CN116327956A - 药物组合物、其用途及癌症的治疗方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种包含治疗有效量KRAS抑制剂和治疗有效量其他的癌症治疗剂的药物组合物或药盒、以及KRAS抑制剂和至少一种其他的癌症治疗剂在制备治疗癌症的药物中的应用，该KRAS抑制剂和其他的癌症治疗剂在肿瘤细胞中联合使用具有较好的协同效应。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种包含KRAS抑制剂的联用药物组合物。
背景技术
癌症是威胁全球人类健康的重大疾病之一。肺癌是全球发病率最高的癌症，在中国肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症，根据2016年美国癌症协会公布的数据，世界上一年中约180万人罹患肺癌，其中接近80％的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。
RAS为一组紧密相关的单体球状蛋白质(21kDa分子量)，其具有188-189个氨基酸且与鸟苷二磷酸GDP或鸟苷三磷酸GTP结合。RAS亚家族成员包括HRAS、KRAS和NRAS。RAS起分子开关作用，当RAS含有所结合的GDP时，其处于休眠或关闭位置且“无活性”。当细胞暴露于某些促生长性刺激物时，RAS经诱导而使其所结合的GDP转化为GTP，当与GTP结合时，RAS“接通”且能够与其他下游标靶蛋白质相互作用并活化这些蛋白质。RAS蛋白自身使GTP水解而恢复为GDP(从而使其自身转换为关闭状态)的固有能力极低。需要外源性蛋白GTP酶活化蛋白(GAP)将其恢复为关闭状态，GAP与RAS相互作用极大地加速了GTP转化为GDP。RAS中的任何突变将影响RAS与GAP的相互作用，以及GTP转化为GDP的能力，这种突变将导致蛋白质活化时间的延长，从而延长细胞信号传导，继而导致细胞继续生长和分裂。由于这种信号传导引起细胞生长和分裂，因此过度活化的RAS信号传导最终可导致癌症。在肺癌中，约32％的肺癌中确认有RAS基因的突变，RAS(HRAS、NRAS或KRAS)基因的三种主要亚型中的任意一个突变可导致人肿瘤的发生。有报道指出，在RAS基因中突变频率最高的为KRAS基因，在25-30％肿瘤中检测到KRAS突变。与之相比较，NRAS及HRAS家族成员中发生致癌性突变的比率低得多(分别为8％及3％)。最常见的KRAS突变发现于P环中的残基G12及G13上以及残基Q61上。G12C突变为KRAS基因的频繁突变(甘氨酸-12突变为半胱氨酸)。在约13％的癌症，约43％的肺癌及几乎100％的MYH相关息肉病(家族性结肠癌症候群)中已发现此突变。因此开发选择性抑制KRAS突变的抑制剂是一个较好的方向，尽管作为单一疗法的KRAS抑制剂在某些癌症中具有功效，但仍然需要在癌症中甚至更有效的治疗方案。
发明内容
本发明的目的在于提供包含治疗有效量KRAS抑制剂和治疗有效量其他的癌症治疗剂的药物组合物或药盒、以及KRAS抑制剂和至少一种其他的癌症治疗剂在制备治疗癌症的药物中的应用，其在肿瘤细胞中联合使用具有较好的协同效应。
本发明的一方面，提供一种药物组合物或药盒，其包含治疗有效量的KRAS抑制剂和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂及药学上可接受的载体。
所述KRAS抑制剂包含式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中，R为CH3或CD3；
在一实施方式中，所述其他的癌症治疗剂选自PD-1通路抑制剂、PD-L1通路抑制剂、EGFR靶向剂、CDK抑制剂和PI3K抑制剂。
在一实施方式中，所述PD-1通路抑制剂选自PD-1拮抗剂、PD-1结合拮抗剂、小分子PD-1拮抗剂、PD-1抑制剂和抗PD-1生物产物。
在一实施方式中，所述PD-L1通路抑制剂选自PD-L1拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂、小分子PD-L1拮抗剂、PD-L1抑制剂和抗PD-L1生物产物。
在一实施方式中，所述EGFR靶向剂选自EGFR抑制剂和EGFR抗体或其抗原结合片段。
在一实施方式中，所述CDK抑制剂选自CDK4/6抑制剂、CDK2/4/6抑制剂、CDK7抑制剂、CDK8抑制剂、CDK9抑制剂、CDK10抑制剂和CDK11抑制剂。
在一实施方式中，所述PI3K抑制剂选自PI3Kγ抑制剂、PI3Kδ抑制剂、PI3Kβ抑制剂、PI3Kα抑制剂和pan-PI3K抑制剂。
在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(I)化合物和PD-1抑制剂。
在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(I)化合物和PD-L1抑制剂。
在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(I)化合物和EGFR抑制剂。
在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(I)化合物和EGFR抗体或其抗原结合片段。
在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(I)化合物和CDK7抑制剂。
在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(I)化合物和PI3K抑制剂。
在一实施方式中，所述PD-1抑制剂选自AMG404、派姆单抗、纳武单抗(nivolumab)(MDX 1106)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)(MK-3475)、匹地利珠单抗(pidilizumab)(CT-011)、西米普利单抗(cemiplimab)(REGN2810)、替雷利珠单抗(BGB-A317)、斯巴达珠单抗(spartalizumab)(PDR001)、RN888、mAb15、MEDI-0680(AMP-514)、BGB-108、斯巴达珠单抗(AGEN-2034)、IBI-308、mDX-400、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110，以及该些抑制剂的生物类似物、生物增强物及生物等效物。
在一实施方式中，所述PD-L1抑制剂选自BMS-936559(MDX-1105)、AMP-714、阿特朱单抗(atezolizumab)(MPDL3280A)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、阿维鲁单抗(avelumab)、艾维路单抗、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、KY-1003，以及该些抑制剂的生物类似物、生物增强物及生物等效物。
在一实施方式中，所述EGFR抑制剂选自阿法替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、奥希替尼、埃克替尼、吡咯替尼和奥莫替尼。
在一实施方式中，所述EGFR抗体或其抗原结合片段选自西妥昔单抗(Cetuximab)、尼妥珠单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、马妥珠单抗和耐昔妥珠单抗；更优选地，为西妥昔单抗。
在一实施方式中，所述CDK7抑制剂选自SY-5609、SY-1365、CT-7001和BTX-A51。
在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(I)化合物和SY-5609。
在一实施方式中，所述PI3K抑制剂选自BYL719、GDC0941、AMG511、LY294002、BEZ235、BKM120和GSK-2636771。
在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(I)化合物和BYL719。
在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(I)化合物和GDC0941。
在一实施方式中，所述癌症为KRAS G12C突变型癌症。
在一实施方式中，所述癌症为实体瘤或血液瘤。
