CN101330909B - A3腺苷受体激动剂在制备治疗骨关节炎的药物中的应用 - Google Patents
A3腺苷受体激动剂在制备治疗骨关节炎的药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101330909B CN101330909B CN2006800448083A CN200680044808A CN101330909B CN 101330909 B CN101330909 B CN 101330909B CN 2006800448083 A CN2006800448083 A CN 2006800448083A CN 200680044808 A CN200680044808 A CN 200680044808A CN 101330909 B CN101330909 B CN 101330909B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- agonist
- osteoarthritis
- adenosine
- benzyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 title abstract description 5
- 101150046889 ADORA3 gene Proteins 0.000 title abstract description 4
- 229940122614 Adenosine receptor agonist Drugs 0.000 title abstract description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- IPSYPUKKXMNCNQ-PFHKOEEOSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[2-chloro-6-[(3-iodophenyl)methylamino]purin-9-yl]-3,4-dihydroxy-n-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 IPSYPUKKXMNCNQ-PFHKOEEOSA-N 0.000 claims abstract description 4
- HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 3-iodobenzyl-5'-N-methylcarboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 abstract description 14
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 33
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 27
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 17
- -1 2-hexyl Chemical group 0.000 description 16
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 14
- JTZRECOPNKCRTE-MOROJQBDSA-N (2s,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[6-[(4-iodophenyl)methylamino]purin-9-yl]-n-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=CC(I)=CC=3)=C2N=C1 JTZRECOPNKCRTE-MOROJQBDSA-N 0.000 description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 10
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 9
