JP5339916B2 - 骨関節炎の治療におけるａ３アデノシン受容体アゴニストの使用 - Google Patents

骨関節炎の治療におけるａ３アデノシン受容体アゴニストの使用 Download PDF

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Description

本発明は、骨関節炎の療法および特に治療法に関する。
過去には変形性関節炎として知られた骨関節炎は、関節炎の最も一般的な形態である。骨関節炎は、関節の異常または損傷の後で、あるいは関節の損傷なしに起こる関節の疾患である。この疾患は、関節の軟骨の劣化に伴って生じる。時間とともに、関節において骨の末端を覆っている軟骨は破壊され始め、完全にすり減ってしまう可能性があり、骨同士がこすれ、痛みを生じる。関節の痛みから、周囲の筋肉は使用が減り、したがって筋力は弱る。
骨関節炎の通常の症状は、硬直、動きの制限、痛みおよび関節の変形であり、侵された関節は、浮腫、火照り、関節の異常な肥大を呈する。
骨関節炎の罹患率は男性でも女性でも同様である。しかし、女性においては非常に多くの関節が侵される一方で、男性は股関節が高い頻度で罹患する。骨関節炎の危険因子は、加齢(罹患率は年齢とともに顕著に増加する)、肥満、先天性股関節形成異常、不慮の、または運動による外傷、関節炎の病歴、薬剤、特定の職業群、外科手術および遺伝を含む。骨関節炎自体は、生活にそれほど影響を与えないが、長期にわたって継続する慢性の骨関節炎は、関節の痛みおよび変形を起こし、したがって生活の質が低下する。特に膝の骨関節炎は、慢性の身体障害の主要な原因として知られる。
多様な薬剤および治療方法が開発され、骨関節炎の治療に使用された。治療の主な目的は、痛みの軽減、関節の機能の維持および関節の機能的障害による身体障害の予防である。
米国特許第5688774号 米国特許第5773423号 米国特許第5573772号 米国特許第5443836号 米国特許第6048865号 国際公開第95/02604号パンフレット 国際公開第99/20284号パンフレット 国際公開第99/06053号パンフレット 国際公開第97/27173号パンフレット 国際公開第01/19360号パンフレット 米国特許出願第20050101560号広報 Fishman P. et al., Tolerability, pharmacokinetics, and concentration-dependent hemodynamic effects of oral CF101 (oral IB-MECA), an A3 adenoshine receptor agonist, in healthy young men Int J Clin Pharmacol Ther. 42:534〜542頁、2004年 E.W. Martin、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES、MacK Pub Co.(1990年6月)
現在、この軟骨の損傷の影響を後退させる治療法は知られていない。逆に、骨関節炎の療法は主に症状の治療を対象とする。この点に関して、骨関節炎は、プロスタグランジン合成を抑制する機能を有する副腎皮質ステロイド型の抗炎症物質(ヒドロコルチゾンおよびベタメタゾンなど)を使用し、ならびに抗炎症作用のみならず鎮痛作用も有する、非常に多くの非ステロイド系の抗炎症剤(ジクロフェナク、アスピリンおよびイブプロフェンなどのNSAIDs)を用いて治療されてきた。しかし、これらの深刻な副作用のために、これらの薬剤は特に慎重に使用される。
したがって、骨関節炎の新規な治療法の探求および開発が継続的に必要である。
本発明は、哺乳動物対象における骨関節炎治療用医薬組成物の調製のためのA3アデノシン受容体アゴニスト(A3ARアゴニスト)の使用を提供する。
さらに、本発明は哺乳動物対象における骨関節炎の治療方法を提供し、該方法は前記治療を必要とする前記対象に、骨関節炎の進行を治療または予防するのに有効な量のA3ARアゴニストを投与することを含む。
その上さらに本発明は、有効成分としてのA3ARアゴニストおよび医薬として許容しうる担体を含む、哺乳動物対象における骨関節炎の治療用医薬組成物を提供する。
A3ARアゴニストの治療的使用は、単独または時にはメトトレキサート(MTX)、ステロイド、NSAIDSなどの他の薬剤と組み合わせてもよい。
本発明を理解し、実際にどのように実行できるかを理解するために、限定されない実施例のみを用い、添付の図面を参照しながら好ましい実施形態を以下に説明する。
本発明を、骨関節炎の治療を必要とする対象にA3ARアゴニストを投与することを含む骨関節炎の治療方法に関連して、以下の詳細な説明に記載する。前記治療方法に加えて、さらに骨関節炎に苦しむ対象に投与するための医薬組成物、ならびに有効量のA3ARアゴニストおよび医薬として許容しうる担体を含む骨関節炎治療用医薬組成物の調製のための、A3ARアゴニストの使用もまた本発明内に含まれることに留意すべきである。
本明細書および特許請求の範囲において使用される「ある(a、an)」および「該(the)」の形態は、文脈の中で明確に指示されない限り、単数ならびに複数を示す。例えば、「あるA3ARアゴニスト」という用語は、1種または複数のアゴニストを含む。
さらに、本明細書中で使用する「含む(comprising)」という用語は、方法または組成物が列挙された要素を含むことを意味するが、他の要素の排除は意味しない。同様に、「本質的に〜からなる(consisting essentially of)」は、列挙された要素を含むが、骨関節炎に対する本質的に重要な治療活性を有すると思われる他の要素は排除する方法および組成物を定義するために使用される。例えば、本質的にA3ARアゴニストからなる組成物は、このような活性を有する他の有効成分を含まない、またはほんのわずかな量(骨関節炎について取るに足りない効果しか有さない量)しか含まない。また、本明細書中で定義される本質的にA3ARアゴニストからなる組成物は、単離および精製方法による微量の混入物質、リン酸緩衝生理食塩水などの医薬として許容しうる担体、賦形剤、保存料などは排除しない。「からなる」は他の要素の微量要素を超える排除を意味するものとする。これらの変遷した用語それぞれによって定義される実施形態は本発明の範囲内である。
