RU2739318C2 - Пролекарство производного аминокислоты - Google Patents

Пролекарство производного аминокислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2739318C2
RU2739318C2 RU2018140250A RU2018140250A RU2739318C2 RU 2739318 C2 RU2739318 C2 RU 2739318C2 RU 2018140250 A RU2018140250 A RU 2018140250A RU 2018140250 A RU2018140250 A RU 2018140250A RU 2739318 C2 RU2739318 C2 RU 2739318C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbonyl
group
oxy
hexane
amino
Prior art date
Application number
RU2018140250A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018140250A3 (ru
RU2018140250A (ru
Inventor
Норикадзу ОТАКЕ
Такаси ХАСИХАЯТА
Йохей МАЦУДА
Сейдзи МАСУДА
Юко ЯМАУТИ
Original Assignee
Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2018140250A publication Critical patent/RU2018140250A/ru
Publication of RU2018140250A3 publication Critical patent/RU2018140250A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2739318C2 publication Critical patent/RU2739318C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/48—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing ten carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению, соответствующему формуле (I-A) или формуле (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут применяться как лекарственное средство, обладающее антагонистическим действием в отношении рецепторов метаботропного глутамата группы 2. В формуле (I-A) R1 обозначает C1-6 алкильную группу, пиридильную группу, необязательно замещенную одним атомом галогена, или формулу (IIIA), где Rx обозначает атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкоксигруппу, где каждая из C1-6 алкильной группы и C1-6 алкоксигруппы необязательно замещена посредством от одного до трех атомов галогена, и Ry обозначает атом водорода, атом фтора, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкоксигруппу, где каждая из C1-6 алкильной группы и C1-6 алкоксигруппы необязательно замещена посредством от одного до трех атомов галогена, R1' обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу, или R1 и R1' необязательно образуют C3-8 циклоалкан вместе с атомом углерода, соседним с ними, R2 обозначает C3-6 алкильную группу, C3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную посредством от одной до трех C1-6 алкильных групп, C3-8 циклоалкоксигруппу, необязательно замещенную посредством от одной до трех C1-6 алкильных групп и необязательно имеющую C1-5 алкиленовую группу, связывающую два различных атома углерода в кольце, адамантильную группу, необязательно замещенную посредством от одной до трех C1-6 алкильных групп, или фенильную группу, R3 обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу, R4 обозначает атом водорода или атом фтора. Изобретение относится также к лекарственному средству, обладающему антагонистическим действием в отношении рецепторов метаботропного глутамата группы 2, которое содержит указанные соединения, и к средству для предупреждения или лечения состояния, в которое вовлечены рецепторы метаботропного глутамата группы 2. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 8 табл., 39 пр.
Figure 00000134
Figure 00000135

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к пролекарствам производных (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-алкоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты и производных (1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-алкоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, пригодным в качестве лекарственных средств. Более конкретно, настоящее изобретение относится к пролекарствам производных (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-алкоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты и производным (1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-алкоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, которые представляют собой соединения, действующие в качестве антагонистов рецепторов mGlu2 и mGlu3, принадлежащих к подгруппе 2 рецепторов метаботропного глутамата (mGlu), и являющиеся эффективными для лечения или предупреждения, например, расстройств настроения (включая депрессию и биполярное расстройство), тревожного расстройства, когнитивных расстройств, нарушений развития, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, двигательных нарушений, ассоциированных с мышечной ригидностью, расстройств сна, хореи Хантингтона, расстройств питания, наркотической зависимости, эпилепсии, инфаркта головного мозга, ишемии головного мозга, недостаточности головного мозга, отека головного мозга, нарушений спинного мозга, травмы головы, воспаления и иммунных заболеваний. Настоящее изобретение также относится к открытию, что пролекарства соединений (активные формы), выступающие в качестве антагонистов рецепторов mGlu2 и mGlu3, повышают способность к пероральному всасыванию и увеличивают экспозицию активных форм in vivo.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Рецепторы метаболического глутамата подразделяют на 3 группы согласно гомологии последовательностей, механизмам передачи сигнала и фармакологическим свойствам. Среди них рецепторы метаботропного глутамата (рецепторы mGlu2 и mGlu3) группы 2 представляют собой сопряженные с G-белком рецепторы, которые связываются с аденилциклазой и подавляют стимулируемое фосфохолином накопление циклического аденозинмонофосфата (cAMP) (непатентный документ 1). Также рецепторы метаботропного глутамата группы 2 существуют в основном в пресинапсах глутаматергической нервной системы и выполняют функцию ауторецепторов, таким образом, подавляя чрезмерное высвобождение глутаминовой кислоты (непатентные документы 2 и 3). Считается, что соединения, являющиеся антагонистами рецепторов метаботропного глутамата группы 2, могут быть эффективными для лечения или предупреждения острых и хронических нейропсихиатрических заболеваний и неврологических заболеваний. Производные (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-алкоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты и производные (1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-алкоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты представляют собой соединения, имеющие выраженный антагонистический эффект на рецепторы метаботропного глутамата группы 2. Например, в качестве такого соединения описано MGS0039. Его антагонистическая активность составляет 20 нМ (рецептор mGlu2) и 24 нМ (рецептор mGlu3) и сообщалось, что 1 мг/кг соединения достаточно для снижения времени неподвижности, как и в случае существующих антидепрессантов, в испытании принудительного плавания на крысах в качестве моделей депрессии на животных. Кроме того, сообщалось, что соединение также сокращает время неподвижности, как и в случае существующих антидепрессантов, в испытании подвешивания за хвост у мышей (непатентный документ 4). Также сообщалось, что (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота и (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота, которые представляют собой производные (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-алкоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, обладают антагонистической активностью, составляющей 500 нМ или менее, против рецепторов mGlu2 (патентный документ 1 и непатентный документ 5).
Однако способность к пероральному всасыванию у производных (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-алкоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты и производных (1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-алкоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты у обезьян является низкой. Это указывает на возможность того, что способность к пероральному всасыванию у человека также может быть низкой.
Существует в основном два подхода к повышению способности соединений проходить через мембрану (например, способности к пероральному всасыванию). Один из них представляет собой способ изменения непосредственно их химических структур, а другой представляет собой способ разработку способов составления без изменения их химических структур. Первый способ охватывает присоединение небольшой модифицирующей группы, такой как алкильная группа или ацильная группа, к реакционноспособному заместителю, такому как карбоксигруппа или аминогруппа соединений, для преобразования их в пролекарства.
Соединения, предпочтительные в качестве вышеупомянутых пролекарств, представляют собой соединения, которые существуют стабильно в формах пролекарств до всасывания, демонстрируют улучшенное всасывания после преобразования в пролекарства и конвертируются в активные формы химическим или ферментативным путем и быстро в тонком кишечнике, печени и/или плазме в процессе и/или после всасывания.
Однако трудно разработать идеальные пролекарства, которые удовлетворяют всем вышеупомянутым условиям. Например, пролекарства, имеющие сложноэфирную связь, с большей вероятностью будут гидролизоваться, что может оказать значительное влияние на химическую стабильность до всасывания. Что касается пролекарств, имеющих амидную связь, значительное изменение физических свойств соединений может оказать значительное влияние на способность проходить через мембрану, такую как способность к пероральному всасыванию. Кроме того, амидная связь с меньшей вероятностью будет гидролизоваться, что может оказать значительное влияние на биотрансформацию соединений в активные формы и концентрации в плазме. Более того, трудно предсказать фармакокинетический профиль пролекарств, поскольку ферменты, контролирующие биотрансформацию пролекарств в активные формы, являются субстрат-специфическими и, в частности, например, пространственное стерическое препятствие, вследствие добавления заместителя для образования пролекарств может препятствовать реакции ферментов. По этим причинам, нелегко повысить концентрации активных форм в плазме путем оценки возможного улучшения способности пролекарств проникать через мембраны (например, способности к пероральному всасыванию) и их преобразования в активные формы. Существуют предшествующие сообщения о повышении концентрации активных форм в плазме посредством пролекарств, имеющих сложноэфирную связь(и) на 6-карбоновой кислоте или как 2-карбоновой кислоте, так и 6-карбоновой кислоте производного 2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, которое представляет собой соединение, выступающее в качестве антагониста рецепторов mGlu2 и mGlu3 (патентные документы 2, 3, 4 и 5 и непатентный документ 6). Однако в этих документах ни описано, ни предложено повышение концентрации активных форм в плазме посредством пролекарственных соединений, имеющих сложноэфирную связь только на 2-карбоновой кислоте. Более того, в литературе ни описано, ни предложено повышение концентрации активных форм в плазме посредством пролекарств активных форм по настоящему изобретению.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Патентные документы
[0003] Патентный документ 1: WO03/061698
Патентный документ 2: WO05/000791
Патентный документ 3: WO2012/068041
Патентный документ 4: WO2012/068067
Патентный документ 5: WO2013/062680
Непатентные документы
[0004] Непатентный документ 1: Trends Pharmacol. Sci., 14, 13-20, 1993
Непатентный документ 2: Neuropharmacol., 40, 20-27, 2001
Непатентный документ 3: Eur. J. Pharmacol., 356, 149-157, 1998
Непатентный документ 4: Neuropharmacol., 2004, 46 (4), 457-67
Непатентный документ 5: J. Med. Chem., 2004, 47, 4570-4587
Непатентный документ 6: Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 4193-4207
Сущность изобретения
Техническая проблема
[0005] Задачей настоящего изобретения является предоставление лекарственных средств, которые обладают эффектом лечения или предупреждения, например, расстройств настроения (включая депрессию и биполярное расстройство), тревожного расстройства, когнитивных расстройств, нарушений развития, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, двигательных нарушений, ассоциированных с мышечной ригидностью, расстройств сна, хореи Хантингтона, расстройств питания, наркотической зависимости, эпилепсии, инфаркта головного мозга, ишемии головного мозга, недостаточности головного мозга, отека головного мозга, нарушений спинного мозга, травмы головы, воспаления и иммунных заболеваний, и являются в высокой степени активными пероральными лекарственными средствами-антагонистами рецепторов метаботропного глутамата группы 2.
Решение проблемы
[0006] Авторы настоящего изобретения провели тщательные и глубокие исследования сложноэфирных производных (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-алкоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты и сложноэфирных производных (1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-алкоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты и в результате обнаружили, что пролекарства производных (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-алкоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты и производных (1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-алкоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, обладающие антагонистической активностью против рецепторов метаботропного глутамата группы 2 являются стабильными в испытании стабильности в растворах, имитирующих желудок и тонкий кишечник, и конвертируются в активные формы во фракциях S9 печени. Посредством экспериментов на животных с использованием активных форм и пролекарств в качестве исследуемых лекарственных средств, авторы изобретения также обнаружили, что этот тип пролекарства повышает экспозицию активных форм in vivo. Эти данные привели к осуществлению настоящего изобретения.
Настоящее изобретение подробно описано ниже. Варианты осуществления настоящего изобретения (далее, соединения согласно вариантам осуществления называют "соединениями по изобретению") описаны ниже.
(1) Соединение, соответствующее формуле (I-A):
[0007] [Формула 1]
Figure 00000001
где
R1 обозначает C1-6 алкильную группу, гетероарильную группу (гетероарильная группа необязательно замещена одним атомом галогена) или имеет следующую формулу (IIIA):
[Формула 2]
Figure 00000002
где Rx обозначает атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкоксигруппу (каждая из C1-6 алкильной группы и C1-6 алкоксигруппы необязательно замещена посредством от одного до трех атомов галогена), и
Ry обозначает атом водорода, атом фтора, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкоксигруппу (каждая из C1-6 алкильной группы и C1-6 алкоксигруппы необязательно замещена посредством от одного до трех атомов галогена),
R1' обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу,
или R1 и R1' необязательно образуют C3-8 циклоалкан вместе с атомом углерода, соседним с ними,
R2 обозначает C3-6 алкильную группу (C3-6 алкильная группа необязательно замещена одной аминогруппой), C3-8 циклоалкильную группу (C3-8 циклоалкильная группа необязательно замещена посредством от одной до трех C1-6 алкильных групп), C3-8 циклоалкоксигруппу (C3-8 циклоалкоксигруппа необязательно замещена посредством от одной до трех C1-6 алкильных групп и C3-8 циклоалкоксигруппа необязательно имеет C1-5 алкиленовую группу, связывающую два различных атома углерода в кольце), адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена посредством от одной до трех C1-6 алкильных групп) или фенильную группу,
R3 обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу, и
R4 обозначает атом водорода или атом фтора,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(2) Соединение согласно (1), где R4 представляет собой атом фтора, или его фармацевтически приемлемая соль.
(3) Соединение согласно (2), где R2 представляет собой C3-6 алкильную группу, C3-8 циклоалкильную группу (C3-8 циклоалкильная группа необязательно замещена посредством от одной до трех C1-6 алкильных групп), C3-8 циклоалкоксигруппу (C3-8 циклоалкоксигруппа необязательно замещена посредством от одной до трех C1-6 алкильных групп и C3-8 циклоалкоксигруппа необязательно имеет C1-5 алкиленовую группу, связывающую два различных атома углерода в кольце), адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена посредством от одной до трех C1-6 алкильных групп) или фенильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
(4) Соединение согласно (2) или (3), где
R1 представляет собой этильную группу, 4-фторфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 4-фтор-3-метоксифенильную группу, 4-(трифторметил)фенильную группу, 3-фторфенильную группу, 4-метилфенильную группу, 6-хлорпиридин-2-ильную группу, 6-хлорпиридин-3-ильную группу, 5-хлорпиридин-2-ильную группу или 2-метилпропильную группу,
R1' обозначает атом водорода или метильную группу,
или R1 и R1' необязательно образуют циклопентан вместе с атомом углерода, соседним с ними,
R2 обозначает любую структуру из следующей группы формул (IIIB):
[0008] [Формула 3]
Figure 00000003
и
R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
(5) Соединение согласно (1), где R4 представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.
(6) Соединение согласно (5), где
R1 представляет собой этильную группу, 4-фторфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 4-фтор-3-метоксифенильную группу, 4-(трифторметил)фенильную группу, 3-фторфенильную группу, 4-метилфенильную группу, 6-хлорпиридин-2-ильную группу, 6-хлорпиридин-3-ильную группу, 5-хлорпиридин-2-ильную группу или 2-метилпропильную группу,
R1' обозначает атом водорода или метильную группу,
или R1 и R1' необязательно образуют циклопентан вместе с атомом углерода, соседним с ними,
R2 обозначает любую структуру из следующей группы формул (IIIB):
[0009] [Формула 4]
Figure 00000003
и
R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
(7) Соединение согласно (5) или (6), где R1 представляет собой 4-фторфенильную группу или 3,4-дифторфенильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
(8) Соединение согласно любому из (5)-(7), где
R1 представляет собой 4-фторфенильную группу,
R1' представляет собой атом водорода, и
R2 обозначает любую структуру из следующей группы формул (IIIb):
[0010] [Формула 5]
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемая соль.
(9) Соединение согласно любому из (5)-(8), где R3 представляет собой метильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
(10) Соединение, соответствующее формуле (I):
[0011] [Формула 6]
Figure 00000005
где
R1 обозначает этильную группу, 4-фторфенильную группу или 3,4-дифторфенильную группу,
R2 обозначает любую структуру из следующей группы формул (IIIa):
[0012] [Формула 7]
Figure 00000006
и
R3 обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(11) Соединение согласно (10), где R2 обозначает любую структур из следующей группы формул (IIIa'):
[Формула 8]
Figure 00000007
или его фармацевтически приемлемая соль.
(12) Соединение согласно (10), где R2 обозначает любую структуру из следующей группы формул (IIIb):
[0013] [Формула 9]
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемая соль.
(13) Соединение согласно любому из (10)-(12), где R3 представляет собой метильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
(14) Соединение согласно (1), где соединение представляет собой любое из следующих соединений:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]метокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]метокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-пропокси-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-{[4-(трифторметил)фенил]метокси}бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(3-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(1R)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-3-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-метилфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-(3-метилбутокси)-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(циклопентилокси)-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(3-фторфенил)метокси]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-2-({[(2,2-диметилпропаноил)окси]метокси}карбонил)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-2-{[(бензоилокси)метокси]карбонил}-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-2-({[(циклогексанкарбонил)окси]метокси}карбонил)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота, и
(1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(15) Соединение согласно (1), где соединение представляет собой любое из следующих соединений:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]метокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]метокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-{[4-(трифторметил)фенил]метокси}бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(3-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(1R)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-3-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-метилфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-(3-метилбутокси)-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(циклопентилокси)-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
и
(1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(16) Соединение согласно любому из (1)-(4) или (10)-(13), где соединение представляет собой следующее соединение:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
[Формула 10]
Figure 00000008
(17) Соединение согласно любому из (1)-(4) или (10)-(13), где соединение представляет собой следующее соединение:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
или фармацевтически приемлемая соль.
[Формула 11]
Figure 00000009
(18) Соединение согласно любому из (1)-(4) или (10)-(13), где соединение представляет собой следующее соединение:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
[Формула 12]
Figure 00000010
(19) Лекарственное средство, содержащее соединение согласно любому из (1)-(18) или его фармацевтически приемлемую соль.
(20) Средство для предупреждения или лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из расстройств настроения (включая депрессию и биполярное расстройство), тревожного расстройства, когнитивных расстройств, нарушений развития, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, расстройств сна, хореи Хантингтона, расстройств питания, наркотической зависимости, эпилепсии, инфаркта головного мозга, ишемии головного мозга, отека головного мозга, травмы головы, воспаления и иммунных заболеваний, содержащее соединение согласно любому из (1)-(18) или его фармацевтически приемлемую соль.
Преимущественные эффекты изобретения
[0014] Пролекарство производного аминокислоты по настоящему изобретению имеет повышенную способность к прохождению через мембраны, такую как способность к пероральному всасыванию, и конвертируется в активную форму (II)-A, (II)-1, (II)-2 или (II)-3 вскоре после всасывания. Активная форма демонстрирует аффинность в отношении рецепторов метаботропного глутамата группы 2 и обладает антагонистическим эффектом.
[0015] [Формула 13]
Figure 00000011
где R1, R1' и R4 являются такими, как определено выше.
[0016]
[Формула 14]
Figure 00000012
[0017] [Формула 15]
Figure 00000013
[0018] [Формула 16]
Figure 00000014
.
Описание вариантов осуществления
[0019] Варианты осуществления настоящего изобретения описаны непосредственно ниже.
[0020] Значения терминов и выражений, используемых в настоящем описании, являются следующими:
"C1-6 алкильная группа" означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, и ее примеры могут включать такие группы, как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, трет-пентильная группа, 1-этилпропильная группа, н-гексильная группа, изоoгексильная группа и неогексильная группа.
"C3-6 алкильная группа" означает линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от трех до шести атомов углерода, и ее примеры могут включать такие группы, как н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, трет-пентильная группа, 1-этилпропильная группа, н-гексильная группа, изогексильная группа и неогексильная группа.
"Гетероарильная группа" означает моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, и ее примеры могут включать такие группы, как пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, пиридонильная группа, тиенильная группа, пирролильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, пиразолильная группа, имидазолильная группа, фурильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, оксадиазолильная группа, 1,3,4-тиадиазолильная группа, 1,2,3-триазолильная группа, 1,2,4-триазолильная группа и тетразолильная группа.
"Атом галогена" относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.
"C1-6 алкоксигруппа" относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, имеющей от одного до шести атомов углерода, и ее примеры могут включать такие группы, как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, бутоксигруппа, пентилоксигруппа, гексилоксигруппа, изопропоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, изопентилоксигруппа, неопентилоксигруппа, трет-пентилоксигруппа и 1,2-диметилпропоксигруппа.
"C3-8 циклоалкильная группа" относится к циклопропильной группе, циклобутильной группе, циклопентильной группе, циклогексильной группе, циклогептильной группе или циклооктильной группе.
"C3-8 циклоалкан" относится к циклопропану, циклобутану, циклопентану, циклогексану, циклогептану или циклооктану.
"C3-8 циклоалкоксигруппа" относится к циклопропоксигруппе, циклобутоксигруппе, циклопентилоксигруппе, циклогексилоксигруппе, циклогептилоксигруппе или циклооктилоксигруппе.
Примером "C1-5 алкилена" может быть метилен, этилен, метилметилен, триметилен, метилэтилен, диметилметилен, тетраметилен, этилэтилен и пентаметилен.
