TWI761961B - 稠合吡啶酮類化合物及其製備方法和應用 - Google Patents
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Abstract
本發明揭露了稠合吡啶酮類化合物及其製備方法和應用,具體地,本發明揭露了式(Ⅰ-B)所示化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽,以及該化合物作為KRAS抑制劑的應用。
Description
本發明關於式(Ⅰ-B)所示化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽,以及該化合物作為KRAS抑制劑的應用。
癌症已蟬聯31年中國十大死因之首,其中肺癌是發病率最高的腫瘤之一,其非小細胞肺癌占比超過80%,同時肺癌發病率高、突變種類多。為了豐富公司的研發管線,聚焦未被滿足的醫療需求,創新藥的研發佈局癌症治療,對公司的長遠發展非常有必要,同時有重要的經濟意義和社會意義。
約3成左右癌症患者有RAS基因突變。在癌症基因的研究中,科學家早在20多年前已發現,RAS基因是包括肺癌、大腸直腸癌與胰腺癌等癌症的關鍵基因。
在美國,死亡率最高的三種癌症(胰腺癌、結直腸癌和肺癌)也恰好是RAS突變最多見的三種癌症,分別佔這三種癌症患者數的95%、52%和31%。在胰腺癌、結直腸癌和肺癌中,KRAS突變佔絕對多數,而NRAS突變多見於黑色素瘤和急性骨髓性白血病,HRAS突變多見於膀胱癌和頭頸癌。
KRAS基因在亞洲人群中突變率為10~15%,KRAS在許多癌症中會發生突變,是主要癌基因之一。KRAS突變型腫瘤是最具潛在靶向性的非小細胞肺癌分子亞型(NSCLC),其突變率在非小細胞肺癌(NSCLC)中約為15%~25%。在NSCLC的病例中,KRAS突變主要發生在12和13號密碼子。最常見的密碼子變異約佔KRAS突變型NSCLCs的39%,是KRAS-G12C突變。
在肺腺癌中,KRAS基因的陽性概率佔到了1/5~1/4,僅次於EGFR的陽性突變的概率。靶向抑制劑的缺乏使得KRAS陽性的非小細胞肺癌患者無論是在治療還是預後都十分困難。《2013年NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》明確指出:肺癌患者在接受EGFR-TKI治療之前,必須進行KRAS基因檢測,根據檢測結果來決定是否使用EGFR-TKI標靶藥物作為臨床治療措施。如果KRAS基因發生了突變,則不建議病人使用EGFR-TKI進行分子標靶治療。
據湯森路透競爭情報藥物數據庫(Cortellis For CI),目前各種與RAS基因/蛋白直接相關的藥物數共有162個(數據查詢時間2016年8月18日),其中KRAS小分子藥物有18個,其中包括10個KRAS GTP酶抑制劑,4個KRAS基因抑制劑,2個KRAS GTP酶調節劑和2個KRAS基因調節劑;目前臨床在研的該類藥物有1個。另外,臺灣企業研發的首個KRAS抑制劑安卓健已進入美國FDA二期臨床試驗,阿斯利康研發的針對KRAS下游通路MEK的抑制劑司美替尼也在進行二期臨床試驗。KRAS突變是最重要的腫瘤驅動基因。這一部分突變病例在胰腺癌、肺癌及直腸胃癌中均佔有一定比例。目前尚無作用於該靶點的專一性標靶藥物。因此,該項目具有重要的醫學研究價值和臨床應用價值,對國人的醫療價值更大。開發KRAS-G12C小分子藥物,其分子機制已基本闡明,藥物分子結構和藥效作用在現有試驗條件下得到驗證,具備高活性特徵和成藥的可能性。
在本發明的第一方面,本發明提出了式(Ⅰ-B)所示化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽,
其中,
R1
、R2
分別獨立地選自H、鹵素和C1-6
烷基,所述C1-6
烷基任選被1、2或3個R取代;
R3
選自H、鹵素、OH、NH2
、CN、C1-6
烷基、C1-6
雜烷基、3~6元雜環烷基、C3-6
環烷基、3~6元雜環烷基-O-和C3-6
環烷基-O-,所述C1-6
烷基、C1-6
雜烷基、3~6元雜環烷基、C3-6
環烷基、3~6元雜環烷基-O-或C3-6
環烷基-O-任選被1、2或3個R取代;
R4
分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2
、CN、C1-6
烷基、C1-6
雜烷基、C3-6
環烷基、3~6元雜環烷基、苯基、5~10元雜芳基、苯基並5~6元雜環烷基和5~6元雜芳基並5~6元雜環烷基,所述C1-6
烷基、C1-6
雜烷基、C3-6
環烷基、3~6元雜環烷基、苯基、5~10元雜芳基、苯基並5~6元雜環烷基或5~6元雜芳基並5~6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代;
R5
選自H、C1-6
烷基、C3-6
環烷基、5~6元雜環烷基-C1-3
烷基-、3~8元雜環烷基、苯基、萘基、5~10元雜芳基、苯基並5~6元雜環烷基和5~6元雜芳基並5~6元雜環烷基,所述C1-6
烷基、C3-6
環烷基、5~6元雜環烷基-C1-3
烷基-、3~8元雜環烷基、苯基、萘基、5~10元雜芳基、苯基並5~6元雜環烷基或5~6元雜芳基並5~6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代;
L1
選自-C(=O)-、-S(=O)-和-S(=O)2
-;
R6
選自H、CN、C1-6
烷基、C1-6
烷基-S(=O)2
-、3~6元雜環烷基、-C1-6
烷基-3~6元雜環烷基和C3-6
環烷基-C(=O)-,所述C1-6
烷基、C1-6
烷基-S(=O)2
-、3~6元雜環烷基、-C1-6
烷基-3~6元雜環烷基或C3-6
環烷基-C(=O)-任選被1、2或3個R取代;
R7
分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2
、CN、-C(=O)-OH、C1-6
烷基-O-C(=O)-、-C(=O)-NH2
、C1-6
烷基和C1-6
雜烷基、-C1-6
烷基-3~6元雜環烷基,所述C1-6
烷基、C1-6
雜烷基C1-6
烷基-O-C(=O)-或-C1-6
烷基-3~6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代;
T1
、T2
分別獨立地選自N和-C(R8
)-;
R8
選自H、鹵素、OH、NH2
、CN、C1-6
烷基、C1-6
雜烷基、C3-6
環烷基和3~6元雜環烷基,所述C1-6
烷基、C1-6
雜烷基、C3-6
環烷基或3~6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代;
R9
選自H、鹵素、OH、NH2
、CN、C1-6
烷基和C1-6
雜烷基,所述C1-6
烷基或C1-6
雜烷基任選被1、2或3個R取代;
R10
選自H、鹵素、CN、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基和C1-6
烷胺基,所述C1-6
烷基、C1-6
烷氧基或C1-6
烷胺基任選被1、2或3個R取代;
R分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2
、CN、、、、、、C1-6
烷基、C1-6
雜環烷、C3-6
環烷基、5~6元雜環烷基、C3-6
環烷基-O-和5~6元雜環烷基-O-,其中C1-6
烷基、C1-6
雜環烷、C3-6
環烷基、5~6元雜環烷基、C3-6
環烷基-O-或5~6元雜環烷基-O-任選被1、2或3個R’取代;
R’選自F、Cl、Br、I、OH、NH2
和CH3
;
環A獨立地選自C6-10
芳基、5~10元雜芳基、苯基並5~6元雜環烷基和5~6元雜芳基並5~6元雜環烷基;
n選自0、1、2、3或4;
m選自0、1、2、3或4;
D1
選自O;
Y選自N、CH或C;為或,且當為時,R2
、R10
不存在;為或;
當中為時,X1
、X2
分別獨立地選自-N=、-C(R7
)=和-C(R7
)2
-C(R7
)=;
當中為時X1
、X2
分別獨立地選自單鍵、-O-、-S-、S(=O)、S(=O)2
、-N(R6
)-、-C(=O)-、-C(R7
)2
-和-C(R7
)2
-C(R7
)2
-;
且,Y不能同時連接兩個,當Y與R9
之間的鍵為時,R9
不存在;
上述3~6元雜環烷基、5~6元雜芳基、5~6元雜環烷基、5~10元雜芳基或C1-6
雜環烷基包含1、2或3個獨立選自-O-、-NH-、-S-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(=O)-、-S(=O)2
-和N的雜原子或雜原子團。
在本發明的另一方面,本發明還提出了式(Ⅰ-A)所示化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽,
其中,
R1
、R2
分別獨立地選自H、鹵素、和C1-6
烷基,所述C1-6
烷基任選被1、2或3個R取代;
R3
選自H、鹵素、OH、NH2
、CN、C1-6
烷基、C1-6
雜烷基、3~6元雜環烷基、C3-6
環烷基、3~6元雜環烷基-O-和C3-6
環烷基-O-,所述C1-6
烷基、C1-6
雜烷基、3~6元雜環烷基、C3-6
環烷基、3~6元雜環烷基-O-或C3-6
環烷基-O-任選被1、2或3個R取代;
R4
分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2
、CN、C1-6
烷基、C1-6
雜烷基、C3-6
環烷基、3~6元雜環烷基、苯基、5~10元雜芳基、苯基並5~6元雜環烷基和5~6元雜芳基並5~6元雜環烷基,所述C1-6
烷基、C1-6
雜烷基、C3-6
環烷基、3~6元雜環烷基、苯基、5~10元雜芳基、苯基並5~6元雜環烷基或5~6元雜芳基並5~6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代;
R5
選自H、C1-6
烷基、C3-6
環烷基、5~6元雜環烷基-C1-3
烷基-、3~8元雜環烷基、苯基、萘基、5~10元雜芳基、苯基並5~6元雜環烷基和5~6元雜芳基並5~6元雜環烷基,所述C1-6
烷基、C3-6
環烷基、5~6元雜環烷基-C1-3
烷基-、3~8元雜環烷基、苯基、萘基、5~10元雜芳基、苯基並5~6元雜環烷基或5~6元雜芳基並5~6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代;
L1
選自-C(=O)-、-S(=O)-和-S(=O)2
-;
R6
選自H、CN、C1-6
烷基、C1-6
烷基-S(=O)2
-、3~6元雜環烷基、-C1-6
烷基-3~6元雜環烷基和C3-6
環烷基-C(=O)-,所述C1-6
烷基、C1-6
烷基-S(=O)2
-、3~6元雜環烷基、-C1-6
烷基-3~6元雜環烷基或C3-6
環烷基-C(=O)-任選被1、2或3個R取代;
R7
分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2
、CN、-C(=O)OH、C1-6
烷基-O-C(=O)-、-C(=O)-NH2
、C1-6
烷基和C1-6
雜烷基、-C1-6
烷基-3~6元雜環烷基,所述C1-6
烷基、C1-6
雜烷基、C1-6
烷基-O-C(=O)-或-C1-6
烷基-3~6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代;
T1
、T2
分別獨立地選自N和-C(R8
)-;
R8
選自H、鹵素、OH、NH2
、CN、C1-6
烷基、C1-6
雜烷基、C3-6
環烷基和3~6元雜環烷基,所述C1-6
烷基、C1-6
雜烷基、C3-6
環烷基或3~6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代;
R分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2
、CN、、、、、C1-6
烷基、C1-6
雜環烷、C3-6
環烷基、5~6元雜環烷基、C3-6
環烷基-O-和5~6元雜環烷基-O-,其中C1-6
烷基、C1-6
雜環烷、C3-6
環烷基、5~6元雜環烷基、C3-6
環烷基-O-或5~6元雜環烷基-O-任選被1、2或3個R’取代;
R’選自F、Cl、Br、I、OH、NH2
和CH3
;
環A獨立地選自C6-10
芳基、5~10元雜芳基、苯基並5~6元雜環烷基和5~6元雜芳基並5~6元雜環烷基;
n選自0、1、2、3或4;為或,且當為時,R2
不存在;為或;
當中為時,X1
、X2
分別獨立地選自-N=、-C(R7
)=和-C(R7
)2
-C(R7
)=;
當中為時X1
、X2
分別獨立地選自單鍵、-O-、-S-、S(=O)、S(=O)2
、-N(R6
)-、-C(=O)-、-C(R7
)2
-和-C(R7
)2
-C(R7
)2
-;上述3~6元雜環烷基、5~6元雜芳基、5~6元雜環烷基、5~10元雜芳基或C1-6
雜環烷基包含1、2或3個獨立選自-O-、-NH-、-S-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(=O)-、-S(=O)2
-和N的雜原子或雜原子團。
本發明的一些方案中,上述化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽選自、
其中,
X1
、X2
分別獨立地選自單鍵、-O-、-S-、S(=O)、S(=O)2
、-N(R6
)-、-C(=O)-、-C(R7
)2
-和-C(R7
)2
-C(R7
)2
-,R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、L1
、R6
、R7
、T1
、T2
、環A和n如前面所定義。
本發明的一些方案中,上述R分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2
、CN、、、、、C1-3
烷基、C1-3
烷氧基、C1-3
烷硫基、C1-3
烷胺基、C3-6
環烷基、5~6元雜環烷基、C3-6
環烷基-O-和-5~6元雜環烷基-O-,其中C1-3
烷基、C1-3
烷氧基、C1-3
烷硫基、C1-3
烷胺基、C3-6
環烷基、5~6元雜環烷基、C3-6
環烷基-O-或5~6元雜環烷基-O-任選被1、2或3個R’取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述R3
選自H、鹵素、OH、NH2
、CN、C1-3
烷基、C1-3
烷氧基、C1-3
烷胺基、C1-3
烷硫基、3~6元雜環烷基、C3-6
環烷基、3~6元雜環烷基-O-和C3-6
環烷基-O-,所述C1-3
烷基、C1-3
烷氧基、C1-3
烷胺基、C1-3
烷硫基、3~6元雜環烷基、C3-6
環烷基、3~6元雜環烷基-O-或C3-6
環烷基-O-任選被1、2或3個R取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述R4
分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2
、CN、C1-3
烷基、C1-3
烷氧基、C1-3
烷胺基、C1-3
烷硫基、C3-6
環烷基、3~6元雜環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基和吲哚基,所述C1-3
烷基、C1-3
烷氧基、C1-3
烷胺基、C1-3
烷硫基、C3-6
環烷基、3~6元雜環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基或吲哚基任選被1、2或3個R取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述環A選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、1H-苯並[d]咪唑基、苯並吡唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、異喹啉-1(2H)-酮基、異吲哚啉-1-酮基、苯並[d]惡唑-2(H)-酮基、苯並[d]惡唑-2(3H)-酮基、H-苯並[d][1,2,3]三唑基、1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基、苯並[d]噻唑基和1,3-二氫-2H-苯並[d]咪唑-2-酮基,所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、1H-苯並[d]咪唑基、苯並吡唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、異喹啉-1(2H)-酮基、異吲哚啉-1-酮基、苯並[d]惡唑-2(H)-酮基、苯並[d]惡唑-2(3H)-酮基、H-苯並[d][1,2,3]三唑基、1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基、苯並[d]噻唑基或1,3-二氫-2H-苯並[d]咪唑-2-酮基任選被1、2或3個R取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述R5
選自H、C1-3
烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫-2H-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、5~6元雜環烷基-C1-3
烷基-、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、異喹啉-1(2H)-酮基、異吲哚啉-1-酮基、苯並[d]惡唑-2(H)-酮基和1,3-二氫-2H-苯並[d]咪唑-2-酮基,所述C1-3
烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫-2H-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、5~6元雜環烷基-C1-3
烷基-、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、異喹啉-1(2H)-酮基、異吲哚啉-1-酮基、苯並[d]惡唑-2(H)-酮基或1,3-二氫-2H-苯並[d]咪唑-2-酮基任選被1、2或3個R取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述R7
分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2
、CN、C1-3
烷基、C1-3
烷基-O-C(=O)-、-C(=O)-NH2
、C1-3
烷氧基、C1-3
烷胺基、C1-3
烷硫基和-C1-3
烷基-3~6元雜環烷基,所述C1-3
烷基、C1-3
烷基-O-C(=O)-、-C(=O)-NH2
、C1-3
烷氧基、C1-3
烷胺基、C1-3
烷硫基或-C1-3
烷基-3~6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述R6
分別獨立地選自H、CN、C1-3
烷基、C1-3
烷基-S(=O)2
-、3~6元雜環烷基、-C1-3
烷基-3~6元雜環烷基和C3-6
環烷基-C(=O)-,所述C1-3
烷基、C1-3
烷基-S(=O)2
-、3~6元雜環烷基、-C1-3
烷基3~6元雜環烷基或C3-6
環烷基-C(=O)-任選被1、2或3個R取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述X1
、X2
分別獨立地選自單鍵、CH2
、CH2
CH2
、C(=O)、O、S、NH、N(CH3
)、S(=O)、S(=O)2
、、、、、、、、、、、、、、、、、 、、、、和,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述R8
選自H、鹵素、OH、NH2
、CN、C1-3
烷基、C1-3
烷氧基、C1-3
烷胺基和C1-3
烷硫基,所述C1-3
烷基、C1-3
烷氧基、C1-3
烷胺基或C1-3
烷硫基任選被1、2或3個R取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述結構單元選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和,其它變量如本發明所定義。
在本發明的另一方面,本發明還提出了一種藥物組合物,所述的藥物組合物含有如前面所述化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽,以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在本發明的另一方面,本發明還提出了前面所述化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽或前面所述藥物組合物在製備預防和/或治療用作KRAS-G12C相關疾病的藥物中的用途。
本發明的一些方案中,上述KRAS-G12C相關疾病選自非小細胞肺癌、結腸癌、胰腺癌。
[定義和說明]
除非另有說明,本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的,而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時,意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語「藥效上可接受的」,是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言,它們在可靠的醫學判斷的範圍之內,適用於與人類和動物的組織接觸使用,而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症,與合理的利益/風險比相稱。
術語「藥效上可接受的鹽」是指本發明化合物的鹽,由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的官能基時,可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥效上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能基時,可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥效上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽,所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸,碳酸氫根,磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等;以及有機酸鹽,所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸;還包括胺基酸(如精胺酸等)的鹽,以及如葡萄糖醛酸等有機酸的鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能基,從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本發明的藥效上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下,這樣的鹽的製備方法是:在水或有機溶劑或兩者的混合物中,經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
不在兩個字母或符號之間的短橫(「-」)表示取代基的連接位點。例如,C1-6
烷基羰基-指通過羰基與分子的其餘部分連接的C1-6
烷基。然而,當取代基的連接位點對本領域技術人員來說是顯而易見的時候,例如,鹵素取代基,「-」可以被省略。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構物或光學異構物形式。本發明設想所有的這類化合物,包括順式和反式異構物、(-)-和(+)-鏡像異構物、(R
)-和(S
)-鏡像異構物、非鏡像異構物、(D
)-異構物、(L
)-異構物,及其外消旋混合物和其他混合物,例如鏡像異構物或非鏡像異構物富集的混合物,所有這些混合物都屬本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構物以及它們的混合物,均包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明,術語「鏡像異構物」或者「光學異構物」是指互為鏡像關係的立體異構物。
除非另有說明,術語「順反異構物」或者「幾何異構物」是由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明,術語「非鏡像異構物」是指分子具有兩個或多個手性中心,並且分子間為非鏡像的關係的立體異構物。
本發明的化合物可以存在特定的。除非另有說明,術語「互變異構物」或「互變異構物形式」是指在室溫下,不同官能基異構物處於動態平衡,並能很快的相互轉化。若互變異構物是可能的(如在溶液中),則可以達到互變異構物的化學平衡。例如,質子互變異構物(proton tautomer)(也稱質子轉移互變異構物(prototropic tautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化,如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構物(valence tautomer)包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。其中酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構物之間的互變。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如,可用放射性同位素標記化合物,比如氚(3
H),碘-125(125
I)或C-14(14
C)。又例如,可用重氫取代氫形成氘代藥物,氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固,相比於未氘化藥物,氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換,無論放射性與否,都包括在本發明的範圍之內。「任選」或「任選地」指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的,並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
立體化學定義和慣例可遵循S.P. Parker編輯,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company,New York;和Eliel, E.和Wilen, S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons, Inc.,New York,1994。許多有機化合物以光學活性形式存在,即,它們具有旋轉平面偏振光的平面的能力。在描述光學活性化合物時,前綴D和L或者R和S用於表示分子關於其手性中心的絕對構型。前綴d和l或者(+)和(-)用於表示化合物旋轉平面偏振光的符號,其中(-)或l表示該化合物是左旋的。帶有(+)或d的前綴的化合物是右旋的。對於給定的化學結構,除了它們彼此互為鏡像之外,這些立體異構物是相同的。特定的立體異構物也可以稱為鏡像異構物,這類異構物的混合物通常稱為鏡像異構物混合物。鏡像異構物的50:50混合物被稱為外消旋混合物或外消旋物,其可以出現在化學反應或方法中沒有立體選擇性或立體特異性的情況中。術語「外消旋混合物」和「外消旋物」指不具有光學活性的兩種鏡像異構物的等莫耳混合物。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者拆分成單個異構物使用。通過拆分可以得到立體化學上的純的化合物或者富集一種或多種異構物的混合物。分離異構物的方法是眾所周知的(參見Allinger N.L.和Eliel E.L.,「Topics in Stereochemistry
」,第6卷,Wiley Interscience,1971),包括物理方法,例如使用手性吸附劑的層析法。可以由手性前驅物製備得到手性形式的單個異構物。或者,可以通過與手性酸(例如10-樟腦磺酸、樟腦酸、α-溴樟腦酸、酒石酸、二乙醯基酒石酸、蘋果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的單個鏡像異構物)形成非鏡像異構物鹽而由混合物化學分離得到單個異構物,將所述的鹽分級結晶,然後游離出拆分的鹼中的一個或兩個,任選地重複這一過程,從而得到一個或兩個基本上不包含另一種異構物的異構物,即光學純度以重量計為例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%的所需的立體異構物。或者,如本領域技術人員所熟知的,可以將外消旋物共價連接到手性化合物(輔助物)上,得到非鏡像異構物。
術語「被取代的」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代,可以包括重氫和氫的變體,只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧(即=O)時,意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語「任選被取代的」是指可以被取代,也可以不被取代,除非另有規定,取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時,其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此,例如,如果一個基團被0~2個R所取代,則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代,並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外,取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時,這種取代基可以通過其任何原子相鍵合,例如,吡啶基作為取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。
當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向,其連接方向是任意的,例如,中連接基團L為,此時既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接苯環和環己烷構成,也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接苯環和環己烷構成。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定,環上原子的數目通常被定義為環的元數,例如,「5~7元環」是指環繞排列5~7個原子的「環」。
除非另有規定,術語「C1-6
烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至6個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C1-6
烷基包括C1-5
、C1-4
、C1-3
、C1-2
、C2-6
、C2-4
、C6
和C5
烷基等;其可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)。C1-6
烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n
-丙基和異丙基)、丁基(包括n
-丁基,異丁基,s
-丁基和t
-丁基)、戊基(包括n
-戊基,異戊基和新戊基)、己基等。
除非另有規定,術語「C1-3
烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C1-3
烷基包括C1-2
和C2-3
烷基等;其可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)。C1-3
烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n
-丙基和異丙基)等。
術語「雜烷基」本身或者與另一術語聯合,表示由一定數目碳原子和至少一個雜原子或雜原子團組成的,穩定的直鏈或支鏈的烷基原子團或其組合物。在一些實施方案中,雜原子選自B、O、N和S,其中氮和硫原子任選地被氧化,氮雜原子任選地被四級胺化。在另一些實施方案中,雜原子團選自-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2
-、-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2
N(H)-和-S(=O)N(H)-。在一些實施方案中,所述雜烷基為C1-6
雜烷基;在另一些實施方案中,所述雜烷基為C1-3
雜烷基。雜原子或雜原子團可以位於雜烷基的任何內部位置,包括該烷基與分子其餘部分的連接位置,但術語「烷氧基」、「烷胺基」和「烷硫基」(或硫代烷氧基)屬慣用表現,是指分別通過一個氧原子、胺基或硫原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。雜烷基的實例包括但不限於-OCH3
、-OCH2
CH3
、-OCH2
CH2
CH3
、-OCH2
(CH3
)2
、-CH2
-CH2
-O-CH3
、-NHCH3
、-N(CH3
)2
、-NHCH2
CH3
、-N(CH3
)(CH2
CH3
)、-CH2
-CH2
-NH-CH3
、-CH2
-CH2
-N(CH3
)-CH3
、-SCH3
、-SCH2
CH3
、-SCH2
CH2
CH3
、-SCH2
(CH3
)2
、-CH2
-S-CH2
-CH3
、-CH2
-CH2
、-S(=O)-CH3
、-CH2
-CH2
-S(=O)2
-CH3
。至多兩個雜原子可以是連續的,例如-CH2
-NH-OCH3
。
除非另有規定,術語「C1-6
烷氧基」表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C1-6
烷氧基包括C1-4
、C1-3
、C1-2
、C2-6
、C2-4
、C6
、C5
、C4
和C3
烷氧基等。C1-6
烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和異丙氧基)、丁氧基(包括n
-丁氧基、異丁氧基、s
-丁氧基和t
-丁氧基)、戊氧基(包括n
-戊氧基、異戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有規定,術語「C1-3
烷氧基」表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C1-3
烷氧基包括C1-2
、C2-3
、C3
和C2
烷氧基等。C1-3
烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和異丙氧基)等。
除非另有規定,術語「C1-6
烷胺基」表示通過胺基連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C1-6
烷胺基包括C1-4
、C1-3
、C1-2
、C2-6
、C2-4
、C6
、C5
、C4
、C3
和C2
烷胺基等。C1-6
烷胺基的實例包括但不限於-NHCH3
、-N(CH3
)2
、-NHCH2
CH3
、-N(CH3
)CH2
CH3
、-N(CH2
CH3
)(CH2
CH3
)、-NHCH2
CH2
CH3
、-NHCH2
(CH3
)2
、-NHCH2
CH2
CH2
CH3
等。
除非另有規定,術語「C1-3
烷胺基」表示通過胺基連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C1-3
烷胺基包括C1-2
、C3
和C2
烷胺基等。C1-3
烷胺基的實例包括但不限於-NHCH3
、-N(CH3
)2
、-NHCH2
CH3
、-N(CH3
)CH2
CH3
、-NHCH2
CH2
CH3
、-NHCH2
(CH3
)2
等。
除非另有規定,術語「C1-6
烷硫基」表示通過硫原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C1-6
烷硫基包括C1-4
、C1-3
、C1-2
、C2-6
、C2-4
、C6
、C5
、C4
、C3
和C2
烷硫基等。C1-6
烷硫基的實例包括但不限於-SCH3
、-SCH2
CH3
、-SCH2
CH2
CH3
、-SCH2
(CH3
)2
等等。
除非另有規定,術語「C1-3
烷硫基」表示通過硫原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C1-3
烷硫基包括C1-3
、C1-2
和C3
烷硫基等。C1-3
烷硫基的實例包括但不限於-SCH3
、-SCH2
CH3
、-SCH2
CH2
CH3
、-SCH2
(CH3
)2
等。
除非另有規定,「C3-6
環烷基」表示由3至6個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團,其為單環和雙環體系,所述C3-6
環烷基包括C3-5
、C4-5
和C5-6
環烷基等;其可以是一價、二價或者多價。C3-6
環烷基的實例包括,但不限於,環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
除非另有規定,術語「3~8元雜環烷基」本身或者與其他術語聯合分別表示由3至8個環原子組成的飽和環狀基團,其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子,其餘為碳原子,其中氮原子任選地被四級胺化,氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p
,p是1或2)。其包括單環、雙環和三環體系,其中雙環體系包括螺環、稠環和橋環。此外,就該「3~8元雜環烷基」而言,雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述3~8元雜環烷基包括3~6元、3~5元、4~6元、5~6元、4元、5元和6元雜環烷基等。3~8元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基(包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、嗎啉基(包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氫噠嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧雜環庚烷基等。
除非另有規定,術語「3~6元雜環烷基」本身或者與其他術語聯合分別表示由3至6個環原子組成的飽和環狀基團,其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子,其餘為碳原子,其中氮原子任選地被四級胺化,氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p
,p是1或2)。其包括單環和雙環體系,其中雙環體系包括螺環、稠環和橋環。此外,就該「3~6元雜環烷基」而言,雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述3~6元雜環烷基包括4~6元、5~6元、4元、5元和6元雜環烷基等。3~6元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基(包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、嗎啉基(包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氫噠嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有規定,本發明術語「C6-10
芳環」和「C6-10
芳基」可以互換使用,術語「C6-10
芳環」或「C6-10
芳基」表示由6至10個碳原子組成的具有共軛π電子體系的環狀碳氫基團,它可以是單環、稠合雙環或稠合三環體系,其中各個環均為芳香性的。其可以是一價、二價或者多價,C6-10
芳基包括C6-9
、C9
、C10
和C6
芳基等。C6-10
芳基的實例包括但不限於苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有規定,本發明術語「5~10元雜芳環」和「5~10元雜芳基」可以互換使用,術語「5~10元雜芳基」是表示由5至10個環原子組成的具有共軛π電子體系的環狀基團,其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子,其餘為碳原子。其可以是單環、稠合雙環或稠合三環體系,其中各個環均為芳香性的。其中氮原子任選地被四級胺化,氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p
,p是1或2)。5~10元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。所述5~10元雜芳基包括5~8元、5~7元、5~6元、5元和6元雜芳基等。所述5~10元雜芳基的實例包括但不限於吡咯基(包括N
-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N
-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、異噁唑基(3-異噁唑基、4-異噁唑基和5-異噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯並噻唑基(包括5-苯並噻唑基等)、嘌呤基、苯並咪唑基(包括2-苯並咪唑基等)、苯並噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、異喹啉基(包括1-異喹啉基和5-異喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
除非另有規定,本發明術語「5~6元雜芳環」和「5~6元雜芳基」可以互換使用,術語「5~6元雜芳基」表示由5至6個環原子組成的具有共軛π電子體系的單環基團,其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子,其餘為碳原子。其中氮原子任選地被四級胺化,氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p
,p是1或2)。5~6元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。所述5~6元雜芳基包括5元和6元雜芳基。所述5~6元雜芳基的實例包括但不限於吡咯基(包括N
-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N
-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、異噁唑基(3-異噁唑基、4-異噁唑基和5-異噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有規定,「苯並5~6元雜環烷基」表示由苯基和雜環和5~6元雜環烷基併合形成的雙稠環結構,該取代基可通過苯環或5~6元雜環烷基環與其它結構相連接。所述苯並5~6元雜環烷基的實施例包括並不限於、、和等。
除非另有規定,「5~6元雜芳基並5~6元雜環烷基」表示由5~6元雜芳基和雜環和5~6元雜環烷基併合形成的雙稠環結構,該取代基可通過5~6元雜芳基或5~6元雜環烷基環與其它結構相連接。所述苯並5~6元雜環烷基的實施例包括並不限於、、和等。
除非另有規定,Cn-n+m
或Cn
-Cn+m
包括n至n+m個碳的任何一種具體情況,例如C1-12
包括C1
、C2
、C3
、C4
、C5
、C6
、C7
、C8
、C9
、C10
、C11
、和C12
,也包括n至n+m中的任何一個範圍,例如C1-12
包括C1-3
、C1-6
、C1-9
、C3-6
、C3-9
、C3-12
、C6-9
、C6-12
、和C9-12
等;同理,n元至n+m元表示環上原子數為n至n+m個,例如3~12元環包括3元環、4元環、5元環、6元環、7元環、8元環、9元環、10元環、11元環、和12元環,也包括n至n+m中的任何一個範圍,例如3~12元環包括3~6元環、3~9元環、5~6元環、5~7元環、6~7元環、6~8元環、和6~10元環等。
本文所用的術語「治療」指給患有疾病或者具有所述疾病的症狀的個體施用一種或多種藥物物質、特別是本文所述的式(I-B)化合物和/或其藥效上可接受的鹽,用以治癒、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響所述疾病或者所述疾病的症狀。本文所用的術語「預防」指給具有易患所述疾病的體質的個體施用一種或多種藥物物質、特別是本文所述的式(I-B)化合物和/或其藥效上可接受的鹽,用以防止個體罹患該疾病。當關於化學反應時,術語「處理」、「接觸」和「反應」指在適當的條件下加入或混合兩種或更多種試劑,以產生所示的和/或所需的產物。應當理解的是,產生所示的和/或所需的產物的反應可能不一定直接來自最初加入的兩種試劑的組合,即,在混合物中可能存在生成的一個或多個中間體,這些中間體最終導致了所示的和/或所需的產物的形成。
本文所用的術語「有效量」指通常足以對個體產生有益效果的量。可以通過常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如給藥方式、化合物的藥物動力學、疾病的嚴重程度和病程、個體的病史、個體的健康狀況、個體對藥物的響應程度等)來確定本發明的化合物的有效量。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備,包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式,較佳的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。本發明採用下述縮略詞:CDCl3
代表氘代氯仿;CD3
OD代表氘代甲醇;DMSO-d6
代表氘代二甲亞碸;TBS代表三級丁基二甲基矽基。
化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟體命名,市售化合物採用供應商目錄名稱。
下面通過實施例對本申請進行詳細描述,但並不意味著存在對本申請而言任何不利的限制。本文已經詳細地描述了本申請,其中也揭露了其具體實施例方式,對本領域的技術人員而言,在不脫離本申請精神和範圍的情況下針對本申請具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
[實施例1:化合物1的製備]
步驟1:化合物1-2的製備
將原料1-1 (2.00 g, 9.57 mmol)溶於二氯亞碸(10 mL)中,加熱至80℃反應16 h。體系濃縮得粗品,將粗品溶解於二氧六環(10 mL)中,0℃條件下,向其中滴加二氧六環(5 mL)及乙醇(5 mL)的混合溶液,滴加完畢後,體系在室溫(20℃)攪拌1 h。體系用乙酸乙酯(20 mL)溶解後,用飽和碳酸鉀溶液洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,濃縮得黃色油狀物化合物1-2。
步驟2:化合物1-3的製備
將化合物1-2 (1.5 g, 6.32 mmol)溶於甲醇(15 mL)中,0℃條件下,向其中滴加甲醇鈉的甲醇溶液(1.25 g, 6.96 mmol, 30%重量)。滴加完畢後,將體系在0℃攪拌15 min,然後升至室溫(20℃)攪拌1 h。體系減壓濃縮,將剩餘物溶解於乙酸乙酯(20 mL),用飽和氯化銨溶液洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,濃縮得粗品化合物1-3,不經進一步純化直接用於下一步反應。1
H NMR (400MHz, CDCl3
)
7.94 (d, 1H,J
=12 Hz), 4.09 (s, 3H), 3.93 (s, 3H)。
步驟3:化合物1-5的製備
室溫(20℃)條件下,將化合物1-3 (1.05 g, 4.79 mmol)、1-4(0.776 g, 5.75 mmol)、醋酸鈀(107 mg, 0.479 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(275 mg, 0.479 mmol)、碳酸銫(3.142 g, 9.58 mmol)溶於無水二氧六環(15 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌3 h。將體系冷卻至室溫,濃縮,加水(100 mL)稀釋,乙酸乙酯(3×20 mL)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~10%)得白色固體化合物1-5。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=319.2。
步驟4:化合物1-6的製備
將化合物1-5 (200 mg, 0.629 mmol)、乙醯氯(3 mL)加入5 mL微波管,微波條件下,將體系升溫至150℃反應3 h。將體系冷卻至室溫,濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得紅棕色油狀物化合物1-6。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=361.2。
步驟5:化合物1-7的製備
室溫(20℃)條件下,將化合物1-6 (360 mg, 1 mmol)、三級丁醇鉀(336 mg, 3 mmol)溶於甲苯(5mL),氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌3 h。體系冷卻至室溫後,用稀鹽酸(1 N, 10mL)淬滅,乙酸乙酯(2×10 mL)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得黃色固體化合物1-7。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=329.2。
步驟6:化合物1-8的製備
將化合物1-7 (200 mg, 0.61 mmol)溶解於醋酸(3 mL)中,室溫條件下,向其中滴加濃硝酸(0.3 mL),滴加完畢後,將體系在室溫(20℃)攪拌30 min。將體系倒入冰水(100 mL)中,析出黃色固體,過濾,將濾餅在真空下乾燥至不再減輕重量為止,得黃色固體化合物1-8。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=374.2。
步驟7:化合物1-9的製備
將化合物1-8 (200 mg, 0.54 mmol)溶解於醋酸(2 mL)中,室溫條件下,向其中加入氫溴酸(48%, 1 mL),將體系升溫至100℃攪拌3 h。將反應液濃縮得粗品化合物1-9,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=360.3。
步驟8:化合物1-10的製備
將化合物1-9 (360 mg, 1 mmol)加入N
,N
-二異丙基乙胺(2 mL)中,室溫條件下,向其中加入三氯氧磷(1 mL),反應體系變黑,將體系升溫至90℃攪拌1 h。將體系濃縮,粗品溶解於乙酸乙酯(10 mL)後,加水洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~10%)得黃色固體化合物1-10。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=396.0。
步驟9:化合物1-12的製備
將化合物1-10 (147 mg, 0.372 mmol)、1-11(102 mg, 0.446 mmol)、碘化亞銅(71.0 mg, 0.372 mmol)、碳酸銫(244 mg, 0.744 mmol)溶於二氧六環(4 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌2 h。體系經矽藻土過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~30%)得黃色固體化合物1-12。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=590.2。
步驟10:化合物1-14的製備
將化合物1-12 (100 mg, 0.169 mmol)、1-13(34.6 mg, 0.203 mmol)、1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(12.3 mg, 0.0169 mmol)、碳酸鉀(46.6 mg, 0.338 mmol)溶於四氫呋喃(3 mL)和水(0.3 mL)的混合溶液中,氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌1 h。體系濃縮,將剩餘物溶解於乙酸乙酯(10 mL),加水洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物1-14。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=680.2。
步驟11:化合物1-15的製備
將化合物1-14 (30 mg, 0.044 mmol)溶於N
,N
-二甲基乙醯胺(1 mL)中,室溫條件下,向其中加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(24%, 0.1 mL),氮氣氣氛下,將體系升溫至160℃攪拌4 h。將體系冷卻到室溫,體系濃縮,將剩餘物溶解於乙酸乙酯(3 mL),加水洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~40%)得化合物1-15。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=633.4。
步驟12:化合物1A及1B的製備
將化合物1-15 (8 mg, 0.0126 mmol)溶於入二氯甲烷(1 mL)中,室溫條件下,向其中加入三氟乙酸(1 mL),室溫(20℃)條件下攪拌1 h。體系濃縮,將剩餘物溶解於二氯甲烷(1 mL),將體系冷卻至0℃,向其中滴加入三乙胺(2.52 mg, 0.0252 mmol)和丙烯醯氯(2.27 mg, 0.0252 mmol)。滴加完畢後,將體系升至室溫(20℃)反應30 min。反應液用水(5 mL)洗滌,二氯甲烷(3 mL)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Welch Ultimate XB-C18 10*250 mm,5 μm,水相0.15 TFA,有機相乙腈,梯度52%~70%,時間12 min)得到化合物1A及化合物1B。
化合物1A:1
H NMR (400 MHz, MeOD-d
4)
7.83 (d, 1H,J
=8 Hz), 7.38-7.07 (m, 3H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.80-6.54 (m, 3H), 6.20 (d, 1H,J
=8 Hz), 5.75-5.67 (m, 2H), 4.40-4.27 (m, 2H), 4.21-4.08 (m, 1H), 4.02-3.82 (m, 3H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.58 (d, 3H), 2.44-2.32 (m, 1H), 1.08-0.98 (m,3H), 0.92-0.85 (m, 3H), 0.84-0.76 (m, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=587.42。
分離條件:層析管柱:Waters Xselect CSH C18 3.5 μm,100*4.6 mm;柱溫:60℃;流動相:水(0.01%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.01%三氟乙酸溶液);乙腈:5%~95% 7 min,95% 8 min;流速:1.2 mL/min。保留時間6.175 min。
化合物1B:1
H NMR (400 MHz, MeOD-d
4) 7.83 (d, 1H,J
=8 Hz), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.0-6.89 (m, 1H), 6.80-6.57 (m, 3H), 6.20-6.11 (m, 1H), 5.73 (d, 1H,J
=8.0 Hz), 4.38-4.21 (m, 4H), 4.20-4.08 (m, 2H), 4.07-3.93 (m, 2H), 3.58 (d, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.06-0.99 (m, 3H), 0.92-0.83 (m, 3H), 0.82-0.79 (m, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=587.4。
分離條件:層析管柱:Waters Xselect CSH C18 3.5 μm,100*4.6 mm;柱溫:60℃;流動相:水(0.01%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.01%三氟乙酸溶液);乙腈:5%~95% 7 min,95% 8 min;流速:1.2 mL/min。保留時間6.327 min。
[實施例2:化合物2的製備]
步驟1:化合物2-2的製備
將化合物2-1 (2.87 g, 15 mmol)溶於無水N
,N
-二甲基乙醯胺(10 mL)中,0℃條件下,向其中分批加入氫化鈉(60%, 660 mg, 16.5 mol),加畢,將體系升溫至室溫攪拌10 min,向體系滴加氯甲基甲基醚(2.4 g, 30 mmol),滴加完畢,將體系室溫攪拌10 min。將體系倒入冰水(50 mL)中淬滅,用甲基三級丁基醚(3×50 mL)萃取體系,合併有機相,用飽和氯化鈉水溶液洗一次,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~10%)得淺黃色黏稠物化合物2-2。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
-d 1
) 7.24-7.18 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 5.26(s, 2H), 3.52 (s, 3H)。
步驟2:化合物2-3的製備
將化合物1-2 (650 mg, 2.77 mmol)溶於無水四氫呋喃(5 mL)中,-78℃條件下,向體系滴加正丁基鋰(2.5 N, 1.22 mL, 3.05 mmol),將體系在-78℃攪拌30 min,再向體系滴加頻哪醇硼酸異丙酯(567 mg, 3.05 mmol),將體系在-78℃攪拌30 min。將體系升至室溫,用水淬滅反應,乙酸乙酯(10 mL)萃取,合併有機相,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓層析柱純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~20%)得無色油狀物2-3。
步驟3:化合物2-4的製備
將化合物1-12 (50 mg, 0.0848 mmol)、化合物2-3(28.7 mg, 0.10 mmol)、1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(6.2 mg, 0.00848 mmol)、碳酸鉀(23.4 mg, 0.169 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)和水(0.2 mL)的混合溶液中。氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌反應2 h。體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得黃色固體化合物2-4。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=710.2。
步驟4:化合物2-5的製備
將化合物2-4 (30 mg, 0.0423 mmol)溶於N
,N
-二甲基乙醯胺(1 mL)中,氮氣氣氛下,向其中滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(24%, 0.1 mL)。將體系升溫至160℃反應4 h。將體系冷卻至室溫,濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得淡黃色固體化合物2-5。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=663.2。
步驟5:化合物2-6的製備
將化合物2-5 (6 mg, 0.009 mmol)、鹽酸(6 N, 0.5 mL)加入甲醇(0.45 mL)及四氫呋喃(0.05 mL)的混合溶液。將體系升溫至55℃反應15 min。體系濃縮得粗品2-6,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=519.2。
步驟6:產物2A和產物2B的製備
將化合物2-6 (5 mg, 0.0096 mmol)溶於二氯甲烷(1.0 mL)中,將體系冷卻至0℃,向其中滴加三乙胺(1.95 mg, 0.0193 mmol)和丙烯醯氯(1.73 mg, 0.0193 mmol),體系在0℃反應1 h。體系濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Welch Ultimate XB-C18 10*250 mm,5 μm,水相10 mmol/L乙酸銨,有機相乙腈,梯度38%~65%,時間15 min)得化合物2A和2B。
化合物2A:
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=573.4。
分離條件:層析管柱:Waters Xbridge C18 3.5 μm,100*4.6 mm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min,95% 8 min;流速:1.2 mL/min。保留時間5.743 min。
化合物2B:
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=573.4。
分離條件:層析管柱:Waters Xbridge C18 3.5 μm,100*4.6 mm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min,95% 8 min;流速:1.2 mL/min。保留時間5.879 min。
[實施例3:化合物3的製備]
步驟1:化合物3-2的製備
將原料水合氯醛(19.08 g, 115.38 mmol, 15.03 mL)及硫酸鈉(122.92 g, 865.37 mmol)溶於水(360 mL),將體系加熱至35℃,向其中依次加入原料3-1 (20 g, 96.15 mmol)的水溶液(120 mL)、鹽酸(12 M, 10.82 mL)及羥胺鹽酸鹽(21.38 g, 307.69 mmol)。加畢,將體系加熱至90℃反應16 h。體系出現灰色沉澱,將體系冷卻至室溫,過濾得濾餅,將濾餅水洗後真空乾燥得化合物3-2,不經進一步純化直接用於下一步反應。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.34 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H)。
步驟2:化合物3-3的製備
60℃條件下,將化合物3-2 (35 g, 125.43 mmol)加入濃硫酸(368.00 g, 3.75 mol, 200 mL)。加畢,將體系升溫至90℃攪拌 3 h。將體系冷卻至室溫,倒入冰水中,析出黑色沉澱,過濾得濾餅,濾餅乾燥得粗品A。將濾液用乙酸乙酯萃取(500 mL×2),合併有機相,用飽和食鹽水洗滌(500 mL),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品B。合併粗品A及B得化合物3-3,不經進一步純化直接用於下一步反應。
步驟3:化合物3-4的製備
將化合物3-3 (29 g, 110.68 mmol)溶於氫氧化鈉水溶液(2 M, 290.00 mL),0℃條件下,向其中滴加過氧化氫(70.80 g, 624.44 mmol, 60 mL,純度30%)。滴加完畢後,將體系在0℃攪拌0.5 h,然後升至室溫(20℃)攪拌16 h。將體系倒入冰水(300 mL),用濃鹽酸調節pH至6,體系析出沉澱,過濾得濾餅,濾餅乾燥得化合物3-4,不經進一步純化直接用於下一步反應。
步驟4:化合物3-5的製備
將化合物3-4 (28 g, 111.11 mmol)溶於甲醇(300 mL),向其中加濃硫酸(18.40 g, 187.60 mmol, 10 mL),氮氣氣氛下,將體系升溫至75℃反應16 h。將體系濃縮,所得粗品用乙酸乙酯(200 mL)與水(300 mL)分液萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~20%)得化合物3-5。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.46 (d,J
=8.6 Hz, 1H), 5.73 (br s, 2H), 3.90 (br d,J
=2.0 Hz, 3H)。
步驟5:化合物3-6的製備
將化合物3-5 (2.3 g, 8.65 mmol)、化合物1-13 (2.20 g, 12.97 mmol)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (723 mg, 864.53 μmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(403 mg, 864.53 μmol)及碳酸鉀(3.58 g, 25.94 mmol)溶於二氧六環(25 mL)和水(5 mL)的混合溶液中。氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌反應16 h。體系濃縮後用乙酸乙酯(50 mL)溶解,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~20%)得化合物3-6。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.48 (dd,J
=2.0, 9.9 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 6.87-6.78 (m, 2H), 5.67 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)。
步驟6:化合物3-7的製備
將化合物3-6 (2 g, 6.43 mmol)、碘化亞銅(1.24 g, 6.51 mmol)、碘化鉀(2.16 g, 13.01 mmol)溶於乙腈(30 mL),0℃條件下,向其中加入亞硝酸三級丁酯(1.39 g, 13.45 mmol, 1.60 mL)。氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌2 h。體系過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~10%)得化合物3-7。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.50 (dd,J
=1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 6.87-6.78 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.86-3.77 (s, 3H)。
步驟7:化合物3-8的製備
室溫(20℃)條件下,將化合物3-7 (1.6 g, 3.79 mmol)、化合物3-9 (640 mg, 4.26 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(350 mg, 382.21 μmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(221 mg, 381.94 μmol)、碳酸銫 (3.7 g, 11.37 mmol)溶於甲苯(30 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至110℃攪拌16 h。將體系冷卻至室溫,濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~20%)得化合物3-8。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.90 (d,J
=3.1 Hz, 1H), 8.29 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.64 (dd,J
=1.9, 9.6 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 6.94 (t,J
=5.1 Hz, 1H), 6.79-6.60 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (d,J
=15.7 Hz, 3H), 3.55-3.37 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.33-1.14 (m, 6H)。MS (ESI)m/z
(M+H)+
=445.0。
步驟8:化合物3-10的製備
室溫(20℃)條件下,將化合物3-8 (1.26 g, 2.83 mmol)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(15 mL),分批加入氫化鈉(454 mg, 11.35 mmol,純度60%),加畢,向其中滴加乙醯氯(888.59 mg, 11.32 mmol, 807.81 μL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃反應8 h。向體系加入飽和的氯化銨水溶液(5 mL)淬滅反應,再加入30 mL的水,用乙酸乙酯萃取(30 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~30%)得化合物3-10。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=487.2。
步驟9:化合物3-11的製備
室溫(20℃)條件下,將化合物3-10 (800 mg, 1.64 mmol)溶於甲苯(15 mL),向其中加入三級丁醇鉀(1 M, 5.33 mL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系室溫(20℃)反應0.5 h。向體系加入水(20 mL)淬滅反應,用1 N鹽酸調節pH至中性,用乙酸乙酯萃取(30 mL×3),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物3-11,不經進一步純化直接用於下一步反應。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.55 (t,J
=4.5 Hz, 1H), 7.64 (br d,J
=8.6 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 1H), 7.19-7.06 (m, 1H), 6.79-6.65 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.72 (s, 1.5H), 3.66 (s, 1.5H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.08 (d,J
=5.7 Hz, 3H), 1.31-1.07 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=455.1。
步驟10:化合物3-12的製備
將化合物3-11 (1 g, 2.20 mmol)溶於冰醋酸(20 mL),室溫(20℃)條件下,向體系滴加硝酸(2.55 g, 40.40 mmol, 1.82 mL)。滴加完畢後,將體系升溫至80℃攪拌2 h。將體系降至室溫後,濃縮除去大部分冰醋酸,剩餘物倒入冰水(50 mL)中,析出沉澱,過濾,濾餅水洗後乾燥,得化合物3-12,不經進一步純化直接用於下一步。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.72 (d,J
=5.8 Hz, 1H), 7.97-7.74 (m, 2H), 7.48 (q,J
=8.1 Hz, 1H), 7.06-6.83 (m, 2H), 3.74 (s, 1.5H), 3.67 (s, 1.5H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.25 (d,J
=7.5 Hz, 3H), 1.30-1.09 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=500.5。
步驟11:化合物3-13的製備
將化合物3-12 (900 mg, 1.80 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(1.40 g, 10.81 mmol, 1.88 mL)溶於乙腈(10 mL),室溫條件下,向其中加入三氯氧磷(828.92 mg, 5.41 mmol, 502.38 μL)。加畢,將體系升溫至80℃攪拌2 h。將體系濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物3-13。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.54 (t,J
=4.3 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.10 (t,J
=4.3 Hz, 1H), 6.85-6.67 (m, 2H), 3.76 (s, 1.5H), 3.70 (s, 1.5H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.13 (s, 1.5H), 2.11 (s, 1.5H), 1.28-1.15 (m, 6H)。
步驟12:化合物3-14的製備
將化合物3-13 (700 mg, 1.35 mmol)、1-11 (467 mg, 2.03 mmol)、N
,N
-二異丙基乙胺(873.44 mg, 6.76 mmol, 1.18 mL)溶於乙腈(10 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌1 h。體系濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~60%)得化合物3-14。1
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57-8.36 (m, 1H), 7.77 (br d,J
=7.8 Hz, 1H), 7.59-7.41 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 1H), 7.07-6.89 (m, 1H), 6.85-6.75 (m, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.82-3.65 (m, 6H), 3.16-3.29 (m, 1H), 2.96-2.72 (m, 1H), 2.27-2.07 (m, 3H), 1.60-1.36 (m, 12H), 1.30-1.02 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=712.3。
步驟13:化合物3-15的製備
將化合物3-14 (700 mg, 983.52 μmol)及4 Å分子篩(1 g)溶於N-
甲基吡咯烷酮(10 mL)中,室溫條件下,向其中加入雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(1 M, 2.10 mL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至130℃攪拌24 h。將體系冷卻到室溫,向其中加入水(50 mL),用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~60%)得化合物3-15。1
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.53 (d,J
=9.7 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 1H), 7.24 (br d,J
=5.1 Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 6.79 (t,J
=9.0 Hz, 1H), 4.67-4.44 (m, 3H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.21-4.07 (m, 1H), 3.82-3.64 (m, 3H), 3.57-3.39 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 3H), 1.64 (br d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.23-1.04 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=665.3。
步驟14:化合物3-16的製備
將化合物3-15 (180 mg, 270.79 μmol)溶於無水二氯甲烷(3 mL),0℃條件下,向其中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(339.20 mg, 1.35 mmol, 130.46 μL)。加畢,氮氣氣氛下,體系升溫至室溫(20℃)攪拌2 h。向體系加入甲醇(10 mL)並攪拌10 min。體系濃縮後凍乾得化合物3-16 (氫溴酸鹽),不經進一步純化直接用於下一步。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=551.3。
步驟15:化合物3A、3B、3C、3D的製備
將化合物3-16 (180 mg, 285.04 μmol,氫溴酸鹽)溶於四氫呋喃(5 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(2.62 mL),室溫(20℃)條件下,向其中加入丙烯酸酐(43.59 mg, 345.68 μmol)。加畢,體系於室溫(20℃)攪拌2 h。向體系中加入甲醇(3 mL)及氫氧化鋰(21.80 mg, 910.16 μmol)的水溶液,繼續室溫(20℃)攪拌2 h。體系用1 N鹽酸調節pH至中性,用乙酸乙酯萃取(10 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨溶液)-乙腈];乙腈%:41%~51% 9.5 min),得化合物3A及3B。
化合物3A1
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.54 (br d,J
=9.0 Hz, 1H), 7.31-7.16 (m, 2H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.73-6.59 (m, 2H), 6.27 (dd,J
=2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d,J
=9.7 Hz, 1H), 4.72-4.34 (m, 3H), 4.32-4.09 (m, 1H), 3.82-3.41 (m, 3H), 3.13 (br s, 1H), 2.81-2.60 (m, 1H), 2.20-1.99 (m, 3H), 1.87-1.63 (m, 3H), 1.17-1.04 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=605.3。
