinte fórmula (IVb): Fórmula 22
Figure img0020
[00146] Os exemplos preferidos de compostos inventivos incluem os compostos seguintes ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
[00147] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00148] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]metóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00149] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00150] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2-({[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]metóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00151] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1R)-1- [({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico,
[00152] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({1- [({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico,
[00153] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00154] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-propoxi-2-({1- [({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00155] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico ácido,
[00156] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1S)-1- [(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1-carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-{[4- (trifluorometil)fenil]metóxi}biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00157] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00158] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00159] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(1R)-1-(4- fluoro-3-metoxifenil)etóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00160] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(5-cloropiridin-2- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00161] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-3- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00162] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- metilfenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00163] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-(3-metilbutóxi)- 2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00164] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(ciclopentilóxi)-6-fluoro- 2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00165] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metóxi]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00166] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00167] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(2,2- dimetilpropanoil)óxi]metóxi}carbonil)-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00168] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2- {[(benzoylóxi)metóxi]carbonil}-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00169] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(ciclo- hexanocarbonil)óxi]metóxi}carbonil)-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00170] Ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2- ({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico.
[00171] Mais exemplos preferidos de compostos inventivos incluem os compostos seguintes ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
[00172] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00173] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]metóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00174] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00175] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2-({[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]metóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00176] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1R)-1- [({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico,
[00177] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1S)-1- [(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1-carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-{[4- (trifluorometil)fenil]metóxi}biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00178] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00179] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00180] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(1R)-1-(4- fluoro-3-metoxifenil)etóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00181] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(5-cloropiridin-2- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00182] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-3- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00183] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- metilfenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00184] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-(3-metilbutóxi)- 2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00185] Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(ciclopentilóxi)-6-fluoro- 2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico,
[00186] e
[00187] Ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2- ({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico.
[00188] Quando os compostos inventivos formam hidratos ou solva- tos, tais hidratos e solvatos são também incluídos no escopo da presente invenção. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de hidratos ou solvatos de compostos inventivos são também incluídos no scopo da presente invenção.
[00189] Os compostos inventivos abrangem todas as formas tais como enantiômeros, diastereômeros, compostos de equilíbrio, misturas dos mesmos em quaisquer proporções, e racematos.
[00190] Os compostos inventivos também abrangem aqueles em que um ou mais átomos hidrogênio, átomos de carbono, átomos nitrogênio, átomos de oxigênio ou átomos de flúor foram subtituídos por seus radioisótopos ou isótopos estáveis. Estes compostos rotulados são úteis em, por exemplo, estudos de metabolismo e marmacocinéti- ca, ou análise biológica em que eles são usados como ligantes receptores.
[00191] Os inventivos compostos podem ser combinados com um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis para formular preparações farmacêuticas. Os exemplos dos veículos, excipientes e diluentes incluem água, lactose, dextrose, água, lactose, dextrose, fructose, sucrose, sorbitol, manitol, polietileno glicol, propileno glicol, amido, goma, gelatina, alginato, silicato de cálcio, fosfato de cálcio, celulose, xarope de água, metilcelulose, polivinilpirroli- dona, para-hidroxibenzoatos de alquila, talco, estearato de magnésio, ácido esteárico, glicerina, e vários óleos tais como óleo de gergelim, óleo de oliva e óleo de soja.
[00192] Após serem misturados com tais veículos, excipientes ou diluentes e, quando necessário, aditivos comuns tais como extensores, ligantes, desintegrantes, reguladores ou solubilizadores de pH, os compostos inventivos podem ser formulados por técnicas farmacêuticas comuns em fármacos parenterais, tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções, emulsões, suspensões, unguentos, injeções ou emplastros de pele, e especialmente formulados como profármacos de antagonistas de receptor de glutamato metabotrópicos de grupo 2.
[00193] Os compostos inventivos podem ser oralmente ou parente- ralmente administrados a pacientes adultos em uma quantidade de 0,01 a 500 mg como uma dose única ou em doses divididas por dia, porém a administração oral é preferida em termos de medicação fácil e eficácia de fármaco. Esta dosagem e o número de doses podem ser aumentados ou diminuídos quando apropriado para o tipo de doença a ser tratada, a idade, peso corporal e sintoma dos pacientes, etc.
[00194] Os compostos inventivos (I-A) e (I) não influenciam os receptores de glutamato metabotrópicos de group 2. Entretanto, os compostos inventivos (I-A) e (I) são, cada, hidrolisados in vivo enzimatica- mente ou quimicamente no Composto (II)-A, (II)-1, (II)-2, ou (II)-3 que tem uma ação forte sobre receptores de glutamato metabotrópicos de grupo 2. Consequentemente, os compostos inventivos realizam funções como fármacos que agem sobre receptores de glutamato meta- botrópicos de grupo 2.
[00195] Isto é, os compostos inventivos agem como profármacos que realçam a permeabilidade de membrana (por exemplo, absorvibili- dade oral) de forma ativa (II)-A, (II)-1, (II)-2 ou (II)-3 tendo um efeito antagonístico sobre receptores do grupo 2 de glutamato metabotrópi- cos e aumenta a exposição in vivo da forma ativa, desse modo servindo como agentes para prevenção ou tratamento de condições em que os receptores do grupo 2 de glutamato metabotrópicos são referidos estar envolvidos, tais como transtornos de humor (incluindo transtorno de depressão e bipolar), transtorno de ansiedade, transtorno cognitivo, distúrbios do desenvolvimento, doença de Alzheimer, doença de Par-kinson, distúrbios de desenvolvimento associados com rigidez muscular, transtornos do sono, coreia de Huntington, transtornos alimentares, dependência de fármaco, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, insuficiência cerebral, edema cerebral, distúrbios da medula espinhal, trauma na cabeça, inflamação e doenças relacionadas ao sistema imune.
[00196] Um processo de produção representativo para compostos inventivos representados por (I-B) e (I) é representado pelo Esquema A mostrado abaixo. O processo seguinte é um exemplo de processos de produção para compostos inventivos e não é de modo algum destinado a limitar o escopo da presente invenção. No exemplo seguinte de processos de produção, os compostos podem formar sais que não in-terferem na reação. As formas ativas representadas por (II)-B e (II) po-dem ser produzidas pelo processo de produção descrito no WO03/061698 ou WO2011/061935. Esquema A Fórmula 23
Figure img0021
[00197] em que os símbolos são como definidos acima.
[00198] Etapa 1: os compostos (II)-B e (II) podem ser convertidos em Composto (1) por meio da proteção comum do grupo amino de Composto (II) com um grupo aliloxicarbonila (veja Protective Groups in Organic Synthesis, quarta edição, John Wiley & Sons, Inc.). Esta con-versão pode ser realizada, por exemplo, por meio da reação com clo- roformiato de alila em um solvente inerte tal como um solvente de hi- drocarboneto (por exemplo, benzeno, tolueno, hexano), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), um solvente de éter (por exemplo, tetra-hirofurano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano), um solvente de amida (por exemplo, N,N- dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), sulfóxido de dimetila, água ou qualquer mistura dos mesmos, na presença ou ausência de uma base orgânica (por exemplo, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, di- isopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-t-butilpiridina) ou uma base inorgânica (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio).
[00199] Etapa 2: o composto (1) pode ser reagido com cloroformiato de alila em um solvente inerte tal como um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano), um solvente de éter (por exemplo, tetra- hirofurano) ou sulfóxido de dimetila, na presença de uma base orgânica (por exemplo, tributilamina, trietilamina, di-isopropiletilamina, piridi- na, N-metilmorfolina), e, em seguida, convertido no Composto (2) pela adição de N,N-dimetil-4-aminopiridina. Alternativamente, o Composto (1) pode também ser convertido no Composto (2) por meio da reação do grupo carbóxi de Composto (1) com álcool alílico por esterificação comum (veja Comprehensive Organic Transformations, segunda edição, 1999, John Wiley & Sons, Inc.).
[00200] Etapa 3: o Composto (2) pode ser convertido em Composto (3) por meio da reação com um composto de fórmula L-CH(R3)-O- C(O)-R2 (em que L é um grupo de partida tal como um átomo de halo- gênio, um grupo p-toluenossulfonilóxi, um grupo metanossulfonilóxi, ou um grupo trifluorometanossulfonilóxi) na presença ou ausência de um ativador adequado tal como iodeto de sódio, em um solvente inerte tal como um solvente de hidrocarboneto (por exemplo, benzeno, tolueno, hexano, ciclo-hexano), um solvente halogenado (por exemplo, diclo- rometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), um solvente de éter (por exemplo, tetra-hirofurano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano), um solvente de amida (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona), sulfóxido de dimetila, água ou qualquer mistura dos mesmos, na presença de uma base inorgânica (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio), um amido de metal (por exemplo, bis(trimetilsilil)amida de lítio, di-isopropilamida de lítio, amida de sódio), uma base orgânica (por exemplo, trietilamina, piridina, di- isopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-terc-butilpiridina) ou uma base (por exemplo, terc-butóxido de potássio). Preferivelmente, o Composto (2) pode ser convertido em Composto (3) por meio da reação com um composto representado pela fórmula Cl-CH(R3)-O- C(O)-R2 ou Br-CH(R3)-O-C(O)-R2 em um solvente misturado de clorofórmio e água na presença de carbonato de potássio e sulfato de te- trabutilamônio em temperatura ambiente a 80°C durante 2 horas a 1 dia.
[00201] Etapa 4: o Composto (3) pode ser convertido em Composto (I), um composto inventivo, por meio da desproteção comum (veja Protective Groups in Organic Synthesis, quarta edição, John Wiley & Sons, Inc.). Esta conversão pode ser realizada, por exemplo, por meio da desproteção do grupo alila e do grupo aliloxicarbonila na presença de um catalisador de paládio de valência zero tais como tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) e um reagente de regeneração para catali-sador de metal, tal como ácido 1,3-dimetilbarbitúrico, por exemplo, em um solvente inerte tal como um solvente de hidrocarboneto (por exemplo, benzeno, tolueno, hexano), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), um solvente de éter (por exemplo, tetra-hirofurano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano) ou qualquer mistura dos mesmos. Preferivelmente, o Composto (3) pode ser convertido em compostos inventivos (I-B) e (I) através da reação realizada em clorofórmio na presença de tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) e ácido 1,3-dimetilbarbitúrico em tempera- tura ambiente a 50°C durante 2 a 8 horas.
[00202] Um processo de produção representativo para compostos representados por (II)-C que são formas ativas de compostos inventivos representados por (I-C) é representado pelo Esquema B mostrado abaixo. O processo seguinte é um exemplo de processos de produção para compostos inventivos e de modo algum é destinado a limitar o escopo da presente invenção. No exemplo seguinte de processos de produção, os compostos podem formar sais que não interferem na re-ação. Esquema B Fórmula 24
Figure img0022
[00203] em que os símbolos são como definidos acima.
[00204] No processo de produção mostrado na presente invenção, o Composto (4) pode ser convertido em Composto Inventivo (6) opcio-nalmente ativo em 2 etapas por meio de reação de adição de Michael assimétrica catalítica e reação de ciclização subsequente que envolve remoção de etoxicarbonila. O Composto (6) pode também ser sintetizada de acordo com os relatórios seguintes (veja Tetrahedron Asymmetry, 1997, 511-514; Chem. Eur. J., 2006, 12, 568-575; J. Org. Chem., 2008, 73, 3078-3087; e Tetrahedron Asymmetry, 2010, 14861493).
[00205] Etapa 5: o Composto (4) pode ser convertido em Composto (5) por meio de reação de adição de Michael assimétrica. Por exemplo, uma suspensão contendo um catalisador assimétrico é preparada em um solvente inerte tal como um solvente de hidrocarboneto (por exemplo, benzeno, tolueno, hexano), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, benzotri- fluoreto), um solvente de éter (por exemplo, tetra-hirofurano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano), um solvente de amida (por exemplo, N,N- dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), sulfóxido de dimetila ou qualquer mistura dos mesmos, na presença ou ausência de um aditivo (por exemplo, hidreto de alumínio de lítio, (R)-(+)-1,1-bi-2-naftol, peneiras moleculares 4A), e em seguida o Composto (4) pode ser convertido em Composto (5) por meio da reação com cloromalonato de dietila na presença ou ausência de uma base orgânica (por exemplo, trietila- mina, piridina, N-metilmorfolina, di-isopropiletilamina, 4-(N,N- dimetilamino)piridina, 2,6-di-t-butilpiridina, terc-butóxido de potássio) ou uma base inorgânica (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio), etc. Preferivelmente, uma suspensão contendo um catalisador assimétrico é preparada por meio de reação a 0 a 70°C durante 30 minutos a 1 dia em tetra-hirofurano na presença de hidreto de alumínio de lítio e (R)-(+)-1,1-bi-2-naftol, e em seguida o Composto (4) pode ser convertido em Composto Inventivo (5) por meio da reação com cloromalonato de dietila na presença de peneiras moleculares 4A e carbonato de sódio a 0 a 70°C durante 30 minutos a 1 dia (veja Angew. Chem., Int. edição Engl., 1996, 35, 104106; e Tetrahedron, 2002, 58, 2585-2588).
[00206] Etapa 6: o Composto (5) pode ser convertido em Composto (6) por meio de reação de ciclização que envolve remoção de etoxi- carbonila. Esta conversão pode ser realizada, por exemplo, por meio da reação com um ácido inorgânico (por exemplo, cloreto de lítio, cloreto de sódio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, brometo de sódio, iodeto de lítio, iodeto de sódio, carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, fosfato de sódio) ou um sal orgãnico (por exemplo, acetato de tetrametilamônio), em um solvente inerte tal como um solvente de álcool (por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, álcool terc-butílico, 2,2,2-trifluoroetanol, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol), um solvente de hidrocarboneto (por exemplo, benzeno, tolueno, hexano), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, benzotrifluoreto), um solvente de éter (por exemplo, tetra-hirofurano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano), um solvente de amida (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona), sulfóxido de dimetila, água ou qualquer mistura dos mesmos, na presença ou ausência de um ácido (por exemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico). Preferivelmente, o Composto (5) pode ser convertido em Composto Inventivo (6) por meio da reação com cloreto de lítio em um solvente de N-metil-2-pirrolidinona na presença de ácido acético a 0 a 180°C durante 30 minutos a 1 dia (veja J. Org. Chem., 1978, 43, 138-147; e Org. Process Res. Dev., 2012, 16, 129-140).
[00207] Etapa 7: o Composto (6) pode ser convertido em Composto (7) por meio da reação com um agente de sililação. Esta conversão pode ser realizada, por exemplo, por meio da reação com uma base orgânica (por exemplo, trietilamina, di-isopropiletilamina, N- metilmorfolina, diazabicicloundeceno, diazabiciclononeno, piridina), um amido de base de metal (por exemplo, di-isopropilamida de lítio, he- xametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildis- silazida de potássio), uma base de hidreto de metal alcalina (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio) e um agente de silila- ção (por exemplo, clorotrimetilsilano, bromotrimetilsilano, iodotrimetilsi- lano, trifluorometanossulfonato de trimetilsilila) em um solvente inerte tal como um solvente de hidrocarboneto (por exemplo, benzeno, tolue- no, hexano), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, benzotrifluoreto), um solvente de éter (por exemplo, tetra-hirofurano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano), um solvente de amida (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona), sulfóxido de dimetila, água ou qualquer mistura dos mesmos, na presença ou ausência de um aditivo (por exemplo, iodeto de sódio, iodeto de potássio, iodeto de tetrabutilamônio, brometo de sódio, brometo de potássio). Preferivelmente, o Composto (6) pode ser convertido em Composto Inventivo (7) por meio da reação com trieti- lamina e trifluorometanossulfonato de trimetilsilila em um solvente de tolueno a -20 a 80°C durante 30 minutos a 1 dia (veja J. Med. Chem., 2000, 43, 4893-4909; e Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 433-436).
[00208] Etapa 8: o Composto (7) pode ser convertido em Composto (8) por meio da reação com um agente de oxidação. Esta conversão pode ser realizada, por exemplo, por meio da reação com perácido (por exemplo, ácido 3-cloroperbenzoico, ácido perbenzoico, ácido me- noperoxiftálico, sal de magnésio de ácido menoperoxiftálico, ácido pe- racético); peróxido de hidrogênio na presença de um catalisador (por exemplo, metiltrioxorênio ou tris(cetilpiridínio)peroxotungstofosfato (PCWP)); peróxido de hidrogênio na presença de um composto de ni- trila (por exemplo, tricloroacetonitrila ou acetonitrila); peróxido de hi-drogênio na presença de um composto de nitrila (por exemplo, triclo- roacetonitrila ou acetonitrila) e um composto de acetona (por exemplo, acetona); oxona (2KHSO5-KHSO4-K2SO4) na presença de um composto de acetona (por exemplo, acetona); ou um agente de oxidação tal como dimetildioxirano, hidroperóxido de terc-butila, tetróxido de ósmio e N-metilmorfolina-N-óxido, tetraacetato de chumbo, iodosilbenzeno e um complexo de trifluoreto-dietil éter de boro, cloreto de cromila, ou ozona, em um solvente inerte tais como um solvente de hidrocarbone- to (por exemplo, benzeno, tolueno, hexano), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, benzotrifluoreto), um solvente de éter (por exemplo, tetra-hirofurano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano), um solvente de amida (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), sulfóxido de dimetila, acetonitrila, água ou qualquer mistura dos mesmos, na presença ou ausência de um aditivo (por exemplo, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de cálcio, di-higenfosfato de potássio, hidrogenfosfato de dipotássio, di-higenfosfato de sódio, hidrogenfosfato de dissódio, piridina, ácido acético) (veja Organic Reactions, 2003, 62, 1-356). Preferivelmente, o Composto (7) pode ser convertido em Composto Inventivo (8) por meio da reação com metiltrioxorênio e peróxido de hidrogênio em um solvente de acetonitrila na presença de piridina e ácido acético a -20 a 80°C durante 30 minutos a 1 dia.
