CN111447953A - 用于管理细胞激素释放症候群的a3腺苷受体配体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种在进行免疫疗法治疗的一受试者中管理细胞激素释放症候群(CRS)的方法，所述方法包括︰向所述受试者施用一定量的一A3腺苷受体(A3AR)配体，所述A3腺苷受体(A3AR)配体可有效地管理(i)至少一种发炎细胞激素的水平和(ii)至少一种CRS症状中的一个或多个；其中所述管理对所述免疫疗法的治疗无明显影响。本发明还公开一种A3AR配体和包含所述配体的组合物，用于在进行免疫疗法治疗的一受试者中管理细胞激素释放症候群(CRS)，所述管理包括以下一种或多种：(i)管理至少一种发炎细胞激素的水平和(ii)管理至少一种CRS症状；其中所述管理不会显着影响所述免疫疗法的治疗。

Description

用于管理细胞激素释放症候群的A3腺苷受体配体
技术领域
本发明是有关于一种免疫疗法，特别是有关于一种A3腺苷受体配体在治疗免疫学并发症中的治疗用途。
背景技术
下面列出了被认为与当前公开的目标相关的参考文献：
-丹尼尔W.李等人，细胞激素释放症候群的诊断和治疗的最新概念，血液期刊，124(2)：188-195(2014)；
-米勒、维多利亚和帕萨姆萨潘迪，识别和治疗细胞激素释放症候群，肿瘤护理论坛，44(2)125，匹兹堡，邮编15275，肿瘤护理学会，2017年。
本文对上述参考文献的认知不应被理解为意指这些参考文献以任何方式与本文公开的目标的可专利性相关。
背景
免疫疗法利用免疫系统机制抵抗癌症。一种有前瞻性的技术使用过继细胞转移(ACT)，其中对免疫细胞进行修饰以识别和攻击其肿瘤。ACT的一个例子是当患者自身的细胞毒性T细胞或供体的T细胞经过工程改造以表达针对在肿瘤细胞表面表达的肿瘤特异性抗原的嵌合抗原受体(CAR T细胞)。然而，由这种免疫肿瘤学治疗引起免疫活性的过度刺激可能导致细胞激素相关的毒性，被称为细胞激素释放症候群(CRS)或细胞激素风暴。
迄今为止，皮质类固醇、生物疗法(如抗IL6疗法和抗炎药)正被评估用于控制免疫肿瘤药物患者的细胞激素释放症候群。然而，类固醇有影响治疗的风险，使患者面临败血症和机会性感染的危险中。与CRS相比，抗炎药在管理大量促炎细胞激素方面效果较差。
CRS在过继T细胞疗法和抗体给药中的风险越来越大。发现免疫抑制可有效治疗CRS，但它与免疫疗法的最初目标相矛盾。
丹尼尔W.李等人，描述CRS诊断和管理的最新概念。其中包括丹尼尔李等人，提出一种积极主动的管理策略，所述策略结合了分级系统和治疗算法，用于在对风险最高的患者进行早期免疫抑制，同时避免由于降低抗肿瘤功效的潜在风险而导致不必要的免疫抑制。
米勒、维多利亚和帕萨姆萨潘迪将嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法描述为治疗血液系统恶性肿瘤和CAR T细胞输注后的不良事件的一种有前途的工具，主要包括细胞激素释放综合征(CRS)。米勒、维多利亚和帕萨姆萨潘迪专注于CRS的成效系统。
发明内容
根据其第一目的，本揭示提供一种在进行免疫疗法治疗，特别是免疫肿瘤疗法治疗的一受试者中管理细胞激素释放症候群(CRS)的方法。所述方法包括︰向所述受试者施用一定量的一A3腺苷受体(A3AR)配体，所述A3腺苷受体(A3AR)配体可有效地管理下述中的一个或多个：(i)至少一种发炎细胞激素的水平和(ii)至少一种CRS症状；其中所述管理对所述免疫疗法的治疗无明显影响。
根据其第二目的，本揭示提供一种A3AR配体，用于在接受免疫疗法治疗的一受试者中管理CRS，所述管理包括以下一种或多种：(i)管理至少一种发炎细胞激素的水平和(ii)管理至少一种CRS症状；其中所述管理不会显著影响所述免疫疗法的治疗。
最后，根据其第三目的，本揭示提供一种用于在进行免疫疗法治疗的一受试者中管理CRS的药物组合物，所述组合物包含生理上可接受的载体和治疗有效剂量的A3AR配体。在接受免疫治疗的受试者中，用于CRS管理的药物成分通常附有在所述症候群中使用所述成分的说明。
具体实施方式
本揭示基于以下发现：A3AR能够显着降低受试者的细胞激素净水平，这些受试者具有尤其通过细胞激素活化而表现出的病症。
对于各种细胞激素来说，上述净水平的降低通常是同时发生的。本文所用术语“同时”应被理解为在重复的血液试验中可以观察到的各种细胞激素(换句话说，重复的血液试验将见证各种细胞激素的减少)。具体地说，发明人已经设想，这种对细胞激素净水平的显着影响可以用于有效地管理在免疫疗法治疗期间，特别是在免疫肿瘤学治疗期间表现出来的危及生命的细胞激素释放症候群(CRS)，也称为细胞激素风暴。
细胞激素释放症候群(CRS)包括任何与细胞激素释放相关的毒性，或任何由超敏或超反应性免疫反应引起的非抗原特异性毒性。过度反应被认为是与免疫疗法前观察到的变化不同的任何变化。有时，CRS与淋巴细胞(如B细胞、T细胞和自然杀手(NK)细胞)及/或髓细胞(如巨噬细胞、树突状细胞和单核细胞)的激活及/或释放有关。在经过抗CD#、抗CD52、抗CD20和TGN1412单克隆抗体治疗后观察到CRS。
一种严重形式的CRS被称为细胞激素风暴，有时可能危及生命。通常，细胞激素风暴包括发炎介质的过度释放，以响应病原体和免疫损伤对T细胞和巨噬细胞的刺激。在细胞激素风暴期间，白细胞介素(如IL-1、IL-6、IL-1)、肿瘤坏死因子-α和其他发炎循环介质的水平暴增而无法控制。
因此，本揭示公开了一种在接受免疫疗法的一受试者中管理CRS的方法、用途和组合物。所述方法、用途和组合物利用A3AR配体有效地管理下列中的一个或多个：(i)至少一种发炎细胞激素的水平和(ii)至少一种CRS症状；这不会显着影响所述免疫疗法的治疗。
在本揭示的上下文中，所用术语管理或控制是指在接受免疫疗法治疗的受试者中管理总体细胞激素水平，而不显着损害免疫疗法的有效性。优选地，在向具有细胞激素风暴的受试者施用A3AR配体后，包括IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、MIP-1α、MCP-1在内的细胞激素的总体水平将降低。从而达到在各种发炎细胞激素之间的平衡，从而防止或减轻如前所述的施用之前细胞激素风暴的毒性影响、疗程中的威胁或生命的影响。有时，这种平衡会表现为稳定的总体细胞激素水平，与免疫疗法治疗前和严重CRS发生前的总体细胞激素水平相当，即使并非所有细胞激素水平都受到施用A3AR配体的类似影响。
具体地，CRS的管理是在一个接受免疫疗法的受试者身上进行的。在本揭示的上下文中，当提及正在接受治疗时，应理解为是指在向受试者提供免疫疗法治疗之前、之后或之中施用A3AR配体的治疗。当一受试者正在接受一项涉及多种免疫治疗剂的治疗流程下的治疗时，“之前”可指治疗流程开始前的治疗，即患者尚未接受任何免疫疗法的治疗，也可指在进行中的免疫疗法的治疗流程中，在一次或多次给药免疫疗法药物之前给药所述配体(所述流程可包括在一个治疗期内的几次免疫治疗药物给药，例如每日、每周、每月等)。
类似地，在免疫疗法治疗期间给予配体可以指的是与免疫治疗剂同时施用A3AR配体，或在两次连续施用免疫治疗剂之间施用A3AR配体。而配体的施用在免疫治疗剂给药后，可以指配体的施用在免疫治疗剂给药后或整个免疫疗法的治疗流程结束后。
在提及免疫疗法时，应理解的是通过向受试者提供涉及刺激、增强或降低(取决于正在治疗的疾病)受试者免疫系统和反应的免疫调节治疗流程，用于治疗、预防或减轻疾病的任何医疗干预。在一些实施例中，但不限于此，免疫疗法包括免疫调节方案，其涉及施用任何一种或多种单克隆抗体、输注细胞及/或应用过继T细胞治疗，例如单克隆细胞过继治疗。
在一些实施例中，免疫疗法包括利用嵌合抗原受体(CARs)及/或嵌合T细胞(CAR-T)。
在一些实施例中，免疫疗法选自嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法、双特异性T细胞结合抗体、单克隆抗体疗法、单核细胞过继免疫疗法和抗PD-1疗法。