HPLC 98.77% 純度;保留時間3.72 min。
分離條件:層析管柱:Ultimate C18 3.0*50 mm,3 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:1.2 mL/min。
化合物3B1
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.54 (d,J
=7.9 Hz, 1H), 7.33-7.14 (m, 2H), 6.83 (dd,J
=10.7, 16.6 Hz, 1H), 6.70-6.53 (m, 2H), 6.27 (dd,J
=2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d,J
=10.4 Hz, 1H), 4.74-4.33 (m, 3H), 4.31-4.04 (m, 1H), 3.84-3.36 (m, 3H), 3.15 (br s, 1H), 2.87-2.56 (m, 1H), 2.05 (d,J
=4.0 Hz, 3H), 1.88-1.59 (m, 3H), 1.23-0.97 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=605.3。
HPLC 98.77% 純度;保留時間3.59 min。
分離條件:層析管柱:Ultimate C18 3.0*50 mm,3 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:1.2 mL/min。
步驟16:化合物3A異構物的拆分
非鏡像異構物化合物3A經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 mm*30 mm, 5μm);流動相:[0.1%氨水溶液-乙醇];乙醇%:30%~30%;流速:60 mL/min)。濃縮後,得化合物3A-1及化合物3A-2。
化合物3A-11
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.54 (d,J
=9.0 Hz, 1H), 7.37-7.10 (m, 2H), 6.82 (dd,J
=10.7, 16.6 Hz, 1H), 6.68 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 6.62 (t,J
=8.8 Hz, 1H), 6.27 (dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d,J
=10.4 Hz, 1H), 4.68-4.54 (m, 2H), 4.50-4.38 (m, 1H), 4.31-4.05 (m, 1H), 3.81-3.37 (m, 3H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.86-1.52 (m, 3H), 1.15 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.06 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=605.3。
HPLC 97.74% 純度;保留時間3.606 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge C18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.02%氨水溶液)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
SFC 100% ee. 保留時間3.864 min。
化合物3A-21
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.54 (br d,J
=7.9 Hz, 1H), 7.33-7.14 (m, 2H), 6.82 (dd,J
=10.6, 16.8 Hz, 1H), 6.71-6.56 (m, 2H), 6.27 (dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=10.8 Hz, 1H), 4.61 (br s, 2H), 4.53-4.09 (m, 2H), 3.81-3.40 (m, 3H), 3.14 (br s, 1H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.80-1.66 (m, 3H), 1.15-1.10 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=605.3。
HPLC 95.13%純度;保留時間3.674 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge C18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.02%氨水溶液)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
SFC 98.88% ee. 保留時間4.332 min。
步驟17:化合物3B異構物的拆分
非鏡像異構物化合物3B經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 mm*30 mm, 5 μm);流動相:[0.1%氨水溶液-乙醇];乙醇%:30%~30%;流速:60 mL/min)。濃縮後,得化合物3B-1及化合物3B-2。
化合物3B-11
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.54 (br d,J
=9.0 Hz, 1H), 7.34-7.12 (m, 2H), 6.82 (dd,J
=10.7, 16.6 Hz, 1H), 6.75-6.51 (m, 2H), 6.27 (dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=10.1 Hz, 1H), 4.74-4.57 (m, 2H), 4.45 (d,J
=10.1 Hz, 1H), 4.31-4.09 (m, 1H), 3.74 (br d,J
=9.7 Hz, 1H), 3.63-3.43 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.86-1.61 (m, 3H), 1.13 (dd,J
=6.7, 13.1 Hz, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=605.3。
HPLC 95.70%純度;保留時間3.669 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge C18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.02%氨水溶液)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
SFC 100% ee. 保留時間3.978 min。
化合物3B-21
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.54 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.31-7.14 (m, 2H), 6.82 (dd,J
=10.8, 16.8 Hz, 1H), 6.68 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 6.62 (t,J
=8.7 Hz, 1H), 6.27 (br dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=10.6 Hz, 1H), 4.65 (br d,J
=13.2 Hz, 1H), 4.56-4.34 (m, 2H), 4.27-4.07 (m, 1H), 3.83-3.43 (m, 3H), 3.15 (br s, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.86-1.59 (m, 3H), 1.15 (d,J
=6.6 Hz, 3H), 1.07 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=605.3。
HPLC 98.65%純度;保留時間3.581 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge C18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.02%氨水溶液)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
SFC 100% ee. 保留時間4.607 min。
[實施例4:化合物4的製備]
步驟1:化合物4-2的製備
將原料水合氯醛(22 g, 133.01 mmol, 17.32 mL)及硫酸鈉(168.20 g, 1.18 mol, 120.14 mL)溶於水(360 mL),將體系加熱至35℃,向其中依次加入原料4-1 (25 g, 131.57 mmol)的水溶液(120 mL)、鹽酸(12 M, 14.80 mL)及羥胺鹽酸鹽(29.26 g, 421.02 mmol)。加畢,將體系加熱至90℃反應16 h。體系出現黃色沉澱,將體系冷卻至室溫,過濾得濾餅,將濾餅水洗後用乙酸乙酯(300 mL)溶解,過濾,濾液濃縮得化合物4-2,不經進一步純化直接用於下一步反應。MS (ESI)m/z
(M+H)+
=262.9。
步驟2:化合物4-3的製備
60℃條件下,將化合物4-2 (30.8 g, 117.99 mmol)加入濃硫酸(460.00 g, 4.60 mol, 250 mL,純度98%)。加畢,將體系升溫至90℃攪拌3 h。將體系冷卻至室溫,倒入冰水中,析出黃色沉澱,過濾得濾餅,濾餅乾燥得黃色固體4-3,不經進一步純化直接用於下一步反應。
步驟3:化合物4-4的製備
將化合物4-3 (22 g, 90.16 mmol)溶於氫氧化鈉水溶液(2 M, 225.39 mL),0℃條件下,向其中滴加過氧化氫(51.11 g, 450.79 mmol, 43.31 mL,純度30%)。滴加完畢後,將體系在0℃攪拌0.5 h,然後升至室溫(20℃)攪拌16 h。將體系倒入冰水(400 mL),用濃鹽酸調節pH至6,體系析出沉澱,過濾得濾餅,濾餅乾燥得化合物3-4,不經進一步純化直接用於下一步反應。
步驟4:化合物4-5的製備
將化合物4-4 (20.5 g, 87.60 mmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(100 mL),室溫(20℃)條件下,向其中加N
-氯代丁二醯亞胺(11.70 g, 87.60 mmol)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至70℃攪拌16 h。將體系冷卻至室溫後倒入冰水,體系析出沉澱,過濾得濾餅,濾餅水洗後乾燥得化合物4-5,不經進一步純化直接用於下一步反應。
步驟5:化合物4-6的製備
將化合物4-5 (15 g, 55.87 mmol)溶於甲醇(100 mL),向其中滴加二氯亞碸(67.50 g, 567.37 mmol, 41.16 mL),氮氣氣氛下,將體系升溫至75℃攪拌16 h。將體系濃縮,所得粗品用乙酸乙酯(200 mL)溶解,有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(80 mL)及飽和食鹽水(80 mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~10%)得化合物4-6。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.68 (d,J
=2.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=283.8。
步驟6:化合物4-8的製備
將化合物4-6 (6 g, 21.24 mmol)、化合物4-7 (10 g, 43.10 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(840 mg, 1.46 mmol)、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(2.03 g, 4.25 mmol)、及碳酸鉀(7.34 g, 53.10 mmol)溶於二氧六環(100 mL)和水(20 mL)的混合溶液中。氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌反應16 h。體系濃縮後用乙酸乙酯(50 mL×2)及水(80 mL)分液萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~10%)得化合物4-8。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.83-7.77 (m, 1H), 7.67 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 7.03 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.96 (t,J
=8.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=328.0。
步驟7:化合物4-9的製備
將化合物4-8 (4.8 g, 14.65 mmol)溶於冰醋酸(50 mL),0℃條件下,向其中滴加乙酸酐(4.49 g, 43.94 mmol, 4.12 mL),將體系升溫至室溫(20℃)反應36 h。體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~100%)得化合物4-9。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.05 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (q,J
=8.1 Hz, 1H), 7.06 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.99 (t,J
=8.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=370.0。
步驟8:化合物4-10的製備
將化合物4-9 (4 g, 10.82 mmol)及碳酸鉀(4.49 g, 32.45 mmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(40 mL),向其中加入碘甲烷(4.61 g, 32.45 mmol, 2.02 mL)。將體系在室溫(20℃)攪拌16 h。將體系過濾,濾液倒入水中(100 mL),用乙酸乙酯萃取(100 mL×2),合併有機相,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物4-10。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=384.0。
步驟9:化合物4-11的製備
室溫(20℃)條件下,將化合物4-10 (4.1 g, 10.68 mmol)溶於甲苯(60 mL),向其中加入三級丁醇鉀(1 M, 21.37 mL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系室溫(20℃)反應4 h。向體系加入1 M鹽酸淬滅反應,加水(80 mL)稀釋後,用乙酸乙酯萃取(80 mL×3),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經甲醇打漿得化合物4-11,不經進一步純化直接用於下一步反應。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.88 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (q,J
=7.8 Hz, 1H), 7.10-6.95 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (d,J
=9.3 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=351.9。
步驟10:化合物4-12的製備
將化合物4-11 (1 g, 2.84 mmol)溶於冰醋酸(20 mL),室溫(20℃)條件下,向體系滴加硝酸(2.80 g, 44.44 mmol, 2 mL)。滴加完畢後,將體系升溫至80℃攪拌1 h。將體系降至室溫後,濃縮除去大部分冰醋酸,剩餘物倒入冰水(25 mL)中,用乙酸乙酯萃取(20 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物4-12,不經進一步純化直接用於下一步。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 13.53 (br s, 1H), 8.21 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.47 (t,J
=6.8, 8.4 Hz, 1H), 6.91-6.83 (m, 2H), 3.87 (d,J
=8.8 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=397.0。
步驟11:化合物4-13的製備
將化合物4-12 (1.1 g, 2.77 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(1.43 g, 11.09 mmol, 1.93 mL)溶於乙腈(10 mL),室溫條件下,向其中加入三氯氧磷(1.32 g, 8.61 mmol, 800 μL)。加畢,將體系升溫至80℃攪拌1 h。將體系冷卻至室溫,濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~10%)得化合物4-13。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.07 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.48 (t,J
=6.8, 8.4 Hz, 1H), 6.91-6.83 (m, 2H), 3.96 (d,J
=9.3 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=414.9。
步驟12:化合物4-14的製備
將化合物4-13 (0.8 g, 1.93 mmol )、1-11 (621.28 mg, 2.70 mmol)、N
,N
-二異丙基乙胺(747.10 mg, 5.78 mmol, 1.01 mL)溶於乙腈(10 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌3 h。體系濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~30%)得化合物4-14。1
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (s, 1H), 7.52 (dt,J
=6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 6.89 (t,J
=8.7 Hz, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.16 (br d,J
=13.8 Hz, 1H), 3.88-3.74 (m, 8H), 3.72-3.52 (m, 3H), 2.98 (br d,J
=12.3 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.34 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=609.1。
步驟13:化合物4-15的製備
將化合物4-14 (0.86 g, 1.41 mmol)及4 Å分子篩(0.5 g)溶於N-
甲基吡咯烷酮(10 mL)中,室溫條件下,向其中加入雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(1 M, 2.82 mL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至140℃攪拌5 h。將體系冷卻到室溫後過濾,濾液用乙酸乙酯(80 mL)稀釋後,依次用水(60 mL×2)及飽和食鹽水(60 mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨溶液)-乙腈];乙腈%:60%~90% 9.5 min),得化合物4-15。1
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 6.97 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.86 (t,J
=8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.51-4.39 (m, 2H), 4.33 (dd,J
=2.8, 10.8 Hz, 1H), 4.10 (d,J
=14.8 Hz, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.88 (d,J
=9.0 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.37 (br d,J
=12.5 Hz, 1H), 3.00 (br d,J
=12.8 Hz, 1H), 1.60 (d,J
=7.0 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=562.1。
步驟14:化合物4-16的製備
將化合物4-15 (0.08 g, 142.35 μmol)溶於無水二氯甲烷(1 mL),0℃條件下,向其中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(260 mg, 1.04 mmol, 0.1 mL)。加畢,氮氣氣氛下,體系升溫至室溫(20℃)攪拌2 h。向體系加入甲醇(2 mL)並攪拌10 min。體系濃縮後得化合物4-16(氫溴酸鹽),不經進一步純化直接用於下一步。
步驟15:化合物4A及4B的製備
將化合物3-17 (0.1 g, 189.12 μmol,氫溴酸鹽)溶於四氫呋喃(5 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(2.82 mL),室溫(20℃)條件下,向其中加入丙烯酸酐(0.02 g, 158.59 μmol)。加畢,體系於室溫(20℃)攪拌2h。向體系中加入甲醇(3 mL)及氫氧化鋰(31.74 mg, 756.47 μmol)的水溶液,繼續室溫(20℃)攪拌2 h。體系用1 N鹽酸調節pH至中性,用乙酸乙酯萃取(10 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨溶液)-乙腈];乙腈%:43%~73% 9.5 min),得化合物4A及4B。
化合物4A1
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.78 (br s, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 6.87-6.66 (m, 3H), 6.26 (dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.80 (br d,J
=9.5 Hz, 1H), 4.67-4.03 (m, 4H), 3.89 (d,J
=9.0 Hz, 3H), 3.72 (br s, 1H), 3.46 (br d,J
=14.6 Hz, 2H), 3.03 (br d,J
=10.0 Hz, 1H), 1.77-1.61 (m, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=502.2。
HPLC 96.17%純度;保留時間9.28 min。
分離條件:層析管柱:YMC-Pack ODS-A 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
化合物4B1
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.78 (br s, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 6.86-6.67 (m, 3H), 6.26 (dd,J
=1.9, 16.7 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.69-4.04 (m, 4H), 3.89 (d,J
=9.0 Hz, 3H), 3.70 (br d,J
=15.3 Hz, 1H), 3.47 (br d,J
=11.8 Hz, 2H), 3.03 (br s, 1H), 1.78-1.62 (m, 3H)。MS (ESI) m/z (M+H)+
=502.2。
HPLC 97.7%純度;保留時間9.60 min。
分離條件:層析管柱:YMC-Pack ODS-A 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
[實施例5:化合物5的製備]
步驟1:化合物5-1的製備
室溫(20℃)條件下,將化合物1-3 (29.57 g, 135.0 mmol, 1.0 eq)、3-9 (20.25 g, 135.0 mmol, 1.0 eq)、醋酸鈀(3.038 g, 13.5 mmol, 0.1 eq)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(7.817 g, 13.5 mmol, 0.1 eq)、碳酸銫(88.02 g, 270.0 mmol, 2.0 eq)溶於無水二氧六環(270 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至120℃攪拌3 h。將體系冷卻至室溫,用飽和氯化銨水溶液(1 L)淬滅反應,乙酸乙酯(3×500 mL)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~10%)得化合物5-1。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=334.1。
步驟2:化合物5-2的製備
將化合物5-1 (13.32 g, 40 mmol, 1.0 eq)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(150 mL),室溫(20℃)條件下,向其中分批加入氫化鈉(4.8 g, 120 mmol, 3.0 eq),加畢,將體系室溫(20℃)攪拌10 min,向其中滴加乙醯氯(7.02 g, 120 mmol, 3.0 eq)。滴加完畢,將體系升溫至100℃攪拌2 h。將體系冷卻至室溫,向其中加入飽和氯化銨水溶液(50 mL)淬滅反應,用1000 mL水稀釋,用乙酸乙酯萃取(3×500 mL),合併有機相,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經反相中壓柱層析純化(乙腈/水(v/v)=30~45%)得化合物5-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=344.1。
步驟3:化合物5-3的製備
將化合物5-2 (688 mg, 2 mmol)溶解於醋酸(10 mL)中,室溫條件下,向其中滴加濃硝酸(2 mL),滴加完畢後,將體系升溫至50℃攪拌1 h。將體系冷卻至室溫後倒入冰水(100 mL)中,用10
N氫氧化鈉調節pH至中性,用乙酸乙酯萃取(4×100 mL),合併有機相,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物5-3,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=389.40。
步驟4:化合物5-4的製備
將化合物5-3 (300 mg, 0.77 mmol)溶解於醋酸(3 mL)中,室溫條件下,向其中加入氫溴酸(48%,1.5 mL)。加畢,將體系升溫至100℃攪16 h。將反應液冷卻至室溫後濃縮得化合物5-4,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=375.00。
步驟5:化合物5-5的製備
將化合物5-4 (290 mg, 0.77 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(0.77 mL, 4.64 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中,室溫條件下,向其中加入三氯氧磷(0.44 mL),反應體系變黑。將體系升溫至80℃攪拌1 h。將體系濃縮,粗品溶解於乙酸乙酯(10 mL)後,加水洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~15%)得化合物5-5。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=411.00。
步驟6:化合物5-6的製備
將化合物5-5 (120 mg, 0.3 mmol)、1-11 (73 mg, 0.315 mmol)、碘化亞銅(57.3 mg, 0.3 mmol)、碳酸銫(197 mg, 0.6 mmol)溶於二氧六環(4 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌2 h。體系經矽藻土過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~40%)得化合物5-6。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=605.20。
步驟7:化合物5-7的製備
將化合物5-6 (100 mg, 0.165 mmol)、化合物2-13 (94 mg, 0.332 mmol)、1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(12.3 mg, 0.0169 mmol)、碳酸鉀(46.6 mg, 0.338 mmol)溶於四氫呋喃(3 mL)和水(0.3 mL)的混合溶液中,氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌1 h。體系濃縮,將剩餘物溶解於乙酸乙酯(10 mL),加水洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~40%)得化合物5-7。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=725.40。
步驟8:化合物5-8的製備
將化合物5-7 (25 mg, 0.034 mmol)溶於N
,N
-二甲基乙醯胺(2 mL)中,室溫條件下,向其中加入雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(24%, 0.5 mL),氮氣氣氛下,將體系升溫至160℃攪拌10 h。將體系冷卻到室溫,體系濃縮,將剩餘物溶解於乙酸乙酯(3 mL),加水洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~40%)得化合物5-8。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=678.40。
步驟9:化合物5-9的製備
將化合物5-8 (13 mg, 0.0192 mmol)、鹽酸(6 N, 1 mL)加入甲醇(0.9 mL)及四氫呋喃(0.1 mL)的混合溶液。將體系升溫至55℃反應15 min。體系濃縮得粗品化合物5-9,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=534.20。
步驟10:化合物5A及5B的製備
將化合物5-9 (12 mg, 0.0192 mmol)溶於入二氯甲烷(1 mL)中,0℃條件下,向其中滴加入三乙胺(2.52 mg, 0.0252 mmol)和丙烯醯氯(2.27 mg, 0.0252 mmol)。滴加完畢後,將體系升至室溫(20℃)反應30 min。反應液用水(5 mL)洗滌,二氯甲烷(3 mL)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Welch Xtimate C18 10*250 mm,5 μm;柱溫25℃;流動相:水(10 mM/L碳酸氫銨水溶液)-乙腈;乙腈32%~47% 16 min;流速8 mL/min)得到化合物5A及化合物5B。
化合物5A:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.00 (s, 1H), 8.36 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.79 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 7.24-7.06 (m, 2H), 6.87-6.71 (m, 1H), 6.68-6.51 (m, 2H), 6.10 (d,J
=16.7 Hz, 1H), 5.69 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.51-4.07 (m, 3H), 3.67-3.42 (m, 4H), 2.65-2.48 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.55-1.48 (m, 3H), 0.98 (d,J
=6.7 Hz, 3H), 0.84 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=588.20。
HPLC 100%純度;保留時間4.917 min。
分離條件:層析管柱:Waters Xbridge C18 3.5 μm,100*4.6 mm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min,95% 8 min;流速:1.2 mL/min。
化合物5B:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.38 (brs, 1H), 8.44 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.92 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 7.37-7.18 (m, 2H), 6.97-6.80 (m, 1H), 6.79-6.62 (m, 2H), 6.21 (dd,J
=16.7, 2.1 Hz, 1H), 5.82 (d,J
=10.6 Hz, 1H), 4.51-4.07 (m, 3H), 3.67-3.42 (m, 4H), 2.65-2.48 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.72-1.53 (m, 3H), 1.05 (d,J
=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d,J
=6.7 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=588.20。
HPLC 100%純度;保留時間4.975 min。
分離條件:層析管柱:Waters Xbridge C18 3.5 μm,100*4.6 mm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min,95% 8 min;流速:1.2 mL/min。
[實施例6:化合物6的製備]
步驟1:化合物6-1的製備
將化合物5-10 (90 mg, 0.15 mmol)、化合物1-13(51 mg, 0.30 mmol)、1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(11 mg, 0.015 mmol)、碳酸鉀(41 mg, 0.3 mmol)溶於四氫呋喃(3 mL)和水(0.3 mL)的混合溶液中,氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌1 h。體系濃縮,將剩餘物溶解於乙酸乙酯(10 mL),加水洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~40%)得化合物6-1。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=695.40。
步驟2:化合物6-2的製備
將化合物6-1 (40 mg, 0.058 mmol)溶於N
,N
-二甲基乙醯胺(2 mL)中,室溫條件下,向其中加入雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(24%, 0.5 mL),氮氣氣氛下,將體系升溫至160℃攪拌10 h。將體系冷卻到室溫,體系濃縮,將剩餘物溶解於乙酸乙酯(3 mL),加水洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~40%)得化合物6-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=648.40。
步驟3:化合物6A及6B的製備
將化合物6-2 (14 mg, 0.022 mmol)溶於入二氯甲烷(1 mL)中,室溫條件下,向其中加入三氟乙酸(1 mL),室溫(20℃)條件下攪拌1 h。體系濃縮,將剩餘物溶解於二氯甲烷(2 mL),將體系冷卻至0℃,向其中滴加入三乙胺(0.014 mL, 0.1 mmol)和丙烯醯氯(4 mg, 0.04 mmol)。滴加完畢後,將體系升至室溫(20℃)反應30 min。反應液用水(5 mL)洗滌,二氯甲烷(3mL)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Welch Xtimate C18 10*250 mm,5 μm;柱溫25℃;流動相:水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈;乙腈28%~50% 19 min;流速8 mL/min)得到化合物6A及化合物6B。
化合物6A:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.44-8.24 (m, 1H), 7.80 (d,J
=9.0 Hz, 1H), 7.51-7.31 (m, 1H), 7.15 (dd,J
=4.9, 0.8 Hz, 1H), 6.97-6.64 (m, 3H), 6.10 (d,J
=16.6 Hz, 1H), 5.70 (d,J
=15.0 Hz, 1H), 4.87-4.09 (m, 2H), 3.59 (d,J
=3.5 Hz, 3H), 3.55-3.45 (m, 5H), 2.56-2.50 (m, 2H), 1.72 (d,J
=8.1 Hz, 3H), 1.62-1.39 (m, 3H), 1.09-0.94 (m, 3H), 0.92-0.72 (m, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=602.20。
HPLC 100%純度;保留時間5.388 min。
分離條件:層析管柱:Waters Xbridge C18 3.5 μm,100*4.6 mm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min,95% 8 min;流速:1.2 mL/min。
化合物6B:1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 8.67 (s, 1H), 7.81 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.35 (q,J
=7.9 Hz, 1H), 7.27-7.14 (m, 1H), 6.72 (d,J
=8.5 Hz, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.40 (d,J
=16.4 Hz, 1H), 5.83 (d,J
=10.3 Hz, 1H), 4.52-4.27 (m, 2H), 3.78-3.58 (m, 5H), 3.58-3.37 (m, 2H), 3.10 (d,J
=12.6 Hz, 1H), 2.82-2.59 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.31-0.96 (m, 9H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=602.20。
HPLC 100%純度;保留時間5.455 min。
分離條件:層析管柱:Waters Xbridge C18 3.5 μm,100*4.6 mm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min,95% 8 min;流速:1.2 mL/min。
[實施例7:化合物7的製備]
步驟1:化合物7-2的製備
將化合物1-10 (2000 mg, 5.063 mmol)、7-1 (2000 mg, 7.751 mmol)、碘化亞銅(470.0 mg, 2.46 mmol)、碳酸銫(3280 mg, 10 mmol)溶於二氧六環(30 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌1 h。體系經矽藻土過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~30%)得化合物7-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=618.2。
步驟2:化合物7-3的製備
將化合物7-2 (320 mg, 0.517 mmol)、鐵粉(115 mg, 2.068 mmol)溶於乙酸(10 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌1 h。體系經矽藻土過濾,濾液濃縮得粗品化合物7-3。不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=556.2。
步驟3:化合物7-4的製備
將化合物7-3 (287 mg, 0.517 mmol)及碳酸鉀(276 mg, 2 mmol)溶於丙酮(20 mL)中,室溫(20℃)條件下,向其中加入碘甲烷(284 mg, 2 mmol)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至45℃攪拌3 h。將體系降至室溫,濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~30%)得化合物7-4。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=570.2。
步驟4:化合物7-5的製備
將化合物7-4 (120 mg, 0.210 mmol)、化合物2-3 (177 mg, 0.627 mmol)、四(三苯基膦)鈀(240 mg, 0.207 mmol)、碳酸鈉(90 mg, 0.849 mmol)溶於二氧六環(5 mL)和水(0.5 mL)的混合溶液中。氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌反應1 h。體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物7-5。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=690.3。
步驟5:化合物7-6的製備
將化合物7-5 (180 mg, 0.261 mmol)、鹽酸(6 N, 2 mL)加入甲醇(10 mL)及四氫呋喃(1 mL)的混合溶液。將體系升溫至55℃反應1 h。體系濃縮得粗品化合物7-6,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=546.2。
步驟6:化合物7的製備
將化合物7-6 (140 mg, 0.256 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中,將體系冷卻至0℃,向其中滴加三乙胺(78 mg, 0.771 mmol)和丙烯醯氯(46 mg, 0.514 mmol),將體系在0℃反應0.5 h。將體系用水(5 mL)及二氯甲烷(3 mL)分液萃取,有機相濃縮得粗品。粗品溶於四氫呋喃(5 mL)及水(10 mL)的混合溶劑,向其中加入氫氧化鋰(40 mg),加畢,將體系在室溫(20℃)條件下攪拌30 min。將體系用乙酸乙酯萃取(50 mL),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm,流動相:水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈;乙腈51%~81% 9.5 min;流速30 mL/min)得化合物7。
步驟7:化合物7A及7B的製備
非鏡像異構物化合物7經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm*30 mm, 10 μm);流動相:[0.1%氨水溶液-乙醇];乙醇%:40%~40%;流速:70 mL/min)。濃縮後,得化合物7A及化合物7B。
化合物7A1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.20-7.90 (m, 1H), 7.54-7.41 (m, 2H), 7.34 (t,J
=7.4 Hz, 1H), 7.20 (p,J
=8.1 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 6.71-6.48 (m, 2H), 6.24 (d,J
=17.1 Hz, 1H), 5.82 (d,J
=11.1 Hz, 1H), 4.75 (d,J
=14.3 Hz, 1H), 4.65-4.46 (m, 1H), 4.01-3.82 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.00-2.84 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 1.67 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.12 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 0.96 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=600.0。
HPLC 100%純度;保留時間5.05 min。
分離條件:層析管柱:Ultimate C18 3.0*50 mm,3 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸水溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:1.2 mL/min。
SFC 100% ee. 保留時間3.939 min。
分離條件:層析管柱:Chiralcel OD-3 3 μm,100*4.6 mm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 4 min,40% 2.5 min,5% 1.5 min;流速:2.8 mL/min。
化合物7B1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.06 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 7.58-7.40 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.11 (dd,J
=16.9, 10.7 Hz, 1H), 7.06-6.95 (m, 1H), 6.67-6.44 (m, 2H), 6.22 (dd,J
=16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd,J
=10.7, 2.0 Hz, 1H), 4.74 (d,J
=13.9 Hz, 1H), 4.67-4.52 (m, 1H), 3.99-3.81 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.93 (dd,J
=12.4, 3.8 Hz, 1H), 2.68 (p,J
=7.0 Hz, 1H), 1.65 (d,J
=6.9 Hz, 3H), 1.17 (d,J
=6.9 Hz, 3H), 1.05 (d,J
=6.9 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=600.0。
HPLC 100%純度;保留時間5.00 min。
分離條件:層析管柱:Ultimate C18 3.0*50 mm,3 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸水溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:1.2 mL/min。
SFC 100% ee. 保留時間4.329 min。
分離條件:層析管柱:Chiralcel OD-3 3 μm,100*4.6 mm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 4 min,40% 2.5 min,5% 1.5 min;流速:2.8 mL/min。
[實施例8:化合物8的製備]
步驟1:化合物8-2的製備
將原料8-1 (10 g, 52.351 mmol)溶於二氯亞碸(30 mL),將體系加熱至85℃反應16 h。將體系濃縮,剩餘物溶於1,4-二氧六環(30 mL),0℃條件下,將該溶液慢慢加入攪拌的甲醇中,將體系加熱至70℃反應 2 h。將體系濃縮得化合物8-2。
步驟2:化合物8-3的製備
將化合物8-2 (4 g, 19.4 mmol)溶於甲醇(50 mL),向其中滴加甲醇鈉的甲醇溶液(4 mL, 21.3 mmol),將體系室溫(20℃)反應3 h。將體系濃縮,倒入水(50 mL)中,用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取,合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品8-3。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=202.0。
步驟3:化合物8-4的製備
室溫(20℃)條件下,將化合物8-3 (1.48 g, 7.36 mmol)、化合物3-9 (1.11 g, 7.36 mmol)、醋酸鈀(165 mg, 0.736 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(425 mg, 0.735 mmol)、碳酸銫(4.8 g, 14.73 mmol)溶於二氧六環(15 mL),氮氣氣氛下,將體系升溫至110℃攪拌4 h。將體系冷卻至室溫,濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~20%)得化合物8-4。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=316.0。
步驟4:化合物8-5的製備
將化合物8-4 (1.58 g, 4.80 mmol)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(15 mL),向其中加入N
-氯代丁二醯亞胺(0.706 g, 5.28 mmol),將體系升溫至80℃反應5 h。將體系冷卻至室溫,倒入水(50 mL)中,用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取,合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~5%)得化合物8-5。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=350.0。
步驟5:化合物8-6的製備
室溫(20℃)條件下,將化合物8-5 (6.3 g, 7.82 mmol)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(30 mL),0℃條件下,向其中分批加入氫化鈉(2.17 g, 54.15 mmol),加畢,將體系0℃反應30 min,向其中滴加乙醯氯(3.85 mL, 54.15 mmol)。向體系依次加入水(30 mL)及碳酸鉀的飽和水溶液,將體系室溫(20℃)反應3 h。用EA (100 mL×2)萃取後,水相用鹽酸(4 N)調節pH4~5後,用乙酸乙酯(100 mL×4)萃取,合併有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)=0~5%)得化合物8-6。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=360.0。
步驟6:化合物8-7的製備
將化合物8-6 (1.86 g, 5.18 mmol)溶於冰醋酸(30 mL),室溫(20℃)條件下,向體系滴加硝酸(15 mL)。滴加完畢後,將體系在室溫(20℃)攪拌2 h。將體系濃縮除去大部分冰醋酸,剩餘物倒入冰水(25 mL)中,調節pH至5~6,過濾,濾餅水洗後乾燥,得化合物8-7。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=405.0。
步驟7:化合物8-8的製備
將化合物8-7 (1 g, 2.47 mmol)溶於醋酸(6 mL)和氫溴酸(8 mL)的混合溶液。將體系升溫至100℃反應16 h。將體系旋乾得化合物8-8。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=391.0。
步驟8:化合物8-9的製備
將化合物8-8 (2.0 g, 5.13 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(5 mL, 30.7 mmol)溶於乙腈(6 mL),室溫條件(20℃)下,向其中加入三氯氧磷(7 mL, 77 mmol)。加畢,將體系升溫至80℃攪拌2 h。將體系濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物8-9。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=427.0。
步驟9:化合物8-10的製備
將化合物8-9 (754 mg, 1.77 mmol)、1-11 (447 mg, 1.955 mmol)、碳酸銫(1.15g, 3.54 mmol)、碘化亞銅(67 mg, 0.354 mmol)溶於二氧六環(5 mL)中。氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌3 h。體系濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~30%)得化合物8-10。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=621.2。
步驟10:化合物8-11的製備
將化合物8-10 (345 mg, 0.556 mmol)、化合物2-3(470 mg, 1.669 mmol)、1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(23.4 mg, 0.032 mmol)、碳酸鉀(44 mg, 0.321 mmol)溶於二氧六環(4 mL)和水(1 mL)的混合溶液中,氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌6 h。體系濃縮,將剩餘物溶解於乙酸乙酯(20 mL),加水洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~70%)得化合物8-11。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=741.2。
步驟11:化合物8-12的製備
將化合物8-11 (230 mg, 0.311 mmol)溶於無水1,2-二氯乙烷(10 mL),室溫(20℃)條件下,向其中加入三苯基膦(244 mg, 0.932 mmol),咪唑(42 mg, 0.622 mmol)及四氯化碳(143 mg, 0.932 mmol)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌2 h。體系濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物8-12。
步驟12:化合物8-13的製備
將化合物8-12(150 mg, 0.198 mmol)溶於冰醋酸(4 mL),向其中加入鐵粉(112 mg, 1.98 mmol),將體系在室溫(20℃)反應1 h。將體系濃縮,剩餘物溶於乙酸乙酯,有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物8-13。
步驟13:化合物8-14的製備
將化合物8-13 (90 mg, 0.124 mmol)、N
,N
-二異丙基乙基胺(48 mg, 0.371 mmol)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(2 mL),將體系升溫至120℃反應進行4 h。將體系冷卻至室溫,向其中加入水(20 mL),用EA (15 mL×3)萃取,合併有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物8-14。
步驟14:化合物8-15的製備
將化合物8-14 (40 mg, 0.0578 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL),0℃條件下,向其中加入氫化鈉(5 mg, 0.1156 mmol))。加畢,將體系升溫至室溫攪拌30 min。向體系加入碘甲烷(12.3 mg, 0.086 mmol),加畢,將體系在室溫(20℃)下攪拌2 h。向體系加入水(5 mL)淬滅反應,用乙酸乙酯(15 mL×4)萃取,合併有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物8-15。
步驟15:化合物8-16的製備
將化合物8-15 (16 mg, 0.02266 mmol)、鹽酸(6 N, 1 mL)加入甲醇(0.9 mL)及四氫呋喃(0.1 mL)的混合溶液。將體系升溫至55℃反應15 min。體系濃縮得粗品8-16。
步驟16:化合物8的製備
將化合物8-16 (13 mg)溶於二氯甲烷(2 mL),室溫(20℃)條件下,向其中加入三乙胺(11 mg, 0.112 mmol)和丙烯醯氯(7 mg, 0.084 mmol)。加畢,體系於室溫(20℃)攪拌2h。向體系中加入四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)及氫氧化鋰(31.74 mg, 756.47 μmol)的水溶液,繼續室溫(20℃)攪拌2 h。體系用1 N鹽酸調節pH至中性,用乙酸乙酯萃取(10 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Agilent 10 Prep-C8 250×21.2 mm;柱溫:25℃;流動相:水(0.1% FA)-乙腈;流動相乙腈比例30%~50% in 16 min;流速30 mL/min,得化合物8。
化合物81
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) 8.56 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.57 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.67 (s, 0.5H), 4.30 (s, 0.5H), 3.53 (s, 2H), 3.37-2.84 (m, 7H), 2.67 (s, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.05 (s, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=617.3。
HPLC 99%純度;保留時間5.46 min。
分離條件:層析管柱:Waters X-bridge C18,4.6*100 mm,3.5 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈];乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
[實施例9:化合物9的製備]
步驟1:化合物9-1的製備
將化合物 8-3(6 g, 29.8 mmol)及甲胺的乙醇溶液(15 mL)溶於乙醇(30 mL),向其中滴加乙醯氯(2.5 g, 2.36 mL, 31 mmol),滴加完畢後,將體系升溫至100℃反應2 h。將體系濃縮,剩餘物溶於乙酸乙酯(200 mL),用飽和食鹽水(80 mL)洗滌後,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~20%)得化合物9-1。
步驟2:化合物9-2的製備
將化合物9-1 (2.02 g, 10.3 mmol)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(10 mL),向其中加入N
-氯代丁二醯亞胺(1.5 g, 11.3 mmol),將體系升溫至80℃反應2 h。將體系冷卻至室溫,倒入水(50 mL)中,用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取,合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~5%)得化合物9-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=231.0。
步驟3:化合物9-3的製備
將化合物9-2 (1.8 g, 7.82 mmol)及三乙胺(4.8 g, 6.6 mL, 47 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL),向其中滴加乙醯氯(2.5 g, 2.36 mL, 31 mmol)。滴加完畢後,將體系升溫至50℃反應16 h。將體系濃縮,剩餘物溶於乙酸乙酯(100 mL),用飽和食鹽水(80 mL)洗滌後,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~10%)得化合物9-3。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=273.2。
步驟4:化合物9-4的製備
室溫(20℃)條件下,將化合物9-3 (1.3 g, 1.91 mmol)溶於甲苯(20 mL),向其中加入三級丁醇鉀(1.28 g, 11.46 mmol)。加畢,氮氣氣氛下,將體系室溫(20℃)反應4 h。向體系加入1 M鹽酸淬滅反應,加水(40 mL)稀釋後,用乙酸乙酯萃取(50 mL×3),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經甲醇打漿得化合物9-4。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=241.0。
步驟5:化合物9-5的製備
將化合物9-4 (1 g, 2.84 mmol)溶於冰醋酸(20 mL),室溫(20℃)條件下,向體系滴加硝酸(2.80 g, 44.44 mmol, 2 mL)。滴加完畢後,將體系升溫至80℃攪拌1 h。將體系降至室溫後,濃縮除去大部分冰醋酸,剩餘物倒入冰水(25 mL)中,用乙酸乙酯萃取(20 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物9-5。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=286.0。
步驟6:化合物9-6的製備
將化合物9-5 (320 mg, 1.12 mmol)溶於冰醋酸(10 mL)和氫溴酸(5 mL)的混合溶液,將體系加熱至100℃反應8 h。將體系旋乾得化合物9-6。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=272.0。
步驟7:化合物9-7的製備
將化合物9-6 (300 g, 1.05 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(781 mg, 6.06 mmol)溶於乙腈(2 mL),室溫條件下,向其中加入三氯氧磷(2.46 g, 16.12 mmol)。加畢,將體系升溫至80℃攪拌1h。將體系冷卻至室溫,濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~20%)得150 mg黃色固體化合物9-7。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=308.3。
步驟8:化合物9-8的製備
將化合物 9-7(130 mg, 0.423 mmol)、1-11 (107 mg, 0.465 mmol)、碳酸銫(275 mg, 0.846 mmol)及碘化亞銅(16 mg, 0.0846 mmol)溶於1,4-二氧六環(3 mL)中。氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌3 h。體系濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~30%)得化合物9-8。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=502.2。
步驟9:化合物9-9的製備
將化合物9-8 (80 mg, 0.16 mmol)、化合物2-3 (58.5 mg, 0.207 mmol)、1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(23.4 mg, 0.032 mmol)、碳酸鉀(44 mg, 0.321 mmol)溶於二氧六環(4 mL)和水(1 mL)的混合溶液。氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃反應6 h。體系濃縮後用乙酸乙酯(20 mL×2)及水(10 mL)分液萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~70%)得化合物9-9。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=622.2。
步驟10:化合物9-10的製備
將化合物9-9 (86 mg, 0.138 mmol)溶於N
,N
-二甲基乙醯胺(3 mL)中,室溫條件下,向其中加入雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(1 M, 0.8 mL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至160℃攪拌5 h。將體系冷卻到室溫後過濾,濾液用乙酸乙酯(20 mL)稀釋後,依次用水(10 mL×2)及飽和食鹽水(10 mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~40%)得化合物9-10。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=575.2。
步驟11:化合物9-11的製備
將化合物9-10 (32 mg, 0.0577 mmol)、鹽酸(6 N, 1 mL)加入甲醇(0.9 mL)及四氫呋喃(0.1 mL)的混合溶液。將體系升溫至55℃反應15 min。體系濃縮得粗品9-11。
步驟12:化合物9的製備
將化合物9-11 (24 mg, 0.056 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL),室溫(20℃)條件下,向其中加入三乙胺(11 mg, 0.112 mmol)和丙烯醯氯(7 mg, 0.084 mmol)。加畢,體系於室溫(20℃)攪拌2h。向體系中加入四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)及氫氧化鋰(31.74 mg, 756.47 μmol)的水溶液,繼續室溫(20℃)攪拌2 h。體系用1 N鹽酸調節pH至中性,用乙酸乙酯萃取(10 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Agilent 10 Prep-C8 250×21.2 mm;流動相:[水(0.1% FA)-乙腈];乙腈%:30%-50% 9 min,流速30 mL/min),得化合物9。
化合物91
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.11 (s, 1H), 7.35 (td,J
=8.3, 6.5 Hz, 1H), 6.90 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 6.78 (t,J
=9.1 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.38 (d,J
=17.0 Hz, 1H), 5.80 (d,J
=11.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.38 (d,J
=13.4 Hz, 2H), 2.99 (d,J
=13.0 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=485.2。
HPLC 99%純度;保留時間5.27 min。
分離條件:層析管柱:Waters XSelect CSH C18,4.6*100 mm,3.5 μm;流動相:[水(0.01%三氟乙酸)-乙腈(0.01%三氟乙酸)];乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
[實施例10:化合物10的製備]
步驟1:化合物10-1的製備
將化合物1-12 (470 mg, 0.798 mmol)、三苯基磷(630 mg, 2.4 mmol)加入1,2-二氯乙烷(20 mL),氮氣氣氛下,向其中加入四氯化碳(370 mg, 2.4 mmol)。加畢,將體系升溫至80℃反應1 h。將體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~30%)得化合物10-1。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=608.2。
步驟2:化合物10-2的製備
將化合物10-1 (330 mg, 0.54 mmol)溶於冰醋酸(10 mL),向其中加入鐵粉(300 mg, 5.4 mmol),將體系升溫至80℃反應1 h。將體系濃縮,剩餘物溶於乙酸乙酯,用矽藻土進行過濾,過濾後的濾液在真空下濃縮,管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~40%)得化合物10-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=578.2。
步驟3:化合物10-3的製備
將化合物10-2 (200 mg, 0.347 mmol)、N
,N
-二異丙基乙基胺(400 mg, 3.47 mmol)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(5 mL),將體系升溫至150℃反應進行3 h。將體系冷卻至室溫,向其中加入水(20 mL),用EA (15 mL×3)萃取,合併有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~30%)得化合物10-3。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=542.2。
步驟4:化合物10-4的製備
將化合物10-3 (130 mg, 0.24 mmol)、化合物2-3 (135 mg, 0.48 mmol)、四(三苯基膦)鈀(138 mg, 0.12 mmol)、碳酸鈉(234 mg, 0.72 mmol)溶於二氧六環(5 mL)和水(0.5 mL)的混合溶液中,氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌1 h。體系濃縮,將剩餘物溶解於乙酸乙酯(10 mL),加水洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~40%)得化合物10-4。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.2。
步驟5:化合物10-5的製備
將化合物10-4 (40 mg, 0.06 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL),0℃條件下,向其中加入氫化鈉(7.2 mg, 0.18 mmol)。加畢,將體系升溫至室溫攪拌30 min。向體系加入碘甲烷(17 mg, 0.12 mmol),加畢,將體系在室溫(20℃)下攪拌1 h。向體系加入水(5 mL)淬滅反應,用乙酸乙酯(15 mL×4)萃取,合併有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~30%)得化合物10-5。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=676.2。
步驟6:化合物10-6的製備
將化合物10-5 (30 mg, 0.044 mmol)、鹽酸(6 N, 2 mL)加入甲醇(10 mL)及四氫呋喃(1 mL)的混合溶液。將體系升溫至55℃反應15 min。體系濃縮得粗品10-6。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=532.4。
步驟7:化合物10的製備
將化合物10-6 (15 mg, 0.060 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL),將體系冷卻至0℃,向其中滴加入三乙胺(10 mg, 0.100 mmol)和丙烯醯氯(5 mg, 0.055 mmol)。滴加完畢後,將體系升至室溫(20℃)反應30 min。反應液用水(5 mL)洗滌,二氯甲烷(3 mL)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Welch Ultimate XB-C18 10×250 mm,5 μm;流動相:[水(0.1% FA)-乙腈];乙腈%:50%~60% 10 min,60% 20 min;流速8 mL/min)。濃縮後得到化合物10A及化合物10B。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=586.2。
化合物10A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 7.83 (d,J
=9.8 Hz, 1H), 7.47-7.30 (m, 2H), 7.23 (td,J
=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (td,J
=8.3, 6.5 Hz, 1H), 6.96 (dd,J
=7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.74 (dd,J
=16.7, 10.7 Hz, 1H), 6.58-6.43 (m, 2H), 6.18 (dd,J
=16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (d,J
=10.6 Hz, 1H), 5.24 (td,J
=4.5, 2.2 Hz, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.06 (d,J
=20.7 Hz, 1H), 3.69-3.57 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.07 (m, 3H), 3.073 (m, 1H), 2.92 (d,J
=12.3 Hz, 1H), 2.51-2.34 (m, 1H), 1.63 (m, 3H), 1.04 (m, 3H), 0.89 (m, 3H)。
HPLC 93%純度;保留時間6.397 min。
分離條件:層析管柱:Waters X-bridge C18,4.6*100 mm,3.5 μm;流動相:水(10 mM碳酸氫銨溶液)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
化合物10B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 7.83 (d,J
=9.8 Hz, 1H), 7.48-7.30 (m, 2H), 7.22 (td,J
=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (td,J
=8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.01 (dd,J
=7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.74 (dd,J
=16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.62-6.38 (m, 2H), 6.18 (dd,J
=16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (d,J
=10.7 Hz, 1H), 5.24 (td,J
=4.5, 2.2 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.06 (d,J
=19.0 Hz, 1H), 3.72-3.57 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.05-3.00 (m,1H), 2.51-2.34 (m, 1H), 1.63 (d,J
=26.2 Hz, 3H), 1.04 (d,J
=6.9 Hz, 3H), 0.89 (d,J
=6.9 Hz, 3H)。
HPLC 95%純度;保留時間6.580 min。
分離條件:層析管柱:Waters X-bridge C18,4.6*100 mm,3.5 μm;流動相:水(10 mM碳酸氫銨溶液)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
[實施例11:化合物11的製備]
步驟1:化合物11-1的製備