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 5
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 5
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 5
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 4
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002926 anti-osteoarthritic effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 2
- 102100038104 Glycogen synthase kinase-3 beta Human genes 0.000 description 2
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940041022 streptomycins Drugs 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- XTPOZVLRZZIEBW-SCFUHWHPSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[2-(4-aminophenyl)ethylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical group C1=CC(N)=CC=C1CCNC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XTPOZVLRZZIEBW-SCFUHWHPSA-N 0.000 description 1
- LDYMCRRFCMRFKB-MOROJQBDSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[6-[(4-aminophenyl)methylamino]purin-9-yl]-3,4-dihydroxy-n-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=CC(N)=CC=3)=C2N=C1 LDYMCRRFCMRFKB-MOROJQBDSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 0 C*1ccc(CC(Nc2ccc(CC(NCCN)=O)cc2)=O)cc1 Chemical compound C*1ccc(CC(Nc2ccc(CC(NCCN)=O)cc2)=O)cc1 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000002734 Collagen Type VI Human genes 0.000 description 1
- 108010043741 Collagen Type VI Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanic acid Natural products OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000680 avirulence Effects 0.000 description 1
- 125000002648 azanetriyl group Chemical group *N(*)* 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002745 epiphysis Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002425 furfuryl group Chemical group C(C1=CC=CO1)* 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001699 lower leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了A3腺苷受体激动剂(A3AR激动剂)在制备用于治疗患骨关节炎(OA)的哺乳动物的药物组合物中的应用，A3AR激动剂的量可以有效地治疗或预防OA的发展。根据本发明优选的A3AR激动剂是IB-MECA和CI-IB-MECA。该A3AR激动剂可以与其他药物例如甲氨蝶呤(MTX)联合施用；本发明也提供了治疗骨关节炎的药物组合物，包含一定量的A3AR激动剂。
Description
发明领域
本发明涉及治疗，特别是骨关节炎的治疗。
发明背景
骨关节炎，过去称作变性关节炎，是关节炎最常见的形式。它是一种关节疾病，在关节异常或损伤后发生或在没有关节损伤时即会发生。该疾病涉及关节中软骨的退化。随着时间的推移，覆盖在关节中骨的末端的软骨开始分解，并可能完全被磨损，骨头将会在一起摩擦，导致疼痛。由于关节中的疼痛，会较少使用周围的肌肉，因此肌肉强度将变弱。
骨关节炎的常见症状是僵硬、活动受限、疼痛和关节变形，受影响的关节表现为浮肿、热潮红和关节的异常增大。
男性和女性的骨关节炎发病率类似。但是，在女性中受影响的关节数量较大，而男性的髋关节受疾病侵害的频率更高。骨关节炎的危险因子包括年龄(发病率随着年龄显著升高)、肥胖、臀部先天发育不良、意外或运动伤害、关节炎病史、药物、特定的工作类型、手术和遗传。骨关节炎本身不会对人的生活有很大的影响，但是长期存在的慢性骨关节炎会导致疼痛和关节变形，因此降低生活质量。特别地，已知膝盖的骨关节炎是慢性残疾的主要原因。
已经发展出很多的药物和治疗方法，用于治疗骨关节炎。治疗的主要目的是缓解疼痛，维持关节的功能和预防由于关节的功能障碍导致的残疾。
当前，还没有已知的药物治疗能够逆转软骨损伤的影响。骨关节炎治疗主要是涉及治疗症状。由此，使用皮质类固醇类的抗炎物质(例如氢化可的松和倍他米松)和很多的非甾体抗炎药(NSAIDs，例如双氯芬酸、阿司匹林和布洛芬)来治疗骨关节炎，皮质类固醇类的功能是抑 制前列腺素合成，非甾体抗炎药具有止痛和抗炎的作用。但是，由于严重的副作用，这些药物必须谨慎使用。
因此，仍然需要探索和发展治疗骨关节炎的新方法。
发明内容
本发明提供了A3腺苷受体激动剂(A3AR激动剂)在制备治疗哺乳动物患者的骨关节炎的药物组合物中的应用。
此外，本发明提供了一种治疗哺乳动物患者的骨关节炎的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者施用一定量的A3AR激动剂，该量能够有效地治疗或预防骨关节炎的发生。
此外，本发明提供一种治疗哺乳动物患者的药物组合物，包含作为活性成分的A3AR激动剂和药学可接受的载体。
A3AR激动剂的治疗应用可以是其本身，或有时与其他药物例如甲氨蝶呤(MTX)、类固醇、NSAIDS及其他药物联用。
附图简述
为了理解本发明并明白如何在实践中实施，现在将参考附属的附图来描述优选的实施方案，这些仅仅是非限制性的例子，其中：
附图1A-1B的条形图显示了如MTT分析所确定的IB-MECA(CF101)或IB-MECA和MTX的联合治疗对于人成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)(附图1A)或大鼠FLS(附图1B)增殖的作用。
附图2的图显示的是在相同动物内注射MIA的膝盖(右膝)的直径和未注射MIA的膝盖(左膝)的直径之间的差异，在CF101治疗(-■-CF101)和未治疗(-◆-对照)的动物中其是引入MI A后的天数的函数。每组包含5只动物。
附图3A-3D是膝盖的X线照相的图像，其显示了与载体治疗的动物(附图3A和3B，分别为左和右膝)相比，在CF101治疗的动物(附图3C和3D，分别为左和右膝)中没有硬化的正常动物的胫骨骺线。
附图4A-4E是来自CF101治疗的(CF101)和未治疗的(对照)的OA 大鼠的膝关节的蛋白质提取物的蛋白质印迹分析；蛋白质提取物是A3AR(附图4A)、PI3K(附图4B)、IKK(附图4C)、NF-κB(附图4D)、GSK-3β(附图4E)。