さらに、すべての数値、例えばこれらの濃度または用量または範囲は、標準値の20%まで、時には10%までで正または負に変化する近似値である。常に明確に示されていなくても、すべての数値表示には「約」の用語が前に付くと理解するべきである。また、常に明確に示されてはいないが、本明細書中に記載の試薬は単なる例示であり、このような同等物が当分野では公知であることを理解するべきである。
本発明により、骨関節炎を有する哺乳動物対象における骨関節炎の治療方法が提供され、該方法は前記対象に有効量のA3ARアゴニストを投与することを含む。
本発明の文脈において、「治療」という用語は疾患症状を後退させるために骨関節炎を治療すること、骨関節炎の進行を予防すること、ならびに骨関節炎あるいはこれらの症状の1つまたは複数を処理および/または改善することを含む。したがって、治療はA3ARアゴニストの治療的有効量を投与し、所望の治療効果を達成することを指す。所望の治療効果は、これらに限定するものではないが、対象の運動性の向上、関節の腫れおよび圧痛の緩和、関節および周囲組織の劣化の遅延および防止、骨関節炎の慢性期のために起こる任意の不可逆的損傷の遅延、疾患の急性発作間の緩和期間の延長、骨関節炎の重篤性の軽減または回復、あるいは骨関節炎のより迅速な回復形態の提供ならびに以下の症状:硬直、痛みおよび関節の変形、関節の浮腫、火照りおよび関節の異常な肥大またはこのような症状の持続をこれらが起こる前に防止することのいずれか1つの減少を含み得る。
本発明の文脈において、治療は骨関節炎の進行の防止(例えば、運動選手などの疾患の進行非常に起こりやすい対象において)ならびに疾患の結果として軟骨に生じる損傷の回復をさらに含む。
A3ARアゴニストに関しては、このような化合物は当分野では公知であり、容易に利用できる。一般的に、A3ARアゴニストはアデノシンA3受容体(「A3R」)に特異的に結合できる任意の化合物であり、その結果全体的にまたは部分的に前記受容体が活性化され、したがって治療的効果(この特定の場合には抗骨関節炎効果)をもたらす。A3ARアゴニストは、したがってA3ARの結合および活性化を介してその主要効果を発揮する分子である。これは、投与されている容量においてA3ARアゴニストが本質的にA3Rのみと結合し、これを活性化することを意味する。:好ましい実施形態において、A3ARアゴニストはヒトA3ARに対して1000nM未満の、望ましくは500nM未満、有利には200nMおよびさらに100nM未満、通常は50nM、好ましくは20nM、より好ましくは10nMおよび理想的には5nM未満の結合親和性(Ki)を有する。Kiが低ければ低いほど、A3Rの活性化に有効であると思われ、したがって治療効果を達成するA3ARアゴニストの(使用できる)用量も少なくなる。
いくつかのA3ARアゴニストはまた、親和力のより低い(すなわちKiがより高い)他の受容体と相互作用し、活性化できることに注目すべきである。本発明の文脈において、他のいずれのアデノシン受容体に対する親和性よりもA3Rに対する親和性が少なくとも3倍(すなわち、A3Rに対するKiが少なくとも3分の1である)、好ましくは10倍、望ましくは20倍および最も好ましくは少なくとも50倍高い場合にこの分子をA3ARアゴニスト(すなわち、A3Rと結合しこれを活性化することを介してその主要な効果を発揮する分子)と見なすことができる。
ヒトA3Rに対するA3ARアゴニストの親和性、ならびに他のヒトアデノシン受容体に対するA3ARアゴニストの相対的親和性は、結合分析などの多くの分析法によって測定できる。結合分析の例としては、受容体を有する膜または細胞を提供することおよび結合している放射性アゴニストに取って代わるA3ARアゴニストの能力を測定すること;個々のヒトアデノシン受容体を示す細胞を利用すること、機能的分析においてA3ARアゴニストの活性化能力または非活性化能力、場合によってはcAMPのレベルの増減を測定することによるアデニル酸シクラーゼについての効果などの下流シグナル伝達事象を測定すること;などを含む。明らかに、投与されたA3ARアゴニストの量がA3ARアゴニストの血中濃度が他のアデノシン受容体のKiに匹敵するレベルに達するほどに増加する場合、これらの受容体の活性化がA3Rの活性化に加えて、投与の後に起こりうる。したがってA3ARアゴニストは、到達される血中濃度が本質的にA3Rの活性化のみを起こすような用量で投与されることが好ましい。
いくつかのA3ARアゴニストの特徴およびこれらの調製方法は、とりわけ特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、に記載されており、これらはすべて本明細書中に援用される。
以下の例は、特許文献１の、第4欄67行から第6欄16行;第5欄40から45行目;第6欄21から42行;第7欄1から11行;第7欄34から36行;および第7欄60から61行に明示される。
N6-(3-ヨードベンジル)-9-メチルアデニン;
N6-(3-ヨードベンジル)-9-ヒドロキシエチルアデニン;
R-N6-(3-ヨードベンジル)-9-(2,3-ジヒドロキシプロピル)アデニン;
S-N6-(3-ヨードベンジル)-9-(2,3-ジヒドロキシプロピル)アデニン;
N6-(3-ヨードベンジルアデニン-9-イル)酢酸;
N6-(3-ヨードベンジル)-9-(3-シアノプロピル)アデニン;
2-クロロ-N6-(3-ヨードベンジル)-9-メチルアデニン;
2-アミノ-N6-(3-ヨードベンジル)-9-メチルアデニン;
