CN113543790A - 用于实现减脂效果的用途的a3腺苷受体配体 - Google Patents
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Abstract
本公开内容涉及A3腺苷受体(A3AR)配体，用于实现选自以下的至少一种减脂效果：减轻受试者的体重；减少受试者的体脂质量；治疗受试者的肥胖症和抑制受试者的脂肪细胞增殖。本公开内容还涉及包含A3AR配体的药物组合物、治疗方法和试剂盒。
Description
技术领域
本公开内容涉及A3AR配体的医学用途。
背景技术
以下列出被认为与本公开的主题相关的作为背景的参考文献：
-国际专利申请公布第WO04/007519号
-国际专利申请公布第WO2013/111132号
-国际专利申请公布第WO08/17090036号
本文中对以上参考文献的承认不应被推断为意味着这些以任何方式与本发明公开的主题的可专利性有关。
背景
肥胖症是一种复杂的疾病，涉及过量的身体脂肪，在西方社会被认为是一种主要的健康问题，有时威胁生命。
肥胖症是食物摄入、基础代谢和能量消耗不平衡的结果。在个体层面，多种内源性或环境原因可能导致肥胖症。然而，在大多数情况下，过量的热量摄入和高能量膳食被认为是肥胖症的主要原因。
虽然体重减轻可以改善或预防与肥胖症相关的健康问题，但在某些情况下，需要将体重减轻程序与药物治疗组合。
国际专利申请公布第WO04/007519号描述了部分或全部为Al腺苷受体激动剂的化合物，以及它们在治疗哺乳动物的各种疾病状态和改变脂肪细胞功能中的用途，所述疾病状态包括糖尿病病症、肥胖症。
国际专利申请公布第WO2013/111132号描述了2-氯-N6-(3-碘苄基)-腺苷-5’-N-甲基脲酰胺(Cl-IB-MECA,CF102)C1-IB-MECA用于治疗肝细胞癌(HCC)和用于维持患有慢性肝病的受试者的肝功能的用途。
国际专利申请公布第WO17/090036号描述了A3AR配体，特别是C1-IB-MECA，用于减少异位脂肪堆积，特别是在脂肪肝中，并且尤其是用于治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的用途。
一般描述
根据本公开内容的第一方面，本公开内容提供了用于以下任一适应症的A3腺苷受体(A3AR)配体：
-减轻受试者的体重；
-减少受试者的体脂质量；
-治疗受试者的肥胖症；
-降低受试者中脂肪细胞的水平；和
-抑制受试者的脂肪细胞增殖。
根据第二方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含作为活性成分的A3AR配体，A3AR配体以有效实现选自以下的至少一种减脂效果的量：
-减轻受试者的体重；
-减少受试者的体脂质量；
-治疗受试者的肥胖症；
-降低受试者中脂肪细胞的水平；和
-抑制受试者的脂肪细胞增殖。
本公开内容还提供了一种治疗方法，该方法包括向需要的受试者施用一定量的A3AR配体，该量有效实现选自以下的至少一种减脂效果：
-减轻受试者的体重；
-减少受试者的体脂质量；
-治疗受试者的肥胖症；
-降低受试者中脂肪细胞的水平；
-抑制受试者的脂肪细胞增殖。
在一些实例中，A3AR配体是A3AR激动剂，优选地2-氯-N6-(3-碘苄基)-腺苷-5’-N-甲基脲酰胺(C1-IB-MECA，本文也称为CF102)。
附图简述
为了更好地理解本文公开的主题并且为了例示主题可以如何在实践中进行，现在将参考附图通过仅非限制性实例的方式描述实施方案，在附图中：
图1是显示相对于对照组(RPMI+DMSO)，使用两种剂量的Cl-IB-MECA(CF102)对脂肪细胞增殖的剂量依赖性抑制的条形图。
图2A-图2B是显示由3T3-L1脂肪细胞产生的脂滴积累的显微图像。图2A显示了用仅媒介物处理后的积累；以及图2B显示了用5nM的Cl-IB-MECA处理细胞后的积累水平。
图3是显示与对照组(DMEM高葡萄糖+10％FBS)相比，用5nM的Cl-IB-MECA处理3T3-L1脂肪细胞后，由3T3-L1脂肪细胞产生的脂滴积累的光密度的条形图。
图4A-图4B显示了在整个研究期间喂食常规饮食、在第12周开始使用CF102或媒介物进行治疗的小鼠的体重变化(图4A)，或者在整个研究期间喂食高脂肪饮食(HFD)、在第12周开始使用CF102或媒介物进行治疗的小鼠的体重变化(图4B)。
图5是显示A3AR别构调节剂CF602在STZ诱导的糖尿病实验大鼠模型中对体重的影响的图。
详细描述
本公开内容基于以下发现：对A3腺苷受体(A3AR)具有高亲和力和选择性的2-氯-N6-(3-碘苄基)-腺苷-5’-N-甲基脲酰胺(Cl-IB-MECA，本文也称为CF102)，在体外脂肪细胞增殖模型中抑制脂肪细胞的增殖。
这种意想不到的抑制尤其表现在脂肪细胞水平的降低(图1)和3T3-L1脂肪细胞产生的脂质积累的减少(图2A-图2B和图3)。
此外，Cl-IB-MECA的意想不到的效果在高脂肪饮食的小鼠中显示出统计上显著的体重减轻。
此外，出乎意料的是，用A3AR别构调节剂N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(有时简称LUF6000或CF602)治疗后在糖尿病动物模型中也显示出体重减轻，糖尿病是已知的肥胖症并发症。
基于这些发现，发明人得出结论，对A3AR具有高亲和力和高选择性的配体，无论是A3AR选择性激动剂还是A3AR选择性别构调节剂，是实现在以下的任何一种或组合中的治疗有益效果的有效工具：
-减轻受试者的体重；
-减少受试者的体脂质量；
-治疗受试者的肥胖症；
-降低受试者中脂肪细胞的水平；和
-抑制受试者的脂肪细胞增殖。
不受理论约束，上述效果被认为是通过配体对脂肪细胞增殖的抑制作用直接或间接联系在一起的，因此被统称为“减脂效果”。
在本公开内容的上下文中，上述效果中的每一个或两个或更多个这样的效果的任何组合被认为是单独的实施方案。
因此，本公开内容提供了用于实现任何上述减脂效果的A3AR配体，以及包含用于实现任何上述减脂效果的A3AR配体的药物组合物，以及治疗需要任何上述减脂效果的受试者的方法；该治疗还包括防止脂肪增加，这将在下面进一步讨论。
在一个实例中，A3AR配体用于治疗患有肥胖症的受试者。
在另一个实例中，A3AR配体用于诱导或促进受试者的体重减轻。
在又另一个实例中，A3AR配体用于降低受试者中脂肪细胞的水平。
在又另一个实例中，A3AR配体用于抑制脂肪细胞的增殖。
在本公开内容的上下文中，当提及体重减轻或肥胖症的治疗时，应理解为等同于指减少脂肪组织，诸如旨在储存脂肪的脂肪组织，即皮下和/或外周脂肪，并排除异位脂肪，诸如肝组织中的异位脂肪。在一些实例中，本公开内容排除了异位脂肪组织的减少，并且特别是肝脏中脂肪组织的减少。