示例性实施方案的详述
本发明在下面的详述中描述了治疗骨关节炎的治疗方法，包括给其需要的患者施用A3AR激动剂。应当注意的是，除了所述治疗方法，A3AR激动剂在制备施用于患骨关节炎的患者的药物组合物以及治疗骨关节炎的药物组合物也包括在本发明内，其中所述药物组合物包含有效量的A3AR激动剂和药学可接受的载体。
在说明书和权利要求中使用的术语“一种”和“所述”，除非上下文另有明确的说明，包括单数和复数。例如，术语“一种A3AR激动剂”包括一种或多种激动剂。
此外，本文使用的术语“包含”意欲是指方法或组合物包括所列举的要素，但并不排除其他。类似地，“基本上由......组成”是用于定义包括所列举的要素但排除对骨关节炎具有非常显著的治疗活性的其他要素的方法和组合物。例如，基本上由A3AR激动剂组成的组合物将不包括或仅仅包括轻微量(该量下对于骨关节炎没有显著的效果)的具有该活性的其他活性成分。同时，本文定义的基本上由A3AR激动剂组成的组合物将不排除分离和纯化方法带来的痕量污染物、药学可接受的载体例如磷酸盐缓冲盐水、赋形剂、防腐剂等等。“由.......组成”是指排除超过痕量的其他药物。这些可互换的术语的每一个所定义的实施方案在本发明的范围内。
此外，所有的数值，例如浓度或剂量或其范围是近似值，可以在指定值的(+)或(-)高达20％，有时高达10％的范围内变化。应当理解的是，尽管并不总是明确指出，但所有的数值前面都是有术语“约”的。同时应当理解的是，尽管并不总是明确指出，但是本文所述的试剂都仅仅是示例性的，它们的等价物是本领域已知的。
本发明提供了一种治疗患骨关节炎的哺乳动物患者的骨关节炎的 方法，该方法包括给所述患者施用有效量的A3AR激动剂。
在本发明的全文中，术语“治疗”包括治疗骨关节炎以逆转疾病的症状，预防骨关节炎的发生，以及控制和/或缓解骨关节炎或其一种或多种症状。因此，治疗是指施用治疗有效量的A3AR激动剂以达到所需的治疗效果。所需的治疗效果包括但不限于，改善患者的运动性，减轻关节的肿胀和触痛，减缓或预防关节和周围组织的退化，减缓由骨关节炎的慢性阶段导致的任何不可逆损伤，增加疾病急性发作期间缓和的时间，减小骨关节炎的严重程度或治愈骨关节炎，或者使从骨关节炎中更快地恢复，以及减少任一的下列症状：僵硬、疼痛和关节变形、关节浮肿、热潮红和关节异常增大，或者在它们发生之前预防出现这些症状。
在本发明的全文中，治疗也包括预防骨关节炎的发生(例如，在具有发生该疾病的高度倾向性的患者例如运动员中)，以及逆转由该疾病引发的软骨损伤。
至于A3AR激动剂，这些化合物是本领域已知的，并且容易获得。一般地，A3AR激动剂是能够与腺苷A3受体(“A3R”)特异性结合并由此完全或部分活化所述受体而获得治疗效果(在该特定情况下，为抗-骨关节炎效果)的任意化合物。因此A3AR激动剂是一种通过结合并活化A3AR而显示其主要作用的分子。这就是说，在一定剂量下施用时，它基本上结合并仅活化A3R：在一个优选的实施方案中，A3AR激动剂对人A3AR的亲和力(Ki)小于1000nM，需要地小于500nM，有利地小于200nM，甚至小于100nM，典型地小于50nM，优选小于20nM，更优选小于10nM，理想地小于5nM。Ki越低，有效活化A3R并由此达到治疗效果的(可以使用的)A3AR激动剂的剂量就越低。
应当注意的是，一些A3AR激动剂也会与其他受体以较低的亲和力(即Ki较高)相互作用并活化所述受体。在本发明的全文中，如果其与A3R的亲和力比与其他任何腺苷受体的亲合力大至少3倍(即，其与A3RKi低至少3倍)，优选10倍，希望地至少20倍，最优选至少50倍，那么就认为该分子是A3AR激动剂(即，通过结合并活化A3R来显示其主 要作用的分子)。
A3AR激动剂与人A3R的亲和力，以及与其他的人腺苷受体的相对亲和力可以通过很多试验例如结合试验来测定。结合试验的例子包括提供具有受体的膜或细胞，并测定A3AR激动剂置换结合的放射性激动剂的能力；在功能性试验中，根据具体情况使用显示各种人腺苷受体的细胞并测定A3AR激动剂活化或使下游信号事件失活的能力例如通过提高或降低cAMP水平来影响所测定的腺苷酸环化酶；等等。显然，如果增加A3AR激动剂的施用水平使得其血液水平达到接近其他腺苷受体的Ki的施用水平，那么在这样施用后除了会活化A3R，还会发生这些受体的活化。因此，优选以一定剂量施用A3AR激动剂，以使将获得的血液水平仅仅主要使A3R活化。