在一实施方式中，所述癌症为胰腺导管癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌、皮肤黑色素瘤、子宫体内膜样癌、子宫癌肉瘤、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、慢性淋巴细胞白血病、肺鳞状细胞癌、小细胞肺癌、肾乳头状细胞癌、腺样囊性癌、嫌色细胞肾细胞癌、肝癌、乳腺浸润癌、宫颈鳞状细胞癌、卵巢浆液性腺癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、脑低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾透明细胞癌、骨肉瘤、卵巢小细胞癌、横纹肌样肿瘤、肉瘤、小肠神经内分泌肿瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病。
在一实施方式中，所述癌症为肺腺癌、结肠癌、直肠癌或肺癌。
在一实施方式中，所述癌症为肺腺癌、直肠腺癌或肺癌。
在一实施方式中，所述肺癌为小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
在一实施方式中，所述式(I)化合物选自下组：
在一实施方式中，所述KRAS抑制剂为式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(II)化合物和PD-1通路抑制剂。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(II)化合物和PD-L1通路抑制剂。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(II)化合物和EGFR靶向剂。
在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(II)化合物和西妥昔单抗。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(II)化合物和CDK7抑制剂。
在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(II)化合物和SY-5609。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(II)化合物和PI3K抑制剂。
在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(II)化合物和BYL719。
在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒或包含式(II)化合物和GDC0941。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含0.1-1000nM KRAS抑制剂和1-10000nM其他的癌症治疗剂。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含0.32-1000nM KRAS抑制剂。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含3-1000nM KRAS抑制剂。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含3.17-1000nM KRAS抑制剂。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含10-1000nM KRAS抑制剂。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含0.1-100nM KRAS抑制剂。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含3.17-1000nM其他的癌症治疗剂。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含31.74-10000nM其他的癌症治疗剂。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含100-10000nM其他的癌症治疗剂。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含316.91-10000nM其他的癌症治疗剂。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含10mg/mL式(II)化合物和1mg/mL西妥昔单抗。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含1-3mg/kg式(II)化合物和10mg/kgPD-1抗体。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含相当于10mpk式(II)化合物和1mpk西妥昔单抗的药物剂量。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含相当于1-3mpk式(II)化合物和10mpk PD-1抗体的药物剂量。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含0.1-100nM式(II)化合物和1-1000nM SY-5609。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含0.1-100nM式(II)化合物和3.17-1000nM SY-5609。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含1-1000nM式(II)化合物和100-10000nM BYL719。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含3-1000nM式(II)化合物和100-10000nM BYL719。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含10-1000nM式(II)化合物和100-10000nM BYL719。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含0.1-1000nM式(II)化合物和10-10000nM GDC0941。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含3.17-1000nM式(II)化合物和31.74-10000nM GDC0941。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含3.17-1000nM式(II)化合物和100-10000nM GDC0941。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含10-1000nM式(II)化合物和31.74-10000nM GDC0941。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含0.32-1000nM式(II)化合物和316.91-10000nM GDC0941。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒中KRAS抑制剂和其他的癌症治疗剂的质量比例为0.00001-1000。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(II)化合物和西妥昔单抗，其质量比例为(1-10):1，例如可以为10:1。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(II)化合物和PD-1抗体，其质量比例为(1-10):10，例如可以为1:10或3:10。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(II)化合物和SY-5609，其质量比例为0.0001-31.6。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(II)化合物和BYL719其质量比例为0.0003-10，例如可以为0.001-10或0.0003-10。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(II)化合物和GDC0941其质量比例为0.000032-35，例如可以为0.001-31.5、0.0003-10、0.0003-31.5或0.00003-3.15。