在一个优选的实例中，A3AR配体用于治疗身体脂肪过量的受试者，特别是患有肥胖症的受试者。
在一些实例中，体脂质量的减少表现为外周脂肪的减少，特别是脂肪组织的减少。
在一些其他实例中，体脂质量的减少表现为3T3-L1脂肪细胞的脂质产生的减少。
身体脂肪过多可以根据身体质量指数(BMI)来确定。BMI超过25的受试者被认为身体脂肪过多，并且BMI超过30的受试者被认为患有肥胖症。
治疗的效果，例如根据本公开内容的被测对象(measurand)例如体重、体脂质量和/或脂肪细胞水平的减少，可以通过在两个不同时间点获取的它们的值来确定。在一些实例中，第一时间点是在治疗开始之前，并且第二时间点是在治疗期间。
在一些实例中，这两个时间点是在治疗期间。第一时间点和第二时间点之间的时间差可以是例如一天、一周、一个月和甚至长达一年，其中在这两个时间点之间，受试者被给予根据本公开内容的任何实施方案的A3AR配体。
当提及一个被测量值的减少时，应该理解为该值的减少是医生认为显著的任何程度。与预定的参考时间点相比，它可以是相差1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％，或者有时相差高于70％。要注意的是，在参考时间点和评价时间点之间，可以有多于一个时间点进行值的测量。
在一些实例中，参考时间点是在治疗开始之前。在一些其他实例中，参考时间点是治疗期间的点。
在一些实例中，评价时间点是被确定为治疗结束的时间点。在一些其他实例中，评价时间点是治疗期间在参考时间点之后的点。
需要注意的是，在两个时间点之间，受试者被给予A3AR配体。然而，用A3AR配体的治疗不需要是慢性的，例如在整个时间段期间，并且可以是对受试者定期给药。
在一个例子中，用A3AR配体的治疗是慢性治疗，即在整个治疗时间段期间。
在本公开内容的上下文中，“A3腺苷受体配体”或“A3AR配体”表示直接地(例如，经由受体结合位点)或间接地(例如，经由别构结合位点)影响A3腺苷受体的活性的任何化合物，这包括A3腺苷受体的完全或部分的活化。
根据本公开内容的A3AR配体是通过A3AR的活性发挥其主要作用的分子，而不管活化是经由结合位点还是别构结合位点。
A3AR配体对A3AR具有高亲和力和选择性。这意味着在A3AR配体被施用的剂量，A3AR配体本质上仅影响A3AR。
该配体对A3腺苷受体的特异性和高亲和力提供了优于其他腺苷受体诸如A1腺苷受体的活化的有益效果，已知A1腺苷受体尤其具有使用A3AR配体时不存在的心血管副作用。事实上，研究表明A3AR配体具有保护作用，尤其是神经保护作用、化学保护作用、心脏保护作用和肝脏保护作用。
在一个实例中，“A3腺苷受体配体”是A3AR激动剂。
在另一个实例中，“A3腺苷受体配体”是A3AR别构调节剂(也可称为别构效应物)。
当提及“A3腺苷受体激动剂”或“A3AR激动剂”时，应理解为指能够特异性结合A3腺苷受体从而完全地或部分地活化A3腺苷受体的任何配体。
如果分子对于A3AR的亲和力大于对于任何其他腺苷受体(即A1、A2a和A2b)的亲和力至少3倍(即其对于A3AR的Ki低至少3倍)、优选地10倍、期望地20倍并且最优选地至少50倍，那么该分子在本公开内容的上下文中将被视为A3AR激动剂(即通过结合和活化A3AR发挥其主要作用的分子)。
A3AR激动剂对于人A3AR的亲和力以及其对于其他的人腺苷受体的相对亲和力可以通过许多测定例如结合测定来确定。结合测定的实例包括提供含有受体的膜并且测量A3AR激动剂代替结合的放射性激动剂的能力；利用展示相应的人腺苷受体的细胞，以及在功能测定中测量A3AR激动剂活化或去活化(视具体情况)下游信号传导事件的能力，诸如通过cAMP水平的增加或减少测量的对腺苷酸环化酶的作用；等等。如果A3AR激动剂的施用水平被增加使得其血液水平达到与A1、A2a和A2b腺苷受体的Ki的水平接近的水平，则除了A3AR活化之外，这些受体的活化可以在这样的施用之后发生。A3AR激动剂因此优选地以使得血液水平是这样以致本质上将仅活化A3AR的剂量被施用。
在一个实例中，A3AR激动剂对人A3AR的结合亲和力(Ki)在小于100nM，通常小于50nM，优选地小于20nM，更优选地小于10nM，并且理想地小于5nM的范围中。特别优选的是对人A3R的Ki小于2nM，并且期望地小于1nM的A3AR激动剂。
在本公开内容的上下文中，应当理解，一些A3AR激动剂也可以与其他腺苷受体相互作用并活化其他腺苷受体，然而，以较低的亲和力(即较高的Ki)。
在一些实例中，A3AR激动剂是具有嘌呤骨架的分子。基于可接受的结构-功能活性测定，含有嘌呤的化合物可被确定为A3AR激动剂。
将根据本公开内容使用的一些A3AR激动剂的特性及其制备方法在全部通过引用并入本文的US 5,688,774；US 5,773,423、US 5,573,772、US 5,443,836、US 6,048,865、W095/02604、W0 99/20284、WO 99/06053、W0 97/27173和WO 01/19360以及其他中被详细描述。
根据本公开内容的一些实例，A3AR激动剂是落入通式(I)的范围内的嘌呤衍生物：
其中，
-R11代表烃基(alkyl)、羟基烃基、羧基烃基或氰基烃基或以下通式(II)的基团：
其中：
-Y代表氧、硫或CH2；
-X11代表H、烃基、ReRfNC(＝O)-或HORg-，其中
-Re和Rf可以是相同或不同的，并且选自由氢、烃基、氨基、卤代烃基、氨基烃基、BOC-氨基烃基和环烃基组成的组或者连接在一起形成含有2个至5个碳原子的杂环；并且
-Rg选自由烃基、氨基、卤代烃基、氨基烃基、BOC-氨基烃基和环烃基组成的组；
-X12是H、羟基、烃基氨基、烃基酰氨基或羟基烃基；
-X13和X14独立地代表氢、羟基、氨基、酰氨基、叠氮基、卤素、烃基、烃氧基、羧基、次氮基(nitrilo)、硝基、三氟代、芳基、烃芳基、硫代、硫酯、硫醚、-OCOPh、-OC(＝S)OPh，或X13和X14二者是连接到>C＝S的氧以形成5元环，或X12和X13形成式(III)的环：
其中R’和R”独立地代表烃基基团；
-R12选自由以下组成的组：氢、卤素、烃基醚、氨基、酰肼基、烃基氨基、烃氧基、硫代烃氧基、吡啶基硫代、烯基；炔基、硫代和烃基硫代；并且
-R13是式-NR15R16的基团，其中
-R15是氢原子或选自烃基、被取代的烃基或芳基-NH-C(Z-)的基团，其中Z是O、S或NRa，并且Re具有上述含义；其中当R15是氢时，则