將化合物10-4 (40 mg, 0.06 mmol)、鹽酸(6 N, 1 mL)加入甲醇(3 mL)及四氫呋喃(0.5 mL)的混合溶液。將體系升溫至55℃反應15 min。體系濃縮得粗品11-1。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=518.2。
步驟2:化合物11的製備
將化合物11-1 (15 mg, 0.060 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL),將體系冷卻至0℃,向其中滴加入三乙胺(10 mg, 0.100 mmol)和丙烯醯氯(5 mg, 0.055mmol)。滴加完畢後,將體系升至室溫(20℃)反應30 min。反應液用水(5 mL)洗滌,二氯甲烷(3 mL)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Welch Ultimate XB-C18 10×250 mm,5 μm;流動相:[水(0.1% FA)-乙腈];乙腈%:50%~60% 10 min,60% 20 min;流速8 mL/min)得到化合物11A及化合物11B。
化合物11A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 7.85 (dd,J
=10.0, 6.7 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.33 (td,J
=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (td,J
=8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.83 (dd,J
=16.8, 10.7 Hz, 2H), 6.59 (td,J
=8.5, 1.3 Hz, 2H), 6.26 (dd,J
=16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.80 (ddd,J
=10.7, 6.5, 2.0 Hz, 1H), 5.33 (td,J
=4.4, 2.2 Hz, 1H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.24-4.05 (m, 1H), 3.84-3.61 (m, 2H), 3.53-3.31 (m, 2H), 3.04 (ddd,J
=16.8, 12.4, 3.7 Hz, 1H), 2.47 (td,J
=6.9, 2.6 Hz, 1H), 1.73 (dd,J
=31.0, 6.8 Hz, 3H), 1.11 (d,J
=6.9 Hz, 3H), 0.96 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=572.2。
HPLC 95%純度;保留時間6.180 min。
分離條件:層析管柱:Waters X-bridge C18,4.6*100 mm,3.5 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈];乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
化合物11B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 7.75 (dd,J
=9.9, 6.5 Hz, 1H), 7.47-7.30 (m, 2H), 7.23 (td,J
=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.16-6.95 (m, 1H), 6.74 (ddd,J
=16.8, 10.6, 2.6 Hz, 1H), 6.55-6.41 (m, 2H), 6.17 (dd,J
=16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.71 (ddd,J
=10.7, 6.5, 2.0 Hz, 1H), 5.24 (td,J
=4.5, 2.2 Hz, 1H), 4.59-4.48 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.14-3.92 (m, 1H), 3.72-3.54 (m, 2H), 3.46-3.28 (m, 2H), 2.93 (ddd,J
=16.6, 12.5, 3.7 Hz, 1H), 2.30 (q,J
=6.9 Hz, 1H), 1.64 (dd,J
=30.9, 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d,J
=6.9 Hz, 3H), 0.89 (d,J
=6.9 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=572.2。
HPLC 95%純度;保留時間6.328 min。
分離條件:層析管柱:Waters X-bridge C18,4.6*100 mm,3.5μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈];乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
[實施例12:化合物12的製備]
步驟1:化合物12-2的製備
將化合物1-10 (1.37 g, 3.46 mmol)、12-1 (900 mg, 4.16 mmol)、碘化亞銅(395 mg, 0.5 mmol)、碳酸銫(2.26 g, 6.92 mmol)溶於二氧六環(20.0 mL),氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌1 h。體系經矽藻土過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~33%)得化合物12-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=576.20。
步驟2:化合物12-3的製備
將化合物12-2 (700 mg, 1.2 mmol)、化合物2-3 (508 mg, 1.8 mmol)、1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(176 mg, 0.24 mmol)、碳酸鉀(323 mg, 2.4 mmol)溶於二氧六環(20 mL)和水(2 mL)的混合溶液中,氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌2 h。體系濃縮,將剩餘物溶解於乙酸乙酯(10 mL),加水洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物12-3。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=696.40。
步驟3:化合物12-4的製備
將化合物12-3 (50 mg)溶於N
,N
-二甲基乙醯胺(1 mL)中,室溫條件下,向其中加入雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(24%, 0.5 mL),氮氣氣氛下,將體系升溫至150℃攪拌4 h。將體系冷卻到室溫,體系濃縮,將剩餘物溶解於乙酸乙酯(3mL),加水洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物12-4。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=649.40。
步驟4:化合物12-5的製備
將化合物12-4 (60.0 mg)、鹽酸(6 N, 1 mL)加入甲醇(0.9 mL)及四氫呋喃(0.1 mL)的混合溶液。將體系升溫至55℃反應15 min。體系濃縮得粗品12-5。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=505.20。
步驟5:化合物12A及12B的製備
將化合物12-5 (45 mg, 0.09 mmol)溶於入二氯甲烷(1 mL)中,0℃條件下,向其中滴加入三乙胺(22 μL, 0.27 mmol)和丙烯醯氯(39 μL, 0.27 mmol)。滴加完畢後,將體系升至室溫(20℃)反應30 min。反應液用水(5 mL)洗滌,二氯甲烷(3 mL)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得中間體。然後中間體溶於四氫呋喃(2.0 mL)和水(1.0 mL),加入氫氧化鋰(18.9 mg, 0.45 mmol),室溫下攪拌30 min。反應液用稀鹽酸(3.0 N)調節pH至5~6,然後用乙酸乙酯萃取濃縮得到粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Agilent 10 Prep-C8 250×21.2 mm;柱溫:25℃;流動相:水(0.1% FA)-乙腈;流動相乙腈比例40%~52% in 12 min,52%~52% 16 min;流速30 mL/min)得到化合物12A及化合物12B。
化合物12A:1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 7.94 (d,J
=9.9 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.47-7.34 (m, 1H), 7.22 (td,J
=8.3, 6.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J
=7.5 Hz, 1H), 6.73-6.57 (m, 3H), 6.41 (dd,J
=16.8, 1.7 Hz, 1H), 5.85 (d,J
=10.1 Hz, 1H), 4.68-4.30 (m, 4H), 3.81-3.35 (m, 4H), 3.16 (s, 1H), 2.57 (q,J
=6.8 Hz, 1H), 1.19 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 0.99 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=559.20。
HPLC 100%純度;保留時間5.483 min。
分離條件:層析管柱:Waters X-bridge C18,4.6*100 mm,3.5 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈];乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
化合物12B:1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 7.93 (d,J
=9.9 Hz, 1H), 7.63-7.48 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.13 (d,J
=7.8 Hz, 1H), 6.70-6.56 (m, 3H), 6.41 (dd,J
=16.7, 1.7 Hz, 1H), 5.84 (d,J
=10.4 Hz, 1H), 4.62-4.23 (m, 3H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.79-3.47 (m, 4H), 3.21-3.03 (m, 1H), 2.47 (q,J
=6.8 Hz, 1H), 1.18 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 0.98 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=559.20。
HPLC 100%純度;保留時間5.555 min。
分離條件:層析管柱:Waters X-bridge C18,4.6*100 mm,3.5 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈];乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
[實施例13:化合物13的製備]
步驟1:化合物13-2的製備
將化合物1-12 (766 mg, 1.3 mmol)、化合物13-1(534 mg, 1.56 mmol)、1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(96 mg, 0.13 mmol)、碳酸鉀(359 mg, 2.6 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)和水(2 mL)的混合溶液中,氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌2 h。體系濃縮,將剩餘物溶解於乙酸乙酯(10 mL),加水洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~33%)得化合物13-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=770.20。
步驟2:化合物13-3的製備
將化合物13-2 (300 mg)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(6 mL)中,室溫條件下,向其中加入雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(24%, 3.0 mL),將體系升溫至150℃攪拌16 h。將體系冷卻到室溫,體系濃縮,將剩餘物溶解於乙酸乙酯(3mL),加水洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物13-3。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=723.30。
步驟3:化合物13-4的製備
將化合物13-3 (214.0 mg)、鹽酸(6 N, 4.0 mL)加入甲醇(3.6 mL)及四氫呋喃(0.4 mL)的混合溶液。將體系升溫至55℃反應15 min。體系濃縮得粗品13-4。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=539.20。
步驟4:化合物13A及13B的製備
將化合物13-4 (159 mg, 0.29 mmol)溶於入N
,N
-二甲基甲醯胺(5 mL)中,室溫條件下,向其中滴加入N
,N
-二異丙基乙胺(0.072 mL, 0.58 mmol)、HATU (165.0 mg, 0.435 mmol)和丙烯酸(25.0 mg, 0.348 mmol)。滴加完畢後,將體系升至室溫(20℃)反應30 min。反應液用水(30 mL)洗滌,乙酸乙酯(30 mL)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(層析管柱:Agilent 10 Prep-C8 250×21.2 mm;柱溫:25℃;流動相:水(0.1% FA)-乙腈;流動相乙腈比例25%~40% in 9min,40%~45% in 12 min;流速30 mL/min)得到化合物13A及化合物13B。
化合物13A:1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 7.84 (d,J
=9.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (d,J
=8.6 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.07 (d,J
=7.8 Hz, 1H), 6.70-6.53 (m, 1H), 6.40 (d,J
=16.3 Hz, 1H), 5.87-5.76 (m, 1H), 5.19-4.70 (m, 1H), 4.53-4.29 (m, 2H), 4.19-3.91 (m, 1H), 3.76-3.34 (m, 3H), 3.16 (d,J
=12.2 Hz, 1H), 2.59 (p,J
=6.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.89-1.63 (m, 3H), 1.15 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 0.86 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
HPLC 100%純度;保留時間5.069 min。
分離條件:層析管柱:Waters X-bridge C18,4.6*100 mm,3.5 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈];乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
化合物13B:1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 7.84 (d,J
=9.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.11 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 6.73-6.55 (m, 1H), 6.40 (d,J
=16.5 Hz, 1H), 5.82 (dd,J
=10.5, 1.7 Hz, 1H), 5.15-4.68 (m, 1H), 4.42 (d,J
=26.9 Hz, 2H), 4.23-3.93 (m, 1H), 3.77-3.42 (m, 3H), 3.12 (d,J
=12.2 Hz, 1H), 2.49 (p,J
=6.8 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.75 (d,J
=23.3 Hz, 3H), 1.15 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 0.84 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
HPLC 100%純度;保留時間5.279 min。
分離條件:層析管柱:Waters X-bridge C18,4.6*100 mm,3.5 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈];乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
[實施例14:化合物14的製備]
步驟1:化合物14-2的製備
將化合物5-10 (504 mg, 0.84 mmol)、化合物14-1(500 mg, 1.67 mmol)、1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(62 mg, 0.084 mmol)、碳酸鉀(232 mg, 1.68 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)和水(2 mL)的混合溶液中,氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌6 h。體系濃縮,將剩餘物溶解於乙酸乙酯(10 mL),加水洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~60%)得化合物14-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=746.20。
步驟2:化合物14-3的製備
將化合物14-2 (200 mg, 0.268 mmol)、三苯基磷(213 mg, 0.8 mmol)加入1,2-二氯乙烷(4 mL),氮氣氣氛下,向其中加入四氯化碳(130 mg, 0.8 mmol)。加畢,將體系升溫至80℃反應1 h。將體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物14-3。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=764.20。
步驟3:化合物14-4的製備
將化合物14-3 (40 mg, 0.05 mmol)溶於冰醋酸(3 mL),向其中加入鐵粉(30.0 mg, 0.054 mmol),將體系升溫至80℃反應1 h。將體系濃縮,剩餘物溶於乙酸乙酯,用矽藻土進行過濾,過濾後的濾液在真空下濃縮,柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物14-4。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=734.20。
步驟4:化合物14-5的製備
將化合物14-4 (60 mg, 0.082 mmol)、N
,N
-二異丙基乙基胺(0.4 mL)及碘化鉀(14 mg, 0.082 mmol)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(4 mL),將體系升溫至120℃反應進行7 h。將體系冷卻至室溫,向其中加入水(20 mL),用EA (15 mL×3)萃取,合併有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物14-5。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=698.40。
步驟5:化合物14-6的製備
將化合物14-5 (33 mg, 0.047 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL),0℃條件下,向其中加入氫化鈉(7.2 mg, 0.18 mmol)。加畢,將體系升溫至室溫攪拌30 min。向體系加入碘甲烷(17 mg, 0.12 mmol),加畢,將體系在室溫(20℃)下攪拌1 h。向體系加入水(5 mL)淬滅反應,用乙酸乙酯(15 mL×4)萃取,合併有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物14-6。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=712.50。
步驟6:化合物14-7的製備
將化合物14-6 (40 mg, 0.056 mmol)、氯化鋰(10 mg, 0.25 mmol)、對甲基苯磺酸(45 mg, 0.25 mmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(1.5 mL)。將體系升溫至120℃微波反應30 min。將體系濃縮,剩餘物溶於二氯甲烷(4 mL),向其中加入三氟乙酸(0.4 mL),將體系室溫(20℃)反應1 h。體系濃縮得粗品14-7。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=598.30。
步驟7:化合物14的製備
將化合物14-7 (30 mg, 0.05 mmol)溶於入二氯甲烷(5 mL)中,0℃條件下,向其中滴加入三乙胺(25.2 mg, 0.252 mmol)和丙烯醯氯(10 mg, 0.1 mmol)。滴加完畢後,將體系升至室溫(20℃)反應30 min。反應液用水(5 mL)洗滌,二氯甲烷(3 mL)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Kinetex®
5 µm F5 100 Å LC Column 150×21.2 mm;柱溫:25℃;流動相:水(0.1% FA)-乙腈;乙腈:20%~35% in 10min;流速30 mL/min)得到化合物14。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.37 (s, 1H), 8.37 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (d,J
=10.4 Hz, 1H), 7.78 (d,J
=9.9 Hz, 1H), 7.46 (d,J
=6.7 Hz, 1H), 7.18 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.11 (t,J
=6.2 Hz, 1H), 6.90-6.75 (m, 1H), 6.40 (d,J
=7.2 Hz, 1H), 6.11 (d,J
=16.7 Hz, 1H), 5.78-5.64 (m, 1H), 4.52-4.04 (m, 1H), 3.29-4.00 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.53 (d,J
=26.4 Hz, 3H), 1.00 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 0.88 (d,J
=6.6 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=652.40。
[實施例15:化合物15的製備]
步驟1:化合物15-1的製備
將化合物5-6 (2000 mg, 5.063 mmol)、7-1 (2000 mg, 7.751 mmol)、碘化亞銅(470.0 mg, 2.46 mmol)、碳酸銫(3280 mg, 10 mmol)溶於二氧六環(30 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌1 h。體系經矽藻土過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~30%)得化合物15-1。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=633.2。
步驟2:化合物15-2的製備
將化合物15-1 (320 mg, 0.517 mmol)、鐵粉(115 mg, 2.068 mmol)溶於乙酸(10 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌1 h。體系經矽藻土過濾,濾液濃縮得粗品15-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=571.2。
步驟3:化合物15-3的製備
將化合物15-2 (100 mg, 0.17 mmol)、化合物2-3 (100 mg, 0.34 mmol)、四(三苯基膦)鈀(50 mg, 0.04 mmol)、碳酸鉀(50 mg, 0.34 mmol)溶於二氧六環(5 mL)和水(0.5 mL)的混合溶液中。氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌反應2 h。體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物15-3。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=691.40。
步驟4:化合物15-4的製備
將化合物15-3 (57 mg, 0.07 mmol)及碳酸鉀(30 mg, 0.2 mmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(2 mL)中,室溫(20℃)條件下,向其中加入1-氟-2-溴乙烷(30 mg, 0.2 mmol)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌1 h。將體系降至室溫,濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物15-4。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=737.5。
步驟5:化合物15-5的製備
將化合物15-4 (25 mg, 0.035 mmol)、鹽酸(6 N, 2 mL)加入甲醇(2 mL)及四氫呋喃(0.2 mL)的混合溶液。將體系升溫至55℃反應1 h。體系濃縮得粗品化合物15-5。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=593.40。
步驟6:化合物15的製備
將化合物15-5 (25 mg, 0.04 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)中,將體系冷卻至0℃,向其中滴加三乙胺(0.1 mL)和丙烯醯氯(4.6 mg, 0.0514 mmol),將體系在0℃反應0.5 h。將體系用水(5 mL)及二氯甲烷(3 mL)分液萃取,有機相濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Kinetex®
5 µm F5 100 Å LC Column 150×21.2 mm;柱溫:25℃;流動相:水(0.1% FA)-乙腈;乙腈:15%~35% in 10 min,35%~35% in 16 min;流速30 mL/min)得化合物15。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.38 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 7.95 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 7.30-7.12 (m, 2H), 6.95 (dd,J
=16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.82-6.53 (m, 2H), 6.08 (dd,J
=16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.69 (dd,J
=10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.58-4.43 (m, 3H), 3.96 (dd,J
=23.4, 4.0 Hz, 1H), 3.69 (dd,J
=14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.50-3.32 (m, 3H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 1H), 1.81 (d,J
=55.9 Hz, 3H), 1.48 (dd,J
=6.8, 2.1 Hz, 3H), 1.08-0.63 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=647.4。
HPLC 90%純度;保留時間5.224 min。
分離條件:層析管柱:Waters Xbridge C18 3.5 μm,100*4.6 mm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min,95% 8 min;流速:1.2 mL/min。
[實施例16:化合物16的製備]
步驟1:化合物16-1的製備
氮氣保護條件下,化合物3-14 (100 mg, 140.50 μmol)溶於1,2-二氯乙烷(3 mL)中,依次加入三苯基膦(112 mg, 427.01 μmol)和四氯化碳(80 mg, 520.08 μmol, 0.05 mL),升溫至80℃攪拌反應16 h。反應液減壓濃縮,粗品經製備矽膠板層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=100%),得化合物16-1。
MS (ESI)m/z
(M+ H)+
=730.3。
步驟2:化合物16-2的製備
化合物16-1 (80 mg, 109.56 μmol)溶於乙酸(1 mL)中,加入鐵粉(31 mg, 555.11 μmol),升溫至80℃攪拌反應1 h。反應液用乙酸乙酯(10 mL)稀釋,過濾,濾液減壓濃縮,粗品溶於乙酸乙酯(10 mL)中,用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,粗品經製備矽膠板層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=100%),得化合物16-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=700.2。
步驟3:化合物16-3的製備
化合物16-2 (60 mg, 85.69 μmol)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(1 mL)中,加入二異丙基乙基胺(37.10 mg, 287.06 μmol, 0.05 mL),反應於封管中升溫至120℃攪拌反應6 h。反應液減壓濃縮,粗品經製備矽膠板層析純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)=1/15),得化合物16-3。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=664.1。
步驟4:化合物16-4的製備
化合物16-3 (40 mg, 60.27 μmol)溶於四氫呋喃(1 mL)中,依次加入氫化鈉(5 mg, 125.01 μmol, 60%)和碘甲烷(10 mg, 70.45 μmol),反應於25℃攪拌1 h。反應液用2滴飽和氯化銨溶液淬滅,乙酸乙酯(20 mL)稀釋,依次用水(20 mL)、飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品16-4。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=678.4。
步驟5:化合物16-5的製備
化合物16-4 (40 mg, 59.02 μmol)溶於二氯甲烷(1 mL)中,加入三溴化硼(73.93 mg, 295.09 μmol, 28.43 μL),反應於20℃攪拌3 h。反應液用甲醇(10 mL)淬滅,攪拌10 min,減壓濃縮得粗品16-5。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=564.0。
步驟6:化合物16的製備
化合物16-5 (50 mg, 77.58 μmol)溶於四氫呋喃(1 mL)中,依次加入飽和碳酸氫鈉溶液(2.16 g, 25.71 mmol, 1 mL)、丙烯酸酐(11 mg, 87.23 μmol),反應於20℃攪拌1 h。加入甲醇(1 mL)和碳酸鉀水溶液(2 M, 1 mL)繼續攪拌1.5 h。反應液用水(10 mL)稀釋,乙酸乙酯(20 mL×2)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,粗品經高效製備液相分離(分離條件:層析管柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:36%~66%,9.5 min)。得化合物16A (峰1)及化合物16B (峰B)。
化合物16A:1
H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.41 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.55 (br d,J
=9.7 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 2H), 6.84 (dd,J
=10.7, 16.6 Hz, 1H), 6.71-6.57 (m, 2H), 6.28 (dd,J
=1.9, 16.6 Hz, 1H), 5.82 (br d,J
=10.8 Hz, 1H), 5.04-4.91 (m, 2H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.02 (br s, 1H), 2.81-2.57 (m, 1H), 2.05 (d,J
=15.7 Hz, 3H), 1.83-1.65 (m, 3H), 1.18-1.06 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+ H)+
=618.2。
HPLC 97% of purity;Retention time:4.00 min+4.051 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge Shield RP-18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:[水(0.02%氨水溶液)-乙腈];乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
化合物16B:1
H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.41 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.54 (br d,J
=9.0 Hz, 1H), 7.30-7.14 (m, 2H), 6.84 (dd,J
=10.9, 16.6 Hz, 1H), 6.71-6.55 (m, 2H), 6.35-6.21 (m, 1H), 5.81 (br d,J
=9.5 Hz, 1H), 5.01-4.90 (m, 2H), 4.66-4.50 (m, 1H), 4.15 (br d,J
=15.4 Hz, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.62-3.42 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.01 (br s, 1H), 2.81-2.56 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 3H), 1.83-1.61 (m, 3H), 1.19-1.02 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=618.3。
HPLC 94% of purity;Retention time:4.082 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge Shield RP-18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:[水(0.02%氨水溶液)-乙腈];乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
步驟7:化合物16A-1及16A-2的製備
非鏡像異構物化合物16A經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm);流動相:[CO2
-異丙醇(0.1%氨水)];異丙醇%:35%)。濃縮後,得化合物16A-1及化合物16A-2。
化合物16A-1:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.42 (br d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.29-7.07 (m, 2H), 6.85 (br d,J
=10.3 Hz, 1H), 6.75-6.53 (m, 2H), 6.16 (br d,J
=9.0 Hz, 1H), 5.74 (br d,J
=10.0 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.46 (br d,J
=14.4 Hz, 1H), 4.16 (br d,J
=14.2 Hz, 1H), 3.89 (br d,J
=14.7 Hz, 1H), 3.51-3.36 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.66 (br d,J
=1.7 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.72-1.47 (m, 3H), 1.26-0.88 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=618.3。
SFC保留時間1.516 min。
分離條件:層析管柱:Column:Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 2 min,40% 1.2 min,5% 0.8 min;流速:4 mL/min。
化合物16A-2:1
H NMR (400MHz, METHANOL-d 4
) δ 8.41 (br d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.55 (br d,J
=11.0 Hz, 1H), 7.30-7.10 (m, 2H), 6.84 (br dd,J
=10.5, 16.6 Hz, 1H), 6.71-6.51 (m, 2H), 6.27 (br dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.82 (br d,J
=10.6 Hz, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.61 (br s, 2H), 4.26-4.13 (m, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.99 (br s, 1H), 2.62 (td,J
=6.8, 13.7 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.85-1.59 (m, 3H), 1.39-1.03 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=618.3。
SFC保留時間1.644 min。
分離條件:層析管柱:Column:Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 2 min,40% 1.2 min,5% 0.8 min;流速:4 mL/min。
步驟8:化合物16B-1及16B-2的製備
非鏡像異構物化合物16B經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm);流動相:[CO2
-異丙醇(0.1%氨水)];異丙醇%:35%)。濃縮後,得化合物16B-1及化合物16B-2。
化合物16B-1:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.43 (br d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.29-7.14 (m, 2H), 6.86 (br d,J
=11.0 Hz, 1H), 6.75-6.59 (m, 2H), 6.19 (br s, 1H), 5.75 (br d,J
=10.8 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.47 (br d,J
=14.4 Hz, 1H), 4.15 (br s, 1H), 3.90 (br d,J
=17.1 Hz, 1H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.21 (br d,J
=11.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.97-2.81 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.68-1.51 (m, 3H), 1.19-0.90 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=618.3。
SFC保留時間1.521 min。
分離條件:層析管柱:Column:Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 2 min,40% 1.2 min,5% 0.8 min;流速:4 mL/min。
化合物16B-2:1
H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4
) δ 8.41 (br d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.55 (br d,J
=10.4 Hz, 1H), 7.34-7.13 (m, 2H), 6.84 (br dd,J
=10.7, 16.6 Hz, 1H), 6.73-6.53 (m, 2H), 6.28 (br dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.61 (br s, 2H), 4.15 (br s, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.47 (br d,J
=13.9 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.87-1.63 (m, 3H), 1.36-1.01 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=618.3。
SFC保留時間1.652 min。
分離條件:層析管柱:Column:Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 2 min,40% 1.2 min,5% 0.8 min;流速:4 mL/min。
[實施例17:化合物17的製備]
步驟1:化合物17-2的製備
將化合物1-12 (450 mg, 0.76 mmol)、17-1(240 mg, 0.92 mmol)、1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(65 mg, 0.076 mmol)、碳酸鉀(210 mg, 1.5 mmol)溶於二氧六環(20 mL)和水(2 mL)的混合溶液中,氮氣氣氛下,將體系升溫至90℃攪拌3 h。體系濃縮,將剩餘物溶解於乙酸乙酯(10 mL),加水洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~30%)得化合物17-2。
MS (ESI)m/z
: (M+H)+
=770.1。
步驟2:化合物17-3的製備
將化合物17-2 (50 mg, 0.065 mmol)溶於N
,N
-二甲基乙醯胺(5 mL)中,室溫條件下,向其中加入雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(24%, 0.65 mL),氮氣氣氛下,將體系升溫至160℃攪拌8 h。將體系冷卻到室溫,體系濃縮,將剩餘物溶解於乙酸乙酯(3 mL),加水洗滌,靜置分層,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~40%)得化合物17-3。
MS (ESI)m/z
: (M+H)+
=723.3。
步驟3:化合物17-4的製備
將化合物17-3 (30 mg, 0.041 mmol)溶於甲醇(3 mL)中,向其中加入濃鹽酸(12 N, 2 mL)。加畢,將體系升溫至70℃反應3 h。將體系濃縮得黃色油狀物17-4,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=539.2。
步驟4:化合物17-6的製備
將化合物17-5 (2 g, 15.2 mmol)溶於三氟乙酸(10 mL)中,向其中加入N
-溴代丁二醯亞胺(3 g, 16.7 mmol)。加畢,密閉條件下,將體系升溫至80℃攪拌1 h。將體系濃縮,加入飽和碳酸氫鈉水溶液,調節pH>7,用乙酸乙酯萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥後,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)=0~10%)得化合物17-6。
MS (ESI)m/z
: (M+H)+
=212.8。
步驟5:化合物17-7的製備
將化合物17-6(350 mg, 1.66 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)中,向其中加入四氫吡喃(420 mg, 5.0 mmol)及對甲基苯磺酸(65 mg, 0.33 mmol)。加畢,將體系升溫至80℃回流24 h。將體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)=0~1%)得化合物17-7。
MS (ESI)m/z
: (M+H)+
=297.0。
步驟6:化合物17-1的製備
將化合物17-7 (300 mg, 1.0 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(500 mg, 2.0 mmol)、醋酸鉀(300 mg, 3.0 mmol)和二三環己基磷二氯化鈀(74 mg, 0.1 mmol)溶於N
,N
-二甲基乙醯胺(10 mL)及水(1 mL)的混合溶劑中。氮氣氣氛下,將體系升溫至155℃攪拌2 h。將體系冷卻至室溫後,倒入水中,用乙酸乙酯萃取,有機相用飽和食鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥後,過濾,濾液濃縮得化合物17-1,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
: (M+H)+
=261.0。
步驟7:化合物17的製備
將化合物17-4 (20 mg, 0.037 mmol)溶於入二氯甲烷(1 mL)中,室溫條件下,將體系冷卻至0℃,向其中滴加入三乙胺(10 mg, 0.1 mmol)和丙烯醯氯(5 mg, 0.05 mmol)。滴加完畢後,將體系升至室溫(20℃)反應30 min。反應液用水(5 mL)洗滌,二氯甲烷(3 mL)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Agilent 10 Prep-C8 250×21.2 mm;柱溫:25℃;流動相:水(0.1% FA)-乙腈;乙腈:20%~40% in 12min;流速30 mL/min)得到化合物17。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=593.3。
HPLC:95%,4.875 min+5.087 min。
分離條件:層析管柱:Waters X-bridge C18,4.6*100 mm,3.5 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈];乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
[實施例18:化合物18A-1/18A-2/18B-1和18B-2的製備]
步驟1:化合物18-1的製備
0℃,氮氣保護條件下,化合物4-8 (8.6 g, 26.24 mmol)溶於乙腈(40 mL)中,依次加入碘化亞銅(5.05 g, 26.51 mmol)、碘化鉀(8.84 g, 53.27 mmol)和亞硝酸三級丁酯(5.66 g, 54.85 mmol, 6.52 mL),反應升溫至80℃攪拌2 h。反應液冷至室溫,過濾,濾液減壓濃縮,殘渣溶於乙酸乙酯(80 mL)中,經飽和硫代硫酸鈉溶液(80 mL×2)洗滌,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,粗品經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/0~2/3),得化合物18-1。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.77 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 6.87-6.77 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。
步驟2:化合物18-2的製備
氮氣保護條件下,化合物18-1 (6.5 g, 14.82 mmol)和2-異丙基-4-甲基-吡啶-3-胺(2.60 g, 17.31 mmol)溶於甲苯(10 mL)中,依次加入4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(950 mg, 1.64 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.5 g, 1.64 mmol)和碳酸銫(14.49 g, 44.46 mmol),反應升溫至100℃攪拌16 h。反應液經乙酸乙酯(100 mL)稀釋,過濾,濾液減壓濃縮,粗品經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/0~2/3),得化合物18-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=460。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.08 (br s, 1H), 8.29 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 8.04-7.92 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 6.94 (t,J
=5.4 Hz, 1H), 6.78-6.68 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.74 (d,J
=17.4 Hz, 3H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.27-1.24 (m, 3H), 1.21 (d,J
=6.6 Hz, 3H)。
步驟9:化合物18-3的製備
0℃條件下,化合物18-2 (3.2 g, 6.94 mmol)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(30 mL)中,加入氫化鈉(1.39 g, 34.71 mmol, 60%),攪拌20 min,然後加入乙醯氯(2.73 g, 34.71 mmol, 2.48 mL),反應升溫至25℃攪拌16 h。反應液用水(100 mL)淬滅,加入飽和碳酸鉀溶液(100 mL),攪拌1 h,經乙酸乙酯(100 mL×2)萃取,合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮,粗品經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/0~0/1),得化合物18-3。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=503.1。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.49-8.43 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.80-6.64 (m, 2H), 4.04-3.89 (m, 3H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.74-3.42 (m, 4H), 2.33 (br d,J
=3.1 Hz, 3H), 1.97 (br d,J
=4.9 Hz, 3H), 1.29 (br d,J
=6.4 Hz, 3H), 0.88-0.71 (m, 3H)。
步驟10:化合物18-4的製備
氮氣保護條件下,化合物18-3 (580 mg, 1.15 mmol)溶於甲苯(10 mL)中,加入三級丁醇鉀(1.0 M的四氫呋喃溶液,3.74 mL),反應於25℃攪拌30 min。反應液加水(20 mL)淬滅,加入1.0 M鹽酸調節pH至7.0,經乙酸乙酯(30 mL×3)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品18-4,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=471.2。1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 8.64-8.51 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.13 (t,J
=4.1 Hz, 1H), 6.79-6.70 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.75-3.66 (m, 3H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 3H), 1.26-1.22 (m, 3H), 1.17-1.11 (m, 3H)。
步驟11:化合物18-5的製備
氮氣保護條件下,化合物18-4 (500 mg, 1.06 mmol)溶於乙酸(10 mL)中,加入濃硝酸(1.23 g, 19.51 mmol, 878.20 μL),反應升溫至80℃攪拌2 h。反應液減壓濃縮除去大部分乙酸,冷至0℃,加水(50 mL),過濾,濾餅真空乾燥得粗品18-5,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=516.2。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.57-8.55 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67-7.38 (m, 2H), 7.03-6.77 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 3H), 2.53-2.51 (m, 3H), 2.15 (br d,J
=6.0 Hz, 1H), 1.33-0.94 (m, 6H)。
步驟12:化合物18-6的製備
氮氣保護條件下,化合物18-5 (600 mg, 1.16 mmol)溶於乙腈(10 mL)中,依次加入二異丙基乙基胺(901.86 mg, 6.98 mmol, 1.22 mL)和三氯氧磷(534.98 mg, 3.49 mmol, 324.23 μL),反應升溫至80℃攪拌2 h。反應液冷至室溫,減壓濃縮,粗品經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/0~1/1),得化合物18-6。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=534。1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 8.57-8.51 (m, 1H), 8.17 (t,J
=1.7 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.09 (t,J
=4.2 Hz, 1H), 6.81-6.71 (m, 2H), 3.81-3.65 (m, 4H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.13 (d,J
=6.0 Hz, 3H), 1.35-1.17 (m, 6H)。
步驟13:化合物18-7的製備
氮氣保護條件下,化合物18-6 (320 mg, 598.87 μmol)溶於乙腈(8 mL)中,依次加入二異丙基乙基胺(387.76 mg, 3.00 mmol, 522.59 μL)和化合物1-11 (206.88 mg, 898.31 μmol),反應升溫至80℃攪拌1 h。反應液減壓濃縮,粗品經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/0~2/3),得化合物18-7。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=728.2。
步驟14:化合物18-8的製備
氮氣保護條件下,化合物18-7 (350 mg, 480.65 μmol)溶於N
-甲基吡咯烷酮(10 mL)中,依次加入4 Å分子篩(500 mg)和雙三甲基矽基胺基鋰(1 M的四氫呋喃溶液,1.44 mL),反應升溫至130℃攪拌16 h。反應液減壓濃縮除去溶劑,加入乙酸乙酯(50 mL)稀釋,過濾,濾液減壓濃縮,粗品經製備薄層層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1),得化合物18-8。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=681.3。
步驟15:化合物18-9的製備
氮氣保護條件下,化合物18-8(150 mg, 220.21 μmol)溶於二氯甲烷(3 mL)中,加入三溴化硼(275.84 mg, 1.10 mmol, 106.09 μL),反應於25℃攪拌2 h。反應液加入甲醇(10 mL)淬滅,攪拌10 min,減壓濃縮,得粗品18-9,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=567.1。
步驟16:化合物18A和18B的製備
化合物18-9 (128.49 mg, 226.60 μmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中,依次加入碳酸氫鈉(3.79 g, 45.14 mmol, 1.76 mL)和丙烯酸酐(28.58 mg, 226.60 μmol),反應於25℃攪拌30 min,加入甲醇(2 mL)和飽和碳酸鉀水溶液(2 mL),繼續攪拌1 h。反應液加水(10 mL)稀釋,經乙酸乙酯(10 mL×2)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,粗品經高效製備液相分離純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨溶液)-乙腈];乙腈%:50%~80%,9 min),得:
化合物18A (HPLC保留時間3.747、3.871 min)。
化合物18B (HPLC保留時間3.835、3.916 min)。
HPLC分析條件:層析管柱:Xbridge Shield RP-18,5 μm,2.1*50 mm;流動相:[水(0.02%氨水溶液v/v)-乙腈];乙腈%:10%~80%,柱溫:50℃。
化合物18A:
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=621.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.42 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.83 (dd,J
=10.6, 16.8 Hz, 1H), 6.69-6.58 (m, 2H), 6.27 (br d,J
=16.8 Hz, 1H), 5.82 (br d,J
=10.1 Hz, 1H), 5.04-4.93 (m, 1H), 4.72-4.10 (m, 4H), 3.74 (br s, 1H), 3.65-3.44 (m, 2H), 3.14 (br s, 1H), 2.66 (td,J
=6.6, 13.8 Hz, 1H), 2.12-2.01 (m, 3H), 1.84-1.64 (m, 3H), 1.19-1.03 (m, 6H)。
化合物18B:
MS (ESI)m/z
(M+ H)+
=621.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.42 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.83 (dd,J
=10.8, 16.8 Hz, 1H), 6.71-6.58 (m, 2H), 6.27 (dd,J
=1.7, 16.9 Hz, 1H), 5.82 (br d,J
=10.6 Hz, 1H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.73-4.10 (m, 4H), 3.74 (br s, 1H), 3.66-3.47 (m, 2H), 3.15 (br d,J
=10.4 Hz, 1H), 2.77-2.58 (m, 1H), 2.05 (d,J
=2.9 Hz, 3H), 1.84-1.62 (m, 3H), 1.17-1.02 (m, 6H)。
步驟17:化合物18A-1和18A-2的分離
化合物18A經SFC分離純化(分離條件:層析管柱:REGIS (s,s) WHELK-O1 (250 mm*30 mm, 5 μm);流動相:[超臨界二氧化碳-乙醇];乙醇%:50%~50%),得:
化合物18A-1 (HPLC保留時間8.29 min;ee:99.24%)。
化合物18A-2 (HPLC保留時間8.37 min;ee:99.38%)。
HPLC分析條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;流動相:[水(0.06875%三氟乙酸溶液v/v)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液v/v)];乙腈%:10%~80%,柱溫:40℃。
SFC手性分析條件:層析管柱:(S,S)-Whelk-O1 100*4.6 mm,3 μm;流動相:[超臨界二氧化碳-乙醇(0.05%二乙胺溶液v/v)];乙醇%:40%~40%,柱溫:35℃。
化合物18A-1:
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=621.3。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.42 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 6.83 (dd,J
=10.7, 16.6 Hz, 1H), 6.72-6.56 (m, 2H), 6.28 (dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.82 (br d,J
=10.1 Hz, 1H), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.70-4.35 (m, 3H), 3.83-3.68 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 3H), 1.83-1.65 (m, 3H), 1.16 (br d,J
=6.6 Hz, 3H), 1.11-1.00 (m, 3H)。
化合物18A-2:
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=621.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.42 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 6.83 (dd,J
=10.6, 16.8 Hz, 1H), 6.69-6.58 (m, 2H), 6.27 (dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.82 (br d,J
=11.0 Hz, 1H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.70-4.34 (m, 3H), 3.76 (br d,J
=11.5 Hz, 1H), 3.64-3.48 (m, 2H), 3.14 (br d,J
=9.3 Hz, 1H), 2.66 (td,J
=6.8, 13.6 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.80-1.67 (m, 3H), 1.14 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.11 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
步驟18:化合物18B-1和18B-2的分離
化合物18B經SFC分離純化(分離條件:層析管柱:REGIS (s,s) WHELK-O1 (250 mm*30 mm, 5 μm);流動相:[超臨界二氧化碳-乙醇];乙醇%:50%~50%),得:
化合物18B-1 (HPLC保留時間8.59 min;ee:100%)。
化合物18B-2 (HPLC保留時間8.53 min;ee:100%)。
HPLC分析條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150* 4.6 mm,5 μm;流動相:[水(0.06875%三氟乙酸溶液v/v)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液v/v)];乙腈%:10%~80%,柱溫:40℃。
SFC手性分析條件:層析管柱:(S,S)-Whelk-O1 100*4.6 mm,3 μm;流動相:[超臨界二氧化碳-乙醇(0.05%二乙胺溶液v/v)];乙醇%:40%~40%,柱溫:35℃。
18B-1:
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=621.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.42 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 6.83 (dd,J
=10.8, 16.8 Hz, 1H), 6.70-6.55 (m, 2H), 6.27 (dd,J
=1.7, 16.9 Hz, 1H), 5.82 (br d,J
=9.9 Hz, 1H), 5.04-4.93 (m, 1H), 4.70-4.34 (m, 3H), 3.75 (br d,J
=10.8 Hz, 1H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.17 (br d,J
=8.6 Hz, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 3H), 1.81-1.65 (m, 3H), 1.14 (br d,J
=6.6 Hz, 3H), 1.11-1.04 (m, 3H)。
18B-2:
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=621.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.42 (br d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 6.83 (br dd,J
=10.9, 16.6 Hz, 1H), 6.71-6.55 (m, 2H), 6.27 (br d,J
=16.8 Hz, 1H), 5.82 (br d,J
=9.5 Hz, 1H), 5.03-4.92 (m, 1H), 4.68-4.35 (m, 3H), 3.75 (br d,J
=11.2 Hz, 1H), 3.64-3.44 (m, 2H), 3.14 (br d,J
=8.4 Hz, 1H), 2.65 (td,J
=6.4, 13.1 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.84-1.66 (m, 3H), 1.19-1.12 (m, 3H), 1.11-0.97 (m, 3H)。
[實施例19:化合物19的製備]
步驟1:化合物19-3的製備
室溫(20℃)條件下,將化合物19-1 (9.5 g, 57.93 mmol)、化合物19-2 (29.20 g, 173.79 mmol)、1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(3.39 g, 4.63 mmol)及碳酸鉀(24.02 g, 173.79 mmol)溶於1,4-二氧六環(150 mL)及水(30 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌12 h。將體系冷卻至室溫,濃縮除去大部分溶劑後,向其中加入水(100 mL),用乙酸乙酯(80 mL×2)萃取,合併有機相,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物19-3。1
H NMR
(400 MHz, DMSO-d 6
) 8.39 (s, 1H), 5.57-5.51 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 2.06 (s, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=175.9。
步驟2:化合物19-4的製備
將化合物19-3 (10.37 g, 59.18 mmol)溶於甲醇(50 mL),氮氣氣氛下,向其中加入10%鈀碳(1 g)。加畢,將體系置換氫氣。氫氣氣氛下(15 psi),將體系於室溫(25℃)攪拌12 h。體系過濾,濾液濃縮。剩餘物溶於二氯甲烷(100 mL),用2 M鹽酸水溶液(50 mL)洗滌,水相用氫氧化鈉調節pH~9-10後,用二氯甲烷(100 mL)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物19-4,不經進一步純化直接用於下一步反應。1
H NMR
(400 MHz, DMSO-d 6
) 8.31 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.25-3.16 (m, 2H), 1.13 (d,J
=6.5 Hz, 12H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=180.0。
步驟3:化合物19-5的製備
室溫(20℃)條件下,將化合物3-8 (4.8 g, 11.37 mmol)、化合物19-4 (2.65 g, 14.78 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.2 g, 1.31 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(750 mg, 1.30 mmol)及碳酸銫(11.11 g, 34.11 mmol)溶於甲苯(40 mL)中。氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌16 h。將體系冷卻至室溫,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物19-5。1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ
8.97 (s, 1H), 8.90 (br d,J
=3.7 Hz, 1H), 7.67 (br dd,J
=2.0, 9.5 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 6.84-6.65 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.45-3.31 (m, 2H), 1.37-0.89 (m, 12H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=474.4。
步驟4:化合物19-6的製備
將化合物19-5 (3.75 g, 7.92 mmol)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(40 mL),0℃條件下,向其中分批加入氫化鈉(1.90 g, 47.52 mmol, 60% purity),將體系於0℃反應20 min後,向其中滴加乙醯氯(3.73 g, 47.52 mmol, 3.39 mL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系於室溫(25℃)反應16 h。向體系加入水(20 mL)淬滅反應,向其中加入飽和碳酸鉀水溶液,室溫(25℃)攪拌1 h後,用乙酸乙酯萃取(100 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~100%)得化合物19-6。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=516.3。
步驟5:化合物19-7的製備
室溫(20℃)條件下,將化合物19-6 (1 g, 1.94 mmol)溶於甲苯(10 mL),向其中加入三級丁醇鉀(1 M, 6.28 mL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系室溫(25℃)反應0.5 h。向體系加入水(20 mL)淬滅反應,用1 N鹽酸調節pH至中性,用乙酸乙酯萃取(30 mL×3),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物19-7,不經進一步純化直接用於下一步反應。1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 11.25 (br s, 1H), 9.48-9.16 (m, 1H), 7.53 (dd,J
=1.4, 8.5 Hz, 1H), 7.36 (dt,J
=6.7, 8.4 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.88-2.74 (m, 2H), 1.23 (dd,J
=6.7, 10.9 Hz, 6H), 1.14 (dd,J
=6.7, 11.6 Hz, 6H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=484.0。
步驟6:化合物19-8的製備
將化合物19-7 (1.3 g, 2.69 mmol)溶於冰醋酸(15 mL),室溫(20℃)條件下,向體系滴加硝酸(3.11 g, 49.42 mmol, 2.22 mL)。滴加完畢後,將體系升溫至80℃攪拌2 h。將體系降至室溫後,濃縮除去大部分冰醋酸,剩餘物倒入冰水(50 mL)中,析出沉澱,過濾,濾餅水洗後乾燥,得化合物19-8,不經進一步純化直接用於下一步。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.02 (s, 1H), 7.80 (br d,J
=9.0 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 1H), 6.99-6.85 (m, 2H), 3.73-3.63 (m, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.91-2.75 (m, 2H), 1.33-0.90 (m, 12H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=529.0。
步驟7:化合物19-9的製備
將化合物19-8 (800 mg, 1.51 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(1.17 g, 9.08 mmol, 1.58 mL)溶於乙腈(10 mL),室溫條件下,向其中加入三氯氧磷(696.32 mg, 4.54 mmol, 422.01 μL)。加畢,將體系升溫至80℃攪拌2 h。將體系濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~100%)得化合物19-9。1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 9.18 (s, 1H), 7.88 (br d,J
=8.6 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 1H), 6.87-6.68 (m, 2H), 3.82-3.66 (m, 3H), 2.89-2.61 (m, 2H), 1.39-1.07 (m, 12H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=547.0。
步驟8:化合物19-10的製備