[00209] Etapa 9: o Composto (8) pode ser convertido em Composto (9) por meio da reação com um agente de alquilação. Esta conversão pode ser realizada por meio da reação com um composto representado pela fórmula R1R5CHOC(=NH)CCl3 em um solvente inerte tal como um solvente de hidrocarboneto (por exemplo, benzeno, tolueno, hexa- no, ciclo-hexano), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometa- no, clorofórmio, tetracloreto de carbono), um solvente de éter (por exemplo, tetra-hirofurano, tetra-hiropirano, dietil éter, 1,2- dimetoxietano), um solvente de amida (por exemplo, N,N- dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), sulfóxido de dimetila, água ou qualquer mistura dos mesmos, na presença de um ácido Bronsted (por exemplo, ácido trifluorometanossulfônico, bistrifluorometanofluo- rometanossulfonimida, ácido trifluoroacético, cloreto de hidrogênio, ácido perclórico) ou um ácido de Lewis (por exemplo, um complexo de trifluoreto-dietil éter de boro, cloreto de zinco, cloreto de estanho, triflu- orometanossulfonato de trimetilsilila, trifluorometanossulfonato de es- cândio(III), trifluorometanossulfonato de itérbio(III)). O composto representado pela fórmula R1R5CHOC(=NH)CCl3 pode ser obtido por meio da reação de um álcool representado pela fórmula R1R5CHOH com tricloroacetonitrila na presença de uma base de acordo com métodos documentais (veja J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, 2247-2250; e Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1481-1484). Preferivelmente, o Composto (8) pode ser convertido em Composto (9) por meio da reação com o composto representado pela fórmula R1R5CHOC(=NH)CCl3 em um solvente tetra-hiropirano na presença de ácido trifluorometanossulfôni- co a -20 a 50°C durante 30 minutos a 1 dia (veja J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1981, 1240-1241; e J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, 2247-2250).
[00210] Alternativamente, a conversão pode ser realizada por meio da reação com um composto representado pela fórmula R1R5CH-X na presença ou ausência de um ativador adequado tal como iodeto de tetrabutilamônio em um solvente inerte tal como um solvente de hidro- carboneto (por exemplo, benzeno, tolueno, hexano, ciclo-hexano), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, te-tracloreto de carbono), um solvente de éter (por exemplo, tetra- hirofurano, tetra-hiropirano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano), um solvente de amida (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), sulfóxido de dimetila, água ou qualquer mistura dos mesmos, na pre-sença de uma base inorgânica (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, óxido de prata(I), carbonato de prata(I), tri- fluorometanossulfonato de prata(I)), um amido de base de metal (por exemplo, di-isopropilamida de lítio, hexametildissilazida de lítio, hexa- metildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio), uma base orgânica (por exemplo, trietilamina, di-isopropiletilamina, N- metilmorfolina, diazabicicloundeceno, diazabiciclononeno, piridina, 4- dimetilaminopiridina) ou uma base de alcóxido (por exemplo, terc- butóxido de potássio, terc-pentóxido de sódio, terc-pentóxido de po-tássio). Neste contexto, X representa um grupo de partida diferente de OC(=NH)CCl3, por exemplo, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um grupo p-toluenossulfonilóxi, um grupo p- bromobenzenossulfonilóxi, um grupo p-clorobenzenossulfonilóxi, um grupo p-nitrobenzenossulfonilóxi, um grupo benzenossulfonilóxi, um grupo metanossulfonilóxi ou um grupo trifluorometanossulfonilóxi. Pre-ferivelmente, o Composto (8) pode ser convertido em Composto (9) por meio da reação com um composto representado pela fórmula R1R5CH-Cl em um solvente de clorofórmio na presença de carbonato de prata(I), trifluorometanossulfonato de prata(I) e iodeto de tetrabuti- lamônio a -20 a 50°C durante 30 minutos a 1 dia.
[00211] Etapa 10: o Composto (9) pode ser convertido em Composto (10) por meio de reação de condensação de desidratação com uma sulfinamida opcionalmente ativa. Esta conversão pode ser realizada, por exemplo, por meio da reação com (R)-2-metil-2-sulfinamida em um solvente inerte tal como um solvente de álcool (por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, álcool terc-butílico, 2,2,2-trifluoroetanol, 1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-propanol), um solvente de hidrocarboneto (por exemplo, benzeno, tolueno, hexano), um solvente halogenado (por exemplo, di- clorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, benzotrifluoreto), um solvente de éter (por exemplo, tetra-hirofurano, dietil éter, 1,2- dimetoxietano), um solvente de amida (por exemplo, N,N- dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), sulfóxido de dimetila, água ou qualquer mistura dos mesmos, na presença de um ácido de Lewis (por exemplo, isopropóxido de titânio(IV), metóxido de titânio(IV), etó- xido de titânio(IV), propóxido de titânio(IV), butóxido de titânio(IV)). Preferivelmente, o Composto (9) pode ser convertido em Composto Inventivo (10) por meio da reação com (R)-2-metil-2-sulfinamida em um solvente de tetra-hirofurano na presença de etóxido de titânio(IV) a 0 a 80°C durante 30 minutos a 1 dia.
[00212] Etapa 11: o Composto (10) pode ser convertido em Composto (11) por meio de reação de adição de ciano (veja Chem. Rev., 2011, 111, 6947-6983). Esta conversão pode ser realizada, por exemplo, por meio de reação pela adição de um agente de cianação (por exemplo, cianeto de trimetilsilila, cianeto de hidrogênio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, cianoidrina de acetona, cianofosfonato de die- tila, cianeto de dietil alumínio, cianeto de terc-butildimetilsilila, cianeto de tributilestanho) em um solvente inerte tais como um solvente de álcool (por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, álcool terc-butílico, 2,2,2-trifluoroetanol, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol), um solvente de hidrocarboneto (por exemplo, benzeno, tolueno, hexano), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, benzotrifluoreto), um solvente de éter (por exemplo, te- tra-hirofurano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano), um solvente de amida (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), sulfóxido de dimetila, água ou qualquer mistura dos mesmos, na presença ou ausência de uma base inorgânica (por exemplo, fluoreto de césio, po-tassium fluoreto, fluoreto de sódio), um amido de base de metal (por exemplo, di-isopropilamida de lítio, hexametildissilazida de lítio, hexa- metildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio), uma base orgânica (por exemplo, trietilamina, di-isopropiletilamina, N- metilmorfolina, diazabicicloundeceno, diazabiciclononeno, piridina, 4- dimetilaminopiridina) ou uma base de alcóxido (por exemplo, terc- butóxido de potássio, terc-pentóxido de sódio, terc-pentóxido de po-tássio). Preferivelmente, o Composto (10) pode ser convertidos em Composto Inventivo (11) por meio da reação com cianeto de trimetilsili- la em um solvente de tetra-hirofurano na presença de fluoreto de césio a -20 a 80°C durante 30 minutos a 1 dia.
[00213] Etapa 12: o Composto (11) pode ser convertido em Composto (12) por meio da reação com um catalisador de ácido. Esta conversão pode ser realizada, por exemplo, por meio da reação com um ácido Bronsted (por exemplo, ácido trifluorometanossulfônico, bistriflu- orometanofluorometanossulfonimida, ácido trifluoroacético, cloreto de hidrogênio, ácido perclórico) ou um ácido de Lewis (por exemplo, um complexo de trifluoreto-dietil éter de boro, cloreto de zinco, cloreto de estanho, trifluorometanossulfonato de trimetilsilila, trifluorometanossul- fonato de escandio(III), trifluorometanossulfonato de itérbio(III)) em um solvente inerte tal como um solvente de álcool (por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, álcool terc-butílico, 2,2,2-trifluoroetanol, 1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-propanol), um solvente de hidrocarboneto (por exemplo, benzeno, tolueno, hexano, ciclo-hexano), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), um sol-vente de éter (por exemplo, tetra-hirofurano, tetra-hiropirano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano), um solvente de amida (por exemplo, N,N- dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), sulfóxido de dimetila, água ou qualquer mistura dos mesmos. Preferivelmente, o Composto (11) pode ser convertido em Composto (12) por meio da reação com um cloreto de solução de hidrogênio/etanol em um solvente de tetra- hirofurano a -20 a 50°C durante 30 minutos a 1 dia.
[00214] Etapa 13: o Composto (12) pode ser convertido em Composto (II)-C por meio da reação com peróxido de hidrogênio e uma base (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de amô- nio, fosfato de sódio) ou uma solução aquosa dos mesmos na presença de um solvente inerte (por exemplo, sulfóxido de dimetila). Preferivelmente, o Composto (12) pode ser convertido em Composto (II)-C por meio da reação com peróxido de hidrogênio e uma solução aquosa de hidróxido de sódio na presença de sulfóxido de dimetila a 0 a 100°C durante 30 minutos a 1 dia (veja Synthesis, 1989, 949-950; e Bull. Chem. Soc. Jpn., 1981, 54, 793-799).
[00215] Um processo de produção representativo para compostos inventivos representados por (I-C) é representado pelo esquema C mostrado abaixo. O processo seguinte é um exemplo de processos de produção para compostos inventivos e de modo algum é destinado a limitar o escopo da presente invenção. No exemplo seguinte de pro-cessos de produção, os compostos podem formar sais que não interfe-rem na reação. Esquema C Fórmula 25
Figure img0023
[00216] em que os símbolos são como definidos acima.
[00217] Etapa 14: o Composto (II)-C pode ser convertido em Composto (13) por meio da proteção comum do grupo amino de Composto (II)-C com um grupo aliloxicarbonila (veja Protective Groups in Organic Synthesis, quarta edição, John Wiley & Sons, Inc.). Esta conversão pode ser realizada, por exemplo, por meio da reação com cloroformia- to de alila em um solvente inerte tal como um solvente de hidrocarbo- neto (por exemplo, benzeno, tolueno, hexano), um solvente halogena- do (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), um solvente de éter (por exemplo, tetra-hirofurano, dietil éter, 1,2- dimetoxietano), um solvente de amida (por exemplo, N,N- dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), sulfóxido de dimetila, água ou qualquer mistura dos mesmos, na presença ou ausência de uma base orgânica (por exemplo, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, di- isopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-t-butilpiridina) ou um ácido inorgânico (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio).
[00218] Etapa 15: o Composto (13) pode ser reagido com clorofor- miato de alila em um solvente inerte tal como um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano), um solvente de éter (por exemplo, tetra- hirofurano) ou sulfóxido de dimetila, na presença de uma base orgânica (por exemplo, tributilamina, trietilamina, di-isopropiletilamina, piridi- na, N-metilmorfolina), e, em seguida, convertido no Composto (14) pela adição de N,N-dimetil-4-aminopiridina. Alternativamente, o Composto (13) pode também ser convertido no Composto (14) por meio da reação do grupo carbóxi de Composto (13) com álcool alílico por esterifi- cação comum (veja Comprehensive Organic Transformations, segunda edição, 1999, John Wiley & Sons, Inc.).
[00219] Etapa 16: o Composto (14) pode ser convertido em Composto (15) por meio da reação com um composto de fórmula L-CH(R3)- O-C(O)-R2 (em que L é um grupo de partida tal como um átomo de halogênio, um grupo p-toluenossulfonilóxi, um grupo metanossulfoniló- xi, ou um grupo trifluorometanossulfonilóxi) na presença ou ausência de um ativador adequado tal como iodeto de sódio, em um solvente inerte tal como um solvente de hidrocarboneto (por exemplo, benzeno, tolueno, hexano, ciclo-hexano), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), um solvente de éter (por exemplo, tetra-hirofurano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano), um solvente de amida (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona), sulfóxido de dimetila, água ou qualquer mistura dos mesmos, na presença de uma base inorgânica (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio), um amido de metal (por exemplo, bis(trimetilsilil)amida de lítio, di-isopropilamida de lítio, amida de sódio), uma base orgânica (por exemplo, trietilamina, piridina, di- isopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-terc-butilpiridina) ou uma base (por exemplo, terc-butóxido de potássio). Preferivelmente, o Composto (14) pode ser convertido em Composto (15) por meio da reação com um composto representado pela fórmula Cl-CH(R3)-O- C(O)-R2 ou Br-CH(R3)-O-C(O)-R2 em um solvente misturado de cloro-fórmio e água na presença de carbonato de potássio e sulfato de hi-drogênio de tetrabutilamônio em temperatura ambiente a 80°C durante 2 horas a 1 dia.
[00220] Etapa 17: o Composto (15) podem ser convertidos em Composto Inventivo (I-C) por meio da desproteção comum (veja Protective Groups in Organic Synthesis, quarta edição, John Wiley & Sons, Inc.). Esta conversão pode ser realizada, por exemplo, por meio da desproteção do grupo alila e do grupo aliloxicarbonila na presença de um catalisador de paládio de valência zero tal como tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) e um reagente de regeneração para catalisador de metal, tal como ácido 1,3-dimetilbarbitúrico em um solvente inerte tal como, por exemplo, um solvente de hidrocarboneto (por exemplo, benzeno, tolueno, hexano), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), um solvente de éter (por exemplo, tetra-hirofurano, dietil éter, 1,2- dimetoxietano) ou qualquer mistura dos mesmos. Preferivelmente, o Composto (15) pode ser convertido em Composto Inventivo (I-C) através da reação realizada em clorofórmio na presença de tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) e ácido 1,3-dimetilbarbitúrico em temperatura ambiente a 50°C durante 2 a 8 horas.
[00221] A presente invenção é descrita abaixo com mais detalhe por meio de exemplos e testes que que não são destinados a limitar o escopo da invenção e podem ser modificdos, a menos que eles se afastem do escopo da invenção.
[00222] O "Grau" usado na purificação por cromatografia de coluna nos exemplos abaixo é Reveleris Silica Flash Cartridge from W.R. Grace & Co. O "YMC C18" usado é YMC-DispoPack AT ODS-25 de YMC Co., Ltd.
[00223] As colunas de Daicel Corp., taxas de fluxo, e tempos de análise e separação usados na resolução de diastereômeros por cro- matografia de coluna quiral nos exemplos abaixo são mostrados abaixo.
[00224] CHIRAL PAK IC-3: tamanho de partícula: 3 μm, diâmetro interno: 4,6 mm, comprimento: 150 mm, taxa de fluxo: 1,0 mL/minuto.
[00225] CHIRAK PAK ID-3: tamanho de partícula: 3 μm, diâmetro interno: 4,6 mm, comprimento: 150 mm, taxa de fluxo: 1,0 mL/minuto.
[00226] CHIRAK PAK AY-3: tamanho de partícula: 3 μm, diâmetro interno: 4,6 mm, comprimento: 150 mm, taxa de fluxo: 1,0 mL/minuto.
[00227] CHIRAL PAK IC: tamanho de partícula: 5 μm, diâmetro interno: 20 mm, comprimento: 250 mm, taxa de fluxo: 10 mL/minuto.
[00228] CHIRAL PAK ID: tamanho de partícula: 5 μm, diâmetro interno: 20 mm, comprimento: 250 mm, taxa de fluxo: 10 mL/minuto.
[00229] Nos exemplos de produção e nos exemplos abaixo, a purificação por cromatografia líquida de alta performance preparativa (HPLC) foi realizada sob as seguintes condições:
[00230] Máquina: Trilution LC de Gilson, Inc.
[00231] Coluna: YMC-Actus Triant de YMC Co., Ltd., 5,0 μm, 50 x 30 mm
[00232] Solvente: solução A; água contendo 0,1% de ácido trifluo- roacético, solução B; acetonitrila contendo 0,1% de ácido trifluoroacé- tico, ou solução A; água contendo 0,1% de ácido fórmico, solução B; acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico
[00233] Gradiente: 0 minuto (solução A/solução B = 90/10), 11 minuto (solução A/solução B = 20/80), 12 a 13,5 minuto (solução A/solução B = 5/95)
[00234] Taxa de fluxo: 40 mL/minuto
[00235] Os dados de intrumento mostrados nos exemplos abaixo foram obtidos por medição com os intrumentos seguintes.
[00236] Espectro de MS: LCMS-IT-TOF (Fonte dual de ESI/APCI) (Shimadzu Corp.), 1290 Infinity e 6130 Quadrupole LC/MS (Agilent Technologies, Inc.)
[00237] Espectro de RMN [1H-RMN]: 600 MHz; JNM-ECA600 (JE- OL Ltd.), 400 MHz; AVENCEIIIHD 400 (Bruker Corp.)