在一些实施例中，免疫疗法是(CAR)-T细胞疗法。
CRS可表现在治疗各种疾病(如癌症)的各种治疗方案中。
在本揭示的背景下，当提及癌症时，应理解为涵盖发现对其进行免疫治疗有效的任何癌症病状。
在一些实施例中，免疫疗法用于治疗恶性肿瘤。Smitha Menon等人[SmithaMenon、Sarah Shin和Grace Dy，癌症期刊，2016，8，106]对恶性肿瘤中癌症免疫疗法的进展进行了综述，并表明免疫疗法已经被证明是一种潜在的治疗方法(一些正在临床试验中)，用于治疗各种肿瘤，如黑色素瘤、肺癌、泌尿生殖系统(GU)癌、恶性间皮瘤、默克尔细胞、结肠直肠癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤。其他人描述了对前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌等免疫治疗的客观反应。
在一些其他实施例中，癌症是血液肿瘤，但不限于此，当提及血液肿瘤时，它涵盖与CD19表现相关的任何一种癌症，例如B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞早幼粒细胞白血病、原发性浆细胞样树突状细胞肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、GC(生殖器中心)-弥漫性大B细胞淋巴瘤、NGC(非生殖器中心)-弥漫性大B细胞淋巴瘤、转移的滤泡淋巴瘤、双感染弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴增生性疾病、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常和骨髓增生异常综合症、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞瘤和华氏巨球蛋白血症。
在一些实施例中，癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。CLL免疫疗法，例如T细胞结合疗法，已知与细胞激素激活谱有关，并且具有转变为威胁生命的状态的风险。因此，使用A3AR配体来管理CLL可能是特别令人感兴趣的。
值得注意的是，在本揭示的背景下，CRS的管理不会显着影响免疫疗法的治疗。换言之，在影响细胞激素风暴所涉及的细胞激素水平的同时，通过减少、消除、抑制、治疗目标疾病(例如癌症)作为免疫治疗的结果，总体上实现了免疫治疗对目标疾病(例如癌症)的期望治疗效果。
尽管本文所用术语“不会显著影响”具有如上所述的一般含义，但是在一些实施例中，根据免疫疗法的治疗效果的降低或延迟效应而言，施用A3AR配体在统计学上不会显着损害免疫疗法的治疗；或者即使存在某种程度的降低或延迟效应，通常对总体治疗效果也没有影响。
在一些实施例中，本文所用术语“不会显著影响”或“在不显着损害疗效的情况下”应理解为意味着由标准临床疗效度量管理的免疫疗法治疗的疗效保持不变或不降低至相较于在没有A3AR配体治疗的情况下观察到的水平的超过30％、通常不超过25％、20％、15％，或者通常也不超过10％。
A3AR配体对CRS的有效性可以定量地确定，例如，通过测量与所述症候群相关的一种或多种细胞激素的水平，例如，期望在A3AR配体施用之前具有在统计学上显著高于或低于基线水平或参考水平的净水平及其调节的细胞激素，因此以减轻CRS症状。基线水平或参考水平可以是免疫治疗开始前受试者体内一种或多种细胞激素的水平，也可以是由适当的健康受试者组确定的水平(例如，相同年龄、性别等受试者的平均水平)。细胞激素的水平可以从受试者的外周血样本中确定。
CRS通常涉及的细胞激素是发炎细胞激素，其水平可用于确定施用A3AR配体的有效性。CRS所涉及的细胞激素包括下列任何一项或组合：白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6、白细胞介素13、干扰素-γ(INF-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、巨噬细胞发炎蛋白1α(MIP1α)、糖蛋白130(gp130)、嗜酸性粒细胞趋化因子和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)。
在一些实施例中，可以通过减轻CRS的一个或多个症状来确定有益效果(定性或定量)，但不限于此，CRS症状包括下列任何一项或组合：疲劳、发热、恶心、呕吐、头痛、皮疹、腹泻、呼吸急促、低氧血症、心动过速、脉搏压增高、低血压、心输出量增加、潜在的心输出量减少、D-二聚体升高、血纤维蛋白原性贫血、氮质血症、转氨酶炎、高胆红素血症、精神错乱、谵妄、寻字困难、坦率性失语、幻觉、震颤、动幅障碍、步态改变、癫痫发作和上述任何一种症状的组合所组成的群组。根据一些实施例，CRS症状根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE v4.0)的分级系统确定。
当提及A3腺苷受体配体或A3AR配体时，应理解为能够直接(例如通过受体结合位点)或间接(例如通过变构结合位点)调节A3腺苷受体活性的任何化合物，这包括A3腺苷受体的全部或部分活化。因此，A3AR配体是一种通过增强A3AR活性而发挥其主要作用的分子，而不管其活化是通过结合位点还是变构结合位点。这意味着在给药的剂量下，它基本上只影响A3AR。
在一些实施例中，A3AR配体包含A3AR激动剂或A3AR变构增强剂。
当提及A3AR激动剂时，应理解为指能够与A3腺苷受体特异性结合，从而完全或部分激活A3腺苷受体的任何配体。因此，A3AR激动剂是一种通过A3AR的结合和激活发挥其主要作用的分子，这意味着在给药剂量下，它基本上只与A3AR结合并激活A3AR。
然而，应该理解的是，一些A3AR激动剂也可以与亲和力较低的其他受体相互作用并激活它们。
在本揭示的叙述中，如果分子与A3AR的亲和力比与任何其他腺苷受体(即A1、A2a和A2b)的亲和力大至少为3倍(即其与A3AR的Ki至少低3倍)、优选10倍、优选20倍和优选至少50倍，则所述分子将被视为A3AR激动剂(即通过结合和活化A3AR发挥其主要作用的分子)。
A3AR激动剂与人类A3AR亲和力及其与其他人类腺苷受体的相对亲和力可以通过多种测定法例如结合测定法来确定。结合测定法的例子包括提供含有受体的膜，并测量A3AR激动剂置换结合的放射性激动剂的能力；利用显示相应人类腺苷受体的细胞，并在功能测定中测量A3AR激动剂激活或失活的能力，视情况而定，例如通过增加或减少A3AR激动剂对腺苷酸环化酶的影响cAMP水平。显然，如果增加A3AR激动剂的给药水平以使其血液水平达到接近A1，A2a和A2b腺苷受体的Ki的水平，则除了激活A3AR外，还可能发生在施用后这些受体也被激活。因此，优选以一定剂量施用A3AR激动剂，以使血液水平使得基本上仅A3AR将被激活。
在一些实施例中，A3AR激动剂是具有嘌呤主链的分子。在一些实施例中，含嘌呤化合物可基于可接受的结构-功能-活性分析确定为A3AR激动剂。
一些A3AR激动剂的特征及其制备方法在美国专利公告号US5688774、US5773423、US 5573772、US 5443836、US 6048865、世界智能财产组织专利号WO 95/02604、WO 99/20284、WO 99/06053、WO 97/27173和WO 01/19360中详细描述，均通过引用并入本文。
根据本发明的一些实施例，A3AR激动剂是属于通式(I)范围的嘌呤衍生物：
Figure BDA0002493979090000081
其中，
-R11代表烷基、羟烷基、羧烷基或氰基烷基或以下通式(II)的基团：
Figure BDA0002493979090000091
其中：
-Y表示氧、硫或CH2；