-R16选自由以下组成的组：R-1-苯乙基和S-1-苯乙基、苄基、苯乙基或未取代的或在一个或更多个位置被选自由以下组成的组的取代基取代的苯胺基团：烃基、氨基、卤素、卤代烃基、硝基、羟基、乙酰氨基、烃氧基和磺酸或其盐；苯并二噁烷甲基、糠基、L-丙基丙氨酰-氨基苄基、β-丙氨酰氨基-苄基、T-BOC-β-丙氨酰氨基苄基、苯基氨基、氨基甲酰基、苯氧基或环烃基；或者R16是下式(IV)的基团：
或者当R15是烃基或芳基-NH-C(Z)-时，则R16选自由以下组成的组：杂芳基-NRa-C(Z)-、杂芳基-C(Z)-、烃芳基-NRa-C(Z)-、烃芳基-C(Z)-、芳基-NR-C(Z)-和芳基-C(Z)-；Z代表氧、硫或胺。
示例性A3AR激动剂(在US 5,688,774第4栏第67行-第6栏第16行；第5栏第40-45行；第6栏第21-42行；第7栏第1-11行；第7栏第34-36行；以及第7栏第60-61行中公开)：
N6-(3-碘苄基)-9-甲基腺嘌呤；
N6-(3-碘苄基)-9-羟乙基腺嘌呤；
R-N6-(3-碘苄基)-9-(2,3-二羟基丙基)腺嘌呤；
S-N6-(3-碘苄基)-9-(2,3-二羟基丙基)腺嘌呤；
N6-(3-碘苄基腺嘌呤-9-基)乙酸；
N6-(3-碘苄基)-9-(3-氰基丙基)腺嘌呤；
2-氯-N6-(3-碘苄基)-9-甲基腺嘌呤；
2-氨基-N6-(3-碘苄基)-9-甲基腺嘌呤；
2-酰肼基-N6-(3-碘苄基)-9-甲基腺嘌呤；
N6-(3-碘苄基)-2-甲基氨基-9-甲基腺嘌呤；
2-二甲氨基-N6-(3-碘苄基)-9-甲基腺嘌呤；
N6-(3-碘苄基)-9-甲基-2-丙基氨基腺嘌呤；
2-己基氨基-N6-(3-碘苄基)-9-甲基腺嘌呤；
N6-(3-碘苄基)-2-甲氧基-9-甲基腺嘌呤；
N6-(3-碘苄基)-9-甲基-2-甲硫基腺嘌呤；
N6-(3-碘苄基)-9-甲基-2-(4-吡啶硫基)腺嘌呤；
(1S,2R,3S,4R)-4-(6-氨基-2-苯乙基氨基-9H-嘌呤-9-基)环戊烷-1,2,3-三醇；
(1S,2R,3S,4R)-4-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊烷-1,2,3-三醇；
(±)-9-[2α,3α-二羟基-4β-(N-甲基氨基甲酰基)环戊-1β-基)]-N6-(3-碘苄基)-腺嘌呤；
2-氯-9-(2'-氨基-2',3'-二脱氧-β-D-5'-甲基-呋喃阿拉伯糖酰氨基)-N6-(3-碘苄基)腺嘌呤；
2-氯-9-(2',3'-二脱氧-2'-氟-β-D-5'-甲基-呋喃阿拉伯糖酰氨基)-N6-(3-碘苄基)腺嘌呤；
9-(2-乙酰基-3-脱氧-β-D-5-甲基-呋喃核糖酰氨基)-2-氯-N6(3-碘苄基)腺嘌呤；
2-氯-9-(3-脱氧-2-甲烷磺酰基-β-D-5-甲基-呋喃核糖酰氨基)-N6-(3-碘苄基)腺嘌呤；
2-氯-9-(3-脱氧-β-D-5-甲基-呋喃核糖酰氨基)-N6-(3-碘苄基)腺嘌呤；
2-氯-9-(3,5-1,1,3,3-四异丙基二甲硅烷氧基-β-D-5-呋喃核糖基)-N6-(3-碘苄基)腺嘌呤；
2-氯-9-(2',3'-O-硫代羰基-β-D-5-甲基-呋喃核糖酰氨基)-N6-(3-碘苄基)腺嘌呤；
9-(2-苯氧基硫代羰基-3-脱氧-β-D-5-甲基-呋喃核糖酰氨基)-2-氯-N6-(3-碘苄基)腺嘌呤；
1-(6-苄基氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-脱氧-N,4-二甲基-β-D-呋喃核糖酰胺(1-(6-benzylamino-9H-purin-9-yl)-1-deoxy-N,4-dimethyl-β-D-ribofuranosiduronamide)；
2-氯-9-(2,3-二脱氧-β-D-5-甲基-呋喃核糖酰氨基)-N6苄基腺嘌呤；
2-氯-9-(2'-叠氮基-2',3'-二脱氧-β-D-5'-甲基-呋喃阿拉伯糖酰氨基)-N6-苄基腺嘌呤；
2-氯-9-(β-D-赤型呋喃糖苷)-N6-(3-碘苄基)腺嘌呤；
N6-(苯并二噁烷甲基)腺苷；
1-(6-糠基氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-脱氧-N-甲基-β-D-呋喃核糖苷酰胺(1-(6-furfurylamino-9H-purin-9-yl)-1-deoxy-N-methyl-β-D-ribofuranosiduronamide)；
N6-[3-(L-脯氨酰氨基)苄基]腺苷-5’-N-甲基脲酰胺；
N6-[3-(β-丙氨酰氨基)苄基]腺苷-5’-N-甲基脲酰胺；
N6-[3-(N-T-Boc-β-丙氨酰氨基)苄基]腺苷-5'-N-甲基脲酰胺；
6-(N’-苯基酰肼基)嘌呤-9-β-呋喃核糖苷-5’-N-甲基脲酰胺；
6-(O-苯基羟基氨基)嘌呤-9-β-呋喃核糖苷-5'-N-甲基脲酰胺；
9-(β-D-2',3'-二脱氧赤型呋喃糖基)-N6-[(3-β-丙氨酰氨基)苄基]腺苷；
9-(β-D-赤型呋喃糖苷)-2-甲氨基-N6-(3-碘苄基)腺嘌呤；
2-氯-N-(3-碘苄基)-9-(2-四氢呋喃基)-9H-嘌呤-6-胺；
2-氯-(2’-脱氧-6’-硫代-L-阿拉伯糖基)腺嘌呤；和
2-氯-(6’-硫代-L-阿拉伯糖基)腺嘌呤。
在US 5,773,423中公开的其他示例性A3AR激动剂是式(V)的化合物：
其中
X1是RaRbNC(═O)，其中Ra和Rb可以是相同或不同的，并且选自由以下组成的组：氢、C1-C10烃基、氨基、C1-C10卤代烃基、C1-C10氨基烃基和C3-C10环烃基；
R2选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C10烃氧基、氨基、C2-C10烯基和C2-C10炔基；以及
R5选自由以下组成的组：R-1-苯乙基和S-1-苯乙基、未被取代的苄基基团和在一个或更多个位置中被选自由以下组成的组的取代基取代的苄基基团：C1-C10烃基、氨基、卤素、C1-C10卤代烃基、硝基、羟基、乙酰氨基、C1-C10烃氧基和磺基。
更具体的A3AR激动剂包括上式的那些，其中Ra和Rb可以是相同或不同的，并且选自由氢和C1-C10烃基组成的组，特别是当R2是氢或卤素，尤其是氢时。
另外的具体A3AR激动剂是其中Ra是氢并且R2是氢的那些化合物，特别是当R5是未被取代的苄基时的那些化合物。
更具体的A3AR激动剂是这样的化合物，其中Rb是C1-C10烃基或C3-C10环烃基，特别是C1-C10烃基，更特别地是甲基。
尤其具体的是以下那些A3AR激动剂，其中Ra是氢，Rb是C1-C10烃基或C3-C10环烃基，并且R5是R-1-苯乙基或S-1-苯乙基，或在一个或更多个位置中被选自由以下组成的组的取代基取代的苄基：卤素、氨基、乙酰氨基、C1-C10卤代烃基和磺基，其中磺基衍生物是盐，例如三乙基铵盐。