В случае когда ʺC3-8 циклоалкоксигруппаʺ, определенная выше, представляет собой C3-8 циклоалкоксигруппу, которая имеет C1-5 алкиленовую группу, связывающую два различных атома углерода в кольце, ее примером может быть бицикло[2.2.1]гептан-2-ил.
[0021] "Фармацевтически приемлемая соль", как используют в настоящем описании, охватывает соли с неорганическими кислотами, такими как серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота; соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, виннокаменная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, глюконовая кислота, галактаровая кислота, глюкогептоновая кислота, гликолевая кислота, глутаминовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфоросульфоновая кислота и нафталин-2-сульфоновая кислота; соли с одним или несколькими ионами металлов, такими как ион лития, ион натрия, ион калия, ион кальция, ион магния, ион цинка и ион алюминия; и соли с аммиаком или аминами, такими как аргинин, лизин, пиперазин, холин, диэтиламин, 4-фенилциклогексиламин, 2-аминоэтанол и бензатин. Эти соли можно получать путем конвертирования из свободных форм общепринятым путем.
[0022] Предпочтительные варианты осуществления соединений по изобретению являются следующими:
В соединениях R2 предпочтительно представляет собой любую структуру из следующей группы формул (IIIB):
[0023] [Формула 17]
Figure 00000003
Альтернативно в соединениях согласно другому варианту осуществления R2 представляет собой любую структуру из следующей группы формул (IIIa):
[0024] [Формула 18]
Figure 00000015
В соединениях R2 более предпочтительно представляет собой любую структуру из следующей группы формул (IIIa'):
[0025] [Формула 19]
Figure 00000016
В соединениях согласно следующим альтернативным вариантам осуществления R2, кроме того, предпочтительно представляет собой любую структур следующей группы формул (IIIb):
[0026] [Формула 20]
Figure 00000004
В соединениях R3 предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу, более предпочтительно метильную группу.
Когда R3 представляет собой C1-6 алкильную группу, конфигурация R3 в соединениях предпочтительно представляет собой конфигурацию, соответствующую следующей формуле (IVa):
[0027] [Формула 21]
Figure 00000017
Когда R3 представляет собой метильную группу, конфигурация R3 в соединениях предпочтительно представляет собой конфигурацию, соответствующую следующей формуле (IVb):
[0028] [Формула 22]
Figure 00000018
Предпочтительные примеры соединений по изобретению включают следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]метокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]метокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-пропокси-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-{[4-(трифторметил)фенил]метокси}бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(3-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(1R)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-3-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-метилфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-(3-метилбутокси)-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(циклопентилокси)-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(3-фторфенил)метокси]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-2-({[(2,2-диметилпропаноил)окси]метокси}карбонил)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-2-{[(бензоилокси)метокси]карбонил}-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-2-({[(циклогексанкарбонил)окси]метокси}карбонил)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота, и
(1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота.
Более предпочтительные примеры соединений по изобретению включают следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]метокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]метокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-{[4-(трифторметил)фенил]метокси}бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(3-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(1R)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-3-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-метилфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-(3-метилбутокси)-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(циклопентилокси)-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
и
(1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота.
[0029] Когда соединения по изобретению образуют гидраты или сольваты, такие гидраты и сольваты также входят в объем настоящего изобретения. Также в объем настоящего изобретения входят фармацевтически приемлемые соли гидратов или сольватов соединений по изобретению.
[0030] Соединения по изобретению охватывают все формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, равновесные соединения, их смеси в любых соотношениях и рацематы.
Соединения по изобретению также охватывают соединения, в которых один или несколько атомов водорода, атомов углерода, атомов азота, атомов кислорода или атомов фтора заменены их радиоизотопами или стабильными изотопами. Эти меченые соединения являются пригодными, например, в исследованиях метаболизма и фармакокинетики, или в биологических анализах, в которых их используют в качестве лигандов рецепторов.
Соединения по изобретению можно комбинировать с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями для составления фармацевтических препаратов. Примеры носителей, эксципиентов и разбавителей включают воду, лактозу, декстрозу, фруктозу, сахарозу, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, крахмал, камедь, желатин, альгинат, силикат кальция, фосфат кальция, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, алкилпарагидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, стеариновую кислоту, глицерин и различные масла, такие как кунжутное масло, оливковое масло и соевое масло.
После смешения с такими носителями, эксципиентами или разбавителями и при необходимости обычными добавками, такими как наполнители, связующие вещества, разрыхлители, регуляторы pH или солюбилизаторы, соединения по изобретению можно составлять обычными фармацевтическими способами в пероральные или парентеральные лекарственные средства, такие как таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошки, растворы, эмульсии, суспензии, мази, инъекционные средства или кожные пластыри, и особенно составлять в качестве пролекарств антагонистов рецепторов метаботропного глутамата группы 2.
Соединения по изобретению можно вводить перорально или парентерально взрослым пациентам в количестве от 0,01 до 500 мг в качестве единственной дозы или разделенными дозами в сутки, однако пероральное введение является предпочтительным с точки зрения простоты лечения и эффективности лекарственного средства. Эту дозировка и количество доз можно увеличивать или уменьшать в зависимости от типа заболевания, подлежащего лечению, возраста, возраста, массы тела и симптома пациентов и т.д.
[0031] Соединения по изобретению (I-A) и (I) не влияют на рецепторы метаботропного глутамата группы 2. Однако каждое из соединений по изобретению (I-A) и (I) гидролизуется in vivo ферментативно или химически в соединение (II)-A, (II)-1, (II)-2 или (II)-3, которое имеет выраженное действие на рецепторы метаботропного глутамата группы 2. Таким образом, соединения по изобретению выполняют функции лекарственных средств, которые действуют на рецепторы метаботропного глутамата группы 2.
Таким образом, соединения по изобретению действуют в качестве пролекарств, которые повышают способность к прохождению через мембрану (например, способность к пероральному всасыванию) активной формы (II)-A, (II)-1, (II)-2 или (II)-3, обладающей антагонистическим эффектом на рецепторы метаботропного глутамата группы 2 и повышают экспозицию активной формы in vivo, таким образом, выступая в качестве средств для предупреждения или лечения состояний, в которые, как считается, вовлечены рецепторы метаботропного глутамата группы 2, такие как расстройства настроения (включая депрессию и биполярное расстройство), тревожное расстройство, когнитивные расстройства, нарушения развития, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, двигательные расстройства, ассоциированные с мышечной ригидностью, расстройства сна, хорея Хантингтона, расстройства питания, наркотическая зависимость, эпилепсия, инфаркт головного мозга, ишемия головного мозга, недостаточность головного мозга, отек головного мозга, нарушения спинного мозга, травма головы, воспаление и иммунные заболевания.
[0032] Репрезентативный процесс получения соединений по изобретению, соответствующих (I-B) и (I), представлен на схеме A ниже. Представленный ниже процесс является примером способов получения соединений по изобретению и ни в коем случае не предназначен для ограничения объема настоящего изобретения. В следующем примере способа получения соединения могут образовывать соли, которые не препятствуют реакции. Активные формы, соответствующие (II)-B и (II), можно получать способом получения, описанным в WO03/061698 или WO2011/061935.
Схема A
[0033] [Формула 23]
Figure 00000019
[0034] где обозначения являются такими, как определено выше.
[0035] Стадия 1: соединения (II)-B и (II) можно преобразовать в соединение (1) посредством обычной защиты аминогруппы соединения (II) аллилоксикарбонильной группой (см. Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley & Sons, Inc.). Это преобразование можно проводить, например, путем реакции с аллилхлорформиатом в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан), растворитель в виде простого эфира (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амидный растворитель (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид, вода или любая их смесь, в присутствии или в отсутствие органического основания (например, триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди-трет-бутилпиридин) или неорганического основания (например, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия).
[0036] Стадия 2: соединение (1) можно подвергать реакции с аллилхлорформиатом в инертном растворителе, таком как галогенированный растворитель (например, дихлорметан), растворитель в виде простого эфира (например, тетрагидрофуран) или диметилсульфоксид, в присутствии органического основания (например, трибутиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилморфолин), а затем преобразовать в соединение (2) путем присоединения N,N-диметил-4-аминопиридина. Альтернативно соединение (1) также можно преобразовать в соединение (2) путем реакции карбоксигруппы соединения (1) с аллиловым спиртом посредством обычной этерификации (см. Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.).
[0037] Стадия 3: соединение (2) можно преобразовать в соединение (3) посредством реакции с соединением формулы L-CH(R3)-O-C(O)-R2 (где L представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, п-толуолсульфонилоксигруппа, метансульфонилоксигруппа или трифторметансульфонилоксигруппа) в присутствии или в отсутствие подходящего активатора, такого как йодид натрия, в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан, циклогексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан), растворитель в виде простого эфира (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амидный растворитель (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид, вода или любая их смесь, в присутствии неорганического основания (например, гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат цезия, бикарбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия), амида металла (например, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид лития, амид натрия), органического основания (например, триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди-трет-бутилпиридин) или основания (например, трет-бутоксид калия). Предпочтительно, соединение (2) можно преобразовать в соединение (3) посредством реакции с с соединением, соответствующим формуле Cl-CH(R3)-O-C(O)-R2 или Br-CH(R3)-O-C(O)-R2, в смешанном растворителе из хлороформа и воды в присутствии карбоната калия и сульфата тетрабутиламмония при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение от 2 часов до 1 суток.
[0038] Стадия 4: соединение (3) можно преобразовать в соединение (I), соединение по изобретению, посредством обычного удаления защитной группы (см. Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley & Sons, Inc.). Это преобразование можно проводить, например, путем удаления защитной группы из аллильной группы и аллилоксикарбонильной группы в присутствии палладиевого катализатора с нулевой валентностью, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и реагента для регенерации металлического катализатора, такого как 1,3-диметилбарбитуровая кислота, например, в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан), простой эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан) или любая их смесь. Предпочтительно, соединение (3) можно преобразовать в соединения по изобретению (I-B) и (I) посредством реакции, проводимой в хлороформе в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 1,3-диметилбарбитуровой кислоты при температуре от комнатной температуры до 50°C в течение от 2 до 8 часов.
[0039] Репрезентативный способ получения соединений, соответствующих (II)-C, которые являются активными формами соединений по изобретению, соответствующих (I-C), представлен на схеме B ниже. Приведенный ниже способ является примером способа получения для соединений по изобретению и ни в коем случае не предназначен для ограничения объема настоящего изобретения. В приведенном ниже примере способа получения соединения могут образовывать соли, которые не препятствуют реакции.
Схема B
[Формула 24]
Figure 00000020
[0040] где обозначения являются такими, как определено выше.
[0041] В способе получения, показанному в рамках настоящего изобретения, соединение (4) можно преобразовать в оптически активное соединение по изобретению (6) за 2 стадии посредством каталитической асимметричной реакции присоединения Майкла и последующей реакции циклизации, вовлекающей удаление этоксикарбонила. Соединение (6) также можно синтезировать в соответствии со следующими работами (см. Tetrahedron Asymmetry, 1997, 511-514; Chem. Eur. J., 2006, 12, 568-575; J. Org. Chem., 2008, 73, 3078-3087; и Tetrahedron Asymmetry, 2010, 1486-1493).
[0042] Стадия 5: соединение (4) можно преобразовать в соединение (5) посредством асимметричной реакции присоединения Майкла. Например, суспензию, содержащую асимметричный катализатор, приготавливают в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, бензотрифторид), растворитель на основе простого эфира (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амидный растворитель (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид или любая их смесь, в присутствии или в отсутствие вспомогательного реагента (например, алюмогидрид лития, (R)-(+)-1,1-би-2-нафтол, молекулярные сита 4A), а затем соединение (4) можно преобразовать в соединение (5) посредством реакции с диэтилхлормалонатом в присутствии или в отсутствие органического основания (например, триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди-трет-бутилпиридин, трет-бутоксид калия) или неорганического основания (например, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия) и т.д. Предпочтительно, суспензию, содержащую асимметричный катализатор, получают посредством реакции при от 0 до 70°C в течение от 30 минут до 1 суток в тетрагидрофуране в присутствии алюмогидрида лития и (R)-(+)-1,1-би-2-нафтола, а затем соединение (4) можно преобразовать в соединение по изобретению (5) посредством реакции с диэтилхлормалонатом в присутствии молекулярных сит 4A и карбоната натрия при температуре от 0 до 70°C в течение от 30 минут до 1 суток (см. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1996, 35, 104-106; и Tetrahedron, 2002, 58, 2585-2588).
[0043] Стадия 6: соединение (5) можно преобразовать в соединение (6) посредством реакции циклизации, вовлекающей удаление этоксикарбонила. Это преобразование можно проводить, например, посредством реакции с неорганической солью (например, хлорид лития, хлорид натрия, цианид натрия, цианид калия, бромид натрия, йодид лития, йодид натрия, карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия, фосфат натрия) или органической солью (например, ацетат тетраметиламмония), в инертном растворителе, таком как спиртовой растворитель (например, метанол, этанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт, 2,2,2-трифторэтанол, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанол), углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, бензотрифторид), растворитель в виде простого эфира (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амидный растворитель (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид, вода или любая их смесь, в присутствии или в отсутствие кислоты (например, уксусная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота). Предпочтительно, соединение (5) можно преобразовать в соединение по изобретению (6) посредством реакции с хлоридом лития в растворителе на основе N-метил-2-пирролидинона в присутствии уксусной кислоты при температуре от 0 до 180°C в течение от 30 минут до 1 суток (см. J. Org. Chem., 1978, 43, 138-147; и Org. Process Res. Dev., 2012, 16, 129-140).
[0044] Стадия 7: соединение (6) можно преобразовать в соединение (7) посредством реакции с силилирующим агентом. Это преобразование можно проводить, например, посредством реакции с органическим основанием (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, диазабициклоундецен, диазабициклононен, пиридин), основанием на основе амида металла (например, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия), основанием на основе гидрида щелочного металла (например, гидрид натрия, гидрид калия) и силилирующим агентом (например, хлортриметилсилан, бромтриметилсилан, йодтриметилсилан, триметилсилилтрифторметансульфонат) в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, бензотрифторид), растворитель на основе простого эфира (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амидный растворитель (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид, вода или любая их смесь, в присутствии или в отсутствии вспомогательного реагента (например, йодид натрия, йодид калия, йодид тетрабутиламмония, бромид натрия, бромид калия). Предпочтительно, соединение (6) можно преобразовать в соединение по изобретению (7) посредством реакции с триэтиламином и триметилсилилтрифторметансульфонатом в растворителе толуоле при от -20 до 80°C в течение от 30 минут до 1 суток (см. J. Med. Chem., 2000, 43, 4893-4909; и Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 433-436).
[0045] Стадия 8: соединение (7) можно преобразовать в соединение (8) посредством реакции с окислителем. Это преобразование можно проводить, например, посредством реакции с перкислотой (например, 3-хлорпербензойная кислота, пербензойная кислота, монопероксифталевая кислота, магниевая соль монопероксифталевой кислоты, перуксусная кислота); пероксидом водорода в присутствии катализатора (например, метилтриоксорений или трис(цетилпиридиний)пероксовольфрамофосфат (PCWP)); пероксидом водорода в присутствии нитрильного соединения (например, трихлорацетонитрил или ацетонитрил); пероксидом водорода в присутствии нитрильного соединения (например, трихлорацетонитрил или ацетонитрил) и кетонового соединения (например, ацетон); оконом (2KHSO5⋅KHSO4⋅K2SO4) в присутствии кетонового соединения (например, ацетон); или окислителем, таким как диметилдиоксиран, трет-бутилгидропероксид, тетроксид осмия и N-метилморфолин-N-оксид, тетраацетат свинца, йодосилбензол и комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир, хромилхлорид, или озон, в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, бензотрифторид), растворитель на основе простого эфира (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амидный растворитель (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид, ацетонитрил, вода или любая их смесь, в присутствии или в отсутствие вспомогательного реагента (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид кальция, дигидрофосфат калия, гидрофосфат калия, дигидрофосфат натрия, гидрофосфат натрия, пиридин, уксусная кислота) (см. Organic Reactions, 2003, 62, 1-356). Предпочтительно, соединение (7) можно преобразовать в соединение по изобретению (8) посредством реакции с метилтриоксорением и пероксидом водорода в растворителе ацетонитрили в присутствии пиридина и уксусной кислоты при от -20 до 80°C в течение от 30 минут до 1 суток.
[0046] Стадия 9: соединение (8) можно преобразовать в соединение (9) посредством реакции с алкилирующим средством. Это преобразование можно проводить посредством реакции с соединением, соответствующим формуле R1R5CHOC(=NH)CCl3, в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан, циклогексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан), растворитель на основе простого эфира (например, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амидный растворитель (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид, вода или любая их смесь, в присутствии кислоты Брэнстеда (например, трифторметансульфоновая кислота, бистрифторметанфторметансульфонимид, трифторуксусная кислота, хлористоводородная кислота, перхлорная кислота) или кислоты Льюиса (например, комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир, хлорид цинка, хлорид олова, триметилсилилтрифторметансульфонат, трифторметансульфонат скандия(III), трифторметансульфонат иттербия(III)). Соединение, соответствующее формуле R1R5CHOC(=NH)CCl3, можно получать посредством реакции спирта, соответствующего формуле R1R5CHOH, с трихлорацетонитрилом в присутствии основания в соответствии с описанными в литературе способами (см. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, 2247-2250; и Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1481-1484). Предпочтительно, соединение (8) можно преобразовать в соединение (9) посредством реакции с соединением, соответствующим формуле R1R5CHOC(=NH)CCl3, в растворителе тетрагидропиране в присутствии трифторметансульфоновой кислоты при от -20 до 50°C в течение от 30 минут до 1 суток (см. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1981, 1240-1241; и J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, 2247-2250).
Альтернативно преобразование можно проводить посредством реакции с соединением, соответствующим формуле R1R5CH-X, в присутствии или в отсутствие подходящего активатора, такого как йодид тетрабутиламмония, в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан, циклогексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан), растворитель на основе простого эфира (например, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амидный растворитель (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид, вода или любая их смесь, в присутствии неорганического основания (например, гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, оксид серебра(I), карбонат серебра(I), трифторметансульфонат серебра(I)), основания на основе амида металла (например, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия), органического основания (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, диазабициклоундецен, диазабициклононен, пиридин, 4-диметиламинопиридин) или алкоксидного основания (например, трет-бутоксид калия, трет-пентоксид натрия, трет-пентоксид калия). В этом контексте X обозначает уходящую группу, отличную от OC(=NH)CCl3, например, атом хлора, атом брома, атом йода, п-толуолсульфонилоксигруппу, п-бромбензолсульфонилоксигруппу, п-хлорбензолсульфонилоксигруппу, п-нитробензолсульфонилоксигруппу, бензолсульфонилоксигруппу, метансульфонилоксигруппу или трифторметансульфонилоксигруппу. Предпочтительно, соединение (8) можно преобразовать в соединение (9) посредством реакции с соединением, соответствующим формуле R1R5CH-Cl, в растворителе хлороформе в присутствии карбоната серебра(I), трифторметансульфоната серебра(I) и йодид тетрабутиламмония при от -20 до 50°C в течение от 30 минут до 1 суток.
[0047] Стадия 10: соединение (9) можно преобразовать в соединение (10) посредством реакции дегидратирующей конденсации с оптически активным сульфинамидом. Это преобразование можно проводить, например, посредством реакции с (R)-2-метил-2-сульфинамидом в инертном растворителе, таком как спиртовой растворитель (например, метанол, этанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт, 2,2,2-трифторэтанол, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанол), углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, бензотрифторид), растворитель на основе простого эфира (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амидный растворитель (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид, вода или любая их смесь, в присутствии кислоты Льюиса (например, изопропоксид титана(IV), метоксид титана(IV), этоксид титана(IV), пропоксид титана(IV), бутоксид титана(IV)). Предпочтительно, соединение (9) можно преобразовать в соединение по изобретению (10) посредством реакции с (R)-2-метил-2-сульфинамидом в растворителе тетрагидрофуране в присутствии этоксида титана(IV) при от 0 до 80°C в течение от 30 минут до 1 суток.