[00238] Análise de estrutura de raio X: R-AXIS RAPID II (Rigaku Corp.)
[00239] As abreviações usadas nos exemplos para mostrar espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) são como segue:
[00240] s: singleto, d: dupleto, t: tripleto, q: quarteto, sxt: sexteto, dd: dupleto de dupleto, ddd: dupleto de dupleto de dupleto, dt: tripleto de dupleto, td: dupleto de tripleto, qd: dupleto de quarteto, m: multiple- to, br: amplo, J: constante de acoplamento, Hz: hertz, CLOROFÓR- MIO-d: clorofórmio deuterado, DMSO-d6: sulfóxido de dimetila deute- rado, MeOH-d4: metanol deuterado.
[00241] No Exemplo de Referência e exemplos abaixo, os compostos foram designados usando ACD/Name 2015 (ACD/Labs 2015, Advanced Chemistry Development Inc.).
[00242] Nos Exemplos de Referência e exemplos, os termos e o reagents fornecidos abaixo foram indicados como segue:
[00243] MgSO4 (sulfato de magnésio), Na2SO4 (sulfato de sódio anidroso), NaHCO3 (bicarbonato de sódio), NH4Cl (cloreto de amônio), DMF (N,N-dimetilformamida), EtOAc (acetato de etila), CHCl3 (cloro-fórmio), THF (tetra-hirofurano), MeOH (metanol), EtOH (etanol), IPA (álcool isopropílico), H2O (água), Pd(PPh3)4 [tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0)], salmoura (salina saturada), HCl (cloreto de hidrogênio). Exemplo 1: Síntese de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({(1 R)-1-[({[(1 R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico
Figure img0024
(1) Ácido (1 R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2- ({[(prop-2-en-1-il)óxi]carbonil}amino)biciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxílico
Figure img0025
[00244] A uma solução de Composto (II)-1 (1,5 g, 4,58 mmol) (veja WO03/061698) em 1,4-dioxano (9,2 mL), uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (16 mL, 18,32 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. O cloroformiato de alila (0,96 mL, 9,17 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi basi- ficada pela adição de água e uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e em seguida lavada com EtOAc. Subsequentemente, a solução foi acidificada pela adição de ácido clorídrico a 2 M à camada aquosa seguido por exetração usando EtOAc. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4. O material insolúvel foi filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão resuzida para obter o composto do título (1,9 g) (amorfo marrom).
[00245] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,05 - 2,11 (1 H, m), 2,13 - 2,21 (1 H, m), 2,31 - 2,37 (1 H, m), 2,51 - 2,52 (1 H, m), 2,68 - 2,74 (1 H, m), 3,31 (1 H, s), 4,05 - 4,10 (1 H, m), 4,39 - 4,52 (3 H, m), 4,57 - 4,64 (1 H, m), 5,16 - 5,24 (1 H, m), 5,28 - 5,36 (1 H, m), 5,84 - 5,96 (1 H, m), 7,12 - 7,17 (2 H, m), 7,29 - 7,34 (2 H, m), 8,14 (1 H, s).
[00246] MS m/z : 434 [M+Na]+ (2) Ácido (1 R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-6-{[(prop- 2-en-1-il)óxi]carbonil}-2-({[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}amino)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxílico Fórmula 28
Figure img0026
[00247] A uma solução do composto (0,95 g, 2,31 mmol) obtida na Etapa (1) e N-metilmorfolina (0,38 mL, 3,46 mmol) em THF (10 mL), cloroformiato de alila (0,36 mL, 3.46 mmol) foi adicionado gota a gota at 0°C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. N,N-dimetil-4- aminopiridina (0,070 g, 0,58 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 2,5 horas. A solução foi acidificada pela adição de água e ácido clorídrico a 2 M se-guido por exetração usando EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4. O material insolúvel foi filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão resuzida para obter o composto do título (1,0 g) (amorfo marrom).
[00248] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,20 - 2,28 (1 H, m), 2,35 - 2,47 (2 H, m), 2,91 - 3,07 (1 H, m), 3,83 - 3,92 (1 H, m), 4,43 - 4,69 (6 H, m), 5,11 - 5,37 (5 H, m), 5,83 - 5,96 (2 H, m), 6,95 - 7,03 (2 H, m), 7,20 - 7,24 (2 H, m).
[00249] MS m/z : 474 [M+Na]+ (3) ácido (1 R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metóxi]- 2-({(1 R)-1-[({[(1 R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico (Exemplo 1) Fórmula 29
Figure img0027
[00250] A uma solução do composto (0,30 g, 0,36 mmol) obtida na Etapa (2) em DMF (3,3 mL), K2CO3 (0,096 g, 0,70 mmol) e 18-coroa-6 (0,15 mL, 0,70 mmol) foram adicionados. Carbonato de (1R,2S,5R)-5- metil-2-(propan-2-il)ciclo-hexila de (1R)-1-cloroetila (veja WO2013/180271) (0,42 g, 1,59 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução de reação foi adicionada gota a gota a uma solução aquosa saturada de NH4Cl seguida por exetração usando EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura. Após secagem sobre Na2SO4, o material insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Grace 12 g, n-Hexano/EtOAc = 95/5 a 60/40) e (Grace 12 g, n- Hexano/EtOAc = 95/5 a 80/20) para obter um óleo incolor (0,31 g). Este óleo foi dissolvido em CHCl3 (2,3 mL). À solução, ácido 1,3- dimetilbarbitúrico (0,072 g, 0,46 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,013 g, 0,01 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de fase reversa (YMC C18 12 g, H2O/MeCN = 95/5 a 5/95). A fração foi concentrada. MeOH foi adicionado ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, os cristais resultante foram coletados por filtração para obter o composto do título (0,097 g) (sólido incolor).
[00251] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,39 - 0,90 (10 H, m), 0,92 - 1,08 (1 H, m), 1,32 - 1,46 (5 H, m), 1,62 (2 H, br d, J=11,6 Hz), 1,79 - 2,06 (5 H, m), 2,21 - 2,27 (1 H, m), 2,29 - 2,36 (1 H, m), 3,66 - 3,78 (1 H, m), 4,39 - 4,48 (2 H, m), 4,55 (1 H, br d, J=11,6 Hz), 6,64 - 6,73 (1 H, m), 7,09 - 7,22 (2 H, m), 7,22 - 7,36 (2 H, m)
[00252] MS m/z : 576 [M+Na]+ Exemplo 2: ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({(1 S)-1-[({[(1 R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico Fórmula 30
Figure img0028
[00253] O composto do título (0,018 g) foi obtido (sólido incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1-(3) usando o composto (0,30 g, 0,36 mmol) obtido no Exemplo 1-(2) e carbonato de (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo-hexila de (1S)-1-cloroetila (veja WO2013/180271) (0,42 g, 1,59 mmol).
[00254] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,35 (3 H, d, J=7,0 Hz), 0,73 - 0,86 (7 H, m), 0,93-1,01 (2 H, m), 1,23 - 1,32 (1 H, m), 1,39 - 1,45 (4 H, m), 1,53 - 1,61 (2 H, m), 1,71 - 1,79 (1 H, m), 1,89 - 1,97 (2 H, m), 2,04 - 2,12 (1 H, m), 2,10 - 2,20 (1 H, m), 2,22 - 2,29 (1 H, m), 2,48 - 2,49 (2 H, m), 3,64-3,70 (1 H, m), 4,36 - 4,44 (2 H, m), 4,49 - 4,53 (1 H, m), 6,64 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,09 (2 H, s), 7,26 - 7,30 (2 H, m).
[00255] MS m/z : 576 [M+Na]+ Exemplo 3 ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({(1 R)-1-[(triciclo[3,3,1, 13’7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico
Figure img0029
[00256] O composto do título (0,093 g) foi obtido (sólido incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1-(3) usando o composto (0,20 g, 0,44 mmol) obtido no Exemplo 1-(2) e trici- clo[3,3,1,13,7]decano-1-carboxilato de (1S)-1-cloroetila (veja WO2013/180271) (0,32 g, 1,33 mmol).
[00257] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 - 1,45 (3 H, m), 1,55 (3 H, br d, J=11,6 Hz), 1,63 (3 H, br d, J=12,0 Hz), 1,68 - 1,80 (6 H, m), 1,86 - 1,91 (3 H, m), 2,00 - 2,05 (1 H, m), 2,12 (1 H, dd, J=7,8, 2,5 Hz), 2,19 - 2,25 (1 H, m), 2,27 - 2,33 (1 H, m), 2,51 - 2,53 (1 H, m), 3,71 - 3,76 (1 H, m), 4,43 - 4,51 (1 H, m), 4,54 (1 H, d, J=12,0 Hz), 6,86 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,12 - 7,17 (2 H, m), 7,29 - 7,33 (2 H, m).
[00258] MS m/z : 532 [M-H]- Exemplo 4 ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({(1 S)-1-[(triciclo[3,3,1, 13’7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico Fórmula 32
Figure img0030
[00259] O composto do título (0,153 g) foi obtido (sólido incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1-(3) usando o composto (0,20 g, 0,44 mmol) obtido no Exemplo 1-(2) e (1R)-1-cloroetil trici- clo[3,3,1,13,7]decano-1-carboxilato (veja WO2013/180271) (0,32 g, 1.33 mmol). A configuração absoluta do composto resultante (Exemplo 4) foi determinada por análise de estrutura de raio X.
[00260] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (3 H, d, J=5,4 Hz), 1,57 - 1,71 (6 H, m), 1,74 - 1,80 (6 H, m), 1,88 - 2,00 (5 H, m), 2,18 - 2,26 (1 H, m), 2,29 - 2,38 (1 H, m), 2,40 - 2,48 (1 H, m), 3,70 - 3,77 (1 H, m), 4,45 (1 H, d, J=11,6 Hz), 4,56 (1 H, d, J=11,6 Hz), 6,76 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,13 - 7,18 (2 H, m), 7,27 - 7,32 (2 H, m)
[00261] MS m/z : 532 [M-H]-. Exemplo 5: ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-[(1-{[(ciclo- hexilóxi)carbonil]óxi}etóxi)carbonil]-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico Fórmula 33
Figure img0031
[00262] O composto do título (0,023 g) foi obtido (sólido incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1-(3) usando o composto (0,30 g, 0,36 mmol) obtido no Exemplo 1-(2) e carbonato de ciloexila de 1-cloroetila (0,24 mL, 1,33 mmol).
[00263] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 - 1,47 (10 H, m), 1,56 - 1,66 (2 H, m), 1,70 - 1,76 (1 H, m), 1,78 - 1,84 (1 H, m), 1,98 - 2,04 (1 H, m), 2,09 - 2,13 (1 H, m), 2,16 - 2,23 (1 H, m), 2,26 - 2,33 (1 H, m), 3,70 - 3,74 (1 H, m), 4,42 - 4,58 (3 H, m), 6,73 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,10 - 7,15 (2 H, m), 7,28 - 7,32 (2 H, m)
[00264] MS m/z : 520 [M+Na]+. Exemplo 6: dicloridrato de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3- [(4-fluorofenil)metóxi]-2-{[(L- valilóxi)metóxi]carbonil}biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico
Figure img0032
[00265] Um amorfo incolor (0,091 g) foi obtido pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1-(3) usando o composto (0,15 g, 0,34 mmol) obtido no Exemplo 1-(2) e N-(terc-butoxicarbonil)-L-valinato de cloro- metila (0,27 g, 1,03 mmol). Este amorfo foi dissolvido em CHCl3 (1.2 mL). À solução, uma solução 4 M de HCl em dioxano (0,12 mL) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 4 horas. O sólido resultante foi coletado por filtração para obter o composto do título (40 mg) (sólido amarelo pálido).
[00266] 1H RMN (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1,01 (6 H, d, J=7,0 Hz), 2,20 - 2,27 (1 H, m), 2,42 - 2,53 (3 H, m), 2,58 - 2,64 (1 H, m), 3,69 (1 H, d, J=4,5 Hz), 4,16 - 4,20 (1 H, m), 4,56 (2 H, s), 6,01 (1 H, d, J=6,2 Hz), 6,13 (1 H, d, J=5,8 Hz), 7,09 - 7,14 (2 H, m), 7,35 - 7,39 (2 H, m), 7,91 (1 H, s).
[00267] MS m/z : 457 [M+H]+ Exemplo 7: ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({[(triciclo[3,3,1, 13’7]decano-1- carbonil)óxi]metóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico Fórmula 35
Figure img0033
[00268] Composto do título (52 mg) foi obtido (sólido incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1-(3) usando o composto (0,1 g, 0,22 mmol) obtido no Exemplo 1-(2) e triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carboxilato de clorometila (0,055 g, 0,24 mmol).
[00269] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,51 - 1,55 (3 H, m), 1,59 - 1,64 (3 H, m), 1,68 - 1,73 (6 H, m), 1,87 (3 H, br s), 1,95 - 2,00 (1 H, m), 2,09 (1 H, dd, J=7,6, 2,7 Hz), 2,13 - 2,19 (1 H, m), 2,29 (1 H, dd, J=13,2, 7,4 Hz), 2,47 (1 H, br d, J=8,7 Hz), 2,52 - 2,57 (1 H, m), 3,70 - 3,75 (1 H, m), 4,46 (1 H, d, J=12,0 Hz), 4,57 (1 H, d, J=12,0 Hz), 5,75 (1 H, d, J=5,8 Hz), 5,83 (1 H, d, J=5,8 Hz), 7,15 (2 H, t, J=8,4 Hz), 7,30 (2 H, t, J=6,7 Hz).
[00270] MS m/z : 520 [M+H]+ Exemplo 8: Síntese de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2-({(1 R)-1-[({[(1 R,2S,5R)-5-metil-2- (propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico Fórmula 36
Figure img0034
(1) Ácido (1 R,2R,3R,5R,6R)-3-[(3,4-Difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2- ({[(prop-2-en-1-il)óxi]carbonil}amino)biciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxílico
Figure img0035
[00271] O composto do título (1,7 g) foi obtido (amorfo amarelo pálido) de composto (II)-2 (1,5 g, 3,97 mmol) (veja WO03/061698) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1-(1).
[00272] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,06 - 2,12 (1 H, m), 2,15 - 2,23 (1 H, m), 2,37 (1 H, dd, J=13,6, 7,4 Hz), 2,69 - 2,73 (1 H, m), 3,32 (2 H, br s), 4,00 - 4,10 (1 H, m), 4,38 - 4,53 (3 H, m), 4,57 - 4,63 (1 H, m), 5,15 - 5,24 (1 H, m), 5,27 - 5,36 (1 H, m), 5,82 - 5,96 (1 H, m), 7,09 - 7,16 (1 H, m), 7,29 - 7,42 (2 H, m), 8,16 (1 H, s).
[00273] MS m/z : 452 [M+Na]+. (2) Ácido (1 R,2R,3R,5R,6R)-3-[(3,4-Difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-6- {[(prop-2-en-1-il)óxi]carbonil}-2-({[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}amino)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxílico Fórmula 38
Figure img0036
[00274] O composto do título (1.8 g) foi obtido (amorfo marrom) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1-(2) usando o composto (1,7 g, 3,96 mmol) obtido na Etapa (1) como um material de partida.
[00275] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 - 2,45 (3 H, m), 2,77 (1 H, br d, J=7,0 Hz), 4,06 - 4,20 (1 H, m), 4,39 - 4,72 (7 H, m), 5,14 - 5,36 (4 H, m), 5,84 - 5,97 (2 H, m), 7,01 - 7,45 (3 H, m), 8,20 (1 H, br s).
[00276] MS m/z : 492 [M+Na]+. (3) Ácido (1 R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)metóxi]-6- fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico (Exemplo 8) Fórmula 39
Figure img0037
[00277] O composto do título (135 mg) foi obtido (sólido incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1-(3) usando o composto (0,30 g, 0,34 mmol) obtido na Etapa (2) e carbonato de (1R,2S,5R)-5- metil-2-(propan-2-il)ciclo-hexila de (1R)-1-cloroetila (0,40 g, 1,53 mmol).
[00278] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 (3 H, d, J=7,0 Hz), 0,78 - 0,89 (7 H, m), 0,92 - 1,06 (2 H, m), 1,30 - 1,47 (5 H, m), 1,59 - 1,64 (2 H, m), 1,79 - 1,86 (1 H, m), 1,88 - 1,93 (1 H, m), 1,98 - 2,05 (2 H, m), 2,22 - 2,27 (1 H, m), 2,35 (1 H, dd, J=13,4, 7,6 Hz), 2,51 - 2,53 (1 H, m), 3,72 - 3,78 (1 H, m), 4,39 - 4,63 (3 H, m), 6,67 (1H, q, J=5,4 Hz), 7,09 - 7,12 (1 H, m), 7,27 - 7,31 (1 H, m), 7,39 (1H, dt, J=10,7, 8,5 Hz).