2-ヒドラジド-N6-(3-ヨードベンジル)-9-メチルアデニン;
N6-(3-ヨードベンジル)-2-メチルアミノ-9-メチルアデニン;
2-ジメチルアミノ-N6-(3-ヨードベンジル)-9-メチルアデニン;
N6-(3-ヨードベンジル)-9-メチル-2-プロピルアミノアデニン;
2-ヘキシルアミノ-N6-(3-ヨードベンジル)-9-メチルアデニン;
N6-(3-ヨードベンジル)-2-メトキシ-9-メチルアデニン;
N6-(3-ヨードベンジル)-9-メチル-2-メチルチオアデニン;
N6-(3-ヨードベンジル)-9-メチル-2-(4-ピリジルチオ)アデニン;
(1S,2R,3S,4R)-4-(6-アミノ-2-フェニルエチルアミノ-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2,3-トリオール;
(1S,2R,3S,4R)-4-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2,3-トリオール;
(±)-9-[2α,3α-ジヒドロキシ-4β-(N-メチルカルバモイル)シクロペント-1β-イル)]-N6-(3-ヨードベンジル)-アデニン;
2-クロロ-9-(2'-アミノ-2',3'-ジデオキシ-β-D-5'-メチル-アラビノ-フロンアミド)-N6-(3-ヨードベンジル)アデニン;
2-クロロ-9-(2',3'-ジデオキシ-2'-フルオロ-β-D-5'-メチル-アラビノ フロンアミド)-N6-(3-ヨードベンジル)アデニン;
9-(2-アセチル-3-デオキシ-β-D-5-メチル-リボフロンアミド)-2-クロロ-N6(3-ヨードベンジル)アデニン;
2-クロロ-9-(3-デオキシ-2-メタンスルホニル-β-D-5-メチル-リボフロンアミド)-N6-(3-ヨードベンジル)アデニン;
2-クロロ-9-(3-デオキシ-β-D-5-メチル-リボフロンアミド)-N6-(3-ヨードベンジル)アデニン;
2-クロロ-9-(3,5-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキシル-β-D-5-リボフラノシル)-N6-(3-ヨードベンジル)アデニン;
2-クロロ-9-(2',3'-O-チオカルボニル-β-D-5-メチル-リボフロンアミド)-N6-(3-ヨードベンジル)アデニン;
9-(2-フェノキシチオカルボニル-3-デオキシ-β-D-5-メチル-リボフロンアミド)-2-クロロ-N6-(3-ヨードベンジル)アデニン;
1-(6-ベンジルアミノ-9H-プリン-9-イル)-1-デオキシ-N,4-ジメチル-β-D-リボフラノシドウロンアミド;
2-クロロ-9-(2,3-ジデオキシ-β-D-5-メチル-リボフロンアミド)-N6-ベンジルアデニン;
2-クロロ-9-(2'-アジド-2',3'-ジデオキシ-β-D-5'-メチル-アラビノ-フロンアミド)-N6-ベンジルアデニン;
2-クロロ-9-(β-D-エリスロフラノシド)-N6-(3-ヨードベンジル)アデニン;
N6-(ベンゾジオキサンメチル)アデノシン;
1-(6-フルフリルアミノ-9H-プリン-9-イル)-1-デオキシ-N-メチル-β-D-リボフラノシドウロンアミド;
N6-[3-(L-プロリルアミノ)ベンジル]アデノシン-5'-N-メチルウロンアミド;
N6-[3-([3-アラニルアミノ)ベンジル]アデノシン-5'-N-メチルウロンアミド;
N6-[3-(N-T-Boc-β-アラニルアミノ)ベンジル]アデノシン-5'-N-メチルウロンアミド
6-(N'-フェニルヒドラジニル)プリン-9-β-リボフラノシド-5'-N-メチルウロンアミド;
6-(O-フェニルヒドロキシルアミノ)プリン-9-β-リボフラノシド-5'-N-メチルウロンアミド;
9-(β-D-2',3'-ジデオキシエリスロフラノシル)-N6-[(3-β-アラニルアミノ)ベンジル]アデノシン;
9-(β-D-エリスロフラノシド)-2-メチルアミノ-N6-(3-ヨードベンジル)アデニン;
2-クロロ-N-(3-ヨードベンジル)-9-(2-テトラヒドロフリル)-9H-プリン-6-アミン;
2-クロロ-(2'-デオキシ-6'-チオ-L-アラビノシル)アデニン;および
2-クロロ-(6-チオ-L-アラビノシル)アデニン。
特許文献２の第6欄39行から第7欄14行において、式:
Figure 0005339916
(式中、
X1が、RaRbNC(=O)であり、RaおよびRbは同一または異なっていてよく、水素、C1〜C10のアルキル、アミノ、C1〜C10のハロアルキル、C1〜C10のアミノアルキルおよびC3〜C10のシクロアルキルからなる群から選択され、
R2が、水素、ハロ、C1〜C10のアルキルオキシアミノ、C2〜C10のアルケニルおよびC2〜C10のアルキニルからなる群から選択され、および
R5が、R-およびS-1-フェニルエチル、非置換ベンジル基およびC1〜C10のアルキル、アミノ、ハロ、C1〜C10のハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、C1〜C10のアルコキシおよびスルホからなる群から選択される置換基により、1つまたは複数の部位が置換されたベンジル基からなる群から選択される)
を含む化合物が具体的に開示されている。
より具体的な化合物は、特にR2が水素またはハロの場合、とりわけ水素である場合、上記の式のRaおよびRbは同一または異なっていてよく、水素、C1〜C10のアルキルからなる群から選択される化合物を含む。
さらなる具体的な化合物は、特にR5が非置換のベンジルである場合Raが水素であり、R2が水素である化合物である。
より具体的な化合物はRbがC1〜C10のアルキルまたはC3〜C10のシクロアルキル、特にC1〜C10のアルキル、よりとりわけメチルであるような化合物である。