一些腺苷A3AR激动剂的性质及它们的制备方法在文献中有详细描述，特别是US 5,688,774；US 5,773,423；US 5,573,772；US 5,443,836；US 6,048,865；WO 95/02604；WO 99/20284；WO 99/06053；WO 97/27173和WO 01/19360，将它们全部通过参考引入本文。
下面的实例是在US 5,688,774的第4栏，第67行-第6栏，第16行；第5栏第40-45行；第6栏，第21-42行；第7栏，第1-11行；第7栏，第34-36行；和第7栏，第60-61行所指出的：
N6-(3-碘苄基)-9-甲基腺嘌呤；
N6-(3-碘苄基)-9-羟基乙基腺嘌呤；
R-N6-(3-碘苄基)-9-(2，3-二羟基丙基)腺嘌呤；
S-N6-(3-碘苄基)-9-(2，3-二羟基丙基)腺嘌呤；
N6-(3-碘苄基腺嘌呤-9-基)乙酸；
N6-(3-碘苄基)-9-(3-氰基丙基)腺嘌呤；
2-氯-N6-(3-碘苄基)-9-甲基腺嘌呤；
2-氨基-N6-(3-碘苄基)-9-甲基腺嘌呤；
2-酰肼基(hydrazido)-N6-(3-碘苄基)-9-甲基腺嘌呤；
N6-(3-碘苄基)-2-甲氨基-9-甲基腺嘌呤；
2-二甲氨基-N6-(3-碘苄基)-9-甲基腺嘌呤；
N6-(3-碘苄基)-9-甲基-2-丙基氨基腺嘌呤；
2-己基氨基-N6-(3-碘苄基)-9-甲基腺嘌呤；
N6-(3-碘苄基)-2-甲氧基-9-甲基腺嘌呤；
N6-(3-碘苄基)-9-甲基-2-甲基硫代腺嘌呤；
N6-(3-碘苄基)-9-甲基-2-(4-吡啶基硫代)腺嘌呤；
(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-苯基乙基氨基-9H-嘌呤-9-基)环戊烷-1，2，3-三醇；
(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊烷-1，2，3-三醇；
(±)-9-[2α，3α-二羟基-4β-(N-甲基氨甲酰基)环戊-1β-基)]-N6-(3-碘苄基)-腺嘌呤；
2-氯-9-(2′-氨基-2′，3′-二去氧-β-D-5′-甲基-阿糖-furonamido)-N6-(3-碘苄基)腺嘌呤；
2-氯-9-(2′，3′-二去氧-2′-氟-β-D-5′-甲基-阿糖furonamido)-N6-(3-碘苄基)腺嘌呤；
9-(2-乙酰基-3-去氧-β-D-5-甲基-呋喃核糖酰氨基(ribofuronamido))-2-氯-N6(3-碘苄基)腺嘌呤；
2-氯-9-(3-去氧-2-甲磺酰基-β-D-5-甲基-呋喃核糖酰氨基)-N6-(3-碘苄基)腺嘌呤；
2-氯-9-(3-去氧-β-D-5-甲基-呋喃核糖酰氨基)-N6-(3-碘苄基)腺嘌呤；
2-氯-9-(3，5-1，1，3，3-三异丙基二硅氧基-β-D-5-呋喃核糖基)-N6-(3-碘苄基)腺嘌呤；
2-氯-9-(2′，3′-O-硫代羰基-β-D-5-甲基-呋喃核糖酰氨基)-N6-(3-碘苄基)腺嘌呤；
9-(2-苯氧基硫代羰基-3-去氧-β-D-5-甲基-呋喃核糖酰氨基)-2-氯-N6-(3-碘苄基)腺嘌呤；
1-(6-苄基氨基-9H-嘌呤-9-基)--1去氧-N，4-二甲基-β-D-呋喃核糖苷糖醛酰胺(ribofuranosiduronamide)；
2-氯-9-(2，3-二去氧-β-D-5-甲基-呋喃核糖酰氨基)-N6苄基腺嘌呤；
2-氯-9-(2′-叠氮基-2′，3′-二去氧-β-D-5′-甲基-阿糖-furonamido)-N6-苄基腺嘌呤；
2-氯-9-(β-D-赤呋喃糖苷)-N6-(3-碘苄基)腺嘌呤；
N6-(苯并二噁烷甲基)腺苷；
1-(6-糠基氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-去氧-N-甲基-β-D-呋喃核糖苷糖醛酰胺；
N6-[3-(L-脯氨酰氨基)苄基]腺苷-5′-N-甲基糖醛酰胺(uronamide)；
N6-[3-(β-丙氨酰氨基)苄基]腺苷-5′-N-甲基糖醛酰胺；