在一实施方案中，所述药物组合物或药盒中包含相当于0.01-5000mg/天，优选为1-1500mg/天，可选为10mg/天、50mg/天、100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、350mg/天、400mg/天、400mg/天、500mg/天、550mg/天、600mg/天、650mg/天、700mg/天、750mg/天、800mg/天、8500mg/天、900mg/天、950mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1250mg/天、1300mg/天、1400mg/天、1500mg/天的式(II)化合物的药物剂量。
在一实施方案中，所述药物组合物或药盒中包含相当于0.01-1000mg/天，优选为1-500mg/天，可选为10mg/天、50mg/天、100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、350mg/天、400mg/天、400mg/天、500mg/天、550mg/天、600mg/天、650mg/天、700mg/天、750mg/天、800mg/天、8500mg/天、900mg/天、950mg/天、1000mg/天的其他癌症治疗剂的药物剂量。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含1-10000mg KRAS抑制剂和1-10000mg其他的癌症治疗剂。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含1-10000mg式(II)化合物和1-10000mg西妥昔单抗。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含1-10000mg式(II)化合物和1-10000mg SY-5609。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含1-10000mg式(II)化合物和1-10000mg BYL719。
在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含1-10000mg式(II)化合物和1-10000mg GDC0941。
本发明的另一方面，提供一种治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者施用上述KRAS抑制剂和其他的癌症治疗剂，其中，所述治疗有效量的KRAS抑制剂和治疗有效量的其他的癌症治疗剂可以同时、分开或依次施用。
在一实施方式中，所述治疗癌症的方法还包括向受试者施用其它疗法，所述其它疗法选自放射疗法、手术、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、RNA疗法、免疫疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法、光疗法中的一种或多种。所述其它疗法可以是辅助疗法或新辅助疗法的形式。
本发明的另一方面，提供一种上述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。所述治疗有效量的KRAS抑制剂和治疗有效量的其他的癌症治疗剂可以同时、分开或依次施用。
在一实施方式中，上述用途中所述癌症为实体瘤或血液瘤。
在一实施方式中，上述用途中所述癌症为胰腺导管癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌、皮肤黑色素瘤、子宫体内膜样癌、子宫癌肉瘤、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、慢性淋巴细胞白血病、肺鳞状细胞癌、小细胞肺癌、肾乳头状细胞癌、腺样囊性癌、嫌色细胞肾细胞癌、肝癌、乳腺浸润癌、宫颈鳞状细胞癌、卵巢浆液性腺癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、脑低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾透明细胞癌、骨肉瘤、卵巢小细胞癌、横纹肌样肿瘤、肉瘤、小肠神经内分泌肿瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病。
在一实施方式中，上述用途中所述癌症为肺腺癌、结肠癌、直肠癌或肺癌。
在一实施方式中，上述用途中所述癌症为肺腺癌、直肠腺癌或肺癌。
在一实施方式中，上述用途中所述癌症为KRAS G12C突变型癌症。
在一实施方式中，上述用途中所述肺癌为小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
本发明的另一方面，提供一种治疗有效量的KRAS抑制剂和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂在制备治疗癌症的药物、药物组合或药盒中的用途，所述KRAS抑制剂选自上述式(I)所示的化合物、式(II)-式(V)所示的化合物中的一种或多种、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药。该用途中所述KRAS抑制剂、其他的癌症治疗剂以及癌症的定义同前述药物组合物或药盒所定义。
具体地，在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(I)所示的化合物和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂在制备治疗癌症的药物、药物组合或药盒中的用途。
在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(II)所示的化合物和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂在制备治疗癌症的药物、药物组合或药盒中的用途。
在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(I)所示的化合物和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂在制备治疗肺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。
在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(I)所示的化合物和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂在制备治疗小细胞肺癌或非小细胞肺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。
在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(II)所示的化合物和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂在制备治疗肺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。
在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(II)所示的化合物和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂在制备治疗小细胞肺癌或非小细胞肺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。
在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(II)所示的化合物和治疗有效量的PD-1抑制剂在制备治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、结肠癌或直肠腺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。