[00279] MS m/z : 594 [M+Na]+. Exemplo 9: Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2-({(1 S)-1-[({[(1 R,2S,5R)-5-metil-2- (propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico Fórmula 40
Figure img0038
[00280] O composto do título (19 mg) foi obtido (sólido incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1-(3) usando o composto (0,30 g, 0,34 mmol) obtido no Exemplo 8-(2) e carbonato de (1R,2S,5R)-5- metil-2-(propan-2-il)ciclo-hexila de (1S)-1-cloroetila (0,40 g, 1,53 mmol).
[00281] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,36 (3 H, d, J=6,6 Hz), 0,73 - 0,90 (7 H, m), 0,94 - 1,03 (2 H, m), 1,21 - 1,34 (2 H, m), 1,38 - 1,53 (4 H, m), 1,53 - 1,66 (2 H, m), 1,69 - 1,81 (1 H, m), 1,91 - 2,03 (2 H, m), 2,10 - 2,24 (2 H, m), 2,27 - 2,34 (1 H, m), 3,70 - 3,74 (1 H, m), 4,36 - 4,49 (2 H, m), 4,53 - 4,59 (1 H, m), 6,68 (1 H, q, J=5,0 Hz), 7,11 (1 H, br s), 7,30 - 7,38 (2 H, m).
[00282] MS m/z : 594 [M+Na]+. Exemplo 10: Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2-({(1 R)-1-[(triciclo[3,3,1, 13’7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico Fórmula 41
Figure img0039
[00283] O composto do título (149 mg) foi obtido (sólido incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1-(3) usando o composto (0,20 g, 0,42 mmol) obtido no Exemplo 8-(2) e trici- clo[3,3,1,13,7]decano-1-carboxilato de (1S)-1-cloroetila (0,31 g, 1,28 mmol).
[00284] 1H RMN (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1,55 (3 H, d, J=5,4 Hz), 1,64 (3 H, br d, J=12,0 Hz), 1,74 (3 H, br d, J=12,0 Hz), 1,77 - 1,82 (6 H, m), 1,89 - 1,95 (3 H, m), 2,24 - 2,32 (2 H, m), 2,39 - 2,44 (1 H, m), 2,50 (1 H, dd, J=13,2, 7,4 Hz), 4,05 - 4,09 (1 H, m), 4,52 (2 H, s), 7,01 - 7,04 (1 H, m), 7,11 - 7,15 (1 H, m), 7,19 - 7,25 (1 H, m), 7,28 - 7,33 (1 H, m).
[00285] MS m/z : 550 [M-H]-. Exemplo 11: Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2-({(1 S)-1-[(triciclo[3,3,1, 13’7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílicoFórmula 42
Figure img0040
[00286] O composto do título (123 mg) foi obtido (sólido incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1-(3) usando o composto (0,20 g, 0,42 mmol) obtido no Exemplo 8-(2) e trici- clo[3,3,1,13,7]decano-1-carboxilato de (1R)-1-cloroetila (0,31 g, 1,28 mmol).
[00287] 1H RMN (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1,48 (3 H, d, J=5,8 Hz), 1,70 - 1,80 (6 H, m), 1,90 (6 H, br s), 2,00 (3 H, br s), 2,18 - 2,21 (1 H, m), 2,25 - 2,29 (1 H, m), 2,42 - 2,48 (1 H, m), 2,52 - 2,58 (1 H, m), 4,06 - 4,11 (1 H, m), 4,49 - 4,56 (2 H, m), 6,92 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,10 - 7,14 (1 H, m), 7,21 - 7,28 (2 H, m).
[00288] MS m/z : 550 [M-H]-. Exemplo 12: Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2-({[(triciclo[3,3,1, 13’7]decano-1- carbonil)óxi]metóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico Fórmula 43
Figure img0041
[00289] O composto do título (61 mg) foi obtido (amorfo incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1-(3) usando o composto (0,20 g, 0,42 mmol) obtido no Exemplo 8-(2) e trici- clo[3,3,1,13,7]decano-1-carboxilato de clorometil (0,19 g, 0,85 mmol).
[00290] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,50 (3 H, br d, J=11,1 Hz), 1,60 (3 H, br d, J=12,0 Hz), 1,66 - 1,69 (6 H, m), 1,84 (3 H, br s), 1,94 - 1,99 (1 H, m), 2,05 - 2,12 (1 H, m), 2,12 - 2,17 (1 H, m), 2,30 (1 H, dd, J=13,6, 7,4 Hz), 3,68 - 3,74 (1 H, m), 4,45 (1 H, d, J=12,0 Hz), 4,56 (1 H, d, J=12,0 Hz), 5,73 (1 H, d, J=5,8 Hz), 5,84 (1 H, d, J=5,8 Hz), 7,08 - 7,11 (1 H, m), 7,26 - 7,31 (1 H, m), 7,34 - 7,41 (1 H, m).
[00291] MS m/z : 538 [M+H]+ Exemplo 13: Síntese de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2- ({(1 R)-1-[({[(1 R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico Fórmula 44
Figure img0042
(1) Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-2-({[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}amino)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico Fórmula 45
Figure img0043
[00292] O composto do título (3,4 g) foi obtido (amorfo amarelo pálido) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1-(1) usando Composto (II)-3 (3,0 g, 11,48 mmol) (veja WO03/061698) como um material de partida.
[00293] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (3 H, t, J=7,4 Hz), 1,40 (2 H, sxt, J=7,0 Hz), 2,02 - 2,07 (1 H, m), 2,07 - 2,15 (1 H, m), 2,32 (1 H, dd, J=14,0, 9,1 Hz), 2,63 - 2,70 (1 H, m), 3,26 - 3,37 (2 H, m), 3,47 - 3,55 (1 H, m), 3,86 - 3,93 (1 H, m), 4,46 (1 H, br d, J=4,5 Hz), 5,18 (1 H, d, J=9,9 Hz), 5,31 (1 H, d, J=16,9 Hz), 5,86 - 5,95 (1 H, m).
[00294] MS m/z : 368 [M+Na]+. (2) Ácido (1 R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-6-{[(prop-2-en-1-il)óxi]carbonil}-2- ({[(prop-2-en-1-il)óxi]carbonil}amino)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-2- carboxílico Fórmula 46
Figure img0044
[00295] O composto do título (1,8 g) foi obtido pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1-(2) usando o composto (1,7 g, 4,95 mmol) obtido na Etapa (1) como um material de partida.
[00296] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (3 H, t, J=7,4 Hz), 1,40 (2 H, sxt, J=7,4 Hz), 2,08 - 2,27 (2 H, m), 2,32 - 2,42 (1 H, m), 2,70 - 2,86 (1 H, m), 3,33 - 3,36 (2 H, m), 3,39 - 3,55 (1 H, m), 3,86 - 4,04 (1 H, m), 4,36 - 4,75 (4 H, m), 5,08 - 5,39 (4 H, m), 5,82 - 5,97 (2 H, m).
[00297] MS m/z : 408 [M+Na]+ (3) Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1R)-1- [({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico (Exemplo 13) Fórmula 47
Figure img0045
[00298] O composto do título (46 mg) foi obtido (sólido incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1-(3) usando o composto (0,30 g, 0,78 mmol) obtido na Etapa (2) e carbonato de (1R,2S,5R)-5-metil- 2-(propan-2-il)ciclo-hexila (1R)-1-cloroetila (0,49 g, 1,87 mmol).
[00299] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 (3 H, d, J=7,0 Hz), 0,78 - 0,89 (10 H, m), 0,95 - 1,07 (2 H, m), 1,32 - 1,48 (7 H, m), 1,59 - 1,64 (2 H, m), 1,80 - 1,86 (1 H, m), 1,90 - 2,00 (3 H, m), 2,15 - 2,20 (1 H, m), 2,33 (1 H, dd, J=13,2, 7,4 Hz), 3,30 (1 H, dt, J=9,1, 6,6 Hz), 3,43 (1 H, dt, J=9,1, 6,6 Hz), 3,56 - 3,64 (1 H, m), 4,41 - 4,47 (1 H, m), 6,65 - 6,68 (1 H, m)
[00300] MS m/z : 488 [M+H]+ Exemplo 14: Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1S)-1- [({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico Fórmula 48
Figure img0046
[00301] O composto do título (100 mg) foi obtido (sólido incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1-(3) usando o composto (0,30 g, 0,78 mmol) obtido no Exemplo 13-(2) e carbonato de (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo-hexila de (1S)-1-cloroetila (0,49 g, 1,87 mmol).
[00302] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 (3 H, d, J=7,0 Hz), 0,77 - 0,91 (10 H, m), 0,98 - 1,09 (2 H, m), 1,32 - 1,52 (7 H, m), 1,60 - 1,66 (2 H, m), 1,82 - 1,88 (1 H, m), 1,94 - 2,00 (2 H, m), 2,08 (1 H, dd, J=8,0, 2,5 Hz), 2,13 (1 H, ddd, J=13,2, 8,0, 5,8 Hz), 2,29 (1 H, dd, J=13,2, 7,4 Hz), 3,28 (1 H, dt, J=9,1, 6,6 Hz), 3,43 (1 H, dt, J=9,1, 6,6 Hz), 3,56 - 3,62 (1 H, m), 4,46 (1 H, td, J=10,8, 4,3 Hz), 6,67 (1 H, q, J=5,4 Hz).
[00303] MS m/z : 488 [M+H]+. Exemplo 15: Síntese de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2- ({1-[({[(1 S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico Fórmula 49
Figure img0047
(1) Carbonato de (1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo-hexila de 1- cloroetila Fórmula 50
Figure img0048
[00304] Uma solução de D-mentol (5,0 g, 31,99 mmol) e piridina (2,6 mL, 31,99 mmol) em CHCh (36 mL) foi resfriada para -60°C em um banho de gelo seco de acetona, e carbonocloridrato de 1-cloroetila (3,67 mL, 33,59 mmol) foi adicionado gota a gota durante 10 minutos. A mistura foi agitada a -60°C durante 30 minutos e em seguida transfe- rida para um banho de gelo. A temperatura foi elevada para 0°C, e água foi adicionada. A camada orgânica foi separada, em seguida lavada com salmoura, e secada sobre MgSO4. O material insolúvel foi filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Grace 12 g, n-Hexano/EtOAc = 100/0 a 90/10) para obter o composto do título (7,7 g) (óleo incolor).
[00305] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,81 (3 H, dd, J=10,3, 7,0 Hz), 0,85 - 0,95 (7 H, m), 1,03 - 1,13 (2 H, m), 1,39 - 1,54 (2 H, m), 1,66 - 1,74 (2 H, m), 1,84 (3 H, dd, J=5,8, 2,1 Hz), 1,91 - 1,99 (1 H, m), 2,06 - 2,15 (1 H, m), 4,60 (1 H, qd, J=10,7, 4,3 Hz), 6,44 (1 H, qd, J=5,8, 1,7 Hz). (2) (1 R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-2-({[(prop-2-en-1-il)óxi]carbonil}amino)- 3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de 2-{ 1 -[({[(1 S,2R,5S)- 5-metil-2-(propan-2-il)ciclo-hexil]óxi}carbonil)óxi]etil} 6-prop-2-en-1-ila Fórmula 51
Figure img0049
[00306] A uma solução do composto (0,56 g, 1,47 mmol) obtido no Exemplo 13-(2) em DMF (7 mL), o composto (0,77 g, 2,94 mmol) obtido na Etapa (1), K2CO3 (0,30 g, 2,20 mmol) e NaI (0,44 g, 2,94 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 50°C durante 3,5 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida separada pela adição de água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Em seguida, as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmora (brine) e salmoura (brine) a 5%. Após secagem sobre MgSO4, o material insolúvel foi filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (Grace 12 g, n-Hexano/EtOAc = 100/0 a 60/40) para obter o composto do título (0,40 g) como uma mistura de diastereômero (óleo incolor).
[00307] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,77 - 0,95 (15 H, m), 1,50 - 1,58 (7 H, m), 1,66 - 1,71 (2 H, m), 1,93 - 2,02 (1 H, m), 2,08 - 2,16 (1 H, m), 2,20 - 2,27 (1 H, m), 2,31 - 2,38 (1 H, m), 2,40 - 2,48 (1 H, m), 2,90 - 3,03 (1 H, m), 3,29 - 3,34 (1 H, m), 3,46 - 3,53 (1 H, m), 3,73 - 3,78 (1 H, m), 4,53 - 4,71 (5 H, m), 5,20 - 5,35 (5 H, m), 5,87 - 5,95 (2 H, m), 6,81 - 6,94 (1 H, m). (3) Resolução de (1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-2-({[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}amino)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato2- de{1-[({[(1 S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etil} 6-prop-2-en-1-ila Fórmula 52
Figure img0050
[00308] O composto obtido no Exemplo 15(2) foi separado por cro- matografia de coluna quiral (CHIRALPAK ID, n-Hexano/IPA = 7:3) para obter uma fração do 1° pico como o composto de Exemplo 15(3)-A (0,14 g) e a fração do 2° pico como o composto de Exemplo 15(3)-B (0,20 g) (ambos foram óleos incolores).
[00309] Tempo de retenção: Exemplo 15(3)-A; 3,22 minutos, Exemplo 15(3)-B; 5,72 minutos. (CHIRAL PAK ID-3, n-Hexano/IPA = 7:3) (4) Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5- metil-2-(propan-2-il)ciclo-hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3- propoxibiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico (exemplos 15-A e 15-B) Fórmula 53
Figure img0051
[00310] A uma solução do composto de Exemplo 15(3)-A (0,14 g, 0,23 mmol) em CHCl3 (2,3 mL), ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (0,036 g, 0,23 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,004 g, 0,0035 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. MeCN (5 mL) foi adicionado ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Os cristais resultantes foram coletados por filtração para obter o composto do título de Exemplo 15- A (0,090 g) (sólido incolor). Como acima, o composto do título de Exemplo 15-B (0,13 g) foi obtido (sólido incolor) do Exemplo 15(3)-B (0,20 g, 0,33 mmol).
Exemplo 15-A
[00311] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 - 0,91 (13 H, m), 0,95 - 1,12 (2 H, m), 1,33 - 1,51 (7 H, m), 1,60 - 1,68 (2 H, m), 1,79 - 1,90 (1 H, m), 1,94 - 2,05 (2 H, m), 2,06-2,19 (2 H, m), 2,27 - 2,36 (1 H, m),3,29 (1 H, dt, J=9,1, 6,7 Hz), 3,44 (3 H, dt, J=9,1, 6,7 Hz), 3,56 - 3,66 (1 H, m), 4,45 (1 H, td, J=10,9, 4,4 Hz), 6,74 (1 H, q, J=5,4 Hz).
[00312] MS m/z : 488 [M+H]+.
Exemplo 15-B
[00313] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 (3H, d, J=7,0 Hz),0,76-0,91 (10 H, m), 0,96 - 1,09 (2 H, m), 1,30 - 1,50 (7 H, m), 1,57-1,67 (2 H, m), 1,72 - 1,82 (1 H, m), 1,92 - 1,99 (3 H, m), 2,12-2,23 (1 H, m), 2,28 - 2,40 (1 H, m), 3,30 (1 H, dt, J=9,1, 6,5 Hz), 3,44 (1 H, dt, J=9,1, 6,5 Hz), 3,56 - 3,62 (1 H, m), 4,46 (1 H, td, J=10,9, 4,3 Hz), 6,69 (1 H, q, J=5,5 Hz).
[00314] MS m/z : 488 [M+H]+. Exemplo 16: Síntese de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3- [(4-fluorofenil)metóxi]-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico Fórmula 54
Figure img0052
(1) (1 R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2-({[(prop-2-en- 1-il)óxi]carbonil}amino)biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de 2-{1- [({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo-hexil]óxi}carbonil)óxi]etil} 6- prop-2-en-1-ila Fórmula 55
Figure img0053
[00315] O composto do título (0,41 g) foi obtido como uma mistura de diastereômero (óleo incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 15-(2) usando o composto (0,41 g, 0,93 mmol) obtido no Exemplo 1-(2) e o composto (0,48 g, 1,85 mmol) obtido no Exemplo 15-(1) como materiais de partida.
[00316] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,70 - 1,14 (12 H, m), 1,19 - 1,71 (7 H, m), 1,88 - 2,28 (2 H, m), 2,34 - 2,46 (2 H, m), 2,87 - 3,03 (1 H, m), 3,39 - 3,45 (1 H, m), 3,79 - 3,86 (1 H, m), 4,44 - 4,72 (7 H, m),5,00 - 5,10 (1 H, m), 5,20 - 5,36 (4 H, m), 5,85 - 5,95 (2 H, m), 6,84 - 6,95 (1 H, m), 6,99 - 7,06 (2 H, m), 7,25 - 7,27 (2 H, m).
[00317] MS m/z : 700 [M+Na]+. (2) Resolução de (1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metóxi]- 2-({[(prop-2-en-1-il)óxi]carbonil}amino)biciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxilato de 2-{1-[({[(1 S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etil} 6-prop-2-en-1-ila Fórmula 56
Figure img0054
[00318] O composto obtido no Exemplo 16(1) foi separado por cro- matografia de coluna quiral (CHIRALPAK ID, n-Hexano/EtOH = 4:1) para obter uma fração do 1° pico como o composto de Exemplo 16(2)- A (0,11 g) e a fração do 2° pico como o composto de Exemplo 16(2)-B (0,15 g) (ambos foram óleos incolores).