N6-[3-(N-T-Boc-β-丙氨酰氨基)苄基]腺苷-5′-N-甲基糖醛酰胺
6-(N′-苯基肼基)嘌呤-9-β-呋喃核糖苷-5′-N-甲基糖醛酰胺；
6-(O-苯基羟基氨基)嘌呤-9-β-呋喃核糖苷-5′-N-甲基糖醛酰胺；
9-(β-D-2′，3′-二去氧赤呋喃糖苷基)-N6-[(3-β-丙氨酰氨基)苄基]腺苷；
9-(β-D-赤呋喃糖苷)-2-甲基氨基-N6-(3-碘苄基)腺嘌呤；
2-氯-N-(3-碘苄基)-9-(2-四氢呋喃基)-9H-嘌呤-6-胺；
2-氯-(2′-去氧-6′-硫代-L-阿糖胞苷基)腺嘌呤；和
2-氯-(6′-硫代-L-阿糖胞苷基)腺嘌呤。
在US 5,773,423的第6栏第39行到第7栏的第14行，具体公开了包括下式的化合物：
其中
X1是RaRbNC(＝O)，其中Ra和Rb可以相同或不同，选自氢、C1-C10 烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基和C3-C10环烷基；
R2选自氢、卤素、C1-C10烷氧基、氨基、C2-C10烯基和C2-C10炔基；和
R5选自R-和S-1-苯乙基、未取代的苄基和在一个或多个位置被选自C1-C10烷基、氨基、卤素、C1-C10卤代烷基、硝基、羟基、乙酰氨基、C1-C10烷氧基和硫的取代基取代的苄基。
更具体的化合物包括上式中其中Ra和Rb可以相同或不同且选自氢和C1-C10烷基的那些，特别是当R2是氢或卤素，特别是氢时。
其他具体的化合物是其中Ra是氢和R2是氢，特别是当R5是未取代的苄基时的那些化合物。
更具体的化合物是那些化合物，其中Rb是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，特别是C1-C10烷基，更特别地是甲基。
特别具体的是那些化合物，其中Ra是氢，Rb是C1-C10烷基或C3-C10 环烷基，R5是R-或S-1-苯基乙基或在一个或多个位置被选自卤素、氨基、乙酰氨基、C1-C10卤代烷基和硫的取代基取代的苄基，其中硫衍生物是盐，例如三乙基铵盐。
在US 5,773,423中公开的特别优选的化合物的例子是IB-MECA。此外，在这篇文献中特别提到的那些化合物，其中R2是式Rd-C＝C-的C2-C10亚烯基，其中Rd是C1-C8烷基。同时具体公开了其中R2不是氢的那些化合物，特别是其中R2是卤素、C1-C10烷基氨基、或C1-C10烷基硫 的那些，更特别地，另外当Ra是氢时，Rb是C1-C10烷基，和/或R5是取代的苄基。
这些具体公开的化合物包括2-氯-N6-(3-碘苄基)-9-[5-(甲基氨基)-β-D-呋喃核糖基]-腺嘌呤、N6-(3-碘苄基)-2-甲氨基-9-[5-(甲基氨基)-β-D-呋喃核糖基]-腺嘌呤和N6-(3-碘苄基)-2-甲基硫代-9-[5-(甲基氨基)-β-D-呋喃核糖基]-腺嘌呤。
此外，US 5,773,423在第7栏第60行到第8栏第6行公开了具有下式的作为修饰的黄嘌呤-7-肌苷的A3AR激动剂：
其中
X是O；
R6是RaRbNC(＝O)，其中Ra和Rb可以相同或不同，选自氢、C1-C10 烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基和C3-C10环烷基；
R7和R8可以相同或不同，选自C1-C10烷基、R-和S-1-苯基乙基、未取代的苄基和在一个或多个位置被选自C1-C10烷基、氨基、卤素、C1-C10卤代烷基、硝基、羟基、乙酰氨基、C1-C10烷氧基和硫的取代基取代的苄基；和
R9选自卤素、苄基、苯基和C3-C10环烷基。
WO 99/06053在实施例中公开了化合物19-33：
N6-(4-联苯基-羰基氨基)-腺苷-5′-N-乙基糖醛酰胺；
N6-(2，4-二氯苄基-羰基氨基)-腺苷-5′-N-乙基糖醛酰胺；
N6-(4-甲氧基苯基-羰基氨基)-腺苷-5′-N-乙基糖醛酰胺；
N6-(4-氯苯基-羰基氨基)-腺苷-5′-N-乙基糖醛酰胺；
N6-(苯基-羰基氨基)-腺苷-5′-N-乙基糖醛酰胺；
N6-(苄基氨甲酰基氨基)-腺苷-5′-N-乙基糖醛酰胺；
N6-(4-硫代氨基-苯基氨甲酰基)-腺苷-5′-N-乙基糖醛酰胺；
N6-(4-乙酰基-苯基氨甲酰基)-腺苷-5′-N-乙基糖醛酰胺；