[0048] Стадия 11: соединение (10) можно преобразовать в соединение (11) посредством реакции присоединения циано (см. Chem. Rev., 2011, 111, 6947-6983). Это преобразование можно проводить, например, посредством реакции присоединения с цианирующим агентом (например, триметилсилилцианид, цианистоводородная кислота, цианид натрия, цианид калия, ацетонцианогидрин, диэтилцианофосфонат, цианид диэтилалюминия, трет-бутилдиметилсилилцианид, цианид трибутилолова) в инертном растворителе, таком как спиртовой растворитель (например, метанол, этанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт, 2,2,2-трифторэтанол, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанол), углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, бензотрифторид), растворитель на основе простого эфира (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амидный растворитель (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид, вода или любая их смесь, в присутствии или в отсутствие неорганического основания (например, фторид цезия, фторид калия, фторид натрия), основания на основе амида металла (например, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия), органического основания (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, диазабициклоундецен, диазабициклононен, пиридин, 4-диметиламинопиридин) или алкоксидного основания (например, трет-бутоксид калия, трет-пентоксид натрия, трет-пентоксид калия). Предпочтительно, соединение (10) можно преобразовать в соединение по изобретению (11) посредством реакции с триметилсилилцианидом в растворителе тетрагидрофуране в присутствии фторида цезия при от -20 до 80°C в течение от 30 минут до 1 суток.
[0049] Стадия 12: соединение (11) можно преобразовать в соединение (12) посредством реакции с кислотным катализатором. Это преобразование можно проводить, например, посредством реакции с кислотой Брэнстеда (например, трифторметансульфоновая кислота, бистрифторметанфторметансульфонимид, трифторуксусная кислота, хлористоводородная кислота, перхлорная кислота) или кислотой Льюиса (например, комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир, хлорид цинка, хлорид олова, триметилсилилтрифторметансульфонат, трифторметансульфонат скандия(III), трифторметансульфонат иттербия(III)) в инертном растворителе, таком как спиртовой растворитель (например, метанол, этанол, 2-пропанол, трет-бутил спирт, 2,2,2-трифторэтанол, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанол), углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан, циклогексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан), растворитель на основе простого эфира (например, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амидный растворитель (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид, вода или любая их смесь. Предпочтительно, соединение (11) можно преобразовать в соединение (12) посредством реакции с раствором хлористоводородная кислота/этанол в растворителе тетрагидрофуране при от -20 до 50°C в течение от 30 минут до 1 суток.
[0050] Стадия 13: соединение (12) можно преобразовать в соединение (II)-C посредством реакции с пероксидом водорода и основанием (например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид аммония, фосфат натрия) или их водным раствором в присутствии инертного растворителя (например, диметилсульфоксид). Предпочтительно, соединение (12) можно преобразовать в соединение (II)-C посредством реакции с пероксидом водорода и водным раствором гидроксида натрия в присутствии диметилсульфоксид при от 0 до 100°C в течение от 30 минут до 1 суток (см. Synthesis, 1989, 949-950; и Bull. Chem. Soc. Jpn., 1981, 54, 793-799).
[0051] Репрезентативный способ получения соединений по изобретению, соответствующих (I-C), представлен на схеме C ниже. Представленный ниже способ является примером способов получения соединений по изобретению и никоим образом не ограничивает объем настоящего изобретения. В следующем примере способов получения соединения могут образовывать соли, которые не препятствуют реакции.
Схема C
[Формула 25]
Figure 00000021
[0052] где обозначения являются такими, как определено выше.
[0053] Стадия 14: соединение (II)-C можно преобразовать в соединение (13) посредством обычной защиты аминогруппы соединения (II)-C аллилоксикарбонильной группой (см. Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley & Sons, Inc.). Это преобразование можно проводить, например, посредством реакции с аллилхлорформиатом в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан), растворитель на основе простого эфира (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амидный растворитель (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид, вода или любая их смесь, в присутствии или в отсутствие органического основания (например, триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди-трет-бутилпиридин) или неорганической соли (например, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия).
[0054] Стадия 15: соединение (13) можно подвергать реакции с аллилхлорформиатом в инертном растворителе, таком как галогенированный растворитель (например, дихлорметан), растворитель на основе простого эфира (например, тетрагидрофуран) или диметилсульфоксид, в присутствии органического основания (например, трибутиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилморфолин), а затем преобразовать в соединение (14) посредством присоединения N,N-диметил-4-аминопиридина. Альтернативно соединение (13) также можно преобразовать в соединение (14) посредством реакции карбоксигруппы соединения (13) с аллиловым спиртом посредством обычной этерификации (см. Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.).
[0055] Стадия 16: соединение (14) можно преобразовать в соединение (15) посредством реакции с соединением формулы L-CH(R3)-O-C(O)-R2 (где L представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, п-толуолсульфонилоксигруппа, метансульфонилоксигруппа или трифторметансульфонилоксигруппа) в присутствии или в отсутствие подходящего активатора, такого как йодид натрия, в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан, циклогексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан), растворитель на основе простого эфира (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амидный растворитель (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид, вода или любая их смесь, в присутствии неорганического основания (например, гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат цезия, бикарбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия), амида металла (например, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид лития, амид натрия), органического основания (например, триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди-трет-бутилпиридин) или основания (например, трет-бутоксид калия). Предпочтительно, соединение (14) можно преобразовать в соединение (15) посредством реакции с соединением, соответствующим формуле Cl-CH(R3)-O-C(O)-R2 или Br-CH(R3)-O-C(O)-R2, в смешанном растворителе из хлороформа и воды в присутствии карбоната калия и гидросульфата тетрабутиламмония при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение от 2 часов до 1 суток.
[0056] Стадия 17: соединение (15) можно преобразовать в соединение по изобретению (I-C) посредством обычного удаления защитной группы (см. Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley & Sons, Inc.). Это преобразование можно проводить, например, посредством удаления защитной группы из аллильной группы и аллилоксикарбонильной группы в присутствии палладиевого катализатора с нулевой валентностью, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и реагента для регенерации металлического катализатора, такого как 1,3-диметилбарбитуровая кислота, в инертном растворителе, например, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан), растворитель на основе простого эфира (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан) или любая их смесь. Предпочтительно, соединение (15) можно преобразовать в соединение по изобретению (I-C) посредством реакции, проводимой в хлороформе в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 1,3-диметилбарбитуровой кислоты при температуре от комнатной температуры до 50°C в течение от 2 до 8 часов.
[0057] Настоящее изобретение более подробно описано ниже с помощью примеров и тестов, которые не предназначены для ограничения объема изобретения и могут быть модифицированы при условии, что не происходит отклонения от объема изобретения.
[0058] "Grace", использованная при очистке колоночной хроматографией в примерах ниже представляет собой кассету Reveleris Silica Flash Cartridge от W.R. Grace & Co. Использованная "YMC C18" представляет собой YMC-DispoPack AT ODS-25 от YMC Co., Ltd.
[0059] Колонки от Daicel Corp., скорости потока, и время анализа и разделения, использованные для разделения диастереомеров хиральной колоночной хроматографией в приведенных ниже примерах представлены ниже.
CHIRAL PAK IC-3: размер частиц: 3 мкм, внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 150 мм, скорость потока: 1,0 мл/мин.
CHIRAK PAK ID-3: размер частиц: 3 мкм, внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 150 мм, скорость потока: 1,0 мл/мин.
CHIRAK PAK AY-3: размер частиц: 3 мкм, внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 150 мм, скорость потока: 1,0 мл/мин.
CHIRAL PAK IC: размер частиц: 5 мкм, внутренний диаметр: 20 мм, длина: 250 мм, скорость потока: 10 мл/мин.
CHIRAL PAK ID: размер частиц: 5 мкм, внутренний диаметр: 20 мм, длина: 250 мм, скорость потока: 10 мл/мин.
[0060] В примерах получения и примерах ниже очистку препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) проводили в следующих условиях:
Устройство: Trilution LC from Gilson, Inc.
Колонка: YMC-Actus Triant from YMC Co., Ltd., 5,0 мкм, 50×30 мм
Растворитель: раствор A; вода, содержащая 0,1% трифторуксусную кислоту, раствор B; ацетонитрил, содержащий 0,1% трифторуксусную кислоту, или раствор A; вода, содержащая 0,1% муравьиную кислоту, раствор B; ацетонитрил, содержащий 0,1% муравьиную кислоту
Градиент: 0 мин (раствор A/раствор B=90/10), 11 мин (раствор A/раствор B=20/80), от 12 до 13,5 мин (раствор A/раствор B=5/95)
Скорость потока: 40 мл/мин
[0061] Показания приборов, представленные в примерах ниже, были получены с использованием следующих устройств.
Спектр MS: LCMS-IT-TOF (двойной источник ESI/APCI) (Shimadzu Corp.), 1290 Infinity и 6130 Quadrupole LC/MS (Agilent Technologies, Inc.)
Спектр ЯМР [1H-ЯМР]: 600 МГц; JNM-ECA600 (JEOL Ltd.), 400 МГц; AVENCEIIIHD 400 (Bruker Corp.)
Рентгеноструктурный анализ: R-AXIS RAPID II (Rigaku Corp.)
Сокращения, использованные в примерах для демонстрации спектров ядерного магнитного резонанса (NMR) являются следующими:
с: синглет, д: дублет, т: триплет, кв: квартет, секст: секстет, дд: двойной дублет, ддд: дублет дублет дублет, дт: дублет триплет, тд: триплет дублет, квд: квартет дублет, м: мультиплет, ушир.: уширенный, J: константа связывания, Гц: Герц, ХЛОРОФОРМ-d: дейтерированный хлороформ, DMSO-d6: дейтерированный диметилсульфоксид, MeOH-d4: дейтерированный метанол
[0062] В справочном примере и примерах ниже, наименования соединениям были даны с использованием ACD/Name 2015 (ACD/Labs 2015, Advanced Chemistry Development Inc.).
[0063] В справочном примере и примерах, термины и реагенты, приведенные ниже, обозначены следующим образом:
MgSO4 (сульфат магния), Na2SO4 (безводный сульфат натрия), NaHCO3 (бикарбонат натрия), NH4Cl (хлорид аммония), DMF (N,N-диметилформамид), EtOAc (этилацетат), CHCl3 (хлороформ), THF (тетрагидрофуран), MeOH (метанол), EtOH (этанол), IPA (изопропиловый спирт), H2O (вода), Pd(PPh3)4 [тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)], рассол (насыщенный солевой раствор), HCl (хлористоводородная кислота).
[0064] Пример 1 Синтез (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
[0065] [Формула 26]
Figure 00000022
[0066] (1) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота
[0067] [Формула 27]
Figure 00000023
К раствору соединения (II)-1 (1,5 г, 4,58 ммоль) (см. WO03/061698) в 1,4-диоксане (9,2 мл) добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (16 мл, 18,32 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Капельно добавляли аллилхлорформиат (0,96 мл, 9,17 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Раствор подщелачивали добавлением воды и насыщенного водного раствора NaHCO3, а затем промывали EtOAc. Затем раствор подкисляли добавлением к водному слою 2 M хлористоводородной кислоты, а затем проводили экстракцию с использованием EtOAc. Затем органический слой сушили над Na2SO4. Нерастворимые вещества отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г) (коричневое аморфное вещество).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,05-2,11 (1H, м), 2,13-2,21 (1H, м), 2,31-2,37 (1H, м), 2,51-2,52 (1H, м), 2,68-2,74 (1H, м), 3,31 (1H, с), 4,05-4,10 (1H, м), 4,39-4,52 (3 H, м), 4,57-4,64 (1H, м), 5,16-5,24 (1H, м), 5,28-5,36 (1H, м), 5,84-5,96 (1H, м), 7,12-7,17 (2H, м), 7,29-7,34 (2H, м), 8,14 (1H, с)
MS m/z: 434 [M+Na]+
[0068] (2) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-6-{[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновая кислота
[0069] [Формула 28]
Figure 00000024
К раствору соединения (0,95 г, 2,31 ммоль), полученного на стадии (1), и N-метилморфолина (0,38 мл, 3,46 ммоль) в THF (10 мл), капельно добавляли аллилхлорформиат (0,36 мл, 3,46 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли N,N-диметил-4-аминопиридин (0,070 г, 0,58 ммоль) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 2,5 часов. Раствор подкисляли добавлением воды и 2 M хлористоводородной кислоты, а затем проводили экстракцию с использованием EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4. Нерастворимые вещества отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г) (коричневое аморфное вещество).
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,20-2,28 (1H, м), 2,35-2,47 (2H, м), 2,91-3,07 (1H, м), 3,83-3,92 (1H, м), 4,43-4,69 (6H, м), 5,11-5,37 (5H, м), 5,83-5,96 (2H, м), 6,95-7,03 (2H, м), 7,20-7,24 (2H, м)
MS m/z: 474 [M+Na]+
[0070] (3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота (Пример 1)
[0071] [Формула 29]
Figure 00000025
К раствору соединения (0,30 г, 0,66 ммоль), полученного на стадии (2) в DMF (3,3 мл) добавляли K2CO3 (0,096 г, 0,70 ммоль) и 18-краун-6 (0,15 мл, 0,70 ммоль). Добавляли (1R)-1-хлорэтил (1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексилкарбонат (см. WO2013/180271) (0,42 г, 1,59 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор капельно добавляли к насыщенному водному раствору NH4Cl, а затем проводили экстракцию с использованием EtOAc. Органический слой промывали рассолом. После сушки над Na2SO4 нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Grace 12g, н-гексан/EtOAc=от 95/5 до 60/40) и (Grace 12g, н-гексан/EtOAc=от 95/5 до 80/20) с получением бесцветного масла (0,31 г). Это масло растворяли в CHCl3 (2,3 мл). К раствору добавляли 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (0,072 г, 0,46 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,013 г, 0,01 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали обращено-фазовой колоночной хроматографией на силикагеле (YMC C18 12g, H2O/MeCN=от 95/5 до 5/95). Фракцию концентрировали. К полученному остатку добавляли MeOH и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем полученные кристаллы собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (0,097 г) (бесцветное твердое вещество).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,69-0,90 (10H, м), 0,92-1,08 (1H, м), 1,32-1,46 (5H, м), 1,62 (2H, ушир. д, J=11,6 Гц), 1,79-2,06 (5H, м), 2,21-2,27 (1H, м), 2,29-2,36 (1H, м), 3,66-3,78 (1H, м), 4,39-4,48 (2H, м), 4,55 (1H, ушир. д, J=11,6 Гц), 6,64-6,73 (1H, м), 7,09-7,22 (2H, м), 7,22-7,36 (2H, м)
MS m/z: 576 [M+Na]+
[0072] Пример 2 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
[0073] [Формула 30]
Figure 00000026
Указанное в заголовке соединение (0,018 г) получали (бесцветное твердое вещество) по той же методике, что и в примере 1-(3), с использованием соединения (0,30 г, 0,66 ммоль), полученного согласно примеру 1-(2), и (1S)-1-хлорэтил (1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексилкарбоната (см. WO2013/180271) (0,42 г, 1,59 ммоль).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,65 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,73-0,86 (7 H, м), 0,93-1,01 (2H, м), 1,23-1,32 (1H, м), 1,39-1,45 (4H, м), 1,53-1,61 (2H, м), 1,71-1,79 (1H, м), 1,89-1,97 (2H, м), 2,04-2,12 (1H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 2,22-2,29 (1H, м), 2,48-2,49 (2H, м), 3,64-3,70 (1H, м), 4,36-4,44 (2H, м), 4,49-4,53 (1H, м), 6,64 (1H, кв, J=5,4 Гц), 7,09 (2H, с), 7,26-7,30 (2H, м)
MS m/z: 576 [M+Na]+
[0074] Пример 3 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1R)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
[0075] [Формула 31]
Figure 00000027
Указанное в заголовке соединение (0,093 г) получали (бесцветное твердое вещество) по той же методике, что и в примере 1-(3), с использованием соединения (0,20 г, 0,44 ммоль), полученного согласно примеру 1-(2) и (1S)-1-хлорэтил трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбоксилата (см. WO2013/180271) (0,32 г, 1,33 ммоль).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,40-1,45 (3H, м), 1,55 (3H, ушир. д, J=11,6 Гц), 1,63 (3H, ушир. д, J=12,0 Гц), 1,68-1,80 (6H, м), 1,86-1,91 (3H, м), 2,00-2,05 (1H, м), 2,12 (1H, дд, J=7,8, 2,5 Гц), 2,19-2,25 (1H, м), 2,27-2,33 (1H, м), 2,51-2,53 (1H, м), 3,71-3,76 (1H, м), 4,43-4,51 (1H, м), 4,54 (1H, д, J=12,0 Гц), 6,86 (1H, кв, J=5,4 Гц), 7,12-7,17 (2H, м), 7,29-7,33 (2H, м)
MS m/z: 532 [M-H]-
[0076] Пример 4 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
[0077] [Формула 32]
Figure 00000028
Указанное в заголовке соединение (0,153 г) получали (бесцветное твердое вещество) по той же методике, что и в примере 1-(3), с использованием соединения (0,20 г, 0,44 ммоль), полученного согласно примеру 1-(2) и (1R)-1-хлорэтил трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбоксилата (см. WO2013/180271) (0,32 г, 1,33 ммоль). Абсолютную конфигурацию полученного соединения (пример 4) определяли рентгеноструктурным анализом.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,40 (3H, д, J=5,4 Гц), 1,57-1,71 (6H, м), 1,74-1,80 (6H, м), 1,88-2,00 (5H, м), 2,18-2,26 (1H, м), 2,29-2,38 (1H, м), 2,40-2,48 (1H, м), 3,70-3,77 (1H, м), 4,45 (1H, д, J=11,6 Гц), 4,56 (1H, д, J=11,6 Гц), 6,76 (1H, кв, J=5,4 Гц), 7,13-7,18 (2H, м), 7,27-7,32 (2H, м)
MS m/z: 532 [M-H]-
[0078] Пример 5 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-2-[(1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этокси)карбонил]-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
[0079] [Формула 33]
Figure 00000029
Указанное в заголовке соединение (0,023 г) получали (бесцветное твердое вещество) по той же методике, что и в примере 1-(3), с использованием соединения (0,30 г, 0,66 ммоль), полученного согласно примеру 1-(2), и 1-хлорэтилциклогексилкарбоната (0,24 мл, 1,33 ммоль).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,14-1,47 (10 H, м), 1,56-1,66 (2H, м), 1,70-1,76 (1H, м), 1,78-1,84 (1H, м), 1,98-2,04 (1H, м), 2,09-2,13 (1H, м), 2,16-2,23 (1H, м), 2,26-2,33 (1H, м), 3,70-3,74 (1H, м), 4,42-4,58 (3H, м), 6,73 (1H, кв, J=5,4 Гц), 7,10-7,15 (2H, м), 7,28-7,32 (2H, м)
MS m/z: 520 [M+Na]+
[0080] Пример 6 дигидрохлорид (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-{[(L-валилокси)метокси]карбонил}бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
[0081]
[Формула 34]
Figure 00000030
Бесцветное аморфное вещество (0,091 г) получали по той же методике, что и в примере 1-(3), с использованием соединения (0,15 г, 0,34 ммоль), полученного согласно примеру 1-(2), и хлорметил N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валината (0,27 г, 1,03 ммоль). Это аморфное вещество растворяли в CHCl3 (1,2 мл). К раствору капельно добавляли 4 M раствор HCl в диоксане (0,12 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 4 часов. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (40 мг) (светло-желтое твердое вещество).