[00319] Tempo de retenção: Exemplo 16(2)-A; 2,92 minutos, Exemplo 16(2)-B; 4,30 minutos. (CHIRAL PAK ID-3, n-Hexano/EtOH = 8:2). (3) Ácido (1 R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metóxi]- 2-({1-[({[(1S.2R.5S)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico (exemplos 16-A e 16-B) Fórmula 57
Figure img0055
[00320] Os compostos título de Exemplo 16-A (0,058 g) e Exemplo 16-B (0,076 g) foram obtidos (ambos foram sólidos incolores) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 15-(4) usando os compostos de Exemplo 16(2)-A (0,10 g, 0,15 mmol) e Exemplo 16(2)-B (0,13 g, 0,20 mmol) obtidas na Etapa (2) como materiais de partida, respectivamente.
Exemplo 16-A
[00321] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 (3 H, d, J= 6,9 Hz), 0,78-1,10 (7 H, m), 1,28 - 1,44 (2 H, m), 1,47 (3 H, d, J=5,5 Hz) 1,58 - 1,67 (2 H, m), 1,78 - 1,90 (2 H, m), 2,00-2,07 (2 H, m), 2,14 (1 H, dd, J=7,8, 2,8 Hz), 2,18-2,26 (1 H,m), 2,32 (1 H, dd, J=13,3, 7,4 Hz), 3,71 - 3,79 (1 H, m), 4,37 - 4,50 (2 H, m), 4,58 (1 H, d, J=12 Hz), 6,75 (1 H, q, J=5,5 Hz), 7,09-7,16 (2 H, m), 7,29-7,36 (2 H, m).
[00322] MS m/z : 554 [M+H]+.
Exemplo 16-B
[00323] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72 (3 H, d, J=7,0 Hz), 0,80 - 0,92 (7 H, m), 0,97 - 1,10 (2 H, m), 1,29 - 1,52 (4 H, m), 1,56 - 1,68 (2 H, m), 1,71-1,82 (1 H, m), 1,92 - 2,02 (3 H, m), 2,19 - 2,40 (2 H, m), 3,68 - 3,77 (1 H, m), 4,41 - 4,51 (2 H, m), 4,56 (1 H, d, J=12,0 Hz), 6,70 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,11-7,20 (2 H, m), 7,27-7,34 (2 H, m).
[00324] MS m/z : 554 [M+H]+. Exemplo 17: Síntese de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3- [(4-fluorofenil)metóxi]-2-({1-[({[(1S.2R.4S)-1.7.7- trimetilbiciclo[2,2,1 ]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico Fórmula 58
Figure img0056
(1) Carbonato de (1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2-ila de 1-cloroetila Fórmula 59
Figure img0057
[00325] O composto do título (8,2 g) foi obtido (óleo incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 15(1) usando (-)-borneol (5,0 g, 32,41 mmol) como um material de partida.
[00326] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,87 - 0,93 (9 H, m), 1,13 (1 H, ddd, J=13,9, 12,4, 3,5 Hz), 1,23 - 1,38 (2 H, m), 1,69 - 1,88 (5 H, m), 1,89 - 1,99 (1 H, m), 2,35 - 2,46 (1 H, m), 4,85 - 4,92 (1 H, m), 6,43 (1 H, q, J=5,8 Hz)
[00327] MS m/z : 283 [M+Na]+ (2)2-{1-[({[(1S.2R.4S)-1.7.7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}amino)biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de 6-prop-2- en-1-ila Fórmula 60
Figure img0058
[00328] O composto do título (0,41 g) foi obtido como uma mistura de diastereômero (óleo incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 15-(2) usando o composto (0,40 g, 0,89 mmol) obtido no Exemplo 1-(2) e o composto (0,46 g, 1,77 mmol) obtido no Exemplo 17-(1) como materiais de partida.
[00329] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,83 - 0,97 (9 H, m), 1,01 - 1,14 (1 H, m), 1,20 - 1,40 (2 H, m), 1,52 (3 H, d, J=5,4 Hz), 1,62 - 1,78 (2 H, m), 1,86 - 1,96 (1 H, m), 2,23 - 2,47 (5 H, m), 2,94 - 3,05 (1 H, m), 3,84 (1 H, td, J=7,8, 4,8 Hz), 4,45 - 4,71 (6 H, m), 4,75 - 4,91 (1 H, m), 5,05 (1 H, s), 5,19 - 5,37 (4 H, m), 5,84 - 5,97 (2 H, m), 6,88 (1 H, q, J=5,5 Hz), 7,04 (2 H, m), 7,26 (2 H, m). (3) Resolução de 2-{1-[({[(1S.2R.4S)-1.7.7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan- 2-il]óxi}carbonil)óxi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({[(prop-2-en-1- H)δx]carbonil}amino}biciclo[3110]hexano∑26∑dicarboxilato de 6∑prop∑2∑ en-1-ila Fórmula 61
Figure img0059
[00330] O composto (0,41 g, 0,93 mmol) obtido no Exemplo 17(2) foi separado por cromatografia de coluna quiral (CHIRALPAK IC, n- Hexano/IPA = 6:4) para obter uma fração do 1° pico como o composto de Exemplo 17(3)-A (0,20 g) e a fração do 2° pico como o composto de Exemplo 17(3)-B (0,15 g) (ambos foram óleos incolores).
[00331] Tempo de retenção: Exemplo 17(3)-A; 4,57 minutos, Exemplo 17(3)-B; 5,84 minutos. (CHIRAL PAK IC-3, n-Hexano/IPA = 6:4) (4) (1 R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2-({1- [({[(1 S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1 ]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico ácido (exemplos 17-A e 17-B) Fórmula 62
Figure img0060
[00332] Os compostos título de Exemplo 17-A (0,098 g) e Exemplo 17-B (0,072 g) foram obtidos (ambos foram sólidos incolores) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 15-(4) usando os compostos de Exemplo 17(3)-A (0,18 g, 0,27 mmol) e Exemplo 17(3)-B (0,13 g, 0,20 mmol) obtido no Exemplo 17(3) como materiais de partida, respectivamente.
Exemplo 17-A
[00333] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 0,86 (9 H, m), 0,97 (1 H, dd, J=13,9, 3,4 Hz), 1,13 - 1,21 (1 H, m), 1,23 - 1,32 (1 H, m), 1,43 (3 H, d, J=5,4 Hz), 1,63 - 1,81 (3 H, m), 1,97 - 2,05 (2 H, m), 2,20 - 2,37 (3 H, m), 3,69 - 3,77 (1 H, m), 4,45 (1 H, d, J=11,6 Hz), 4,55 (1 H, d, J=11,6 Hz), 4,70 - 4,75 (1 H, m), 6,69 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,12 - 7,18 (2 H, m), 7,26-7,32 (2 H,m).
[00334] MS m/z : 552 [M+H]+
Exemplo 17-B
[00335] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 (3 H, s), 0,82 (6 H, s), 1,02 (1 H, dd, J=13,8, 3,4 Hz), 1,11 - 1,30 (2 H, m), 1,47 (3 H, d, J=5,5 Hz), 1,62- 1,78 (3 H, m), 1,99-2,07 (1 H,m), 2,10 - 2,34 (4 H, m), 3,69 - 3,76 (1 H, m), 4,46 (1 H, d, J=12,2 Hz), 4,55 (1 H, d, J=12,2 Hz), 4,64 - 4,72 (1 H, m), 6,75 (1 H, q, J=5,5 Hz), 7,08-7,16 (2 H,m), 7,29 - 7,34 (2 H, m)
[00336] MS m/z : 552 [M+H]+ Exemplo 18: Síntese de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3- propoxi-2-({1-[({[(1S.2R.4S)-1.7.7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico Fórmula 63
Figure img0061
(1)2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-2-({[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}amino)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de 6-prop-2-en-1-ila Fórmula 64
Figure img0062
[00337] O composto do título (0,44 g) foi obtido como uma mistura de diastereômero (óleo incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 15-(2) usando o composto (0,40 g, 0,94 mmol) obtido no Exemplo 13-(2) e o composto (0,49 g, 1,89 mmol) obtido no Exemplo 17-(1) como materiais de partida.
[00338] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,84 - 0,91 (12 H, m), 1,07 - 1,14 (1 H, m), 1,23 - 1,35 (2 H, m), 1,49 - 1,59 (6 H, m), 1,67 - 1,79 (2 H, m), 1,89 - 1,97 (1 H, m), 2,22 - 2,48 (4 H, m), 2,96 (1 H, br s), 3,27 - 3,34 (1 H, m), 3,44 - 3,53 (1 H, m), 3,72 - 3,79 (1 H, m), 4,51 - 4,71 (4 H, m), 4,82 - 4,87 (1 H, m), 5,16 - 5,36 (4 H, m), 5,84 - 5,96 (2 H, m), 6,84 - 6,91 (1 H, m).
[00339] MS m/z : 632 [M+Na]+ (2) Resolução de 2-{1-[({[(1S.2R.4S)-1.7.7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan- 2-il]óxi}carbonil)óxi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-2-({[(prop-2-en-1- iltexncarboniltamino^-propoxibiciclorej^hexano^^-dicarboxilato de 6-prop-2-en-1-ila Fórmula 65
Figure img0063
[00340] O composto obtido no Exemplo 18(1) foi separado por cro- matografia de coluna quiral (CHIRALPAK IC, n-Hexano/IPA = 40:60) para obter uma fração do 1° pico como o composto de Exemplo 18(2)- A (0,17 g) e a fração do 2° pico como o composto de Exemplo 18(2)-B (0,12 g) (ambos foram óleos incolores).
[00341] Tempo de retenção: Exemplo 18(2)-A; 3,42 min., Exemplo 18(2)-B; 4,26 minutos. (CHIRAL PAK IC-3, n-Hexano/IPA = 2:3) (3) Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-propoxi-2-({1- [({[(1 S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1 ]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico (exemplos 18-A e 18-B) Fórmula 66
Figure img0064
[00342] Os compostos título de Exemplo 18-A (0,089 g) e Exemplo 18-B (0,064 g) foram obtidos (ambos foram sólidos incolores) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 15-(4) usando os compostos de Exemplo 18(2)-A (0,16 g, 0,27 mmol) e Exemplo 18(2)-B (0,11 g, 0,19 mmol) obtida na Etapa (2) como materiais de partida, respectivamente. Exemplo 18-A
[00343] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 (3 H, s), 0,84 (6H, d, J=3,7 Hz), 0,95 (1 H, dd, J=13,8, 3,5 Hz), 1,10 - 1,19 (1 H, m), 1,22 - 1,31 (1 H, m), 1,47 (3 H, d, J=5,4 Hz), 1,62 - 1,80 (3 H, m), 2,02 - 2,08 (1 H, m), 2,11 - 2,36 (4 H, m), 3,70 - 3,77 (1 H, m), 4,48 (1H, d, J=12,0 Hz), 4,56 (1H, d, J=12,0 Hz), 4,68 - 4,77 (1 H, m), 6,74 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,09 - 7,18 (2 H, m), 7,29-7,36 (2 H,m).
[00344] MS m/z : 486 [M+H]+
Exemplo 18-B
[00345] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 (3 H, s), 0,84 (6 H, d, J=7,8 Hz), 1,03 (1 H, dd, J=13,8, 3,4 Hz), 1,14-1,32 (2 H, m), 1,42 (3 H, d, J=5,3 Hz), 1,65 - 1,79 (3 H, m), 1,96 - 2,05 (2 H, m), 2,20 - 2,38 (3 H, m), 3,69 - 3,78 (1 H, m), 4,45 (1 H, d, J=11,6 Hz), 4,55 (1 H, d, J=11,6 Hz), 4,73 - 4,78 (1 H, m), 6,69 (1 H, q, J=5,3 Hz), 7,11-7,19 (2 H, m), 7,26 - 7,33 (2 H, m).
[00346] MS m/z : 486 [M+H]+ Exemplo 19 Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({1-[({[(1 R,2S,4R)-1,7,7- trimeti lbiciclo[2,2,1 ]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico Fórmula 67
Figure img0065
(1) Carbonato de (1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2-ila de 1-cloroetila Fórmula 68
Figure img0066
[00347] O composto do título (4,2 g) foi obtido (óleo incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 15(1) usando (+)-borneol (2,5 g, 16,21 mmol) como um material de partida.
[00348] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,87 - 0,93 (9 H, m), 1,13 (1 H, ddd, J=16,0, 12,4, 3,5 Hz), 1,23 - 1,38 (2 H, m), 1,69 - 1,83 (2 H, m), 1,83 - 1,88 (3 H, m), 1,89 - 1,99 (1 H, m), 2,35 - 2,46 (1 H, m), 4,85 - 4,92 (1 H, m), 6,41 - 6,47 (1 H, m).
[00349] MS m/z : 283 [M+Na]+ (2)2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}amino)biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de 6-prop-2- en-1-ila Fórmula 69
Figure img0067
[00350] O composto do título (0,34 g) foi obtido como uma mistura de diastereômero (óleo incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 15-(2) usando o composto (0,40 g, 0,89 mmol) obtido no Exemplo 1-(2) e o composto (0,46 g, 1,77 mmol) obtido no Exemplo 19-(1) como materiais de partida.
[00351] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,83 - 0,90 (9 H, m), 1,05 - 1,13 (1 H, m), 1,20 - 1,35 (2 H, m), 1,47 - 1,55 (3 H, m), 1,66 - 1,79 (2 H, m), 1,87 - 1,96 (1 H, m), 2,22 - 2,29 (1 H, m), 2,30 - 2,46 (3 H, m), 2,90 - 3,04 (1 H, m), 3,81 - 3,88 (1 H, m), 4,45 - 4,71 (6 H, m), 4,80 - 4,87 (1 H, m), 5,03 - 5,14 (1 H, m), 5,15 - 5,36 (4 H, m), 5,84 - 5,96 (2 H, m), 6,89 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,03 (2 H, m), 7,23 - 7,30 (2 H, m).
[00352] MS m/z : 698 [M+Na]+ (3) Resolução de 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptan- 2-il]óxi}carbonil)óxi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}amino)biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de 6-prop-2- en-1-ila
Figure img0068
[00353] O composto (0,34 g, 0,50 mmol) obtido no Exemplo 19(2) foi separado por cromatografia de coluna quiral (CHIRALPAK ID, n- Hexano/EtOH = 84:16) para obter uma fração do 1° pico como o com-posto de Exemplo 19(3)-A (0,085 g, óleo incolor) e um componente contendo uma fração do 2° pico. O composto contendo uma fração do 2° pico foi também purificado por cromatografia de coluna quiral (CHI- RALPAK AS-H, n-Hexano/EtOH = 80:20) para obter o composto de Exemplo 19(3)-B (0,098 g) (óleo incolor).
[00354] Tempo de retenção: Exemplo 19(3)-A; 3,51 minutos, Exemplo 19(3)-B; 4,25 minutos. (CHIRAL PAK ID-3, n-Hexano/EtOH = 4:1) (4) (1 R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2-({1- [({[(1 R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1 ]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico ácido (exemplos 19-A e 19-B) Fórmula 71
Figure img0069
[00355] Os compostos título de Exemplo 19-A (0,044 g) e Exemplo 19-B (0,056 g) foram obtidos (ambos foram sólidos incolores) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 15-(4) usando os compostos de Exemplo 19(3)-A (0,076 g, 0,11 mmol) e Exemplo 19(3)-B (0,085 g, 0,13 mmol) obtido no Exemplo 19(3) como materiais de partida, respectivamente.
Exemplo 19-A
[00356] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm0,77 - 0,88 (12 H, m), 0,98 (1 H, dd, J=13,9, 3,4 Hz), 1,13 - 1,33 (2 H, m), 1,40 (2 H, sxt, 7,1 Hz), 1,49 (3 H, d, 5,4 Hz), 1,63 - 1,83 (3 H, m), 1,96 - 2,03 (2 H, m),2,15-2,23 (1 H,m), 2,25 - 2,38 (3 H, m), 3,26 - 3,33 (1 H, m), 3,39 - 3,47 (1 H, m), 3,54 - 3,64 (1 H, m), 4,70 - 4,76 (1 H, m), 6,66 - 6,71 (1 H, m)
[00357] MS m/z : 552 [M+H]+
Exemplo 19-B
[00358] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 - 0,90 (12 H, m), 1,04 (1 H, dd, J=13,7, 3,3 Hz), 1,16 - 1,32 (2 H, m), 1,41 (2 H, sxt, J=7,1 Hz), 1,50 (3 H, d, J=5,4 Hz), 1,64 - 1,84 (3 H, m), 1,97 - 2,06 (1 H, m), 2,06 - 2,21 (2 H, m), 2,25 - 2,36 (2 H, m), 3,22 - 3,32 (1 H, m), 3,39 - 3,47 (1 H, m), 3,58 - 3,66 (1 H, m), 4,71 - 4,78 (1 H, m), 6,70 - 6,75 (1 H, m).