-X11表示氢、烷基、ReRfNC(＝O)-或HORg-，其中：
-Re和Rf可以相同或不同，并且选自于由氢、烷基、氨基、卤代烷基、氨基烷基、BOC氨基烷基和环烷基组成的基团所组成的群组，或者结合在一起形成包含两到五个碳原子的杂环；以及
-Rg选自于由烷基、氨基、卤代烷基、氨基烷基、BOC氨基烷基和环烷基所组成的群组；
-X12为氢、羟基、烷基氨基、烷基酰胺或羟基烷基；
-X13和X14独立地表示氢、羟基、氨基、酰胺、叠氮基、卤基、烷基、烷氧基、羧基、亚硝基、硝基、三氟、芳基、烷芳基、硫代基、硫酯、硫醚、-OCOPh、-OC(＝S)OPh或X13和X14两者都是连接到>C＝S的氧以形成5元环，或X12和X13形成式(III)环：
Figure BDA0002493979090000092
其中：R'和R”独立地代表烷基；
-R12选自于由氢、卤基、烷基醚、氨基、酰肼基、烷基氨基、烷氧基、硫代烷氧基、吡啶硫基、烯基、炔基、硫代基和硫代烷基所组成的群组；以及
-R13是式NR15R16的基团，其中：
-R15是氢原子或选自于由烷基、取代的烷基或芳基-NH-C(Z)-的基团所组成的群组，其中Z是氧、硫或具有包括上述含义的Re的NRa；其中当R15是氢时
-R16选自于由R-和S-1-苯乙基、苄基、苯乙基或苯胺基，其中一个或多个位置未经取代或被取代基取代所组成的群组，取代基选自于由烷基、氨基、卤基、卤代烷基、硝基、羟基、乙酰氨基、烷氧基和磺酸或其盐、苯并二氧苯甲基、呋喃基、L-丙烯酰胺基-氨基苄基、β-丙烯酰胺基-氨基芐基、T-BOC-β-丙烯酰胺基氨基芐基、苯氨基、氨甲酰基、苯氧基或环烷基所组成的群组；或R16是以下式(IV)的基团：
Figure BDA0002493979090000101
或者当R15是烷基或芳基-NH-C(Z)-，则R16选自于由杂芳基-NRa-C(Z)-、杂芳基-C(Z)-、烷芳基-NRa-C(Z)-、烷芳基-C(Z)-、芳基-NR-C(Z)和芳基-C(Z)-所组成的群组；Z代表氧、硫或胺的基团。
示例性A3AR激动剂(在美国专利号US 5688774第4栏第67行、第6栏第16行、第5栏第40至45行、第6栏第21至42行、第7栏第1至11行、第7栏第34至36行和第7栏第60至61行中公开)：
N6-(3-碘芐基)-9-甲基腺嘌呤；
N6-(3-碘芐基)-9-羟乙基腺嘌呤；
R-N6-(3-碘芐基)-9-(2,3-二羟丙基)腺嘌呤；
S-N6-(3-碘芐基)-9-(2,3-二羟丙基)腺嘌呤；
N6-(3-碘芐基腺嘌呤-9-基)乙酸；
N6-(3-碘芐基)-9-(3-氰基丙基)腺嘌呤；
2-氯-N6-(3-碘芐基)-9-甲基腺嘌呤；
2-氨基-N6-(3-碘芐基)-9-甲基腺嘌呤；
2-肼基-N6-(3-碘芐基)-9-甲基腺嘌呤；
N6-(3-碘芐基)-2-甲基氨基-9-甲基腺嘌呤；
2-二甲基氨基-N6-(3-碘芐基)-9-甲基腺嘌呤；
N6-(3-碘芐基)-9-甲基-2-丙基氨基腺嘌呤；
2-己基氨基-N6-(3-碘芐基)-9-甲基腺嘌呤；
N6-(3-碘芐基)-2-甲氧基-9-甲基腺嘌呤；
N6-(3-碘芐基)-9-甲基-2-甲基硫代腺嘌呤；
N6-(3-碘芐基)-9-甲基-2-(4-吡啶硫基)腺嘌呤；
(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-苯基乙基氨基-9H-嘌呤-9-基)环戊烷-1，2，3-三醇；
(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊烷-1,2,3-三醇；
(±)-9-[2α，3α-二羟基-4β-(N-甲基氨基甲酰基)环戊-1β-基)]-N6-(3-碘芐基)-腺嘌呤；
2-氯-9-(2'-氨基-2'，3'-二脱氧-β-D-5'-甲基-阿拉伯糖基呋喃酰胺基)-N6-(3-碘芐基)腺嘌呤；
2-氯-9-(2'，3'-二脱氧-2'-氟-β-D-5'-甲基阿拉伯糖呋喃酰胺)-N6-(3-碘芐基)腺嘌呤；
9-(2-乙酰基-3-脱氧-β-D-5-甲基-呋喃核糖基)-2-氯-N6(3-碘芐基)腺嘌呤；
2-氯-9-(3-脱氧-2-甲磺酰基-β-D-5甲基-呋喃核糖基)-N6-(3-碘芐基)腺嘌呤；
2-氯-9-(3-脱氧-β-D-5-甲基-呋喃核糖基氨基)-N6-(3-碘芐基)腺嘌呤；
2-氯-9-(3,5-1,1,3,3-四异丙基二甲硅烷氧基-β-D-5-核呋喃呋喃糖基)-N6-(3-碘芐基)腺嘌呤；
2-氯-9-(2'，3'-O-硫代羰基-β-D-5-甲基-呋喃核糖基)-N6-(3-碘芐基)腺嘌呤；
9-(2-苯氧基硫代羰基-3-脱氧-β-D-5-甲基-呋喃氨基)-2-氯-N6-(3-碘芐基)腺嘌呤；
1-(6-芐基氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-脱氧-N，4-二甲基-β-D-呋喃呋喃基十二烷酰胺；
2-氯-9-(2，3-二脱氧-β-D-5-甲基-呋喃核糖基)-N6芐基腺嘌呤；
2-氯-9-(2'-迭氮基-2'，3'-二脱氧-β-D-5'-甲基-阿拉伯糖基呋喃酰胺基)-N6-芐基腺嘌呤；
2-氯-9-(β-D-呋喃呋喃糖苷)-N6-(3-碘芐基)腺嘌呤；
N6-(苯并二恶烷甲基)腺苷；
1-(6-糠基氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-脱氧-N-甲基-β-D-呋喃呋喃基十二烷基氨基酰胺；
N6-[3-(L-脯氨酰胺基)芐基]腺苷-5'-N-甲基脲酰胺；
N6-[3-(β-丙氨酰胺基)芐基]腺苷-5'-N-甲基脲酰胺；
N6-[3-(N-T-Boc-β-丙氨酰氨基)芐基]腺苷-5'-N-甲基脲酰胺
6-(N'-苯基肼基)嘌呤-9-β-呋喃核糖苷-5'-N-甲基脲酰胺；
6-(O-苯基羟基氨基)嘌呤-9-β-呋喃核糖苷-5'-N-甲基脲酰胺；
9-(β-D-2'，3'-二脱氧呋喃呋喃糖基)-N6-[(3-β-丙氨酰胺基)芐基]腺苷；
9-(β-D-呋喃呋喃糖苷)-2-甲基氨基-N6-(3-碘芐基)腺嘌呤；
2-氯-N-(3-碘芐基)-9-(2-四氢呋喃基)-9H-嘌呤-6-胺；
2-氯-(2'-脱氧-6'-硫代-L-阿拉伯糖基)腺嘌呤；以及
2-氯-(6'-硫代-L-阿拉伯糖基)腺嘌呤。
在一些实施方案中，A3AR激动剂是已经在美国专利公告号US 5,773,423中公开的化合物，并且是式(V)的化合物：
Figure BDA0002493979090000131
其中，X1是RaRbNC(＝O)，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且选自于由氢、C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基及C3-C10环烷基所组成的群组；
R2选自于由氢、卤基、C1-C10烷氧基、氨基，C2-C10烯基及C2-C10炔基所组成的群组；以及
R5选自于由R-和S-1-苯乙基、未取代的苄基以及在一个或多个位置被一取代基取代的苄基所组成的群组，所述取代基选自于由于由C1-C10烷基、氨基、卤基、C1-C10卤代烷基、硝基、羟基、乙酰胺基、C1-C10烷氧基及磺基所组成的群组。
更具体的化合物包括具有上式的那些，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且选自于由氢和C1-C10烷基所组成的群组，特别是当R2是氢或卤基，尤其是氢时。
另外的特定化合物是其中Ra为氢且R2为氢的那些化合物，尤其是当R5为未取代的芐基时。
更具体的化合物是这样的化合物，其中Rb是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，特别是C1-C10烷基，并且更特别的是甲基。