とりわけ特別には、Raが水素であり、RbがC1〜C10のアルキルまたはC3〜C10のシクロアルキルであり、R5が、R-およびS-1-フェニルエチルあるいはハロ、アミノ、アセトアミド、C1〜C10のハロアルキルおよびスルホからなる群から選択される置換基により、1つまたは複数の部位が置換されたベンジルであり、ここでスルホ誘導体がトリエチルアルミニウム塩などの塩である化合物である。
特許文献２に開示された特に好ましい化合物の例は、IB-MECAである。さらに、R2が式Rd-C=C-のC2〜C10のアルケニレンであり、RdがC1〜C8のアルキルである化合物がこの広報において特に注目される。さらに具体的には、R2が水素でない化合物であり、特にR2がハロ、C1〜C10のアルキルアミノまたはC1〜C10のアルキルチオであり、より好ましくはさらにRaが水素である場合、RbがC1〜C10のアルキルであり、および/またはR5が置換されたベンジルである化合物である。
このような具体的に開示された化合物には、2-クロロ-N6-(3-ヨードベンジル)-9-[5-(メチルアミド)-β-D-リボフラノシル]-アデニン、N6-(3-ヨードベンジル)-2-メチルアミノ-9-[5-(メチルアミド)-β-D-リボフラノシル]-アデニンおよびN6-(3-ヨードベンジル)-2-メチルチオ-9-[5-(メチルアミド)-β-D-リボフラノシル]-アデニンが挙げられる。
さらに特許文献２は、第7欄60行から第8欄6行にわたり、式:
Figure 0005339916
(式中、
XがOであり、
R6がRaRbNC(=O)であり、RaおよびRbは同一または異なっていてよく、水素、C1からC10のアルキル、アミノ、C1〜C10のハロアルキル、C1〜C10のアミノアルキルおよびC3〜C10のシクロアルキルからなる群から選択され、
R7およびR8は同一または異なっていてよく、C1〜C10のアルキル、R-およびS-1-フェニルエチル、非置換ベンジル基ならびにC1〜C10のアルキル、アミノ、ハロ、C1〜C10のハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、C1〜C10のアルコキシおよびスルホからなる群から選択される置換基により、1つまたは複数の部位が置換されたベンジル基からなる群から選択され、
R9はハロ、ベンジル、フェニルおよびC3〜C10のシクロアルキルからなる群から選択される)
を有する、修飾されたキサンチン-7-リボシドとしてのA3ARアゴニストを開示する。
特許文献８は、実施例19から33において
N6-(4-ビフェニル-カルボニルアミノ)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(2,4-ジクロロベンジル-カルボニルアミノ)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(4-メトキシフェニル-カルボニルアミノ)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(4-クロロフェニル-カルボニルアミノ)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(フェニル-カルボニルアミノ)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(ベンジルカルバモイルアミノ)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(4-スルホンアミド-フェニルカルバモイル)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(4-アセチル-フェニルカルバモイル)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-((R)-α-フェニルエチルカルバモイル)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-((S)-α-フェニルエチルカルバモイル)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル-カルバモイル)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル-カルバモイル)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(4-n-プロポキシ-フェニルカルバモイル)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-ビス-(4-ニトロフェニルカルバモイル)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;および
N6-ビス-(5-クロロ-ピリジン-2-イル-カルバモイル)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド
から選択される化合物を開示する。
本発明の一実施形態によれば、A3ARアゴニストは、アデノシンA3ARに結合し、これを活性化することによりその主要な効果を発揮する化合物であり、一般式(I):
Figure 0005339916
[式中、
R11はアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルもしくはシアノアルキルまたは以下の一般式(II):
Figure 0005339916
{式中、
Yは酸素、硫黄またはCH2を表し、
X11はH、アルキル、ReRfNC(=O)-またはHORg-
(式中、ReおよびRfは同一または異なっていてよく、水素、アルキル、アミノ、ハロアルキル、アミノアルキル、BOC-アミノアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、または一緒に結合して2個から5個の炭素原子を含む複素環を形成しており、