[00359] MS m/z : 552 [M+H]+ Exemplo 20: Síntese de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3- propóxi-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico Fórmula 72
Figure img0070
(1)2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-2-({[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}amino)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de 6-prop-2-en-1-ila Fórmula 73
Figure img0071
[00360] O composto do título (0,24 g) foi obtido como uma mistura de diastereômero (amorfo incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 15-(2) usando o composto (0,40 g, 0,94 mmol) obtido no Exemplo 13-(2) e o composto (0,49 g, 1,89 mmol) obtido no Exemplo 19-(1) como materiais de partida.
[00361] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,84 - 0,92 (12 H, m), 1,03 - 1,13 (1 H, m), 1,22 - 1,35 (2 H, m), 1,47 - 1,57 (6 H, m), 1,67 - 1,79 (2 H, m), 1,90 - 1,97 (1 H, m), 2,21 - 2,48 (4 H, m), 2,91 - 3,01 (1 H, m), 3,27 - 3,33 (1 H, m), 3,47 - 3,53 (1 H, m), 3,72 - 3,78 (1 H, m), 4,50 - 4,71 (4 H, m), 4,83 - 4,88 (1 H, m), 5,17 - 5,36 (4 H, m), 5,84 - 5,96 (2 H, m), 6,87 (1 H, q, J=5,3 Hz).
[00362] MS m/z : 610 [M+H]+ (2) Resolução de 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptan- 2-il]óxi}carbonil)óxi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-2-({[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}amino)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de 6-prop-2-en-1-ila Fórmula 74
Figure img0072
[00363] O composto (0,24 g, 0,40 mmol) obtido no Exemplo 20(1) foi separado por cromatografia de coluna quiral (CHIRALPAK ID, n- Hexano/EtOH = 85:15) para obter uma fração do 1° pico como o com-posto de Exemplo 20(2)-A (0,056 g, óleo incolor) e a fração do 2° pico como o composto de Exemplo 20(2)-B (0,10 g, amorfo incolor).
[00364] Tempo de retenção: Exemplo 20(2)-A; 3,83 minutos, Exemplo 20(2)-B; 4,47 minutos. (CHIRAL PAK ID-3, n-Hexano/IPA = 85:15) (3) Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-propoxi-2-({1- [({[(1 R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1 ]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico (Exemplo 20) Fórmula 75
Figure img0073
[00365] O composto do título de Exemplo 20 (0,019 g) foi obtido (sólido incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 15-(4) usando o composto de Exemplo 20(2)-A (0,056 g, 0,092 mmol) obtida na Etapa (2) como um material de partida.
[00366] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 - 0,89 (12 H, m), 1,00 (1 H, dd, J=13,9, 3,3 Hz), 1,13 - 1,23 (1 H, m), 1,24 - 1,33 (1 H, m), 1,36 - 1,47 (2 H, m), 1,50 (3 H, d, J=5,5 Hz), 1,66 - 1,83 (3 H, m), 1,97 - 2,22 (3 H, m), 2,26 - 2,36 (2 H, m), 3,24 - 3,32 (1 H, m), 3,40 - 3,46 (1 H, m), 3,56 - 3,63 (1 H, m), 4,74 (1 H, m, J=9,6, 2,3 Hz), 6,72 (1 H, q, J=5,3 Hz).
[00367] MS m/z : 486 [M+H]+ Exemplo 21: Síntese de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3- [(4~fluorofenil)metóxi]-2-({1-[({[(1R.2R.4S)-1.3.3- trimetilbiciclo[2,2,1 ]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico Fórmula 76
Figure img0074
(1) carbonato de (1R,2R,4S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2-ila de 1-cloroetila Fórmula 77
Figure img0075
[00368] O composto do título (6,2 g) foi obtido (óleo incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 15(1) usando (+)-fencol (5,0 g, 32,41 mmol) como um material de partida.
[00369] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,86 (3 H, d, J=7,8 Hz), 1,10 - 1,17 (7 H, m), 1,22 (1 H, dd, J=10,4, 1,5 Hz), 1,42 - 1,54 (1 H, m), 1,56 - 1,62 (1 H, m), 1,67 - 1,81 (3 H, m), 1,85 (3 H, d, J=5,7 Hz), 4,25 - 4,34 (1 H, m), 6,41 - 6,47 (1 H, m).
[00370] MS m/z : 283 [M+Na]+ (2)2-{1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}amino)biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de 6-prop-2- en-1-ila
Figure img0076
[00371] O composto do título (0,29 g) foi obtido como uma mistura de diastereômero (amorfo incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 15-(2) usando sal de potássio (0,40 g, 0,81 mmol) do composto obtido no Exemplo 1-(2) e o composto (0,42 g, 1,63 mmol) obtido no Exemplo 21-(1) como materiais de partida.
[00372] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,79 - 0,90 (3 H, m), 1,00 - 1,12 (7 H, m), 1,15 - 1,22 (1 H, m), 1,41 - 1,58 (5 H, m), 1,62 - 1,77 (3 H, m), 2,20 - 2,28 (1 H, m), 2,36 - 2,45 (2 H, m), 2,96 (1 H, br s), 3,79 - 3,85 (1 H, m), 4,20 - 4,26 (1 H, m), 4,44 - 4,71 (6 H, m), 5,04 (1 H, br s), 5,19 - 5,36 (4 H, m), 5,85 - 5,95 (2 H, m), 6,80 - 6,93 (1 H, m), 7,02 (2 H, t, J=8,7 Hz), 7,25 - 7,28 (2 H, m).
[00373] MS m/z : 676 [M+H]+ (3) Resolução de 2-{1-[({[(1R.2R.4S)-1.3.3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan- 2-il]óxi}carbonil)óxi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({[(prop-2-en-1- H}δxi]carbonil}amino)biciclo[3110]hexano∑26∑dicarboxilato de 6∑prop∑2∑ en-1-ila Fórmula 79
Figure img0077
[00374] O composto (0.19 g. 0.28 mmol) obtido no Exemplo 21(2) foi separado por cromatografia de coluna quiral (CHIRALPAK ID. n- Hexano/EtOH = 85:15) para obter uma fração do 1° pico como o com-posto de Exemplo 21(3)-A (0.061 g) e a fração do 2° pico como o com-posto de Exemplo 21(3)-B (0.042 g) (ambos foram ôleos incolores).
[00375] Tempo de retenção: Exemplo 21(3)-A; 3.43 minutos. Exemplo 21(3)-B; 4.60 minutos (CHIRAL PAK ID-3. n-Hexano/EtOH = 85:15) (4) Ácido (1 R.2R.3R.5R.6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4~fluorofenil)metóxi]- 2-({1-[({[(1R.2R.4S)-1.3.3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2- il]0xi}carbonil}0xi]et0xj}carbonil}bjciclo[3±1^]hexano∑6∑carboxilico (Exemplo 21)
Figure img0078
[00376] O composto do título de Exemplo 21 (0,024 g) foi obtido (sólido incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 15-(4) usando o composto de Exemplo 21(3)-B (0,042 g, 0,063 mmol) obtido no Exemplo 21(3) como um material de partida.
[00377] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 (3 H, s), 0,97 - 1,21 (8 H, m), 1,37 - 1,48 (4 H, m), 1,52 - 1,66 (4 H, m), 1,70 (1 H, br d, J=3,3 Hz), 1,91 - 2,05 (3 H, m), 2,17 - 2,37 (2 H, m), 3,72 (1 H, m), 4,18 (1 H, d, J=1,6 Hz), 4,45 (1 H, d, J=11,6 Hz), 4,55 (1 H, d, J=11,9 Hz), 6,69 (1 H, q, J=5,5 Hz), 7,12 - 7,19 (2 H, m), 7,26 - 7,32 (2 H, m).
[00378] MS m/z : 552 [M+H]+
[00379] Produção de formas ativas (II)-4 a (II)-14 Fórmula 81
Figure img0079
(II)-A
[00380] As fórmulas estruturais, nomes e dados de intrumento (1H RMN e dados de espectro de MS detectados) de compostos de forma ativa sintetizados por um método de acordo com o processo de produção descrito no WO03/061698 ou WO2011/061935 (Composto nos (II)- 4 a (II)-13) e um composto de forma ativa sintetizado por um método de acordo com o processo de produção descrito no Exemplo 38 (Composto n° (II)-14) são mostrados na Tabela A. Tabela A
Figure img0080
Legenda da Tabela: Composto n°; Estrutura; Nome Químico; Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(1R)-1-(4-fluoro-3- metoxifenil)etóxi]biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico; Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-{[4- (trifluorometil)fenil]metóxi}biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico; Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3-fluorofetil) metó- xi]biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico; Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3- metilbutóxi)biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico; Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2-il)metóxi]-6- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico; Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(ciclopentilóxi)-6- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico; Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-3-il)metóxi]-6- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico; Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(5-cloropiridin-2-il)metóxi]-6- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico; Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- metilfenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico; Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(2-oxo-1,2-di-hipiridin-4- il)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico; Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico.
[00381] As fórmulas estruturais, nomes e dados de intrumento (1H RMN e dados de espectro de MS detectados) de compostos sintetizados da mesma maneira como no Exemplo 4 usando as formas ativas correspondentes descritas na [Tabela A] como materiais de partida são mostrados na Tabela B (Exemplos nos 22 a 30). Tabela B
Figure img0081
Legenda da Tabela: Exemplo; Estrutura; Nome Químico; CLOROFÓRMIO-6; Ácido (1S,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1S)-1- [(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1-carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-{[4- (trifluormetil)fenil]metóxi)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico; Ácido (1S,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metóxi]-2- ({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1-carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-{[4- (trifluormetil)fenil]etóxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico; Ácido (1S,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2-il)metóxi]-6- fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico; Ácido (1S,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(1R)-1-(4-fluoro-3- metoxifenil)etóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico; Ácido (1S,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(5-cloropiridin-2-il)metóxi]-6- fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico; Ácido (1S,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-3-il)metóxi]-6- fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico; Ácido (1S,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4-fluoro-3-[(4- metilfenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico; Ácido (1S,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-(3-metilbutóxi)-2-({(1S)-1- [(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico; Ácido (1S,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(ciclopentilóxi)-6-fluoro-2-({(1S)-1- [(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico.
[00382] As fórmulas estruturais, nomes e dados de intrumento (1H RMN e dados de espectro de MS detectados) de compostos sintetizados da mesma maneira como no Exemplo 1 usando as formas ativas correspondentes descritas na [Tabela A] como materiais de partida são mostrados na Tabela C (Exemplos nos 31 a 34). Tabela C
Figure img0082
Legenda da Tabela: Exemplo; Estrutura; Nome Químico; Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5- metil-2-(propan-2-il)ciclo-hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-{[4- (trifluorometil)fenil]metóxi}biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico; Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metóxi-2- ({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-{[4- (trifluorometil)fenil]metóxi}biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico; Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2-il)metóxi]-6- fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-{[4- (trifluorometil)fenil]metóxi}biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico; Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-{[4-metilfenil)metóxi-2- ({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-{[4- (trifluorometil)fenil]metóxi}biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico.
[00383] As fórmulas estruturais, nomes e dados de intrumento (1H RMN e dados de espectro de MS detectados) de compostos sintetizados da mesma maneira como no Exemplo 1 são mostrados na Tabela D (Exemplos nos 35 a 37), exceto que as etapas que correspondem ao Exemplo 1-(2) foram realizadas usando um composto conhecido de ciclo-hexanocarboxilato de clorometila, benzoate de clorometila ou 2,2- dimetilpropanoato de clorometila em vez de carbonato de (1R,2S,5R)- 5-metil-2-(propan-2-il)ciclo-hexila de (1R)-1-cloroetila. Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({(1S)-1-[(2,2- dimetilpropanoil)óxi]etóxi}carbonil)-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-{[(1S)-1-(benzoylóxi)etóxi]carbonil}-6- fluoro-3-[(4-fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({(1S)-1-[(ciclo- hexanocarbonil)óxi]etóxi}carbonil)-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico podem ser sinteti-zados da mesma maneira. Tabela D
Figure img0083
Legenda da Tabela: Exemplo; Estrutura; Nome Químico; Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(2,2- dimetilpropanoil)óxi]metóxi}carbonil)-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico; Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2{[(benzoilóxi)metóxi]carbonil-1}-6- fluoro-3-[{4-fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico; Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(ciclo- hexanocarbonil)óxi]metóxi}carbonil)-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico. Exemplo 38: Síntese de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({(1 S)-1-[(triciclo[3,3,1, 13’7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico Fórmula 82
Figure img0084
(1) Síntese de cloro[(1R)-3-oxociclopentil]propanodioato de dietila Fórmula 83
Figure img0085
[00384] A uma solução de hidreto de alumínio de lítio (230 mg, 6,061 mmol) em THF (20 mL), uma solução de (R)-(+)-1,1-bi-2-naftol (3,72 g, 13,0 mmol) em THF (25 mL) foi adicionada a 1 a 4°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 50 minutos, peneiras moleculares 4A (10,00 g), carbonato de sódio (280 mg, 2.642 mmol) e 2-cloropropanodioato de dietila (130,35 g, 612 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 40°C durante 30 minutos, ciclopent-2-en-1- ona (60,00 g, 730,8 mmol) foi adicionada gota a gota, e a mistura cor-respondente foi agitada a 40°C durante 4 horas. O material insolúvel foi filtrado em temperatura ambiente, o filtrado foi concentrado sob pressão resuzida para obter uma mistura contendo o composto do título (202,39 g) (óleo marrom). A mistura contendo o composto do título foi usada na reação seguinte sem ser purificada. A pureza ótica foi de 90,85% de ee na análise por cromatografia de coluna quiral. Tempo de retenção: (R) forma; 6,58 minutos, (S) forma; 15,38 minutos (CHIRAL PAK AY-3, taxa de fluxo: 1,0 mL/minuto, n-Hexano/EtOH = 90/10).
[00385] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,24 - 1,37 (6 H, m), 1,88 - 2,07 (1 H, m), 2,12 - 2,30 (2 H, m), 2,32 - 2,46 (2H, m), 2,47 - 2,58 (1 H, m), 3,16 - 3,32 (1 H, m), 4,22 - 4,40 (4 H, m).
[00386] MS m/z : 277 [M+H]+ (2) Síntese de (1S,5R,6S)-2-oxobiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila Fórmula 84
Figure img0086
[00387] A uma solução em N-metil-2-pirrolidinona (630 g) do composto (202,39 g, 612 mmol) obtido no Exemplo 38(1), cloreto de lítio (51,89 g, 1,224 mol) e ácido acético (36,75 g, 612 mmol) foram adicionados a 7 a 12°C, a mistura foi agitada a 125°C durante 4 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e tolueno e 10% de salina foram adicionados, seguidos por separação líquido- líquido. A camada orgânica foi lavada duas vezes com 10% de salina. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, seguido por azeotropia duas vezes usando IPA. IPA (30 mL) foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi aquecida para 50°C. O aquecimento da solução misturada foi interrompida. Em seguida, n-heptano (30 mL) foi adicionado, e a mistura foi resfriada com gelo com agitação. Os sólidos em precipitação foram coletados por filtração. Os sólidos foram lavados com um solvente misturado resfriado com gelo de IPA e N- heptano (1/1, 45 mL) e em seguida secados por arejamento usando nitrogênio para obter o composto do título (53,87 g) como um enantiô- mero único (sólido marrom-claro). A pureza ótica foi de >99% de ee na análise por cromatografia de coluna quiral. Os dados de espectro fo- ram confirmados serem consistentes com aquele de um composto obtido por um método documentado (veja J. Med. Chem., 2000, 43, 4893-4909). Tempo de retenção: (1S,5R,6S) forma; 8,52 minutos, (1R,5S,6R) forma; 9,87 minutos (CHIRAL PAK AY-3, taxa de fluxo: 1,0 mL/minuto, n-Hexano/EtOH = 90/10).
[00388] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,27 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,99 - 2,18 (4 H, m), 2,19 - 2,26 (1 H, m), 2,27 - 2,31 (1 H, m), 2,49 - 2,54 (1 H, m), 4,16 (2 H, q, J=7,1 Hz).
[00389] MS m/z :169[M+H]+ (3) Síntese de (1S.5R.6S)-2-[(trimetilsilil)óxi]biciclo[3.1.0]hex-2-eno-6- carboxilato de etila Fórmula 85
Figure img0087
[00390] A uma solução em tolueno (23,1 mL) de (1S,5R,6S)-2- oxobiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila (5,0 g, 29,73 mmol) obtida no Exemplo 38(2), trietilamina (6,22 mL, 44,59 mmol) e triflato de trimetilsilila (7,93 g, 35,67 mmol) foram adicionados gota a gota sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Água (60 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Após separação entre camadas orgânicas e aquosas, a camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e salmoura (20 mL) nesta ordem. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão resuzida para obter o composto do título (9,91 g, 28,7 mmol). O composto foi usado diretamente na reação seguinte sem ser também filtrado.