特别具体的是那些化合物，其中Ra是氢，Rb是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，并且R5是R-和S-1-苯乙基以及在一个或多个位置被一取代基取代的苄基，所述取代基选自于由卤基、氨基、乙酰胺基、C1-C10卤代烷基和磺基所组成的群组，其中磺基衍生物是盐，例如三乙基铵盐。
在美国专利公告号US 5,773,423中公开的一种特别优选化合物的实例是N6-(3-碘芐甲酰基)-腺苷-5'-N-甲基脲酰胺(IB-MECA，有时也称为CF101)。
在美国专利公告号US 5,773,423中公开的一种特别优选化合物的另一实例是2-氯-N6-(3-碘芐基)-腺苷-5'-N-甲基脲酰胺(Cl-IB-MECA，有时也称为CF102)。
另外，在美国专利公告号US 5,773,423中还特别指出了其中R2为式Rd-C＝C-的C2-C10亚烯基的化合物，其中Rd为C1-C8烷基。
还特定的是其中R2不是其他氢的化合物，特别是其中R2是卤基，C1-C10烷基氨基或C1-C10烷硫基的那些，并且更优选地，当另外Ra是氢时，Rb是C1-C10烷基，及/或R5是被取代的芐基。
US 5,773,423中公开的其他示例性A3AR激动剂是具有式(VI)的修饰的黄嘌呤-7-核糖苷：
Figure BDA0002493979090000141
其中
X为氧；
R6是RaRbNC(＝O)，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且选自于由氢、C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基和C3-C10环烷基所组成的群组；
R7和R8可以相同或不同，并且选自于由C1-C10烷基，R-和S-1-苯乙基，未取代的芐基和在一个或多个位置被取代基取代的芐基所组成的群组，取代基选自于由C1-C10烷基、氨基、卤基、C1-C10卤代烷基、硝基、羟基、乙酰胺基、C1-C10烷氧基和磺基所组成的群组；以及
R9选自于由卤基、芐基、苯基以及C3-C10环烷基所组成的群组。
WO 99/06053在实施例19-33中公开了选自以下的化合物：
N6-(4-联苯基-羰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基脲酰胺；
N6-(2，4-二氯芐基-羰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基脲酰胺；
N6-(4-甲氧基苯基-羰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基脲酰胺；
N6-(4-氯苯基-羰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基脲酰胺；
N6-(苯基-羰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基脲酰胺；
N6-(芐氨基甲酰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基脲酰胺；
N6-(4-磺酰胺基-苯基氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基脲酰胺；
N6-(4-乙酰基-苯基氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基脲酰胺；
N6-((R)-α-苯基乙基氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基脲酰胺；
N6-((S)-α-苯基乙基氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基脲酰胺；
N6-(5-甲基-异恶唑-3-基-氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基脲酰胺；
N6-(1,3,4-噻二唑-2-基-氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基脲酰胺；
N6-(4-正丙氧基-苯基氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基脲酰胺；
N6-双-(4-硝基苯基氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基脲酰胺；以及
N6-双-(5-氯吡啶-2-基氨基甲酰基)腺苷-5'-N-乙基脲酰胺。
当提及A3AR变构增强剂时，应理解为指通过在受体的变构位点结合而赋予受体活性的正调节、激活或香的配体，所述配体可能不同于内源性配体或其激动剂的结合位点。在这种情况下，增强被理解为表示配体对受体的作用，表现为通过将配体结合到受体的变构结合位点及/或降低腺苷或A3AR配体与邻位结合位点的解离率，使A3腺苷受体的效力增加至少15％。
在一些实施例中，与A3AR具有亲和力的A3AR增强剂或咪唑啉衍生物具有以下通式(VII)：
Figure BDA0002493979090000161
其中：
-R1代表芳香基或烷芳基，其在芳香环上任选地被一个或多个选自于以下的取代基取代：C1-C10烷基、卤基、C1-C10烷醇、羟基、C1-C10酰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10硫代烷氧基、C1-C10烷基醚、氨基、肼基、C1-C10烷基氨基、吡啶硫基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、硫基以及C1-C10烷硫基、乙酰氨基、磺酸；或所述取代基可一起形成稠合于所述芳香基的环烷基或环烯基，所述环烷基或环烯基任选地包含一个或多个杂原子；只要所述芳香基不是未取代的苯基；
-R2表示氢或选自于下列的取代基：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C4-C10环烷基、C4-C10环烯基或五至七元杂环芳香环、C5-C15稠合的环烷基、双环芳香环或杂芳香环的取代基；或C1-C10烷基醚、氨基、肼基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷醇、C1-C10酰基、C1-C10硫代烷氧基、吡啶硫代基、硫代基和C1-C10烷基硫代基、乙酰氨基、磺酸；
及其药学上可接受的盐。
根据一些实施方案，A3AR增强剂中的R1取代基具有以下通式(VIII)：
Figure BDA0002493979090000171
其中n为0或选自1至5的整数；优选地，n为0、1或2；以及
-X1和X2可以相同或不同，选自氢、卤素、烷基、链烷醇或烷氧基、茚满基、吡咯啉，前提是当所述n为0时，X1和X2不是氢。
在又一些实施例中，A3AR增强剂中的R1为具有上式(VIII)的取代基，其中X1和X2可以相同或不同，选自氢、氯、甲氧基、甲醇或具有式(VIII a)或式(VIIIb)的取代基：
Figure BDA0002493979090000172
其中Y选自N或CH。
在又一些的实施例中，A3AR增强剂中的R2选自氢、C1-C10烷基、C4-C10环烷基，烷基链可为直链或支链或形成四至七元环烷基环。
在又一些进一步的实施例中，A3AR增强剂中的R2选自五至七元杂环芳香环。
在一些实施例中，A3AR增强剂中的R2取代基选自具有以下式(IX)的氢、n-戊基或五元杂环芳香环：
Figure BDA0002493979090000173
其中Z选自O、S或NH，优选为O。
根据一些实施例，A3AR增强剂中的R2包含一个或多个稠合环，特别是以便形成双环取代基。
在本揭示的上下文中可用于形成取代基的双环化合物的非限制性实例包括双环[2.2.1]庚烷，双环[4.1.0]庚烷，双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸，双环[3.1.0]己-3-羧酸，双环[4.1.0]庚-2-羧酸，双环[3.1.0]己-2-羧酸和双环[2.2.1]庚-2-羧酸。