將化合物19-9 (400 mg, 731.36 μmol)、1-11 (252.65 mg, 1.10 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(473.56 mg, 3.66 mmol, 638.22 μL)溶於乙腈(10 mL)中。氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌1 h。體系濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~100%)得化合物19-10。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=741.1。
步驟9:化合物19-11的製備
將化合物19-10 (270 mg, 364.49 μmol)及4 Å分子篩(1 g)溶於N-
甲基吡咯烷酮(8 mL)中,室溫條件下,向其中加入雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(1 M, 1.09 mL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至130℃攪拌16 h。將體系冷卻到室溫,向其中加入水(20 mL),用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取,有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~100%)得化合物19-11。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=694.1。
步驟10:化合物19-12的製備
將化合物19-11 (60 mg, 86.49 μmol)溶於無水二氯甲烷(2 mL),0℃條件下,向其中加入三溴化硼(108.33 mg, 432.43 μmol, 41.67 μL)。加畢,氮氣氣氛下,體系升溫至室溫(25℃)攪拌2 h。向體系加入甲醇(5 mL)並攪拌10 min。體系濃縮後凍乾得化合物19-12 (氫溴酸鹽),不經進一步純化直接用於下一步。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=580.1。
步驟11:化合物19A與19B的製備
將化合物19-12 (70 mg, 120.77 μmol,氫溴酸鹽)溶於四氫呋喃(2 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(6.05 g, 71.99 mmol, 2.80 mL),室溫(25℃)條件下,向其中加入丙烯酸酐(15.23 mg, 120.77 μmol)。加畢,體系於室溫(25℃)攪拌30 min。向體系中加入甲醇(2 mL)及飽和碳酸鉀水溶液(2 mL)的水溶液,繼續室溫(25℃)攪拌1 h。向體系加水(10 mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(10 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品依次經中壓柱層析純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)=0~10%)及高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex Gemini-NX 150*30 mm*5 μm;流動相:[水(0.05%氨水溶液)-乙腈];乙腈%:42%~72% 7 min),得化合物19A及19B。
化合物19A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 9.06 (s, 1H), 7.55 (br d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.29-7.15 (m, 1H), 6.82 (dd,J
=10.4, 16.8 Hz, 1H), 6.72-6.58 (m, 2H), 6.27 (dd,J
=2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=11.7 Hz, 1H), 4.64-4.09 (m, 4H), 3.83-3.41 (m, 3H), 3.12 (br s, 1H), 2.81-2.63 (m, 2H), 1.84-1.63 (m, 3H), 1.18-1.06 (m, 12H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=634.3。
HPLC 91% 純度;保留時間3.84 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge Shield RP-18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.2mL/L氨水溶液)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
化合物19B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 9.07 (s, 1H), 7.56 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 1H), 6.82 (br dd,J
=10.6, 17.0 Hz, 1H), 6.72-6.59 (m, 2H), 6.27 (dd,J
=1.8, 16.5 Hz, 1H), 5.82 (br d,J
=10.1 Hz, 1H), 4.67-4.09 (m, 4H), 3.82-3.42 (m, 3H), 3.13 (br s, 1H), 2.82-2.63 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 3H), 1.17-1.04 (m, 12H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=634.3。
HPLC 91% 純度;保留時間3.88 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge Shield RP-18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.2 mL/L氨水溶液)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
[實施例20:化合物20的製備]
步驟1:化合物20-1的製備
將化合物19-9 (390 mg, 713.08 μmol)、7-1 (276.30 mg, 1.07 mmol)及N,N-
二異丙基乙基胺(461.72 mg, 3.57 mmol, 622.27 μL)溶於乙腈(10 mL)中。氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌12 h。體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~100%)得化合物20-1。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=769.1。
步驟2:化合物20-2的製備
將化合物20-1 (400 mg, 520.31 μmol)、鐵粉(116.52 mg, 2.09 mmol)溶於乙酸(7 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌45 min。體系濃縮,加入二氯甲烷(20 mL)稀釋後,過濾,濾液經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物20-2,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=707.2。
步驟3:化合物20-3的製備
將化合物20-2 (100 mg, 141.49 μmol)及碳酸鉀(52.99 mg, 383.44 μmol)溶於丙酮(2 mL)中,室溫(25℃)條件下,向其中加入碘甲烷(271.12 mg, 1.91 mmol, 118.91 μL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至40℃攪拌16 h。將體系濃縮,加入二氯甲烷(10 mL)及水(10 mL)分液萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥後,過濾,濾液濃縮得化合物20-3,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=721.3。
步驟4:化合物20-4的製備
將化合物20-3 (100 mg, 138.74 μmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中,向其中加入三溴化硼(1 M, 1 mL),反應於20℃攪拌16 h。反應液用甲醇(10 mL)淬滅,攪拌10 min,減壓濃縮得化合物20-4 (氫溴酸鹽),不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=607.1。
步驟5:化合物20的製備
將化合物20-4 (100 mg, 164.84 μmol, 氫溴酸鹽)溶於四氫呋喃(2 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(13.85 mg, 164.84 μmol, 6.41 μL),室溫(25℃)條件下,向其中加入丙烯酸酐(20.79 mg, 164.84 μmol)。加畢,體系於室溫(25℃)攪拌30 min。向體系中加入甲醇(2 mL)及飽和碳酸鉀水溶液(2 mL)的水溶液,繼續室溫(25℃)攪拌1 h。向體系加水(10 mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(10 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex Gemini-NX 150*30 mm*5 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈];乙腈%:50%~80% 9 min),得化合物20A及20B。
化合物20A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 9.08 (s, 1H), 7.68 (br d,J
=9.1 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.12 (dd,J
=11.0, 16.8 Hz, 1H), 6.71-6.57 (m, 2H), 6.32-6.17 (m, 1H), 5.86-5.74 (m, 1H), 4.79-4.42 (m, 3H), 4.02-3.86 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.04-2.85 (m, 2H), 2.68-2.52 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.21 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.17-1.07 (m, 9H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=661.1。
HPLC 95% 純度;保留時間10.49 min。
分離條件:層析管柱:WELCH ΜLtimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
化合物20B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 9.08 (s, 1H), 7.68 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.12 (dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.72-6.59 (m, 2H), 6.32-6.17 (m, 1H), 5.87-5.74 (m, 1H), 4.86-4.44 (m, 2H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.52-3.34 (m, 4H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 3H), 1.23-1.03 (m, 12H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=661.1。
HPLC 94% 純度;保留時間10.82 min。
分離條件:層析管柱:WELCH ΜLtimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
[實施例21:化合物21的製備]
步驟1:化合物21-1的製備
將化合物3-13 (500 mg, 965.47 μmol)、7-1 (374.09 mg, 1.45 mmol)及N,N-
二異丙基乙基胺(625.15 mg, 4.84 mmol, 842.52 μL)溶於乙腈(10 mL)中。氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌12 h。體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~100%)得化合物21-1。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=740.2。
步驟2:化合物21-2的製備
將化合物21-1 (500 mg, 675.92 μmol)、鐵粉(151.36 mg, 2.71 mmol)溶於乙酸(8 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌45 min。體系濃縮,加入二氯甲烷(20 mL)稀釋後,過濾,濾液經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物21-2,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=678.1。
步驟3:化合物21-3的製備
將化合物21-2 (120 mg, 177.07 μmol)及碳酸鉀(66.31 mg, 479.77 μmol)溶於丙酮(2 mL)中,室溫(25℃)條件下,向其中加入碘甲烷(339.29 mg, 2.39 mmol, 148.81 μL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至40℃攪拌16 h。將體系濃縮,加入二氯甲烷(10 mL)及水(10 mL)分液萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥後,過濾,濾液濃縮得化合物21-3,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=692.2。
步驟4:化合物21-4的製備
將化合物21-3 (100 mg, 144.56 μmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中,向其中加入三溴化硼(181.08 mg, 722.82 μmol, 69.65 μL),反應於25℃攪拌2 h。反應液用甲醇(10 mL)淬滅,攪拌10 min,減壓濃縮得化合物21-4 (氫溴酸鹽),不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=578.1。
步驟5:化合物21A及21B的製備
將化合物21-4 (100 mg, 151.86 μmol,氫溴酸鹽)溶於四氫呋喃(2 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(4.62 g, 55.01 mmol, 2.14 mL),室溫(25℃)條件下,向其中加入丙烯酸酐(19.15 mg, 151.86 μmol)。加畢,體系於室溫(25℃)攪拌30 min。向體系中加入甲醇(2 mL)及碳酸鉀水溶液(2 mL),繼續室溫(25℃)攪拌1 h。向體系加水(10 mL)稀釋後,用乙酸乙酯萃取(10 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨溶液)-乙腈];乙腈%:38%~68% 9 min),得化合物21A及21B。
化合物21A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.45 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.68 (br d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.12 (dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.72-6.60 (m, 2H), 6.30-6.21 (m, 1H), 5.84-5.74 (m, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.75 (br d,J
=13.0 Hz, 1H), 4.67-4.48 (m, 1H), 3.91 (br d,J
=12.1 Hz, 2H), 3.44 (d,J
=3.7 Hz, 3H), 3.03-2.47 (m, 2H), 2.29-1.90 (m, 3H), 1.75-1.62 (m, 3H), 1.26-1.06 (m, 6H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=632.2。
化合物21B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.45 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.67 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.12 (dd,J
=10.8, 17.0 Hz, 1H), 6.72-6.59 (m, 2H), 6.31-6.20 (m, 1H), 5.85-5.75 (m, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.75 (br d,J
=13.0 Hz, 1H), 4.66-4.44 (m, 1H), 3.91 (br d,J
=11.9 Hz, 2H), 3.44 (d,J
=4.0 Hz, 3H), 3.03-2.49 (m, 2H), 2.24-1.94 (m, 3H), 1.75-1.63 (m, 3H), 1.23-1.01 (m, 6H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=632.3。
步驟6:化合物21A異構物的拆分
非鏡像異構物化合物21A經SFC純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex-CellμLose-2 (250 mm*30 mm, 10 μm);流動相:[0.1%氨水 甲醇];甲醇%:40%~40%)。濃縮後,得化合物21A-1及化合物21A-2。
化合物21A-1:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.45 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.12 (dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.72-6.57 (m, 2H), 6.31-6.18 (m, 1H), 5.86-5.74 (m, 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 4.80-4.45 (m, 2H), 4.02-3.86 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 3H), 3.03-2.85 (m, 1H), 2.64-2.48 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.74-1.65 (m, 3H), 1.10 (dd,J
=6.8, 12.3 Hz, 6H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=632.2。
HPLC 92% 純度;保留時間8.18 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm 5μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC 90% ee. 保留時間4.707 min。
分離條件:層析管柱:Cellulose 2 100*4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);甲醇:5%~40% 4 min,40% 2.5 min,5% 1.5 min;流速:2.8 mL/min。
化合物21A-2:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.68 (br d,J
=8.9 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.12 (dd,J
=10.7, 17.0 Hz, 1H), 6.72-6.60 (m, 2H), 6.31-6.19 (m, 1H), 5.87-5.75 (m, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.80-4.30 (m, 2H), 4.01-3.84 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.04-2.88 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 3H), 1.23 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.14 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=632.2。
HPLC 98% 純度;保留時間8.17 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm 5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC 100% ee. 保留時間5.145 min。
分離條件:層析管柱:Cellulose 2 100*4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);甲醇:5%~40% 4 min,40% 2.5 min,5% 1.5 min;流速:2.8 mL/min。
步驟7:化合物21B異構物的拆分
非鏡像異構物化合物21B經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm);流動相:[0.1%氨水 乙醇];乙醇%:35%~35%)。濃縮後,得化合物21B-1及化合物21B-2。
化合物21B-1:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.73-7.59 (m, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.12 (dd,J
=10.7, 16.8 Hz, 1H), 6.72-6.56 (m, 2H), 6.32-6.17 (m, 1H), 5.87-5.73 (m, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.80-4.38 (m, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 3H), 3.03-2.87 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.75-1.63 (m, 3H), 1.19 (dd,J
=6.7, 20.0 Hz, 6H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=632.1。
HPLC 99% 純度;保留時間8.38 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm 5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC 100% ee. 保留時間4.041 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物21B-2:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.45 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.12 (dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.73-6.59 (m, 2H), 6.30-6.19 (m, 1H), 5.86-5.72 (m, 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 4.80-4.36 (m, 2H), 4.02-3.85 (m, 2H), 3.54-3.41 (m, 3H), 3.02-2.85 (m, 1H), 2.54 (td,J
=6.6, 13.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.75-1.64 (m, 3H), 1.16-1.00 (m, 6H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=632.1。
HPLC 99% 純度;保留時間8.30 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm 5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC 100% ee. 保留時間4.707 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
[實施例22:化合物22的製備]
步驟1:化合物22-1的製備
將化合物21-2 (80 mg, 118.04 μmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中,向其中加入三溴化硼(147.86 mg, 590.22 μmol, 56.87 μL),反應於25℃攪拌2 h。反應液用甲醇(10 mL)淬滅,攪拌10 min,減壓濃縮得化合物22-1 (氫溴酸鹽),不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=564.1。
步驟2:化合物22A及22B的製備
將化合物22-1 (80 mg, 124.13 μmol,氫溴酸鹽)溶於四氫呋喃(2 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(3.78 g, 44.97 mmol, 1.75 mL),室溫(25℃)條件下,向其中加入丙烯酸酐(15.65 mg, 124.13 μmol)。加畢,體系於室溫(25℃)攪拌30 min。向體系中加入甲醇(2 mL)及碳酸鉀水溶液(2 mL),繼續室溫(25℃)攪拌1 h。向體系加水(10 mL)稀釋後,用乙酸乙酯萃取(10 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm;流動相:[水(10mM 碳酸氫銨溶液)-乙腈];乙腈%:37%~67% 9 min),得化合物22A及22B。
化合物22A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
)
δ 8.44 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.63 (br d,J
=9.0 Hz, 1H), 7.32-7.17 (m, 2H), 7.09 (br dd,J
=10.7, 17.1 Hz, 1H), 6.74-6.57 (m, 2H), 6.29-6.18 (m, 1H), 5.84-5.75 (m, 1H), 4.82-4.46 (m, 3H), 4.13-3.72 (m, 2H), 3.17-2.97 (m, 1H), 2.80-2.67 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 3H), 1.76-1.58 (m, 3H), 1.20-1.05 (m, 6H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=618.2。
化合物22B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.63 (br d,J
=9.0 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.10 (dd,J
=10.8, 16.8 Hz, 1H), 6.73-6.59 (m, 2H), 6.31-6.18 (m, 1H), 5.88-5.72 (m, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.80 (br d,J
=13.9 Hz, 1H), 4.71-4.39 (m, 1H), 4.11-3.77 (m, 2H), 3.03 (br t,J
=9.0 Hz, 1H), 2.73 (td,J
=6.9, 10.1 Hz, 1H), 2.07 (d,J
=13.0 Hz, 3H), 1.74-1.60 (m, 3H), 1.19-1.05 (m, 6H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=618.2 & 618.1。
步驟3:化合物22A異構物的拆分
非鏡像異構物化合物21A經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm*30 mm, 5 μm);流動相:[Neu-乙醇];乙醇%:50%~50%)。濃縮後,得化合物22A-1及化合物22A-2。
化合物22A-1:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.63 (br d,J
=9.0 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.09 (dd,J
=10.8, 17.0 Hz, 1H), 6.73-6.60 (m, 2H), 6.31-6.18 (m, 1H), 5.87-5.72 (m, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.66-4.46 (m, 1H), 4.08-3.83 (m, 2H), 3.17-3.00 (m, 1H), 2.83-2.68 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.74-1.63 (m, 3H), 1.18 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.09 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=618.1。
HPLC 100% 純度;保留時間7.85 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm 5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC 100% ee. 保留時間4.917 min。
分離條件:層析管柱:Chiralcel OD-3 100*4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 4 min,40% 2.5 min,5% 1.5 min;流速:2.8 mL/min。
化合物22A-2:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.73-7.57 (m, 1H), 7.33-7.19 (m, 2H), 7.10 (dd,J
=10.7, 17.1 Hz, 1H), 6.71-6.57 (m, 2H), 6.32-6.17 (m, 1H), 5.88-5.73 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.83-4.50 (m, 2H), 4.10-3.84 (m, 2H), 3.14-2.98 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.76-1.63 (m, 3H), 1.14 (dd,J
=6.8, 9.9 Hz, 6H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=618.1。
HPLC 99.3% 純度;保留時間7.91 min。
分離條件:層析管柱:WELCH ΜLtimate LP-C18 150*4.6 mm 5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC 98.5% ee. 保留時間5.310 min。
分離條件:層析管柱:Chiralcel OD-3 100*4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 4 min,40% 2.5 min,5% 1.5 min;流速:2.8 mL/min。
步驟4:化合物22B異構物的拆分
非鏡像異構物化合物21A經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm*30 mm, 5 μm);流動相:[Neu-甲醇];甲醇%:40%~40%)。濃縮後,得化合物22B-1及化合物22B-2。
化合物22B-1:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.63 (br d,J
=9.0 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.09 (dd,J
=10.7, 17.1 Hz, 1H), 6.70-6.61 (m, 2H), 6.29-6.17 (m, 1H), 5.83-5.74 (m, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.64-4.48 (m, 1H), 4.06-3.85 (m, 2H), 3.14-2.98 (m, 1H), 2.81-2.64 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.74-1.65 (m, 3H), 1.15 (dd,J
=6.8, 18.3 Hz, 6H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=618.1。
HPLC 93.6% 純度;保留時間8.14 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm 5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC 100% ee. 保留時間3.589 min。
分離條件:層析管柱:Chiralcel OD-3 100*4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);甲醇:40%~40%;流速:2.8 mL/min。
化合物22B-2:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.63 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.09 (dd,J
=10.7, 17.1 Hz, 1H), 6.72-6.58 (m, 2H), 6.29-6.18 (m, 1H), 5.83-5.73 (m, 1H), 4.99-4.91 (m, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.67-4.42 (m, 1H), 4.09-3.86 (m, 2H), 3.14-2.97 (m, 1H), 2.80-2.62 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 3H), 1.75-1.64 (m, 3H), 1.16 (br d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.08 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=618.1。
HPLC 99.3% 純度;保留時間8.12 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm 5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC 97.8% ee. 保留時間4.079 min。
分離條件:層析管柱:Chiralcel OD-3 100*4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);甲醇:40%~40%;流速:2.8 mL/min。
[實施例23:化合物23的製備]
步驟1:化合物23-1的製備
氮氣保護條件下,化合物18-6 (450 mg, 842.16 μmol)溶於乙腈(8 mL)中,依次加入二異丙基乙基胺(545.29 mg, 4.22 mmol, 734.90 μL)和化合物JMKX-1805-Inter 5A (326.31 mg, 1.26 mmol),反應升溫至80℃攪拌12 h。反應液減壓濃縮,粗品經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/0~0/1),得化合物23-1。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=756.2。
步驟2:化合物23-2的製備
將化合物23-1 (200 mg, 264.48 μmol)、鐵粉(59.23 mg, 1.06 mmol)溶於乙酸(5 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌45 min。體系濃縮,加入二氯甲烷(20 mL)稀釋後,過濾,濾液經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物23-2,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=694.1。
步驟3:化合物23-3的製備
將化合物23-2 (150 mg, 216.09 μmol)及碳酸鉀(80.94 mg, 585.60 μmol)溶於丙酮(2 mL)中,室溫(25℃)條件下,向其中加入碘甲烷(414.06 mg, 2.92 mmol, 181.61 μL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至40℃攪拌16 h。將體系濃縮,加入二氯甲烷(10 mL)及水(10 mL)分液萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥後,過濾,濾液濃縮得化合物23-3,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=708.1。
步驟4:化合物23-4的製備
將化合物23-3 (110 mg, 155.33 μmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中,向其中加入三溴化硼(1 M, 776.63 μL),反應於20℃攪拌2 h。反應液用甲醇(5 mL)淬滅,攪拌10 min,減壓濃縮得化合物23-4 (氫溴酸鹽),不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=594.1。
步驟5:化合物23A及23B的製備
將化合物23-4 (130 mg, 153.92 μmol,氫溴酸鹽)溶於四氫呋喃(5 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(4.32 g, 51.42 mmol, 2 mL),室溫(25℃)條件下,向其中加入丙烯酸酐(19.41 mg, 153.92 μmol)。加畢,體系於室溫(25℃)攪拌30 min。向體系中加入甲醇(2 mL)及飽和碳酸鉀水溶液(2 mL)的水溶液,繼續室溫(25℃)攪拌1 h。向體系加水(10 mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(10 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈];乙腈%:44%~74% 9 min),得化合物23A及23B。
化合物23A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.30-7.07 (m, 3H), 6.72-6.57 (m, 2H), 6.32-6.19 (m, 1H), 5.86-5.75 (m, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.80-4.48 (m, 2H), 4.01-3.84 (m, 2H), 3.44 (d,J
=3.8 Hz, 3H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.62-2.47 (m, 1H), 2.22-1.97 (m, 3H), 1.77-1.62 (m, 3H), 1.25-1.04 (m, 6H)。MS (ESI)m/z
(M+H)+
=648.1。
化合物23B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.31-7.06 (m, 3H), 6.74-6.57 (m, 2H), 6.30-6.20 (m, 1H), 5.86-5.76 (m, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.76 (br d,J
=13.3 Hz, 2H), 4.03-3.87 (m, 2H), 3.44 (d,J
=3.8 Hz, 3H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H), 2.25-1.93 (m, 3H), 1.75-1.64 (m, 3H), 1.24-1.00 (m, 6H)。MS (ESI)m/z
(M+H)+
=648.1。
步驟6:化合物23A異構物的拆分
非鏡像異構物化合物23A經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALCEL OJ H (250 mm*30 mm, 5 μm);流動相:[0.1%氨水 異丙醇];異丙醇%:35%~35%)。濃縮後,得化合物23A-1 (2.46 mg, yield 12.30%)及23A-2 (4.07 mg, yield 20.35%)。
化合物23A-1:1
H NMR (400 MHz, Acetonitrile-d3
) δ 8.45 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.28 (dt,J
=6.9, 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.02 (dd,J
=10.6, 16.9 Hz, 1H), 6.77-6.69 (m, 2H), 6.26-6.15 (m, 1H), 5.79-5.67 (m, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.69-4.31 (m, 1H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.20 (br d,J
=12.3 Hz, 1H), 3.01-2.80 (m, 1H), 2.59 (td,J
=6.6, 13.3 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.67-1.58 (m, 3H), 1.06 (d,J
=6.7 Hz, 3H), 1.01 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=648.2。
SFC保留時間2.544 min。
分離條件:層析管柱:Chiralcel OJ-3 100 mm×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 4 min,40% 2.5 min,5% 1.5 min;流速:2.8 mL/min。
化合物23A-2:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.48 (d,J
=5.2 Hz, 1H), 8.02 (d,J
=1.4 Hz, 1H), 7.37 (br d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.23 (dt,J
=6.8, 8.3 Hz, 1H), 7.11 (dd,J
=10.8, 17.0 Hz, 1H), 6.73-6.59 (m, 2H), 6.31-6.18 (m, 1H), 5.86-5.73 (m, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.75 (br d,J
=13.0 Hz, 2H), 3.98-3.84 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.14-2.86 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.76-1.63 (m, 3H), 1.25 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.15 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=648.2。
SFC保留時間2.670 min。
分離條件:層析管柱:Chiralcel OJ-3 100 mm×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 4 min,40% 2.5 min,5% 1.5 min;流速:2.8 mL/min。
步驟7:化合物23B異構物的拆分
非鏡像異構物化合物23B經SFC純化(分離條件:層析管柱:REGIS (s,s) WHELK-O1 (250 mm*30 mm, 5 μm);流動相:[0.1%氨水 乙醇];乙醇%:40%~40%)。濃縮後,得化合物23B-1及化合物23B-2。
化合物23B-1:1
H NMR (400 MHz, Acetonitrile-d3
) δ 8.43 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 7.12 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.01 (dd,J
=10.6, 16.9 Hz, 1H), 6.77-6.66 (m, 2H), 6.25-6.13 (m, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.67-4.31 (m, 1H), 3.83-3.66 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 3H), 3.21 (d,J
=11.2 Hz, 1H), 3.01-2.81 (m, 2H), 2.10 (br s, 3H), 1.66-1.54 (m, 3H), 1.12 (d,J
=6.7 Hz, 3H), 1.07 (d,J
=6.7 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=648.2。
SFC保留時間5.051 min。
分離條件:層析管柱:(S,S)-Whelk-O1 100 mm×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 4 min,40% 2.5 min,5% 1.5 min;流速:2.8 mL/min。
化合物23B-2:1
H NMR (400 MHz, Acetonitrile-d3
) δ 8.46 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.20 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.02 (dd,J
=10.6, 16.8 Hz, 1H), 6.78 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 6.27-6.14 (m, 1H), 5.79-5.67 (m, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.65 (d,J
=13.6 Hz, 1H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 3H), 3.20 (br d,J
=12.2 Hz, 1H), 3.04-2.80 (m, 1H), 2.57 (td,J
=6.6, 13.3 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.06 (d,J
=6.7 Hz, 3H), 0.97 (d,J
=6.7 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=648.2。
SFC保留時間5.618 min。
分離條件:層析管柱:(S,S)-Whelk-O1 100 mm×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 4 min,40% 2.5 min,5% 1.5 min;流速:2.8 mL/min。
[實施例24:化合物24的製備]
步驟1:化合物24-1的製備
將化合物21-2 (100 mg, 147.56 μmol)及碳酸鉀(123 mg, 889.98 μmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(3 mL)中,室溫(25℃)條件下,向其中加入2-溴-N
,N-
二甲基乙胺(100 mg, 429.29 μmol, HBr)及碘化鉀(25 mg, 150.60 μmol)。加畢,將體系升溫至100℃攪拌16 h。將體系用乙酸乙酯(30 mL)稀釋後,依次用水(20 mL)及飽和食鹽水(20 mL)洗滌,有機相經無水硫酸鈉乾燥後,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=1/15),得化合物24-1。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=749.4。
步驟2:化合物24-2的製備
將化合物24-1 (45 mg, 60.09 μmol)溶於二氯甲烷(0.5 mL)中,向其中加入三溴化硼(1 M, 1 mL),氮氣氣氛下,將反應於室溫(20℃)攪拌8 h。反應液用甲醇(5 mL)淬滅,攪拌10 min,減壓濃縮得化合物24-2 (氫溴酸鹽),不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=635.2。
步驟3:化合物24A、24B、24C及24D的製備
將化合物24-2 (45 mg, 62.88 μmol,氫溴酸鹽)溶於四氫呋喃(2 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(2.16 g, 25.71 mmol, 1 mL),室溫(25℃)條件下,向其中加入丙烯酸酐(15 mg, 118.94 μmol)的四氫呋喃(0.5 mL)溶液。加畢,體系於室溫(25℃)攪拌2 h。向體系中加入甲醇(1 mL)及飽和碳酸鉀水溶液(2 M, 1 mL),繼續室溫(25℃)攪拌1.5 h。向體系加水(10 mL)稀釋,用1 N HCl調節pH~7,用乙酸乙酯萃取(20 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈];乙腈%:40%~70% 9 min)後再經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm*30 mm, 10 μm);流動相:[0.1%氨水 異丙醇];異丙醇%:25%~25%及DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm);流動相:[0.1%氨水 乙醇];乙醇%:25%~25%)。濃縮後,得化合物24A、24B、24C及24D。
化合物24A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.46 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.11 (dd,J
=10.8, 16.8 Hz, 1H), 6.74-6.59 (m, 2H), 6.24 (d,J
=15.1 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=10.8 Hz, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 4.75 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 4.64-4.46 (m, 1H), 4.40-4.24 (m, 1H), 4.13 (br s, 1H), 4.05-3.88 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.03 (br d,J
=14.6 Hz, 1H), 2.83-2.49 (m, 7H), 2.21 (s, 3H), 1.78-1.67 (m, 3H), 1.13 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.03 (d,J
=6.5 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=689.2。
SFC 保留時間3.949 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150 mm×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 5 min,40%~5% 0.5 min,5% 1.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物24B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.35 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.59 (br d,J
=9.3 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 7.03 (dd,J
=10.8, 17.0 Hz, 1H), 6.60-6.47 (m, 2H), 6.21-6.06 (m, 1H), 5.71 (br d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 4.65 (br d,J
=13.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.22 (br dd,J
=7.8, 15.8 Hz, 2H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.04 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 2.63-2.35 (m, 3H), 2.20-2.06 (m, 9H), 1.65-1.56 (m, 3H), 1.00 (dd,J
=6.8, 15.0 Hz, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=689.4。
SFC保留時間3. 389 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150 mm×4.6mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 5 min,40%-5% 0.5 min,5% 1.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物24C:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.45 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.70 (br d,J
=9.3 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.13 (dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.75-6.60 (m, 2H), 6.23 (d,J
=15.1 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=12.3 Hz, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.74 (br d,J
=12.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.30 (br d,J
=6.8 Hz, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 1H), 2.71 (br s, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.40-2.24 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.74-1.66 (m, 3H), 1.24 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.13 (d,J
=6.5 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=689.4。
SFC保留時間3.917 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150 mm×4.6mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 5 min,40%~5% 0.5 min,5% 1.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物24D:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.43 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.68 (br d,J
=7.7 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 7.11 (br dd,J
=10.5, 16.9 Hz, 1H), 6.71-6.58 (m, 2H), 6.28-6.14 (m, 1H), 5.79 (br d,J
=10.8 Hz, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.72 (br d,J
=12.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.28 (br t,J
=6.5 Hz, 2H), 4.01-3.84 (m, 2H), 3.21-3.08 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.64 (br s, 1H), 2.52 (br s, 1H), 2.35-2.14 (m, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.72-1.62 (m, 3H), 1.21 (br d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.14 (br d,J
=6.6 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=689.4。
SFC保留時間4.278 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150 mm×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 5 min,40%~5% 0.5 min,5% 1.5 min;流速:2.5 mL/min。
[實施例25:化合物25A、25B的製備]
步驟1:化合物25-1的製備
將化合物8-9 (426 mg, 1.0 mmol)、7-1 (286 mg, 1.1 mmol)、N
,N-
二異丙基乙基胺(0.2 mL)溶於乙腈(10 mL)中,將體系升溫至100℃攪拌4 h。體系濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~35%)得化合物25-1。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=649.0。
步驟2:化合物25-2的製備
將化合物25-1 (326 mg, 0.502 mmol)、鐵粉(200 mg, 3.6 mmol)溶於乙酸(15 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至85℃攪拌1 h。體系經矽藻土過濾,濾液濃縮,殘餘物溶於乙酸乙酯,用飽和碳酸氫鈉洗滌,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物25-2。不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=587.0。
步驟3:化合物25-3的製備
將化合物25-2 (277 mg, 0.5 mmol)、化合物2-3 (282 mg, 1 mmol)、四(三苯基膦)鈀(150 mg, 0.125 mmol)、碳酸鉀(138 mg, 1 mmol)溶於二氧六環(18 mL)和水(1.8 mL)的混合溶液中。氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌反應2 h。體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物25-3。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=707.2。
步驟4:化合物25-4的製備
將化合物25-3 (40 mg, 0.057 mmol)及碳酸鉀(21 mg, 0.15 mmol)溶於丙酮(3 mL)中,室溫(20℃)條件下,向其中加入碘甲烷(21 mg, 0.15 mmol)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至60℃攪拌3 h。將體系降至室溫,濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物25-4。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=721.2。
步驟5:化合物25-5的製備
將化合物25-4 (50 mg, 0.069 mmol)、鹽酸(6 N, 2 mL)加入甲醇(2 mL)及四氫呋喃(0.2 mL)的混合溶液。將體系升溫至55℃反應10 min。體系濃縮得粗品化合物25-5,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=577.2。
步驟6:化合物25的製備
將化合物25-5 (40 mg, 0.069 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中,將體系冷卻至0℃,向其中滴加三乙胺(39 mg, 0.39 mmol)和丙烯醯氯(23 mg, 0.26 mmol),將體系在0℃反應0.5 h。將體系用甲醇淬滅後,濃縮得粗品。粗品溶於甲醇(5 mL)中,向其中加入碳酸鉀(140 mg),加畢,將體系在室溫(20℃)條件下攪拌30 min。將體系用鹽酸調節pH~6,用二氯甲烷(10 mL)與水(10 mL)分液萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Kinetex®
5 µm F5 100 Å LC Column 150×21.2 mm,流動相:水(0.1% FA)-乙腈;乙腈22%~42% 9 min;流速30 mL/min)得化合物25。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=631.2。
步驟7:化合物25A及25B的製備
非鏡像異構物化合物25經SFC純化(ChiralPak AD,250×30 mm I.D.,10 µm;流動相:[CO2
-乙醇(0.1%氨水)];乙醇%:35%;流速:80 mL/min;柱溫:38℃)。濃縮後,得化合物25A及化合物25B。
化合物25A1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.07 (s, 1H), 8.44 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 7.03 (dd,J
=16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.76-6.63 (m, 2H), 6.15 (dd,J
=16.8, 2.5 Hz, 1H), 5.77 (dd,J
=10.6, 2.5 Hz, 1H), 4.85-4.72 (m, 1H), 4.62 (d,J
=14.0 Hz, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.76 (dd,J
=14.1, 4.3 Hz, 1H), 3.51-3.39 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.76 (p,J
=6.8 Hz, 1H), 1.81 (d,J
=9.0 Hz, 3H), 1.53 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.11 (d,J
=6.6 Hz, 3H), 0.96 (d,J
=6.6 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=631.2。
SFC 100% ee. 保留時間4.102 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak AD-3,150×4.6 mm I.D.,3 µm;流動相:[CO2
-乙醇(0.05% DEA)];乙醇%:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min;柱溫:35℃。
化合物25B1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.98 (d,J
=14.4 Hz, 1H), 8.36 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.16 (d,J
=8.5 Hz, 2H), 6.96 (dd,J
=16.9, 10.6 Hz, 1H), 6.69-6.54 (m, 2H), 6.08 (dd,J
=16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.69 (dd,J
=10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.54 (d,J
=14.1 Hz, 1H), 4.05-3.87 (m, 1H), 3.68 (dd,J
=14.1, 4.3 Hz, 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 2.93-2.79 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 1.92 (d,J
=3.2 Hz, 3H), 1.46 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.96 (d,J
=6.6 Hz, 3H), 0.85-0.73 (m, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=631.2。
SFC 100% ee. 保留時間5.424 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak AD-3,150×4.6 mm I.D.,3 µm;流動相:[CO2
-乙醇(0.05% DEA)];乙醇%:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min;柱溫:35℃。
[實施例26:化合物26的製備]
步驟1:化合物26-2的製備
將化合物23-2 (400 mg, 576.23 μmol)及碳酸銫(563.24 mg, 1.73 mmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(5 mL)中,室溫(25℃)條件下,向其中加入化合物26-2 (185.98 mg, 1.73 mmol)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至120℃攪拌3 h。將體系濃縮,加入乙酸乙酯(20 mL)稀釋後過濾,濾液經飽和食鹽水洗滌,有機相經無水硫酸鈉乾燥後,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經矽膠柱層析純化 (二氯甲烷/甲醇(v/v)=1/10),得化合物26-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=765.5。
步驟2:化合物26-3的製備
將化合物26-2 (230 mg, 345.78 μmol)溶於二氯甲烷(1 mL)中,向其中加入三溴化硼(1 M, 407.10 μL),反應於20℃攪拌16 h。反應液用甲醇(5 mL)淬滅,攪拌10 min。向體系加飽和碳酸氫鈉(30 mL),用二氯甲烷萃取(30 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥後,過濾,濾液濃縮得化合物26-3,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=651.3。
步驟3:化合物26A及26B的製備
將化合物26-3 (280 mg, 430.01 μmol)溶於四氫呋喃(3 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(4.32 g, 51.42 mmol, 2 mL),室溫(25℃)條件下,向其中加入丙烯酸酐(108.46 mg, 860.02 μmol)。加畢,體系於室溫(25℃)攪拌30 min。向體系加水(10 mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(10 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈];乙腈%:55%~85% 9 min)後,再經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm);流動相:[CO2
-(0.1%氨水)異丙醇];異丙醇%:35%~35%)。濃縮後,得化合物26A、26B、26C及26D。
化合物26A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.13 (dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.69 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 6.63 (t,J
=8.8 Hz, 1H), 6.30-6.19 (m, 1H), 5.86-5.75 (m, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.75 (br d,J
=13.8 Hz, 1H), 4.67-4.44 (m, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 4.03-3.85 (m, 2H), 3.22-3.07 (m, 1H), 2.66 (br d,J
=11.8 Hz, 1H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.32-2.09 (m, 9H), 1.76-1.64 (m, 3H), 1.12 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.02 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=705.3。
HPLC保留時間6.9 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm 5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間4.077 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物26B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.52-8.34 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.13 (dd,J
=10.8, 16.8 Hz, 1H), 6.72-6.56 (m, 2H), 6.32-6.16 (m, 1H), 5.89-5.73 (m, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.81-4.68 (m, 1H), 4.67-4.44 (m, 1H), 4.39-4.20 (m, 2H), 4.04-3.84 (m, 2H), 3.14 (dd,J
=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.72-2.42 (m, 3H), 2.31-2.18 (m, 9H), 1.76-1.64 (m, 3H), 1.10 (dd,J
=6.8, 15.1 Hz, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=705.3。
HPLC保留時間6.67 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm 5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間4.515 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物26C:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.13 (dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.73-6.58 (m, 2H), 6.32-6.16 (m, 1H), 5.87-5.73 (m, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.74 (br d,J
=13.6 Hz, 1H), 4.66-4.45 (m, 1H), 4.37-4.20 (m, 2H), 3.99-3.82 (m, 2H), 3.20 (br dd,J
=3.4, 12.4 Hz, 1H), 2.94 (td,J
=6.7, 13.5 Hz, 1H), 2.67 (br d,J
=12.0 Hz, 1H), 2.55 (br d,J
=5.3 Hz, 1H), 2.34-2.15 (m, 6H), 2.10-1.93 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 3H), 1.23 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.11 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=705.3。
HPLC保留時間6.67 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm 5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%-80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間4.826 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物26D:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.34-7.20 (m, 2H), 7.13 (dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.72-6.53 (m, 2H), 6.33-6.15 (m, 1H), 5.92-5.65 (m, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.75 (d,J
=12.8 Hz, 1H), 4.66-4.42 (m, 1H), 4.30 (br t,J
=6.9 Hz, 2H), 4.02-3.83 (m, 2H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.93 (quin,J
=6.8 Hz, 1H), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.34-2.18 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.78-1.63 (m, 3H), 1.22 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.15 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=705.3。
HPLC保留時間6.88 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm 5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間5.114 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
[實施例27:化合物27的製備]