此外，其中R2是式Rd—C═C—(其中Rd是C1-C8烃基)的C2-C10亚烯基的那些化合物还特别地在US 5,773,423中提到。
还具体的是其中R2不是氢的那些化合物，特别是其中R2是卤素、C1-C10烃基氨基或C1-C10烃基硫代的那些化合物，并且更优选地，当另外Ra是氢时，Rb是C1-C10烃基，和/或R5是被取代的苄基时的那些化合物。
US 5,773,423中公开的另外的示例性A3AR激动剂是具有式(VI)的修饰的黄嘌呤-7-核糖苷：
其中
X是O；
R6是RaRbNC(═O)，其中Ra和Rb可以是相同或不同的，并且选自由以下组成的组：氢、C1-C10烃基、氨基、C1-C10卤代烃基、C1-C10氨基烃基和C3-C10环烃基；
R7和R8可以是相同或不同的，并且选自由以下组成的组：C1-C10烃基、R-1-苯乙基和S-1-苯乙基、未被取代的苄基基团和在一个或更多个位置中被选自由以下组成的组的取代基取代的苄基基团：C1-C10烃基、氨基、卤素、C1-C10卤代烃基、硝基、羟基、乙酰氨基、C1-C10烃氧基和磺基；并且
R9选自由以下组成的组：卤素、苄基、苯基和C3-C10环烃基。
WO 99/06053在实施例19-33中公开了选自以下的化合物：
N6-(4-联苯基-羰基氨基)-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；
N6-(2,4-二氯苄基-羰基氨基)-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；
N6-(4-甲氧基苯基-羰基氨基)-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；
N6-(4-氯苯基-羰基氨基)-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；
N6-(苯基-羰基氨基)-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；
N6-(苄基氨基甲酰基氨基)-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；
N6-(4-磺酰氨基-苯基氨基甲酰基)-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；
N6-(4-乙酰基-苯基氨基甲酰基)-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；
N6-((R)-α-苯基乙基氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基脲酰胺；
N6-((S)-α-苯基乙基氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基脲酰胺；
N6-(5-甲基-异噁唑-3-基-氨基甲酰基)-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；
N6-(1,3,4-噻二唑-2-基-氨基甲酰基)-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；
N6-(4-正丙氧基-苯基氨基甲酰基)-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；
N6-双-(4-硝基苯基氨基甲酰基)-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；和
N6-双-(5-氯-吡啶-2-基-氨基甲酰基)-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺。
更具体地公开的将根据本公开内容使用的A3AR激动剂包括：
2-氯-N6-(3-碘苄基)-9-[5-(甲基酰氨基)-β-D-呋喃核糖基]-腺嘌呤，也称为2-氯-N6-(3-碘苄基)-腺苷-5’-N-甲基脲酰胺或缩写为C1-IB-MECA；
N6-(3-碘苄基)-2-甲基氨基-9-[5-(甲基酰氨基)-β-D-呋喃核糖基]-腺嘌呤，也称为N6-(3-碘苄基)-腺苷-5’-N-甲基脲酰胺或称为1-脱氧-1-[6-[[(3-碘苯基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-甲基-D-呋喃核糖酰胺或缩写为IB-MECA；
N6-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)；
N6-(4-氨基-3-碘苄基)腺苷-5’-(N-甲基脲酰胺)(AB-MECA)。
特别优选的A3AR激动剂的实例是2-氯-N6-(3-碘苄基)-2-甲基氨基-9-[5-(甲基酰氨基)-β-D-呋喃核糖基]-腺嘌呤，也称为2-氯-N6-(3-碘苄基)-腺苷-5’-N-甲基脲酰胺或缩写Cl-IB-MECA。
在一些实例中，Cl-IB-MECA用于实现减脂效果。
在一个特定的实例中，Cl-IB-MECA用于治疗肥胖症。
当提及“A3AR别构调节剂”或“A3ARM”时，应被理解为指的是通过别构调节剂在受体的别构位点处的结合而正调节、活化或增加受体活性，受体的别构位点可以不同于内源性配体或其激动剂的结合位点。
在一个实例中，“调节”表示表现为以下的A3AR配体对受体的作用：通过化合物对受体的别构位点的结合，和/或通过腺苷或A3AR激动剂与正构结合位点的解离速率的降低，使A3腺苷受体的功效增加至少15％。
在一个实例中，该调节是通过为咪唑并喹啉衍生物的A3AR别构调节剂(A3ARAM)。
在一个实例中，A3ARAM或咪唑并喹啉衍生物具有以下通式(VII)：
其中：
-R1代表在芳香族环处被一个或更多个取代基任选地取代的芳基或烃芳基，该一个或更多个取代基选自由以下组成的组：C1-C10烷基(C1-C10alkyl)、卤素、C1-C10烃醇(C1-C10alkanol)、羟基、C1-C10酰基、C1-C10烃氧基、C1-C10烃氧基羰基、C1-C10烃氧基烃基、C1-C10硫代烃氧基、C1-C10烃基醚、氨基、酰肼基、C1-C10烃基氨基、吡啶硫基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、硫代、C1-C10烃硫基、乙酰氨基、磺酸；或所述取代基可以一起形成稠合到所述芳基的环烷基(cycloalkyl)或环烯基，该环烷基或环烯基任选地包含一个或更多个杂原子；条件是所述芳基不是未被取代的苯基基团；