根据另外一些实施方案，A3AR增强剂中的R2可以选自2-环己烯和3-环己烯。
下面列出了可用作A3AR的变构效应物的特定咪唑并喹啉衍生物：
N-(4-甲基-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(4-甲氧基-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(4-氯苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(3-甲醇-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-([[3,4-c]茚满)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(1H-吲唑-6-基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(4-甲氧基-芐基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(1H-吲哚-6-基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(芐基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(苯乙基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(3,4-二氯-苯基)-2-呋喃基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(3,4-二氯-苯基)-2--1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(3,4-二氯-苯基)-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。
上述咪唑并喹啉衍生物被认为是变构增强剂，因为它们一方面显示出对A1和A2A、A2B腺苷受体的邻位结合位点的亲和力降低(如有)，对A3腺苷受体的邻位结合位点的亲和力降低，另一方面，它对A3腺苷受体的变构位点具有高亲和力(世界智能财产组织申请号WO07/089507，通过引用并入本文)。
在一些实施方案中，所述A3AR变构增强剂是选自于由以下的咪唑并喹啉衍生物所组成的群组：
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；以及
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。
根据本发明的一种特定的咪唑啉衍生物是N-(3,4-二氯苯基)-2-环己基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-4-胺(有时也被缩写为LUF6000或CF602)，作为变构增强剂。
在上文公开的通式的上下文中，应考虑各个术语的以下含义：
本文所用术语“烷基”在此用于指具有1至10个碳原子和更优选1至6个碳原子的线性或支链烃链，所述碳原子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正庚基、辛基等。
类似地，本文所用术语“烯基”和“炔基”表示分别具有2至10或3至10个碳原子，更优选2至6或3至6个碳原子的直链或支链烃链。具有至少一个不饱和键的炔基。
类似地，本文所用术语“烯基”和“炔基”表示分别具有2到10个或3到10个碳原子和更优选的2到6个或3到6个碳原子的直链或支链烃链，所述烯基或炔基具有至少一个不饱和键。
烷基、烯基或炔基取代基可被含杂原子基团取代。因此，应当理解的是，虽然没有明确说明，但上文和下文定义的任何烷基修饰，例如烷基硫、烷氧基、链烷醇、烷基胺等，还包括相应的烯基或炔基修饰，例如，炔硫基、炔氧基、链烯基、烯基胺、或炔基硫基、炔基氧基、炔基、炔基胺。
本文所用术语“芳基”表示具有一个单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的5至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团。优选的芳基包括苯基、茚满基、苯并咪唑。
本文所用术语“烷芳基”是指-亚烷基-芳基，其优选在亚烷基部分中具有1至10个碳原子并且在芳基部分中具有6至14个碳原子。这种烷芳基的例子有芐基，苯乙基等。
本文所用术语“取代的芳基”是指被1至3个如上所定义的取代基取代的芳香族部分。如本领域技术人员所理解的，多种取代基是可能的。但是，一些优选的取代基包括但不限于卤基、(取代的)氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、酰氧基或链烷醇、磺酰基、亚磺酰基。
本文所用术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选是氯。
本文所用术语“酰基”是指基团H-C(O)-以及烷基-C(O)-。
本文所用术语“烷醇”是指基团–COH以及烯烃-OH，“烯烃”表示亚烷基、亚烯基或亚炔基链。
本文使用的术语“烷氧基”是指-O-烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。
本文使用的术语“烷硫基”是指-S-烷基，包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。
本文使用的术语“烷氧基烷基”是指-烷基-O-烷基，包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、异丁氧基甲基、叔丁氧基甲基等。
本文使用的术语“环烷基”是指环状烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
本文使用的术语“烷氧羰基”是指–C(O)O-烷基，包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等。
本文使用的术语“稠合的环烷基”是指包含至少两个脂族环的任何化合物或取代基，所述至少两个脂族环在单个原子上连接(形成螺环部分)，在两个相互键合的原子上或跨原子序列连接(桥头)。稠合环可包括任何双环、三环以及多环部分。根据本公开的一些实施方案，双环取代基是优选的。
本揭示还包括任何公开的或定义的A3AR配体的生理上可接受的盐，例如上述公开的化合物。生理上可接受的盐是指医药工业中常用的任何无毒碱金属、碱土金属和铵盐，包括钠、钾、锂、钙、镁、钡铵和鱼精蛋白锌盐，它们是由本领域已知的方法制备的。所述术语还包括无毒的酸加成盐，其通常通过使配体与合适的有机或无机酸反应而制备。酸加成盐是那些保留了游离碱的生物有效性和定性性质并且无毒或不具不需要的盐。实例尤其包括衍生自无机酸的酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等的酸。有机酸除其他外包括酒石酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、苹果酸、丙二酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、乙醇酸、葡萄糖酸、丙酮酸、琥珀酸水杨酸和芳基磺酸，例如对甲苯磺酸。