步驟1:化合物27-1的製備
將化合物26-2 (600 mg, 784.02 μmol)溶於二氯甲烷(6 mL)中,向其中加入三氟乙酸(1.83 g, 16.06 mmol, 1.19 mL),反應於25℃攪拌16 h。反應液濃縮得化合物27-1,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=665.3。
步驟2:化合物27的製備
將化合物27-1 (200 mg, 300.67 μmol)溶於四氫呋喃(2 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(4.32 g, 51.42 mmol, 2 mL),室溫(25℃)條件下,向其中加入丙烯酸酐(75.84 mg, 601.35 μmol)。加畢,體系於室溫(25℃)攪拌30 min。向體系加水(10 mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(10 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈];乙腈%:49%~79% 9 min)後,再經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm);流動相:[CO2
-(0.1%氨水)乙醇];乙醇%:25%~25%)。濃縮後,得化合物27A、27B、27C及27D。
化合物27A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 8.03 (d,J
=1.3 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.27 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.13 (dd,J
=10.8, 16.8 Hz, 1H), 6.89 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.79 (t,J
=8.8 Hz, 1H), 6.31-6.18 (m, 1H), 5.87-5.75 (m, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.68-4.42 (m, 1H), 4.39-4.26 (m, 2H), 4.02-3.87 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.25-3.12 (m, 1H), 2.65-2.37 (m, 3H), 2.23-2.14 (m, 9H), 1.76-1.64 (m, 3H), 1.13 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.05 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=719.3。
HPLC保留時間4.761 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge Shield RP-18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.2mL/L氨水溶液)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
SFC保留時間4.329 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak IG-3 100×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 4 min,40% 2.5 min,5% 1.5 min;流速:2.8 mL/min。
化合物27B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.45 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.48-7.37 (m, 1H), 7.27 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.13 (dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.91 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.79 (t,J
=8.5 Hz, 1H), 6.31-6.17 (m, 1H), 5.87-5.75 (m, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.83-4.69 (m, 1H), 4.67-4.49 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 2H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.27-3.13 (m, 1H), 2.65-2.39 (m, 3H), 2.24-2.13 (m, 9H), 1.77-1.63 (m, 3H), 1.12 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.02 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=719.3。
HPLC保留時間4.775 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge Shield RP-18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.2mL/L氨水溶液)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
SFC保留時間4.523 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak IG-3 100×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 4 min,40% 2.5 min,5% 1.5 min;流速:2.8 mL/min。
化合物27C:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50-7.37 (m, 1H), 7.26 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.91 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 6.80 (t,J
=8.7 Hz, 1H), 6.31-6.17 (m, 1H), 5.86-5.75 (m, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.75 (br d,J
=12.8 Hz, 1H), 4.65-4.40 (m, 1H), 4.36-4.18 (m, 2H), 4.02-3.85 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.16 (br dd,J
=3.5, 12.3 Hz, 1H), 2.96 (td,J
=6.9, 13.6 Hz, 1H), 2.86-2.67 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.77-1.64 (m, 3H), 1.23 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.14-1.09 (m, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=719.3。
HPLC保留時間4.732 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge Shield RP-18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.2mL/L氨水溶液)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
SFC保留時間8.150 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak IC-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:40℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 5.5 min,40% 3 min,5% 1.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物27D:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.45 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.25 (d,J
=5.3 Hz, 1H), 7.13 (dd,J
=10.8, 17.1 Hz, 1H), 6.90 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.80 (t,J
=8.5 Hz, 1H), 6.32-6.16 (m, 1H), 5.85-5.76 (m, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.75 (br d,J
=12.3 Hz, 1H), 4.67-4.45 (m, 1H), 4.36-4.20 (m, 2H), 4.01-3.86 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.94 (td,J
=6.8, 13.6 Hz, 1H), 2.85-2.56 (m, 2H), 2.39-2.24 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.76-1.65 (m, 3H), 1.24 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.14 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=719.3。
HPLC保留時間4.716 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge Shield RP-18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.2mL/L氨水溶液)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
SFC保留時間6.545 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak IC-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:40℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 5.5 min,40% 3 min,5% 1.5 min;流速:2.5 mL/min。
[實施例28:化合物28的製備]
步驟1:化合物28-2的製備
將化合物28-1 (1 g, 4.61 mmol)、醋酸銨(2.13 g, 27.65 mmol)、二乙醯基碘苯(2.97 g, 9.22 mmol)及十二烷基硫酸鈉(265.74 mg, 921.51 μmol, 263.11 μL)混懸於水中(10 mL),將體系升溫至70℃反應30 min。將體系降至室溫(25℃)後,向其中加入飽和硫代硫酸鈉(5 mL),將體系在室溫(25℃)攪拌15 min後,用乙酸乙酯萃取(20 mL×3),合併有機相,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~5%)得化合物28-2。1
H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.46 (dd,J
=6.0, 8.6 Hz, 1H), 7.11 (t,J
=8.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)。
步驟2:化合物28-3的製備
室溫(20℃)條件下,將化合物28-2 (760 mg, 3.55 mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(1.35 g, 5.33 mmol)、1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(289.97 mg, 355.08 μmol)及醋酸鉀(1.05 g, 10.65 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)中。氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌16 h。將體系冷卻至室溫,體系濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~5%)得化合物28-3。
步驟3:化合物28-5的製備
將化合物28-4 (210 mg, 348.80 μmol)、化合物28-3 (136.61 mg, 523.19 μmol)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(29.17 mg, 34.88 μmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(16.28 mg, 34.88 μmol)及碳酸鉀(96.41 mg, 697.59 μmol)溶於二氧六環(3 mL)和水(0.3 mL)的混合溶液中,氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌5 h。體系過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物28-5。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=701.1。
步驟4:化合物28-6的製備
將化合物28-5 (150 mg, 214.06 μmol)溶於乙醇(5 mL),向其中加入水合肼(214.31 mg, 4.28 mmol, 208.07 μL),將體系升溫至80℃反應4 h。將體系冷卻至室溫(25℃)後濃縮,殘餘物用乙酸乙酯(10 mL)溶解,用1 N鹽酸萃取(20 mL×3),合併水相,用1 M氫氧化納調節pH~8後,用乙酸乙酯萃取(10 mL×3),合併有機相,有機相經水洗後(50 mL×2),用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物28-6,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=713.4。
步驟5:化合物28-7的製備
將化合物28-6 (60 mg, 84.18 μmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中,向其中加入三氟乙酸(1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL),反應於25℃攪拌1 h。反應液濃縮得化合物28-7,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=613.3。
步驟6:化合物28的製備
將化合物28-7 (50 mg, 81.61 μmol)溶於四氫呋喃 (3 mL)及飽和NaHCO3
水溶液(3 mL),室溫(25℃)條件下,向其中加入丙烯酸酐(11.32 mg, 89.77 μmol)。加畢,體系於室溫(25℃)攪拌2 h。向體系加水(10 mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(10 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈];乙腈%:36%~66% 9 min)後,再經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*30 mm, 10 μm);流動相:[CO2
-(0.1%氨水)甲醇];甲醇%:55%~55%)。濃縮後,得化合物28A、28B及28C。
化合物28A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.40 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.80 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.13 (dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.25 (dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.87-5.76 (m, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.77 (br d,J
=12.5 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.40 (br d,J
=12.3 Hz, 1H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.07 (d,J
=5.8 Hz, 6H), 1.69 (d,J
=7.0 Hz, 3H), 1.22 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.13 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=667.3。
HPLC保留時間6.49 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間1.661 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak IG-3 50*4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);甲醇:40%~40%;流速:4 mL/min。
化合物28B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.41 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.78 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 3H), 7.14 (dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.25 (dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.88-5.76 (m, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H), 4.77 (br d,J
=11.8 Hz, 1H), 4.02-3.87 (m, 2H), 3.49 (br d,J
=3.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.12-2.93 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.69 (d,J
=6.8 Hz, 2H), 1.23 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.17 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=667.3。
HPLC保留時間6.66 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間4.234 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak IG-3 50*4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);甲醇:40%~40%;流速:4 mL/min。
化合物28C:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.40 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.77 (br d,J
=9.0 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 3H), 7.13 (dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.31-6.20 (m, 1H), 5.86-5.76 (m, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.77 (br d,J
=12.5 Hz, 1H), 4.06-3.88 (m, 2H), 3.46 (s, 4H), 2.93 (dd,J
=3.5, 12.3 Hz, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.69 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.13 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.01 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=667.3。
HPLC保留時間6.77 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間2.725 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak IG-3 50*4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);甲醇:40%~40%;流速:4 mL/min。
[實施例29:化合物29的製備]
步驟1:化合物29-1的製備
將化合物25-3 (700 mg, 1 mmol)及碳酸銫(977 mg, 3 mmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(20 mL)中,室溫(25℃)條件下,向其中加入化合物26-1 (432 mg, 3 mmol)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至120℃攪拌2 h。將體系過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=1/10),得化合物29-1。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=778.2。
步驟2:化合物29-2的製備
將化合物29-1 (150 mg, 0.2 mmol)、鹽酸(6 N, 7 mL)加入甲醇(0.6 mL)及四氫呋喃(6 mL)的混合溶液。將體系升溫至55℃反應10 min。體系濃縮得粗品化合物29-2,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=634.2。
步驟3:化合物29的製備
將化合物29-2 (140 mg, 0.2 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中,將體系冷卻至0℃,向其中滴加三乙胺(0.3 mL, 2.1 mmol)和丙烯醯氯(27 mg, 0.3 mmol),將體系在0℃反應0.5 h。將體系用甲醇淬滅後,濃縮得粗品。粗品溶於甲醇(5 mL)中,向其中加入碳酸鉀(140 mg),加畢,將體系在室溫(20℃)條件下攪拌30 min。將體系用鹽酸調節pH~6,用二氯甲烷(20 mL)與水(20 mL)分液萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Welch Xtimate®
C18 21.2×250 mm,10 μm;柱溫:25℃;流動相:水(10 mM/L NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈40%~60% 9 min;流速30 mL/min)得化合物29。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=688.2。
步驟4:化合物29A及29B的製備
非鏡像異構物化合物29經SFC純化(ChiralPak AD,250×30 mm I.D.,10 µm;流動相:[CO2
-乙醇(0.1%氨水)];乙醇%:25%;流速:60 mL/min;柱溫:38℃)。濃縮後,得化合物29A及化合物29B。
化合物29A:
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=688.3。
SFC 100% ee. 保留時間3.559 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,3 µm;流動相:[CO2
-乙醇(0.05% DEA)];乙醇%:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min;柱溫:35℃。
化合物29B:
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=688.3。
SFC 100% ee. 保留時間4.349 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak AD-3,150×4.6 mm I.D.,3 µm;流動相:[CO2
-乙醇(0.05% DEA)];乙醇%:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min;柱溫:35℃。
[實施例30:化合物30的製備]
步驟1:化合物30-1的製備
將化合物25-2 (286 mg, 0.5 mmol)、化合物1-13 (170 mg, 1 mmol)、Pd(PPh3
)4
(150 mg, 0.125 mmol)、碳酸鉀(138 mg, 1 mmol)溶於二氧六環(18 mL)和水(1.8 mL)的混合溶液中。氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌反應2 h。體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物30-1。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=677.2。
步驟2:化合物30-2的製備
將化合物30-1 (700 mg, 1 mmol)及碳酸銫(977 mg, 3 mmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(20 mL)中,室溫(25℃)條件下,向其中加入化合物26-1 (432 mg, 3 mmol)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至120℃攪拌2 h。將體系過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=1/10),得化合物30-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=748.2。
步驟3:化合物30-3的製備
將化合物30-2 (80 mg, 0.107 μmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中,向其中加入三氟乙酸(1 mL),反應於25℃攪拌1 h。反應液濃縮得化合物30-3,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=648.4。
步驟4:化合物30的製備
將化合物30-3 (70 mg, 0.107 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中,將體系冷卻至0℃,向其中滴加三乙胺(0.1 mL, 0.7 mmol)和丙烯醯氯(14 mg, 0.2 mmol),將體系在0℃反應0.5 h。將體系用水淬滅後,濃縮得粗品,用二氯甲烷(10 mL)與水(10 mL)分液萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Welch Xtimate®
C18 21.2×250 mm,10 μm;柱溫:25℃;流動相:水(10 mM/L NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈45%~75% 9 min;流速30 mL/min)得化合物30。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=702.2。
步驟5:化合物30A及30B的製備
非鏡像異構物化合物30經SFC純化(ChiralPak AD,250×30 mm I.D.,10 µm;流動相:[CO2
-乙醇(0.1%氨水)];乙醇%:35%;流速:80 mL/min;柱溫:38℃)。濃縮後,得化合物30A及化合物30B。
化合物30A:1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 8.51 (t,J
=4.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.45-7.27 (m, 1H), 7.18-6.98 (m, 2H), 6.88-6.61 (m, 2H), 6.34 (dd,J
=16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.79 (dt,J
=10.7, 1.7 Hz, 1H), 5.07 (d,J
=7.3 Hz, 1H), 4.77 (d,J
=13.9 Hz, 1H), 4.64-4.37 (m, 1H), 3.80 (dt,J
=14.1, 4.7 Hz, 1H), 3.68 (d,J
=26.8 Hz, 3H), 3.34-3.02 (m, 2H), 2.48 (dt,J
=13.7, 7.1 Hz, 1H), 2.30-2.16 (m, 4H), 2.02 (d,J
=1.7 Hz, 3H), 1.75-1.46 (m, 9H), 1.19 (t,J
=6.5 Hz, 3H), 0.95 (dd,J
=12.9, 6.7 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=702.3。
SFC 100% ee. 保留時間3.619 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak AD-3,150×4.6 mm I.D.,3 µm;流動相:[CO2
-乙醇(0.05% DEA)];乙醇%:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min;柱溫:35℃。
化合物30B:1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 8.51 (dd,J
=4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.32 (td,J
=8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.15-6.98 (m, 2H), 6.83-6.66 (m, 2H), 6.34 (dd,J
=16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (dt,J
=10.8, 1.5 Hz, 1H), 5.13-5.01 (m, 1H), 4.77 (d,J
=14.0 Hz, 1H), 4.53-4.35 (m, 1H), 3.79 (dt,J
=14.1, 4.3 Hz, 1H), 3.69 (d,J
=10.7 Hz, 3H), 3.43-3.17 (m, 2H), 2.70 (h,J
=6.7 Hz, 1H), 2.48-2.02 (m, 4H), 1.97-1.83 (m, 3H), 1.73-1.52 (m, 9H), 1.21 (dd,J
=6.8, 5.0 Hz, 3H), 1.05 (dd,J
=8.0, 6.7 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=702.3。
SFC 100% ee. 保留時間4.635 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak AD-3,150×4.6 mm I.D.,3 µm;流動相:[CO2
-乙醇(0.05% DEA)];乙醇%:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min;柱溫:35℃。
[實施例31:化合物31的製備]
步驟1:化合物31-2的製備
將硝酸鉀(10.49 g, 103.72 mmol)溶於濃硫酸(80 mL)中,將體系於室溫(20℃)攪拌1 h,向其中分批加入化合物31-1 (10 g, 57.62 mmol),加畢,將體系升溫至(80℃)攪拌2 h。向體系加入冰水淬滅(200 mL)後過濾,濾餅經水洗滌(20 mL×2)後,乾燥得化合物31-2。
步驟2:化合物31-3的製備
將化合物31-2 (12.6 g, 57.65 mmol)溶於20%硫酸水溶液(200 mL),將體系升溫至(85℃)攪拌16 h。將體系降至室溫(20℃)後,加水稀釋(1 L),用乙酸乙酯萃取(2×500 mL),合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥後,過濾,濾液濃縮得化合物31-3。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ=7.77 (d,J
=7.8 Hz, 1H)。
步驟3:化合物31-4的製備
將化合物31-3 (13 g, 54.73 mmol)溶於甲醇(120 mL),向其中加入二氯亞碸(26.04 g, 218.91 mmol, 15.88 mL)。加畢,將體系升溫至70℃攪拌16 h。將體系降至室溫(20℃)後,濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~10%)得化合物31-4。
步驟4:化合物31-5的製備
將化合物31-4 (6 g, 23.85 mmol)溶於乙酸乙酯(50 mL)與二氯甲烷(50 mL)的混合溶劑中,向其中加入氯化亞錫二水合物(26.91 g, 119.25 mmol)。加畢,將體系於室溫(20℃)攪拌16 h。體系過濾,濾液濃縮得化合物31-5。1
H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d
) δ=7.50 (dd,J
=2.3, 9.8 Hz, 1H), 5.74 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H)。
步驟5:化合物31-6的製備
將化合物31-5 (8 g, 36.10 mmol)、碘化亞銅(6.88 g, 36.10 mmol)、碘化鉀(11.99 g, 72.21 mmol)溶於乙腈(100 mL),0℃條件下,向其中加入亞硝酸三級丁酯(11.17 g, 108.31 mmol, 12.88 mL)。氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌2 h。將體系冷卻至室溫(20℃)後,向其中加入硫代硫酸鈉水溶液(100 mL)淬滅,用水稀釋後(100 mL),用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取,合併有機相,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~7%)得化合物31-6。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ=7.82-7.74 (m, 1H), 3.89 (s, 3H)。
步驟6:化合物31-7的製備
室溫(20℃)條件下,將化合物31-6 (7 g, 21.05 mmol)、化合物3-9 (3.51 g, 23.37 mmol)、Pd2
(dba)3
(1.93 g, 2.11 mmol)、Xantphos (1.22 g, 2.11 mmol)、碳酸銫(13.72 g, 42.11 mmol)溶於甲苯(100 mL),氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌16 h。將體系冷卻至室溫,濃縮,將殘餘物用水(50 mL)及乙酸乙酯(30 mL×3)分液萃取,合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~7%)得化合物31-7。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ=8.74-8.72 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.12-1.04 (m, 6H)。
步驟7:化合物31-8的製備
0℃條件下,將化合物31-7 (3 g, 8.46 mmol)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(30 mL),向其中分批加入NaH (2.03 g, 50.74 mmol, 60% purity),加畢,將體系於0℃攪拌30 min。0℃條件下,向體系滴加乙醯氯(3.98 g, 50.74 mmol, 3.62 mL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至室溫(20℃)反應16 h。向體系加入水(300 mL)淬滅反應,用乙酸乙酯萃取(50 mL×2),合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~100%)得化合物31-8。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=397.0。
步驟8:化合物31-9的製備
室溫(20℃)條件下,將化合物31-8 (1.5 g, 3.78 mmol)溶於甲苯(40 mL),向其中加入三級丁醇鉀(1 M, 11.34 mL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系室溫(20℃)反應20 min。向體系加入水(10 mL)淬滅反應,用1 N鹽酸調節pH至中性,用乙酸乙酯萃取(10 mL×3),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物31-9,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=364.9。
步驟9:化合物31-10的製備
將化合物31-9 (1.2 g, 3.29 mmol)溶於冰醋酸(15 mL),室溫(20℃)條件下,向體系滴加硝酸(2.49 g, 39.48 mmol, 1.78 mL)。滴加完畢後,將體系升溫至80℃攪拌2 h。將體系降至室溫後,濃縮除去大部分冰醋酸,剩餘物倒入冰水(10 mL)中,析出沉澱,過濾,濾餅水洗後乾燥,得化合物31-10,不經進一步純化直接用於下一步。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=409.9。
步驟10:化合物31-11的製備
將化合物31-10 (0.9 g, 2.20 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(851.59 mg, 6.59 mmol, 1.15 mL)溶於乙腈(10 mL),室溫條件(20℃)下,向其中加入三氯氧磷(1.01 g, 6.59 mmol, 612.31 μL)。加畢,將體系升溫至80℃攪拌2 h。將體系冷卻至室溫(20℃)後,倒入水(20 mL)中,用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物31-11,不經進一步純化直接用於下一步。1
H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ=8.64 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.89 (dd,J
=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.26-1.12 (m, 6H)。
步驟11:化合物31-12的製備
將化合物31-11 (0.8 g, 1.87 mmol)、7-1 (579.10 mg, 2.24 mmol)、N
,N-
二異丙基乙基胺(362.17 mg, 2.80 mmol, 488.10 μL)溶於四氫呋喃(10 mL)中,將體系升溫至70℃攪拌20 h。體系濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~40%)得化合物31-12。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=650.1。1
H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ=8.60 (dd,J
=2.1, 4.9 Hz, 1H), 8.15-7.76 (m, 1H), 7.15 (dd,J
=5.1, 6.7 Hz, 1H), 4.60-4.41 (m, 2H), 4.31 (br s, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.81 (d,J
=1.0 Hz, 3H), 3.63-3.48 (m, 1H), 3.24-3.07 (m, 1H), 2.77-2.55 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 3H), 1.51 (d,J
=1.3 Hz, 9H), 1.35 (t,J
=6.0 Hz, 3H), 1.25-1.13 (m, 6H)。
步驟12:化合物31-13的製備
將化合物31-12 (0.9 g, 1.38 mmol)、鐵粉(231.95 mg, 4.15 mmol)溶於乙酸(15 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至85℃攪拌1 h。體系經矽藻土過濾,濾液濃縮,殘餘物溶於乙酸乙酯,用飽和碳酸氫鈉洗滌,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物31-13。不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=588.1。
步驟13:化合物28-4的製備
將化合物31-13 (800 mg, 1.36 mmol)及碳酸鉀(376.04 mg, 2.72 mmol)溶於丙酮(10 mL)中,室溫(20℃)條件下,向其中加入碘甲烷(1.93 g, 13.60 mmol, 846.92 μL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至40℃攪拌16 h。將體系降至室溫,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物28-4。1
H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d
) δ=8.62 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.59 (br d,J
=9.0 Hz, 1H), 7.17 (dd,J
=4.8, 15.8 Hz, 1H), 4.90 (br d,J
=12.3 Hz, 1H), 4.64-4.29 (m, 1H), 3.55-3.38 (m, 4H), 3.14-2.92 (m, 2H), 2.88-2.35 (m, 1H), 2.21-2.00 (m, 3H), 1.45-1.59 (m, 12H), 1.26-1.01 (m, 6H)。
步驟14:化合物31-14的製備
將化合物28-4 (100 mg, 166.09 μmol)、鄰氟苯硼酸(46.48 mg, 332.19 μmol),甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (13.89 mg, 16.61 μmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(7.75 mg, 16.61 μmol)及碳酸鉀(45.91 mg, 332.19 μmol)溶於二氧六環(1 mL)和水(0.1 mL)的混合溶液中。氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌反應5 h。體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~40%)得化合物31-14。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.6。
步驟15:化合物31-15的製備
將化合物31-14 (100 mg, 151.12 μmol)溶於二氯甲烷(1 mL),向其中加入鹽酸二氧六環溶液(5 M, 5 mL),加畢,將體系於室溫(25℃)攪拌2 h。體系濃縮得化合物31-15,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=562.1。
步驟16:化合物31的製備
將化合物31-15 (90 mg, 150.49 μmol,鹽酸鹽)溶於四氫呋喃(5 mL)及碳酸氫鈉(63.21 mg, 752.44 μmol)的水溶液(5 mL),向其中滴加丙烯酸酐的四氫呋喃溶液(0.5 M, 361.17 μL)。滴加完畢後,將體系在室溫(20℃)反應1 h。將體系用甲醇淬滅(0.1 mL)後,用乙酸乙酯(5 mL)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm,流動相:水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈;乙腈46%~76% 9 min)得化合物31。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=616.4。
步驟17:化合物31A及31B的製備
非鏡像異構物化合物31經SFC純化(Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm*30 mm, 10 μm);流動相:[CO2
-甲醇(0.1%氨水)];甲醇%:50%)。濃縮後,得化合物31A及化合物31B。
化合物31A:1
H NMR (400 MHz, METHANOL-d4
) δ=8.48 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 7.74 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41-7.12 (m, 5H), 6.33-6.18 (m, 1H), 5.90-5.74 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.04-3.85 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 4H), 3.04-2.87 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 3H), 1.20-1.03 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=616.2。
HPLC保留時間4.12 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間5.115 min。
分離條件:層析管柱:Cellulose 2 150*4.6 mm I.D.,5 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);甲醇:40%~40%;流速:2.5 mL/min。
化合物31B:1
H NMR (400 MHz, METHANOL-d4
) δ=8.47 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 7.75 (d,J
=9.5 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 7.42-7.03 (m, 5H), 6.33-6.22 (m, 1H), 5.88-5.77 (m, 1H), 4.82-4.50 (m, 2H), 4.01-3.85 (m, 2H), 3.53-4.35 (m, 4H), 3.09-2.89 (m, 2H), 2.00 (d,J
=6.0 Hz, 3H), 1.76-1.64 (m, 3H), 1.29-1.13 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=616.2。
HPLC保留時間4.11 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間7.223 min。
分離條件:層析管柱:Cellulose 2 150*4.6 mm I.D.,5 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);甲醇:40%~40%;流速:2.5 mL/min。
[實施例32:化合物32的製備]
步驟1:化合物32-2的製備
將化合物28-4 (120 mg, 199.31 μmol)、化合物32-1 (70.15 mg, 398.62 μmol)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (16.67 mg, 19.93 μmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(9.30 mg, 19.93 μmol)及碳酸鉀(55.09 mg, 398.62 μmol)溶於二氧六環(1 mL)和水(0.1 mL)的混合溶液中。氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌反應5 h。體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~60%)得化合物32-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=698.3。
步驟2:化合物32-3的製備
將化合物32-2 (102 mg, 146.18 μmol)溶於二氯甲烷(1 mL),向其中加入鹽酸二氧六環溶液(5 M, 5 mL),加畢,將體系於室溫(25℃)攪拌2 h。體系濃縮得化合物32-3,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=598.1。
步驟3:化合物32的製備
將化合物32-3 (92 mg, 145.08 μmol,鹽酸鹽)溶於四氫呋喃(5 mL)及碳酸氫鈉(121.88 mg, 1.45 mmol)的水溶液(5 mL),向其中滴加丙烯酸酐的四氫呋喃溶液(0.5 M, 377.21 μL)。滴加完畢後,將體系在室溫(20℃)反應2 h。將體系用甲醇淬滅(0.1 mL)後,用乙酸乙酯(5 mL×2)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm,流動相:水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈;乙腈39%~69% 9 min)得化合物32A、32B、32C及32D。
化合物32A:1
H NMR (400 MHz, METHANOL-d4
) δ=8.41 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.82 (d,J
=8.0 Hz, 1H), 7.55 (d,J
=9.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 7.28 (d,J
=5.3 Hz, 1H), 7.20-6.74 (m, 1H), 6.27 (d,J
=18.8 Hz, 1H), 5.90-5.74 (m, 1H), 4.82-4.50 (m, 2H), 4.07-3.91 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 4H), 2.99-2.60 (m, 2H), 2.23 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.78-1.65 (m, 3H), 1.20-0.97 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=652.2。
HPLC保留時間3.49 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
化合物32B:1
H NMR (400 MHz, METHANOL-d4
) δ=8.42 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 7.82 (d,J
=8.0 Hz, 1H), 7.55 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 7.20-6.80 (m, 1H), 6.33-6.24 (m, 1H), 5.88-5.79 (m, 1H), 4.82-4.50 (m, 2H), 4.04-3.85 (m, 2H), 3.54-3.37 (m, 4H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.77-1.66 (m, 3H), 1.27-1.12 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=652.2。
HPLC保留時間3.53 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
化合物32C:1
H NMR (400 MHz, METHANOL-d4
) δ=8.43 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.80 (d,J
=9.5 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.38 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 7.25 (d,J
=5.3 Hz, 1H), 7.21-6.83 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 5.88-5.78 (m, 1H), 4.82-4.50 (m, 2H), 4.03-3.86 (m, 2H), 3.54-3.39 (m, 4H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.77-1.66 (m, 3H), 1.30-1.07 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=652.2。
HPLC保留時間3.66 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
化合物32D:1
H NMR (400 MHz, METHANOL-d4
) δ=8.42 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.80 (d,J
=10.0 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.37 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 7.26 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.35-6.21 (m, 1H), 5.91-5.75 (m, 1H), 4.82-4.50 (m, 2H), 4.07-3.87 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 4H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.72-2.51 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.79-1.65 (m, 3H), 1.19-0.96 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=652.2。
HPLC保留時間3.70 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
[實施例33:化合物33的製備]
步驟1:化合物33-2的製備
將化合物28-4 (100 mg, 166.09 μmol)、化合物33-1 (68.15 mg, 249.14 μmol)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (13.89 mg, 16.61 μmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(7.75 mg, 16.61 μmol)及碳酸鉀(68.86 mg, 498.27 μmol)溶於二氧六環(2 mL)和水(0.2 mL)的混合溶液中。氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌反應5 h。體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~30%)得化合物33-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=677.3。
步驟2:化合物33-3的製備
將化合物33-2 (95 mg, 140.38 μmol)溶於二氯甲烷(1 mL),向其中加入鹽酸二氧六環溶液(5 M, 5 mL),加畢,將體系於室溫(25℃)攪拌2 h。體系濃縮得化合物33-3,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=577.2。
步驟3:化合物33的製備
將化合物33-3 (90 mg, 146.80 μmol,鹽酸鹽)溶於四氫呋喃(5 mL)及碳酸氫鈉(12.33 mg, 146.80 μmol)的水溶液(5 mL),向其中滴加丙烯酸酐的四氫呋喃溶液(0.5 M, 352.32 μL)。滴加完畢後,將體系在室溫(20℃)反應2 h。將體系用甲醇淬滅(0.1 mL)後,用乙酸乙酯(5 mL×2)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm,流動相:水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈;乙腈42%~72% 9 min)得化合物33A及33B。
步驟4:化合物33A-1及33A-2的製備
非鏡像異構物化合物33A經SFC純化(Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm*30 mm, 10 μm);流動相:[CO2
-甲醇(0.1%氨水)];甲醇%:45%)。濃縮後,得化合物33A-1及化合物33A-2。
化合物33A-1:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ=8.46 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.26 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.15-6.83 (m, 2H), 6.50 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 6.35 (t,J
=8.8 Hz, 1H), 6.21-6.09 (m, 1H), 5.82-5.64 (m, 1H), 5.21 (br s, 2H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.64-4.37 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 4H), 2.94-2.73 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.63-1.48 (m, 3H), 1.10-0.91 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=631.2。
HPLC保留時間3.70 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間5.22 min。
分離條件:層析管柱:Cellulose 2 150*4.6 mm I.D.,5 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);甲醇:40%~40%;流速:2.5 mL/min。
化合物33A-2:1
H NMR (400 MHz, METHANOL-d4
) δ=8.46 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 7.74 (d,J
=7.8 Hz, 1H), 7.27 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.23-6.83 (m, 2H), 6.61 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.41 (t,J
=8.9 Hz, 1H), 6.31-6.21 (m, 1H), 5.91-5.74 (m, 1H), 4.82-4.50 (m, 2H), 3.99-3.84 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 4H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 3H), 1.27-1.09 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=631.1。
HPLC保留時間3.67 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間6.417 min。
分離條件:層析管柱:Cellulose 2 150*4.6 mm I.D.,5 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);甲醇:40%~40%;流速:2.5 mL/min。
步驟5:化合物33B-1及33B-2的製備
非鏡像異構物化合物33B經SFC純化(Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm*30 mm, 10 μm);流動相:[CO2
-甲醇(0.1%氨水)];甲醇%:45%)。濃縮後,得化合物33B-1及化合物33B-2。
化合物33B-1:1
H NMR (400 MHz, METHANOL-d4
) δ=8.47 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.72 (d,J
=9.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.60 (d,J
=8.0 Hz, 1H), 6.40 (t,J
=8.8 Hz, 1H), 6.28-6.22 (m, 1H), 5.88-5.81 (m, 1H), 4.82-4.50 (m, 2H), 4.07-3.89 (m, 2H), 3.55-3.36 (m, 4H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.62-2.46 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 3H), 1.15-0.98 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=631.1。
HPLC保留時間3.82 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間4.576 min。
分離條件:層析管柱:Cellulose 2 150*4.6 mm I.D.,5 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);甲醇:40%~40%;流速:2.5 mL/min。
化合物33B-2:1
H NMR (400 MHz, METHANOL-d4
) δ=8.47 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.73 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.59 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 6.40 (t,J
=8.7 Hz, 1H), 6.31-6.23 (m, 1H), 5.88-5.76 (m, 1H), 4.81-4.50 (m, 2H), 4.02-3.84 (m, 2H), 3.53-3.38 (m, 4H), 3.09-2.93 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.76-1.65 (m, 3H), 1.27-1.11 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=631.1。
HPLC保留時間3.87 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間6.411 min。
分離條件:層析管柱:Cellulose 2 150*4.6 mm I.D.,5 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);甲醇:40%~40%;流速:2.5 mL/min。
[實施例34:化合物34的製備]
步驟1:化合物34-2的製備
化合物16-3 (120 mg, 180.80 μmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(2 mL)中,向其中加入氫化鈉(60 mg, 1.50 mmol, 60%),加畢,將反應於室溫(25℃)攪拌0.5 h,向其中加入化合物34-1 (178.47 mg, 722.66 μmol, HBr鹽),將反應於室溫(25℃)攪拌2 h。反應液用10滴飽和氯化銨溶液淬滅,乙酸乙酯(30 mL)稀釋,依次用水(10 mL)、飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品34-2,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=749.3。
步驟2:化合物34-3的製備
化合物34-2 (150 mg, 200.30 μmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中,向其中加入三溴化硼(390 mg, 1.56 mmol, 0.15 mL),將反應於室溫(20℃)攪拌5 h。反應液用甲醇(5 mL)淬滅,攪拌10 min,減壓濃縮得粗品34-3,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=635.2。
步驟3:化合物34的製備
將化合物34-3 (150 mg, 209.60 μmol, HBr鹽)溶於四氫呋喃(2.5 mL)及碳酸氫鈉(5.40 g, 64.28 mmol)的水溶液(2.5 mL),向其中滴加丙烯酸酐(29.87 mg, 236.85 μmol)的四氫呋喃溶液(0.5 mL)。滴加完畢後,將體系於室溫(20℃)攪拌2 h。向體系加入甲醇(1 mL)及碳酸鉀水溶液(2 M, 1.50 mL),將體系於室溫(20℃)攪拌1.5 h。向體系加入水(10 mL)稀釋,用1 N HCl調節pH至~6,用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Xtimate C18 100*30 mm*3 μm,流動相:水(0.225%甲酸)-乙腈;乙腈25%-35% 8 min)後再經SFC純化(分離條件:層析管柱DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm*30 mm, 5 μm);流動相:[CO2
-乙醇(0.1%氨水)];乙醇%:35%)。得化合物34A及34B。
化合物34A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.42 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.59 (br d,J
=9.7 Hz, 1H), 7.29-7.16 (m, 2H), 6.91-6.79 (m, 1H), 6.73-6.56 (m, 2H), 6.28 (dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.82 (br d,J
=10.6 Hz, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.63 (br d,J
=13.2 Hz, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.19 (br s, 1H), 3.79 (br s, 1H), 3.57 (br dd,J
=7.7, 11.7 Hz, 2H), 3.24 (br s, 3H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.83-2.40 (m, 7H), 2.11 (br s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.77 (br s, 3H), 1.20-1.03 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=689.3。
LCMS保留時間2.483 min。
分離條件:層析管柱:Xtimate C18 2.1*30 mm,3 μm;柱溫:50℃;流動相:水(1.5 mL/4 L三氟乙酸溶液)-乙腈(0.75 mL/4 L三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 6 min,80% 0.5 min;流速:0.8 mL/min。
化合物34B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.43 (d,J
=4.0 Hz, 1H), 7.59 (br d,J
=9.7 Hz, 1H), 7.32-7.15 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 6.72-6.55 (m, 2H), 6.28 (dd,J
=1.7, 16.6 Hz, 1H), 5.82 (br d,J
=10.1 Hz, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 4.79-4.38 (m, 2H), 4.22 (br s, 1H), 3.76 (br s, 1H), 3.64-3.48 (m, 2H), 3.28-3.11 (m, 3H), 3.09-2.91 (m, 3H), 2.86-2.45 (m, 7H), 2.11 (br d,J
=7.9 Hz, 1H), 2.05 (d,J
=5.7 Hz, 3H), 1.77 (br s, 3H), 1.24-1.05 (m, 6H)。MS (ESI)m/z
(M+H)+
=689.2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=689.2。
LCMS保留時間2.676 & 2.730 min。
分離條件:層析管柱:Xtimate C18 2.1*30 mm,3 μm;柱溫:50℃;流動相:水(1.5 mL/4 L三氟乙酸溶液)-乙腈(0.75 mL/4 L三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 6 min,80% 0.5 min;流速:0.8 mL/min。
[實施例35:化合物35的製備]
步驟1:化合物35-2的製備
化合物16-3 (150 mg, 226.00 μmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(3 mL)中,向其中加入氫化鈉(50 mg, 1.25 mmol, 60%),加畢,將反應於室溫(25℃)攪拌0.5 h,向其中加入化合物35-1 (170 mg, 671.27 μmol),將反應於室溫(25℃)攪拌1 h。反應液用3滴飽和氯化銨溶液淬滅,乙酸乙酯(30 mL)稀釋,依次用水(10 mL)、飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~7%)得化合物35-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=836.1。
步驟2:化合物35-3的製備
化合物35-2 (115 mg, 137.55 μmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中,向其中加入三溴化硼(260 mg, 1.04 mmol, 0.1 mL),將反應於室溫(20℃)攪拌6 h。反應液用甲醇(5 mL)淬滅,攪拌10 min。向體系加入二氯甲烷(30 mL)後,用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(30 mL),有機相經無水硫酸鈉乾燥後,過濾,濾液濃縮得粗品35-3,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=608.3。
步驟3:化合物35A及35B的製備
將化合物35-3 (93.8 mg, 139.88 μmol)溶於四氫呋喃(2 mL)及碳酸氫鈉(4.32 g, 51.42 mmol)的水溶液(2 mL),向其中滴加丙烯酸酐(29.87 mg, 236.85 μmol)的四氫呋喃溶液(0.5 mL)。滴加完畢後,將體系於室溫(20℃)攪拌2 h。向體系加入甲醇(1 mL)及碳酸鉀水溶液(2 M, 1 mL),將體系於室溫(20℃)攪拌1.5 h。向體系加入水(10 mL)稀釋,用1 N HCl調節pH至~6,用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm,流動相:水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈;乙腈43%~73% 9 min)得化合物35A及35B。
化合物35A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.40 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.56 (br d,J
=9.4 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.91-6.79 (m, 1H), 6.71-6.56 (m, 2H), 6.28 (dd,J
=1.7, 16.7 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=10.6 Hz, 1H), 5.02-4.89 (m, 1H), 4.69-4.45 (m, 1H), 4.35-3.99 (m, 1H), 3.84-3.58 (m, 4H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.25 (br s, 1H), 2.99 (br d,J
=9.8 Hz, 1H), 2.68 (tt,J
=6.7, 13.2 Hz, 1H), 2.04 (d,J
=2.7 Hz, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 3H), 1.18-1.03 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.2。
LCMS保留時間2.835 min。
分離條件:層析管柱:Xtimate C18 2.1*30 mm,3 μm;柱溫:50℃;流動相:水(1.5 mL/4 L三氟乙酸溶液)-乙腈(0.75 mL/4 L三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 6 min,80% 0.5 min;流速:0.8 mL/min。
化合物35B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.40 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.55 (br d,J
=9.2 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 6.84 (br s, 1H), 6.71-6.55 (m, 2H), 6.28 (br d,J
=16.5 Hz, 1H), 5.82 (br s, 1H), 5.02-4.91 (m, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.27-3.95 (m, 1H), 3.93-3.54 (m, 4H), 3.48 (br d,J
=12.5 Hz, 2H), 3.35 (br s, 1H), 3.25 (br s, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.67 (tt,J
=6.6, 12.9 Hz, 1H), 2.04 (d,J
=10.7 Hz, 3H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 3H), 1.20-1.04 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.3。
LCMS保留時間2.994 min。
分離條件:層析管柱:Xtimate C18 2.1*30 mm,3 μm;柱溫:50℃;流動相:水(1.5 mL/4 L三氟乙酸溶液)-乙腈(0.75 mL/4 L三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 6 min,80% 0.5 min;流速:0.8 mL/min。
步驟4:化合物35A-1及35A-2的製備
非鏡像異構物化合物35A經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm*30 mm, 10 μm);流動相:[CO2
-甲醇(0.1%氨水)];甲醇%:40%)。濃縮後,得化合物35A-1及化合物35A-2。