1H ЯМР (600 МГц, MeOH-d4) δ м.д. 1,01 (6H, д, J=7,0 Гц), 2,20-2,27 (1H, м), 2,42-2,53 (3H, м), 2,58-2,64 (1H, м), 3,69 (1H, д, J=4,5 Гц), 4,16-4,20 (1H, м), 4,56 (2H, с), 6,01 (1H, д, J=6,2 Гц), 6,13 (1H, д, J=5,8 Гц), 7,09-7,14 (2H, м), 7,35-7,39 (2H, м), 7,91 (1H, с)
MS m/z: 457 [M+H]+
[0082] Пример 7 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]метокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
[0083]
[Формула 35]
Figure 00000031
Указанное в заголовке соединение (52 мг) получали (бесцветное твердое вещество) по той же методике, что и в примере 1-(3), с использованием соединения (0,1 г, 0,22 ммоль), полученного согласно примеру 1-(2), и хлорметилтрицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбоксилата (0,055 г, 0,24 ммоль).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,51-1,55 (3H, м), 1,59-1,64 (3H, м), 1,68-1,73 (6H, м), 1,87 (3H, br с), 1,95-2,00 (1H, м), 2,09 (1H, дд, J=7,6, 2,7 Гц), 2,13-2,19 (1H, м), 2,29 (1H, дд, J=13,2, 7,4 Гц), 2,47 (1H, ушир. д, J=8,7 Гц), 2,52-2,57 (1H, м), 3,70-3,75 (1H, м), 4,46 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,57 (1H, д, J=12,0 Гц), 5,75 (1H, д, J=5,8 Гц), 5,83 (1H, д, J=5,8 Гц), 7,15 (2H, т, J=8,4 Гц), 7,30 (2H, т, J=6,7 Гц)
MS m/z: 520 [M+H]+
[0084] Пример 8 Синтез (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
[0085]
[Формула 36]
Figure 00000032
[0086] (1) (1R,2R,3R,5R,6R)-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота
[0087] [Формула 37]
Figure 00000033
Указанное в заголовке соединение (1,7 г) (светло-желтое аморфное вещество) получали из соединения (II)-2 (1,5 г, 3,97 ммоль) (см. WO03/061698) по той же методике, что и в примере 1-(1).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,06-2,12 (1H, м), 2,15-2,23 (1H, м), 2,37 (1H, дд, J=13,6, 7,4 Гц), 2,69-2,73 (1H, м), 3,32 (2H, ушир. с), 4,00-4,10 (1H, м), 4,38-4,53 (3H, м), 4,57-4,63 (1H, м), 5,15-5,24 (1H, м), 5,27-5,36 (1H, м), 5,82-5,96 (1H, м), 7,09-7,16 (1H, м), 7,29-7,42 (2H, м), 8,16 (1H, с)
MS m/z: 452 [M+Na]+
[0088] (2) (1R,2R,3R,5R,6R)-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-6-{[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновая кислота
[0089] [Формула 38]
Figure 00000034
Указанное в заголовке соединение (1,8 г) получали (коричневое аморфное вещество) по той же методике, что и в примере 1-(2), с использованием соединения (1,7 г, 3,96 ммоль), полученного на стадии (1) в качестве исходного материала.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,14-2,45 (3H, м), 2,77 (1H, ушир. д, J=7,0 Гц), 4,06-4,20 (1H, м), 4,39-4,72 (7H, м), 5,14-5,36 (4H, м), 5,84-5,97 (2H, м), 7,01-7,45 (3H, м), 8,20 (1H, ушир. с)
MS m/z: 492 [M+Na]+
[0090] (3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота (пример 8)
[0091] [Формула 39]
Figure 00000035
Указанное в заголовке соединение (135 мг) получали (бесцветное твердое вещество) по той же методике, что и в примере 1-(3), с использованием соединения (0,30 г, 0,64 ммоль), полученного на стадии (2) и (1R)-1-хлорэтил (1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексилкарбоната (0,40 г, 1,53 ммоль).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,73 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,78-0,89 (7 H, м), 0,92-1,06 (2H, м), 1,30-1,47 (5H, м), 1,59-1,64 (2H, м), 1,79-1,86 (1H, м), 1,88-1,93 (1H, м), 1,98-2,05 (2H, м), 2,22-2,27 (1H, м), 2,35 (1H, дд, J=13,4, 7,6 Гц), 2,51-2,53 (1H, м), 3,72-3,78 (1H, м), 4,39-4,63 (3H, м), 6,67 (1H, кв, J=5,4 Гц), 7,09-7,12 (1H, м), 7,27-7,31 (1H, м), 7,39 (1H, дт, J=10,7, 8,5 Гц)
MS m/z: 594 [M+Na]+
[0092] Пример 9 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
[0093] [Формула 40]
Figure 00000036
Указанное в заголовке соединение (19 мг) получали (бесцветное твердое вещество) по той же методике, что и в примере 1-(3), с использованием соединения (0,30 г, 0,64 ммоль), полученного согласно примеру 8-(2), и (1S)-1-хлорэтил (1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексилкарбоната (0,40 г, 1,53 ммоль).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,66 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,73-0,90 (7 H, м), 0,94-1,03 (2H, м), 1,21-1,34 (2H, м), 1,38-1,53 (4H, м), 1,53-1,66 (2H, м), 1,69-1,81 (1H, м), 1,91-2,03 (2H, м), 2,10-2,24 (2H, м), 2,27-2,34 (1H, м), 3,70-3,74 (1H, м), 4,36-4,49 (2H, м), 4,53-4,59 (1H, м), 6,68 (1H, кв, J=5,0 Гц), 7,11 (1H, ушир. с), 7,30-7,38 (2H, м)
MS m/z: 594 [M+Na]+
[0094] Пример 10 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({(1R)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
[0095] [Формула 41]
Figure 00000037
Указанное в заголовке соединение (149 мг) получали (бесцветное твердое вещество) по той же методике, что и в примере 1-(3), с использованием соединения (0,20 г, 0,42 ммоль), полученного согласно примеру 8-(2) и (1S)-1-хлорэтилтрицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбоксилата (0,31 г, 1,28 ммоль).
1H ЯМР (600 МГц, MeOH-d4) δ м.д. 1,55 (3H, д, J=5,4 Гц), 1,64 (3H, ушир. д, J=12,0 Гц), 1,74 (3H, ушир. д, J=12,0 Гц), 1,77-1,82 (6H, м), 1,89-1,95 (3H, м), 2,24-2,32 (2H, м), 2,39-2,44 (1H, м), 2,50 (1H, дд, J=13,2, 7,4 Гц), 4,05-4,09 (1H, м), 4,52 (2H, с), 7,01-7,04 (1H, м), 7,11-7,15 (1H, м), 7,19-7,25 (1H, м), 7,28-7,33 (1H, м)
MS m/z: 550 [M-H]-
[0096] Пример 11 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
[0097] [Формула 42]
Figure 00000038
Указанное в заголовке соединение (123 мг) получали (бесцветное твердое вещество) по той же методике, что и в примере 1-(3), с использованием соединения (0,20 г, 0,42 ммоль), полученного согласно примеру 8-(2), и (1R)-1-хлорэтилтрицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбоксилата (0,31 г, 1,28 ммоль).
1H ЯМР (600 МГц, MeOH-d4) δ м.д. 1,48 (3H, д, J=5,8 Гц), 1,70-1,80 (6H, м), 1,90 (6H, ушир. с), 2,00 (3H, ушир. с), 2,18-2,21 (1H, м), 2,25-2,29 (1H, м), 2,42-2,48 (1H, м), 2,52-2,58 (1H, м), 4,06-4,11 (1H, м), 4,49-4,56 (2H, м), 6,92 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,10-7,14 (1H, м), 7,21-7,28 (2H, м)
MS m/z: 550 [M-H]-
[0098] Пример 12 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]метокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
[0099]
[Формула 43]
Figure 00000039
Указанное в заголовке соединение (61 мг) (бесцветное аморфное вещество) получали по той же методике, что и в примере 1-(3), с использованием соединения (0,20 г, 0,42 ммоль), полученного согласно примеру 8-(2), и хлорметилтрицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбоксилата (0,19 г, 0,85 ммоль).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,50 (3H, ушир. д, J=11,1 Гц), 1,60 (3H, ушир. д, J=12,0 Гц), 1,66-1,69 (6H, м), 1,84 (3H, ушир. с), 1,94-1,99 (1H, м), 2,05-2,12 (1H, м), 2,12-2,17 (1H, м), 2,30 (1H, дд, J=13,6, 7,4 Гц), 3,68-3,74 (1H, м), 4,45 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,56 (1H, д, J=12,0 Гц), 5,73 (1H, д, J=5,8 Гц), 5,84 (1H, д, J=5,8 Гц), 7,08-7,11 (1H, м), 7,26-7,31 (1H, м), 7,34-7,41 (1H, м)
MS m/z: 538 [M+H]+
[0100] Пример 13 Синтез (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
[0101] [Формула 44]
Figure 00000040
(1) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-фтор-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота
[0102] [Формула 45]
Figure 00000041
Указанное в заголовке соединение (3,4 г) (светло-желтое аморфное вещество) получали по той же методике, что и в примере 1-(1), с использованием соединения (II)-3 (3,0 г, 11,48 ммоль) (см. WO03/061698) в качестве исходного материала.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,80 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,40 (2H, sxt, J=7,0 Гц), 2,02-2,07 (1H, м), 2,07-2,15 (1H, м), 2,32 (1H, дд, J=14,0, 9,1 Гц), 2,63-2,70 (1H, м), 3,26-3,37 (2H, м), 3,47-3,55 (1H, м), 3,86-3,93 (1H, м), 4,46 (1H, ушир. д, J=4,5 Гц), 5,18 (1H, д, J=9,9 Гц), 5,31 (1H, д, J=16,9 Гц), 5,86-5,95 (1H, м)
MS m/z: 368 [M+Na]+
[0103] (2) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-фтор-6-{[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновая кислота
[0104] [Формула 46]
Figure 00000042
Указанное в заголовке соединение (1,8 г) получали по той же методике, что и в примере 1-(2), с использованием соединения (1,7 г, 4,95 ммоль), полученного на стадии (1), в качестве исходного материала.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,80 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,40 (2H, sxt, J=7,4 Гц), 2,08-2,27 (2H, м), 2,32-2,42 (1H, м), 2,70-2,86 (1H, м), 3,33-3,36 (2H, м), 3,39-3,55 (1H, м), 3,86-4,04 (1H, м), 4,36-4,75 (4H, м), 5,08-5,39 (4H, м), 5,82-5,97 (2H, м)
MS m/z: 408 [M+Na]+
[0105] (3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота (пример 13)
[0106] [Формула 47]
Figure 00000043
Указанное в заголовке соединение (46 мг) получали (бесцветное твердое вещество) по той же методике, что и в примере 1-(3), с использованием соединения (0,30 г, 0,78 ммоль), полученного на стадии (2) и (1R)-1-хлорэтил (1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексилкарбоната (0,49 г, 1,87 ммоль).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,74 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,78-0,89 (10 H, м), 0,95-1,07 (2H, м), 1,32-1,48 (7 H, м), 1,59-1,64 (2H, м), 1,80-1,86 (1H, м), 1,90-2,00 (3H, м), 2,15-2,20 (1H, м), 2,33 (1H, дд, J=13,2, 7,4 Гц), 3,30 (1H, дт, J=9,1, 6,6 Гц), 3,43 (1H, дт, J=9,1, 6,6 Гц), 3,56-3,64 (1H, м), 4,41-4,47 (1H, м), 6,65-6,68 (1H, м)
MS m/z: 488 [M+H]+
[0107] Пример 14 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1S)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
[0108] [Формула 48]
Figure 00000044
Указанное в заголовке соединение (100 мг) (бесцветное твердое вещество) получали по той же методике, что и в примере 1-(3), с использованием соединения (0,30 г, 0,78 ммоль), полученного согласно примеру 13-(2), и (1S)-1-хлорэтил (1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексилкарбоната (0,49 г, 1,87 ммоль).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,75 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,77-0,91 (10 H, м), 0,98-1,09 (2H, м), 1,32-1,52 (7 H, м), 1,60-1,66 (2H, м), 1,82-1,88 (1H, м), 1,94-2,00 (2H, м), 2,08 (1H, дд, J=8,0, 2,5 Гц), 2,13 (1H, ддд, J=13,2, 8,0, 5,8 Гц), 2,29 (1H, дд, J=13,2, 7,4 Гц), 3,28 (1H, дт, J=9,1, 6,6 Гц), 3,43 (1H, дт, J=9,1, 6,6 Гц), 3,56-3,62 (1H, м), 4,46 (1H, td, J=10,8, 4,3 Гц), 6,67 (1H, кв, J=5,4 Гц)
MS m/z: 488 [M+H]+
[0109] Пример 15 Синтез (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
[0110]
[Формула 49]
Figure 00000045
[0111] (1) 1-хлорэтил (1S,2R,5S)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексилкарбонат
[0112] [Формула 50]
Figure 00000046
Раствор D-ментола (5,0 г, 31,99 ммоль) и пиридина (2,6 мл, 31,99 ммоль) в CHCl3 (36 мл) охлаждали до -60°C на бане ацетон-сухой лед и капельно добавляли 1-хлорэтилкарбонохлоридат (3,67 мл, 33,59 ммоль) в течение 10 минут. Смесь перемешивали при -60°C в течение 30 минут, а затем переносили на ледяную баню. Температуру повышали до 0°C и добавляли воду. Органический слой отделяли, затем промывали рассолом и сушили над MgSO4. Нерастворимые вещества отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Grace 12g, н-гексан/EtOAc=от 100/0 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения (7,7 г) (бесцветное масло).
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81 (3H, дд, J=10,3, 7,0 Гц), 0,85-0,95 (7 H, м), 1,03-1,13 (2H, м), 1,39-1,54 (2H, м), 1,66-1,74 (2H, м), 1,84 (3H, дд, J=5,8, 2,1 Гц), 1,91-1,99 (1H, м), 2,06-2,15 (1H, м), 4,60 (1H, квд J=10,7, 4,3 Гц), 6,44 (1H, квд J=5,8, 1,7 Гц)
[0113] (2) 2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этил} 6-проп-2-ен-1-ил (1R,2R,3R,5R,6R)-6-фтор-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
[0114] [Формула 51]
Figure 00000047
К раствору соединения (0,56 г, 1,47 ммоль), полученного согласно примеру 13-(2) в DMF (7 мл), добавляли соединение (0,77 г, 2,94 ммоль), полученное на стадии (1), K2CO3 (0,30 г, 2,20 ммоль) и NaI (0,44 г, 2,94 ммоль), и смесь перемешивали при 50°C в течение 3,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, а затем разделяли добавлением воды. Водный слой экстрагировали EtOAc. Затем органические слои объединяли и промывали 5% рассолом и рассолом. После сушки над MgSO4 нерастворимые вещества отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Grace 12g, н-гексан/EtOAc=от 100/0 до 60/40) с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г) в качестве смеси диастереомеров (бесцветное масло).
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,77-0,95 (15 H, м), 1,50-1,58 (7 H, м), 1,66-1,71 (2H, м), 1,93-2,02 (1H, м), 2,08-2,16 (1H, м), 2,20-2,27 (1H, м), 2,31-2,38 (1H, м), 2,40-2,48 (1H, м), 2,90-3,03 (1H, м), 3,29-3,34 (1H, м), 3,46-3,53 (1H, м), 3,73-3,78 (1H, м), 4,53-4,71 (5H, м), 5,20-5,35 (5H, м), 5,87-5,95 (2H, м), 6,81-6,94 (1H, м)
[0115] (3) Разделение 2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этил} 6-проп-2-ен-1-ил (1R,2R,3R,5R,6R)-6-фтор-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата
[0116] [Формула 52]
Figure 00000048
Соединение, полученное согласно примеру 15(2), разделяли хиральной колоночной хроматографией (CHIRALPAK ID, н-гексан/IPA=7:3) с получением фракции 1-го пика в виде соединения примера 15(3)-A (0,14 г) и фракции 2-го пика в виде соединения примера 15(3)-B (0,20 г) (оба представляли собой бесцветное масло).
Время удержания: пример 15(3)-A; 3,22 мин, пример 15(3)-B; 5,72 мин (CHIRAL PAK ID-3, н-гексан/IPA=7:3).
[0117] (4) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота (примеры 15-A и 15-B)
[0118] [Формула 53]
Figure 00000049
К раствору соединения примера 15(3)-A (0,14 г, 0,23 ммоль) в CHCl3 (2,3 мл) добавляли 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (0,036 г, 0,23 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,004 г, 0,0035 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли MeCN (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения примера 15-A (0,090 г) (бесцветное твердое вещество). Аналогичным образом получали указанное в заголовке соединение примера 15-B (0,13 г) (бесцветное твердое вещество) из соединения примера 15(3)-B (0,20 г, 0,33 ммоль).
Пример 15-A
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,74-0,91 (13 H, м), 0,95-1,12 (2H, м), 1,33-1,51 (7 H, м), 1,60-1,68 (2H, м), 1,79-1,90 (1H, м), 1,94-2,05 (2H, м), 2,06-2,19 (2H, м), 2,27-2,36 (1H, м),3,29 (1H, дт, J=9,1, 6,7 Гц), 3,44 (3H, дт, J=9,1, 6,7 Гц), 3,56-3,66 (1H, м), 4,45 (1H, тд, J=10,9, 4,4 Гц), 6,74 (1H, кв, J=5,4 Гц)
MS m/z: 488 [M+H]+
Пример 15-B
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,73 (3H, д, J=7,0 Гц),0,76-0,91 (10 H, м), 0,96-1,09 (2H, м), 1,30-1,50 (7 H, м), 1,57-1,67 (2H, м), 1,72-1,82 (1H, м), 1,92-1,99 (3H, м), 2,12-2,23 (1H, м), 2,28-2,40 (1H, м), 3,30 (1H, дт, J=9,1, 6,5 Гц), 3,44 (1H, дт, J=9,1, 6,5 Гц), 3,56-3,62 (1H, м), 4,46 (1H, тд, J=10,9, 4,3 Гц), 6,69 (1H, кв, J=5,5 Гц)
MS m/z: 488 [M+H]+
[0119] Пример 16 Синтез (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
[0120] [Формула 54]
Figure 00000050
[0121] (1) 2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этил} 6-проп-2-ен-1-ил (1R,2R,3R,5R,6R)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
[0122]
[Формула 55]
Figure 00000051
Указанное в заголовке соединение (0,41 г) получали в виде смеси диастереомеров (бесцветное масло) по той же методике, что и в примере 15-(2), с использованием соединения (0,41 г, 0,93 ммоль), полученного согласно примеру 1-(2), и соединения (0,48 г, 1,85 ммоль), полученного согласно примеру 15-(1) в качестве исходных материалов.
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,70-1,14 (12 H, м), 1,19-1,71 (7 H, м), 1,88-2,28 (2H, м), 2,34-2,46 (2H, м), 2,87-3,03 (1H, м), 3,39-3,45 (1H, м), 3,79-3,86 (1H, м), 4,44-4,72 (7 H, м),5,00-5,10 (1H, м), 5,20-5,36 (4H, м), 5,85-5,95 (2H, м), 6,84-6,95 (1H, м), 6,99-7,06 (2H, м), 7,25-7,27 (2H, м)
MS m/z: 700 [M+Na]+
[0123] (2) Разделение 2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этил} 6-проп-2-ен-1-ил (1R,2R,3R,5R,6R)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата
[0124]
[Формула 56]
Figure 00000052
Соединение, полученное согласно примеру 16(1), разделяли хиральной колоночной хроматографией (CHIRALPAK ID, н-гексан/EtOH=4:1) с получением фракции 1-го пика в виде соединения примера 16(2)-A (0,11 г) и фракции 2-го пика в виде соединения примера 16(2)-B (0,15 г) (оба представляли собой бесцветное масло).
Время удержания: пример 16(2)-A; 2,92 мин, пример 16(2)-B; 4,30 мин. (CHIRAL PAK ID-3, н-гексан/EtOH=8:2)
[0125] (3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота (примеры 16-A и 16-B)
[0126] [Формула 57]
Figure 00000053
Указанные в заголовках соединения примера 16-A (0,058 г) и примера 16-B (0,076 г) получали (оба представляли собой бесцветные твердые вещества) по той же методике, что и в примере 15-(4), с использованием соединений примера 16(2)-A (0,10 г, 0,15 ммоль) и примера 16(2)-B (0,13 г, 0,20 ммоль), полученных на стадии (2), в качестве исходных материалов, соответственно.
Пример 16-A
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,75 (3H, д, J= 6,9 Гц), 0,78-1,10 (7 H, м), 1,28-1,44 (2H, м), 1,47 (3H, д, J=5,5 Гц) 1,58-1,67 (2H, м), 1,78-1,90 (2H, м), 2,00-2,07 (2H, м), 2,14 (1H, дд, J=7,8, 2,8 Гц), 2,18-2,26 (1H, м), 2,32 (1H, дд, J=13,3, 7,4 Гц), 3,71-3,79 (1H, м), 4,37-4,50 (2H, м), 4,58 (1H, д, J=12 Гц), 6,75 (1H, кв, J=5,5 Гц), 7,09-7,16 (2H, м), 7,29-7,36 (2H, м)
MS m/z: 554 [M+H]+
Пример 16-B
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,72 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,80-0,92 (7 H, м), 0,97-1,10 (2H, м), 1,29-1,52 (4H, м), 1,56-1,68 (2H, м), 1,71-1,82 (1H, м), 1,92-2,02 (3H, м), 2,19-2,40 (2H, м), 3,68-3,77 (1H, м), 4,41-4,51 (2H, м), 4,56 (1H, д, J=12,0 Гц), 6,70 (1H, кв, J=5,4 Гц), 7,11-7,20 (2H, м), 7,27-7,34 (2H, м)
MS m/z: 554 [M+H]+
[0127] Пример 17 Синтез (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
[0128]
[Формула 58]
Figure 00000054
(1) 1-хлорэтил (1S,2R,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил карбонат
[0129] [Формула 59]
Figure 00000055
Указанное в заголовке соединение (8,2 г) (бесцветное масло) получали по той же методике, что и в примере 15(1), с использованием (-)-борнеола (5,0 г, 32,41 ммоль) в качестве исходного материала.