在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(II)所示的化合物和治疗有效量的PD-L1抑制剂在制备治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、结肠癌或直肠腺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。
在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(II)所示的化合物和治疗有效量的EGFR抑制剂在制备治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、结肠癌或直肠腺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。
在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(II)所示的化合物和治疗有效量的EGFR抗体或其抗原结合片段在制备治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、结肠癌或直肠腺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。
在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(II)所示的化合物和治疗有效量的CDK7抑制剂在制备治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、结肠癌或直肠腺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。
在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(II)所示的化合物和治疗有效量的PI3K抑制剂在制备治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、结肠癌或直肠腺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。
附图说明
图1为实施例1中式(II)化合物与BYL719联合作用对肿瘤细胞LU99的生长抑制矩阵图。
图2A、图2B、图2C、图2D为实施例1中四种统计学模型中计算得到的平均协同值。
图3为实施例2中式(II)化合物与BYL719联合作用对肿瘤细胞SW837的生长抑制矩阵图。
图4A、图4B、图4C、图4D为实施例2中四种统计学模型中计算得到的平均协同值。
图5为实施例3中式(II)化合物与GDC0941联合作用对肿瘤细胞LU99的生长抑制矩阵图。
图6A、图6B、图6C、图6D为实施例4中四种统计学模型中计算得到的平均协同值。
图7为实施例4中式(II)化合物与GDC0941联合作用对肿瘤细胞SW837的生长抑制矩阵图。
图8A、图8B、图8C、图8D为实施例4中四种统计学模型中计算得到的平均协同值。
图9为实施例5中式(II)化合物与GDC0941联合作用对肿瘤细胞SW1463的生长抑制矩阵图。
图10A、图10B、图10C、图10D为实施例5中四种统计学模型中计算得到的平均协同值。
图11为实施例6中式(II)化合物与GDC0941联合作用对肿瘤细胞SW1573的生长抑制矩阵图。
图12A、图12B、图12C、图12D为实施例6中四种统计学模型中计算得到的平均协同值。
图13为实施例7中式(II)化合物与SY-5609联合作用对肿瘤细胞NCI-H2122的生长抑制矩阵图。
图14A、图14B、图14C、图14D为实施例7中四种统计学模型中计算得到的平均协同值。
图15为实施例8中各组荷瘤小鼠的肿瘤生长曲线(平均值±标准误)。
图16为实施例8中各组单只荷瘤小鼠的肿瘤生长曲线。
图17为实施例8中各组荷瘤小鼠的肿瘤重量(平均值±标准误)。
图18为实施例8中荷瘤小鼠的相对动物体重变化(平均值±标准误)。
图19为实施例9中各组荷瘤小鼠的肿瘤生长曲线(平均值±标准误)。
图20为实施例9中各组单只荷瘤小鼠的肿瘤生长曲线。
图21为实施例9中各组荷瘤小鼠的肿瘤重量(平均值±标准误)。
图22为实施例9中荷瘤小鼠的相对动物体重变化(平均值±标准误)。
具体实施方式
1·定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
如本文使用的和除非另作说明，术语“包含”，“包括”，“具有”，“含有”，包括其语法上的等同形式，通常应当理解为开放式且非限制性的，例如，不排除其他未列举的要素或步骤。
如本文所用，术语“抑制”的使用是相对于对照的。本领域技术人员将容易地确定用于每个实验的适当对照。例如，将用化合物处理的受试者或细胞中的降低了的反应与未用化合物处理的受试者或细胞中的反应进行比较。本发明中所有范围的公开应当视为对范围内所有子范围和所有点值的公开。例如：1-1000的公开应当视为也公开了1-200，200-300等范围，同时也公开了200、300、400、500、600、700、800、900和1000等点值。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
化合物可以作为药学上可接受的盐存在于药物组合物中。术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯横酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。例如，当将前药置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，可以将前药缓慢转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。溶剂化形式通常与非溶剂化形式等价，应包括在本发明范围内。本发明的某些化合物可以多晶型或无定形形式存在。通常，就本发明所考虑的应用而言，所有物理形式是等价的，应包括在本发明范围内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。
本文所披露的化合物可以作为阻转异构体存在，其为在由于与分子其他部分的空间相互作用，围绕分子中单键的旋转被阻止或大大减慢时出现的构象立体异构体。本文所披露的化合物包括作为纯的个别阻转异构体制剂、每一种的富集制剂或者每一种的非特定混合物的所有阻转异构体。如果围绕单键的旋转势垒足够高，并且构象之间的互变足够缓慢，那么可以容许异构体种类的分离和分开。异构体种类的分离和分开通过熟知并且广为接受的符号“M”或“P”适当表示。
术语“癌症”是指以异常细胞的不受控制的生长为特征的疾病。癌细胞可以局部或通过血流和淋巴系统扩散到身体的其他部位。本文描述了各种癌症的实例，包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、肝癌、脑癌、淋巴瘤、白血病、肺癌等。术语“肿瘤”和“癌症”在本文中可互换使用，例如，这两个术语包括固体和液体，例如弥漫性或循环性肿瘤。如本文所用，术语“癌症”或“肿瘤”包括癌前病变以及恶性癌症和肿瘤。
术语“抗原结合片段”指全长抗体的任何部分，其少于全长，但是至少包含结合抗原的所述抗体的部分可变区(例如一个或多个CDR和/或一个或多个抗体结合位点)，并且因此保留结合特异性以及所述全长抗体的至少部分特异性结合能力。因此，抗原结合片段指包含与衍生抗体片段的抗体结合相同抗原的抗原结合部分的抗体片段。抗体片段包括通过酶促处理全长抗体所产生的抗体衍生物，以及合成产生的衍生物，例如重组产生的衍生物。抗体包括抗体片段。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2、单链Fv(scFv)、Fv、dsFv、双抗体、Fd和Fd'片段以及其他片段，包括修饰的片段。所述片段可以包括连接在一起的多条链，例如通过二硫键和/或通过肽接头。抗体片段一般包含至少或约50个氨基酸，并且典型至少或约200个氨基酸。抗原结合片段包括任何抗体片段，其在被插入抗体框架(例如通过置换相应区域)时获得免疫特异性地结合(即表现出至少或至少约107-108M-1的Ka)抗原的抗体。“功能片段”或“抗GPC3抗体的类似物”是可防止或实质降低所述受体结合配体或启动信号转导的能力的片段或类似物。正如本文所使用，功能片段一般与“抗体片段″含义相同，且就抗体而论，可指能防止或实质降低所述受体结合配体或启动信号转导的能力的片段，例如Fv、Fab、F(ab')2等等。“Fv”片段由一条重链的可变结构域和一条轻链的可变结构域籍非共价结合方式而形成的二聚体(VH-VL二聚体)组成。在该构型中，每个可变结构域的三个CDRs相互作用，以确定VH-VL二聚体表面上的靶结合位点，与完整抗体的情况一样。所述六个CDRs共同赋予完整抗体的靶结合特异性。但是，即使是单个可变结构域(或仅包括3个靶特异的CDRs的Fv的一半)，仍可具有识别和结合靶的能力。