化合物35A-1:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.41 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.56 (br d,J
=9.9 Hz, 1H), 7.28-7.11 (m, 2H), 6.89-6.76 (m, 1H), 6.71-6.55 (m, 2H), 6.28 (br dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.82 (br d,J
=9.9 Hz, 1H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.72-4.38 (m, 2H), 4.27-4.10 (m, 1H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.47 (br d,J
=11.9 Hz, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.99 (br s, 1H), 2.67 (td,J
=6.7, 13.5 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.92-1.64 (m, 5H), 1.14 (dd,J
=6.8, 15.9 Hz, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.4。
SFC保留時間2.242 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak IC-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:50%~50%;流速:2.5 mL/min。
化合物35A-2:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ
8.40 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.55 (br d,J
=9.3 Hz, 1H), 7.26-7.12 (m, 2H), 6.83 (br dd,J
=10.4, 16.1 Hz, 1H), 6.71-6.56 (m, 2H), 6.27 (br dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=10.4 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.71-4.42 (m, 2H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.82-3.62 (m, 3H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.29-3.14 (m, 2H), 3.00 (br s, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.92-1.68 (m, 5H), 1.25-0.96 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.4。
SFC保留時間2.800 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak IC-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:50%~50%;流速:2.5 mL/min。
步驟5:化合物35B-1及35B-2的製備
非鏡像異構物化合物35B經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm*30 mm,10 μm);流動相:[CO2
-甲醇(0.1%氨水)];甲醇%:40%)。濃縮後,得化合物35B-1及化合物35B-2。
化合物35B-1:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
)
δ 8.41 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.55 (br d,J
=9.3 Hz, 1H), 7.34-7.12 (m, 2H), 6.82 (br d,J
=13.7 Hz, 1H), 6.69-6.55 (m, 2H), 6.28 (dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=9.9 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.71-4.43 (m, 2H), 4.27-4.08 (m, 1H), 3.82-3.57 (m, 3H), 3.48 (br d,J
=12.6 Hz, 2H), 3.27-3.30 (m, 2H), 3.02 (br d,J
=10.4 Hz, 1H), 2.81-2.62 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.85-1.67 (m, 5H), 1.13 (dd,J
=6.8, 15.7 Hz, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.4。
SFC保留時間1.850 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak IC-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);甲醇:40%~40%;流速:2.8 mL/min。
化合物35B-2:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.30 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.45 (br d,J
=9.3 Hz, 1H), 7.16-7.01 (m, 2H), 6.74 (br s, 1H), 6.61-6.46 (m, 2H), 6.17 (br dd,J
=1.5, 16.8 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.59-4.30 (m, 2H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.63-3.46 (m, 3H), 3.38 (br d,J
=11.9 Hz, 2H), 3.15 (br s, 2H), 2.88 (br s, 1H), 2.56 (td,J
=6.6, 13.5 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.81-1.55 (m, 5H), 1.11-0.89 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.4。
SFC保留時間2.290 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak IC-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);異丙醇:40%~40%;流速:2.8 mL/min。
[實施例36:化合物36的製備]
步驟1:化合物36-2的製備
化合物16-3 (100 mg, 150.66 μmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(2 mL)中,向其中加入氫化鈉(40 mg, 1.00 mmol, 60%),加畢,將反應於室溫(25℃)攪拌0.5 h,向其中加入化合物36-1 (100 mg, 418.02 μmol),將反應於室溫(25℃)攪拌1 h。反應液用3滴飽和氯化銨溶液淬滅,乙酸乙酯(30 mL)稀釋,依次用水(10 mL)、飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~7%)得化合物36-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=822.4。
步驟2:化合物36-3的製備
化合物36-2 (180 mg, 218.97 μmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中,向其中加入三溴化硼(274.28 mg, 1.09 mmol, 105.49 μL),將反應於室溫(20℃)攪拌5 h。反應液用甲醇(10 mL)淬滅,攪拌10 min。體系濃縮得化合物36-3,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=594.4。
步驟3:化合物36A及36B的製備
將化合物36-3 (150 mg, 222.37 μmol, HBr)溶於四氫呋喃(2 mL)及碳酸氫鈉(5.40 g, 64.28 mmol)的水溶液(2.5 mL),向其中滴加丙烯酸酐(28.04 mg, 222.37 μmol)的四氫呋喃溶液(0.5 mL)。滴加完畢後,將體系於室溫(20℃)攪拌2 h。向體系加入甲醇(1 mL)及碳酸鉀水溶液(2 M, 1 mL),將體系於室溫(20℃)攪拌1.5 h。向體系加入水(10 mL)稀釋,用1 N HCl調節pH至~6,用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm,流動相:水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈;乙腈43%~73% 9 min)得化合物36A及36B。
化合物36A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.40 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.55 (br d,J
=7.9 Hz, 1H), 7.27-7.14 (m, 2H), 6.83 (dd,J
=10.6, 16.8 Hz, 1H), 6.71-6.55 (m, 2H), 6.27 (dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=12.1 Hz, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 4.68-4.45 (m, 2H), 4.25-4.06 (m, 1H), 3.86 (br dd,J
=5.1, 14.3 Hz, 1H), 3.74 (dt,J
=6.2, 11.6 Hz, 4H), 3.57-3.40 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.05 (d,J
=7.5 Hz, 3H), 1.81-1.65 (m, 3H), 1.21-1.05 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=648.4。
LCMS保留時間1.579 & 1.635 min。
分離條件:層析管柱:XBridge C18 3.5 μm 2.1*30 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.8 mL/4 L NH3
•H2
O)-乙腈;乙腈:10%~80% 2 min,80% 0.48 min;流速:1 mL/min。
化合物36B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.41 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.55 (br d,J
=7.3 Hz, 1H), 7.31-7.13 (m, 2H), 6.84 (br dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.71-6.53 (m, 2H), 6.33-6.21 (m, 1H), 5.82 (br s, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.68-4.45 (m, 2H), 4.16 (br d,J
=13.7 Hz, 1H), 3.85 (br d,J
=14.3 Hz, 1H), 3.80-3.64 (m, 4H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.19-2.99 (m, 1H), 2.78-2.56 (m, 1H), 2.05 (d,J
=15.7 Hz, 3H), 1.81-1.64 (m, 3H), 1.22-1.05 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=648.4。
LCMS保留時間1.613 & 1.653 min。
分離條件:層析管柱:XBridge C18 3.5 μm 2.1*30 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.8 mL/4 L NH3
•H2
O)-乙腈;乙腈:10%~80% 2 min,80% 0.48 min;流速:1 mL/min。
步驟4:化合物36A-1及36A-2的製備
非鏡像異構物化合物36A經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm,5 μm);流動相:[CO2
-異丙醇(0.1%氨水)];異丙醇%:30%)。濃縮後,得化合物36A-1及化合物36A-2。
化合物36A-1:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ=8.41 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.55 (br d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.84 (dd,J
=10.7, 16.7 Hz, 1H), 6.71-6.56 (m, 2H), 6.27 (dd,J
=1.8, 16.7 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=9.7 Hz, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 4.68-4.47 (m, 2H), 4.33-4.06 (m, 1H), 3.91-3.64 (m, 5H), 3.55-3.38 (m, 2H), 3.14-2.99 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.82-1.66 (m, 3H), 1.21-1.04 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=648.2。
HPLC保留時間7.86 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間1.604 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 50*4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 2 min,40% 1.2 min,5% 0.8 min;流速:4 mL/min。
化合物36A-2:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ=8.40 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.55 (br d,J
=9.9 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (dd,J
=10.7, 16.7 Hz, 1H), 6.68-6.57 (m, 2H), 6.27 (dd,J
=1.7, 16.7 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=11.1 Hz, 1H), 5.00-4.91 (m, 1H), 4.75-4.40 (m, 2H), 4.24-4.06 (m, 1H), 3.93-3.74 (m, 4H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.05 (br d,J
=12.0 Hz, 1H), 2.65 (td,J
=6.8, 13.6 Hz, 1H), 2.10-2.01 (m, 3H), 1.81-1.68 (m, 3H), 1.13 (dd,J
=6.8, 17.0 Hz, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=648.2。
HPLC保留時間7.96 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間1.705 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 50*4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 2 min,40% 1.2 min,5% 0.8 min;流速:4 mL/min。
步驟5:化合物36B-1及36B-2的製備
非鏡像異構物化合物36B經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 10 μm);流動相:[CO2
-異丙醇(0.1%氨水)];異丙醇%:30%)。濃縮後,得化合物36B-1及化合物36B-2。
化合物36B-1:1
H NMR
(400 MHz, Methanol-d4
) δ=8.41 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.55 (br d,J
=9.3 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 6.83 (br dd,J
=10.8, 16.5 Hz, 1H), 6.68-6.55 (m, 2H), 6.27 (dd,J
=1.5, 16.8 Hz, 1H), 5.80 (br d,J
=9.1 Hz, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 4.67-4.49 (m, 2H), 4.25-4.06 (m, 1H), 3.90-3.65 (m, 5H), 3.55-3.39 (m, 2H), 3.16-2.99 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.80-1.66 (m, 3H), 1.13 (dd,J
=6.7, 18.3 Hz, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=648.1。
HPLC保留時間8.16 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間1.603 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 50*4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 2 min,40% 1.2 min,5% 0.8 min;流速:4 mL/min。
化合物36B-2:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ=8.40 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.55 (br d,J
=10.3 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.83 (dd,J
=10.7, 16.7 Hz, 1H), 6.71-6.56 (m, 2H), 6.27 (dd,J
=1.8, 16.7 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=10.1 Hz, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.74-4.45 (m, 2H), 4.32-4.04 (m, 1H), 3.92-3.62 (m, 5H), 3.56-3.40 (m, 2H), 3.03 (br s, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.82-1.66 (m, 3H), 1.19-1.02 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=648.1。
HPLC保留時間8.11 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間1.730 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 50*4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 2 min,40% 1.2 min,5% 0.8 min;流速:4 mL/min。
[實施例37:化合物37的製備]
步驟1:化合物37-2的製備
將三苯基膦(2.18 g, 8.32 mmol)溶於無水二氯甲烷(20 mL)中,向其中加入碘單質(2.11 g, 8.32 mmol)及4-二甲胺基吡啶(271.12 mg, 2.22 mmol),加畢,將反應於室溫(25℃)攪拌5 min,向其中加入化合物37-1 (0.5 g, 5.55 mmol),將反應於室溫(25℃)攪拌12 h。反應液用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅後,用二氯甲烷(20 mL×2)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)=0~10%)得化合物37-2。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) 4.63 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 3.69-3.57 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.07 (d,J
=6.0 Hz, 3H)。
步驟2:化合物37-3的製備
將化合物37-2 (1 g, 5.00 mmol)溶於無水二氯甲烷(20 mL)中,0℃條件下,向其中依次加入咪唑(408.46 mg, 6.00 mmol)及三級丁基二甲基氯矽烷(904.33 mg, 6.00 mmol, 735.23 μL),加畢,將反應升溫至室溫(25℃)攪拌12 h。反應液用水(30 mL)稀釋後,用二氯甲烷(30 mL×2)萃取,有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~10%)得化合物37-3。1
H NMR
(400 MHz, DMSO-d 6
) 3.91-3.81 (m, 1H), 3.32-3.17 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.12 (d,J
=6.3 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (d,J
=6.3 Hz, 6H)。
步驟3:化合物37-4的製備
化合物16-3 (100 mg, 150.66 μmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(2 mL)中,向其中加入氫化鈉(31 mg, 775.07 μmol, 60%),加畢,將反應於室溫(25℃)攪拌0.5 h,向其中加入化合物37-3 (140 mg, 445.47 μmol),將反應於室溫(25℃)攪拌1 h。反應液用3滴飽和氯化銨溶液淬滅,乙酸乙酯(30 mL)稀釋,依次用水(10 mL)、飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~7%)得化合物37-4。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=850.2。
步驟4:化合物37-5的製備
化合物37-4 (85 mg, 99.99 μmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中,向其中加入三溴化硼(260 mg, 1.04 mmol, 0.1 mL),將反應於室溫(20℃)攪拌6 h。反應液用甲醇(5 mL)淬滅,攪拌10 min。體系用二氯甲烷(30 mL)稀釋後,用飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)洗滌,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物37-5,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=622.1。
步驟5:化合物37A及37B的製備
將化合物37-5 (70 mg, 112.60 μmol)溶於四氫呋喃(1.5 mL)及碳酸氫鈉(3.49 g, 41.53 mmol)的水溶液(1.62 mL),向其中滴加丙烯酸酐(28.04 mg, 222.37 μmol)的四氫呋喃溶液(0.5 mL)。滴加完畢後,將體系於室溫(20℃)攪拌2 h。向體系加入甲醇(1 mL)及碳酸鉀水溶液(2 M, 1 mL),將體系於室溫(20℃)攪拌1.5 h。向體系加入水(10 mL)稀釋,用1 N HCl調節pH至~6,用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm,流動相:水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈;乙腈43%~73% 9 min)得化合物37A及37B。
化合物37A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.41 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.56 (br d,J
=8.5 Hz, 1H), 7.28-7.14 (m, 2H), 6.84 (br dd,J
=10.7, 16.6 Hz, 1H), 6.71-6.56 (m, 2H), 6.28 (br d,J
=17.3 Hz, 1H), 5.82 (br d,J
=10.0 Hz, 1H), 5.00-4.60 (m, 4H), 4.27-4.04 (m, 1H), 3.98-3.66 (m, 2H), 3.60-3.43 (m, 2H), 3.27-2.90 (m, 2H), 2.83-2.59 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 3H), 1.89-1.58 (m, 5H), 1.24-1.05 (m, 9H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=676.3。
LCMS保留時間2.927 min。
分離條件:層析管柱:Xtimate C18 2.1*30 mm,3 μm;柱溫:50℃;流動相:水(1.5 mL/4 L三氟乙酸)-乙腈(0.75 mL/4 L三氟乙酸);乙腈:10%~80% 6 min,80% 0.5 min;流速:0.8 mL/min。
化合物37B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.41 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 7.56 (br d,J
=9.7 Hz, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.84 (br dd,J
=10.8, 16.6 Hz, 1H), 6.70-6.57 (m, 2H), 6.28 (br d,J
=16.6 Hz, 1H), 5.82 (br s, 1H), 4.60 (br s, 3H), 4.30-4.06 (m, 1H), 3.98-3.65 (m, 2H), 3.57-3.40 (m, 2H), 3.25-2.92 (m, 3H), 2.78-2.59 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 3H), 1.90-1.52 (m, 5H), 1.23-1.01 (m, 9H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=676.3。
LCMS保留時間3.109 min。
分離條件:層析管柱:Xtimate C18 2.1*30 mm,3 μm;柱溫:50℃;流動相:水(1.5 mL/4 L三氟乙酸)-乙腈(0.75 mL/4 L三氟乙酸);乙腈:10%~80% 6 min,80% 0.5 min;流速:0.8 mL/min。
[實施例38:化合物38的製備]
步驟1:化合物38-1的製備
化合物16-3 (150 mg, 226.00 μmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(2 mL)中,向其中加入氫化鈉(50 mg, 1.25 mmol, 60%),加畢,將反應於室溫(25℃)攪拌0.5 h,向其中加入溴乙酸甲酯(100 mg, 653.70 μmol, 61.73 μL),將反應於室溫(25℃)攪拌1 h。反應液用3滴飽和氯化銨溶液淬滅後,倒入冰水,析出沉澱,過濾,收集濾餅,乾燥後得化合物38-1,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+Na)+
=758.3。
步驟2:化合物38-2的製備
化合物38-1 (160 mg, 217.45 μmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中,向其中加入三溴化硼(160 mg, 217.45 μmol),將反應於室溫(20℃)攪拌6 h。反應液用甲醇(5 mL)淬滅,攪拌10 min。體系濃縮得化合物38-2,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=622.1。
步驟3:化合物38A及38B的製備
將化合物38-2 (200 mg, 284.67 μmol,氫溴酸鹽)溶於四氫呋喃(2 mL)及碳酸氫鈉(4.32 g, 51.42 mmol)的水溶液(2 mL),向其中滴加丙烯酸酐(70 mg, 555.11 μmol)的四氫呋喃溶液(1 mL)。滴加完畢後,將體系於室溫(20℃)攪拌1 h。向體系加入甲醇(1 mL)及碳酸鉀水溶液(2 M, 1 mL),將體系於室溫(20℃)攪拌1.5 h。向體系加入水(10 mL)稀釋,用1 N HCl調節pH至~6,用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm,流動相:水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈;乙腈50%~80% 9 min)得化合物38A及38B。
化合物38A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.40 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.58 (br d,J
=8.6 Hz, 1H), 7.27-7.14 (m, 2H), 6.89-6.75 (m, 1H), 6.72-6.58 (m, 2H), 6.27 (br dd,J
=1.2, 16.9 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=10.8 Hz, 1H), 5.00 (br d,J
=16.8 Hz, 1H), 4.67-4.50 (m, 2H), 4.27-4.04 (m, 2H), 3.92-3.58 (m, 5H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.38 (br dd,J
=4.5, 12.5 Hz, 1H), 3.28-3.09 (m, 2H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.01 (br d,J
=12.6 Hz, 3H), 1.84-1.63 (m, 3H), 1.23-0.93 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=676.2。
化合物38B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.40 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.58 (br d,J
=8.6 Hz, 1H), 7.27-7.14 (m, 2H), 6.89-6.75 (m, 1H), 6.72-6.58 (m, 2H), 6.27 (br dd,J
=1.2, 16.9 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=10.8 Hz, 1H), 5.00 (br d,J
=16.8 Hz, 1H), 4.67-4.50 (m, 2H), 4.27-4.04 (m, 2H), 3.92-3.58 (m, 5H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.38 (br dd,J
=4.5, 12.5 Hz, 1H), 3.28-3.09 (m, 2H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.01 (br d,J
=12.6 Hz, 3H), 1.84-1.63 (m, 3H), 1.23-0.93 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=676.2。
步驟4:化合物38A-1及38A-2的製備
非鏡像異構物化合物38A經SFC純化(分離條件:層析管柱DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*30 mm, 10 μm);流動相:[CO2
-異丙醇(0.1%氨水)];異丙醇%:35%)。濃縮後,得化合物38A-1及化合物38A-2。
化合物38A-1:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.39 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.57 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.27-7.14 (m, 2H), 6.89-6.77 (m, 1H), 6.70-6.56 (m, 2H), 6.26 (br dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=10.4 Hz, 1H), 5.08-4.96 (m, 1H), 4.61 (br d,J
=13.7 Hz, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.29-4.07 (m, 2H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.50 (br d,J
=17.2 Hz, 1H), 3.37 (br d,J
=12.8 Hz, 1H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.12 (br t,J
=7.1 Hz, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=676.2。
SFC保留時間5.434 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak IC-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:40℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 5.5 min,40% 3 min,5% 1.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物38A-2:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.41 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.58 (br d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.32-7.14 (m, 2H), 6.91-6.76 (m, 1H), 6.70-6.55 (m, 2H), 6.27 (br d,J
=17.0 Hz, 1H), 5.81 (dd,J
=1.9, 10.7 Hz, 1H), 5.30-5.16 (m, 1H), 4.70-4.40 (m, 2H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.90-3.69 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.56-3.44 (m, 1H), 3.38 (br d,J
=13.0 Hz, 1H), 3.23 (br d,J
=13.5 Hz, 1H), 2.73 (br s, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.79-1.66 (m, 3H), 1.18-1.02 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=676.2。
SFC保留時間5.906 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak IC-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:40℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 5.5 min,40% 3 min,5% 1.5 min;流速:2.5 mL/min。
步驟5:化合物38B-1及38B-2的製備
非鏡像異構物化合物38B經SFC純化(分離條件:層析管柱DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm*30 mm, 5 μm);流動相:[CO2
-乙醇(0.1%氨水)];異丙醇%:35%)。濃縮後,得化合物38B-1及化合物38B-2。
化合物38B-1:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.40 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.58 (br d,J
=9.5 Hz, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.88-6.77 (m, 1H), 6.67-6.58 (m, 2H), 6.27 (br d,J
=15.2 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=10.8 Hz, 1H), 5.29-5.15 (m, 1H), 4.64-4.52 (m, 2H), 4.20-4.03 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.40 (br d,J
=12.3 Hz, 1H), 3.24 (br d,J
=13.2 Hz, 2H), 2.71 (br s, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.82-1.67 (m, 3H), 1.10 (br dd,J
=3.1, 6.6 Hz, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=676.2。
SFC保留時間5.362 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak IG-3 100×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:40℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 5.5 min,40% 3 min,5% 1.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物38B-2:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.39 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.57 (br d,J
=9.5 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.88-6.77 (m, 1H), 6.70-6.57 (m, 2H), 6.26 (dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=10.8 Hz, 1H), 5.00 (br d,J
=16.5 Hz, 1H), 4.65-4.48 (m, 2H), 4.31-4.06 (m, 2H), 3.86-3.67 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.56-3.44 (m, 1H), 3.38 (br d,J
=12.8 Hz, 1H), 3.26-3.09 (m, 1H), 2.61 (td,J
=6.8, 13.5 Hz, 1H), 2.07-1.99 (m, 3H), 1.79-1.67 (m, 3H), 1.17-1.10 (m, 3H), 1.09-1.01 (m, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=676.2。
SFC保留時間5.897 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak IG-3 100×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:40℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 5.5 min,40% 3 min,5% 1.5 min;流速:2.5 mL/min。
[實施例39:化合物39的製備]
步驟1:化合物39A及39B的製備
將化合物38A及38B的混合物(50 mg, 74.00 μmol)溶於甲醇(1 mL)及水(1 mL)的混合溶劑中,向其中加入氫氧化鋰(20 mg, 476.60 μmol)。加畢,將體系於室溫(20℃)攪拌2 h。向體系加入水(5 mL)稀釋,用1 N HCl調節pH至~5,用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μum,流動相:水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈;乙腈10%~80% 9 min)得化合物39A及39B。
化合物39A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.39 (br d,J
=4.4 Hz, 1H), 7.56 (br d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.21 (br d,J
=4.2 Hz, 2H), 6.82 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 6.72-6.51 (m, 1H), 6.27 (br d,J
=16.8 Hz, 1H), 5.80 (br d,J
=10.1 Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.70-4.37 (m, 2H), 4.26-3.97 (m, 2H), 3.93-3.66 (m, 2H), 3.48 (br s, 1H), 3.22 (br d,J
=13.9 Hz, 2H), 2.81-2.47 (m, 2H), 2.02 (br d,J
=9.5 Hz, 3H), 1.87-1.49 (m, 3H), 1.39-0.78 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.2。
化合物39B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.39 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.56 (br d,J
=9.0 Hz, 1H), 7.27-7.14 (m, 2H), 6.81 (br d,J
=10.4 Hz, 1H), 6.69-6.52 (m, 2H), 6.27 (br d,J
=16.8 Hz, 1H), 5.80 (br d,J
=10.6 Hz, 1H), 5.30-5.06 (m, 1H), 4.66-4.48 (m, 1H), 4.25-3.86 (m, 2H), 3.84-3.56 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.29-3.14 (m, 2H), 2.76-2.59 (m, 1H), 2.02 (br d,J
=19.6 Hz, 3H), 1.90-1.58 (m, 3H), 1.19-1.02 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.2。
步驟2:化合物39A-1及39A-2的製備
非鏡像異構物化合物39A經SFC純化(分離條件:層析管柱DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm*30 mm, 5 μm);流動相:[CO2
-甲醇(0.1%氨水)];甲醇%:35%)。濃縮後,得化合物39A-1及化合物39A-2。
化合物39A-1:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.38 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.83 (br s, 1H), 6.67-6.54 (m, 2H), 6.26 (br d,J
=17.4 Hz, 1H), 5.80 (br d,J
=11.0 Hz, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.69-4.39 (m, 2H), 4.21-3.94 (m, 2H), 3.89-3.66 (m, 2H), 3.49 (br s, 1H), 3.15 (br s, 2H), 2.62 (br s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.81-1.67 (m, 3H), 1.15-1.09 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.2。
SFC保留時間5.408 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak IC-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:40℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);甲醇:5%~40% 5.5 min,40% 3 min,5% 1.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物39A-2:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.39 (br d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.20 (br d,J
=8.4 Hz, 2H), 6.83 (br s, 1H), 6.71-6.56 (m, 2H), 6.27 (br d,J
=16.8 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=10.1 Hz, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.69-4.46 (m, 2H), 4.05 (br s, 2H), 3.82 (br s, 1H), 3.69 (br d,J
=5.3 Hz, 1H), 3.48 (br s, 1H), 3.14 (br s, 2H), 2.74 (br s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.84-1.67 (m, 3H), 1.25-1.03 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.2。
SFC保留時間5.896 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak IC-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:40℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);甲醇:5%~40% 5.5 min,40% 3 min,5% 1.5 min;流速:2.5 mL/min。
[實施例40:化合物40的製備]
步驟1:化合物40-1的製備
化合物21-2 (110 mg, 162.31 μmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(2 mL)中,向其中加入碳酸鉀(89.73 mg, 649.24 μmol)、化合物36-1 (116.49 mg, 486.93 μmol)及碘化鉀(26.94 mg, 162.31 μmol),加畢,將體系升溫至100℃攪拌16 h。將反應降至室溫(25℃)後,向其中加入水(10 mL)及乙酸乙酯(10mL×2)分液萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得化合物40-1,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=836.3。
步驟2:化合物40-2的製備
化合物40-1 (170 mg, 203.34 μmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中,向其中加入三溴化硼(260 mg, 1.04 mmol, 0.1 mL),將反應於室溫(20℃)攪拌2 h。反應液用甲醇(2 mL)淬滅,攪拌10 min。向體系加入二氯甲烷(30 mL)後,用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(30 mL),有機相經無水硫酸鈉乾燥後,過濾,濾液濃縮得粗品40-2,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=608.1。
步驟3:化合物40A及40B的製備
將化合物40-2 (120.00 mg, 197.49 μmol)溶於四氫呋喃(2 mL)及碳酸氫鈉(4.32 g, 51.42 mmol)的水溶液(2 mL),向其中滴加丙烯酸酐(24.91 mg, 197.49 μmol)。滴加完畢後,將體系於室溫(25℃)攪拌0.5 h。向體系加入甲醇(2 mL)及飽和碳酸鉀水溶液(2 mL),將體系於室溫(20℃)攪拌1 h。向體系加入水(10 mL)稀釋,用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm,流動相:水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈;乙腈32%~62% 9 min)得化合物40A及40B。
化合物40A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.69 (br d,J
=9.0 Hz, 1H), 7.34-7.04 (m, 3H), 6.66 (td,J
=9.4, 18.7 Hz, 2H), 6.23 (br d,J
=16.1 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=10.4 Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.68-4.33 (m, 3H), 3.91 (br d,J
=11.0 Hz, 1H), 3.64 (br d,J
=5.5 Hz, 2H), 3.48 (br s, 1H), 3.23-2.95 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.21-1.97 (m, 3H), 1.76-1.65 (m, 3H), 1.10 (br dd,J
=6.6, 17.2 Hz, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.3。
SFC保留時間5.835 min。
分離條件:層析管柱:Cellulose 2 150×4.6 mm I.D.,5 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA)-甲醇%:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物40B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.68 (br d,J
=9.3 Hz, 1H), 7.33-7.03 (m, 3H), 6.75-6.53 (m, 2H), 6.32-6.14 (m, 1H), 5.87-5.71 (m, 1H), 5.00-4.91 (m, 1H), 4.80-4.30 (m, 2H), 4.00-3.51 (m, 4H), 3.26-2.89 (m, 3H), 2.61-2.44 (m, 1H), 2.26-1.90 (m, 3H), 1.79-1.56 (m, 3H), 1.26-0.85 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.3。
SFC保留時間6.379 min。
分離條件:層析管柱:Cellulose 2 150×4.6 mm I.D.,5 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA)-甲醇%:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
步驟4:化合物40A-1及40A-2的製備
非鏡像異構物化合物40A經SFC純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm*30 mm, 10 μm);流動相:[CO2
-甲醇(0.1%氨水)];甲醇%:40%)。濃縮後,得化合物40A-1及化合物40A-2。
化合物40A-1:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.69 (br d,J
=9.2 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.13 (dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.73-6.59 (m, 2H), 6.31-6.18 (m, 1H), 5.84-5.74 (m, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.79-4.59 (m, 2H), 4.53-4.27 (m, 2H), 4.01-3.86 (m, 2H), 3.73-3.55 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.00 (quin,J
=6.7 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.75-1.65 (m, 3H), 1.23 (d,J
=6.7 Hz, 3H), 1.12 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.2。
HPLC保留時間7.66 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間4.617 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak IG-3 100×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:40℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA)-乙醇%:5%~40% 5.5 min,40% 3 min,5% 1.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物40A-2:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ=8.44 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.76-7.63 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.12 (dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.70-6.59 (m, 2H), 6.28-6.18 (m, 1H), 5.84-5.73 (m, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.47-4.39 (m, 2H), 4.01-3.86 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.23-3.06 (m, 1H), 2.55 (td,J
=6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.75-1.65 (m, 3H), 1.12 (d,J
=6.7 Hz, 3H), 1.08 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.2。
HPLC保留時間7.68 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間4.826 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak IG-3 100×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:40℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA)-乙醇%:5%~40% 5.5 min,40% 3 min,5% 1.5 min;流速:2.5 mL/min。
步驟5:化合物40B-1及40B-2的製備
非鏡像異構物化合物40B經SFC純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm*30 mm, 10 μm);流動相:[CO2
-甲醇(0.1%氨水)];甲醇%:40%)。濃縮後,得化合物40B-1及化合物40B-2。
化合物40B-1:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ
8.44 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.68 (br d,J
=9.2 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.12 (dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.72-6.57 (m, 2H), 6.30-6.17 (m, 1H), 5.85-5.74 (m, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.74 (br d,J
=13.1 Hz, 1H), 4.58 (br s, 1H), 4.43 (t,J
=5.5 Hz, 2H), 4.04-3.85 (m, 2H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.23-3.06 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.76-1.66 (m, 3H), 1.12 (d,J
=6.7 Hz, 3H), 1.02 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.2。
HPLC保留時間8.02 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間5.835 min。
分離條件:層析管柱:Cellulose 2 150×4.6 mm I.D.,5 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA)-甲醇%:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物40B-2:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.45 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.68 (br d,J
=9.2 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.11 (dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.71-6.58 (m, 2H), 6.29-6.17 (m, 1H), 5.84-5.73 (m, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.74 (br d,J
=12.8 Hz, 1H), 4.52-4.32 (m, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.77-3.42 (m, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 3.00 (td,J
=6.6, 13.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.75-1.64 (m, 3H), 1.23 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.16 (d,J
=6.7 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.1。
HPLC保留時間8.08 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
SFC保留時間6.379 min。
分離條件:層析管柱:Cellulose 2 150×4.6 mm I.D.,5 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA)-甲醇%:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
[實施例41:化合物41的製備]
步驟1:化合物41-2的製備
化合物21-2 (90 mg, 132.80 μmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(2 mL)中,向其中加入碳酸鉀(73.42 mg, 531.20 μmol)、化合物41-1 (100.90 mg, 398.40 μmol)及碘化鉀(22.04 mg, 132.80 μmol),加畢,將體系升溫至100℃攪拌16 h。將反應降至室溫(25℃)後,向其中加入水(10 mL)及乙酸乙酯(10mL×2)分液萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得化合物41-2,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=850.3。
步驟2:化合物41-3的製備
化合物41-2 (120 mg, 141.17 μmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中,向其中加入三溴化硼(176.83 mg, 705.84 μmol, 68.01 μL),將反應於室溫(25℃)攪拌2 h。反應液用甲醇(2 mL)淬滅,攪拌10 min。向體系加入二氯甲烷(20 mL)後,用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(10 mL),有機相經無水硫酸鈉乾燥後,過濾,濾液濃縮得粗品41-3,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=622.4。
步驟3:化合物41A及41B的製備
將化合物41-3 (90 mg, 131.47 μmol)溶於四氫呋喃(5 mL)及碳酸氫鈉的水溶液(3.61 g, 42.98 mmol, 1.67 mL),向其中滴加丙烯酸酐(16.58 mg, 131.47 μmol)。滴加完畢後,將體系於室溫(25℃)攪拌0.5 h。向體系加入甲醇(2 mL)及飽和碳酸鉀水溶液(2 mL),將體系於室溫(20℃)攪拌1 h。向體系加入水(10 mL)稀釋,用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm,流動相:水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈;乙腈46%~76% 9 min)得化合物41A及41B。
化合物41A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) 8.45 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.68 (br d,J
=9.7 Hz, 1H), 7.32-7.04 (m, 3H), 6.73-6.59 (m, 2H), 6.29-6.20 (m, 1H), 5.88-5.77 (m, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 4.75 (br d,J
=12.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.32 (br dd,J
=7.3, 13.8 Hz, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.82 (br s, 2H), 1.75-1.65 (m, 3H), 1.10 (dd,J
=6.8, 12.8 Hz, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=676.3。
HPLC保留時間3.033 min。
分離條件:層析管柱:Ultimate C18 3*50 mm 3 μm;柱溫:50℃;流動相:水(1.5 mL/4 L三氟乙酸溶液)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:1.2 mL/min。
化合物41B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.45 (br d,J
=4.6 Hz, 1H), 7.68 (br d,J
=8.7 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.12 (br dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.73-6.59 (m, 2H), 6.32-6.19 (m, 1H), 5.88-5.75 (m, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.80-4.45 (m, 2H), 4.41-4.04 (m, 2H), 4.02-3.86 (m, 2H), 3.57-3.34 (m, 3H), 3.05-2.87 (m, 2H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.76-1.63 (m, 3H), 1.31-1.06 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=676.2。
HPLC保留時間3.277 min。
分離條件:層析管柱:Ultimate C18 3*50 mm 3 μm;柱溫:50℃;流動相:水(1.5 mL/4 L三氟乙酸溶液)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:1.2 mL/min。
[實施例42:化合物42的製備]
步驟1:化合物42-1的製備
將化合物23-3 (80 mg, 112.96 μmol)溶於二氯甲烷(2 mL),向其中加入三氟乙酸(211.11 mg, 1.85 mmol, 137.08 μL),加畢,將體系於室溫(25℃)攪拌3 h。體系濃縮得化合物42-1,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=608.1。
步驟2:化合物42的製備
將化合物42-1 (80 mg, 110.79 μmol,三氟乙酸鹽)溶於四氫呋喃(5 mL)及碳酸氫鈉的水溶液(4.32 g, 51.42 mmol, 2.00 mL),向其中滴加丙烯酸酐(13.97 mg, 110.79 μmol)。滴加完畢後,將體系在室溫(25℃)反應0.5 h。將體系用甲醇淬滅(2 mL)後,向體系加入水(10 mL),用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm,流動相:水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈;乙腈55%~85% 9 min)後經SFC純化(分離條件:層析管柱Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm*30 mm, 10 μm),流動相:CO2
-甲醇(0.1%氨水);甲醇45%)得化合物42A及42B。
化合物42A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.43 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 1H), 7.24 (dd,J
=2.7, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (dd,J
=10.7, 17.0 Hz, 1H), 6.89 (dd,J
=4.1, 8.5 Hz, 1H), 6.79 (t,J
=8.6 Hz, 1H), 6.31-6.18 (m, 1H), 5.87-5.75 (m, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.78-4.46 (m, 2H), 4.01-3.84 (m, 2H), 3.72 (d,J
=16.2 Hz, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.04-2.88 (m, 2H), 1.98 (d,J
=3.5 Hz, 3H), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.22 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.13 (dd,J
=6.8, 10.0 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.2。
HPLC保留時間8.63 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
化合物42B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.27 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.12 (dd,J
=10.7, 17.0 Hz, 1H), 6.89 (t,J
=8.4 Hz, 1H), 6.79 (dt,J
=3.2, 8.6 Hz, 1H), 6.32-6.17 (m, 1H), 5.88-5.75 (m, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.80-4.51 (m, 2H), 4.03-3.87 (m, 2H), 3.77-3.66 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.03-2.87 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 3H), 1.75-1.63 (m, 3H), 1.12 (t,J
=6.3 Hz, 3H), 1.04 (dd,J
=6.8, 12.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.2。
HPLC保留時間8.57 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
[實施例43:化合物43的製備]
步驟1:化合物43-2的製備
化合物21-2 (200 mg, 295.11 μmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(2 mL)中,向其中加入碳酸鉀(163.14 mg, 1.18 mmol)、化合物43-1 (239.15 mg, 885.33 μmol)及碘化鉀(48.99 mg, 295.11 μmol),加畢,將體系升溫至100℃攪拌16 h。將反應降至室溫(25℃)後,向其中加入水(10 mL)及乙酸乙酯(10mL×2)分液萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)=0~5%)得化合物43-2。
MS (ESI)m/z
(M+ H)+
=867.4。
步驟2:化合物43-3的製備
化合物43-2 (140 mg, 161.49 μmol)溶於甲醇(2 mL)中,向其中加入鈀/碳(40 mg, 10%),氫氣氣氛下,將反應於室溫(20℃)攪拌12 h。體系過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)=0~5%)得化合物43-3。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=733.1。
步驟3:化合物43-4的製備
將化合物43-3 (60 mg, 81.88 μmol)及醋酸鈉(70 mg, 853.31 μmol)溶於甲醇(2 mL)中,向其中加入甲醛(654.00 mg, 8.06 mmol, 0.6 mL,37%純度)後,再向其中加入氰基硼氫化鈉(60 mg, 954.78 μmol)的四氫呋喃(1 mL)溶液。加畢,將反應於室溫(25℃)攪拌16 h。向體系加入水(10 mL)及乙酸乙酯(20mL)分液萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥後,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)=0~7%)得化合物43-4。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=747.3。
步驟4:化合物43-5的製備
將化合物43-4 (60 mg, 80.34 μmol)溶於二氯甲烷(2 mL),向其中加入三氟乙酸(187.61 mg, 1.65 mmol, 121.82 μL),加畢,將體系於室溫(25℃)攪拌3 h。體系濃縮後,向其中加入乙酸乙酯(20 mL),用水(20 mL×2)萃取後,用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物43-5,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=647.1。
步驟5:化合物43的製備
將化合物43-5 (30 mg, 46.39 μmol)溶於二氯甲烷(1 mL),向其中加入三乙胺(46.94 mg, 463.89 μmol, 64.57 μL)。加畢,將體系降溫至-40℃,向其中滴加丙烯醯氯(8.40 mg, 92.78 μmol, 7.57 μL)的二氯甲烷(1 mL)溶液。加畢,將體系於-40℃攪拌0.5 h。向體系加入水(10 mL)稀釋後,用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm,流動相:水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈;乙腈49%~79% 9 min)得化合物43。
化合物43:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.45 (d,J
=5.4 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.52-7.40 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 7.08 (dd,J
=11.1, 17.5 Hz, 1H), 6.91 (br s, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 6.24 (br d,J
=15.7 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=10.8 Hz, 1H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.73 (br d,J
=13.9 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.89 (br d,J
=12.7 Hz, 2H), 3.79-3.66 (m, 5H), 3.48 (br s, 1H), 3.21-3.03 (m, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.35 (br s, 3H), 2.24-1.91 (m, 3H), 1.74-1.66 (m, 3H), 1.20-0.96 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=701.3。
HPLC保留時間4.305 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge Shield RP-18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.2 mL/1 L氨水)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
[實施例44:化合物44的製備]
步驟1:化合物44-1的製備