-R2代表氢或选自由以下组成的组的取代基：C1-C10烷基(C1-C10 alkyl)、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C4-C10环烷基、C4-C10环烯基、五元至七元杂环芳香族环、C5-C10稠合的环烃基、双环芳香族环或杂芳香族环、C1-C10烃基醚、氨基、酰肼基、C1-C10烃基氨基、C1-C10烃氧基、C1-C10-烷氧羰基、C1-C10烃醇、C1-C10酰基、C1-C10硫代烃氧基、吡啶硫基、硫代和C1-C10烃硫基、乙酰氨基和磺酸；
以及其药学上可接受的盐。
根据一些实施方案，A3ARAM中的R1取代基具有以下通式(VIII)：
其中n是0或选自1-5的整数；优选地，n是0、1或2；并且
-可以是相同或不同的X1和X2选自氢、卤素、烃基、烃醇或烃氧基、茚满基、吡咯啉，条件是当所述n为0时，X1和X2不是氢。
在又一些另外的实例中，A3ARAM中的R1是具有以上式(VIII)的取代基，其中可以是相同或不同的X1或X2选自氢、氯、甲氧基、甲醇或具有式(VIIIa)或(VIIIb)的取代基：
其中Y选自N或CH。
在一些又另外的实例中，A3ARAM中的R2选自H、C1-10烃基、C4-10环烃基，烃基链可以是直链或支链或形成四至七元环烃基环。
在一个实例中，A3ARAM中的R2选自五至七元杂环芳香族环。
在一些实例中，A3ARAM中的R2取代基选自H、正戊基或具有下式(IX)的五元杂环芳香族环：
其中Z选自O、S或NH，优选地O。
根据一个实例，A3ARAM中的R2包含一个或更多个稠环，特别是如此以形成双环取代基。
在A3ARAM的上下文中可以用于形成取代基的双环化合物的非限制性实例包括双环[2.2.1]庚烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[4.1.0]庚-3-羧酸、双环[3.1.0]己-3-羧酸、双环[4.1.0]庚-2-羧酸、双环[3.1.0]己-2-羧酸和双环[2.2.1]庚-2-羧酸。
根据又一些其他实例，A3ARAM中的R2选自2-环己烯和3-环己烯。
下文列出了可以用作A3AR的别构调节剂的具体的咪唑并喹啉衍生物：
N-(4-甲基-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(4-甲氧基-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(4-氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(3-甲醇-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-([3,4-c]茚满)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(1H-吲唑-6-基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(4-甲氧基-苄基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(1H-吲哚-6-基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(苄基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(苯乙基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(3,4-二氯-苯基)-2-呋喃基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(3,4-二氯-苯基)-2--1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
N-(3,4-二氯-苯基)-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。
以上咪唑并喹啉衍生物被认为是别构调节剂，因为它们被示出一方面对于A1和A2A、A2B腺苷受体的正构结合位点具有减小的亲和力(如果有的话)，以及对于A3腺苷受体的正构结合位点具有减小的亲和力，并且另一方面对于A3腺苷受体的别构位点具有高亲和力[国际专利申请第WO07/089507号，通过引用并入本文]。
根据本公开内容的特别优选的咪唑并喹啉衍生物是N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(有时也称为缩写LUF6000或CF602)，其为A3AR别构调节剂。
在本文公开的通式的上下文中，用于各种术语的以下含义将被考虑：
术语“烃基(alkyl)”在本文中被用于指的是具有从1个至l0个碳原子且更优选地1个至6个碳原子的直链或支链的烃链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正庚基、辛基以及类似基团。
类似地，术语“烯基”和“炔基”表示分别具有从2个至10个或从3个至10个碳原子且更优选地2个至6个或3个至6个碳原子的直链或支链的烃链，烯基或炔基具有至少一个不饱和键。
烷基、烯基或炔基取代基可以被含杂原子的基团取代。因此，应该理解，虽然没有明确陈述，但上下文中定义的任何烃基变型(alkyl modifications)，例如烃硫基(alkylthio)、烃氧基(alkoxy)、烃醇(akanol)、烃基胺(alkylamine)等，还包括相应的烯基或炔基变型，例如烯硫基、烯氧基、烯醇、烯胺，或分别地炔硫基、炔氧基、炔醇、炔胺。
术语“芳基”表示具有单环(例如苯基)或多于一个稠环(例如萘基或蒽基)的具有5至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团。优选的芳基包括苯基、茚满基、苯并咪唑。
术语“烃芳基(alkaryl)”指的是在亚烃基部分中优选地具有从1个至l0个碳原子且在芳基部分中优选地具有从6个至14个碳原子的-亚烃基-芳基基团。这样的烃芳基基团通过苄基、苯乙基及类似基团示例。
术语“被取代的芳基”指的是被从1个至3个如以上定义的取代基取代的芳香族部分。多种取代基是可能的，如本领域技术人员所理解的。尽管如此，一些优选的取代基包括而不限于卤素、(被取代的)氨基、硝基、氰基、烃基、烃氧基、酰氧基或烃醇、磺酰基、亚磺酰基。
术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”指的是氟、氯、溴和碘，优选地氯。