A3AR配体可以以任何可用的途径施用给受试者。给药时，配体通常与生理上可接受的载体结合。载体有时可具有改善A3AR配体向靶组织的递送或渗透、改善A3AR配体的稳定性、减缓清除率、赋予缓释特性、减少不期望的副作用等效果。载体还可以是稳定制剂(例如防腐剂)，为制剂提供可食用风味等的物质。载体可以是任何常规使用的载体，并且仅受化学物理因素的限制，例如溶解性、以及与A3AR配体的反应性以及给药途径缺乏。载体可以包括添加剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、增湿剂、防腐剂、调味剂和药物兼容性载体。此外，载体可以是佐剂，根据定义，佐剂是以可预测的方式影响A3AR配体作用的物质。
在一些实施方案中，将A3AR和载体配制成用于口服施用。口服制剂可以是丸剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、芳香剂、粉剂和其他各种形式的形式。适合于口服给药的载体的典型实例包括：(a)在适当液体中的悬浮液或乳状液，如克瑞莫霍RH40或甲基纤维素(如MethocelA4M Premium)；(b)胶囊(例如，含有表面活性剂、润滑剂和惰性填料的普通硬壳或软壳明胶类型)、片剂、锭剂(其中活性物质为风味物质，如蔗糖和相思树或黄芩，或活性物质为惰性碱，如明胶和甘油)和片剂，每种片剂均含有预定量的黄芩固体或颗粒；(c)粉末；(d)溶液，通常与增溶剂结合时；(e)脂质体制剂；以及其他。
一个非限制性的实例，用于口服形式的A3AR配体，IB-MECA包括以下成分和以片剂形式配制的量：
表1：IB-MECA片剂
Figure BDA0002493979090000221
在一些实施方案中，可以将A3AR配体配制成用于鼻喷雾剂和其他形式施用。
无论给药方式如何，配体的应用，即治疗，可能是急性治疗，例如出现CRS，或包括与配体的治疗方案的长期治疗。在一些实施例中，A3AR配体的调配和施用量足以提供至少一种发炎细胞激素水平相对于至少一种发炎细胞激素的基线水平或参考水平的统计显着(优选P值小于0.05)净变化。当提到CRS中的细胞激素水平时，特别是在癌症患者中，尤其重要的是将倍数变化(例如倍数增加)、净变化(例如净增加)或变化率称为基线发炎细胞激素水平，因为它们的潜在疾病可能非常高。这些测量通常比绝对细胞激素水平提供更好的CRS严重程度之间的相关性。当诊断需要多个不同细胞激素而不是仅改变一个水平时，这一点尤其重要。
根据本发明，通过向多个受试者施用不同量的A3AR配体，然后绘制响应(例如结合若干有益效果)作为量的函数，可以容易地确定足够的有效量或剂量。有时，使用量可能取决于多种因素，如给药方式、年龄、体重、体表面积、性别、健康状况和受试者的遗传因素、其他给药等等。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则形式“一个”、“一种”和“所述”包括单数和复数形式。例如，所用术语“A3AR配体”包括一种或多种能够直接或间接地完全或部分地特异性影响A3AR的活性的化合物。
此外，如本文所使用的术语“包含”意指所述成分包括所述活性剂，即A3AR配体，但不排除其他成分，例如生理上可接受的载体和赋形剂以及其他活性剂。如本文所使用术语“基本上由...组成”用于定义包括所述成分但不包括对CRS的治疗可能有重要意义的其他成分的组合物。因此，“由...组成”将意味着排除其他成分中的痕量成分。由这些过渡术语中的每一个定义的实施方案在本发明的范围内。
此外，所有数值例如当提及构成包含A3AR配体作为有效成分的组合物的成分的数量或范围时，近似值的变化范围为(+)或(-)最多20％，有时最多不超过所述值的10％。应该理解的是，即使并未总是明确地指出，所有数字名称之前都包括有术语“约”。
现在，将在以下根据本揭示进行的实验的描述中举例说明本揭示。应当理解的是，这些例子意在说明而不是限制。显然，根据上述教学，这些例子的许多修改和变化是可能的。因此，应当理解的是，在所附权利要求的范围内，本发明可以以多种可能的方式以其他方式实施，而不是如下面具体描述的那样。
非限制性实施例
实施例1：A3AR激动剂的临床研究：IB-MECA(CF101)和Cl-IB-MECA(CF102)
临床研究(“研究”)是CF101(一种以IB-MECA为有效成分的药物组合物)和CF102的安全性和有效性的随机、双层、安慰剂对照、平行组研究。CF101和CF102口服给予中重度CRS免疫治疗患者。患者随机接受口服CF101或CF102或相匹配的安慰剂的药丸。
参与研究的患者必须符合许多入选标准(即必须符合人类受试者参与研究的标准)，包括(1)复发性血液癌和免疫治疗后的任何复发(2)器官功能正常。
改善CRS症状的临床结果是通过各种相关参数来确定的，例如CRS的频率，特别是4级CRS(根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)不良事件通用术语标准(CTCAE v4.)的分级系统)、肿瘤反应、癌症持续时间、免疫治疗药物的血浆峰值浓度、药物干预的频率、细胞激素抑制的途径、发炎细胞激素的减少、CF101或CF102密度与发炎适应症之间的相关性。
另外，在整个研究中记录每个患者的不良事件，并报告患者报告的所有作用。

Claims (46)

1.一种在进行免疫疗法治疗的一受试者中管理细胞激素释放症候群(CRS)的方法，其特征在于：所述方法包括︰向所述受试者施用一定量的一A3腺苷受体(A3AR)配体，所述A3腺苷受体(A3AR)配体可有效地管理下述中的一个或多个：(i)至少一种发炎细胞激素的水平，和(ii)至少一种CRS症状；其中所述管理对所述免疫疗法的治疗无明显影响。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述施用包括：在所述免疫疗法之前、同时或之后施用A3AR。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：与所述至少一种发炎细胞激素的一参考水平相比，所述A3AR配体的所述定量有效地提供所述至少一种发炎细胞激素的所述水平的一统计显着净变化。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述至少一种发炎细胞激素的参考水平是所述受试者在施用A3AR配体之前获得的一外周血样本中所述至少一种发炎细胞激素的所述水平。
5.如权利要求1至4任一项所述的方法，其特征在于：所述至少一种发炎细胞激素选自于由TNF-α、INF-γ、IL-1、IL-6、IL-13、MIP1α、gp130、嗜酸性粒细胞趋化激素及其任何组合所组成的群组。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述至少一种发炎细胞激素是IL-6。
7.如权利要求1至6任一项所述的方法，其特征在于：所述至少一种CRS症状选自于由疲劳、发热、恶心、呕吐、头痛、皮疹、腹泻、呼吸急促、低氧血症、心动过速、脉搏压增高、低血压、心输出量增加、潜在的心输出量减少、D-二聚体升高、血纤维蛋白原性贫血、氮质血症、转氨酶炎、高胆红素血症、精神错乱、谵妄、寻字困难、坦率性失语、幻觉、震颤、动幅障碍、步态改变、癫痫发作和上述任何一种症状的组合所组成的群组。
8.如权利要求1至7任一项所述的方法，其特征在于：所述免疫疗法选自嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法、单克隆抗体疗法和单核细胞过继免疫疗法、抗PD-1疗法。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述免疫疗法包括CAR-T细胞治疗。
10.如权利要求1至9任一项所述的方法，其特征在于：所述方法包括：施用至被诊断患有癌症的一受试者。