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,87-0,93 (9 H, м), 1,13 (1H, ддд, J=13,9, 12,4, 3,5 Гц), 1,23-1,38 (2H, м), 1,69-1,88 (5H, м), 1,89-1,99 (1H, м), 2,35-2,46 (1H, м), 4,85-4,92 (1H, м), 6,43 (1H, кв, J=5,8 Гц)
MS m/z: 283 [M+Na]+
[0130] (2) 6-проп-2-ен-1-ил 2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этил} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
[0131]
[Формула 60]
Figure 00000056
Указанное в заголовке соединение (0,41 г) получали в виде смеси диастереомеров (бесцветное масло) по той же методике, что и в примере 15-(2), с использованием соединения (0,40 г, 0,89 ммоль), полученного согласно примеру 1-(2), и соединения (0,46 г, 1,77 ммоль), полученного согласно примеру 17-(1), в качестве исходных материалов.
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,83-0,97 (9H, м), 1,01-1,14 (1H, м), 1,20-1,40 (2H, м), 1,52 (3H, д, J=5,4 Гц), 1,62-1,78 (2H, м), 1,86-1,96 (1H, м), 2,23-2,47 (5H, м), 2,94-3,05 (1H, м), 3,84 (1H, тд, J=7,8, 4,8 Гц), 4,45-4,71 (6H, м), 4,75-4,91 (1H, м), 5,05 (1H, с), 5,19-5,37 (4H, м), 5,84-5,97 (2H, м), 6,88 (1H, кв, J=5,5 Гц), 7,04 (2H, м), 7,26 (2H, м)
[0132] (3) Разделение 6-проп-2-ен-1-ил 2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этил} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата
[0133]
[Формула 61]
Figure 00000057
Соединение (0,41 г, 0,93 ммоль), полученное согласно примеру 17(2), разделяли хиральной колоночной хроматографией (CHIRALPAK IC, н-гексан/IPA=6:4) с получением фракции 1-го пика в виде соединения примера 17(3)-A (0,20 г) и фракции 2-го пика в виде соединения примера 17(3)-B (0,15 г) (оба представляли собой бесцветное масло).
Время удержания: пример 17(3)-A; 4,57 мин, пример 17(3)-B; 5,84 мин. (CHIRAL PAK IC-3, н-гексан/IPA=6:4)
[0134] (4) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота (примеры 17-A и 17-B)
[0135] [Формула 62]
Figure 00000058
Указанное в заголовке соединение примера 17-A (0,098 г) и примера 17-B (0,072 г) (оба представляли собой бесцветное твердое вещество) получали по той же методике, что и в примере 15-(4), с использованием соединения примера 17(3)-A (0,18 г, 0,27 ммоль) и соединения примера 17(3)-B (0,13 г, 0,20 ммоль), полученного согласно примеру 17(3) в качестве исходных материалов, соответственно.
Пример 17-A
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,78-0,86 (9 H, м), 0,97 (1H, дд, J=13,9, 3,4 Гц), 1,13-1,21 (1H, м), 1,23-1,32 (1H, м), 1,43 (3H, д, J=5,4 Гц), 1,63-1,81 (3H, м), 1,97-2,05 (2H, м), 2,20-2,37 (3H, м), 3,69-3,77 (1H, м), 4,45 (1H, д, J=11,6 Гц), 4,55 (1H, д, J=11,6 Гц), 4,70-4,75 (1H, м), 6,69 (1H, кв, J=5,4 Гц), 7,12-7,18 (2H, м), 7,26-7,32 (2H, м)
MS m/z: 552 [M+H]+
Пример 17-B
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,73 (3H, с), 0,82 (6H, с), 1,02 (1H, дд, J=13,8, 3,4 Гц), 1,11-1,30 (2H, м), 1,47 (3H, д, J=5,5 Гц), 1,62- 1,78 (3H, м), 1,99-2,07 (1H, м), 2,10-2,34 (4H, м), 3,69-3,76 (1H, м), 4,46 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,55 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,64-4,72 (1H, м), 6,75 (1H, кв, J=5,5 Гц), 7,08-7,16 (2H, м), 7,29-7,34 (2H, м)
MS m/z: 552 [M+H]+
[0136] Пример 18 Синтез (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-пропокси-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
[0137]
[Формула 63]
Figure 00000059
(1) 6-Проп-2-ен-1-ил 2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этил} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-фтор-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
[0138] [Формула 64]
Figure 00000060
Указанное в заголовке соединение (0,44 г) получали в виде смеси диастереомеров (бесцветное масло) по той же методике, что и в примере 15-(2), с использованием соединения (0,40 г, 0,94 ммоль), полученного согласно примеру 13-(2), и соединения (0,49 г, 1,89 ммоль), полученного согласно примеру 17-(1) в качестве исходных материалов.
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84-0,91 (12 H, м), 1,07-1,14 (1H, м), 1,23-1,35 (2H, м), 1,49-1,59 (6H, м), 1,67-1,79 (2H, м), 1,89-1,97 (1H, м), 2,22-2,48 (4H, м), 2,96 (1H, ушир. с), 3,27-3,34 (1H, м), 3,44-3,53 (1H, м), 3,72-3,79 (1H, м), 4,51-4,71 (4H, м), 4,82-4,87 (1H, м), 5,16-5,36 (4H, м), 5,84-5,96 (2H, м), 6,84-6,91 (1H, м)
MS m/z: 632 [M+Na]+
[0139] (2) Разделение 6-проп-2-ен-1-ил 2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этил} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-фтор-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата
[0140] [Формула 65]
Figure 00000061
Соединение, полученное согласно примеру 18(1), разделяли хиральной колоночной хроматографией (CHIRALPAK IC, н-гексан/IPA=40:60) с получением фракции 1-го пика в виде соединения примера 18(2)-A (0,17 г) и фракции 2-го пика в виде соединения примера 18(2)-B (0,12 г) (оба представляли собой бесцветное масло).
Время удержания: пример 18(2)-A; 3,42 мин, пример 18(2)-B; 4,26 мин (CHIRAL PAK IC-3, н-гексан/IPA=2:3)
[0141] (3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-пропокси-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота (примеры 18-A и 18-B)
[0142] [Формула 66]
Figure 00000062
Указанные в заголовке соединения примера 18-A (0,089 г) и примера 18-B (0,064 г) (оба представляли собой бесцветное твердое вещество) получали по той же методике, что и в примере 15-(4), с использованием соединения примера 18(2)-A (0,16 г, 0,27 ммоль) и соединения примера 18(2)-B (0,11 г, 0,19 ммоль), полученного на стадии (2), в качестве исходных материалов, соответственно.
Пример 18-A
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,81 (3H, с), 0,84 (6H, д, J=3,7 Гц), 0,95 (1H, дд, J=13,8, 3,5 Гц), 1,10-1,19 (1H, м), 1,22-1,31 (1H, м), 1,47 (3H, д, J=5,4 Гц), 1,62-1,80 (3H, м), 2,02-2,08 (1H, м), 2,11-2,36 (4H, м), 3,70-3,77 (1H, м), 4,48 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,56 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,68-4,77 (1H, м), 6,74 (1H, кв, J=5,4 Гц), 7,09-7,18 (2H, м), 7,29-7,36 (2H, м)
MS m/z: 486 [M+H]+
Пример 18-B
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,77 (3H, с), 0,84 (6H, д, J=7,8 Гц), 1,03 (1H, дд, J=13,8, 3,4 Гц), 1,14-1,32 (2H, м), 1,42 (3H, д, J=5,3 Гц), 1,65-1,79 (3H, м), 1,96-2,05 (2H, м), 2,20-2,38 (3H, м), 3,69-3,78 (1H, м), 4,45 (1H, д, J=11,6 Гц), 4,55 (1H, д, J=11,6 Гц), 4,73-4,78 (1H, м), 6,69 (1H, кв, J=5,3 Гц), 7,11-7,19 (2H, м), 7,26-7,33 (2H, м)
MS m/z: 486 [M+H]+
[0143] Пример 19 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
[0144] [Формула 67]
Figure 00000063
[0145] (1) 1-хлорэтил (1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илкарбонат
[0146] [Формула 68]
Figure 00000064
Указанное в заголовке соединение (4,2 г) (бесцветное масло) получали по той же методике, что и в примере 15(1), с использованием (+)-борнеола (2,5 г, 16,21 ммоль) в качестве исходного материала.
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,87-0,93 (9 H, м), 1,13 (1H, ддд, J=16,0, 12,4, 3,5 Гц), 1,23-1,38 (2H, м), 1,69-1,83 (2H, м), 1,83-1,88 (3H, м), 1,89-1,99 (1H, м), 2,35-2,46 (1H, м), 4,85-4,92 (1H, м), 6,41-6,47 (1H, м)
MS m/z: 283 [M+Na]+
[0147] (2) 6-проп-2-ен-1-ил 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этил} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
[0148] [Формула 69]
Figure 00000065
Указанное в заголовке соединение (0,34 г) получали в виде смеси диастереомеров (бесцветное масло) по той же методике, что и в примере 15-(2), с использованием соединения (0,40 г, 0,89 ммоль), полученного согласно примеру 1-(2), и соединения (0,46 г, 1,77 ммоль), полученного согласно примеру 19-(1), в качестве исходных материалов.
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,83-0,90 (9 H, м), 1,05-1,13 (1H, м), 1,20-1,35 (2H, м), 1,47-1,55 (3H, м), 1,66-1,79 (2H, м), 1,87-1,96 (1H, м), 2,22-2,29 (1H, м), 2,30-2,46 (3H, м), 2,90-3,04 (1H, м), 3,81-3,88 (1H, м), 4,45-4,71 (6H, м), 4,80-4,87 (1H, м), 5,03-5,14 (1H, м), 5,15-5,36 (4H, м), 5,84-5,96 (2H, м), 6,89 (1H, кв, J=5,4 Гц), 7,03 (2H, м), 7,23-7,30 (2H, м)
MS m/z: 698 [M+Na]+
[0149] (3) Разделение 6-проп-2-ен-1-ил 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этил} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата
[0150] [Формула 70]
Figure 00000066
Соединение (0,34 г, 0,50 ммоль), полученное согласно примеру 19(2), разделяли хиральной колоночной хроматографией (CHIRALPAK ID, н-гексан/EtOH=84:16) с получением фракции 1-го пика в виде соединения примера 19(3)-A (0,085 г, бесцветное масло) и компонента, содержащего фракцию 2-го пика. Компонент, содержащий фракцию 2-го пика, далее очищали хиральной колоночной хроматографией (CHIRALPAK AS-H, н-гексан/EtOH=80:20) с получением соединения примера 19(3)-B (0,098 г) (бесцветное масло).
Время удержания: пример 19(3)-A; 3,51 мин, пример 19(3)-B; 4,25 мин. (CHIRAL PAK ID-3, н-гексан/EtOH=4:1)
[0151] (4) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота (примеры 19-A и 19-B)
[0152] [Формула 71]
Figure 00000067
Указанные в заголовке соединения примера 19-A (0,044 г) и примера 19-B (0,056 г) (оба представляли собой бесцветные твердые вещества) по той же методике, что и в примере 15-(4), с использованием соединений примера 19(3)-A (0,076 г, 0,11 ммоль) и соединения примера 19(3)-B (0,085 г, 0,13 ммоль), полученного согласно примеру 19(3), в качестве исходных материалов, соответственно.
Пример 19-A
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д.0,77-0,88 (12 H, м), 0,98 (1H, дд, J=13,9, 3,4 Гц), 1,13-1,33 (2H, м), 1,40 (2H, секст, 7,1 Гц), 1,49 (3H, д, 5,4 Гц), 1,63-1,83 (3H, м), 1,96-2,03 (2H, м),2,15-2,23 (1H, м), 2,25-2,38 (3H, м), 3,26-3,33 (1H, м), 3,39-3,47 (1H, м), 3,54-3,64 (1H, м), 4,70-4,76 (1H, м), 6,66-6,71 (1H, м)
MS m/z: 552 [M+H]+
Пример 19-B
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,76-0,90 (12 H, м), 1,04 (1H, дд, J=13,7, 3,3 Гц), 1,16-1,32 (2H, м), 1,41 (2H, секст, J=7,1 Гц), 1,50 (3H, д, J=5,4 Гц), 1,64-1,84 (3H, м), 1,97-2,06 (1H, м), 2,06-2,21 (2H, м), 2,25-2,36 (2H, м), 3,22-3,32 (1H, м), 3,39-3,47 (1H, м), 3,58-3,66 (1H, м), 4,71-4,78 (1H, м), 6,70-6,75 (1H, м)
MS m/z: 552 [M+H]+
[0153] Пример 20 Синтез (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-пропокси-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
[0154] [Формула 72]
Figure 00000068
[0155] (1) 6-проп-2-ен-1-ил 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этил} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-фтор-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
[0156] [Формула 73]
Figure 00000069
Указанное в заголовке соединение (0,24 г) получали в виде смеси диастереомеров (бесцветное аморфное вещество) по той же методике, что и в примере 15-(2), с использованием соединения (0,40 г, 0,94 ммоль), полученного согласно примеру 13-(2), и соединения (0,49 г, 1,89 ммоль), полученного согласно примеру 19-(1), в качестве исходных материалов.
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84-0,92 (12 H, м), 1,03-1,13 (1H, м), 1,22-1,35 (2H, м), 1,47-1,57 (6H, м), 1,67-1,79 (2H, м), 1,90-1,97 (1H, м), 2,21-2,48 (4H, м), 2,91-3,01 (1H, м), 3,27-3,33 (1H, м), 3,47-3,53 (1H, м), 3,72-3,78 (1H, м), 4,50-4,71 (4H, м), 4,83-4,88 (1H, м), 5,17-5,36 (4H, м), 5,84-5,96 (2H, м), 6,87 (1H, кв, J=5,3 Гц)
MS m/z: 610 [M+H]+
[0157] (2) Разделение 6-проп-2-ен-1-ил 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этил} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-фтор-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата
[0158] [Формула 74]
Figure 00000070
Соединение (0,24 г, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру 20(1), разделяли хиральной колоночной хроматографией (CHIRALPAK ID, н-гексан/EtOH=85:15) с получением фракции 1-го пика в виде соединения примера 20(2)-A (0,056 г, бесцветное масло) и фракции 2-го пика в виде соединения примера 20(2)-B (0,10 г, бесцветное аморфное вещество).
Время удержания: пример 20(2)-A; 3,83 мин, пример 20(2)-B; 4,47 мин. (CHIRAL PAK ID-3, н-гексан/IPA=85:15)
[0159] (3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-пропокси-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота (пример 20)
[0160] [Формула 75]
Figure 00000071
Указанное в заголовке соединение примера 20 (0,019 г) (бесцветное твердое вещество) получали по той же методике, что и в примере 15-(4), с использованием соединения примера 20(2)-A (0,056 г, 0,092 ммоль), полученного на стадии (2), в качестве исходного материала.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,77-0,89 (12 H, м), 1,00 (1H, дд, J=13,9, 3,3 Гц), 1,13-1,23 (1H, м), 1,24-1,33 (1H, м), 1,36-1,47 (2H, м), 1,50 (3H, д, J=5,5 Гц), 1,66-1,83 (3H, м), 1,97-2,22 (3H, м), 2,26-2,36 (2H, м), 3,24-3,32 (1H, м), 3,40-3,46 (1H, м), 3,56-3,63 (1H, м), 4,74 (1H, м, J=9,6, 2,3 Гц), 6,72 (1H, кв, J=5,3 Гц)
MS m/z: 486 [M+H]+
[0161] Пример 21 Синтез (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
[0162] [Формула 76]
Figure 00000072
[0163] (1) 1-Хлорэтил (1R,2R,4S)-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илкарбонат
[0164] [Формула 77]
Figure 00000073
Указанное в заголовке соединение (6,2 г) (бесцветное масло) получали по той же методике, что и в примере 15(1), с использованием (+)-фенхола (5,0 г, 32,41 ммоль) в качестве исходного материала.
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,86 (3H, д, J=7,8 Гц), 1,10-1,17 (7 H, м), 1,22 (1H, дд, J=10,4, 1,5 Гц), 1,42-1,54 (1H, м), 1,56-1,62 (1H, м), 1,67-1,81 (3H, м), 1,85 (3H, д, J=5,7 Гц), 4,25-4,34 (1H, м), 6,41-6,47 (1H, м)
MS m/z: 283 [M+Na]+
[0165] (2) 6-проп-2-ен-1-ил 2-{1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этил} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
[0166] [Формула 78]
Figure 00000074
Указанное в заголовке соединение (0,29 г) получали в виде смеси диастереомеров (бесцветное аморфное вещество) по той же методике, что и в примере 15-(2), с использованием калиевой соли (0,40 г, 0,81 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 1-(2), и соединения (0,42 г, 1,63 ммоль), полученного согласно примеру 21-(1), в качестве исходных материалов.
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,79-0,90 (3H, м), 1,00-1,12 (7 H, м), 1,15-1,22 (1H, м), 1,41-1,58 (5H, м), 1,62-1,77 (3H, м), 2,20-2,28 (1H, м), 2,36-2,45 (2H, м), 2,96 (1H, ушир. с), 3,79-3,85 (1H, м), 4,20-4,26 (1H, м), 4,44-4,71 (6H, м), 5,04 (1H, ушир. с), 5,19-5,36 (4H, м), 5,85-5,95 (2H, м), 6,80-6,93 (1H, м), 7,02 (2H, т, J=8,7 Гц), 7,25-7,28 (2H, м)
MS m/z: 676 [M+H]+
[0167] (3) Разделение 6-проп-2-ен-1-ил 2-{1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этил} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата
[0168]
[Формула 79]
Figure 00000075
Соединение (0,19 г, 0,28 ммоль), полученное согласно примеру 21(2), разделяли хиральной колоночной хроматографией (CHIRALPAK ID, н-гексан/EtOH=85:15) с получением фракции 1-го пика в виде соединения примера 21(3)-A (0,061 г) и фракции 2-го пика в виде соединения примера 21(3)-B (0,042 г) (оба представляли собой бесцветное масло).
Время удержания: пример 21(3)-A; 3,43 мин, пример 21(3)-B; 4,60 мин (CHIRAL PAK ID-3, н-гексан/EtOH=85:15)
[0169] (4) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота (пример 21)
[0170] [Формула 80]
Figure 00000076
Указанное в заголовке соединение примера 21 (0,024 г) (бесцветное твердое вещество) получали по той же методике, что и в примере 15-(4), с использованием соединения примера 21(3)-B (0,042 г, 0,063 ммоль), полученного согласно примеру 21(3), в качестве исходного материала.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,77 (3H, с), 0,97-1,21 (8 H, м), 1,37-1,48 (4H, м), 1,52-1,66 (4H, м), 1,70 (1H, ушир. д, J=3,3 Гц), 1,91-2,05 (3H, м), 2,17-2,37 (2H, м), 3,72 (1H, м), 4,18 (1H, д, J=1,6 Гц), 4,45 (1H, д, J=11,6 Гц), 4,55 (1H, д, J=11,9 Гц), 6,69 (1H, кв, J=5,5 Гц), 7,12-7,19 (2H, м), 7,26-7,32 (2H, м)
MS m/z: 552 [M+H]+
[0171] Получение активных форм с (II)-4 по (II)-14
[0172] [Формула 81]
Figure 00000077
Структурные формулы, названия и показания приборов (1H ЯМР и определенные данные спектра MS) активной формы соединений, синтезированных с использованием подхода в соответствии со способом получения, описанным в WO03/061698 или WO2011/061935 (соединения № с (II)-4 по (II)-13) и активной формы соединения, синтезированного с использованием подхода в соответствии со способом получения, описанным в примере 38 (соединение № (II)-14) представлены в таблице A.