术语“酰基”指的是基团H-C(O)-以及烃基-C(O)-。
术语“烃醇(alkanol)”指的是基团-COH以及烷-OH,“烃(alk)”表示亚烷基(alkylene)链、亚烯基链或亚炔基链。
术语“烃氧基”在本文中被用于意指-O-烃基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基及类似基团。
术语“烃硫基”在本文中被用于意指-S-烃基，包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基及类似基团。
术语“烃氧基烃基”在本文中被用于意指-烃基-O-烃基，包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、异丁氧基甲基、叔丁氧基甲基及类似基团。
术语“环烃基(cycloalkyl)”在本文中被用于意指环状烃基团，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及类似基团。
术语“烃氧羰基”在本文中被用于意指-C(O)O-烃基，包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基及类似基团。
术语“稠合的环烃基”在本文中被用于意指包含至少两个脂肪族环的任何化合物或取代基，所述至少两个脂肪族环在单个原子处(以形成螺环部分)、在两个相互键合的原子处或跨过一系列原子连接(桥头)连接。稠环可以包括任何双环、三环以及多环部分。根据本公开内容的一些实施方案，双环取代基是优选的。
本公开内容还利用A3AR选择性配体诸如以上描述的化合物的生理学上可接受的盐。“生理学上可接受的盐”指的是通常用于制药工业中的任何无毒的碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，包括钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、钡铵盐和鱼精蛋白锌盐，这些盐通过本领域已知的方法制备。该术语还包括无毒的酸加成盐，其通常通过使配体与合适的有机酸或无机酸反应来制备。酸加成盐是保持游离碱的生物效力和定性性质并且没有毒性或没有以其他方式不合意的盐。实例包括衍生自矿物酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及类似酸的酸以及其他。有机酸包括酒石酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、苹果酸、丙二酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、乙醇酸、葡糖酸、丙酮酸、琥珀酸、水杨酸和芳基磺酸例如对甲苯磺酸以及其他。
A3AR配体可以以单剂量(一次药物处理)或作为连续治疗被施用，持续经过数天、数周或甚至数月的时段。
在一个实例中，A3AR配体被用于长期治疗(慢性治疗和/或慢性状况的治疗)。
在本公开内容的上下文中，长期治疗应理解为涵盖持续至少数天、数周或数月的治疗窗口，直到例如任何医生熟知的参数显示出足够的脂肪减少。
此外，在本公开内容的一些实例的上下文中，长期治疗(long term treatment)涵盖慢性治疗(chronic treatment)，例如，有时甚至在没有设想的治疗终点的情况下长期每天施用。在一些实例中，长期治疗包括至少一周的A3AR配体的每天施用，有时一个月的每天治疗，有时至少2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或甚至12个月的配体的每天施用。
当提及由A3AR配体“治疗”时，应理解为是指导致受试者健康状况的医学上显著改善的任何期望的药理学和生理学效果，如肥胖症领域中已知的参数所确定的。例如，改善可以通过受试者的总身体质量水平或体脂质量水平降低至少1％、有时5％来确定。
在一些实例中，治疗是对被定义为患有与过量外周脂肪堆积相关的状况，例如脂肪组织过量的受试者的治疗。
在一些实例中，该治疗实际上是预防性治疗，用于易于体重增加或有体重增加趋势的受试者。有时，用A3AR配体的治疗可以是在另一种已知引起(例如作为副作用)体重增加的治疗之后或与之组合。
A3AR配体可以每天被施用或以在施用之间有一天或更多的间隔时间被施用。在一种实施方案中，A3AR配体每天被使用，用于慢性治疗。
A3AR配体可以全身地或局部地被施用。为此，将A3AR配体与药学上可接受的载体组合以形成适合于特定施用模式并且包含有效量的A3AR配体的药物组合物。
术语“药学上可接受的载体”意指惰性、无毒材料中的任一种，惰性、无毒材料不与A3AR配体反应并且可以添加到配体以促进其递送到受试者。
在一种实施方案中，载体是可接受用于制备用于口服施用的单位剂型的载体。
口服制剂可以呈丸剂、胶囊的形式，呈糖浆、乳剂、芳香粉末的形式和其它各种形式。载体有时基于制剂的期望形式被选择。载体有时还可以具有改善活性成分向目标组织的递送或渗透的作用，用于改善药物的稳定性，用于减缓清除速率，用于赋予缓释性质，用于减少不期望的副作用等。载体还可以是使制剂稳定的物质(例如防腐剂)，用于为制剂提供可食用的风味的物质等。载体可以是任何常规使用的那些载体并且仅受化学-物理考虑因素和施用途径限制，所述化学-物理考虑因素是例如溶解度和缺少与A3AR配体的反应性。载体可以包括添加剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药理学上相容的载体。此外，载体可以是佐剂，佐剂定义为以可预测的方式影响活性成分的作用的物质。
适合于口服施用的载体的典型实例包括(a)在合适的液体例如Cremophor RH40或甲基纤维素(例如Methocel A4M Premium)中的悬浮液或乳剂；(b)胶囊(例如含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂的普通的硬壳或软壳的明胶类型)、片剂、锭剂(其中活性物质在调味料中，例如蔗糖和阿拉伯胶或黄著胶，或活性物质在惰性基质中，例如明胶和甘油)和糖锭，每种含有预先确定量的黄著胶作为固体或粒剂；(c)粉末；(d)溶液，典型地当与增溶的增强剂组合时；(e)脂质体制剂；以及其他。
A3AR配体以有效实现至少一种减脂效果的量使用。根据本公开内容，“有效量”可以通过向多于一个测试受试者者施用各种量的A3AR配体并且然后将响应(例如组合若干有益效果)绘制为量的函数来容易地确定。有时，待被使用的量可以取决于多种因素，比如施用模式、年龄、重量、体表面积、性别、健康状况和受试者的遗传因素、其他施用的药物；等等。