11.如权利要求1至10任一项所述的方法，其特征在于：所述方法包括：施用至被诊断患有血液癌症的一受试者。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于：所述血液癌症是与CD19表达相关的癌症，例如B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞早幼粒细胞白血病、原发性浆细胞样树突状细胞肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、GC(生殖器中心)-弥漫性大B细胞淋巴瘤、NGC(非生殖器中心)-弥漫性大B细胞淋巴瘤、转移的滤泡淋巴瘤、双感染弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴增生性疾病、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常和骨髓增生异常综合症、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞瘤和华氏巨球蛋白血症。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于：所述癌症是慢性淋巴细胞性白血病。
14.如权利要求1至13任一项所述的方法，其特征在于：所述A3AR配体选自(i)A3AR激动剂；及(ii)A3AR变构增强剂。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于：所述A3AR激动剂如下式(V)：
Figure FDA0002493979080000031
其中，X1是RaRbNC(＝O)，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且选自于由氢、C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基及C3-C10环烷基所组成的群组；
R2选自于由氢、卤基、C1-C10烷氧基、氨基，C2-C10烯基及C2-C10炔基所组成的群组；以及
R5选自于由R-和S-1-苯乙基、未取代的苄基以及在一个或多个位置被一取代基取代的苄基所组成的群组，所述取代基选自于由C1-C10烷基、氨基、卤基、C1-C10卤代烷基、硝基、羟基、乙酰胺基、C1-C10烷氧基及磺基所组成的群组；以及
其药学上可接受的盐。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于：所述A3AR激动剂选自于由下列所组成的群组：N6-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)、N6-(4-氨基-3-碘芐基)腺苷-5'-(N-甲基脲酰胺)(AB-MECA)、N6-(3-碘芐基)-腺苷-5'-N-甲基脲酰胺(IB-MECA)和2-氯-N6-(3-碘芐基)-腺苷-5'-N-甲基脲酰胺(Cl-IB-MECA)。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于：所述A3AR激动剂是IB-MECA。
18.如权利要求14所述的方法，其特征在于：所述A3AR是A3AR变构增强剂。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于：所述A3AR变构增强剂是式(VII)的咪唑喹啉衍生物：
Figure FDA0002493979080000041
其中，R1表示在芳香环上任选地被一个或多个取代基所取代的芳基或烷芳基，所述取代基选自于由以下所组成的群组：C1-C10烷基、卤基、C1-C10链烷醇、羟基、C1-C10酰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10硫代烷氧基、C1-C10烷基醚、氨基、肼基、C1-C10烷基氨基、吡啶硫基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、硫代基、C1-C10烷硫基、乙酰氨基和磺酸；或所述取代基可以一起与所述芳基形成稠合的环烷基或环烯基，所述环烷基或环烯基任选地包含一个或多个杂原子；只要所述芳基不是未取代的苯基；
R2'代表氢或一选自于由下述组成的群组的取代基：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C4-C10环烷基、C4-C10环烯基、五元至七元杂环芳香环、C5-C15稠合的环烷基、双环芳香环或杂环芳香环、C1-C10烷基醚、氨基、肼基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷醇、C1-C10酰基、C1-C10硫代烷氧基、吡啶硫基、硫代基、C1-C10烷硫基、乙酰氨基和磺酸；以及
其药学上可接受的盐。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于：所述A3AR变构增强剂选自于由下列所组成的群组：
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-4-胺；
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-4-胺；
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-4-胺；以及
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-4-胺。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于：所述咪唑喹啉衍生物是N-(3，4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
22.一种A3腺苷受体(A3AR)配体的用途，用于在进行免疫疗法治疗的一受试者中管理细胞激素释放症候群(CRS)，其特征在于：所述管理包括以下一种或多种：(i)管理至少一种发炎细胞激素的水平，和(ii)管理至少一种CRS症状；其中所述管理对所述免疫疗法无明显影响。
23.如权利要求22所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述管理包括：管理下列中的一个或多个：(i)管理至少一种发炎细胞激素的水平，和(ii)管理至少一种CRS症状，并且所述管理对所述免疫疗法的治疗无明显影响。
24.如权利要求22所述的A3AR配体的用途，其特征在于：在所述免疫疗法之前、同时或之后施用A3AR。
25.如权利要求22至24任一项所述的A3AR配体的用途，其特征在于：与所述至少一种发炎细胞激素的一参考水平相比，所述A3AR配体的所述定量有效地提供所述至少一种发炎细胞激素的所述水平的一统计显着净变化的量。
26.如权利要求25所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述至少一种发炎细胞激素的所述参考水平是所述受试者在使用A3AR配体之前获得的一外周血样本中所述至少一种发炎细胞激素的所述水平。
27.如权利要求22至26任一项所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述至少一种发炎细胞激素选自于由TNF-α、INF-γ、IL-1、IL-6、IL-13、MIP1α、gp130、嗜酸性粒细胞趋化激素及其任何组合所组成的群组。
28.如权利要求27所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述至少一种发炎细胞激素是IL-6。
29.如权利要求22至28任一项所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述至少一种CRS症状选自于由疲劳、发热、恶心、呕吐、头痛、皮疹、腹泻、呼吸急促、低氧血症、心动过速、脉搏压增高、低血压、心输出量增加、潜在的心输出量减少、D-二聚体升高、血纤维蛋白原性贫血、氮质血症、转氨酶炎、高胆红素血症、精神错乱、谵妄、寻字困难、坦率性失语、幻觉、震颤、动幅障碍、步态改变、癫痫发作和上述任何一种症状的组合所组成的群组。