Rgはアルキル、アミノ、ハロアルキル、アミノアルキル、BOC-アミノアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される)を表し、
X12はH、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルキルアミドまたはヒドロキシアルキルであり、
X13およびX14は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アミド、アジド、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、ニトリロ、ニトロ、トリフルオロ、アリール、アルカリル、チオ、チオエステル、チオエーテル、-OCOPh、-OC(=S)OPhを表し、X13およびX14の両方は>C=Sに連結した酸素であり5員環を形成し、またはX12およびX13は式(III):
Figure 0005339916
(式中、R'およびR''は独立してアルキル基を表す)の環を形成している}の基を表し、
R12は、水素、ハロ、アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、アルキルアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、ピリジルチオ、アルケニル、アルキニル、チオおよびアルキルチオからなる群から選択され、
R13は、式-NR15R16
{式中、R15は、水素原子、またはアルキル、置換アルキルもしくはアリール-NH-C(Z)-(ZはO、Sまたは、Reが上記の意味を有するNRaである)から選択される基であり、
R15が水素である場合は、
R16は、非置換のまたは1つもしくは複数の部位がアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、アルコキシおよびスルホン酸またはこれらの塩からなる群から選択される置換基により置換された、R-およびS-1-フェニルエチル、ベンジル、フェニルエチルまたはアニリド基;ベンゾジオキサンメチル、フルフリル、L-プロピルアラニル-アミノベンジル、β-アラニルアミノ-ベンジル、T-BOC-β-アラニルアミノベンジル、フェニルアミノ、カルバモイル、フェノキシまたはシクロアルキルからなる群から選択され、あるいはR16は以下の式:
Figure 0005339916
の基であり、
あるいは、R15がアルキルまたはアリール-NH-C(Z)-である場合、R16は、ヘテロアリール-NRa-C(Z)-、ヘテロアリール-C(Z)-、アルカリル-NRa-C(Z)-、アルカリル-C(Z)-、アリール-NR-C(Z)-およびアリール-C(Z)-(Zは酸素、硫黄またはアミンを表す)からなる群から選択される}の基である]の範囲内にあるプリン誘導体、または上記の化合物の生理学的に許容しうる塩である。
本発明の好ましい一実施形態に従って、A3ARアゴニストは、一般式(IV):
Figure 0005339916
(式中、X1、R2'およびR5は上記の定義通りである)のヌクレオシド誘導体、または前記化合物の生理学的に許容しうる塩である。
本発明の化合物の置換基の一部を形成する非環状炭水化物基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アラルキル、アルカリル、アルキルアミンなど)は、分岐型または非分岐型のいずれかであり、好ましくは1個または2から12個の炭素原子を含む。
A3ARアゴニストの具体的な一群は、N6-ベンジルアデノシン-5'-ウロナミド誘導体である。いくつかの好ましいN6-ベンジルアデノシン-5'-ウロナミド誘導体は、N6-2-(4-アミノフェニル)エチルアデノシン(APNEA)、N6-(4-アミノ-3-ヨードベンジル)アデノシン-5'-(N-メチルウロナミド)(AB-MECA)および1-デオキシ-1-{6-[({3-ヨードフェニル}メチル)アミノ]-9H-プリン-9-イル}-N-メチル-(β-D-リボフランウロナミド(IB-MECA)および2-クロロ-N6-(3-ヨードベンジル)アデノシン-5'-N-メチルウロナミド (Cl-IB-MECA)である。
別の実施形態に従って、A3ARアゴニストは、N6-ベンジルアデノシン-5'-N-アルキルウロナミド-Nl-オキシドまたはN6-ベンジルアデノシン-5'-N-ジアルキルウロナミド-N1-オキシド、などのアデノシンのオキシド誘導体であってよく、ここで2-プリン位がアルコキシ、アミノ、アルケニル、アルキニルまたはハロゲンにより置換されていてもよい。
A3ARアゴニストは、抗骨関節炎効果を達成するために十分な量で投与される。理解されると思うが、A3ARアゴニストの量は疾患の重篤性、意図する治療計画および所望の治療用量に依存すると思われる。一例としては、用量は1mg/日であり望ましい投与計画は1日1回の投与であり、A3ARアゴニストを含む医薬組成物中のA3ARアゴニストの量1mgになる。1日の用量を、1日2回に分けるつもりならば、医薬組成物中の有効成分量は0.5mgになるであろう。
所望の効果を達成するための有効量は、当分野で公知の要因によって決定される。本明細書中の目的に関する「抗骨関節炎有効量」は、治療的効果、上記に定義された治療的効果を達成するのに有効でなければならない。
有効量が、選択したA3ARアゴニストのA3ARに対する親和性、体内におけるA3ARアゴニストの分布プロフィール、体内における半減期などの多様な薬理学的パラメーターを含む様々な要因、もしあった場合望ましくない副作用、治療する対象の年齢および性別などの要因に依存することが考えられる。有効量は、有効な用量範囲、最大耐用量および至適用量を見つける目的を有する臨床研究において通常試験される。このような臨床研究を実施する手段は、臨床開発の分野の当業者には周知である。
また、量は時折動物において有効と示された量に基づいて決定されてもよい。ラットに投与したXmg/Kgの量を、別の種(特にヒト)において同等の量に、当分野で周知の可能な換算式の1つを用いて換算できることはよく知られている。換算式の例は、以下の通りである:
換算I
Figure 0005339916
体表面積依存性用量換算:ラット(150g)対男性(70kg)は、ラット用量の1/7である。これは、この場合ラットにおける0.001〜0.4mg/Kgは、ヒトにおいて約0.14〜56μg/Kgに相当することを意味する:平均体重を70Kgと仮定し、これにより絶対投与量を約0.01〜約4mgと換算できる。
換算II
以下の換算係数:マウス=3、ラット=67。換算係数を動物の体重に乗じて、ヒトの等価用量をmg/Kgからmg/m2にする。
Figure 0005339916
この式に従って、ラットにおける0.001〜0.4mg/Kgに相当するヒトに関する量は0.16〜64μg/Kgである;すなわち、体重約70kgのヒトのための絶対用量は約0.011〜約4.4mgであり、換算Iで示された範囲と同様である。
換算III
換算の別の代替となる手段は、動物への投与の後に同じ血漿中濃度またはAUCを引き起こす用量を設定することである。
したがって、IB-MECA(A3ARアゴニスト)を経口投与したあとのマウスにおいて行った測定に基づき、およびIB-MECAを健常な男性のボランティアに与えた臨床研究において、ヒトで行ったこのような測定に基づき、マウスにおいてIB-MECAが有効であった1μg/Kg〜400μg/Kgの用量は、ヒトにおいては約0.14〜57μg/Kg、すなわち70Kgの個人のための全用量は0.01〜4mgに相当するという結論が出た。
さらに上記の換算法に基づいて、IB-MECAおよびCl-IB-MECA(別のA3ARアゴニスト)の好ましい投薬量の範囲は4mg未満であり、通常約0.01から約2mg(それぞれ約0.14〜28μg/Kg)の範囲内であり、望ましくは約0.1から1.5mg(それぞれ約1.4〜21μg/Kg)の範囲内である。この用量を1日に1回、2回または時には数回で投与してもよい。
特許文献１１および非特許文献１に記載されたヒトの研究は、IB-MECAの濃度がヒト血漿中において約8〜10時間の半減期で消失し、マウスでは半減期がわずか1.5時間であることと比較すると、数日にわたる投与の場合は時として、累積効果のため投薬量の修正を行う必要がある(その後の用量は、前回の用量の濃度が消失する前に投与され、したがって単回投与においてもたらされる以上の、蓄積された血漿中濃度となる)ことを示した。前記ヒトでの試験に基づき、1日に2回の投与が好ましい投与計画であると思われる。しかし、この用量は他の投与計画を排除はしない。
本発明の一実施形態に従って、A3ARアゴニストの投与は好ましくは連日投与であり、1日に1回から数回、好ましくは1日に1〜2回であり、各投与の用量は約1から約1000μg/kg体重の範囲であり、好ましくは400μg/kg体重未満、さらには200μg/kg体重である。通常、A3ARアゴニストの用量は1から100μg/kg体重の範囲である。
A3ARアゴニストは、医薬組成物に処方される。本発明の文脈において「組成物」は、有効成分と医薬として許容しうる担体ならびに他の添加剤とをともにまたは別々に組み合わせたものを意味することを意図する。担体は、時として有効成分の標的組織への送達または浸透を改善し、薬剤の安定性を改善し、消失速度を遅くし、持続放出性を与え、望ましくない副作用を減少させるなどの効果を有してもよい。担体はまた、製剤を安定化する物質(例えば、保存料)、製剤に食用の香味を与えるなどの物質であってよい。担体、安定剤および補助剤の例に関しては、非特許文献２を参照されたい。
本発明の文脈において「医薬として許容しうる担体」という用語は、A3ARアゴニストと反応せず、希釈剤、担体として製剤に添加でき、または製剤に形態または粘度を与える、任意の不活性の非毒性材料を意味する。
本発明の組成物は、適正な医療行為に従い、個々の患者の臨床状態、投与の部位および方法、投与のスケジュール、患者の年齢、性別、体重および医療行為において周知の他の要因に配慮して、投与および投薬される。担体の選択は、1つには特定の有効成分ならびに組成物の投与に使用する特定の方法によって決定されるであろう。したがって、本発明の適切な医薬組成物は非常に多様である。
A3ARアゴニストは、当分野において公知の多様な送達様式により、対象に投与できる。しかし、A3ARアゴニストは経口投与されることが好ましい。担体は、製剤の所望の形態に基づき選択できる。
経口投与に適した担体の標準的な例には、(a)溶液(水、生理食塩水、天然果汁、アルコール、シロップなどの希釈剤に有効量のA3ARアゴニストを溶解する)、(b)カプセル(例を挙げると、例えば界面活性剤、滑剤および不活性の増量剤を含む、普通の硬膜または軟膜のゼラチン型)、錠剤、薬用キャンディー(A3ARアゴニストはスクロースなどの香味剤の中、またはA3ARアゴニストはゼラチンおよびグリセリンなどの不活性な基剤の中である)およびトローチ、それぞれは所定量のA3ARアゴニストを固体または顆粒として含む、(c)粉末、(d)適切な液体中の懸濁液、(e)適切な乳剤、(f)リポソーム製剤、などが挙げられる。
A3ARアゴニストはまた、局所使用にも処方できる。この目的のために、A3ARアゴニストは生理学的に許容しうる担体と組み合わせて、当業者には公知の、局所使用に適したクリーム、ローション、軟膏、ゲル、ヒドロゲル、油中水乳剤などを得る。
上記のように、A3ARアゴニストの使用は時としてメトトレキサート(MTX)、ステロイド、NSAIDSなどの他の薬剤と併用できる。このような併用治療において、他の薬剤とA3ARアゴニストとは、患者に同時または異なる時間に、各薬剤の投薬スケジュールに応じて与えることができる。例えば、MTXは通常患者に週1回与えられ、用量範囲は5から25mgであり、経口または非経口投与のどちらかで毎週投薬される。A3ARアゴニストは、通常もっと頻繁な投薬スケジュール、例えば毎日1回または2回で与えられる。