[00391] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,22 (9 H, s), 1,21 - 1,27 (3 H, m), 2,08 - 2,19 (1 H, m), 2,20 - 2,28 (1 H, m), 2,28 - 2,41 (2 H, m), 2,52 - 2,66 (1 H, m), 4,11 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,30 - 4,39 (1 H, m). (4) Síntese de (1S,3R,5R,6S)-3-hidróxi-2-oxobiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxilato de etila Fórmula 86
Figure img0088
[00392] A uma suspensão de metiltrioxorênio(VII) (35,8 mg, 0,144 mmol) em acetonitrila (28,7 mL) resfriada com água gelada, ácido acético (173 mg, 2,87 mmol), piridina (68,2 mg, 0,86 mmol) e uma solução aquosa de 30% de peróxido de hidrogênio (4,99 mL, 48,9 mmol) foram adicionados gota a gota. A solução em acetonitrila (5,0 mL) de (1S,5R,6S)-2-[(trimetilsilil)óxi]biciclo[3,1,0]hex-2-eno-6-carboxilato de etila (6,91 g, 28,7 mmol) obtido no Exemplo 38(3) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Metiltrioxorênio(VII) (17,9 mg, 0,0719 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução de carbonato de sódio (609 mg, 5,75 mmol) em água (5,0 mL) e uma solução de pentaidrato de tiossulfato de sódio (12,5 g, 50,3 mmol) em água (50 mL) foram adicionadas sob água gelada, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila (100 mL) duas vezes. Sulfato de sódio anidroso foi adicionado à camada orgânica obtida, e a mistura foi deixada repousar em temperatura ambiente durante 14 horas. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Éter isopropílico (50 mL) foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi agitada. Os sólidos em precipitação foram coletados por filtração para obter o composto do título (3,26 g) (sólido incolor).
[00393] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δppm 1,22 - 1,33 (3 H, m), 1,94 - 2,11 (1 H, m), 2,20 - 2,27 (1 H, m), 2,33 - 2,39 (1 H, m), 2,48 - 2,56 (1 H, m), 2,61 - 2,69 (1 H, m), 3,90 - 4,02 (1 H, m), 4,12 - 4,22 (3 H, m).
[00394] MS m/z :185[M+H]+ (5) Síntese de (1S.3R.5R.6S)-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2- oxobiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila Fórmula 87
Figure img0089
[00395] A uma solução em tetra-hiropirano (3,0 mL) de (1S,3R,5R,6S)-3-hidróxi-2-oxobiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila (0,53 g, 2,88 mmol) obtido no Exemplo 38(4) e 2,2,2- tricloroetanimidato de (4-fluorofenil)metila (1,25 g, 4,60 mmol), ácido trifluorometanossulfônico (0,065 mL, 0,575 mmol) foi adicionado gota a gota sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Água foi adicionada à solução de reção, seguida por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica obtida foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Biotage SNAP Ultra 50 g, hexano:cetato de etila = 100:0 a 35:65) para obter o composto do título (0,59 g) (óleo incolor).
[00396] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,23 - 1,29 (3 H, m), 2,06 - 2,20 (2 H, m), 2,24 - 2,35 (1 H, m), 2,40 - 2,53 (2 H, m), 3,76 (1 H, t, J=8,3 Hz), 4,08 - 4,18 (2 H, m), 4,56 (1 H, d, J=11,6 Hz), 4,83 (1 H, d, J=11,7 Hz), 6,97 - 7,06 (2 H, m), 7,31 (2 H, t, J=6,1 Hz).
[00397] MS m/z :315 [M+Na]+ (6) Síntese de (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2-{[(R)-2- metilpropano-2-sulfinil]imino}biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila Fórmula 88
Figure img0090
[00398] A uma solução em tetra-hirofurano (6,8 mL) de (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2-oxobiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxilato de etila (1,00 g, 3,42 mmol) obtido no Exemplo 38(5) e (R)- (+)-2-metil-2-propanossulfinamida (0,83 g, 6,84 mmol), etóxido de titâ- nio(IV) (2,12 mL, 10,26 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 70°C durante 12 horas. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada, seguida por extração com clorofórmio. A camada orgânica obtida foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Biotage SNAP Ultra 50 g, hexano:cetato de etila = 100:0 a 30:70) para obter o composto do título (0,829 g) (óleo incolor).
[00399] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,14 - 1,31 (12 H, m), 1,81 - 1,87 (1 H, m), 2,02 - 2,09 (1 H, m), 2,33 - 2,48 (2 H, m), 3,64 - 3,69 (1 H, m), 3,97 (1 H, t, J=7,9 Hz), 4,08 - 4,17 (2 H, m), 4,49 - 4,62 (1 H, m), 4,92 (1 H, d, J=11,7 Hz), 6,99 - 7,05 (2 H, m), 7,24 - 7,30 (2 H, m).
[00400] MS m/z: 396 [M+H]+ (7) Síntese de (1S,3R,5R,6S)-2-ciano-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2-{[(R)- 2-metilpropano-2-sulfinil]amino}biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila Fórmula 89
Figure img0091
[00401] A uma solução em tetra-hirofurano (4,2 mL) de (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2-{[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]imino}biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila (0,83 g, 2,09 mmol) obtido no Exemplo 38(6), fluoreto de césio (1,59 g, 10,5 mmol) e cianeto de trimetilsilila (0,323 g, 6.28 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 2 horas. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada, seguida por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi separada e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Uma solução misturada de hexano:cetato de etila = 9:1 foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi agitada. Em seguida, o precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (0,77 g) (sólido incolor).
[00402] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,19 (9 H, s), 1,24 (3 H, t, J=7,2 Hz), 1,69 (1 H, t, J=3,0 Hz), 2,06 - 2,17 (2 H, m), 2,25 - 2,33 (1 H, m), 2,51 (1 H, dd, J=6,6, 2,9 Hz), 3,48 - 3,59 (2 H, m), 4,06 - 4,16 (2 H, m), 4,52 - 4,63 (2 H, m), 7,05 (2 H, t, J=8,7 Hz), 7,31 - 7,37 (2 H, m).
[00403] MS m/z : 445 [M+Na]+ (8) Síntese de (1S,2S,3R,5R,6S)-2-amino-2-ciano-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila Fórmula 90
Figure img0092
[00404] A uma solução em tetra-hirofurano (1,8 mL) de (1S,3R,5R,6S)-2-ciano-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2-{[(R)-2-metilpropano- 2-sulfinil]amino}biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila (0,77 g, 1,81 mmol) obtido no Exemplo 38(7), uma solução a 2 mol/L de ácido clorí-drico em etanol (4,5 mL, 9,00 mmol) foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada, seguida por extração com clorofórmio. As camadas aquosas e orgânicas foram separadas, e a camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida. Éter isopropílico foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi agitada para obter o composto do título (0,51 g) (sólido incolor).
[00405] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,24 (3 H, t, J=7,2 Hz), 1,75 (1 H, t, J=3,1 Hz), 1,92 - 2,11 (4 H, m), 2,27 - 2,34 (2 H, m), 3,34 (1 H, dd, J=9,1, 6,7 Hz), 4,07 - 4,15 (2 H, m), 4,51 (1 H, d, J=11,9 Hz), 4,60 (1 H, d, J=12,0 Hz), 7,04 (2 H, t, J=8,7 Hz), 7,31 (2 H, dd, J=8,4, 5,5 Hz).
[00406] MS m/z: 319 [M+H]+ (9) Síntese de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico (Composto n° II-15) Fórmula 91
Figure img0093
[00407] A uma solução de hidróxido de sódio (1,47 g, 7,36 mmol) em água (5,9 mL), uma solução aquosa de 30% de peróxido de hidrogênio (0,081 mL, 0,79 mmol) e a solução em sulfóxido de dimetila (0,53 mL) de (1S,2S,3R,5R,6S)-2-amino-2-ciano-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila (0,16 g, 0,53 mmol) obtida no Exemplo 38(8) foram adicionadas gota a gota sob resfriamento com gelo. A temperatura foi elevada para temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A temperatura foi elevada para 100°C, e a mistura reacional foi agitada durante 5 horas. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi ajustada ao pH = aproximadamente 1 com ácido clorídrico a 4 M, agitada durante 1 hora, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, e uma fração contendo o composto de interesse foi concentrada sob pressão reduzida. EtOH foi adicionado ao resíduo solidificado, e a mistura foi agitada. Em seguida, o precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (Composto n° II-15) (0,046 g) (sólido incolor).
[00408] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,65 - 1,73 (1 H, m), 1,73 - 1,81 (1 H, m), 1,85 (1 H, dd, J=7,2, 2,8 Hz), 2,05 - 2,20 (2 H, m), 3,42 - 3,71 (1 H, m), 4,32 (1 H, d, J=11,5 Hz), 4,48 (1 H, d, J=11,4 Hz), 7,07 - 7,18 (2 H, m), 7,34 (2 H, dd, J=8,6, 5,7 Hz).
[00409] MS m/z : 310 [M+H]+ (10) Síntese de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2- ({[(prop-2-en-1-il)óxi]carbonil}amino)biciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxílico Fórmula 92
Figure img0094
[00410] A uma mistura de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico (0,49 mg, 1,58 mmol) obtida no Exemplo 38(9), 1,4-dioxano (3,2 mL) e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5,6 mL), cloroformiato de alila (0,34 mL, 3,17 mmol) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas. Água e acetato de etila foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Em seguida, as camadas orgânicas e aquosas foram separadas, e a camada aquosa obtida foi ajustada ao pH 1 pela adição de ácido clorídrico 2 M, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, em seguida filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para obter uma mistura contendo o composto do título (0,53 g) (amorfo). A mistura foi usada na reação seguinte sem ser também filtrada.
[00411] MS m/z : 394 [M+H]+ (11) Síntese de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-6- {[(prop-2-en-1-il)óxi]carbonil}-2-({[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}amino)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxílico Fórmula 93
Figure img0095
[00412] A uma solução em tetra-hirofurano (0,34 mL) de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2-({[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}amino)biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico (0,050 g, 0,12 mmol) obtido no Exemplo 38(10), 4-dimetilaminopiridina (3,88 mg, 0,032 mmol), 4-metilmorfolina (0,021 mL, 0,19 mmol) e cloroformiato de alila (0,015 mL, 0,14 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 4 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada, seguida por extração com clorofórmio. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Biotage SNAP Ultra 50 g, clorofórmio:metanol = 100:0 a 90:10) para obter o composto do título (0,018 g) (amorfo mar- rom).
[00413] MS m/z : 434 [M+H]+ (12) Síntese de 6-prop-2-en-1-il 2-[(1S)-1-{[(3R,5S)- triciclo[3,3,1, 13,7]decano-1-carbonil]óxi}etil](1 S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}amino)biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato Fórmula 94
Figure img0096
[00414] A uma solução em sulfóxido de dimetila (3,3 mL) de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-6-{[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}-2-({[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}amino)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxílico (0,14 g, 0,33 mmol) obtida no Exemplo 38(11), carbonato de potássio (0,067 g, 0,48 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Em seguida, triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carboxilato de (1R)-1-cloroetila (0,16 g, 0,35 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura. O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia de coluna de sílica-gel (Biotage SNAP Ultra 10 g, hexa- no:cetato de etila = 95:5 a 30:70) para obter o composto do título (0,15 g) (óleo amarelo pálido).
[00415] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,48 (3 H, d, J=5,4 Hz), 1,55 (2 H, d, J=4,4 Hz), 1,62 - 1,75 (6 H, m), 1,82 - 1,91 (6 H, m), 1,95 - 2,18 (5 H, m), 2,23 - 2,33 (1 H, m), 2,57 (1 H, dd, J=6,9, 3,0 Hz), 4,39 - 4,62 (6 H, m), 5,15 - 5,36 (5 H, m), 5,83 - 5,95 (2 H, m), 6,91 (1 H, q, J=5,4 Hz), 6,99 - 7,06 (2 H, m), 7,20 - 7,25 (2 H, m).
[00416] MS m/z : 662 [M+Na]+ Exemplo 38: Síntese de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({(1 S)-1-[(triciclo[3,3,1, 13’7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico Fórmula 95
Figure img0097
[00417] A uma solução em clorofórmio (0,73 mL) de 6-prop-2-en-1-il 2-[(1S)-1-{[(3R,5S)-triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil]óxi}etil](1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2-({[(prop-2- en-1-il)óxi]carbonil}amino)biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato (0,14 g, 0,21 mmol) obtido no Exemplo 38(12), ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (0,034 g, 0,22 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (2,5 mg, 0,002 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (YMC C18 12 g, água:acetonitrila = 95:5 a 5:95). Uma fração contendo o composto do título foi concentrada. Éter iso- propílico foi adicionada ao resíduo obtido, e a mistura foi agitada. O precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (0,021 g) (sólido incolor).
[00418] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,46 (3 H, d, J=5,4 Hz), 1,64 - 1,76 (7 H, m), 1,87 (6 H, s), 1,96 - 2,05 (5 H, m), 2,10 - 2,19 (1 H, m), 2,23 - 2,33 (1 H, m), 3,59 - 3,69 (1 H, m), 4,42 (2 H, s), 6,88 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,00 (2 H, t, J=8,1 Hz), 7,20 (2 H, t, J=6,4 Hz).
[00419] MS m/z : 514 [M-H]- Exemplo 39: Síntese de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({(1 R)-1-[({[(1 R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico Fórmula 96
Figure img0098
[00420] O composto do título (Exemplo No. 39) (0,010 g) foi obtido (sólido incolor) pelo mesmo procedimento que no Exemplo 38(12) e Exemplo 38(13) usando ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-6-{[(prop-2-en-1-il)óxi]carbonil}-2-({[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}amino)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxílico (0,20 g, 0,46 mmol) obtido no Exemplo 38(11) e carbonato de (1R)-1-cloroetil (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo-hexila (0,29 g, 1,11 mmol).
[00421] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,37 - 1.13 (13 H, m), 1.28 - 1,52 (3 H, m), 1,56 - 1,77 (4 H, m), 1,77 - 2.03 (4 H, m), 2.17 - 2,29 (2 H, m), 3.45 - 3.66 (1 H, m), 4.33 - 4,54 (3 H, m), 6.63 - 6.69 (1 H, m), 7.11 - 7.37 (4 H, m).
[00422] MS m/z : 534 [M-H]- Exemplo de Referência 1: Síntese de ácido ((1S,2R,3R,5R,6S)-2- amino-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-6-({(1 R)-1-[(triciclo[3,3,1, 13’7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxílico Fórmula 97
Figure img0099
(1) Síntese de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-5'-oxo- 3'-{[(prop-2-en-1-il)óxi]carbonil}spiro[biciclo[3,1,0]hexano-2,4'- [1,3]oxazolidina]-6-carboxílico Fórmula 98
Figure img0100
[00423] A uma solução em tolueno (2,3 mL) de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2-({[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}amino)biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico (0,096 g, 0,24 mmol) obtido no Exemplo 38(10), 37% de formalina (0,06720 mL, 0,8968 mmol) e monoidrato de ácido toluenossulfônico (2,32 mg, 0,012 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 120°C durante 4 horas e em seguida também agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para obter uma mistura contendo o composto do título (0,19 g) (amorfo amarelo pálido). A mistura foi usada na reação seguinte sem outra purificação.
[00424] MS m/z : 404 [M-H]- (2)Síntese de 6-{(1 R)-1-[(triciclo[3,3,1, 13’7]decano-1- carbonil)óxi]etil}(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-5'-oxo-3'H- espiro[biciclo[3,1,0]hexano-2,4'-[ 1,3]oxazolidina]-3',6-dicarboxilato-3'- de prop-2-en-1-ila Fórmula 99
Figure img0101
[00425] A uma solução em sulfóxido de dimetila (1,6 mL) de ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-5'-oxo-3'-{[(prop-2-en-1- il)óxi]carbonil}spiro[biciclo[3,1,0]hexano-2,4'-[1,3]oxazolidina]-6- carboxílico (0,19 g, 0,476 mmol) obtido em (1), carbonato de potássio ++ (0,714 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Em seguida, triciclo[3,3,1,13,7]decano- 1-carboxilato de (1R)-1-cloroetila (0,16 g, 0,35 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura. O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia de coluna de sílica-gel (Biotage SNAP Ultra 10 g, hexa- no:cetato de etila = 95:5 a 50:50) para obter uma mistura contendo o composto do título (0,088 g) (óleo marrom).
[00426] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,41 - 1,47 (3 H, m), 1,63 - 2,10 (15 H, m), 2,17 - 2,45 (5 H, m), 4,01 - 4,21 (1 H, m), 4,21 - 4,39 (1 H, m), 4,45 - 4,62 (3 H, m), 5,12 - 5,36 (4 H, m), 5,84 - 5,94 (1 H, m), 6,75 - 6,89 (1 H, m), 6,90 - 7,08 (2 H, m), 7,11 - 7,24 (2 H, m). (3) Síntese de ácido ((1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-6-({(1 R)-1-[(triciclo[3,3,1, 13’7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxílico Fórmula 100
Figure img0102
[00427] A uma solução em clorofórmio (1,4 mL) de 6-{(1R)-1- [(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1-carbonil)óxi]etil}(1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-5'-oxo-3'H-espiro[biciclo[3,1,0]hexano-2,4'- [1,[3] azolidina]-3',6-dicarboxilato de 3'-prop-2-en-1-ila (0,088 g, 0,14 mmol) obtido em (2), ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (0,23 g, 0,14 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,2 mg, 0,0001 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 ho- ras. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, acetonitrila (2.0 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração e secado para obter o composto do título (0,014 g) (sólido incolor).