30.如权利要求22至29任一项所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述免疫疗法选自嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法、单克隆抗体疗法和单核细胞过继免疫疗法、抗PD-1疗法。
31.如权利要求30所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述免疫疗法包括CAR-T细胞治疗。
32.如权利要求22至31任一项所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述受试者被诊断患有癌症。
33.如权利要求22至32任一项所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述受试者被诊断患有血液癌症。
34.如权利要求33所述的A3AR配体的用途，其特征在于：其中所述受试者被诊断为如权利要求11，所述血液癌症是与CD19表达相关的癌症，例如B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞早幼粒细胞白血病、原发性浆细胞样树突状细胞肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、GC(生殖器中心)-弥漫性大B细胞淋巴瘤、NGC(非生殖器中心)-弥漫性大B细胞淋巴瘤、转移的滤泡淋巴瘤、双感染弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴增生性疾病、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常和骨髓增生异常综合症、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞瘤和华氏巨球蛋白血症。
35.如权利要求34所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述癌症是慢性淋巴细胞性白血病。
36.如权利要求22至31任一项所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述A3AR配体选自(i)A3AR激动剂；及(ii)A3AR变构增强剂。
37.如权利要求36所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述A3AR激动剂如下式(V)：
Figure FDA0002493979080000071
其中，X1是RaRbNC(＝O)，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且选自于由氢、C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基及C3-C10环烷基所组成的群组；
R2选自于由氢、卤基、C1-C10烷氧基、氨基，C2-C10烯基及C2-C10炔基所组成的群组；以及
R5选自于由R-和S-1-苯乙基、未取代的芐基以及在一个或多个位置被一取代基取代的苄基所组成的群组，所述取代基选自于由C1-C10烷基、氨基、卤基、C1-C10卤代烷基、硝基、羟基、乙酰胺基，C1-C10烷氧基及磺基所组成的群组；以及
其药学上可接受的盐。
38.如权利要求37所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述A3AR激动剂选自于由下列所组成的群组：N6-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)、N6-(4-氨基-3-碘芐基)腺苷-5'-(N-甲基脲酰胺)(AB-MECA)、N6-(3-碘芐基)-腺苷-5'-N-甲基脲酰胺(IB-MECA)和2-氯-N6-(3-碘芐基)-腺苷-5'-N-甲基脲酰胺(Cl-IB-MECA)。
39.如权利要求38所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述A3AR激动剂是IB-MECA。
40.如权利要求36所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述A3AR是A3AR变构增强剂。
41.如权利要求40所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述A3AR变构增强剂是式(VII)的咪唑喹啉衍生物：
Figure FDA0002493979080000081
其中，R1表示在芳香环上任选地被一个或多个取代基所取代的芳基或烷芳基，所述取代基选自于由以下所组成的群组：C1-C10烷基、卤基、C1-C10链烷醇、羟基、C1-C10酰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10硫代烷氧基、C1-C10烷基醚、氨基、肼基、C1-C10烷基氨基、吡啶硫基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、硫代基、C1-C10烷硫基、乙酰氨基和磺酸；或所述取代基可以一起与所述芳基形成稠合的环烷基或环烯基，所述环烷基或环烯基任选地包含一个或多个杂原子；只要所述芳基不是未取代的苯基；
R2'代表氢或一选自于由下述组成的群组的取代基：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C4-C10环烷基、C4-C10环烯基、五元至七元杂环芳香环、C5-C15稠合的环烷基、双环芳香环或杂环芳香环、C1-C10烷基醚、氨基、肼基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷醇、C1-C10酰基、C1-C10硫代烷氧基、吡啶硫基、硫代基、C1-C10烷硫基、乙酰氨基和磺酸；以及
其药学上可接受的盐。
42.如权利要求41所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述A3AR变构增强剂选自于由下列所组成的群组：
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-4-胺；
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-4-胺；
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-4-胺；以及
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-4-胺。
43.如权利要求42所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述咪唑喹啉衍生物是N-(3，4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
44.一种用于在进行免疫疗法治疗的一受试者中管理细胞激素释放症候群(CRS)的药物组合物，其特征在于：所述组合物包含一生理上可接受的载体和一治疗有效剂量的A3腺苷受体(A3AR)配体。
45.如权利要求44所述的药物组合物，其特征在于：所述A3AR配体用于根据权利要求22至44中任一项所述的用途。
46.如权利要求45所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物为口服施用的剂型。
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