本発明を例示的方法で説明し、使用された専門用語が、限定ではなく説明の言葉としての性質を意味することが理解されるべきである。明らかに、上記の教示を踏まえて本発明の多くの改良および変形が可能である。したがって、それらは添付の特許請求の範囲内にあり、本発明は以下に具体的に記載した以外にも実践できることは理解されるべきである。
(実施例)
(実施例1)
ヒトまたはラットの線維芽細胞様滑膜細胞(FLS)の増殖についての、IB-MECA(本明細書中では時としてCF101)単独またはMIXとの併用の効果を試験した。FLSの増殖についての効果は、骨関節炎に関する潜在的治療効果を示唆する。
ヒトFLSの培養
骨関節炎(OA)の患者から穿刺によりヒト滑液試料を収集した。液体を遠心分離にかけ、上清を除去した。細胞を、I型コラゲナーゼを含むDMEM(4mg/ml)に再懸濁し、37℃において2時間激しく振とうした。上清の中の放出された細胞を遠心分離によって回収し、10% FBS、2mMグルタミン、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、1%非必須アミノ酸、1%ピルビン酸ナトリウムおよび20nM HEPESバッファーを含むDMEMで、37℃において5%CO2インキュベーターで培養した。一晩培養した後で、非接着細胞を除去した。接着細胞(FLS)を1:2の比で継代培養し、4代から10代の細胞を実験に使用した。
FLSの増殖についてのCF101単独またはMIXとの併用の効果を、MTT試験を利用して試験した。細胞(5×104/ml細胞)を96ウェルマイクロタイタープレートで72時間、成長倍地中でインキュベートした。最後の24時間にCF101(10nM)を培養物に加えた。
ラット線維芽細胞様滑膜細胞(FLS)の培養
アジュバント誘発関節炎のラットから滑膜細胞を収集した。組織を刻み、DMEM中で4mg/mlのI型コラゲナーゼおよび0.25 w/vトリプシンの消化に供した。混合物を、37℃で4時間激しく振とうした。放出された細胞を遠心分離にかけ、上清から分離し、15% FCS、2mMグルタミン、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンを含むDMEMで、37℃において5%CO2のインキュベーターで培養した。一晩培養した後で、非接着細胞を除去した。接着細胞(FLS)を1:2の比で継代培養し、4代から10代の細胞を実験に使用した。
FLSの増殖についてのCF101単独またはMIXとの併用の効果を、MTT試験を利用して試験した。細胞(5×104/ml細胞)を96ウェルマイクロタイタープレートで72時間、成長倍地中でインキュベートした。最後の24時間にCF101(10nM)を培養物に加えた。
結果
図1Aおよび1Bは、MTT試験によって評価した、それぞれヒトおよびラットのFLSの増殖についての、CF101単独、MTX単独およびCF101とMTXとを併用した効果を示す。示したように、対照と比較した抑制率は有意であった(対照を20%上回った)。明らかに理解できるように、CF101単独またはCF101とMTXとの併用の両方においてFLSについて明らかな抑制効果が示された。
(実施例2)
以下の研究において、実験的骨関節炎(OA)の進行についてのIB-MECAの効果(本明細書中では時としてCF101)を測定した。この研究において、モノヨードアセテート(MIA)実験モデルを利用した。MIAは、OAの臨床的および病理学的な特徴を迅速に再生するラットの実験モデルである。MIAは、インビトロの軟骨細胞死の誘導を示す解糖系の抑制剤である。MIAの関節内注入は、げっ歯類関節軟骨における軟骨細胞死を誘導する。
具体的には、雄のウィスター系ラット(約200g)(ハーラン・ラボラトリィズ(Harlan laboratories))にイソフルレンで麻酔をかけ、右足を膝で90°に曲げた。MIAを生理食塩水に溶解し、容量として50μLの2mgを、27ゲージ、0.5インチの針を使用して、個々の動物の右足に関節内注入した。
注入後7日目に、CF101、100μg/Kg/Oz(PO)を用いた1日に2回の処理を始めた。
膝の直径の測定のために先端を補強して適合させた目盛り付きデジタル測定器を使用して、膝の直径を測定した。図2に提示した結果は、同じ動物のMIAを注入した膝(右膝)の直径と、MIAを注入しなかった膝(左膝)の直径との差を示す。対照群をCF101処理群と比較する(各群に5匹の動物)。
図2に示したように、CF101は対照群と比較して組織の腫れの進行を有意に抑制した(P=9.48317E-06)。
さらに、典型的な膝のX線撮影検査により、媒体処理した動物において、頸骨の骨端線に隣接する硬化領域は、骨端が薄くなり、外方増殖病変が小さいことが明らかになった。CF101処理動物において硬化のない正常な頸骨骨端線が記録された(図3A〜3D、図3Aおよび3Bは未処理の対照群を表し、図3Cおよび3DはCF101処理群を表す)。
A3ARおよびNF-κBおよびWntシグナル伝達経路に関与する、下流キーシグナル伝達タンパク質の運命を調査するために、対照およびCF101処理動物由来の膝関節タンパク質抽出物を、ウェスタンブロット分析に供した。A3ARは、OAラットのラット膝関節から抽出した細胞において高度に発現し、CF101処理を下方制御し、受容体の活性化が起きたことを実証した。このことに続いてPI3K、IKKおよびNF-κBの発現量の下方制御が起こり、CF101による処理においてNF-κBシグナル伝達経路が抑制されたことを示唆した。さらに、Wntシグナル伝達経路の主要な要素である、GSK-3βの発現量がCF101処理において上方制御された(図4A〜4E)。
したがってこのデータは明らかに、経口投与可能な小型分子IであるCF101が、OA対象の膝関節において炎症過程を改善可能であることを示す。OAラットにおいてA3ARの発現量が多いこと、およびCF101により誘導されたNF-κBおよびWntシグナル伝達経路の脱制御により、OAとの闘いにA3ARを利用する提案が強固になる。