N6-((R)-α-苯基乙基氨甲酰基)-腺苷-5′-N-乙基糖醛酰胺；
N6-((S)-α-苯基乙基氨甲酰基)-腺苷-5′-N-乙基糖醛酰胺；
N6-(5-甲基-异噁唑-3-基-氨甲酰基)-腺苷-5′-N-乙基糖醛酰胺；
N6-(1，3，4-噻二唑-2-基-氨甲酰基)-腺苷-5′-N-乙基糖醛酰胺；
N6-(4-正丙氧基-苯基氨甲酰基)-腺苷-5′-N-乙基糖醛酰胺；
N6-二-(4-硝基苯基氨甲酰基)-腺苷-5′-N-乙基糖醛酰胺；和
N6-二-(5-氯-吡啶-1-基-氨甲酰基)-腺苷-5′-N-乙基糖醛酰胺。
根据本发明的一个实施方案，A3AR激动剂是通过结合并活化腺苷A3AR而发挥其主要作用的化合物，它是一种落在通式(I)的范围内的嘌呤衍生物：
其中，
-R11代表烷基、羟基烷基、羧基烷基或氰基烷基或下列通式(II)的基团：
其中：
-Y代表氧、硫或CH2；
-X11代表H、烷基、ReRfNC(＝O)-或HORg，其中
-Re和Rf可以相同或不同，选自氢、烷基、氨基、卤代烷基、氨基烷基、BOC-氨基烷基和环烷基，或者结合在一起形成包含2到5个碳 原子的杂环；和
-Rg选自烷基、氨基、卤代烷基、氨基烷基、BOC-氨基烷基和环烷基；
-X12是H、羟基、烷基氨基、烷基氨基或羟基烷基；
-X13和X14独立地代表氢、羟基、氨基、酰氨基、叠氮基、卤素、烷基、烷氧基、羧基、三价氮基、硝基、三氟基、芳基、烷芳基、硫、硫酯、硫醚、-OCOPh、-OC(＝S)OPh或X13和X14都是与＞C＝S连接形成五元环的氧，或者X12和X13形成式(III)的环：
其中R′和R″独立地代表烷基；
-R12选自氢、卤素、烷基醚、氨基、酰肼基(hydrazido)、烷基氨基、烷氧基、硫代烷氧基、吡啶基硫(pyridylthio)、烯基；炔基、硫、和烷基硫；和
-R13是式-NR15R16的基团，其中
-R15是氢原子或选自烷基、取代的烷基或芳基-NH-C(Z)-的基团，其中Z是O、S、或NRa具有上述含义的Re；其中当R15是氢时，那么
-R16选自R-和S-1-苯基乙基、苄基、苯基乙基或者未取代或在-个或多个位置被选自烷基、氨基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、乙酰氨基、烷氧基和磺酸及其盐的取代基取代的苯胺；苯并二噁烷甲基、糠基、L-丙基丙氨酰-氨基苄基、β-丙氨酰氨基-苄基、T-BOC-β-丙氨酰氨基苄基、苯基氨基、氨甲酰基、苯氧基或环烷基；或R16是下式的基团：
或者当R15是烷基或芳基-NH-C(Z)-时，那么R16选自杂芳基 -NRa-C(Z)-、杂芳基-C(Z)-、烷芳基-NRa-C(Z)-、烷芳基-C(Z)-、芳基-NR-C(Z)-和芳基-C(Z)-；Z代表氧、硫或胺；或以上化合物的生理学可接受的盐。
根据一个优选的实施方案，A3AR激动剂是通式(IV)的核苷衍生物：
其中X1、R2′和R5如上定义，及所述化合物的生理学可接受的盐。
形成本发明的化合物的取代基的非环碳水化合物基团(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳烷基、烷芳基、烷基胺等等)可以是有支链或无支链的，优选包含1或2到12个碳原子。
一个具体组的A3AR激动剂是N6-苄基腺苷-5′-糖醛酰胺的衍生物。一些优选的N6-苄基腺苷-5′-糖醛酰胺衍生物是N6-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)、N6-(4-氨基-3-碘苄基)腺苷-5′-(N-甲基糖醛酰胺)(AB-MECA)和1-去氧-1-{6-[({3-碘苯基}甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-甲基-β-D-呋喃核糖(ribofuran)糖醛酰胺(IB-MECA)和2-氯-N6-(3-碘苄基)腺苷-5′-N-甲基糖醛酰胺(C1-IB-MECA)。
根据另一个实施方案，A3AR激动剂可以是腺苷的氧化衍生物，例如N6-苄基腺苷-5′-N-烷基糖醛酰胺-N1-氧化物或N6-苄基腺苷-5′-N-二烷基糖醛酰胺-N1-氧化物，其中2-嘌呤位置可以被烷氧基、氨基、烯基、炔基或卤素取代。