本发明中所述“有效量”或“治疗有效量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
“受试者”、“个体”或“患者”在本文可互换使用，它们是指脊椎动物，优选地哺乳动物，更优选地人。哺乳动物包括但不限于小鼠、猿、人、农场动物、竞技动物和宠物。
所施用的化合物的量可以取决于所治疗的受试者、受试者的年龄、健康状况、性别和体重、并行治疗(如果有)的种类、病情的严重程度、所需效果的性质、治疗的方式和频率以及开处方医师的判断。给药频率还可以取决于对动脉氧分压的药效学作用。然而，可以根据个别受试者调整最优选的剂量，如本领域技术人员所理解并且不经过度实验即可确定的。这通常包括调整标准剂量(例如，如果患者体重低，那么减小剂量)。
术语“药物组合物”是指一种或多种本中请的化合物或其盐与药学上可接受的载体组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。发明的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水性和非水性载体、和/或佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水、脂质体、聚合物胶束或无机纳米载体等。
本发明的药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型，用于经口、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、经直肠、经阴道和/或胃肠外给予，例如，可以配制成片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
术语“抗PD-L1生物产物”指的是特异性结合PD-1的抗体或其抗原结合片段。
术语“协同效应(synergism)”指的是联合应用的两种药物的作用比它们单独作用更为有效的现象，相对于拮抗作用。
术语“治疗”包括预防和治疗，例如，治疗KRAS G12C突变介导的疾病包括预防和/或治疗KRAS G12C突变介导的疾病。
本发明所述PD-1通路抑制剂、PD-L1通路抑制剂、EGFR靶向剂、CDK抑制剂和PI3K抑制剂，当这些抑制剂为小分子化合物时，意在包括这些化合物的药学上可接受的盐。例如，在一个实施方案中，本发明所述药物组合物包括式(II)化合物与GDC0941，意即包括式(II)化合物与GDC0941及GDC0941的药学上可接受的盐。
II，具体实施方式
本发明中公开的KRAS抑制剂，结构式如下式(II)，其名称为(4aR,8R)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮，其制备方法如国际专利申请(PCT/CN2020/124226)中实施例25的步骤所述。
材料和试剂(实施例1-7)
NCI-H2122(ATCC,CRL-5985),LU99(JCRB,JCRB0080),SW837(ATCC,CRL-235),SW1463(ATCC,CRL-234),SW1573(ATCC,CRL-2170),L-15(Gibco,11415-064),RPMI1640(Gibco,11875-093),Trypsin-EDTA(Gibco,25200-072),FBS(Gibco,10099-141C),CellTiter Glo(Progema,G7573),细胞计数仪(Count star,IC1000),细胞计数仪(CHEMOMETEC,NC-200),酶标仪(PerkinElmer,Envison)。
联用组细胞存活比例计算方法
两药合用后的细胞存活比例(％cell survival rate)计算公式为：细胞存活比例＝(1-(DMSO对照RLU–药物RLU)/(DMSO对照RLU–空白对照RLU))×100％。DMSO对照为不含药物的溶媒对照，空白对照为不含药物和溶媒的培养基对照。
细胞存活比例计算结果解读
细胞存活比例计算结果图中(图1、图3、图5、图7、图9、图11、图13)，纵坐标为本申请KRAS抑制剂式(II)化合物的浓度(药物在孔溶液中的有效浓度)，横坐标为联用药物的浓度(药物在孔溶液中的有效浓度)，分别以横坐标和纵坐标浓度刻度为垂点作垂线，两条垂线的交点所在网格中的数值为使用该两个浓度的药物联用组的细胞存活比例。例如，图1中，横坐标读值为0nM，纵坐标读值为10.03nM，分别以该两个浓度刻度为垂点作垂线，两条垂线的交点所在网格中的数值为86.1，则细胞存活比例为86.1％，表明BYL719浓度为0nM，即，式(II)化合物单独用药时，细胞存活比例为86.1％。
协同效应评价方法
采用统计学方法评价两种药物联用对肿瘤细胞的联用效果。使用的统计学软件为R systems，统计学模型为Bliss、HSA、Loewe、ZIP，当协同值>5为有协同效应，协同值>10为有明显的协同效应，协同值<-5为拮抗效应，协同值<-10为有明显的拮抗效应。通过协同值进一步判断两种药物联合用药的最终药效。
实施例1式(II)化合物与BYL719(Alpelisib)联合作用对肿瘤细胞LU99的影响
将人非小细胞型肺癌细胞LU99以每孔600个细胞的数量接种到384孔板，待细胞贴壁(24h)后，加入式(II)化合物与BYL719药物稀释成一定的梯度浓度，每浓度2个复孔加药。120h后用Cell Titer-Glo法进行细胞活力检测，每孔加入30μl Cell Titer-Glo试剂，震板2分钟，静置10分钟，在仪器Envision上读取RLU值。
细胞存活比例计算结果如图1所示，在人非小细胞型肺癌细胞LU99中，例：100nM式(II)化合物时的细胞存活率为83％，1000nM BYL719时的细胞存活率为62.6％，100nM式(II)化合物与1000nM BYL719联用的细胞存活率为33.8％。
联用效果如图2所示，在人非小细胞型肺癌细胞LU99中，10nM-1000nM的式(II)化合物与100nM-10000nM的BYL719联用，通过Bliss(图2A)、HSA(图2B)、Loewe(图2C)、ZIP(图2D)四种统计学模型中计算得到的平均协同值分别为8.622、18.377、17.27、8.959，均大于5。表明式(II)化合物与BYL719在肿瘤细胞中联合使用具有很好的协同效应。
实施例2式(II)化合物与BYL719联合作用对肿瘤细胞SW837的影响
将人直肠腺癌细胞SW837以每孔800个细胞的数量接种到384孔板，待细胞贴壁(24h)后，加入式(II)化合物与BYL719药物稀释成一定的梯度浓度，每浓度2个复孔加药。120h后用Cell Titer-Glo法进行细胞活力检测，每孔加入30μl Cell Titer-Glo试剂，震板2分钟，静置10分钟，在仪器Envision上读取RLU值。
细胞存活比例计算结果如图3所示，在人直肠腺癌细胞SW837中，例：31.69nM式(II)化合物时的细胞存活率为60.2％，10000nM BYL719时的细胞存活率为62.9％，31.69nM式(II)化合物与10000nM BYL719联用的细胞存活率为20.6％。
联用效果如图4所示，在人直肠腺癌细胞SW837中，3.17nM-1000nM的式(II)化合物与100nM–10000nM的BYL719联用，通过Bliss(图4A)、HSA(图4B)、Loewe(图4C)、ZIP(图4D)四种统计学模型中计算得到的平均协同值分别为10.586、18.221、15.149、10.857，均大于5。表明式(II)化合物与BYL719在肿瘤细胞中联合使用具有很好的协同效应。
实施例3式(II)化合物与GDC0941(Pictilisib)联合作用对肿瘤细胞LU99的影响
将人非小细胞型肺癌细胞LU99以每孔600个细胞的数量接种到384孔板，待细胞贴壁(24h)后，加入式(II)化合物与GDC0941药物稀释成一定的梯度浓度，每浓度2个复孔加药。120h后用Cell Titer-Glo法进行细胞活力检测，每孔加入30μl Cell Titer-Glo试剂，震板2分钟，静置10分钟，在仪器Envision上读取RLU值。