A3AR配体的有效量可以通过单位剂型来定义。术语“单位剂型”指的是适于作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理上的分散单元，每一个单元含有计算为产生期望的治疗效果的预先确定的量的活性材料与合适的药学赋形剂的组合。
当A3AR配体是A3AR激动剂时，有效量可以是例如至少约10mg/天、例如在每天治疗一次的治疗方案中至少约10mg、至少约5mg每天两次、至少约3.3mg每天三次的量等等。
至少约10mg/天的剂量可以是至少约15mg/天、至少约20mg/天、至少约25mg/天的剂量。在一些实施方案中，剂量是25±5mg/天。
无论施用次数如何，向患者一天给予的A3AR配体的总量在本文中被称为“每天治疗剂量”。
因此，在一个实例中，A3AR配体被配制成单位剂型，用于施用至少10mg/天的每天治疗剂量。在剂型被意图用于以包含每天n剂的治疗方案施用至受试者的情况下，则单位剂型可以包括每天治疗剂量的1/n部分(例如，在预期的每天治疗剂量是20mg且治疗方案是每天两次的情况下，则每个单位剂型将具有10mg的剂量；或在预期的每天治疗剂量是25mg且治疗方案是每天两次的情况下，则每个单位剂型将具有12.5mg的剂量)。
在一些实例中，A3AR配体与抗肥胖症治疗联合施用。在本公开内容的上下文中，抗肥胖症治疗可以包括本领域已知的任何治疗，包括饮食计划和特殊饮食、身体锻炼计划、药物治疗、减肥手术、减重装置。
在一些实例中，A3AR配体与商业上可获得和医学上可接受的减重药物联合使用。市售和FDA批准的药物的实例包括奥利司他(Alli，Xenical)、氯卡色林(Lorcaserin)(Belviq)、芬特明和托吡酯(Qsymia)、安非他酮和纳曲酮(Contrave)、利拉鲁肽(Saxenda，Victoza)。
应当理解，如果在被诊断患有肥胖症或体重指数(BMI)为30或更高的受试者中，与治疗开始前的体重相比，总体重减轻至少3％、有时减轻至少4％、或减轻至少5％，则认为治疗是有效的。在一些实例中，有效的治疗是在治疗开始前的总体重减轻至少3％至6％之间或5％至10％之间的治疗。
如本文使用的，除非上下文另外清楚指明，否则形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括单数以及复数指代物。例如，术语“A3AR配体”包括一种或更多种能够直接地或间接地、完全地或部分地特定影响A3AR的活性的化合物。
此外，如本文所使用的，术语“包括”意图意指，组合物包括所引用的活性剂，即A3AR配体，但不排除其他要素，例如生理学上可接受的载体和赋形剂以及其他活性剂。术语“基本上由…组成”被用于定义包括所引用的要素，但排除可以对减脂效果中的任一种具有基本意义的其他要素的组合物。“由…组成”将从而意指排除不止其他要素中的痕量要素。由这些过渡术语中的每一个术语所定义的实施方案在本发明的范围内。
此外，所有数值，例如当提及构成包含A3AR配体作为活性成分的组合物的要素的量或范围时，是近似值，该近似值从所述值变化(+)或(-)多达20％，有时变化多达10％。应理解的是，即使并非总是明确地陈述，所有数字符号之前都有术语“约”。
现在将在根据本发明进行的以下实验描述中示例本发明。应被理解的是，这些实施例意图是说明性的，而不是限制性的。明显地，这些实施例的许多修改和变型鉴于以上教导是可能的。因此，应理解的是，在所附权利要求的范围内，本发明可以以无数种可能的方式来实践，而不是如下文具体地描述的。
非限制性实施例
实施例1–CF 102对3T3-L1脂肪细胞增殖的影响
3T3-L1前脂肪细胞购自美国典型培养物保藏中心(ATCC；Manassas,VA,USA)。将前脂肪细胞在补充有10％新生小牛血清(Hyclone)和抗生素(Hyclone)的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM；Hyclone，South Logan，UT，USA)中在37℃在5％CO2中维持。
为了诱导脂肪细胞分化，将前脂肪细胞置于24孔板中。汇合后，更换培养基，并添加10μg/ml胰岛素、1μM DEX和0.5mM IBMX。两天后，将培养基换成补充有10％FBS和10μg/ml胰岛素的基础培养基。培养基每2天更换一次，为期8-14天。
为了评价细胞增殖，使用3H-胸苷掺入测定。将3T3-L1细胞(5000个细胞/孔)与5或10nM CF102在96孔板中一起孵育48小时。将每个孔用1mCi的3H-胸苷脉冲持续最后24小时。收获细胞，并在LKB液体闪烁计数器(LKB,Piscataway,NJ,USA)中确定3H-胸苷摄取。
结果：
图1描绘了CF102对3T3-L1脂肪细胞增殖的剂量依赖性抑制作用。与对照测量结果相比，与CF102 5nM和10nM孵育的脂肪细胞分别显示出超过20％和40％的减少。
实施例2–CF102对3T3-L1脂肪细胞中脂质产生的影响
将前脂肪细胞在含有10μg/ml胰岛素、1μM DEX和0.5mM IBMX的分化培养基(DMEM高葡萄糖+10％FBS)中孵育，并用5nM CF102处理48h以评价其潜在的抗脂肪形成作用。
通过用油红O(Oil-Red-O)染色来评价脂滴的积累。简而言之，用PBS洗涤细胞，用3.7％HCHO孵育1小时，并且然后用油红O溶液孵育45分钟。将细胞充分清洗以去除多余的油红O，用Leica相机在Olympus显微镜下观察和拍照。为了定量脂质积累，将细胞溶解在异丙醇中，并在Dynatech Corp.的Microelisa读取器(Chantilly,VA)上读取在595nm处的光密度。脂滴的聚集程度与光密度成正比。
在显微镜下可以看到脂滴的聚集，并且可见于图2A-图2B，其中图2A显示了对照测量的显微图像，并且图2B显示了来自用5nM的CF102处理的前脂肪细胞的脂滴的显微图像。
结果：
图3描绘了预先暴露于5nM的CF102的细胞的脂质积累的抑制。数据表示为媒介物处理组(对照)与CF102处理组在595nm处的OD值。(p＝0.01)。
实施例3–CF102对高脂肪饮食(HFD)小鼠对比常规饮食喂养的小鼠的体重的影响
因为肥胖症引起的并发症诸如糖尿病和心血管疾病通常需要几十年，所以替代动物模型对于研究肥胖症的分子方面及其病理生理学效应非常重要。越来越受到关注的这些模型之一是小鼠饮食诱导的肥胖症模型。本方案旨在评价CF102在饮食诱导的肥胖症的体内小鼠模型中的作用。
小鼠
使用的小鼠是C57BL/6J雄性，4-6周龄(The Jackson Laboratory,stock000664)。
饮食
60千卡％脂肪饮食(Research Diets,D12492i)