化合物38-1 (70 mg, 95.14 μmol)溶於胺甲醇溶液(7 M, 7.00 mL)中,密閉條件下,將體系升溫至100℃攪拌6 h。將體系冷卻至室溫後,濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)=0~5%)得化合物44-1。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=721.3。
步驟2:化合物44-2的製備
化合物44-1 (20 mg, 32.22 μmol)溶於三溴化硼的二氯甲烷溶液(1 M, 1 mL),將反應於室溫(25℃)攪拌2 h。0℃條件下,將反應液用甲醇(1 mL)淬滅,體系濃縮得化合物44-2,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=607.4。
步驟3:化合物44A及44B的製備
將化合物44-2 (22 mg, 32.00 μmol,HBr鹽)溶於四氫呋喃(1 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(3.17 g, 37.71 mmol, 1.47 mL),向其中滴加丙烯酸酐(4.44 mg, 35.20 μmol)。滴加完畢後,將體系於室溫(25℃)攪拌2 h。向體系加入水(10 mL)稀釋,用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取,合併有機相,用水洗滌(10 mL×3),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm,流動相:水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈;乙腈33%~63% 9 min)得化合物44A及44B。
化合物44A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ
8.42 (br d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 6.86-6.78 (m, 1H), 6.69-6.57 (m, 2H), 6.27 (br d,J
=16.8 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=10.6 Hz, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.66-4.49 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.98 (br d,J
=17.6 Hz, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.48 (br s, 1H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.18 (br s, 2H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.68 (br s, 1H), 2.05 (br d,J
=11.5 Hz, 3H), 1.80-1.66 (m, 3H), 1.21-0.98 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=661.3。
HPLC保留時間6.71 & 6.79 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
化合物44B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ
8.41 (br d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.30-7.16 (m, 2H), 6.82 (br dd,J
=10.3, 16.9 Hz, 1H), 6.71-6.56 (m, 2H), 6.26 (br d,J
=18.5 Hz, 1H), 5.80 (br d,J
=10.4 Hz, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.64-4.47 (m, 2H), 4.14 (br d,J
=17.2 Hz, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.71 (br s, 2H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.26-3.07 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.66 (br s, 1H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.84-1.65 (m, 3H), 1.32-0.99 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=661.3。
HPLC保留時間6.90 & 6.97 min。
分離條件:層析管柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6 mm,5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(0.0688%三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625%三氟乙酸溶液);乙腈:10%~80% 10 min,80% 5 min;流速:1.5 mL/min。
[實施例45:化合物45的製備]
步驟1:化合物45-1的製備
將化合物4-9 (3.5 g, 9.47 mmol)、對甲氧基氯苄(2.96 g, 18.93 mmol, 2.58 mL)及碳酸鉀(3.92 g, 28.40 mmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(30 mL),加畢,將體系升溫至70℃攪拌6 h。向體系加入乙酸乙酯(50 mL)稀釋後,用飽和食鹽水(50 mL×2)洗滌,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物45-1。
MS (ESI)m/z
(M+Na)+
=512.2。
步驟2:化合物45-2的製備
室溫(20℃)條件下,將化合物45-1 (4.4 g, 8.98 mmol)溶於甲苯(80 mL),向其中加入三級丁醇鉀(1 M, 17.96 mL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系室溫(20℃)反應4 h。向體系加入1 M鹽酸淬滅反應,體系濃縮後凍乾得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~100%)得化合物45-2。1
H NMR
(400 MHz, DMSO-d 6
) 12.04 (br s, 1H), 7.88 (d,J
=1.2 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.03-6.79 (m, 6H), 6.07 (s, 1H), 5.38 (br s, 2H), 3.71-3.59 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+Na)+
=480.1。
步驟3:化合物45-3的製備
將化合物45-2 (3.6 g, 7.86 mmol)溶於冰醋酸(30 mL),室溫(20℃)條件下,向體系滴加硝酸(4.20 g, 66.65 mmol, 3 mL)。滴加完畢後,將體系升溫至40℃攪拌1 h。將體系降至室溫後,倒入冰水(50 mL)中,用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)。水相用碳酸氫鈉調節pH~9後,用乙酸乙酯(50 mL)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物45-3,不經進一步純化直接用於下一步。1
H NMR
(400 MHz, DMSO-d 6
) 11.98 (br s, 1H), 7.99 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.05-6.89 (m, 4H), 6.83 (d,J
=8.5 Hz, 2H), 5.69-5.06 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+Na)+
=524.9。
步驟4:化合物45-4的製備
將化合物45-3 (2.94 g, 5.85 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(3.78 g, 29.23 mmol, 5.09 mL)溶於乙腈(30 mL),室溫條件下,向其中加入三氯氧磷(3.59 g, 23.39 mmol, 2.17 mL)。加畢,將體系升溫至80℃攪拌1h。將體系冷卻至室溫,濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物45-4。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) 8.18 (d,J
=1.4 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.12 (d,J
=8.6 Hz, 2H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.90-6.84 (m, 2H), 5.61-5.40 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+Na)+
=542.9。
步驟5:化合物45-5的製備
將化合物45-4 (1.6 g, 3.07 mmol)、化合物1-11 (1.06 g, 4.60 mmol)、N
,N
-二異丙基乙胺(1.19 g, 9.21 mmol, 1.60 mL)溶於乙腈(30 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌3 h。體系濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物45-5。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) 7.87 (br s, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.09-6.94 (m, 4H), 6.91-6.83 (m, 2H), 5.58-5.31 (m, 2H), 4.88-4.76 (m, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.09-3.96 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 6H), 3.64 (s, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.41 (br s, 1H), 2.99 (br s, 1H), 1.46-1.42 (m, 9H), 1.25 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=715.2。
步驟6:化合物45-6的製備
將化合物45-5 (1.56 g, 2.18 mmol)及4 Å分子篩(0.6 g)溶於N-
甲基吡咯烷酮(15 mL)中,室溫條件下,向其中加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1 M, 4.36 mL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至130℃攪拌12 h。將體系冷卻到室溫後過濾,濾液用乙酸乙酯(40 mL)稀釋後,用飽和食鹽水(30 mL×2)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~60%)得化合物45-6。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=668.1。
步驟7:化合物45-7的製備
將化合物45-6 (0.56 g, 838.17 μmol)溶於三氟乙酸(7.70 g, 67.53 mmol, 5 mL)及苯甲醚(2 mL)的混合溶劑中,室溫(20℃)條件下,向其中加入三氟甲磺酸(1.70 g, 11.33 mmol, 1 mL)。加畢,氮氣氣氛下,體系升溫至室溫(20℃)攪拌12 h。將體系濃縮,殘餘物倒入冰水及碳酸氫鈉飽和溶液的混合物中(調節pH~7),用乙酸乙酯萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)=0~30%)得化合物45-7。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=448.0。
步驟8:化合物45-8的製備
將化合物45-7 (0.35 g, 781.49 μmol)及三乙胺(158.16 mg, 1.56 mmol, 217.55 μL)溶於二氯甲烷(5 mL),0℃條件下,向其中加入二碳酸二三級丁酯(341.12 mg, 1.56 mmol, 359.07 μL)。加畢,體系升溫至室溫(20℃)攪拌12 h。將體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~70%)得化合物45-8。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) 12.00 (s, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.08-6.95 (m, 2H), 4.37-4.18 (m, 3H), 3.95 (br d,J
=14.9 Hz, 1H), 3.77 (d,J
=4.8 Hz, 3H), 3.61 (br s, 2H), 3.21 (br s, 1H), 2.93 (br d,J
=12.8 Hz, 1H), 1.48 (br d,J
=6.7 Hz, 3H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.44 (s, 8H)。
MS (ESI)m/z
(M+Na)+
=570.0。
步驟9:化合物45-10的製備
將化合物45-9 (6 g, 52.10 mmol, 6.19 mL)溶於氯仿(60 mL),0℃條件下,向其中滴加二氯亞碸(32.80 g, 275.70 mmol, 20.00 mL)。加畢,氮氣氣氛下,體系升溫至65℃攪拌12 h。將體系濃縮得化合物45-10,不經進一步純化直接用於下一步反應。
步驟8:化合物45-11的製備
將化合物45-8 (120 mg, 218.99 μmol),化合物45-10 (74.49 mg, 437.97 μmol, HCl)及碳酸鉀(60.53 mg, 437.97 μmol)溶於N,N-
二甲基甲醯胺(1 mL)。加畢,將體系升溫至70℃攪拌8 h。將體系濃縮,殘餘物加水(30 mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(25 mL×2),合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)=0~20%)後再經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Xtimate C18 100*30 mm*3 μm;流動相:[水(0.225%甲酸)-乙腈];乙腈%:34%~54% 8 min),得化合物45-11。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=645.4。
步驟9:化合物45-12的製備
化合物45-11 (30 mg, 46.50 μmol)溶於二氯甲烷(1 mL),向其中加入三溴化硼(130 mg, 518.92 μmol, 0.05 mL)的二氯甲烷溶液(0.3 mL)。加畢,氮氣氣氛下,將反應於室溫(25℃)攪拌4 h。將反應液用甲醇(5 mL)淬滅,體系濃縮得化合物45-12,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=531.3。
步驟10:化合物45A及45B的製備
將化合物45-12 (30 mg, 56.50 μmol,HBr鹽)溶於四氫呋喃(2 mL)及飽和NaHCO3
水溶液(2.16 g, 25.71 mmol, 1 mL),室溫(20℃)條件下,向其中加入丙烯酸酐(10 mg, 79.30 μmol)的四氫呋喃(0.3 mL)溶液。加畢,體系於室溫(20℃)攪拌2h。向體系中加入甲醇(1 mL)及碳酸鉀的水溶液(2 M, 1 mL),繼續室溫(20℃)攪拌1.5 h。體系加水稀釋(10 mL)後,用1 N鹽酸調節pH~6,用乙酸乙酯萃取(20 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨溶液)-乙腈];乙腈%:40%~70% 9 min),得化合物45A及45B。
化合物45A1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 7.82 (br s, 1H), 7.39-7.25 (m, 1H), 6.86-6.65 (m, 3H), 6.26 (br d,J
=16.5 Hz, 1H), 5.80 (br d,J
=9.0 Hz, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.61 (br s, 2H), 4.54-4.07 (m, 3H), 3.72 (br s, 1H), 3.47 (br d,J
=12.3 Hz, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.16 (br s, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.92 (br s, 1H), 2.46 (s, 4H), 1.84-1.58 (m, 7H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=585.3。
HPLC保留時間3.744 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge Shield RP-18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.2 mL/1 L氨水溶液)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
化合物45B1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 7.82 (br s, 1H), 7.37-7.24 (m, 1H), 6.94-6.59 (m, 3H), 6.26 (br dd,J
=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.82-4.57 (m, 3H), 4.56-4.34 (m, 2H), 4.23-4.06 (m, 1H), 3.70 (br d,J
=16.1 Hz, 1H), 3.48 (br d,J
=11.5 Hz, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.17 (br s, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.91 (br s, 1H), 2.64-2.20 (m, 4H), 2.09-1.37 (m, 7H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=585.3。
HPLC保留時間3.836 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge Shield RP-18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.2 mL/1 L氨水溶液)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
[實施例46:化合物46的製備]
步驟1:化合物46-1的製備
將化合物28-4 (100 mg, 166.09 μmol)、鄰甲氧基苯硼酸(68.15 mg, 249.14 μmol)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (13.89 mg, 16.61 μmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(7.75 mg, 16.61 μmol)及碳酸鉀(68.86 mg, 498.27 μmol)溶於二氧六環(2 mL)和水(0.2 mL)的混合溶液中。氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌反應5 h。體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~30%)得化合物46-1。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=694.7。
步驟2:化合物46-2的製備
化合物46-1 (0.1 g, 148.42 μmol)溶於三溴化硼的二氯甲烷溶液(1 M, 3 mL),將反應於室溫(20℃)攪拌16 h。反應液用甲醇(1 mL)淬滅,攪拌10 min。體系濃縮得化合物46-2,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=560.1。
步驟3:化合物46A及46B的製備
將化合物46-2 (95 mg, 145.14 μmol)溶於乙酸乙酯(2 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(4.10 g, 48.79 mmol, 1.90 mL),向其中滴加丙烯酸酐的四氫呋喃溶液(1 M, 145.14 μL)。滴加完畢後,將體系於室溫(20℃)攪拌1 h。將體系用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)後,合併有機相,用水(10 mL×3)洗滌,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm,流動相:水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈;乙腈36%~66% 9 min)後再經SFC純化(分離條件:層析管柱Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm*30 mm, 10 μm),流動相:CO2
-甲醇(0.1%氨水);甲醇40%~40%)得化合物46A及46B。
化合物46A:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.49-8.38 (m, 1H), 7.65 (br d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.31-7.16 (m, 2H), 7.09 (br s, 2H), 6.90-6.76 (m, 2H), 6.23 (br d,J
=17.0 Hz, 1H), 5.81 (br dd,J
=1.9, 10.7 Hz, 1H), 4.82-4.68 (m, 2H), 4.48 (br s, 1H), 3.92 (br d,J
=3.3 Hz, 2H), 3.44 (s, 4H), 2.89 (br dd,J
=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.54 (br d,J
=6.6 Hz, 1H), 2.20 (d,J
=6.2 Hz, 3H), 1.67 (br d,J
=6.6 Hz, 3H), 1.29-0.92 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=614.3。
SFC保留時間5.221 min。
分離條件:層析管柱:Cellulose 2 100 mm×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);甲醇:5%~40% 4 min,40% 2.5 min,5% 1.5 min;流速:2.8 mL/min。
化合物46B:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.43 (br d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.66 (br d,J
=6.6 Hz, 1H), 7.24 (br d,J
=5.5 Hz, 2H), 7.17-6.97 (m, 2H), 6.92-6.74 (m, 2H), 6.23 (br d,J
=18.7 Hz, 1H), 5.81 (br d,J
=12.6 Hz, 1H), 4.80-4.55 (m, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.43 (s, 4H), 3.05-2.86 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.67 (br d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.43-0.99 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=614.3。
SFC保留時間5.904 min。
分離條件:層析管柱:Cellulose 2 100 mm×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-甲醇(0.05% DEA);甲醇:5%~40% 4 min,40% 2.5 min,5% 1.5 min;流速:2.8 mL/min。
[實施例47:化合物47的製備]
步驟1:化合物47-1的製備
將化合物32-2 (120 mg, 171.98 μmol)溶於N,N-
二甲基甲醯胺(2 mL),向其中加入碘單質(66 mg, 260.04 μmol)及氫氧化鉀(15 mg, 267.35 μmol)。加畢,將體系於室溫(20℃)攪拌1 h。向體系加入水(30 mL)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(1 mL),用乙酸乙酯萃取(10 mL×3),合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物47-1,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=824.1。
步驟2:化合物47-2的製備
將化合物47-1 (120 mg, 145.69 μmol)、環丙基硼酸(40 mg, 465.67 μmol)溶於甲苯(5 mL)及水(0.5 mL)的混合溶劑,向其中加入四三苯基膦鈀(20 mg, 17.31 μmol)及磷酸鉀(93 mg, 438.13 μmol)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌16 h。體系濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)=0~7%)得化合物47-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=738.1。
步驟3:化合物47-3的製備
化合物47-2 (120 mg, 162.64 μmol)溶於二氯甲烷(5 mL),向其中加入三氟乙酸(770.00 mg, 6.75 mmol, 0.5 mL)。加畢,將反應於室溫(20℃)攪拌1 h。體系濃縮得化合物47-3,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=638.3。
步驟4:化合物47A、47B、47C及47D的製備
將化合物47-3 (120 mg, 159.63 μmol,三氟乙酸鹽)溶於四氫呋喃(2 mL)及碳酸氫鈉的水溶液(4.32 g, 51.42 mmol, 2.00 mL),向其中滴加丙烯酸酐(25.00 mg, 198.24 μmol)的四氫呋喃溶液(0.5 mL)。滴加完畢後,將體系在室溫(20℃)反應2 h。將體系用水稀釋(10 mL)後,用1 N HCl調節pH~7,用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm,流動相:水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈;乙腈33%~63% 9 min)後再經SFC純化(分離條件:層析管柱DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm*30 mm, 10 μm),流動相:CO2
-乙醇(0.1%氨水);乙醇55%~55%)得化合物47A、47B、47C及47D。
化合物47A:1
H NMR (400 MHz, METHANOL-d4
) δ 8.41 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.75 (br d,J
=7.9 Hz, 1H), 7.43 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 7.13 (dd,J
=11.0, 17.0 Hz, 1H), 6.25 (br d,J
=16.8 Hz, 1H), 5.87-5.73 (m, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.76 (br d,J
=12.8 Hz, 1H), 4.65-4.44 (m, 1H), 4.05-3.88 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.94 (br d,J
=12.8 Hz, 1H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.74-1.66 (m, 3H), 1.14 (br d,J
=6.6 Hz, 3H), 1.00 (d,J
=6.6 Hz, 3H), 0.89 (br d,J
=7.3 Hz, 2H), 0.69-0.56 (m, 2H), 0.50-0.41 (m, 1H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=692.3。
SFC保留時間5.462 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak IC-3 100×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:40%~40%;流速:2.8 mL/min。
化合物47B:1
H NMR (400 MHz, METHANOL-d4
) δ 8.41 (br d,J
=5.1 Hz, 1H), 7.76 (br d,J
=8.6 Hz, 1H), 7.44 (br d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.31 (br d,J
=8.6 Hz, 1H), 7.22 (br d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.13 (br dd,J
=10.7, 17.1 Hz, 1H), 6.29-6.20 (m, 1H), 5.86-5.77 (m, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.76 (br d,J
=12.6 Hz, 1H), 4.63-4.47 (m, 1H), 4.02-3.87 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.21-2.06 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.78-1.64 (m, 3H), 1.19 (br dd,J
=6.7, 14.0 Hz, 6H), 0.90 (br s, 1H), 0.69 (br d,J
=2.6 Hz, 2H), 0.52 (br d,J
=8.6 Hz, 1H), 0.42 (br s, 1H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=692.3。
SFC保留時間4.669 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak IC-3 100×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:40%~40%;流速:2.8 mL/min。
化合物47C:1
H NMR (400 MHz, METHANOL-d4
) δ 8.42 (br d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.76 (br d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.44 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.31 (br d,J
=8.6 Hz, 1H), 7.25 (br d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.13 (br dd,J
=10.9, 17.1 Hz, 1H), 6.31-6.19 (m, 1H), 5.82 (br d,J
=12.6 Hz, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.76 (br d,J
=14.6 Hz, 1H), 4.63-4.49 (m, 1H), 4.04-3.87 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.09-2.93 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.77-1.60 (m, 3H), 1.29-1.04 (m, 6H), 0.90 (br s, 1H), 0.66 (br s, 2H), 0.54-0.35 (m, 2H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=692.3。
SFC保留時間7.774 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak IC-3 100×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:40%~40%;流速:2.8 mL/min。
化合物47D:1
H NMR (400 MHz, METHANOL-d4
) δ 8.41 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.76 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.44 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.31 (d,J
=8.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.13 (dd,J
=10.9, 17.1 Hz, 1H), 6.34-6.18 (m, 1H), 5.88-5.76 (m, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 4.76 (br d,J
=12.6 Hz, 1H), 4.68-4.41 (m, 1H), 4.08-3.84 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.07-2.90 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.81-1.64 (m, 3H), 1.17-0.99 (m, 6H), 0.89 (br d,J
=7.3 Hz, 1H), 0.66 (br s, 2H), 0.44 (br dd,J
=3.1, 7.9 Hz, 2H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=692.3。
SFC保留時間6.286 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak IC-3 100×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:40%~40%;流速:2.8 mL/min。
[實施例48:化合物48的製備]
步驟1:化合物48-1的製備
將化合物24-1 (550 mg, 734.48 μmol)溶於二氯甲烷(6 mL)中,向其中加入三氟乙酸(1.72 g, 15.04 mmol, 1.11 mL),將反應於室溫(20℃)攪拌3 h。反應液濃縮得化合物48-1,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=649.3。
步驟2:化合物48A及48B的製備
將化合物48-1 (200 mg, 308.30 μmol)溶於四氫呋喃(2 mL)及飽和NaHCO3
水溶液(4.43 g, 52.73 mmol, 2.05 mL),室溫(25℃)條件下,向其中加入丙烯酸酐(77.76 mg, 616.60 μmol)。加畢,體系於室溫(25℃)攪拌0.5 h。向體系加水(10 mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(10 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈];乙腈%:52%~82% 9 min)後再經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*30 mm, 10 μm);流動相:[0.1%氨水 異丙醇];異丙醇%:40%~40%)得化合物48A及48B。
化合物48A:
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=703.1。
SFC保留時間4.816 & 5.020 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak IG-3 100 mm×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:40℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 5.5 min,5% 1.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物48B:
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=703.1。
SFC保留時間3.769 & 4.831 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak IC-3 100 mm×4.6mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:40%~40%;流速:2.8 mL/min。
步驟3:化合物48A-1及48A-2的製備
非鏡像異構物化合物48A經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*30 mm, 10 μm);流動相:[CO2
-乙醇(0.1%氨水)];乙醇%:35%)。濃縮後,得化合物48A-1及化合物48A-2。
化合物48A-1:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.45 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 7.69 (br d,J
=7.8 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.28 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.13 (dd,J
=10.8, 17.1 Hz, 1H), 6.90 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.85-6.75 (m, 1H), 6.31-6.18 (m, 1H), 5.86-5.75 (m, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.75 (br d,J
=13.3 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.40-4.26 (m, 2H), 4.03-3.86 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.24-3.10 (m, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 9H), 1.76-1.64 (m, 3H), 1.14 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.06 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=703.3。
HPLC保留時間4.552 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge Shield RP-18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.2 mL/1 L NH3
H2
O)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
SFC保留時間4.846 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak IG-3 100×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:40℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 5.5 min,5% 1.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物48A-2:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
)
δ 8.45 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.69 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.28 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.13 (dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.92 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.85-6.74 (m, 1H), 6.30-6.18 (m, 1H), 5.90-5.73 (m, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.75 (br d,J
=13.3 Hz, 1H), 4.68-4.47 (m, 1H), 4.40-4.25 (m, 2H), 4.02-3.86 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.26-3.10 (m, 1H), 2.65-2.49 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.28-2.10 (m, 9H), 1.76-1.61 (m, 3H), 1.12 (d,J
=6.5 Hz, 3H), 1.02 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=703.3。
HPLC保留時間4.551 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge Shield RP-18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.2 mL/1 L NH3
H2
O)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
SFC保留時間5.054 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak IG-3 100×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:40℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 5.5 min,5% 1.5 min;流速:2.5 mL/min。
步驟4:化合物48B-1及48B-2的製備
非鏡像異構物化合物48B經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm, 10 μm);流動相:[CO2
-乙醇(0.1%氨水)];乙醇%:45%)。濃縮後,得化合物48B-1及化合物48B-2。
化合物48B-1:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.45 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.70 (br d,J
=9.3 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.25 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.13 (dd,J
=10.7, 16.9 Hz, 1H), 6.90 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 6.31-6.17 (m, 1H), 5.87-5.75 (m, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.74 (br d,J
=12.5 Hz, 1H), 4.66-4.43 (m, 1H), 4.32 (br t,J
=6.8 Hz, 2H), 4.02-3.84 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.95 (td,J
=6.8, 13.4 Hz, 1H), 2.75-2.61 (m, 1H), 2.54 (br dd,J
=6.3, 12.0 Hz, 1H), 2.30-2.18 (m, 6H), 1.97 (s, 3H), 1.75-1.65 (m, 3H), 1.24 (br d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.16 (br d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=703.3。
HPLC保留時間4.541 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge Shield RP-18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.2 mL/1 L NH3
H2
O)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
SFC保留時間3.674 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak IC-3 100×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:40%;流速:2.8 mL/min。
化合物48B-2:1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
)
δ 8.46 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.70 (br d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.27 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 7.14 (dd,J
=10.8, 16.8 Hz, 1H), 6.92 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.86-6.78 (m, 1H), 6.32-6.17 (m, 1H), 5.86-5.73 (m, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.75 (br d,J
=13.1 Hz, 1H), 4.67-4.49 (m, 1H), 4.32 (br t,J
=7.0 Hz, 2H), 3.99-3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.97 (td,J
=6.8, 13.6 Hz, 1H), 2.72-2.56 (m, 1H), 2.54-2.44 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.24 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.13 (d,J
=6.8 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=703.3。
HPLC保留時間4.542 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge Shield RP-18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.2 mL/1 L NH3
H2
O)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
SFC保留時間4.668 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak IC-3 100×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:40%;流速:2.8 mL/min。
[實施例49:化合物49的製備]
步驟1:化合物49-2的製備
將化合物49-1 (16.4 g, 10 mmol)、異丙烯基硼酸頻哪醇酯(20.2 g, 12 mmol)及碳酸鈉(31.8 g, 30 mmol)溶於二氧六環(200 mL)及水(50 mL)的混合溶劑中,氮氣保護條件下,向其中加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(7.3 g, 1 mmol)。將反應升溫至95℃攪拌16 h。反應液經乙酸乙酯(100 mL)稀釋,過濾,濾液減壓濃縮,粗品經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~25%),得化合物49-2。1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 8.40 (s, 1H), 5.70-5.58 (m, 1H), 5.56-5.18 (m, 1H), 4.52 (brs, 2H), 2.18 (s, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=169.80。
步驟2:化合物49-3的製備
將化合物49-2 (8.4 g, 50 mmol)、甲基硼酸(15 g, 250 mmol)及碳酸銫(66.5 g, 150 mmol)溶於二氧六環(100 mL)及水(25 mL)的混合溶劑中,氮氣保護條件下,向其中加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(3.66 g, 5 mmol)。將反應升溫至100℃攪拌4 h。反應液經乙酸乙酯(100 mL)稀釋,過濾,濾液減壓濃縮,粗品經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~25%),得化合物49-3。1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 8.55 (s, 1H), 5.80-5.50 (m, 1H), 5.50-5.33 (m, 1H), 4.07 (brs, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=150.00。
步驟3:化合物49-4的製備
將化合物49-3 (2.4 g, 16 mmol)溶於甲醇(80 mL)中,氮氣保護條件下,向其中加入鈀/碳(700 mg)。加畢,氫氣氣氛下,將反應於室溫(20℃)攪拌3 h。體系過濾,濾液減壓濃縮得化合物49-4,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=151.80。
步驟4:化合物49-5的製備
氮氣保護條件下,化合物18-8 (3.14 g, 7.2 mmol)和化合物49-4 (1.3 g, 8.6 mmol)溶於甲苯(20 mL)中,依次加入4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(550 mg, 0.946 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(870 mg, 0.946 mmol)和碳酸銫(7.04 g, 21.6 mmol)。加畢,將反應升溫至100℃攪拌16 h。反應液經乙酸乙酯(100 mL)稀釋,過濾,濾液減壓濃縮,粗品經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%),得化合物49-5。1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 9.10 (s, 1H), 8.84 (d,J
=2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd,J
=1.7, 0.9 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 1H), 6.84-6.67 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.74 (d,J
=18.8 Hz, 3H), 3.42 (h,J
=6.8 Hz, 1H), 2.41 (d,J
=3.7 Hz, 3H), 1.32-1.16 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=462.0。
步驟5:化合物49-6的製備
將化合物49-5 (2.1 g, 4.56 mmol)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(20 mL)中,0℃條件下,向其中加入氫化鈉(910 mg, 22.8 mmol, 60 %)。加畢,將體系於0℃攪拌20 min。將體系升至室溫(20℃),向其中滴加乙醯氯(1.6 mL, 22.8 mmol)。滴加完畢後,將體系於室溫(20℃)攪拌1 h。向體系加水(100 mL)淬滅,用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取,合併有機相,濃縮,向其中加入甲醇(50 mL)及碳酸鉀(5 g),將體系於室溫(20℃)攪拌1 h。將體系濃縮,向其中加水(50 mL)稀釋,用1 N HCl調節pH~7,用乙酸乙酯萃取(100 mL×2),合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經反相矽膠柱層析純化(乙腈/水(0.5%碳酸氫銨水溶液)(v/v)=5~95%),得化合物49-6。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=472.0。
步驟6:化合物49-7的製備
氮氣保護條件下,化合物49-6 (360 mg, 0.76 mmol)溶於乙酸(12 mL)中,向其中加入濃硝酸(1.2 mL)。加畢,將反應升溫至40℃攪拌2 h。反應液減壓濃縮除去大部分乙酸,倒入冰水中,用氫氧化鈉調節pH~6,用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取,合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經反相矽膠柱層析純化(乙腈/水(0.5%碳酸氫銨水溶液)(v/v)=5~95%),得化合物49-7。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=517.0。
步驟7:化合物49-8的製備
氮氣保護條件下,化合物49-7 (200 mg, 0.39 mmol)溶於乙腈(6 mL)中,向其中依次加入二異丙基乙基胺(0.8 mL)和三氯氧磷(0.5 mL)。加畢,將反應升溫至80℃攪拌2 h。反應液冷至室溫,減壓濃縮,將體系倒入冰水中,用氫氧化鈉調節pH~8,用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取,合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~35%),得化合物49-8。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=535.0。
步驟8:化合物49-9的製備
將化合物49-8 (112 mg, 0.2 mmol)、化合物7-1 (57.2 mg, 0.22 mmol)及N,N-
二異丙基乙基胺(40 μL)溶於乙腈(3 mL)中。密閉條件下,將體系升溫至100℃攪拌4 h。體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~35%)得化合物49-9。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=757.2。
步驟9:化合物49-10的製備
將化合物49-9 (282 mg, 0.37 mmol)、鐵粉(280 mg, 5 mmol)溶於乙酸(15 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌45 min。體系濃縮,加入二氯甲烷(50 mL)稀釋後,過濾,濾液經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物49-10,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=695.2。
步驟10:化合物49-11的製備
將化合物49-10 (220 mg, 317 μmol)及碳酸鉀(100 mg, 799.6 μmol)溶於丙酮(10 mL)中,室溫(25℃)條件下,向其中加入碘甲烷(200 μL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至60℃攪拌4 h。將體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~60%)得化合物49-11。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=709.2。
步驟11:化合物49-12及50-1的製備
將化合物49-11 (100 mg, 141 μmol)溶於二氯甲烷(3 mL)中,向其中加入三溴化硼(1 mL),反應於25℃攪拌2 h。反應液用甲醇(10 mL)淬滅,攪拌10 min,減壓濃縮得化合物49-12 (HBr鹽)及50-1 (氫溴酸鹽)的混合物,不經進一步純化直接用於下一步反應。
化合物49-12:
MS (ESI) m/z (M+H)+
=595.2。
化合物50-1:
MS (ESI) m/z (M+H)+
=609.2。
步驟12:化合物49的製備
將化合物49-12 (100 mg, 0.168 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中,將體系冷卻至0℃,向其中滴加三乙胺(0.3 mL, 2.1 mmol)和丙烯醯氯(27 mg, 0.3 mmol),將體系在0℃反應0.5 h。將體系用甲醇淬滅後,濃縮得粗品。粗品溶於甲醇(5 mL)中,向其中加入碳酸鉀(140 mg),加畢,將體系在室溫(20℃)條件下攪拌30 min。將體系用鹽酸調節pH~6,用二氯甲烷(20 mL)與水(20 mL)分液萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Welch XtimateⓇ
C18 21.2×250 mm, 10 μm;柱溫:25℃;流動相:水(10 mM/L NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈35%~75% 18 min;流速30 mL/min)得化合物49A及49B。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=649.2。
化合物49A:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.20 (brs, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.82 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 7.21 (q,J
=7.9 Hz, 1H), 6.95 (dd,J
=16.8, 10.6 Hz, 0.7H), 6.79 (dd,J
=16.6, 10.6 Hz, 0.3H), 6.72-6.59 (m, 2H), 6.08 (dd,J
=16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.70 (dd,J
=10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.95 (d,J
=14.0 Hz, 0.24H), 4.81-4.69 (m, 0.76H), 4.54 (d,J
=14.0 Hz, 0.74H), 4.41-4.32 (m, 0.26H), 4.00-3.86 (m, 1H), 3.69 (dd,J
=14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 4H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2.72 (dt,J
=12.5, 4.2 Hz, 1H), 2.01 (d,J
=4.5 Hz, 3H), 1.47 (d,J
=6.7 Hz, 3H), 1.15-1.06 (m, 3H), 1.04-0.94 (m, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=649.2。
化合物49B:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.16 (brs, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.22 (d,J
=7.8 Hz, 1H), 6.95 (dd,J
=16.8, 10.6 Hz, 0.75H), 6.79 (dd,J
=16.5, 10.6 Hz, 0.25H), 6.77-6.48 (m, 2H), 6.24-5.98 (m, 1H), 5.76-5.50 (m, 1H), 4.95 (d,J
=14.0 Hz, 0.25H), 4.74 (t,J
=5.2 Hz, 0.75H), 4.54 (d,J
=14.1 Hz, 0.75H), 4.38 (s, 0.25H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.69 (dd,J
=14.1, 4.3 Hz, 1H), 3.25-3.02 (m, 4H), 2.88-2.65 (m, 1H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.47 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 0.97 (d,J
=6.6 Hz, 3H), 0.86 (d,J
=6.7 Hz, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=649.2。
步驟13:化合物49A異構物的拆分
非鏡像異構物化合物49A經SFC純化(分離條件:層析管柱:ChiralCel OD,250×30 mm I.D.,5 µm;流動相:[CO2
-乙醇(0.1%氨水)];乙醇%:30%~30%;流速:70 mL/min)。濃縮後,得化合物49A-1及化合物49A-2。
化合物49A-1:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.18 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.18-7.75 (m, 1H), 7.21 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 6.95 (dd,J
=16.8, 10.6 Hz, 0.75H), 6.79 (dd,J
=16.5, 10.6 Hz, 0.25H), 6.72-6.60 (m, 2H), 6.22-5.97 (m, 1H), 5.81-5.60 (m, 1H), 4.95 (d,J
=13.9 Hz, 0.24H), 4.74 (d,J
=8.1 Hz, 0.74H), 4.54 (d,J
=14.0 Hz, 0.73H), 4.37 (s, 0.23H), 3.97-3.84 (m, 1H), 3.69 (dd,J
=14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.23-3.14 (m, 4H), 3.01-2.82 (m, 1H), 2.72 (dd,J
=12.5, 3.7 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.47 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.17-0.91 (m, 6H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=649.0。
HPLC保留時間5.345 min。
分離條件:層析管柱:Waters XBridge 4.6*100 mm,3.5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
SFC保留時間4.426 min。
分離條件:層析管柱:Chiralcel OD-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物49A-2:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.18 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.18-7.75 (m, 1H), 7.21 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 6.95 (dd,J
=16.8, 10.6 Hz, 0.75H), 6.79 (dd,J
=16.5, 10.6 Hz, 0.25H), 6.72-6.60 (m, 2H), 6.22-5.97 (m, 1H), 5.81-5.60 (m, 1H), 4.95 (d,J
=13.9 Hz, 0.24H), 4.74 (d,J
=8.1 Hz, 0.74H), 4.54 (d,J
=14.0 Hz, 0.73H), 4.37 (s, 0.23H), 3.97-3.84 (m, 1H), 3.69 (dd,J
=14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.23-3.14 (m, 4H), 3.01-2.82 (m, 1H), 2.72 (dd,J
=12.5, 3.7 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.47 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.17-0.91 (m, 6H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=649.2。
SFC保留時間4.636 min。
分離條件:層析管柱:Chiralcel OD-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
[實施例50:化合物50的製備]
步驟1:化合物50的製備
將化合物50-1 (100 mg, 0.168 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中,將體系冷卻至0℃,向其中滴加三乙胺(0.3 mL, 2.1 mmol)和丙烯醯氯(27 mg, 0.3 mmol),將體系在0℃反應0.5 h。將體系用甲醇淬滅後,濃縮得粗品。粗品溶於甲醇(5 mL)中,向其中加入碳酸鉀(140 mg),加畢,將體系在室溫(20℃)條件下攪拌30 min。將體系用鹽酸調節pH~6,用二氯甲烷(20 mL)與水(20 mL)分液萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Welch Xtimate®
C18 21.2×250 mm,10 μm;柱溫:25℃;流動相:水(10 mM/L NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈35%~75% 18 min;流速30 mL/min)得化合物50。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=663.0。
步驟2:化合物50A、50B、50C及50D的製備
非鏡像異構物化合物50經SFC純化(分離條件:層析管柱:ChiralPak AD,250×30 mm I.D.,10 µm;流動相:[CO2
-異丙醇(0.1%氨水)];異丙醇%:30%~30%;流速:80 mL/min)。濃縮後,得化合物50A、50B、50C及50D。
化合物50A:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.97 (s, 1H), 7.83 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 7.42 (td,J
=8.4, 7.0 Hz, 1H), 7.02-6.90 (m, 2H), 6.89-6.81 (m, 1H), 6.16-6.03 (m, 1H), 5.77-5.63 (m, 1H), 4.95 (d,J
=14.0 Hz, 0.25H), 4.75 (s, 0.80H), 4.53 (d,J
=14.0 Hz, 0.80H), 4.42-4.35 (m, 0.23H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 4H), 3.26-3.16 (m, 4H), 2.75-2.56 (m, 2H), 2.25 (d,J
=2.0 Hz, 3H), 1.47 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 0.96 (d,J
=6.6 Hz, 3H), 0.86 (d,J
=6.7 Hz, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=663.2。
HPLC保留時間6.258 min。
分離條件:層析管柱:Waters XBridge 4.6*100 mm,3.5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
SFC保留時間3.951 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物50B:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.10 (s, 1H), 8.02-7.91 (m, 1H), 7.55 (td,J
=8.5, 6.9 Hz, 1H), 7.21-6.83 (m, 3H), 6.29-6.12 (m, 1H), 5.87-5.74 (m, 1H), 5.08 (d,J
=13.9 Hz, 0.25H), 4.91-4.78 (m, 0.75H), 4.67 (d,J
=14.0 Hz, 0.75H), 4.55-4.42 (m, 0.25H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.81 (dd,J
=13.9, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.43-3.25 (m, 4H), 2.99-2.62 (m, 2H), 2.37 (d,J
=1.8 Hz, 3H), 1.59 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.11 (d,J
=6.6 Hz, 3H), 1.04 (d,J
=6.7 Hz, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=663.2。
SFC保留時間4.071 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物50C:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.97 (s, 1H), 7.83 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 7.43 (td,J
=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.03-6.82 (m, 3H), 6.16-6.00 (m, 1H), 5.74-5.64 (m, 1H), 4.95 (d,J
=13.9 Hz, 0.25H), 4.74 (d,J
=7.9 Hz, 0.75H), 4.54 (d,J
=14.1 Hz, 0.75H), 4.45-4.31 (m, 0.25H), 3.88 (d,J
=3.8 Hz, 1H), 3.68 (dd,J
=14.2, 4.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 4H), 2.92 (p,J
=6.7 Hz, 1H), 2.72 (dd,J
=12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.46 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.08 (d,J
=6.6 Hz, 3H), 1.01 (d,J
=6.7 Hz, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=663.2。
HPLC保留時間6.070 min。
分離條件:層析管柱:Waters XBridge 4.6*100 mm,3.5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
SFC保留時間5.963 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物50D:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.97 (s, 1H), 7.87-7.74 (m, 1H), 7.42 (td,J
=8.5, 6.9 Hz, 1H), 7.06-6.81 (m, 3H), 6.19-6.01 (m, 1H), 5.75-5.62 (m, 1H), 4.95 (d,J
=14.0 Hz, 0.25H), 4.80-4.70 (m, 0.75H), 4.54 (d,J
=14.1 Hz, 0.75H), 4.41-4.33 (m, 0.25H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 4H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.94 (p,J
=6.7 Hz, 1H), 2.76-2.57 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.46 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.08 (d,J
=6.6 Hz, 3H), 0.97 (d,J
=6.7 Hz, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=663.2。
HPLC保留時間6.112 min。
分離條件:層析管柱:Waters XBridge 4.6*100 mm,3.5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
SFC保留時間7.041 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
[實施例51:化合物51的製備]
步驟1:化合物51-1的製備
將化合物15-2 (0.10 g, 0.175 mmol)、多聚甲醛(50 mg, 1.66 mmol)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(2.0 mL)中,室溫條件下(25℃),向其中加入碳酸鉀(0.05 g, 0.35mmol)。加畢,將體系升溫至80℃下攪拌1 h。將體系冷卻至室溫,向其中加入水(8 mL)淬滅反應,用乙酸乙酯(2 mL×2)萃取,合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物51-1,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=601.0。
步驟2:化合物51-2的製備
將化合物51-1 (75 mg, 0.125 mmol)及碳酸鉀(35 mg, 0.25mmol)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(2 mL)中,室溫(25℃)條件下,向其中加入碘甲烷(53 mg, 0.375 mmol)。加畢,氮氣氣氛下,將體系於室溫(25℃)攪拌1 h。向體系加水淬滅反應,用乙酸乙酯(2 mL×2)萃取,合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~60%)得化合物51-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=615.2。
步驟3:化合物51-3的製備