MTT試験により測定した、ヒト線維芽細胞様滑膜細胞(FLS)の増殖に関する、IB-MECA(CF101)による治療またはIB-MECAおよびMTXによる併用治療の効果を示す棒グラフである。 MTT試験により測定した、ラットFLSの増殖に関する、IB-MECA(CF101)による治療またはIB-MECAおよびMTXによる併用治療の効果を示す棒グラフである。 CF101処理(黒四角、CF101)および未処理(黒ひし形、対照)における、MIA注入後数日の作用として、同じ動物内のMIA注入膝(右膝)の直径と、MIA非注入膝(左膝)直径との差を示したグラフである。各群は5例の動物を含む。 媒体で処理した動物(左膝)のX線撮影画像である。 媒体で処理した動物(右膝)のX線撮影画像である。 CF101処理した動物における、図3Aおよび図3Bと比較して、硬化のない正常な頸骨の骨端線を示す膝(左膝)のX線撮影画像である。 CF101処理した動物における、図3Aおよび図3Bと比較して、硬化のない正常な頸骨の骨端線を示す膝(右膝)のX線撮影画像である。 CF101処理した(CF101)および未処理(対照)のOAラットの膝関節に由来するタンパク質抽出物、A3ARのウェスタンブロット分析の図である。 CF101処理した(CF101)および未処理(対照)のOAラットの膝関節に由来するタンパク質抽出物、P13Kのウェスタンブロット分析の図である。 CF101処理した(CF101)および未処理(対照)のOAラットの膝関節に由来するタンパク質抽出物、IKKのウェスタンブロット分析の図である。 CF101処理した(CF101)および未処理(対照)のOAラットの膝関節に由来するタンパク質抽出物、NF-κBのウェスタンブロット分析の図である。 CF101処理した(CF101)および未処理(対照)のOAラットの膝関節に由来するタンパク質抽出物、GSK-3βのウェスタンブロット分析の図である。

Claims (10)

  1. 以下の化合物であるA3ARアゴニストを含む、骨関節炎の治療用医薬組成物：
    Figure 0005339916
     (式中、
    X 1 が、R a R b NC(=O)であり、R a およびR b は同一または異なっていてよく、水素、C 1 〜C 10 のアルキル、アミノ、C 1 〜C 10 のハロアルキル、C 1 〜C 10 のアミノアルキルおよびC 3 〜C 10 のシクロアルキルからなる群から選択され、
    R 2 が、水素、ハロ、C 1 〜C 10 のアルキルオキシ、アミノ、C 2 〜C 10 のアルケニルおよびC 2 〜C 10 のアルキニルからなる群から選択され、および
    R 5 が、R-およびS-1-フェニルエチル、非置換ベンジル基およびC 1 〜C 10 のアルキル、アミノ、ハロ、C 1 〜C 10 のハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、C 1 〜C 10 のアルコキシおよびスルホからなる群から選択される置換基により、1つまたは複数の部位が置換されたベンジル基からなる群から選択される)。
  2. 前記A3ARアゴニストが1-デオキシ-1-{6-[({3-ヨードフェニル}メチル)アミノ]-9H-プリン-9-イル}-N-メチル-β-D-リボフランウロナミド（IB-MECA）である、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. 有効成分として骨関節炎の治療に有効な量の以下の化合物であるA3ARアゴニストを含む、哺乳動物の骨関節炎の治療用の医薬組成物：
    Figure 0005339916
     (式中、
    X 1 が、R a R b NC(=O)であり、R a およびR b は同一または異なっていてよく、水素、C 1 〜C 10 のアルキル、アミノ、C 1 〜C 10 のハロアルキル、C 1 〜C 10 のアミノアルキルおよびC 3 〜C 10 のシクロアルキルからなる群から選択され、
    R 2 が、水素、ハロ、C 1 〜C 10 のアルキルオキシ、アミノ、C 2 〜C 10 のアルケニルおよびC 2 〜C 10 のアルキニルからなる群から選択され、および
    R 5 が、R-およびS-1-フェニルエチル、非置換ベンジル基およびC 1 〜C 10 のアルキル、アミノ、ハロ、C 1 〜C 10 のハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、C 1 〜C 10 のアルコキシおよびスルホからなる群から選択される置換基により、1つまたは複数の部位が置換されたベンジル基からなる群から選択される)。
  4. 前記哺乳動物がヒト対象である、請求項3に記載の医薬組成物。
  5. 経口投与に適した形態の、請求項3または4に記載の医薬組成物。
  6. 前記A3ARアゴニストが1-デオキシ-1-{6-[({3-ヨードフェニル}メチル)アミノ]-9H-プリン-9-イル}-N-メチル-β-D-リボフランウロナミド（IB-MECA）である、請求項3から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 1から1000μg/kg体重の範囲の投与用量の前記A3ARアゴニストを含む、請求項6に記載の医薬組成物。
  8. 400μg/kg体重未満の投与用量の前記A3ARアゴニストを含む、請求項6に記載の医薬組成物。
  9. 200μg/kg体重未満の投与用量の前記A3ARアゴニストを含む、請求項6に記載の医薬組成物。
  10. 1から100μg/kg体重の範囲の投与用量の前記A3ARアゴニストを含む、請求項6に記載の医薬組成物。
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