[Таблица A]
Соединение № Структура Химическое название 1H-ЯМР Определенный MS
(II)-4
Figure 00000078
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(1R)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этокси]бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,24 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,83-2,07 (м, 3H), 2,19-2,30 (м, 1H), 3,58-3,75 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 4,56 (кв, J 6,0 Гц, 1H), 6,82 (ддд, J 6,2, 4,3, 2,2 Гц, 1H), 6,99-7,25 (м, 2H) 372[M+H]+
(II)-5
Figure 00000079
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-{[4-(трифторметил)фенил]метокси}бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,07 (2H, ушир. с), 2,22-2,56 (4H, м), 3,90-3,97 (1H, м), 4,51 (1H, д, J=12,4 Гц), 4,65 (1H, д, J=12,4 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,3 Гц) 378[M+H]+
(II)-6
Figure 00000080
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(3-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,05 (2H, ушир. с), 2,21-2,55 (4H, м), 3,88-3,93 (1H, м), 4,42 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,55 (1H, д, J=12,0 Гц), 7,06-7,11 (1H, м), 7,11-7,17 (2H, м), 7,31-7,40 (1H, м) 328[M+H]+
(II)-7
Figure 00000081
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-(3-метилбутокси)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,84 (6H, дд, J=6,7, 2,4 Гц), 1,30 (2H, кв, J=6,8 Гц), 1,53-1,66 (1H, м), 2,01 (2H, д, J=2,9 Гц), 2,20-2,31 (2H, м), 3,14-3,40 (1H, м), 3,40-3,59 (1H, м), 3,61-3,85 (1H, м) 290[M+H]+
(II)-8
Figure 00000082
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,08 (2H, ушир. д, J=2,5 Гц), 2,28-2,54 (4H, м), 3,93-4,01 (1H, м), 4,48 (1H, д, J=13,6 Гц), 4,61 (1H, д, J=13,6 Гц), 7,40 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,87 (1H, т, J=7,8 Гц) 345[M+H]+
(II)-9
Figure 00000083
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(циклопентилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,37-1,65 (8H, м), 1,91-2,09 (2H, м), 2,17-2,35 (2H, м), 3,71-3,82 (1H, м), 3,86-3,97 (1H, м) 288[M+H]+
(II)-10
Figure 00000084
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-3-ил)метокси]-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,97-2,57 (6H, м), 3,86-4,00 (1H, м), 4,38-4,64 (2H, м), 7,50 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,74-7,88 (1H, м), 8,34 (1H, д, J=1,7 Гц) 345[M+H]+
(II)-11
Figure 00000085
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,07 (2H, ушир. д, J=2,5 Гц), 2,27-2,56 (4H, м), 3,91-4,04 (1H, м), 4,50 (1H, д, J=13,2 Гц), 4,63 (1H, д, J=13,2 Гц), 7,48 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,94 (1H, дд, J=8,3, 2,5 Гц), 8,53 (1H, д, J=2,5 Гц) 345[M+H]+
(II)-12
Figure 00000086
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-метилфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,05 (ушир. д, J=2,9 Гц, 2H), 2,16-2,37 (м, 5H), 3,79-3,99 (м, 1H), 4,26-4,59 (м, 2H), 7,01-7,29 (м, 4H) 324[M+H]+
(II)-13
Figure 00000087
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,03-2,12 (2H, м), 2,26-2,32 (1H, м), 2,32-2,40 (1H, м), 3,80-3,93 (1H, м), 4,17-4,45 (2H, м), 6,06 (1H, д, J=7,0 Гц), 6,22 (1H, с), 7,28 (1H, д, J=7,0 Гц) 327[M+H]+
(II)-14
Figure 00000088
 (1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,65-1,73 (1H, м), 1,74-1,81 (1H, м), 1,81-1,88 (1H, м), 2,05-2,21 (2H, м), 3,51-3,62 (1H, м), 4,34 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,45 (1H, д, J=11,9 Гц), 7,11-7,17 (1H, м), 7,33-7,43 (2H, м) 328[M+H]+
[0173] Структурные формулы, названия и показания приборов (1H-ЯМР и определенные данные спектра MS) соединений, синтезированных аналогично примеру 4 с использованием соответствующих активных форм, описанных в [таблице A] в качестве исходных материалов представлены в таблице B (примеры № 22-30).
[Таблица B]
Соединение № Структура Химическое название 1H-ЯМР Определенный MS
22
Figure 00000089
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-{[4-трифторметил)фенил]метокси}бицикло[3.1.0]гексан-6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,43 (3H, д, J=5,4 Гц), 1,56-1,69 (6H, м), 1,71-1,81 (6H, м), 1,89-2,03 (5H, д), 2,20-2,55 (4H, м), 3,72-3,80 (1H, м), 4,55-4,74 (2H, м), 6,77 (1H, кв, J=5,4 Гц), 7,47 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,70 (2H, д, J=8,3 Гц) 582[M-H]-
23
Figure 00000090
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(3-фторфенил)метокси-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,42 (3H, д, J=5,4 Гц), 1,57-1,70 (6H, м), 1,73-1,82 (6H, м), 1,89-2,01 (5H, м), 2,18-2,53 (4H, м), 3,69-3,78 (1H, м), 4,47-4,64 (2H, м), 6,77 (1H, кв, J=5,4 Гц), 7,02-7,14 (3H, м), 7,33-7,41 (1H, м) 532[M-H]-
24
Figure 00000091
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,44 (3H, д, J=5,4 Гц), 1,56-1,81 (7H, м), 1,85-2,05 (6H, м), 1,89-2,01 (5H, м), 2,26 (1H, ддд, J=13,2, 8,1, 4,7 Гц), 2,36-2,42 (1H, м), 3,75-3,83 (1H, м), 4,51-4,68 (2H, м), 6,72-6,81 (1H, м) 7,33 (1H, д, J=7,0 Гц), 7,41 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,88 (1H, т, J=7,8 Гц) 551[M+H]+
25
Figure 00000092
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(1R)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,28 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,53 (д, J=5,4 Гц, 3H), 1,70 (ушир. с, 6H), 1,88 (ушир. с, 6H), 2,01 (ушир. с, 3H), 2,05-2,11 (м, 1H), 2,13-2,33 (м, 4H), 3,87 (с, 3H), 3,90-4,01 (м, 1H), 4,50-4,64 (м, 1H), 6,73-6,79 (м, 1H), 6,83-7,07 (м, 3H) 578[M+H]+
26
Figure 00000093
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,43 (3H, д, J=5,4 Гц), 1,56-1,70 (6H, м), 1,76 (6H, ушир. с), 1,88-2,03 (5H, м), 2,26 (2H, ушир. д, J=8,3 Гц), 2,34-2,56 (3H, м), 3,78 (1H, ушир. д, J=5,8 Гц), 4,52-4,69 (2H, м), 6,76 (1H, кв, J=5,6 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,95 (1H, дд, J=8,3, 2,5 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,1 Гц) 551[M+H]+
27
Figure 00000094
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-3-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,40 (3H, д, J=5,4 Гц), 1,57-1,69 (6H, м), 1,70-1,81 (6H, м), 1,84-2,02 (5H, м), 2,22 (1H, ддд, J=13,0, 8,1, 4,5 Гц), 2,31-2,54 (3H, м), 3,71-3,79 (1H, м), 4,51-4,66 (2H, м), 6,75 (1H, кв, J=5,4 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,73 (1H, дд, J=8,3, 2,5 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,5 Гц) 549[M-H]-
28
Figure 00000095
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-метилфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,41 (д, J=5,4 Гц, 3H), 1,56-1,69 (м, 6H), 1,71-1,81 (м, 6H), 1,87-2,02 (м, 3H), 2,12-2,40 (м, 7H), 3,67-3,79 (м, 1H), 4,36-4,57 (м, 2H), 6,77 (кв., J=5,4 Гц, 1H), 7,14 (c, 4H) 528[M-H]-
29
Figure 00000096
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-метилбутокси) -2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,83 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,24-1,38 (2H, м), 1,44 (3H, д, J=5,4 Гц), 1,52-1,73 (7H, м), 1,73-1,86 (6H, м), 1,90-2,00 (3H, м), 2,06-2,42 (4H, м), 3,32-3,41 (1H, м), 3,45-3,53 (1H, м), 3,55-3,61 (1H, м), 6,75 (1H, кв., J=5,3 Гц) 494[M-H]-
30
Figure 00000097
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(циклопентилокси)-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,41-1,75 (м, 17H), 1,88 (ушир. с, 6H), 2,01 (ушир. с, 3H), 2,20 (ушир. с, 1H), 2,26-2,37 (м, 2H) 2,47 (ушир. дд, J=13,5, 7,5 Гц, 1H), 3,99 (ушир. с, 1H), 4,08 (ушир., 1H), 6,87 (кв., J=5,2 Гц, 1H) 492[M-H]-
[0173] Структурные формулы, названия и показания приборов (1H-ЯМР и определенные данные спектра MS) соединений, синтезированных аналогично примеру 1 с использованием соответствующих активных форм, описанных в [таблице A] в качестве исходных материалов представлены в таблице С (примеры № 31-34).
[Таблица C]
Соединение № Структура Химическое название 1H-ЯМР Определенный MS
31
Figure 00000098
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-{[4-трифторметил)фенил]метокси}бицикло[3.1.0]гексан-6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,67-1,10 (13H, м), 1,28-1,49 (5H, м), 1,62 (2H, ушир. д, J=12,0 Гц), 1,77-2,11 (5H, м), 2,20-2,39 (2H, м), 3,71-3,83 (1H, м), 4,38-4,50 (1H, м), 4,54-4,76 (2H, м), 6,68 (1H, кв, J=5,4 Гц), 7,47 (2H, ушир. д, J=7,8 Гц), 7,70 (2H, ушир. д, J=7,8 Гц) 604[M+H]+
32
Figure 00000099
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(3-фторфенил)метокси]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-{[4-трифторметил)фенил]метокси}бицикло[3.1.0]гексан-6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,71-1,08 (11H, м), 1,35 (1H, ушир. т, J=11,8 Гц), 1,43 (3H, ушир. д, J=5,4 Гц), 1,62 (2H, ушир. д, J=11,6 Гц), 1,76-2,08 (4H, м), 2,21-2,41 (2H, м), 3,69-3,79 (1H, м), 4,43 (1H, тд, J=10,8, 4,3 Гц), 4,48-4,65 (2H, м), 6,68 (1H, кв, J=5,4 Гц), 7,01-7,16 (3H, м), 7,30-7,45 (1H, м) 553[M+H]+
33
Figure 00000100
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-{[4-трифторметил)фенил]метокси}бицикло[3.1.0]гексан-6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,73 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,77-0,89 (7H, м), 0,91-1,08 (2H, м), 1,30-1,49 (5H, м), 1,62 (2H, ушир. д, J=11,1 Гц), 1,82 (1H, дтд, J=14,0, 6,9, 6,9, 2,7 Гц), 1,87-1,94 (1H, м), 1,98-2,07 (2H, м), 2,28 (1H, ддд, J=13,5, 7,9, 5,4 Гц), 2,36-2,53 (2H, м), 3,76-3,83 (1H, м), 4,43 (1H, тд, J=10,9, 4,5 Гц) 4,52-4,66 (2H, м), 6,68 (1H, кв, J=5,4 Гц), 7,33 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,41 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,87 (1H, т, J=7,8 Гц) 571[M+H]+
34
Figure 00000101
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-метилфенил)метокси]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-{[4-трифторметил)фенил]метокси}бицикло[3.1.0]гексан-6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,74 (д, J=7,0 Гц, 3H), 0,78-0,91 (м, 7H), 0,92-1,12 (м, 2H), 1,31-1,49 (м, 5H), 1,57-1,67 (м, 2H), 1,76-2,05 (м, 4H), 2,16-2,37 (м, 5H), 3,65-3,78 (м, 1H), 4,32-4,61 (м, 3H), 6,67 (кв, J=5,4 Гц, 1H), 7,13 (с, 4H) 550[M+H]+
[0175] Структурные формулы, названия и показания приборов (1H-ЯМР и определенные данные спектра MS) соединений, синтезированных аналогично примеру 1 представлены в таблице D (примеры № 35-37), за исключением того, что стадии, соответствующие примеру 1-(2), проводили с использованием известного соединения хлорметилциклогексанкарбоксилата, хлорметилбензоата или хлорметил 2,2-диметилпропаноата вместо (1R)-1-хлорэтил (1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексилкарбоната.(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-2-({(1S)-1-[(2,2-диметилпропаноил)окси]этокси}карбонил)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-2-{[(1S)-1-(бензоилокси)этокси]карбонил}-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту и (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-2-({(1S)-1-[(циклогексанкарбонил)окси]этокси}карбонил)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту можно синтезировать аналогичным образом.
[Таблица D]
Соединение № Структура Химическое название 1H-ЯМР Определенный MS
35
Figure 00000102
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-2-({[(2,2-диметилпропаноил)окси]метокси}карбонил)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,06 (9H, д, J=0,8 Гц), 1,93-2,01 (1H, м), 2,05-2,11 (1H, м), 2,11-2,21 (1H, м), 2,23-2,32 (1H, м), 3,68-3,78 (1H, м), 4,42-4,60 (2H, м), 5,77 (1H, д, J=5,8 Гц), 5,83 (1H, д, J=5,8 Гц), 7,15 (2H, т, J=8,7 Гц), 7,29 (2H, дд, J=8,3, 5,8 Гц) 442[M+H]+
36
Figure 00000103
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-2-{[(бензоилокси)метокси]карбонил}-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,00-2,05 (1H, м), 2,13-2,29 (3H, м), 3,65-3,78 (1H, м), 4,32 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,45 (1H, д, J=12,0 Гц), 5,98 (1H, д, J=5,8 Гц), 6,08 (1H, д, J=5,8 Гц), 6,92-7,04 (2H, м), 7,08-7,18 (2H, м), 7,42-7,52 (2H, м), 7,60-7,73 (1H, м), 7,90 (2H, дд, J=8,3, 1,2 Гц) 462[M+H]+
37
Figure 00000104
 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-2-({[(циклогексанкарбонил)окси]метокси}карбонил)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-6-дикарбоновая кислота 1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,00-1,28 (5H, м), 1,46-1,75 (5H, м), 1,99 (1H, ушир. с), 2,03-2,20 (3H, м), 2,29 (1H, дд, J=13,6, 7,4 Гц), 2,45-2,54 (2H, м), 3,70-3,78 (1H, м), 4,43 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,57 (1H, д, J=12,0 Гц), 5,74 (1H, д, J=5,8 Гц), 5,81 (1H, д, J=5,8 Гц), 7,16 (2H, т, J=8,9 Гц), 7,30 (2H, дд, J=8,3, 5,8 Гц) 468[M+H]+
[0176] Пример 38 Синтез (1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
[0177] [Формула 82]
Figure 00000105
[0178] (1) Синтез диэтилхлор[(1R)-3-оксоциклопентил]пропандиоата
[0179]
[Формула 83]
Figure 00000106
К раствору алюмогидрида лития (230 мг, 6,061 ммоль) в THF (20 мл), добавляли раствор (R)-(+)-1,1-би-2-нафтола (3,72 г, 13,0 ммоль) в THF (25 мл) при от 1 до 4°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 минут, добавляли молекулярные сита 4A (10,00 г), карбонат натрия (280 мг, 2,642 ммоль) и диэтил 2-хлорпропандиоат (130,35 г, 612 ммоль). Смесь перемешивали при 40°C в течение 30 минут, капельно добавляли циклопент-2-ен-1-он (60,00 г, 730,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 4 часов. Нерастворимые вещества отфильтровывали при комнатной температуре, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение (202,39 г) (коричневое масло). Смесь, содержавшую указанное в заголовке соединение, использовали в следующей реакции без очистки. Оптическая чистота составляла 90,85% ee в анализе посредством хиральной колоночной хроматографии. Время удержания: (R)-форма; 6,58 мин, (S)-форма; 15,38 мин (CHIRAL PAK AY-3, скорость потока: 1,0 мл/мин, н-гексан/EtOH=90/10)
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,24-1,37 (6H, м), 1,88-2,07 (1H, м), 2,12-2,30 (2H, м), 2,32-2,46 (2H, м), 2,47-2,58 (1H, м), 3,16-3,32 (1H, м), 4,22-4,40 (4H, м)
MS m/z: 277 [M+H]+
[0180] (2) Синтез этил (1S,5R,6S)-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата
[0181] [Формула 84]
Figure 00000107
К раствору соединения (202,39 г, 612 ммоль), полученного согласно примеру 38(1), в N-метил-2-пирролидиноне (630 г) добавляли хлорид лития (51,89 г, 1,224 моль) и уксусную кислоту (36,75 г, 612 ммоль) при от 7 до 12°C, смесь перемешивали при 125°C в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли толуол и 10% солевой раствор, а затем проводили разделение жидкость-жидкость. Органический слой промывали два раза 10% солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а затем подвергали азеотропной перегонке два раза с использованием IPA. К остатку добавляли IPA (30 мл) и смесь нагревали до 50°C. Нагревание смешанного раствора останавливали. Затем добавляли н-гептан (30 мл) и смесь охлаждали льдом при перемешивании. Выпавшие в осадок твердые вещества собирали фильтрацией. Твердые вещества промывали ледяным смешанным растворителем из IPA и н-гептана (1/1, 45 мл), а затем сушили аэрацией с использованием азота с получением указанного в заголовке соединения (53,87 г) в виде одного энантиомера (светло-коричневое твердое вещество). Оптическая чистота составляла >99% ee в анализе хиральной колоночной хроматографией. Подтверждали, что спектральные данные согласовывались со спектральными данными соединения, полученного описанным в литературе способом (см. J. Med. Chem., 2000, 43, 4893-4909). Время удержания: (1S,5R,6S)-форма; 8,52 мин, (1R,5S,6R)-форма; 9,87 мин (CHIRAL PAK AY-3, скорость потока: 1,0 мл/мин, н-гексан/EtOH=90/10).
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,27 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,99-2,18 (4H, м), 2,19-2,26 (1H, м), 2,27-2,31 (1H, м), 2,49-2,54 (1H, м), 4,16 (2H, кв, J=7,1 Гц)
MS m/z:169[M+H]+
[0182] (3) Синтез этил (1S,5R,6S)-2-[(триметилсилил)окси]бицикло[3.1.0]hex-2-енe-6-карбоксилата
[0183] [Формула 85]
Figure 00000108
К раствору этил (1S,5R,6S)-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (5,0 г, 29,73 ммоль), полученного согласно примеру 38(2), в толуоле (23,1 мл) капельно добавляли триэтиламин (6,22 мл, 44,59 ммоль) и триметилсилилтрифлат (7,93 г, 35,67 ммоль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли воду (60 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. После разделения органического и водного слоев полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и рассолом (20 мл) в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9,91 г, 28,7 ммоль). Соединение использовали непосредственно в следующей реакции без дальнейшей очистки.
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,22 (9 H, с), 1,21-1,27 (3H, м), 2,08-2,19 (1H, м), 2,20-2,28 (1H, м), 2,28-2,41 (2H, м), 2,52-2,66 (1H, м), 4,11 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,30-4,39 (1H, м)
[0184] (4) Синтез этил (1S,3R,5R,6S)-3-гидрокси-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата
[0185] [Формула 86]
Figure 00000109
К суспензии метилтриоксорения (VII) (35,8 мг, 0,144 ммоль) в ацетонитриле (28,7 мл), охлажденной ледяной водой, капельно добавляли уксусную кислоту (173 мг, 2,87 ммоль), пиридин (68,2 мг, 0,86 ммоль) и 30% водный раствор пероксида водорода (4,99 мл, 48,9 ммоль). Капельно добавляли раствор этил (1S,5R,6S)-2-[(триметилсилил)окси]бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилата (6,91 г, 28,7 ммоль), полученного согласно примеру 38(3), в ацетонитриле (5,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли метилтриоксорений (VII) (17,9 мг, 0,0719 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли раствор карбоната натрия (609 мг, 5,75 ммоль) в воде (5,0 мл) и раствор пентагидрата тиосульфата натрия (12,5 г, 50,3 ммоль) в воде (50 мл) при охлаждении ледяной водой и смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл) два раза. К полученному органическому слою добавляли безводный сульфат натрия и смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 14 часов. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли изопропиловый эфир (50 мл) и смесь перемешивали. Выпавшие в осадок твердые вещества собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (3,26 г) (бесцветное твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δм.д. 1,22-1,33 (3H, м), 1,94-2,11 (1H, м), 2,20-2,27 (1H, м), 2,33-2,39 (1H, м), 2,48-2,56 (1H, м), 2,61-2,69 (1H, м), 3,90-4,02 (1H, м), 4,12-4,22 (3H, м)
MS m/z:185[M+H]+
[0186] (5) Синтез этил (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата
[0187] [Формула 87]
Figure 00000110
К раствору этил (1S,3R,5R,6S)-3-гидрокси-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (0,53 г, 2,88 ммоль), полученного согласно примеру 38(4), и (4-фторфенил)метил 2,2,2-трихлорэтанимидата (1,25 г, 4,60 ммоль) в тетрагидропиране (3,0 мл) капельно добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,065 мл, 0,575 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду, а затем проводили экстракцию этилацетатом. Затем органический слой промывали рассолом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Biotage SNAP Ultra 50g, гексан:этилацетат=От 100:0 до 35:65) с получением указанного в заголовке соединения (0,59 г) (бесцветное масло).