[00428] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (3 H, d, J=5,4 Hz), 1,61 - 2,02 (18 H, m), 2,07 - 2,20 (2 H, m), 3,53 - 3,61 (1 H, m), 4,31 (1 H, d, J=11,5 Hz), 4,48 (1 H, d, J=11,6 Hz), 6,64 - 6,70 (1 H, m), 7,10 - 7,18 (2 H, m), 7,31 - 7,39 (2 H, m).
[00429] MS m/z : 516[M+H]+
Teste 1: Teste de ligação de [35S]GTPYS
[00430] Células de CHO estavelmente expressando receptores de glutamato metabotrópicos de mGluR2 e mGluR3 humanos foram culti-vados a 37°C sob 5% de CO2 usando meio de Eagle modificado por Dulbecco [1% de prolina, piruvato de sódio a 1 mM, ácido succínico a 1 mM, succinato dissódico a 1 mM, 100 unidades/mL de penicilina, 100 μg/mL de estreptomicina, 400 (mGluR2) ou 300 (mGluR3) μg/mL de hidromicina B, L-glutamina a 2 mM (adicionado justamente antes do uso)] contendo 10% de soro bovino fetal dialisado. As células em um estado confluente foram lavadas com PBS(-), em seguida dissociadas usando um raspador de célula, e centrifugadas a 1000 rpm durante 5 minutos a 4°C para recuperar as células. O pélete obtido foi suspenso em um tampão de HEPES a 20 mM (pH 7,4) (mGluR2) ou tampão de HEPES a 20 mM contendo EDTA a 1 mM (pH 7,4) (mGluR3), e a suspensão foi homogeneizada em um homogeneizador de Teflon(R) e em seguida centrifugada a 48.000 x g durante 20 minutos a 4°C para obter um pélete novamente. O pélete obtido foi submetido a dois ciclos adicionais de lavagem e centrifugação e em seguida homogeneizado com o tampão descrito acima para obter uma fração de membrana crua. A fração de membrana crua foi diluída com um tampão durante um teste de ligação (concentração final: HEPES a 20 mM, NaCl a 100 mM, MgCl2 a 10 mM, GDP a 10 μM, 10 μg/mL de saponina, 0,1% de BSA) (mGluR2) ou (concentração final: HEPES a 20 mM, EDTA a 1 mM, NaCl a 100 mM, MgCl2 a 10 mM, GDP a 10 μM, 10 μg/mL de saponi- na, 0,1% de BSA) (mGluR3). À fração de membrana crua contendo 10 μg de ensaio/proteínas de membrana, os compounds (II)-1 a (II)-15 foram, cada, adicionado, e a mistura foi incluída a 30°C durante 20 minutos. Em seguida, glutamato (concentração final: 20 (mGluR2) ou 1 (mGluR3) μM) e [35S]GTPyS (concentração final: 0,15 nM) foram adicionados a isto, e a mistura foi incluída a 30°C durante 1 hora. A solução desse modo incubada foi filtrada por sucção sobre filtro Whatman GF/C, e o filtro foi lavado com 1000 μL de um tampão de HEPES resfriado a 20 mM (pH 7,4) (mGluR2) ou tampão de HEPES a 20 mM contendo EDTA a 1 mM (pH 7,4) (mGluR3). Um coquetel de cintilação foi adicionado ao filtro obtido, e a radioatividade de ligação de membrana foi medida usando um Contador de cintilação líquido. A radioatividade residual na ausência de glutamato foi definida como ligação não específica, e a diferença da radioatividade residual na presença de glutamato foi definida como ligação específica. A partir da inibição por cento de ligação específica na variação de concentrações de compostos (II)-1 a (II)-15, uma curva de inibição foi obtida usando análise não linear. As concentrações em que compostos (II)-1 a (II)-15 inibiram 50% de ligação específica (IC50) foram calculadas a partir da curva de inibição. Os resultados são mostrados na seguinte Tabela 1: Tabela 1
Figure img0103
Teste 2: Teste de estabilidade em solução
[00431] Um teste para determinar a estabilidade de compostos inventivos (I-A) ou (I) em uma solução de ácido clorídrico (pH 1,2) e tampão de fosfato a 20 mM (pH 6,5) foi conduzido de acordo com o método seguinte.
[00432] Um composto foi dissolvido em uma solução de ácido clorídrico (pH 1,2) contendo ácido clorídrico e cloreto de sódio ou um tampão de fosfato a 20 mM (pH 6,5) contendo hidrogenfosfato de dissódio, di-higenfosfato de sódio e cloreto de sódio para preparar uma solução com uma concentração de cerca de 50 μg/mL (próxima da concentração saturada quando o composto não foi dissolvido). A solução foi incubada a 37°C durante 1 hora e a concentração do composto antes e após a incubação foi quantificada por cromatografia líquida de alta performance para calcular o resíduo percentual do composto. Os compostos tendo baixa solubilidade foram avaliados como sendo não aplicá- ves.
[00433] Os resíduos po cento de compostos representativos na so-lução de ácido clorídrico solução (pH 1,2) e no tampão de fosfato a 20 mM (pH 6,5) são mostrados na seguinte Tabela 2: Tabela 2
Figure img0104
Legenda da Tabela: Composto n°; Exemplo; Resíduo percentual do composto.
[00434] Como demonstrado acima, os compostos inventivos foram altamente estáveis nas soluções, estimulando o estômago e o intestine delgado, assim poder-se-ia supor que eles existiriam como uma forma de profármaco no trato digestivo.
Teste 3: Teste para Formação Percentual de Composto (II)-A ou (II) em frações de fígado S9
[00435] A formação percentual de Composto (II)-A ou (II) em frações de fígado S9 foi confirmada para Composto Inventivo (I-A) ou (I) de acordo com o método seguinte.
[00436] Cada Composto Inventivo foi adicionado a um tampão de fosfato de sódio-potássio (0,25 mol/L, pH 7,4) contendo uma fração de fígado S9 (humano: XenoTech, LLC/H0620.S9/Lot. 0810471, macaco: XenoTech, LLC/P2000.S9/Lot. 0910273), e a mistura foi incubada (37°C) durante 15 minutos na presença de um co-factor. A concentra-ção final do Composto Inventivo e a concentração de proteína em uma mistura reacional foram ajustados para 1 μmol/L e 1 mg protein/mL, respectivamente. Após a incubação, as reações foram terminadas adi-cionando-se os dois volumes de sulfóxido de dimetila. A proteína foi removida por centrifugação (2150 x g, 4°C, 10 minutos). O sobrena- dante resultante foi ajustado para análise por uma espectrometria de massa tandem de cromatografia líquida (LC-MS/MS).
[00437] O analito foi eluído em um modo gradiente linear usando Shimadzu Shim-pack XR-ODS (2,2 μm, 30 mm x 3,0 mm I.D.) como uma coluna de separação e 0,1% de ácido fórmico/acetonitrila solução (taxa de fluxo: 1,3 mL/minuto) como fase móvel. A análise de MS/MS de Composto Inventivo (I-A) ou (I), e Composto (II)-A ou (II) foi realiza-da usando um sistema Triple TOF 5600 ou Triple Quad 5500 com a interface TurbolonSpray (ambos sendo produtos de AB SCIEX) em modo de detenção de íon positive ou negativo.
[00438] A formação percentual de Composto (II)-A ou (II) nas fra- ções de fígado S9 é mostrada na Tabela 3 seguinte com respeito aos compostos inventivos. Tabela 3
Figure img0105
Legenda da Tabela: Composto n°; Exemplo; Percentual de formação (%) de forma ativa em fração de fígado S9; Forma Ativa; Macaco; Ser Humano.
[00439] O Composto Inventivo (I-A) ou (I) foi convertido em Composto (II)-A ou (II), desse modo permitindo a suposição da conversão dos profármacos em suas formas ativas em fígados humanos ou de macaco.
Teste 4: Medição de Concentrações de Plasma de Composto (II)-A ou (II) em Macacos na Administração Oral
[00440] As concentrações de plasma de Composto (II)-A ou (II) após administração oral de Composto (II)-A ou (II), e Composto Inventivo (I-A) ou (I) foram misturadas de acordo com o método seguinte.
[00441] Composto (II)-A ou (II), e o Composto Inventivo (I-A) ou (I) foram oralmente administrados a macacos cinomolgo machos (cndição de jejum) em uma dose de 1 mg/kg em termos de Composto (II)-A ou (II) (veículo: 0,5% de solução de celulose de metila; administrado a 5 mL/kg).
[00442] Antes da administração oral e 0,5 hora, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas e 24 horas após a administração oral, aproximadamente 0,3 mL de sangue foi tirado a partir da veia cefálica anterior (antico- agulante: EDTA-2K). O plasma coletado por centrifugação (2000 x g, 4°C, 15 minutos) foi armazenado congelado a -30°C até o uso para análise. No caso de análise, 50 μL da amostra de plasma foram des-congelados sob condições de resfriamento com gelo e após a adição de 200 μL de mistura de acetonitrila/metanol contendo uma substância de padrão interno, a mistura resultante foi agitada e centrifugada (3639 x g, 4°C, 10 minutos) para remover a proteína. O sobrenadante resul-tante foi submetido à análise de LC-MS/MS. O limite inferior de quanti-ficação para Composto (II)-A ou (II) foi 1 ng/mL para todas as amostras.
[00443] A concentração de plasma de pico (Cmax) e os dados de biodisponibilidade (BA) de Composto (II)-A ou (II) após a administração oral de compostos representativos a macacos são mostrados na Tabela seguinte 4. BA foi calculada na base da concentração de plas-ma de Composto (II)-A ou (II) após a administração intravenosa de Composto (II)-A ou (II). Tabela 4
Figure img0106
[00444] A administração oral de Composto Inventivo (I-A) ou (I) me-lhorou drasticamente a exposição de Composto (II)-A ou (II), demons-trando um excelente efeito de profármaco.
Aplicabilidade Industrial
[00445] Revelou-se que os compostos inventivos são muito úteis como profármacos de Composto (II)-A ou (II) que tem uma ação forte sobre receptores de glutamato metabotrópicos de grupo 2. Em consequência, os compostos inventivos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser usados como agentes para prevenção ou tratamento de condições que são controlados por antagonistas de re-ceptor de glutamato metabotrópicos de grupo 2, tais como transtornos de humor (incluindo transtorno de depressão e bipolar), transtorno de ansiedade, transtorno cognitivo, distúrbios do desenvolvimento, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, distúrbios de desenvolvimento associados com rigidez muscular, transtornos do sono, coreia de Hun-tington, transtornos alimentares, dependência de fármaco, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, insuficiência cerebral, edema cere-bral, distúrbios da medula espinhal, trauma na cabeça, inflamação e doenças relacionadas ao sistema imune.

Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I-A):
Figure img0107
na qual: R1 representa um grupo C1-6 alquila, um grupo heteroarila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, ou a fórmula seguinte (IIIA):
Figure img0108
(πia) na qual Rx representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, ou um grupo C1-6 alcóxi, em que o grupo C1-6 alquila e o grupo C1-6 alcóxi são cada qual opcionalmente, substituídos por um a três átomos de halogênio, e Ry representa um átomo de halogênio, um átomo de flúor, um grupo C1-6 alquila, ou um grupo C1-6 alcóxi, em que o grupo C1-6 alquila e o grupo C1-6 alcóxi são cada qual opcionalmente substituídos por um a três átomos de halogênio, R1' representa um átomo de halogênio ou um grupo C1-6 alquila,ou R1 e R1' opcionalmente formam um C3-8 cicloalcano juntamente com o átomo de carbono adjacente a estes, R2 representa um grupo C3-6 alquila, um grupo C3-8 cicloalquila opcionalmente substituídos por um a três grupos C1-6 alquila, um grupo C3-8 cicloalcóxi opcionalmente substituído por um a três grupos C1-6 alquila e opcionalmente tendo um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel, um grupo adamantila opcionalmente substituído por um a três grupos C1-6 alquila ou um grupo fenila, R3 representa um átomo de halogênio ou um grupo C1-6 alquila, e R4 representa um átomo de halogênio ou um átomo de flúor, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é um átomo de flúor, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo etila, um grupo 4-fluorofenila, um grupo 3,4-difluorofenila, um grupo 4-fluoro-3-metoxifenila, um grupo 4- (trifluorometil)fenila, um grupo 3-fluorofenila, um grupo 4-metilfenila, um grupo 6-cloropiridin-2-ila, um grupo 6-cloropiridin-3-ila, um grupo 5- cloropiridin-2-ila ou um grupo 2-metilpropila, R1' representa um átomo de halogênio ou um grupo metila, ou R1 e R1' opcionalmente formam um ciclopentano juntamente com o átomo de carbono adjacente a estes, R2 representa qualquer estrutura do seguinte grupo de fórmula (IIIB):
Figure img0109
R3 é um átomo de halogênio ou um grupo C1-6 alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é um átomo de halogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que: R1 é um grupo etila, um grupo 4-fluorofenila, um grupo 3,4- difluorofenila, um grupo 4-fluoro-3-metoxifenila, um grupo 4- (trifluorometil)fenila, um grupo 3-fluorofenila, um grupo 4-metilfenila, um grupo 6-cloropiridin-2-ila, um grupo 6-cloropiridin-3-ila, um grupo 5- cloropiridin-2-ila ou uma 2-metilpropila, R1' representa um átomo de halogênio ou um grupo metila, ou R1 e R1' opcionalmente formam um ciclopentano juntamente com o átomo de carbono adjacente a estes, R2 representa qualquer estrutura do seguinte grupo de fórmula (IIIB):
Figure img0110
e R3 é um átomo de halogênio ou um grupo C1-6 alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo 4-fluorofenila ou um grupo 3,4-difluorofenila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado pelo fato de que: R1 é um grupo 4-fluorofenila, R1' é um átomo de halogênio, e R2 representa qualquer estrutura do seguinte grupo de fórmula (IIIb):
Figure img0111
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo metila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I):
Figure img0112
em que R1 representa um grupo etila, um grupo 4-fluorofenila ou um grupo 3,4-difluorofenila, R2 representa qualquer estrutura do seguinte grupo de fórmula (IIIa’):
Figure img0113
e R3 representa um átomo de halogênio ou um grupo C1-6 alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R2 representa qualquer estrutura do seguinte grupo de fórmula (IIIb):
Figure img0114
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo metila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]metóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2-({[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]metóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1R)-1- [({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({1- [({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-propoxi-2-({1- [({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2- il]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1S)-1- [(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1-carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-{[4- (trifluorometil)fenil]metóxi}biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(1R)-1-(4- fluoro-3-metoxifenil)etóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(5-cloropiridin-2- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-3- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- metilfenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-(3-metilbutóxi)- 2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(ciclopentilóxi)-6-fluoro- 2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metóxi]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(2,2- dimetilpropanoil)óxi]metóxi}carbonil)-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2- {[(benzoylóxi)metóxi]carbonil}-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(ciclo- hexanocarbonil)óxi]metóxi}carbonil)-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, e Ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2- ({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]metóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2-({[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]metóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1R)-1- [({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1S)-1- [(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1-carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-{[4- (trifluorometil)fenil]metóxi}biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-2- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(1R)-1-(4- fluoro-3-metoxifenil)etóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(5-cloropiridin-2- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-cloropiridin-3- il)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- metilfenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-(3-metilbutóxi)- 2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(ciclopentilóxi)-6-fluoro- 2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, e Ácido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorofenil)metóxi]-2- ({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 9 a 11, caracterizado pelo fato de que é : Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-[(4- fluorofenil)metóxi]-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Figure img0115
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 9 a 11, caracterizado pelo fato de que é: Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4- difluorofenil)metóxi]-6-fluoro-2-({(1S)-1-[(triciclo[3,3,1,13,7]decano-1- carbonil)óxi]etóxi}carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Figure img0116
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 9 a 11, caracterizado pelo fato de que é: Ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-2-({(1R)-1- [({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclo- hexil]óxi}carbonil)óxi]etóxi}carbonil)-3-propoxibiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Figure img0117
17. Fármaco, caracterizado pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
18. Agente, caracterizado pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para prevenção ou tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste em distúrbios de humor, incluindo transtorno de depressão e bipolar, transtorno de ansiedade, transtorno cognitivo, distúrbios do desenvolvimento, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, transtornos do sono, coreia de Huntington, transtornos alimentares, dependência de fármaco, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, trauma na cabeça, inflamação e doenças relacionadas ao sistema imune.
19. Agente, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a condição é um distúrbio de humor selecionado de depressão e distúrbio bipolar.
20. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um fármaco, agente, composição ou medicamento para prevenção ou tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste em distúrbios de humor, transtorno de ansiedade, transtorno cognitivo, distúrbios do desenvolvimento, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, transtornos do sono, coreia de Huntington, transtornos alimentares, dependência de fármaco, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, trauma na cabeça, inflamação e doenças relacionadas ao sistema imune.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a condição é um distúrbio de humor selecionado de depressão e distúrbio bipolar.
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