细胞存活比例计算结果如图5所示，在人非小细胞型肺癌细胞LU99中，例：100nM式(II)化合物时的细胞存活率为83.8％，100nM GDC0941时的细胞存活率为85.4％，100nM式(II)化合物与100nM GDC0941联用的细胞存活率为58％。
联用效果如图6所示，在人非小细胞型肺癌细胞LU99中，10nM–1000nM的式(II)化合物与31.74nM–10000nM的GDC0941联用，通过Bliss(图6A)、HSA(图6B)、Loewe(图6C)、ZIP(图6D)四种统计学模型中计算得到的平均协同值分别为8.876、13.71、8.626、7.761，均大于5。表明式(II)化合物与GDC0941在肿瘤细胞中联合使用具有很好的协同效应。
实施例4式(II)化合物与GDC0941联合作用对肿瘤细胞SW837的影响
将人直肠腺癌细胞SW837以每孔800个细胞的数量接种到384孔板，待细胞贴壁(24h)后，加入式(II)化合物与GDC0941药物稀释成一定的梯度浓度，每浓度2个复孔加药。120h后用Cell Titer-Glo法进行细胞活力检测，每孔加入30ul Cell Titer-Glo试剂，震板2分钟，静置10分钟，在仪器Envision上读取RLU值。
细胞存活比例计算结果如图7所示，在人直肠腺癌细胞SW837中，例：31.69nM式(II)化合物时的细胞存活率为56.2％，1000nM GDC0941时的细胞存活率为67.6％，31.69nM式(II)化合物与1000nM GDC0941联用的细胞存活率为23.4％。
联用效果如图8所示，在人直肠腺癌细胞SW837中，3.17nM–1000nM的式(II)化合物与100nM–10000nM的GDC0941联用，通过Bliss(图8A)、HSA(图8B)、Loewe(图8C)、ZIP(图8D)四种统计学模型中计算得到的平均协同值分别为8.733、20.115、18.31、9.181，均大于5。表明式(II)化合物与GDC0941在肿瘤细胞中联合使用具有很好的协同效应。
实施例5式(11)化合物与GDC0941联合作用对肿瘤细胞SW1463的影响
将人直肠腺癌细胞SW1463以每孔1200个细胞的数量接种到384孔板，待细胞贴壁(24h)后，加入式(II)化合物与GDC0941药物稀释成一定的梯度浓度，每浓度2个复孔加药。120h后用Cell Titer-Glo法进行细胞活力检测，每孔加入30ul Cell Titer-Glo试剂，震板2分钟，静置10分钟，在仪器Envision上读取RLU值。
细胞存活比例计算结果如图9所示，在人直肠腺癌细胞SW1463中，例：31.69nM式(II)化合物时的细胞存活率为43.2％，1000nM GDC0941时的细胞存活率为64.6％，31.69nM式(II)化合物与1000nM GDC0941联用的细胞存活率为8.9％。
联用效果如图10所示，在人直肠腺癌细胞SW1463中，3.17nM–1000nM的式(II)化合物与31.74nM–10000nM的GDC0941联用，通过Bliss(图10A)、HSA(图10B)、Loewe(图10C)、ZIP(图10D)四种统计学模型中计算得到的平均协同值分别为5.76、12.967、10.21、6.077，均大于5。表明式(II)化合物与GDC0941在肿瘤细胞中联合使用具有很好的协同效应。
实施例6式(11)化合物与GDC0941联合作用对肿瘤细胞SW1573的影响
将人非小细胞型肺癌细胞SW1573以每孔600个细胞的数量接种到384孔板，待细胞贴壁(24h)后，加入式(II)化合物与GDC0941药物稀释成一定的梯度浓度，每浓度2个复孔加药。120h后用Cell Titer-Glo法进行细胞活力检测，每孔加入30ul Cell Titer-Glo试剂，震板2分钟，静置10分钟，在仪器Envision上读取RLU值。
细胞存活比例计算结果如图11所示，在人非小细胞型肺癌细胞SW1573中，例：100nM式(II)化合物时的细胞存活率为86.4％，3164nM GDC0941时的细胞存活率为46％，100nM式(II)化合物与3164nM GDC0941联用的细胞存活率为23.6％。
联用效果如图12所示，在人非小细胞型肺癌细胞SW1573中，0.32nM–1000nM的式(II)化合物与316.91nM–10000nM的GDC0941联用，通过Bliss(图12A)、HSA(图12B)、Loewe(图12C)、ZIP(图12D)四种统计学模型中计算得到的平均协同值分别为12.227、19.12、17.997、13.191，均大于5。表明式(II)化合物与GDC0941在肿瘤细胞中联合使用具有很好的协同效应。
实施例7式(11)化合物与SY5609(Synonyms)联合作用对肿瘤细胞NCI-H2122的影响
将人非小细胞型肺癌细胞NCI-H2122以每孔600个细胞的数量接种到384孔板，待细胞贴壁(24h)后，加入式(II)化合物与SY-5609药物稀释成一定的梯度浓度，每浓度2个复孔加药。120h后用Cell Titer-Glo法进行细胞活力检测，每孔加入30ul Cell Titer-Glo试剂，震板2分钟，静置10分钟，在仪器Envision上读取RLU值。
细胞存活比例计算结果如图13所示，在人非小细胞型肺癌细胞NC-H2122中，例：3.17nM式(II)化合物时的细胞存活率为60.7％，31.69nM SY-5609时的细胞存活率为57.5％，3.17nM式(II)化合物与31.69nM SY-5609联用的细胞存活率为3.9％。
联用效果如图14所示，在人非小细胞型肺癌细胞NC-H2122中，0.1nM–100nM的式(II)化合物与3.17nM–1000nM的SY-5609联用，通过Bliss(图14A)、HSA(图14B)、Loewe(图14C)、ZIP(图14D)四种统计学模型中计算得到的平均协同值分别为8.249、12.89、10.518、8.805，均大于5。表明式(II)化合物与SY-5609在肿瘤细胞中联合使用具有很好的协同效应。
实施例8式(II)化合物联合西妥昔单抗(Cetuximab)在NCI-H2122人非小细胞肺癌模型上的体内抗肿瘤药效学评价
材料和试剂：
NCI-H2122(ATCC,CRL-5807)，青霉素-链霉素(Gibco,15140-122)，RPMI1640(Gibco,11875-093)，Trypsin-EDTA(Gibco,25200-072)，FBS(Gibco,10099-141C)，SolutolHS 15(Sigma,42966-1kg)，HP-β-CD(韶远,SY004863100g)。
实验过程中每天观察动物的健康状况，如动物体重下降10％，给药剂量减半；体重下降15％，停止给药直到体重恢复；或动物瘤体积超过2,000mm 3，立即处以安乐死。健康状况出现以下情况，通知兽医并处以安乐死：
明显消瘦，体重降低大于20％。
不能自由取食和饮水。
动物出现感染、肿瘤严重破溃或血瘤。
动物出现以下临床症状且持续恶化：立毛、弓背、耳、鼻眼或足色发白、呼吸急促、抽搐、腹泻、疼痛、脱水、濒死。
实验动物：
BALB/c裸小鼠，6-8周龄，雌性，购买于北京维通利华实验动物技术有限公司，动物合格证号20170011008676，饲养环境SPF级。
实验药物：
Cetuximab购自MERCK，批号G00XED。
配置方法:式(II)化合物使用5％ DMSO+10％ Solutol HS 15+85％(6％ HP-β-CD)溶媒配制；Cetuximab使用0.9％的氯化钠注射液进行配制。
实验方法及步骤
NCI-H2122用RPMI 1640培养基，添加10％ FBS和1％青霉素-链霉素，在37℃，5％CO2的培养箱中培养。用0.25％胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞于指数生长期，饱和度为80％-0％时，收取细胞，计数。收集细胞，调整细胞终浓度为2.0×106/mL。小鼠右侧背部皮下接种，接种体积为每只动物0.15mL，接种量为每只动物3×105个细胞。当肿瘤长到平均大约242mm3时(接种后D5)，从中挑选32只荷瘤鼠，根据肿瘤体积和动物体重采用随机分组法分为4组，每组8只小鼠，开始给药，给药方法按照表1的实验方案进行。小鼠给药量均为10mL/kg。每周2次用电子天平对动物进行称重，每周2次用游标卡尺测量肿瘤体积。接种后D17为实验终点，各组测量肿瘤体积后小鼠处以安乐死。