CF102治疗
将研究两种类型的治疗，预防性治疗和治疗性治疗。
实验设计：
第I组-第II组：未经实验的动物(n＝20)用常规饮食喂养，作为对照组，并被定义为“瘦饮食(Lean Diet)”。12周后，将小鼠分成2组(每组n＝10只)，第一组每天口服施用CF102(Can-Fite BioPharma,Cat#A14402-10；100g/Kg)治疗4周，并且第二组仅施用媒介物。
第III组-第IV组-未经实验的小鼠(n＝20)用HFD喂养12周。12周后，将小鼠分成2组(每组n＝10只)，第一组每天口服施用CF102(Can-Fite BioPharma,Cat#A14402-10；100μg/Kg)治疗4周，并且第二组仅施用媒介物。
结果和分析
在瘦饮食组，与对照相比，CF102导致动物体重减轻。
具体来说，图4A显示，与未处理的未经实验小鼠相比，用CF102治疗的处于瘦饮食的未经实验小鼠没有表现出任何体重减轻。然而，如图4B所示，处于HFD的小鼠在用CF102治疗后表现出显著(p<0.001)的体重减轻效果(箭头指示治疗开始点)。
实施例4–CF602(A3AR别构调节剂)对糖尿病大鼠体重的影响
糖尿病是肥胖症的并发症之一。因此，还评价了A3AR配体对糖尿病模型体重的影响。
方法：
向Sprague Dawley雄性大鼠(8-10周龄)IP施用在柠檬酸盐缓冲液中的60mg/kg剂量水平的链脲佐菌素(STZ)，以建立糖尿病模型。只有血糖水平高于250mg/dL的动物被纳入研究。别构A3AR配体CF602以100μg/kg的剂量每天口服施用两次，持续五天。5天后监测体重。
结果：
图5显示了与基线相比的体重变化，即治疗结束时的体重减去治疗前的体重(即差值)。在经CF602治疗的动物中，体重减轻是显著的(p<0.03)。
Claims (22)
1.一种A3腺苷受体(A3AR)配体，所述A3AR配体用于实现选自以下的至少一种减脂效果：
(a)减轻受试者的体重；
(b)减少受试者的体脂质量；
(c)治疗受试者的肥胖症；和
(d)抑制受试者的脂肪细胞增殖。
2.根据权利要求1所述的用于使用的A3AR配体，其中所述配体呈适于对所述受试者每天施用的剂型。
3.根据权利要求2所述的用于使用的A3AR配体，其中所述剂型适于一天一次或两次施用。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于使用的A3AR配体，其中所述配体呈适于口服施用的剂型。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于使用的A3AR配体，其中所述A3AR配体是A3AR激动剂。
6.根据权利要求5所述的用于使用的A3AR配体，其中所述A3AR激动剂选自由以下组成的组：N6-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)、N6-(4-氨基-3-碘苄基)腺苷-5’-(N-甲基脲酰胺)(AB-MECA)、N6-(3-碘苄基)-腺苷-5’N-甲基脲酰胺(IB-MECA)和2-氯-N6-(3-碘苄基)-腺苷-5’-N-甲基脲酰胺(Cl-IB-MECA)。
7.根据权利要求6所述的用于使用的A3AR配体，其中所述A3AR激动剂是Cl-IB-MECA。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的用于使用的A3AR配体，其中所述A3AR配体是A3AR别构调节剂。
9.根据权利要求8所述的用于使用的A3AR配体，其中所述A3AR别构调节剂选自由以下组成的组：
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；和
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用于使用的A3AR配体，所述A3AR配体与抗肥胖症治疗联合。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和作为活性成分的A3AR配体，A3AR配体以有效实现选自以下的至少一种减脂效果的量：
-减轻受试者的体重；
-减少受试者的体脂质量；
-治疗受试者的肥胖症；
-抑制受试者的脂肪细胞增殖。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，呈适合于向所述受试者每天施用所述A3AR配体的剂型。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，呈适合于一天施用一次或两次的剂量。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于所述受试者的慢性治疗。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物呈适于口服施用的剂型。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的药物组合物，其中所述A3AR配体是A3AR激动剂。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述A3AR激动剂是C1-IB-MECA。
18.根据权利要求11至17中任一项所述的药物组合物，其中所述A3AR配体是A3AR别构调节剂。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述A3AR别构调节剂是N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(CF602)。
20.一种用于治疗受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的A3AR配体，所述量有效实现选自以下的至少一种减脂效果：
-减轻所述受试者的体重；
-减少所述受试者的体脂质量；
-治疗所述受试者的肥胖症；
-抑制受试者的脂肪细胞增殖。
21.根据权利要求20所述的方法，所述方法用于治疗肥胖症。
22.一种试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)含有A3AR配体的根据权利要求11至19中任一项所述的药物组合物；
(b)所述药物组合物实现至少一种以下效果的使用说明：
-减轻所述受试者的体重；
-减少所述受试者的体脂质量；
-治疗所述受试者的肥胖症；
-抑制受试者的脂肪细胞增殖。
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