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,23-1,29 (3H, м), 2,06-2,20 (2H, м), 2,24-2,35 (1H, м), 2,40-2,53 (2H, м), 3,76 (1H, т, J=8,3 Гц), 4,08-4,18 (2H, м), 4,56 (1H, д, J=11,6 Гц), 4,83 (1H, д, J=11,7 Гц), 6,97-7,06 (2H, м), 7,31 (2H, т, J=6,1 Гц)
MS m/z:315 [M+Na]+
[0188] (6) Синтез этил (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-{[(R)-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата
[0189] [Формула 88]
Figure 00000111
К раствору этил (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (1,00 г, 3,42 ммоль), полученного согласно примеру 38(5), и (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (0,83 г, 6,84 ммоль) в тетрагидрофуране (6,8 мл), добавляли этоксид титана(IV) (2,12 мл, 10,26 ммоль) и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем проводили экстракцию хлороформом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Biotage SNAP Ultra 50g, гексан:этил ацетат=от 100:0 до 30:70) с получением указанного в заголовке соединения (0,829 г) (бесцветное масло).
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,14-1,31 (12 H, м), 1,81-1,87 (1H, м), 2,02-2,09 (1H, м), 2,33-2,48 (2H, м), 3,64-3,69 (1H, м), 3,97 (1H, т, J=7,9 Гц), 4,08-4,17 (2H, м), 4,49-4,62 (1H, м), 4,92 (1H, д, J=11,7 Гц), 6,99-7,05 (2H, м), 7,24-7,30 (2H, м)
MS m/z: 396 [M+H]+
[0190] (7) Синтез этил (1S,3R,5R,6S)-2-циано-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-{[(R)-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата
[0191] [Формула 89]
Figure 00000112
К раствору этил (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-{[(R)-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (0,83 г, 2,09 ммоль), полученного согласно примеру 38(6), в тетрагидрофуране (4,2 мл) добавляли фторид цезия (1,59 г, 10,5 ммоль) и триметилсилилцианид (0,623 г, 6,28 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем проводили экстракцию хлороформом. Органический слой отделяли, а затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смешанный раствор гексан:этилацетат=9:1 и смесь перемешивали. Затем преципитат собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (0,77 г) (бесцветное твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,19 (9 H, с), 1,24 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,69 (1H, т, J=3,0 Гц), 2,06-2,17 (2H, м), 2,25-2,33 (1H, м), 2,51 (1H, дд, J=6,6, 2,9 Гц), 3,48-3,59 (2H, м), 4,06-4,16 (2H, м), 4,52-4,63 (2H, м), 7,05 (2H, т, J=8,7 Гц), 7,31-7,37 (2H, м)
MS m/z: 445 [M+Na]+
[0192] (8) Синтез этил (1S,2S,3R,5R,6S)-2-амино-2-циано-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата
[0193] [Формула 90]
Figure 00000113
К раствору этил (1S,3R,5R,6S)-2-циано-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-{[(R)-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (0,77 г, 1,81 ммоль), полученного согласно примеру 38(7), в тетрагидрофуранк (1,8 мл) добавляли раствор 2 моль/л хлористоводородной кислоты в этаноле (4,5 мл, 9,00 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем проводили экстракцию хлороформом. Водный и органический слои разделяли и полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли изопропиловый эфир и смесь перемешивали с получением указанного в заголовке соединения (0,51 г) (бесцветное твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,24 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,75 (1H, т, J=3,1 Гц), 1,92-2,11 (4H, м), 2,27-2,34 (2H, м), 3,34 (1H, дд, J=9,1, 6,7 Гц), 4,07-4,15 (2H, м), 4,51 (1H, д, J=11,9 Гц), 4,60 (1H, д, J=12,0 Гц), 7,04 (2H, т, J=8,7 Гц), 7,31 (2H, дд, J=8,4, 5,5 Гц)
MS m/z: 319 [M+H]+
[0194] (9) Синтез (1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (соединение № II-15)
[0195] [Формула 91]
Figure 00000114
К раствору гидроксида натрия (1,47 г, 7,36 ммоль) в воде (5,9 мл), капельно добавляли 30% водный раствор пероксида водорода (0,081 мл, 0,79 ммоль) и раствор этил (1S,2S,3R,5R,6S)-2-амино-2-циано-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (0,16 г, 0,53 ммоль), полученного согласно примеру 38(8), в диметилсульфоксиде (0,53 мл), при охлаждении льдом. Температуру повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 1 часа. Температуру повышали до 100°C и реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь доводили приблизительно до pH=1 посредством 4M хлористоводородной кислоты, перемешивали в течение 1 часа, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, и фракцию, содержавшую представляющее интерес соединение, концентрировали при пониженном давлении. К затвердевшему остатку добавляли EtOH и смесь перемешивали. Затем преципитат собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (соединение № II-15) (0,046 г) (бесцветное твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,65-1,73 (1H, м), 1,73-1,81 (1H, м), 1,85 (1H, дд, J=7,2, 2,8 Гц), 2,05-2,20 (2H, м), 3,42-3,71 (1H, м), 4,32 (1H, д, J=11,5 Гц), 4,48 (1H, д, J=11,4 Гц), 7,07-7,18 (2H, м), 7,34 (2H, дд, J=8,6, 5,7 Гц)
MS m/z: 310 [M+H]+
[0196] (10) Синтез (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
[0197] [Формула 92]
Figure 00000115
К смеси (1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,49 мг, 1,58 ммоль), полученной согласно примеру 38(9), 1,4-диоксана (3,2 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (5,6 мл) капельно добавляли аллилхлорформиат (0,34 мл, 3,17 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 3 часов. Добавляли воду и этилацетат и смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем органический и водный слои разделяли и полученный водный слой доводили до pH 1 добавлением 2 M хлористоводородной кислоты, а затем проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение (0,53 г) (аморфное). Смесь использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
MS m/z: 394 [M+H]+
[0198] (11) Синтез (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-фторфенил)метокси]-6-{[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты
[0199] [Формула 93]
Figure 00000116
К раствору (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,050 г, 0,12 ммоль), полученной согласно примеру 38(10), в тетрагидрофуране (0,64 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (3,88 мг, 0,032 ммоль), 4-метилморфолин (0,021 мл, 0,19 ммоль) и аллилхлорформиат (0,015 мл, 0,14 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 4 часов. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, а затем проводили экстракцию хлороформом. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Biotage SNAP Ultra 50g, хлороформ:метанол=от 100:0 до 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (0,018 г) (коричневое аморфное вещество).
MS m/z: 434 [M+H]+
[0200] (12) Синтез 6-проп-2-ен-1-ил 2-[(1S)-1-{[(3R,5S)-трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил]окси}этил] (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата
[0201] [Формула 94]
Figure 00000117
К раствору в диметилсульфоксиде (3,3 мл) (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-фторфенил)метокси]-6-{[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (0,14 г, 0,33 ммоль), полученной согласно примеру 38(11), добавляли карбонат калия (0,067 г, 0,48 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли (1R)-1-хлорэтил трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбоксилат (0,16 г, 0,65 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Biotage SNAP Ultra 10g, гексан:этилацетат=от 95:5 до 30:70) с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г) (светло-желтое масло).
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,48 (3H, д, J=5,4 Гц), 1,55 (2H, д, J=4,4 Гц), 1,62-1,75 (6H, м), 1,82-1,91 (6H, м), 1,95-2,18 (5H, м), 2,23-2,33 (1H, м), 2,57 (1H, дд, J=6,9, 3,0 Гц), 4,39-4,62 (6H, м), 5,15-5,36 (5H, м), 5,83-5,95 (2H, м), 6,91 (1H, кв, J=5,4 Гц), 6,99-7,06 (2H, м), 7,20-7,25 (2H, м).
MS m/z: 662 [M+Na]+
[0202] Пример 38 Синтез (1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
[0203] [Формула 95]
Figure 00000118
К раствору 6-проп-2-ен-1-ил 2-[(1S)-1-{[(3R,5S)-трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил]окси}этил] (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (0,14 г, 0,21 ммоль), полученного согласно примеру 38(12), в хлороформе (0,73 мл) добавляли 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (0,034 г, 0,22 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,5 мг, 0,002 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (YMC C18 12g, вода:ацетонитрил=от 95:5 до 5:95). Фракцию, содержавшую указанное в заголовке соединение, концентрировали. К полученному остатку добавляли изопропиловый эфир и смесь перемешивали. Преципитат собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (0,021 г) (бесцветное твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,46 (3H, д, J=5,4 Гц), 1,64-1,76 (7 H, м), 1,87 (6H, с), 1,96-2,05 (5H, м), 2,10-2,19 (1H, м), 2,23-2,33 (1H, м), 3,59-3,69 (1H, м), 4,42 (2H, с), 6,88 (1H, кв, J=5,4 Гц), 7,00 (2H, т, J=8,1 Гц), 7,20 (2H, т, J=6,4 Гц)
MS m/z: 514 [M-H]-
[0204] Пример 39 Синтез (1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
[0205]
[Формула 96]
Figure 00000119
Указанное в заголовке соединение (пример № 39) (0,010 г) получали (бесцветное твердое вещество) по той же методике, что и в примере 38(12) и пример 38(13), с использованием (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-фторфенил)метокси]-6-{[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (0,20 г, 0,46 ммоль), полученной согласно примеру 38(11), и (1R)-1-хлорэтил (1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексилкарбоната (0,29 г, 1,11 ммоль).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,67-1,13 (13 H, м), 1,28-1,52 (3H, м), 1,56-1,77 (4H, м), 1,77-2,03 (4H, м), 2,17-2,29 (2H, м), 3,45-3,66 (1H, м), 4,33-4,54 (3H, м), 6,63-6,69 (1H, м), 7,11-7,37 (4H, м)
MS m/z: 534 [M-H]-
[0206] Справочный пример 1 Синтез ((1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-[(4-фторфенил)метокси]-6-({(1R)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты
[0207] [Формула 97]
Figure 00000120
[0208] (1) Синтез (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-фторфенил)метокси]-5'-оксо-3'-{[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}спиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-[1,3]оксазолидин]-6-карбоновой кислоты
[0209] [Формула 98]
Figure 00000121
К раствору (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,096 г, 0,24 ммоль), полученной согласно примеру 38(10), в толуоле (2,3 мл) добавляли 37% формалин (0,06720 мл, 0,8968 ммоль) и моногидрат толуолсульфоновой кислоты (2,32 мг, 0,012 ммоль) и смесь перемешивали при 120°C в течение 4 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением смеси, содержавшей указанное в заголовке соединение (0,19 г) (светло-желтое аморфное вещество). Смесь использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
MS m/z: 404 [M-H]-
[0210] (2) Синтез 3'-проп-2-ен-1-ил 6-{(1R)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этил} (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-фторфенил)метокси]-5'-оксо-3'H-spiro[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-[1,3]оксазолидин]-3',6-дикарбоксилата
[0211] [Формула 99]
Figure 00000122
К раствору (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-фторфенил)метокси]-5'-оксо-3'-{[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}спиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-[1,3]оксазолидин]-6-карбоновой кислоты (0,19 г, 0,476 ммоль), полученной согласно (1), в диметилсульфоксиде (1,6 мл) добавляли карбонат калия (0,714 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли (1R)-1-хлорэтил трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбоксилат (0,16 г, 0,65 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассола. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Biotage SNAP Ultra 10п, гексан:этилацетат=от 95:5 до 50:50) с получением смеси, содержавшей указанное в заголовке соединение (0,088 г) (коричневое масло).
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,41-1,47 (3H, м), 1,63-2,10 (15 H, м), 2,17-2,45 (5H, м), 4,01-4,21 (1H, м), 4,21-4,39 (1H, м), 4,45-4,62 (3H, м), 5,12-5,36 (4H, м), 5,84-5,94 (1H, м), 6,75-6,89 (1H, м), 6,90-7,08 (2H, м), 7,11-7,24 (2H, м)
[0212] (3) Синтез ((1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-[(4-фторфенил)метокси]-6-({(1R)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты
[0213] [Формула 100]
Figure 00000123
К раствору 3'-проп-2-ен-1-ил 6-{(1R)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этил} (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-фторфенил)метокси]-5'-оксо-3'H-спиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-[1,3]оксазолидин]-3',6-дикарбоксилата (0,088 г, 0,14 ммоль), полученного согласно (2), в хлороформе (1,4 мл) добавляли 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (0,23 г, 0,14 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,2 мг, 0,0001 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Затем добавляли ацетонитрил (2,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Преципитат собирали фильтрацией и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,014 г) (бесцветное твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,38 (3H, д, J=5,4 Гц), 1,61-2,02 (18 H, м), 2,07-2,20 (2H, м), 3,53-3,61 (1H, м), 4,31 (1H, д, J=11,5 Гц), 4,48 (1H, д, J=11,6 Гц), 6,64-6,70 (1H, м), 7,10-7,18 (2H, м), 7,31-7,39 (2H, м)
MS m/z: 516[M+H]+
[0214] Тест 1: тест связывания [35S]GTPγS
Клетки CHO, стабильно экспрессирующие рецепторы метаботропного глутамата mGluR2 и mGluR3 человека культивировали при 37°C в 5% CO2 с использованием модифицированной способом Дульбекко среде Игла [1% пролин, 1 мМ пируват натрия, 1 мМ янтарная кислота, 1 мМ динатрийсукцинат, 100 единиц/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 400 (mGluR2) или 300 (mGluR3) мкг/мл гигромицина B, 2 мМ L-глутамин (добавленный непосредственно перед применением)], содержавшей 10% подвергнутую диализу эмбриональную телячью сыворотку. Клетки в состоянии смыкания монослоя промывали PBS(-), а затем диссоциировали с использованием клеточного скребка и центрифугировали при 1000 об/мин в течение 5 минут при 4°C для выделения клеток. Полученный осадок суспендировали в 20 мМ буфере HEPES (pH 7,4) (mGluR2) или 20 мМ буфере HEPES, содержавшем 1 мМ EDTA (pH 7,4) (mGluR3), и суспензия гомогенизировали в гомогенизаторе Teflon(R), а затем центрифугировали при 48000×g в течение 20 минут при 4°C, вновь получая осадок. Полученный осадок подвергали двум дополнительным циклам промывания и центрифугирования, а затем гомогенизировали буфером, описанным выше, с получением неочищенной мембранной фракции. Неочищенную мембранную фракцию разбавляли буфером для теста связывания (конечная концентрация: 20 мМ HEPES, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 10 мкM GDP, 10 мкг/мл сапонина, 0,1% BSA) (mGluR2) или (конечная концентрация: 20 мМ HEPES, 1 мМ EDTA, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 10 мкM GDP, 10 мкг/мл сапонина, 0,1% BSA) (mGluR3). К неочищенной мембранной фракции, содержавшей 10 мкг белком мембраны/анализ, добавляли каждое из соединений с (II)-1 по (II)-15 и смесь инкубировали при 30°C в течение 20 минут. Затем добавляли глутамат (конечная концентрация: 20 (mGluR2) или 1 (mGluR3) мкМ) и [35S]GTPγS (конечная концентрация: 0,15 нМ) и смесь инкубировали при 30°C в течение 1 часа. Раствор, инкубированный таким образом, фильтровали путем откачивания на фильтр Whatman GF/C, и фильтр промывали 1000 мкл ледяного 20 мМ буфера HEPES (pH 7,4) (mGluR2) или 20 мМ буфера HEPES, содержавшего 1 мМ EDTA (pH 7,4) (mGluR3). К полученному фильтру добавляли сцинтилляционный коктейль и количественно определяли радиоактивность связывания с мембраной с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика. Остаточную радиоактивность в отсутствие глутамата определяли ка неспецифическое связывание, и отличие от остаточной радиоактивности в присутствии глутамата определяли как специфическое связывание. Из процентного ингибирования специфического связывания при различных концентрациях соединений с (II)-1 по (II)-15, строили кривую ингибирования с использованием нелинейного анализа. Из кривой ингибирования вычисляли концентрации, в которых соединения с (II)-1 по (II)-15 ингибировали специфическое связывание на 50% (IC50). Результаты представлены в следующей таблице 1.
[0215] [Таблица 1]
Соединение № IC50 (нМ) для mGluR2 IC50 (нМ) для mGluR3
Соединение (II)-1 36,1 36,4
Соединение (II)-2 18,8 14,8
Соединение (II)-3 75,1 321
Соединение (II)-4 5,22 5,04
Соединение (II)-5 23,7 279
Соединение (II)-6 27,8 75,5
Соединение (II)-7 98,8 173
Соединение (II)-8 18,6 32,3
Соединение (II)-9 62,2 97,6
Соединение (II)-10 49,7 50,6
Соединение (II)-11 28,4 12,4
Соединение (II)-12 24,6 54,4
Соединение (II)-13 37,3 4,35
Соединение (II)-14 30,1 15,2
Соединение (II)-1 32,7 60,5
[0216] Испытание 2: Испытание стабильности в растворе
Тест для определения стабильности соединений по изобретению (I-A) или (I) в растворе хлористоводородной кислоты (pH 1,2) и 20 мМ фосфатном буфере (pH 6,5) проводили в соответствии со следующим способом.
Соединение растворяли в растворе хлористоводородной кислоты (pH 1,2), содержавшем хлористоводородную кислоту и хлорид натрия, или в 20 мМ фосфатном буфере (pH 6,5), содержавшем гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия и хлорид натрия, для получения раствора с концентрацией приблизительно 50 мкг/мл (близкая к насыщенной концентрации, когда соединение не растворялось). Раствор инкубировали при 37°C в течение 1 часа и концентрацию соединения до и после инкубации количественно определяли высокоэффективной жидкостной хроматографией для вычисления процентного остатка соединения. Соединения, имеющие низкую растворимость, оценивали как неприменимые.
Процентный остаток соответствующих соединений в растворе хлористоводородной кислоты (pH 1,2) и 20 мМ фосфатном буфере (pH 6,5) представлен в следующей таблице 2.
[0217]
[Таблица 2]
Соединение № Процентный остаток соединения (%)
pH 1,2 pH 6,5
Пример 1 109 103
Пример 2 NA 104
Пример 3 93 NA
Пример 4 98 98
Пример 5 100 98
Пример 6 99 11
Пример 7 101 106
Пример 8 97 NA
Пример 9 115 116
Пример 10 104 107
Пример 11 96 95
Пример 12 101 102
Пример 13 98 98
Пример 14 97 97
Пример 15-A 104 104
Пример 15-B 100 103
Пример 16-A NA NA
Пример 16-B 101 93
Пример 17-A 104 97
Пример 17-B 106 100
Пример 18-A 107 103
Пример 18-B NA 112
Пример 19-A 98 99
Пример 19-B 100 106
Пример 20 106 100
Пример 21 101 98
Пример 22 96 94
Пример 23 101 100
Пример 24 95 96
Пример 25 98 99
Пример 26 97 94
Пример 27 100 101
Пример 28 100 99
Пример 29 102 103
Пример 30 100 102
Пример 31 NA NA
Пример 32 96 94
Пример 33 96 97
Пример 34 100 94
Пример 35 100 97
Пример 36 100 99
Пример 37 102 96
Пример 38 97 94
Пример 39 97 NA
NA; неприменимо вследствие низкой растворимости
Как продемонстрировано выше, соединения по изобретению были в высокой степени стабильными в растворах, имитирующих желудок и тонкий кишечник, так что можно было предположить, что они будут существовать в качестве пролекарственной форме в пищеварительном тракте.