表1治疗药物的给药方案
备注：p.o为口服，i.p为腹腔注射，q.d为每天一次，biw为每周2次。
主要评价指标为：
肿瘤体积：Tumor volume(TV)＝(L×W2)/2，其中L为肿瘤的长径，W为肿瘤的宽径。
肿瘤生长抑制率(tumor growth inhibition,TGI):
TGI(％)＝[1-(avTi-0/avCi-0)]×100％；其中avTi-0是给药组在特定天的平均肿瘤体积，减去该给药组在开始给药当天的平均肿瘤体积；其中avCi-0是溶媒对照组在特定天的平均肿瘤体积，减去溶媒对照组在开始给药当天的平均肿瘤体积。
瘤重抑制率(tumor weight inhibition,TWI):
TWI＝(1-TWtreatment/Dx/TWcontrol/Dx)×100％；其中TWcontrol:对照组平均肿瘤重量(g)，TWtreatment:治疗组平均肿瘤重量(g)。
相对体重变化(Relative change of body weight,RCBW)：
RCBW(％)＝(BWi-BW0)/BW0×100％；其中BWi是动物在特定天的体重，BW0是该动物在开始给药当天的体重。
数据分析、实验结果及结论
所有实验数据的分析和作图都使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software)完成。各组的肿瘤体积和动物体重用双因素方差分析(Two-way ANOVA，Dunnett's multiplecomparisons test)进行统计学比较，终点时各组的肿瘤重量用单因素方差分析(One-wayANOVA，Dunnett's multiple comparisons test)进行统计学比较。当P<0.05时，认为具有统计学显著性差异。肿瘤体积、重量和动物体重均以平均值(Mean)±标准误(SEM)表示。结果如下表2所示。
表2实验结果
备注：***p<0.001，分别与G1溶媒对照组比较。
各治疗组对NCI-H2122荷瘤鼠的肿瘤生长的影响(见图15和图16)；终点时各治疗组每只荷瘤鼠的肿瘤重量(图17)；终点时动物安乐死，解剖收取肿瘤组织称重、拍照；各组荷瘤鼠的相对体重变化见图18。
结果表明，在NCI-H2122人非小细胞肺癌模型上，式(II)化合物每天1次口服给药和Cetuximab每周2次腹腔注射给药，均能显著性抑制NCI-H2122肿瘤生长，具有一定的联合加强效果；与溶媒对照组体重降低相比，式(II)化合物10mpk组，Cetuximab 1mpk组，式(II)化合物10mpk与Cetuximab 1mpk联合给药组的动物体重均未见显著性降低；具有统计学显著性差异。
实施例9式(II)化合物联合mPDl在鼠CT26细胞模型上的体内抗肿瘤药效学评价
实验动物及主要评价指标同实施例8。
实验药物：
鼠源PD1抗体(mPD1)，购自BioXcell-BE0146，批号810421D1。
配置方法:式(II)化合物使用5％ DMSO+10％ Solutol HS 15+85％(6％ HP-β-CD)溶媒配制；mPD1使用PBS进行配制。
实验方法及步骤
小鼠右侧背部皮下接种CT26 KRASG12C KI细胞(KRASG12C突变的CT26细胞)，接种体积为每只动物0.1mL。细胞接种后第12天(D0)，肿瘤平均体积达到69mm3后开始分组给药，从中挑选32只荷瘤鼠，根据肿瘤体积和动物体重采用随机分组法分为4组，每组8只小鼠，给药方法按照表3的实验方案进行。小鼠给药体积均为10mL/kg。每周2次用电子天平对动物进行称重，每周2次用游标卡尺测量肿瘤体积。
表3治疗药物的给药方案
备注：p.o为口服，i.p为腹腔注射，q.d为每天一次，biw为每周2次。
主要评价指标为肿瘤体积、TGI、TWI及RCBW，其计算公式和数据分析同实施例8，结果如下表4所示：
表4实验结果
备注：*p<0.05，**p<0.01，分别与G1溶媒对照组比较。
结果表明，在鼠CT26 KRASG12C KI细胞模型上，式(II)化合物和鼠源PD1抗体(mPD1)给药均能显著性抑制肿瘤生长，具有一定的联合加强效果。
各治疗组对CT26 KRAS G12C KI荷瘤鼠的肿瘤生长的影响(见图19和图20)；终点时各治疗组每只荷瘤鼠的肿瘤重量(见图21)；终点时动物安乐死，解剖收取肿瘤组织称重；各组荷瘤鼠的相对体重变化见图22。
结果表明，在小鼠结肠癌CT26 KRAS G12C KI细胞皮下移植瘤模型上，式(II)化合物单药治疗组和mPD1单药治疗组均表现出温和的肿瘤抑制效果，其平均肿瘤体积分别为1,065mm3(T/C＝54.92％；TGI＝46.74％，p＝0.1640)和968mm3(T/C＝49.91％；TGI＝51.94％，p＝0.1094)。式(II)化合物与mPD1联合治疗组表现出显著的肿瘤抑制效果，其平均肿瘤体积为632mm3(T/C＝32.56％；TGI＝69.92％，p＝0.0223)，在实验结束时，该组有一只小鼠肿瘤体积小于50mm3，可视为完全消退。治疗过程中，荷瘤小鼠对受试药物都显示出良好的耐受性，所有治疗组小鼠均未出现因为药物原因导致的明显体重下降或者死亡的现象。
从以上实验结果可以看出，式(I)所示的KRAS抑制剂与以BYL719和GDC0941为代表的PI3K抑制剂、以西妥昔单抗为代表的EGFR抗体、以SY-5609为代表的CDK7抑制剂、以mPD1抗体为代表的PD-1抗体等癌症治疗剂，在用于肺腺癌、直肠腺癌或肺癌等癌症治疗时，均具有明显的协同作用。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (10)
1.一种药物组合物或药盒，其特征在于，包含治疗有效量的KRAS抑制剂和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂及药学上可接受的载体；
所述KRAS抑制剂包含式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药；其中，R为CH3或CD3；
2.根据权利要求1所述的药物组合物或药盒，其特征在于，所述其他的癌症治疗剂选自PD-1通路抑制剂、PD-L1通路抑制剂、EGFR靶向剂、CDK抑制剂和PI3K抑制剂；
优选地，所述PD-1通路抑制剂选自PD-1拮抗剂、PD-1结合拮抗剂、小分子PD-1拮抗剂、PD-1抑制剂和抗PD-1生物产物；
优选地，所述PD-L1通路抑制剂选自PD-L1拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂、小分子PD-L1拮抗剂、PD-L1抑制剂和抗PD-L1生物产物；
优选地，所述EGFR靶向剂选自EGFR抑制剂和EGFR抗体或其抗原结合片段；
优选地，所述CDK抑制剂选自CDK4/6抑制剂、CDK2/4/6抑制剂、CDK7抑制剂、CDK8抑制剂、CDK9抑制剂、CDK10抑制剂和CDK11抑制剂；
优选地，所述PI3K抑制剂选自PI3Kγ抑制剂、PI3Kδ抑制剂、PI3Kβ抑制剂、PI3Kα抑制剂和pan-PI3K抑制剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物或药盒，其特征在于，所述其他的癌症治疗剂选自PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、EGFR抑制剂、EGFR抗体或其抗原结合片段、CDK7抑制剂和PI3K抑制剂；
优选地，所述PD-1抑制剂选自AMG404、派姆单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、匹地利珠单抗、西米普利单抗、替雷利珠单抗、斯巴达珠单抗、RN888、mAb15、MEDI-0680、BGB-108、斯巴达珠单抗、IBI-308、mDX-400、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226和STI-1110，以及该些抑制剂的生物类似物、生物增强物及生物等效物；
优选地，所述PD-L1抑制剂选自BMS-936559、AMP-714、阿特朱单抗、德瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、艾维路单抗、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014和KY-1003，以及该些抑制剂的生物类似物、生物增强物及生物等效物；