將化合物51-2 (63 mg, 0.102 mmol)、化合物2-3 (58.0 mg, 0.204 mmol)、四三苯基膦鈀(30 mg, 0.025 mmol)、碳酸鉀(29.0 mg, 0.204 mmol)溶於二氧六環和水(2 mL, 3:1)的混合溶液中。氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌反應1 h。體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%)得化合物51-3。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=735.1。
步驟4:化合物51-4的製備
將化合物51-3 (55 mg, 0.075 mmol)溶於鹽酸(6 N)及甲醇的混合溶劑(2 mL, 1:1)中。將體系升溫至55℃反應15 min。體系濃縮得粗品化合物51-4,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=591.0。
步驟5:化合物51的製備
將化合物51-4 (35 mg, 0.04 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)中,將體系冷卻至0℃,向其中滴加三乙胺(22.7 mg, 0.225 mmol)和丙烯醯氯(6.8 mg, 0.075 mmol),將體系在0℃反應0.5 h。將體系用水(5 mL)及二氯甲烷(3 mL)分液萃取,有機相濃縮,將殘餘物溶於四氫呋喃(2 mL)及水(1 mL)的混合溶劑,向其中加入氫氧化鋰(6 mg, 0.15 mmol)。加畢,將體系於室溫(25℃)攪拌30 min。將體系用1 N HCl調節pH~6,用二氯甲烷萃取(2 mL×2),合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Welch Xtimate®
C18 21.2×250 mm,10 μm;流動相:水(10 mM/L NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:20%~50% in 16 min;流速30 mL/min)得化合物51A及化合物51B。
化合物51A:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.19-7.99 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.07-6.95 (m, 1H), 6.85-6.66 (m, 2H), 6.12 (d,J
=17.3 Hz, 1H), 5.87-5.57 (m, 1H), 5.41-5.18 (m, 2H), 4.73 (d,J
=14.0 Hz, 1H), 4.58-4.38 (m, 1H), 3.62 (d,J
=31.2 Hz, 2H), 3.54-3.33 (m, 4H), 2.87-2.65 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.32-1.22 (m, 3H), 0.96 (dd,J
=51.3, 7.4 Hz, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=645.40。
HPLC保留時間4.602 min。
分離條件:層析管柱:Waters XBridge 4.6*100 mm,3.5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
化合物51B:
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=645.40。
HPLC保留時間4.566 min。
分離條件:層析管柱:Waters XBridge 4.6*100 mm,3.5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
[實施例52:化合物52的製備]
步驟18:化合物52的製備
將化合物8-16 (50 mg)溶於二氯甲烷(4 mL),室溫(20℃)條件下,向其中加入三乙胺(14 mg, 0.14 mmol)和丙烯磺醯氯(13 mg, 0.106 mmol)。加畢,體系於室溫(20℃)攪拌2h。向體系中加入四氫呋喃(4mL)和水(1 mL)及氫氧化鋰(31.74 mg, 756.47 μmol)的水溶液,繼續室溫(20℃)攪拌2 h。體系用1 N鹽酸調節pH至中性,用乙酸乙酯萃取(10 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Welch Xtimate®
C18 21.2×250 mm,10 μm;柱溫:25℃;流動相:水(10 mM/L NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:50%~70% 12 min;流速30 mL/min)後再經SFC純化(分離條件:層析管柱:ChiralPak AD,250×30 mm I.D.,10 µm;流動相:[CO2
-異丙醇(0.1%氨水)];異丙醇%:35%~35%)得化合物52A及52B。
化合物52A:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.88-9.80 (m, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.89-6.81 (m, 1H), 6.62-6.53 (m, 2H), 6.11-6.04 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.10-2.92(m, 4H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.73-1.70 (m, 3H), 1.55-1.49 (m, 3H), 1.00-0.98 (m, 3H), 0.83-0.75 (m, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=653.0。
HPLC 92% 純度;保留時間5.876 min。
分離條件:層析管柱:Waters XBridge 4.6*100 mm,3.5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
SFC保留時間4.766 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物52B:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ1
H NMR (400 MHz, DMSO) 9.85. (b, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.63-6.53 (m, 2H), 6.13-6.04 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.52-3.04 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 291-2.87 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 3H), 1.53-1.51 (m, 3H), 0.96-0.94 (m, 3H), 0.83-0.75 (m, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=653.0。
HPLC 98% 純度;保留時間5.930 min。
分離條件:層析管柱:Waters XBridge 4.6*100 mm,3.5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
SFC保留時間5.380 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
[實施例53:化合物53的製備]
步驟1:化合物53-2的製備
將化合物53-1 (16.3 g, 100 mmol)、異丙烯基硼酸頻哪醇酯(20.16 g, 120 mmol)及碳酸鈉(31.8 g, 300 mmol)溶於二氧六環(200 mL)及水(50 mL)的混合溶劑中,氮氣保護條件下,向其中加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(7.32 g, 10 mmol)。將反應升溫至95℃攪拌16 h。反應液經乙酸乙酯(100 mL)稀釋,過濾,濾液減壓濃縮,粗品經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~25%),得化合物53-2。1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ7.76-7.75 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 5.47-5.46(m, 1H), 5.27-5.28 (m, 1H), 5.17 (brs, 2H), 2.06 (s, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=168.80。
步驟2:化合物53-3的製備
將化合物53-2 (13.4 g, 80 mmol)、乙基硼酸(29.52 g, 400 mmol)及碳酸銫(104.32 g, 320 mmol)溶於二氧六環(200 mL)及水(50 mL)的混合溶劑中,氮氣保護條件下,向其中加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(5.85 g, 8 mmol)。將反應升溫至100℃攪拌4 h。反應液經乙酸乙酯(200 mL)稀釋,過濾,濾液減壓濃縮,粗品經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~25%),得化合物53-3。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.76 (d,J
=4.7 Hz, 1H), 6.88 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 5.41 (t,J
=1.7 Hz, 1H), 5.19 (dd,J
=2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.72 (brs, 2H), 2.62-2.43 (m, 2H), 2.06 (dd,J
=1.5, 0.9 Hz, 3H), 1.16 (t,J
=7.4 Hz, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=162.8。
步驟3:化合物53-4的製備
將化合物53-3 (6.2g, 38.3 mmol)溶於甲醇(100 mL)中,氮氣保護條件下,向其中加入鈀/碳(700 mg)。加畢,氫氣氣氛下,將反應於室溫(20℃)攪拌3 h。體系過濾,濾液減壓濃縮得化合物53-4,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=165.0。
步驟4:化合物53-5的製備
氮氣保護條件下,化合物18-1 (2.78 g, 6.35 mmol)和化合物53-4 (1.3 g, 7.62 mmol)溶於甲苯(30 mL)中,依次加入4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(404 mg, 0.7 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(640 mg, 0.7 mmol)和碳酸銫(6.21 g, 19.05 mmol)。加畢,將反應升溫至100℃攪拌16 h。反應液經乙酸乙酯(100 mL)稀釋,過濾,濾液減壓濃縮,粗品經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~50%),得化合物53-5。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=475.0。
步驟5:化合物53-6的製備
將化合物53-5 (3.2 g, 6.75 mmol)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(20 mL)中,0℃條件下,向其中加入氫化鈉(1.35 g, 33.7 mmol, 60%)。加畢,將體系於0℃攪拌20 min。將體系升至室溫(20℃),向其中滴加乙醯氯(2.54 mL, 33.7 mmol)。滴加完畢後,將體系於室溫(20℃)攪拌1 h。向體系加水(100 mL)淬滅,用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取,合併有機相,濃縮,向其中加入甲醇(50 mL)及碳酸鉀(5 g),將體系於室溫(20℃)攪拌1 h。將體系濃縮,向其中加水(50 mL)稀釋,用1 N HCl調節pH~7,用乙酸乙酯萃取(100 mL×2),合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經反相矽膠柱層析純化(乙腈/水(0.5%碳酸氫銨水溶液)(v/v)=5~95%),得化合物53-6。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=485.0。
步驟6:化合物53-7的製備
氮氣保護條件下,化合物53-6 (880 mg, 1.82 mmol)溶於乙酸(18 mL)中,向其中加入濃硝酸(1.8 mL)。加畢,將反應升溫至40℃攪拌2 h。反應液減壓濃縮除去大部分乙酸,倒入冰水中,用氫氧化鈉調節pH~6,用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取,合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經反相矽膠柱層析純化(乙腈/水(0.5%碳酸氫銨水溶液)(v/v)=5~95%),得化合物53-7。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=530.0。
步驟7:化合物53-8的製備
氮氣保護條件下,化合物53-7 (200 mg, 0.378 mmol)溶於乙腈(6 mL)中,向其中依次加入二異丙基乙基胺(0.8 mL)和三氯氧磷(0.5 mL)。加畢,將反應升溫至80℃攪拌2 h。反應液冷至室溫,減壓濃縮,將體系倒入冰水中,用氫氧化鈉調節pH~8,用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取,合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~35%),得化合物53-8。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=548.0。
步驟8:化合物53-9的製備
將化合物53-8 (140 mg, 0.306 mmol)、化合物7-1 (102 mg, 0.398 mmol)及N,N-
二異丙基乙基胺(100 μL)溶於乙腈(3 mL)中。密閉條件下,將體系升溫至100℃攪拌4 h。體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~35%)得化合物53-9。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=770.2。
步驟9:化合物53-10的製備
將化合物53-9 (166 mg, 0.216 mmol)、鐵粉(42 mg, 0.755 mmol)溶於乙酸(3mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至80℃攪拌45 min。體系濃縮,加入二氯甲烷(50 mL)稀釋後,過濾,濾液經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物53-10,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=708.2。
步驟10:化合物53-11的製備
將化合物53-10 (148 mg, 210 μmol)及碳酸鉀(87 mg, 630 μmol)溶於丙酮(105 mL)中,室溫(25℃)條件下,向其中加入碘甲烷(200 μL)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至60℃攪拌4 h。將體系濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~60%)得化合物53-11。
步驟11:化合物53-12的製備
將化合物53-11 (140 mg, 194 μmol)溶於二氯甲烷(4 mL)中,向其中加入三溴化硼(1.5 mL),反應於25℃攪拌2 h。反應液用甲醇(10 mL)淬滅,攪拌10 min,減壓濃縮得化合物53-12 (HBr鹽),不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=608.2。
步驟12:化合物53的製備
將化合物53-12 (140 mg, 0.231 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中,將體系冷卻至0℃,向其中滴加三乙胺(0.3 mL, 0.462 mmol)和丙烯醯氯(27 mg, 0.3 mmol),將體系在0℃反應0.5 h。將體系用甲醇淬滅後,濃縮得粗品。粗品溶於甲醇(5 mL)中,向其中加入碳酸鉀(140 mg),加畢,將體系在室溫(20℃)條件下攪拌30 min。將體系用鹽酸調節pH~6,用二氯甲烷(20 mL)與水(20 mL)分液萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Agilent 10 Prep-C18 250×21.2 mm;柱溫:25℃;流動相:水(0.1% FA)-乙腈;乙腈:40%~70% 12 min,流速:30 mL/min,得化合物53A及53B。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=662.2。
步驟13:化合物53A異構物的拆分
非鏡像異構物化合物53A經SFC純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm*30 mm, 10 μm);流動相:[CO2
-異丙醇(0.1%氨水)];異丙醇%:30%~30%)。濃縮後,得化合物53A-1及化合物53A-2。
化合物53A-1:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.11 (brs, 1H), 8.45 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.81 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 7.19 (dd,J
=6.2, 3.4 Hz, 2H), 6.95 (dd,J
=16.8, 10.7 Hz, 0.75H), 6.79 (dd,J
=16.5, 10.6 Hz, 0.25H), 6.69-6.58 (m, 2H), 6.20-6.01 (m, 1H), 5.75-5.63 (m, 1H), 4.95 (d,J
=14.0 Hz, 0.25H), 4.76-4.69 (m, 0.75H), 4.53 (d,J
=14.0 Hz, 0.75H), 4.41-4.31 (m, 0.25H), 4.02-3.87 (m, 1H), 3.68 (dd,J
=14.0, 4.2 Hz, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.74-2.53 (m, 1H), 2.21-1.97 (m, 2H), 1.46 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.04 (d,J
=6.6 Hz, 3H), 0.96 (d,J
=6.7 Hz, 3H), 0.91 (t,J
=7.6 Hz, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=662.2。
HPLC 92% 純度;保留時間5.48 min。
分離條件:層析管柱:Waters XBridge 4.6*100 mm,3.5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
SFC 90% ee. 保留時間4.24 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物53A-2:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.44 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.86-7.72 (m, 1H), 7.20 (d,J
=5.0 Hz, 2H), 6.95 (dd,J
=16.8, 10.6 Hz, 0.75H), 6.79 (dd,J
=16.7, 10.3 Hz, 0.25H), 6.69-6.50 (m, 2H), 6.20-6.01 (m, 1H), 5.75-5.60 (m, 1H), 4.95 (d,J
=14.1 Hz, 0.25H), 4.79-4.65 (m, 0.75H), 4.53 (d,J
=14.0 Hz, 0.75H), 4.40-4.28 (m, 0.25H), 4.03-3.89 (m, 1H), 3.68 (dd,J
=14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.24-3.15 (m, 4H), 2.89-2.56 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 2H), 1.46 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.07-0.76 (m, 9H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=662.2。
HPLC 98% 純度;保留時間5.481 min。
分離條件:層析管柱:Waters XBridge 4.6*100 mm,3.5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
SFC 100% ee. 保留時間4.643 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
步驟7:化合物53B異構物的拆分
非鏡像異構物化合物53B經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm);流動相:[CO2
-乙醇(0.1%氨水)];乙醇%:35%~35%)。濃縮後,得化合物53B-1及53B-2。
化合物53B-1:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.14 (s, 1H), 8.44 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.87-7.71 (m, 1H), 7.29-7.14 (m, 2H), 6.95 (dd,J
=16.8, 10.6 Hz, 0.75H), 6.79 (dd,J
=16.4, 10.6 Hz, 0.25H), 6.70-6.57 (m, 2H), 6.19-6.00 (m, 1H), 5.79-5.57 (m, 1H), 4.95 (d,J
=13.7 Hz, 0.25H), 4.79-4.69 (m, 0.75H), 4.53 (d,J
=14.1 Hz, 0.75H), 4.40-4.31 (m, 0.25H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.68 (dd,J
=14.0, 4.2 Hz, 1H), 3.25-3.15 (m, 4H), 2.91-2.64 (m, 2H), 2.23-1.94 (m, 2H), 1.47 (d,J
=6.9 Hz, 3H), 1.02 (dd,J
=17.9, 6.6 Hz, 6H), 0.87 (t,J
=7.6 Hz, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=662.1。
HPLC 99% 純度;保留時間5.78 min。
分離條件:層析管柱:Waters XBridge 4.6*100 mm,3.5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
SFC 100% ee. 保留時間3.966 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物53B-2:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.12 (brs, 1H), 8.45 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.87-7.66 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 2H), 6.96 (dd,J
=16.8, 10.6 Hz, 0.75H), 6.79 (dd,J
=16.6, 10.7 Hz, 0.25H), 6.68-6.53 (m, 2H), 6.15-6.00 (m, 1H), 5.77-5.58 (m, 1H), 4.95 (d,J
=13.9 Hz, 0.25H), 4.79-4.69 (m, 0.75H), 4.53 (d,J
=14.1 Hz, 0.75H), 4.39-4.32 (m, 0.25H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.69 (dd,J
=14.1, 4.3 Hz, 1H), 3.26-3.16 (m, 4H), 2.88-2.61 (m, 2H), 2.41-2.26 (m, 2H), 1.47 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.00 (t,J
=7.6 Hz, 3H), 0.95 (d,J
=6.6 Hz, 3H), 0.84 (d,J
=6.7 Hz, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=662.1。
HPLC 99% 純度;保留時間5.702 min。
分離條件:層析管柱:Waters XBridge 4.6*100 mm,3.5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
SFC 100% ee. 保留時間4.777 min。
分離條件:層析管柱:Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.,3 μm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
[實施例54:化合物54的製備]
步驟1:化合物54-1的製備
將化合物53-10 (156 mg, 220 μmol)、2-氯-N
,N-
二甲基乙胺的鹽酸鹽(104 mg, 660 μmol)、碳酸銫(224 mg, 660 μmol)及碘化鉀(40 mg, 220 μmol)溶於DMF (2 mL)中,氮氣氣氛下,將體系升溫至120℃攪拌3 h。將體系倒入冰水中,用EA (50 mL×3)萃取,合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥後,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~90%)得化合物54-1。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=779.24。
步驟2:化合物54-2的製備
將化合物54-1 (115 mg, 148 μmol)溶於二氯甲烷(4 mL)中,向其中加入三溴化硼(1.5 mL),反應於25℃攪拌2 h。反應液用甲醇(10 mL)淬滅,攪拌10 min,減壓濃縮得化合物54-2 (HBr鹽),不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=665.2。
步驟3:化合物54A及54B的製備
將化合物54-2 (40 mg, 0.06 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中,將體系冷卻至0℃,向其中滴加三乙胺(0.3 mL, 0.462 mmol)和丙烯醯氯(10 mg, 0.3 mmol),將體系在0℃下反應0.5 h。將體系用甲醇淬滅後,濃縮得粗品。粗品溶於甲醇(5 mL)中,向其中加入碳酸鉀(140 mg),加畢,將體系在室溫(20℃)條件下攪拌30 min。將體系用鹽酸調節pH~6,用二氯甲烷(20 mL)與水(20 mL)分液萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:Welch Xtimate®
C18 21.2×250 mm,10 μm;柱溫:25℃;流動相:水(10 mM/L NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:45%~65% 9 min,流速30 mL/min)得化合物54A及54B。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=719.2。
步驟4:化合物54A異構物的拆分
非鏡像異構物化合物54A經SFC純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm*30 mm, 10 μm);流動相:[CO2
-異丙醇(0.1%氨水)];異丙醇%:30%~30%)。濃縮後,得化合物54A-1及化合物54A-2。
化合物54A-1:
MS (ESI) m/z (M+H)+
=719.0。
HPLC 92% 純度;保留時間5.734 min。
分離條件:層析管柱:Waters XBridge 4.6*100 mm,3.5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
SFC 90% ee. 保留時間4.098 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak AD,150×4.6 mm I.D.,3 µm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40%;流速:2.5 mL/min。
化合物54A-2:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.16 (brs, 1H), 8.45 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.95-7.63 (m, 1H), 7.33-7.14 (m, 2H), 6.96 (dd,J
=16.8, 10.6 Hz, 0.75H), 6.85-6.73 (m, 0.25H), 6.74-6.57 (m, 2H), 6.07 (dd,J
=16.9, 2.2 Hz, 1H), 5.82-5.58 (m, 1H), 4.95 (d,J
=14.0 Hz, 0.25H), 4.80-4.70 (m, 0.75H), 4.53 (d,J
=14.1 Hz, 0.75H), 4.43-4.33 (m, 0.25H), 4.31-4.03 (m, 2H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 6H), 1.47 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.05 (d,J
=6.6 Hz, 3H), 1.00 (d,J
=6.7 Hz, 3H), 0.87 (t,J
=7.6 Hz, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=719.0。
HPLC 98% 純度;保留時間5.786 min。
分離條件:層析管柱:Waters XBridge 4.6*100 mm,3.5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
SFC 100% ee. 保留時間4.706 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak AD,150×4.6 mm I.D.,3 µm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40%;流速:2.5 mL/min。
步驟5:化合物54B異構物的拆分
非鏡像異構物化合物54B經SFC純化(分離條件:層析管柱:DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm);流動相:[CO2
-異丙醇(0.1%氨水)];異丙醇%:30%~30%)。濃縮後,得化合物54B-1及化合物54B-2。
化合物54B-1:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.12 (brs, 1H), 8.45 (d,J
=4.9 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 1H), 7.28-7.14 (m, 2H), 6.96 (dd,J
=16.8, 10.6 Hz, 0.75H), 6.78 (dd,J
=16.5, 10.7 Hz, 0.25H), 6.71-6.59 (m, 2H), 6.07 (dd,J
=16.9, 2.6 Hz, 1H), 5.75-5.63 (m, 1H), 4.94 (d,J
=13.8 Hz, 0.25H), 4.81-4.72 (m, 0.75H), 4.53 (d,J
=14.0 Hz, 0.75H), 4.40-4.33 (m, 0.25H), 4.32-4.21 (m, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 4.03-3.86 (m, 1H), 3.68 (dd,J
=14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.35-2.06 (m, 5H), 2.01-1.90 (m, 6H), 1.47 (d,J
=6.9 Hz, 3H), 1.04-0.94 (m, 6H), 0.91 (d,J
=6.7 Hz, 3H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=719.0。
HPLC 98% 純度;保留時間5.60 min。
分離條件:層析管柱:Waters XBridge 4.6*100 mm,3.5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
SFC 100% ee. 保留時間4.845 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak AD-3,150×4.6 mm I.D.,3 µm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40%;流速:2.5 mL/min。
化合物54B-2:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.45 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.19 (d,J
=5.0 Hz, 2H), 6.96 (dd,J
=16.9, 10.6 Hz, 0.75H), 6.85-6.73 (m, 0.25H), 6.67-6.50 (m, 2H), 6.07 (dd,J
=16.9, 2.6 Hz, 1H), 5.68 (dd,J
=10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.94 (d,J
=13.8 Hz, 0.25H), 4.81-4.71 (m, 0.75H), 4.53 (d,J
=14.0 Hz, 0.75H), 4.41-4.35 (m, 0.25H), 4.34-4.21 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 1H), 3.04 (d,J
=10.4 Hz, 1H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.27-2.05 (m, 5H), 1.96 (d,J
=9.6 Hz, 6H), 1.46 (d,J
=6.8 Hz, 3H), 1.04 (d,J
=6.7 Hz, 3H), 0.99-0.83 (m, 6H)。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=719.2。
HPLC 98% 純度;保留時間5.587 min。
分離條件:層析管柱:Waters XBridge 4.6*100 mm,3.5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM NH4
HCO3
)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
SFC 100% ee. 保留時間5.083 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak AD-3,150×4.6 mm I.D.,3 µm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-異丙醇(0.05% DEA);異丙醇:5%~40%;流速:2.5 mL/min。
[實施例55:化合物55的製備]
步驟1:化合物55的製備
將化合物29-2 (25 .0 mg, 0.039 mmol)、2-氟丙烯酸(3.5 mg, 0.039 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(22.0 mg, 0.059 mmol)和三乙胺(7.9 mg, 0.078 mmol)溶於二氯甲烷(1.5 mL),將體系於室溫(25℃)攪拌2 h。向其中加入水(2 mL)淬滅,加入二氯甲烷(1.5 mL×2)萃取。合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2 mm;柱溫:25℃;流動相:水(0.1% FA)-乙腈;乙腈:20%~40% 12 min,流速30 mL/min)後,再經SFC純化(分離條件:層析管柱:ChiralPak AD,250×30 mm I.D.,10 µm;流動相:[CO2
-乙醇(0.1%氨水)];乙醇%:20%~20%)。濃縮後,得化合物55A及化合物55B。
化合物55A:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ10.09 (d,J
=12 Hz, 1H), 8.44 (d,J
=4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.34-7.16 (m,2H), 6.77-6.59 (m, 2H), 5.49-5.24 (m, 2H), 4.79-4.58 (m, 2H), 4.43-4.16 (m, 2H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.26-3.11 (m, 2H), 2.39-2.19 (m, 2H), 2.12-1.91 (m, 10H), 1.72-1.50 (m, 3H), 1.18-0.81 (m, 6 H)。
SFC保留時間3.33 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak AD-3,150×4.6 mm I.D.,3 µm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
化合物55B:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.12 (d,J
=16 Hz, 1H), 8.45 (d,J
=4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.31-7.15 (m, 2H), 6.76-6.61 (m, 2H), 5.50-5.27 (m, 2H), 4.76-4.56 (m, 2H), 4.37-4.17 (m, 2H),4.08-3.83 (m, 4H), 2.87-2.63 (m, 3H), 2.43-2.14 (m, 6H), 1.92-1.74 (m, 3H),1.69-1.51 (m, 3H), 1.19-1.07 (m, 3H), 1.05-0.97 (m, 3 H)。
SFC保留時間3.81 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak AD-3,150×4.6 mm I.D.,3 µm;柱溫:35℃;流動相:CO2
-乙醇(0.05% DEA);乙醇:5%~40% 5 min,40% 2.5 min,5% 2.5 min;流速:2.5 mL/min。
[實施例56:化合物56的製備]
步驟1:化合物56-1的製備
將化合物25-2 (1.17 g, 2 mmol)及碳酸鉀(552 mg, 4 mmol)溶於丙酮(10 mL)中,室溫(20℃)條件下,向其中加入碘甲烷(2.84 g, 20 mmol)。加畢,氮氣氣氛下,將體系於室溫20℃攪拌2 h。將體系濃縮得粗品。粗品不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=601.0。
步驟2:化合物56-3的製備
將化合物56-1 (1.25 g, 2.08 mmol)、化合物56-2 (1.22 g, 3.12 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(304 mg, 0.416 mmol)、磷酸鉀(880 mg, 4.16 mmol)溶於二氧六環(25 mL)和水(6 mL)的混合溶液中。氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌反應6 h。體系濃縮,用乙酸乙酯(200 mL×2)及水(100 mL)分液萃取,合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~70%)得化合物56-3。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=833.2。
步驟3:化合物56-4的製備
將化合物56-3 (200 mg, 0.240 mmol)溶於甲醇(2.6 mL)及四氫呋喃(3 mL)的混合溶劑中,0℃條件下,向其中加入鹽酸/二氧六環溶液(3 mL)。將體系升溫至室溫(25℃)反應10 min。體系濃縮得粗品化合物56-4,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=633.2。
步驟4:化合物56-6的製備
將2-甲氧基-5-氟-苯胺(23.12 g, 141.70 mmol, 19.11 mL)溶於四氫呋喃(200 mL),5℃條件下,向其中加入化合物56-5 (20 g, 141.70 mmol)的四氫呋喃溶液(20 mL),將體系升溫至室溫(25℃)反應20 min。向體系加入氫氧化鈉水溶液(2 M, 85.02 mL),將體系升溫至80℃反應3 h。向體系加入水(200 mL)及三級丁基甲基醚(500 mL),用1 N鹽酸調節pH至5,體系分液萃取,合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。0℃條件下,將粗品用石油醚(100 mL)打漿,過濾,濾餅用石油醚洗滌(2×10 mL)後,乾燥,得化合物56-6,不經進一步純化直接用於下一步反應。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ=9.16 (s, 1H), 8.16 (br d,J
=10.8 Hz, 1H), 8.01-7.37 (br, 2H), 7.03 (dd,J
=5.3, 9.0 Hz, 1H), 6.91 (dt,J
=3.0, 8.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)。
步驟5:化合物56-7的製備
將化合物56-6 (26 g, 12.85 mmol)溶於氯仿(500 mL),0~5℃條件下,向其中加入液溴(21.17 g, 132.45 mmol, 6.83 mL),將體系於0℃反應30 min後,升溫至70℃反應2 h。將體系冷卻至室溫後,過濾,濾餅經氯仿洗滌(3×10 mL)後,乾燥得化合物56-7。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ=8.42 (br s, 1H), 7.06-6.87 (m, 2H), 3.87 (s, 3H)。
步驟6:化合物56-8的製備
將化合物56-7 (36 g, 128.97 mmol,HBr鹽)溶於二氯甲烷(500 mL),0~10℃條件下,向其中滴加三溴化硼(96.93 g, 386.92 mmol, 37.28 mL)。滴加完畢後,將體系升溫至室溫(20℃)反應20 h。將體系冷卻至0℃,向其中滴加甲醇(10 mL)淬滅反應,體系過濾,濾餅經二氯甲烷洗滌(10 mL×2)後,乾燥得化合物56-8。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ=9.13-8.32 (br s, 4H), 6.89 (t,J
=9.0 Hz, 1H), 6.74 (dd,J
=4.4, 8.8 Hz, 1H)。
步驟7:化合物56-9的製備
將化合物56-8 (15 g, 52.76 mmol)溶於二氧六環(150 mL),10~15℃條件下,向其中加入二碳酸二三級丁酯(26.48 g, 121.35 mmol, 27.88 mL)、4-二甲胺基吡啶(322.28 mg, 2.64 mmol)及N
,N-
二異丙基乙基胺(14.32 g, 110.80 mmol, 19.30 mL)。加畢,將體系升溫至室溫(20℃)反應20 h。將體系濃縮,向其中加入水(200 mL),用乙酸乙酯萃取(3×100 mL),合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥後,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~30%)得化合物56-9。
MS (ESI)m/z
(M+1)+
=685.0。
步驟8:化合物56-10的製備
將化合物56-9 (20 g, 52.03 mmol)溶於甲醇(15 mL),10~15℃條件下,向其中加入甲醇鈉(4.22 g, 78.04 mmol)。加畢,將體系升溫至室溫(20℃)反應20 h。將體系濃縮,向其中加入水(200 mL),用乙酸乙酯萃取(3×100 mL),合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥後,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~30%)得化合物56-10。1
H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d
) δ=6.98-6.72 (m, 2H), 1.55 (s, 9H)。
步驟8:化合物56-11的製備
將化合物56-10 (14 g, 49.24 mmol)溶於吡啶(200 mL),10℃條件下,向其中加入三氟甲磺酸酐(16.67 g, 59.09 mmol, 9.75 mL)。加畢,將體系升溫至室溫(20℃)反應2 h。向體系中加入水(200 mL)及10%檸檬酸(100 mL),用二氯甲烷萃取(3×100 mL),合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥後,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=0~15%)得化合物56-11。1
H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d
) δ=8.99 (br s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.98 (t,J
=8.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H)。
步驟9:化合物56-2的製備
將化合物56-11 (18 g, 43.23 mmol)、聯硼酸頻那醇酯 (65.87 g, 259.39 mmol)、四三苯基膦鈀(5.00 g, 4.32 mmol)、醋酸鉀(12.73 g, 129.69 mmol)溶於二氧六環(200 mL)。氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌反應20 h。體系濃縮,殘餘物用乙酸乙酯(200 mL×3)及水(100 mL)分液萃取,合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮,向其中加入丙酮(500 mL)、水(500 mL)、醋酸銨(105 g)及高碘酸鈉(250 g),將體系於室溫(20℃)反應16 h。向體系加入乙酸乙酯(500 mL),過濾,濾液分液萃取,合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經石油醚(100 mL)打漿,過濾得化合物56-2。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ=7.78-7.74 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.32 (s, 12H)。
步驟10:化合物56的製備
將化合物56-4 (150 mg, 0.237 mmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(2 mL)中,向其中加入丙烯酸(25.6 mg, 0.356 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(135 mg, 0.356 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(61 mg, 0.474 mmol),將體系於室溫(25℃)反應2 h。將體系濃縮得粗品,粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱Welch XtimateⓇ
C18 21.2×250 mm,10 μm;流動相:水(10 mM/L碳酸氫銨)-乙腈;乙腈50%~70% 12 min;流速30 mL/min)後再經SFC純化(Cellulose-4,250×30 mm I.D.,5 µm;流動相:[CO2
-乙醇(0.1%氨水)];乙醇%:40%;流速:80 mL/min;柱溫:38℃)。濃縮後,得化合物56A及化合物56B。
化合物56A1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.44-8.43 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.90-7.84 (s, 2H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.07-6.82 (m, 3H), 6.19-6.12 (m, 1H), 5.78-5.72 (m, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.60-3.59 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 4H), 2.86-2.68 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.54-1.54 (m,3H), 1.05-1.03 (m, 6H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=687.2。
HPLC保留時間5.619 min。
分離條件:層析管柱:Waters XBridge 4.6*100 mm,3.5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
SFC保留時間2.324 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak AD-3,150×4.6 mm I.D.,3 µm;流動相:[CO2
-異丙醇(0.05% DEA)];異丙醇%:5%~40% 5 min;流速:2.5 mL/min;柱溫:35℃。
化合物56B1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.44-8.43 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H, J= Hz), 7.06-6.94 (m, 3H), 6.18-6.13 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.00-4.82 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 4H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.78-2.75 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.57-1.52 (m, 3H), 1.11-1.09 (m, 3H) ,0.97(m, 3H)。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=687.2。
HPLC保留時間5.516 min。
分離條件:層析管柱:Waters XBridge 4.6*100 mm,3.5 μm;柱溫:40℃;流動相:水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈;乙腈:5%~95% 7 min;流速:1.2 mL/min。
SFC保留時間3.063 min。
分離條件:層析管柱:ChiralPak AD-3,150×4.6 mm I.D.,3 µm;流動相:[CO2
-異丙醇(0.05% DEA)];異丙醇%:5%~40% 5 min;流速:2.5 mL/min;柱溫:35℃。
[實施例57:化合物57的製備]
步驟1:化合物57-1的製備
將化合物23-2 (400 mg, 576.23 μmol)及碳酸鉀(318.56 mg, 2.30 mmol)溶於N
,N-
二甲基甲醯胺(2 mL)中,室溫(25℃)條件下,向其中加入化合物43-1 (466.96 mg, 1.73 mmol)及碘化鉀(95.65 mg, 576.23 μmol)。加畢,氮氣氣氛下,將體系升溫至100℃攪拌16 h。將體系濃縮,用乙酸乙酯(10 mL×2)及水(10 mL)分液萃取,合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=1/7,得化合物57-1。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=883.4。
步驟2:化合物57-2的製備
將化合物57-1 (150 mg, 169.80 μmol)溶於二氯甲烷(6 mL)中,氫氣氣氛下,向其中加入氯化鈀(105.39 mg, 594.31 μmol)及三乙胺(429.56 mg, 4.25 mmol, 590.87 μL)。氫氣氣氛下,將反應於25℃攪拌5 h。反應液過濾,濾液濃縮粗品,粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=1/7,得化合物57-2。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=749.4。
步驟3:化合物57-3的製備
將化合物57-2 (120 mg, 160.16 μmol)及醋酸鈉(137 mg, 1.67 mmol)溶於甲醇(4 mL)中,向其中加入甲醛水溶液(872.00 mg, 10.74 mmol, 0.8 mL,37%純度),將反應於25℃攪拌0.5 h。向其中加入氰基硼氫化鈉(110 mg, 1.75 mmol)的四氫呋喃溶液(2 mL),將反應於25℃攪拌4 h。將反應液用乙酸乙酯(40 mL)稀釋,用飽和食鹽水(20 mL)洗滌,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品,粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=1/10,得化合物57-3。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=763.4。
步驟4:化合物57-4的製備
將化合物57-3 (80 mg, 104.81 μmol)溶於二氯甲烷(5 mL),向其中加入三氟乙酸(1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL),加畢,將體系於室溫(25℃)攪拌2 h。體系濃縮,殘餘物溶於二氯甲烷(30 mL),用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)洗滌,合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得化合物57-4,不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)m/z
(M+H)+
=663.0。
步驟5:化合物57的製備
將化合物57-4 (50 mg, 75.40 μmol)溶於二氯甲烷(2 mL),-40℃條件下,向其中加入三乙胺(72.70 mg, 718.46 μmol, 0.1 mL)及丙烯醯氯(10.24 mg, 113.10 μmol, 9.23 μL)。加畢,體系於室溫-40℃攪拌30 min。向體系加水(10 mL)稀釋,用二氯甲烷萃取(10 mL×2),有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得粗品。粗品經高效製備液相純化(分離條件:層析管柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 μm;流動相:[水(10 mM碳酸氫銨水溶液)-乙腈];乙腈%:48%~78% 9 min)後,得化合物57。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.44 (br d,J
=4.4 Hz, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.48-7.35 (m, 1H), 7.25 (br dd,J
=4.9, 16.6 Hz, 1H), 7.07 (dd,J
=10.7, 16.8 Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 6.80 (br t,J
=8.5 Hz, 1H), 6.31-6.18 (m, 1H), 5.81 (dd,J
=1.7, 10.8 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.72 (br d,J
=13.5 Hz, 1H), 4.60 (br s, 2H), 4.16-4.02 (m, 1H), 3.99-3.80 (m, 2H), 3.78-3.63 (m, 4H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.27-3.09 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.34-2.19 (m, 3H), 2.09-1.84 (m, 3H), 1.77-1.60 (m, 3H), 1.26-0.97 (m, 6H)。MS (ESI)m/z
(M+H)+
=717.2。
HPLC保留時間4.512 min。
分離條件:層析管柱:Xbridge C18,5 μm,2.1*50 mm;柱溫:50℃;流動相:水(0.2 mL/L氨水)-乙腈;乙腈:10%~80% 6 min,80% 2 min;流速:0.8 mL/min。
[實驗例1:RAS介導的訊息傳導的抑制]
如下評定並證明本文所揭露的化合物抑制RAS介導的訊息傳導的能力。表現突變型RAS(G12C)的細胞NCI-H358 (ATCC目錄號CRL-5807)利用含10%的胎牛血清,盤尼西林/鏈黴素雙抗的RPMI培養基培養。細胞按每孔40,000個細胞鋪於96孔盤(Corning目錄號3699)中,靜置過夜使其附著於盤底上。用本發明化合物或不用本發明化合物(二甲基亞碸,DMSO)對細胞進行處理,並保證DMSO的終濃度為0.5%。2小時處理後,去除培養基,加入4%多聚甲醛(Beyotime目錄號E672002-0100),靜置20分鐘。細胞固定後使用PBS清洗,用預冷的甲醇孵育10分鐘以通透細胞膜。加入1X封閉緩衝液(Thermo目錄號37520)孵育1小時阻斷非專一性抗體的結合。
磷酸化ERK水平的檢測使用酵素免疫吸附(ELISA)方法。磷酸化ERK抗體(Cell Signal Technology目錄號4370)用含0.05%吐溫20的1X封閉液按1:400稀釋,加入96孔盤並在4℃孵育過夜。用含0.05%吐溫20的PBS將盤洗5遍。偶聯HRP的二抗(Thermo目錄號31460)用含0.05%吐溫20的1X封閉液按1:10,000稀釋,加入96孔盤並在室溫孵育2小時。用含0.05%吐溫的PBS將盤洗5遍,加入TMB (Thermo目錄號4816)並在室溫孵育15分鐘。加入1 mol/L H2
SO4
中止反應,使用EnVision (PerkinElmer)在450 nm波長處讀OD值。
每孔細胞總數的檢測使用健那綠染色法。檢測完磷酸化ERK水平的96孔盤用PBS清洗至無色,加入0.1%健那綠(Abcam目錄號ab111622)孵育10分鐘。用再蒸餾水清洗後加入0.1 mol/L HCl振盪孵育10分鐘。使用EnVision (PerkinElmer)在595 nm波長處讀OD值。
pERK (Thr202/Tyr204)的訊號使用健那綠的訊號值進行歸一,並計算藥物處理後相對於DMSO參照的抑制百分比。百分比數值通過四參數的劑量反應曲線擬合併生成IC50
值。實驗結果如表1所示。
表1
本發明化合物表現出優異的抑制RAS介導的訊息傳導的能力。
化合物編號 | p-ERK IC50 (NCI H358, μM) |
ARS-1620 | 0.325 |
化合物1A | 0.173 |
化合物1B | 8.511 |
化合物2A | 0.066 |
化合物2B | 8.511 |
化合物3A | 0.474 |
化合物3B | 0.008 |
化合物3A-1 | 3.014 |
化合物3A-2 | 5.240 |
化合物3B-1 | 0.026 |
化合物3B-2 | 0.006 |
化合物4A | 0.159 |
化合物5A | 0.061 |
化合物5B | 0.128 |
化合物6A | 0.065 |
化合物6B | 0.691 |
化合物7B | 0.098 |
化合物8 | 0.024 |
化合物9 | 1.96 |
化合物10A | 0.063 |
化合物11A | 1.117 |
化合物12A | 0.604 |
化合物13A | 0.040 |
化合物13B | 5.671 |
化合物16A | 0.017 |
化合物16B | 1.252 |
化合物17 | 0.275 |
化合物18A-1 | 0.004 |
化合物18A-2 | 0.013 |
化合物18B-1 | 0.036 |
化合物18B-2 | 0.102 |
化合物19A | 0.008 |
化合物19B | 0.936 |
化合物20A | 0.004 |
化合物20B | 0.264 |
化合物21A-1 | 0.104 |
化合物21A-2 | 0.015 |
化合物21B-1 | 2.238 |
化合物22A-1 | 0.060 |
化合物22A-2 | 0.054 |
化合物22B-1 | 0.213 |
化合物23A-1 | 0.111 |
化合物23A-2 | 0.003 |
化合物23B-1 | 0.150 |
化合物23B-2 | 0.749 |
化合物24A | 3.817 |
化合物24B | 0.075 |
化合物24C | 0.012 |
化合物24D | 0.246 |
化合物25A | 0.014 |
化合物25B | 0.245 |
化合物26A | 0.203 |
化合物26B | 0.019 |
化合物26C | 0.002 |
化合物26D | 0.068 |
化合物27A | 0.087 |
化合物27C | 0.004 |
化合物27D | 0.124 |
化合物28A | 0.006 |
化合物28C | 6.909 |
化合物29A | 0.124 |
化合物29B | 0.009 |
化合物30A | 0.170 |
化合物30B | 0.017 |
化合物31A | 2.156 |
化合物31B | 0.062 |
化合物32A | 0.274 |
化合物32B | 0.010 |
化合物32C | 0.151 |
化合物32D | 1.362 |
化合物33A-1 | 0.717 |
化合物33A-2 | 0.023 |
化合物33B-2 | 0.333 |
化合物34A | 0.503 |
化合物35A-1 | 0.313 |
化合物35A-2 | 0.052 |
化合物36A-1 | 0.016 |
化合物36A-2 | 0.240 |
化合物37A | 0.070 |
化合物38A-1 | 0.242 |
化合物38A-2 | 0.035 |
化合物38B-1 | 1.127 |
化合物39A-1 | 1.641 |
化合物39A-2 | 0.789 |
化合物40A-1 | 0.042 |
化合物40A-2 | 0.142 |
化合物41A | 0.942 |
化合物42A | 0.009 |
化合物42B | 0.182 |
化合物43 | 1.921 |
化合物44A | 0.580 |
化合物45A | 1.539 |
化合物46A | 2.047 |
化合物46B | 0.037 |
化合物47A | 1.565 |
化合物47B | 0.150 |
化合物48A-1 | 0.294 |
化合物48B-1 | 0.662 |
化合物48B-2 | 0.024 |
化合物49A-1 | 0.005 |
化合物49A-2 | 0.249 |
化合物49B | 1.164 |
化合物50B | 0.121 |
化合物50C | 0.630 |
化合物50D | 0.014 |
化合物51A | 1.277 |
化合物53A-1 | 0.003 |
化合物53A-2 | 0.011 |
化合物54A-1 | 0.641 |
化合物54A-2 | 0.844 |
化合物54B-1 | 0.012 |
化合物54B-2 | 0.004 |
化合物56A | 0.183 |
化合物56B | 0.011 |
[實驗例2:抑制表現KRAS-G12C腫瘤細胞株的生長能力實驗]
通過測定細胞活率並計算GI50
值來評價本發明化合物對表現KRAS-G12C細胞的生長抑制能力。
腫瘤細胞株NCI-H358 (ATCC目錄號CRL-5807)表現KRAS-G12C,使用添加有10%胎牛血清(fetal bovine serum)和盤尼西林/鏈黴素雙抗(penicillin/streptomycin)的RPMI培養基培養;腫瘤細胞株MIA PaCa2 (ATCC CRL-1420)表現KRAS-G12C,使用添加有10%胎牛血清(fetal bovine serum)、2.5%馬血清(horse serum)和盤尼西林/鏈黴素雙抗(penicillin/streptomycin)的DMEM培養基培養。
將細胞NCI-H358、MIA-Paca2分別以1000、800個的細胞密度接種於黑色透明底384孔盤(PerkinElmer目錄號6007460)中,並允許細胞貼壁過夜(8~12小時)。細胞貼壁後,實驗組加入稀釋後的5倍於工作液濃度的本發明化合物(終濃度含0.1%二甲基亞碸,即DMSO);對照組加入與實驗組相同的稀釋液(終濃度含0.1%DMSO)。72小時後,使用Cell Titer Glo試劑(Promega目錄號G7572)按說明書方法檢測ATP含量來測定細胞增殖量。簡要操作步驟為:將細胞盤取出並置於常溫平衡30分鐘;加入與培養物等體積的Cell Titer Glo試劑;將培養盤置於搖床上震盪裂解2分鐘;將培養盤在常溫靜置10分鐘;利用微量盤分光光譜儀EnVision (PerkinElmer)讀取光訊號值。
所有實驗組數據利用DMSO組計算各自抑制百分率,利用數據處理軟體GraphPad分析9個按1/3倍比稀釋的化合物劑量濃度產生的抑制率計算出GI50
。實驗結果如表2所示。
表2
。
化合物編號 | GI50 (NCI-H358, μM) | GI50 (MIA-Paca2, μM) |
ARS-1620 | 0.51 | 1.21 |
化合物2A | 0.143 | 1.024 |
化合物3B | 0.008 | 0.039 |
化合物3B-1 | 0.027 | 0.166 |
化合物3B-2 | 0.005 | 0.031 |
化合物4A | 0.523 | 2.405 |
化合物5A | 0.089 | 0.252 |
化合物5B | 0.210 | 3.132 |
化合物6A | 0.041 | 0.230 |
化合物7B | 0.148 | 0.328 |
化合物8 | 0.022 | 0.037 |
化合物10A | 0.184 | 0.496 |
化合物13A | 0.059 | 0.265 |
化合物16A | 0.020 | 0.211 |
化合物16A-1 | 0.012 | 0.055 |
化合物16A-2 | 0.074 | 0.146 |
化合物18A-1 | 0.002 | 0.010 |
化合物18A-2 | 0.012 | 0.024 |
化合物18B-1 | 0.021 | 0.066 |
化合物18B-2 | 0.149 | 0.172 |
化合物19A | 0.008 | 0.014 |
化合物20A | 0.004 | 0.010 |
化合物20B | 0.413 | 1.595 |
化合物21A-1 | 0.091 | 0.156 |
化合物21A-2 | 0.010 | 0.034 |
化合物22A-1 | 0.028 | 0.085 |
化合物22A-2 | 0.042 | 0.119 |
化合物23A-1 | 0.104 | 0.281 |
化合物23A-2 | 0.003 | 0.014 |
化合物24B | 0.068 | 0.112 |
化合物24C | 0.011 | 0.023 |
化合物24D | 0.232 | 0.407 |
化合物25A | 0.010 | 0.029 |
化合物26A | 0.152 | 0.724 |
化合物26B | 0.022 | 0.028 |
化合物26C | 0.002 | 0.001 |
化合物26D | 0.082 | 0.079 |
化合物27A | 0.147 | 0.152 |
化合物27C | 0.005 | 0.003 |
化合物27D | 0.085 | 0.117 |
化合物28A | 0.007 | 0.009 |
化合物29A | 0.044 | 0.067 |
化合物29B | 0.007 | 0.004 |
化合物30A | 0.208 | 0.231 |
化合物30B | 0.012 | 0.013 |
化合物31B | 0.090 | 0.299 |
化合物32A | 0.442 | 0.604 |
化合物32B | 0.022 | 0.021 |
化合物32C | 0.258 | 1.523 |
化合物33A-2 | 0.018 | 0.062 |
化合物35A-1 | 0.163 | 2.599 |
化合物35A-2 | 0.046 | 0.511 |
化合物36A-1 | 0.032 | 0.235 |
化合物37A | 0.066 | 0.392 |
化合物38A-2 | 0.063 | 0.201 |
化合物39A-2 | 0.512 | 1.649 |
化合物40A-1 | 0.043 | 0.221 |
化合物40A-2 | 0.112 | 0.483 |
化合物41A | 0.530 | 2.235 |
化合物42A | 0.009 | 0.228 |
化合物42B | 0.214 | 0.510 |
化合物44A | 0.424 | 1.566 |
化合物46B | 0.049 | 0.168 |
化合物47B | 0.106 | 0.332 |
化合物48B-2 | 0.015 | 0.020 |
化合物49A-1 | 0.003 | 0.007 |
化合物50B | 0.093 | 0.112 |
化合物50D | 0.011 | 0.073 |
化合物53A-1 | 0.002 | 0.004 |
化合物53A-2 | 0.007 | 0.010 |
化合物54B-1 | 0.007 | 0.006 |
化合物54B-2 | 0.002 | 0.003 |
化合物56A | 0.223 | 0.448 |
化合物56B | 0.012 | 0.025 |
無。
無。
Claims (26)
- 一種式(I-B)所示化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽,
- 一種式(I-A)所示化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽,
- 根據請求項1或2所述化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽,其中,R3選自H、鹵素、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、C1-3烷硫基、C3-6環烷基和C3-6環烷基-O-,所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、C1-3烷硫基、C3-6環烷基或C3-6環烷基-O-任選被1、2或3個R取代。
- 根據請求項1或2所述化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽,其中,R4分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、C1-3烷硫基、C3-6環烷基和苯基,所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、C1-3烷硫基、C3-6環烷基或苯基任選被1、2或3個R取代。
- 根據請求項1或2所述化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽,其中,環A選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4- 三唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、1H-苯並[d]咪唑基、苯並吡唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、異喹啉-1(2H)-酮基、異吲哚啉-1-酮基、苯並[d]惡唑-2(H)-酮基、苯並[d]惡唑-2(3H)-酮基、H-苯並[d][1,2,3]三唑基、1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基、苯並[d]噻唑基和1,3-二氫-2H-苯並[d]咪唑-2-酮基,所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、1H-苯並[d]咪唑基、苯並吡唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、異喹啉-1(2H)-酮基、異吲哚啉-1-酮基、苯並[d]惡唑-2(H)-酮基、苯並[d]惡唑-2(3H)-酮基、H-苯並[d][1,2,3]三唑基、1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基、苯並[d]噻唑基或1,3-二氫-2H-苯並[d]咪唑-2-酮基任選被1、2或3個R取代。
- 根據請求項1或2所述化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽,其中,R5選自H、C1-3烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫-2H-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、5~6元雜環烷基-C1-3烷基-、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、異喹啉-1(2H)-酮基、異吲哚啉-1-酮基、苯並[d]惡唑-2(H)-酮基和1,3-二氫-2H-苯並[d]咪唑-2-酮基,所述C1-3烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫-2H-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、5~6元雜環烷基-C1-3烷基-、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、異喹啉-1(2H)-酮基、異吲哚啉-1-酮基、苯並[d]惡唑-2(H)-酮基或1,3-二氫-2H-苯並[d]咪唑-2-酮基任選被1、2或3個R取代。
- 根據請求項1或2所述化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽,其中,R7分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷基-O-C(=O)-、-C(=O)-NH2、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、C1-3烷硫基和-C1-3烷基-3~6元雜環烷基,所述C1-3烷基、C1-3烷基-O-C(=O)-、-C(=O)-NH2、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、C1-3烷硫基或-C1-3烷基-3~6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代。
- 根據請求項1或2所述化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽,其中,R6分別獨立地選自H、CN、C1-3烷基、C1-3烷基-S(=O)2-、3~6元雜環烷基、-C1-3烷基-3~6元雜環烷基和C3-6環烷基-C(=O)-,所述C1-3烷基、C1-3烷基-S(=O)2-、3~6元雜環烷基、-C1-3烷基3~6元雜環烷基或C3-6環烷基-C(=O)-任選被1、2或3個R取代。
- 根據請求項1或2所述化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽,其中,R8選自H、鹵素、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基和C1-3烷硫基,所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基或C1-3烷硫基任選被1、2或3個R取代。
- 一種藥物組合物,所述的藥物組合物含有如請求項1~24任意一項所述化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽,以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
- 一種根據請求項1~24任意一項所述化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽或根據請求項25所述的藥物組合物在製備預防和/或治療KRAS-G12C突變型的非小細胞肺癌、結腸癌和胰腺癌的藥物中的用途。
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