[0218] Испытание 3: Испытание процентного образования соединения (II)-A или (II) во фракциях печени S9
Процентное образование соединения (II)-A или (II) во фракциях печени S9 подтверждали для соединения по изобретению (I-A) или (I) в соответствии со следующим способом.
Каждое соединение по изобретению добавляли в натрий-калий-фосфатный буфер (0,25 моль/л, pH 7,4), содержавший фракцию S9 печени (человек: XenoTech, LLC/H0620.S9/партия 0810471, обезьяна: XenoTech, LLC/P2000.S9/партия 0910273), и смесь инкубировали (37°C) в течение 15 минут в присутствии кофактора. Конечную концентрацию соединения по изобретению и концентрацию белка в реакционной смеси доводили до 1 мкмоль/л и 1 мг белка/мл, соответственно. После инкубации реакции завершали добавлением двух объемов диметилсульфоксида. Белок удаляли центрифугированием (2150×g, 4°C, 10 мин). Полученный супернатант подвергали анализу жидкостной хроматографией-тандемной масс-спектрометрией (LC-MS/MS).
Анализируемое соединение элюировали в режиме линейного градиента с использованием Shimadzu Shim-pack XR-ODS (2,2 мкм, 30 мм x 3,0 мм I.D.) в качестве колонки для разделения и раствора 0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил (скорость потока: 1,3 мл/мин) в качестве подвижной фазы. Анализ MS/MS соединения по изобретению (I-A) или (I), и соединения (II)-A или (II) проводили с использованием системы Triple TOF 5600 или Triple Quad 5500 с интерфейсом TurbolonSpray (обе являются продуктами AB SCIEX) в режиме детектирования либо положительных, либо отрицательных ионов.
Процентное образование соединения (II)-A или (II) во фракциях S9 печени представлено в следующей таблице 3 в отношении соединений по изобретению.
[0219]
[Таблица 3]
Процентное образование (%) активной формы во фракции S9 печени
Соединение № Активная форма человек обезьяна
Пример 4 Соединение (II)-1 88,2 105,3
Пример 7 Соединение (II)-1 68,1 108,7
Пример 17-A Соединение (II)-1 31,9 10,3
Пример 19-B Соединение (II)-1 40,3 18,7
Пример 11 Соединение (II)-2 101,1 94,1
Пример 12 Соединение (II)-2 65,2 103,2
Пример 13 Соединение (II)-3 63,9 30,3
Пример 15-B Соединение (II)-3 23,7 15,3
Пример 18-A Соединение (II)-3 51,9 36,1
Пример 22 Соединение (II)-5 96,3 81,3
Пример 23 Соединение (II)-6 99,3 87,8
Пример 24 Соединение (II)-8 98,1 109,7
Пример 25 Соединение (II)-4 107,3 98,1
Пример 26 Соединение (II)-11 86,4 77,2
Пример 27 Соединение (II)-10 95,8 117,0
Пример 28 Соединение (II)-12 93,0 104,7
Пример 29 Соединение (II)-7 75,4 70,0
Пример 30 Соединение (II)-9 100,9 101,7
Пример 32 Соединение (II)-6 11,6 19,8
Пример 33 Соединение (II)-8 28,7 12,5
Пример 35 Соединение (II)-1 98,5 71,4
Пример 36 Соединение (II)-1 101,7 68,8
Пример 37 Соединение (II)-1 103,7 108,3
Пример 38 Соединение (II)-15 99,1 87,4
Соединение по изобретению (I-A) или (I) конвертировалось в соединение (II)-A или (II), таким образом, позволяя сделать предположение о конвертировании пролекарств в их активные формы в печени как человека, так и обезьяны.
[0220] Испытание 4: Измерение концентраций соединения (II)-A или (II) в плазме обезьян при пероральном введении
Концентрации соединения (II)-A или (II) в плазме после перорального введения соединения (II)-A или (II), и соединения по изобретению (I-A) или (I) количественно определяли следующим способом.
Соединение (II)-A или (II), и соединение по изобретению (I-A) или (I) вводили перорально самцам яванского макака (натощак) в дозе 1 мг/кг соединения (II)-A или (II) (носитель: 0,5% раствор метилцеллюлозы; вводимый в дозе 5 мл/кг).
До перорального введения и через 0,5 часа, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов и 24 часа после перорального введения приблизительно 0,6 мл крови отбирали из подкожной вены предплечья (антикоагулянт: EDTA-2K). Плазму, собранную центрифугированием (2000×g, 4°C, 15 мин) хранили замороженной при -30°C до применения для анализа. В случае анализа 50 мкл образца плазмы размораживали в условиях охлаждения льдом и после добавления 200 мкл смеси ацетонитрил/метанол, содержавшей внутреннее стандартное вещество полученную смесь перемешивали и центрифугировали (3639×g, 4°C, 10 мин) для удаления белка. Полученный супернатант подвергали анализу LC-MS/MS. Нижний предел количественного определения для соединения (II)-A или (II) составлял 1 нг/мл для всех образцов.
Данные максимальной концентрации в плазме (Cmax) и биодоступности (BA) для соединения (II)-A или (II) после перорального введения репрезентативных соединений обезьянам представлены в следующей таблице 4. BA вычисляли, исходя из концентрации соединения (II)-A или (II) в плазме после внутривенного введения соединения (II)-A или (II).
[0221] [Таблица 4]
Введенное соединение и его активная форма Cmax и BA соединения (II)-A или (II) у обезьян при пероральном введении
Введенное соединение Активная форма Cmax (нг/мл) BA (%)
Соединение (II)-1 - 15,3 5,4
Соединение (II)-3 - 29,0 6,3
Пример 4 Соединение (II)-1 247 68,6
Пример 11 Соединение (II)-2 423 58,2
Пример 13 Соединение (II)-3 284 50,0
Пероральное введение соединения по изобретению (I-A) или (I) значительно повышало экспозицию соединения (II)-A или (II), демонстрируя превосходный эффект пролекарства.
Промышленная применимость
[0222] Было обнаружено, что соединения по изобретению являются в высокой степени полезными в качестве пролекарств соединений (II)-A или (II), которые имеют выраженное действие на рецепторы метаботропного глутамата группы 2. Таким образом, соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве средств для предупреждения или лечения состояний, контролируемых антагонистами рецепторов метаботропного глутамата группы 2, таких как расстройства настроения (включая депрессию и биполярное расстройство), тревожное расстройство, когнитивные расстройства, нарушения развития, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, двигательные расстройства, ассоциированные с мышечной ригидностью, расстройства сна, хорея Хантингтона, расстройства питания, наркотическая зависимость, эпилепсия, инфаркт головного мозга, ишемия головного мозга, недостаточность головного мозга, отек головного мозга, нарушения спинного мозга, травма головы, воспаление и иммунные заболевания.

Claims (111)

1. Соединение, соответствующее формуле (I-A):
Figure 00000124
,
где
R1 обозначает C1-6 алкильную группу, пиридильную группу, необязательно замещенную одним атомом галогена, или следующую формулу (IIIA):
Figure 00000125
,
где Rx обозначает атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкоксигруппу, где каждая из C1-6 алкильной группы и C1-6 алкоксигруппы необязательно замещена посредством от одного до трех атомов галогена, и
Ry обозначает атом водорода, атом фтора, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкоксигруппу, где каждая из C1-6 алкильной группы и C1-6 алкоксигруппы необязательно замещена посредством от одного до трех атомов галогена,
R1' обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу,
или R1 и R1' необязательно образуют C3-8 циклоалкан вместе с атомом углерода, соседним с ними,
R2 обозначает C3-6 алкильную группу, C3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную посредством от одной до трех C1-6 алкильных групп, C3-8 циклоалкоксигруппу, необязательно замещенную посредством от одной до трех C1-6 алкильных групп и необязательно имеющую C1-5 алкиленовую группу, связывающую два различных атома углерода в кольце, адамантильную группу, необязательно замещенную посредством от одной до трех C1-6 алкильных групп, или фенильную группу,
R3 обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу, и
R4 обозначает атом водорода или атом фтора,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где R4 представляет собой атом фтора, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 2, где
R1 представляет собой этильную группу, 4-фторфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 4-фтор-3-метоксифенильную группу, 4-(трифторметил)фенильную группу, 3-фторфенильную группу, 4-метилфенильную группу, 6-хлорпиридин-2-ильную группу, 6-хлорпиридин-3-ильную группу, 5-хлорпиридин-2-ильную группу или 2-метилпропильную группу,
R1' обозначает атом водорода или метильную группу,
или R1 и R1' необязательно образуют циклопентан вместе с атомом углерода, соседним с ними,
R2 обозначает любую структуру из следующей группы формул (IIIB):
Figure 00000126
и
R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 1, где R4 представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 4, где
R1 представляет собой этильную группу, 4-фторфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 4-фтор-3-метоксифенильную группу, 4-(трифторметил)фенильную группу, 3-фторфенильную группу, 4-метилфенильную группу, 6-хлорпиридин-2-ильную группу, 6-хлорпиридин-3-ильную группу, 5-хлорпиридин-2-ильную группу или 2-метилпропильную группу,
R1' обозначает атом водорода или метильную группу,
или R1 и R1' необязательно образуют циклопентан вместе с атомом углерода, соседним с ними,
R2 обозначает любую структуру из следующей группы формул (IIIB):
Figure 00000126
и
R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 4 или 5, где R1 представляет собой 4-фторфенильную группу или 3,4-дифторфенильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по любому из пп. 4-6, где
R1 представляет собой 4-фторфенильную группу,
R1' представляет собой атом водорода и
R2 обозначает любую структуру из следующей группы формул (IIIb):
Figure 00000127
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по любому из пп. 4-7, где R3 представляет собой метильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение, соответствующее формуле (I):
Figure 00000128
,
где
R1 обозначает этильную группу, 4-фторфенильную группу или 3,4-дифторфенильную группу,
R2 обозначает любую структуру из следующей группы формул (IIIa'):
Figure 00000129
и
R3 обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 9, где R2 обозначает любую структуру из следующей группы формул (IIIb):
Figure 00000130
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 9 или 10, где R3 представляет собой метильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой любое из следующих соединений:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]метокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]метокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-пропокси-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-{[4-(трифторметил)фенил]метокси}бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(3-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(1R)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-3-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-метилфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-(3-метилбутокси)-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(циклопентилокси)-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(3-фторфенил)метокси]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-2-({[(2,2-диметилпропаноил)окси]метокси}карбонил)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-2-{[(бензоилокси)метокси]карбонил}-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-2-({[(циклогексанкарбонил)окси]метокси}карбонил)-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота и
(1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой любое из следующих соединений:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]метокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]метокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-{[4-(трифторметил)фенил]метокси}бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(3-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(1R)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(6-хлорпиридин-3-ил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-метилфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-(3-метилбутокси)-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(циклопентилокси)-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
и
(1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по любому из пп. 1-3 или 9-11, где соединение представляет собой следующее соединение:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
Figure 00000131
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по любому из пп. 1-3 или 9-11, где соединение представляет собой следующее соединение:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дифторфенил)метокси]-6-фтор-2-({(1S)-1-[(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбонил)окси]этокси}карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
Figure 00000132
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по любому из пп. 1-3 или 9-11, где соединение представляет собой следующее соединение:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-6-фтор-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]окси}карбонил)окси]этокси}карбонил)-3-пропоксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
Figure 00000133
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Лекарственное средство, обладающее антагонистическим действием в отношении рецепторов метаботропного глутамата группы 2, содержащее соединение по любому из пп. 1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.
18. Средство для предупреждения или лечения состояния, в которое вовлечены рецепторы метаботропного глутамата группы 2, где состояние выбрано из группы, состоящей из расстройств настроения, тревожного расстройства, когнитивных расстройств, нарушений развития, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, расстройств сна, хореи Хантингтона, расстройств питания, наркотической зависимости, эпилепсии, инфаркта головного мозга, ишемии головного мозга, отека головного мозга, травмы головы, воспаления и иммунных заболеваний, содержащее соединение по любому из пп. 1-16 или его фармацевтически приемлемую соль.
19. Средство по п. 18, где состояние представляет собой расстройство настроения, выбранное из депрессии и биполярного расстройства.
RU2018140250A 2016-04-18 2017-04-18 Пролекарство производного аминокислоты RU2739318C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016083147 2016-04-18
JP2016-083147 2016-04-18
PCT/JP2017/016125 WO2017183734A1 (en) 2016-04-18 2017-04-18 Prodrug of amino acid derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018140250A RU2018140250A (ru) 2020-05-19
RU2018140250A3 RU2018140250A3 (ru) 2020-06-23
RU2739318C2 true RU2739318C2 (ru) 2020-12-22

Family

ID=58737797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018140250A RU2739318C2 (ru) 2016-04-18 2017-04-18 Пролекарство производного аминокислоты

Country Status (28)

Country Link
US (2) US10464884B2 (ru)
EP (1) EP3445743B1 (ru)
JP (2) JP7045321B2 (ru)
KR (1) KR102444718B1 (ru)
CN (1) CN109071418B (ru)
AU (1) AU2017254266B2 (ru)
BR (1) BR112018069959B1 (ru)
CA (1) CA3019097C (ru)
CY (1) CY1124574T1 (ru)
DK (1) DK3445743T3 (ru)
ES (1) ES2886442T3 (ru)
HR (1) HRP20211277T1 (ru)
HU (1) HUE056046T2 (ru)
IL (1) IL262233B (ru)
LT (1) LT3445743T (ru)
MX (1) MX2018012442A (ru)
MY (1) MY195208A (ru)
NZ (1) NZ747061A (ru)
PH (1) PH12018502211A1 (ru)
PL (1) PL3445743T3 (ru)
PT (1) PT3445743T (ru)
RS (1) RS62515B1 (ru)
RU (1) RU2739318C2 (ru)
SG (2) SG10202006019YA (ru)
SI (1) SI3445743T1 (ru)
TW (1) TWI738767B (ru)
WO (1) WO2017183734A1 (ru)
ZA (1) ZA201806444B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102444718B1 (ko) * 2016-04-18 2022-09-16 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 아미노산 유도체의 전구약물
JP7314494B2 (ja) * 2017-10-17 2023-07-26 大正製薬株式会社 アミノ酸誘導体のプロドラッグを含有する医薬
EP4321164A3 (en) * 2018-04-24 2024-04-17 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Compounds with hiv maturation inhibitory activity
CN109180712B (zh) * 2018-08-08 2020-12-25 南京医科大学 一类2-茨醇的芳基硼酸酯衍生物及其应用
CN108948077B (zh) * 2018-08-09 2020-10-13 东华理工大学 一种α-磷酰化的α-氨基酸酯类化合物及其合成方法
JPWO2022114135A1 (ru) * 2020-11-26 2022-06-02
CN112409443B (zh) * 2021-01-25 2021-04-27 潍坊科技学院 一种脯氨酸茨醇衍生物及其制备方法和在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2315622C2 (ru) * 2001-12-27 2008-01-27 Тайсо Фармасьютикал Ко.,Лтд. Производные 6-фторбицикло[3.1.0]гексана
WO2012068041A1 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Eli Lilly And Company 4-SUBSTITUTED-3-BENZYLOXY-BICYCLO[3.1.0]HEXANE COMPOUNDS AS mGluR 2/3 ANTAGONISTS

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003045898A1 (en) * 2001-11-23 2003-06-05 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
WO2005000791A1 (ja) 2003-06-26 2005-01-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アミノ－ビシクロ[３．１．０]ヘキサン－２，６－ジカルボン酸エステル誘導体
EP2502903A4 (en) 2009-11-19 2013-04-17 Taisho Pharmaceutical Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A 3-ALKOXY-2-AMINO-6-FLUORBICYCLO- [3.1.0-] HEXANE-2,6-DICARBOXYLIC ACID DERIVATIVE AND A INTERMEDIATE PRODUCT THEREOF
AR083845A1 (es) 2010-11-18 2013-03-27 Lilly Co Eli COMPUESTOS 3-FENILSULFANILMETIL-BICICLO[3.1.0]HEXANO 4-SUSTITUIDOS COMO ANTAGONISTAS DE mGluR2/3
WO2013062680A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Braincells, Inc. Novel compounds and compositions thereof for treating nervous system disorders
EP2857385B1 (en) 2012-06-01 2017-08-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Prodrug of fluorine-containing amino acid
US20150119345A1 (en) 2013-10-29 2015-04-30 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of gastrointestinal infections
KR102444718B1 (ko) * 2016-04-18 2022-09-16 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 아미노산 유도체의 전구약물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2315622C2 (ru) * 2001-12-27 2008-01-27 Тайсо Фармасьютикал Ко.,Лтд. Производные 6-фторбицикло[3.1.0]гексана
WO2012068041A1 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Eli Lilly And Company 4-SUBSTITUTED-3-BENZYLOXY-BICYCLO[3.1.0]HEXANE COMPOUNDS AS mGluR 2/3 ANTAGONISTS

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. YASUHARA ET AL., Prodrugs of 3-(3,4-dichlorobenzyloxy)-2-amino-6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid (MGS0039): A potent and orally active group II mGluR antagonist with antidepressant-like potential, BIOORG. & MED. CHEM., 2006, vol. 14, no. 12, pp. 4193-4207. *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ747061A (en) 2021-07-30
ES2886442T3 (es) 2021-12-20
US20190047943A1 (en) 2019-02-14
LT3445743T (lt) 2021-09-27
RS62515B1 (sr) 2021-11-30
US20190337887A1 (en) 2019-11-07
PH12018502211A1 (en) 2019-10-21
MY195208A (en) 2023-01-11
CN109071418B (zh) 2022-03-18
PT3445743T (pt) 2021-08-24
RU2018140250A3 (ru) 2020-06-23
US10689327B2 (en) 2020-06-23
MX2018012442A (es) 2019-02-21
US10464884B2 (en) 2019-11-05
CY1124574T1 (el) 2022-07-22
KR102444718B1 (ko) 2022-09-16
KR20180134892A (ko) 2018-12-19
JP7045321B2 (ja) 2022-03-31
SI3445743T1 (sl) 2021-11-30
JP2019513755A (ja) 2019-05-30
EP3445743B1 (en) 2021-08-04
RU2018140250A (ru) 2020-05-19
SG11201808387PA (en) 2018-10-30
CA3019097A1 (en) 2017-10-26
DK3445743T3 (da) 2021-10-18
SG10202006019YA (en) 2020-08-28
TW201803842A (zh) 2018-02-01
WO2017183734A1 (en) 2017-10-26
AU2017254266A1 (en) 2018-10-25
JP2021063095A (ja) 2021-04-22
CN109071418A (zh) 2018-12-21
TWI738767B (zh) 2021-09-11
IL262233A (en) 2018-11-29
PL3445743T3 (pl) 2021-12-20
ZA201806444B (en) 2020-01-29
HRP20211277T1 (hr) 2021-11-12
BR112018069959B1 (pt) 2023-01-17
EP3445743A1 (en) 2019-02-27
CA3019097C (en) 2023-08-29
BR112018069959A2 (pt) 2019-02-05
IL262233B (en) 2021-09-30
HUE056046T2 (hu) 2022-01-28
AU2017254266B2 (en) 2021-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2739318C2 (ru) Пролекарство производного аминокислоты
TWI761961B (zh) 稠合吡啶酮類化合物及其製備方法和應用
EP3675848B1 (en) Spirocycle compounds and methods of making and using same
CA2861150C (en) Morphinan derivative
EP3686196B1 (en) Polycyclic compound acting as ido inhibitor and/or ido-hdac dual inhibitor
JP2023502441A (ja) 置換大環状化合物および関連する治療方法
EA038150B1 (ru) Ингибиторы magl
IL259862A (en) Brutonine Tyrosine Kinase Inhibitors and Methods of Using Them
WO2018053447A1 (en) Piperazine carbamates and methods of making and using same
RU2734475C2 (ru) Разделение энантиомеров 3-этилбицикло [3.2.0] гепт-3-ен-6-она
AU2016248886B2 (en) Pyridopyrimidinones and their use as NMDA receptor modulators
JP7314494B2 (ja) アミノ酸誘導体のプロドラッグを含有する医薬
US20110021625A1 (en) Neuronal cell death inhibitor