优选地，所述EGFR抑制剂选自阿法替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、奥希替尼、埃克替尼、吡咯替尼和奥莫替尼；
优选地，所述EGFR抗体或其抗原结合片段选自西妥昔单抗(Cetuximab)、尼妥珠单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、马妥珠单抗和耐昔妥珠单抗；更优选地，为西妥昔单抗；
优选地，所述CDK7抑制剂选自SY-5609、SY-1365、CT-7001和BTX-A51；更优选地，为SY-5609；
优选地，所述PI3K抑制剂选自BYL719、GDC0941、AMG511、LY294002、BEZ235、BKM120和GSK-2636771；更优选地，选自BYL719和GDC0941。
4.根据权利要求1所述的药物组合物或药盒，其特征在于，所述式(I)化合物选自下组：
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物或药盒，其特征在于，所述KRAS抑制剂为式(II)化合物或其药学上可接受的盐；
优选地，所述药物组合物或或药盒包含式(II)化合物和PD-1通路抑制剂；
优选地，所述药物组合物或药盒包含式(II)化合物和PD-L1通路抑制剂；
优选地，所述药物组合物或药盒包含式(II)化合物和EGFR靶向剂；更优选地，包含式(II)化合物和西妥昔单抗；
优选地，所述药物组合物或药盒包含式(II)化合物和CDK7抑制剂；更优选地，包含式(II)化合物和SY-5609；
优选地，所述药物组合物或药盒包含式(II)化合物和PI3K抑制剂；更优选地，包含式(II)化合物和BYL719，或包含式(II)化合物和GDC0941。
6.根据权利要求5所述的药物组合物或药盒，其特征在于，包含0.1-1000nM KRAS抑制剂和1-10000nM其他的癌症治疗剂；
优选地，所述药物组合物或药盒包含10mg/mL式(II)化合物和1mg/mL西妥昔单抗；
优选地，所述药物组合物或药盒包含1-3mg/kg式(II)化合物和10mg/kg PD-1抗体；
优选地，所述药物组合物或药盒包含相当于10mpk式(II)化合物和1mpk西妥昔单抗的药物剂量；
优选地，所述药物组合物或药盒包含相当于1-3mpk式(II)化合物和10mpk PD-1抗体的药物剂量；
优选地，所述药物组合物或药盒包含0.1-100nM式(II)化合物和3.17-1000nM SY-5609；
优选地，所述药物组合物或药盒包含1-1000nM式(II)化合物和100-10000nM BYL719、3-1000nM式(II)化合物和100-10000nM BYL719、10-1000nM式(II)化合物和100-10000nMBYL719；
优选地，所述药物组合物或药盒包含0.1-1000nM式(II)化合物和10-10000nMGDC0941、3.17-1000nM式(II)化合物和31.74-10000nM GDC0941、3.17-1000nM式(II)化合物和100-10000nM GDC0941、10-1000nM式(II)化合物和31.74-10000nM GDC0941或0.32-1000nM式(II)化合物和316.91-10000nM GDC0941。
7.权利要求1-6任一项所述的药物组合物或药盒在制备治疗癌症的药物中的应用；所述治疗有效量的KRAS抑制剂和治疗有效量的其他的癌症治疗剂可以同时、分开或依次施用；
优选地，所述癌症为实体瘤或血液瘤；优选地，所述癌症为胰腺导管癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌、皮肤黑色素瘤、子宫体内膜样癌、子宫癌肉瘤、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、慢性淋巴细胞白血病、肺鳞状细胞癌、小细胞肺癌、肾乳头状细胞癌、腺样囊性癌、嫌色细胞肾细胞癌、肝癌、乳腺浸润癌、宫颈鳞状细胞癌、卵巢浆液性腺癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、脑低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾透明细胞癌、骨肉瘤、卵巢小细胞癌、横纹肌样肿瘤、肉瘤、小肠神经内分泌肿瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病；
优选地，所述癌症为肺腺癌、结肠癌、直肠癌或肺癌；
优选地，所述癌症为肺腺癌、直肠腺癌或肺癌；
优选地，所述肺癌为小细胞肺癌或非小细胞肺癌；
优选地，所述癌症为KRAS G12C突变型癌症。
8.治疗有效量的KRAS抑制剂和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂在制备治疗癌症的药物、药物组合或药盒中的应用；
所述KRAS抑制剂为选自权利要求1所述的式(I)所示的化合物、权利要求4所述的式(II)-式(V)所示的化合物中的一种或多种或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药；
优选地，所述其他的癌症治疗剂选自PD-1通路抑制剂、PD-L1通路抑制剂、EGFR靶向剂、CDK抑制剂和PI3K抑制剂。
9.根据权利要求8的应用，其中，所述PD-1通路抑制剂选自PD-1拮抗剂、PD-1结合拮抗剂、小分子PD-1拮抗剂、PD-1抑制剂和抗PD-1生物产物；优选地，所述PD-L1通路抑制剂选自PD-L1拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂、小分子PD-L1拮抗剂、PD-L1抑制剂和抗PD-L1生物产物；
优选地，所述EGFR靶向剂选自EGFR抑制剂和EGFR抗体或其抗原结合片段；
优选地，所述CDK抑制剂选自CDK4/6抑制剂、CDK2/4/6抑制剂、CDK7抑制剂、CDK8抑制剂、CDK9抑制剂、CDK10抑制剂和CDK11抑制剂；
优选地，所述PI3K抑制剂选自PI3Kγ抑制剂、PI3Kδ抑制剂、PI3Kβ抑制剂、PI3Kα抑制剂和pan-PI3K抑制剂。
10.根据权利要求8的应用，其中，所述其他的癌症治疗剂选自PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、EGFR抑制剂、EGFR抗体或其抗原结合片段、CDK7抑制剂和PI3K抑制剂；
优选地，所述PD-1抑制剂选自AMG404、派姆单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、匹地利珠单抗、西米普利单抗、替雷利珠单抗、斯巴达珠单抗、RN888、mAb15、MEDI-0680、BGB-108、斯巴达珠单抗、IBI-308、mDX-400、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226和STI-1110，以及该些抑制剂的生物类似物、生物增强物及生物等效物；
优选地，所述PD-L1抑制剂选自BMS-936559、AMP-714、阿特朱单抗、德瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、艾维路单抗、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014和KY-1003，以及该些抑制剂的生物类似物、生物增强物及生物等效物；
优选地，所述EGFR抑制剂选自阿法替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、奥希替尼、埃克替尼、吡咯替尼和奥莫替尼；
优选地，所述EGFR抗体或其抗原结合片段选自西妥昔单抗(Cetuximab)、尼妥珠单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、马妥珠单抗和耐昔妥珠单抗；更优选地，为西妥昔单抗；
优选地，所述CDK7抑制剂选自SY-5609、SY-1365、CT-7001和BTX-A51；更优选地，为SY-5609；
优选地，所述PI3K抑制剂选自BYL719、GDC0941、AMG511、LY294002、BEZ235、BKM120和GSK-2636771；更优选地，选自BYL719和GDC0941。
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