A3AR激动剂是以足以达到抗骨关节炎效果的量施用的。可以理解的是，A3AR激动剂的量将取决于疾病的严重度，预期的治疗方案和期望的治疗剂量决定的。例如，剂量是1mg/日，所期望的施用方案是一 天施用1次，那么在药物组合物中A3AR激动剂的量就是1mg。当意欲将每日剂量分为每日施用2次时，在药物组合物中活性剂的量将是0.5mg。
可以通过本领域已知的考虑事项来确定有效达到期望的效果时的量。本文中为此目的的“抗骨关节炎的有效量”必须有效地达到治疗效果，其中该治疗效果如前文所定义。
完全理解的是，有效量取决于各种因素，包括所选择的A3AR激动剂与A3AR的亲和力、它在体内的分布曲线、各种药理学参数例如体内半衰期、不期望的副作用(如果有的话)、各种因素例如所要治疗的患者的年龄和性别等等。可以在目标为发现有效的剂量范围、最大耐受剂量和最佳剂量的临床研究中典型地研究有效量。进行这些临床研究的方式对于临床研制领域的熟练技术人员是公知的。
有时候该量也可以根据在动物中显示有效时的量来确定。众所周知，可以通过使用本领域公知的一种可能的换算公式将施用于大鼠的X mg/Kg的量转换为在另一种物种(特别是人)中的等价量。换算公式的例子如下：
换算I：
| 物种 | 体重(Kg) | 体表面积(m2) | Km因子 |
| 小鼠 | 0.2 | 0.0066 | 3.0 |
| 大鼠 | 0.15 | 0.025 | 5.9 |
| 儿童 | 20.0 | 0.80 | 25 |
| 成年人 | 70.0 | 1.60 | 37 |
体表面积依赖性剂量换算：大鼠(150g)相对于人(70Kg)是1/7大鼠剂量。这是指，在当前情况下在大鼠中0.001-0.4mg/Kg相当于在人中为约0.14-56微克/Kg，假定平均体重为70Kg，换算为绝对剂量为约0.01到约4mg。
换算II：
以下换算系数为：小鼠＝3，大鼠＝67。用换算系数乘以动物体重，将人的剂量当量从mg/Kg转变为mg/m2。
| 物种 | 体重(Kg) | BSA(m2) |
| 人 | 70.00 | 1.710 |
| 小鼠 | 0.02 | 0.007 |
| 大鼠 | 0.15 | 0.025 |
| 狗 | 8.00 | 0.448 |
根据这个等式，与在大鼠中0.001-0.4mg/Kg相当的人的量是0.16-64μg/Kg；即体重约70Kg的人的绝对剂量是约0.011到约4.4mg，与换算I中所示的范围类似。
换算III：
另一个可选的换算是通过调节剂量得到与给动物施用后所达到的血浆水平或AUC相同的血浆水平或AUC。
因此，根据口服IB-MECA(一种A3AR激动剂)后在小鼠中进行的测定和根据在给健康男性志愿者的IB-MECA的临床研究中的人所进行的此类测定，可以推导出在小鼠中IB-MECA有效时1微克/Kg-400微克/Kg的剂量相当于约0.14-57微克/Kg的人剂量，即对于70Kg的个体总剂量为0.01-4mg。
此外，根据上述换算方法，IB-MECA和C1-IB-MECA(另一种A3AR激动剂)的优选剂量范围小于4mg，典型地在约0.01到约2mg(分别为约0.14-28微克/Kg)的范围内，期望地在约0.1到1.5mg(分别为约1.4-21微克/Kg)的范围内。该剂量可以一天1次，2次或有时候数次施用。
美国专利申请公开20050101560和Fishman等人[Fishman P.等人，Tolerability，pharmacokinetics，and concentration-dependenthemodynamic effects of oral CF101(oral IB-MECA)，an A3 adenosinereceptor agonist，in healthy young men Int J Clin Pharmacol Ther. 42：534-542，2004]所描述的人体研究表明，在每日多次施用的情况下，IB-MECA的水平在人体血浆中逐渐降低，半衰期为约8-10小时，与之相比，在小鼠中半衰期仅为1.5小时，有时需要进行累计效果的 剂量的校正(在前一个剂量的水平降低前施用后续剂量，这样，产生了超过单一剂量的血浆水平的积累。基于所述的人体试验，每日2次施用看起来是优选的施用方案。但是这并不排除其他的施用方案。
根据本发明的一个实施方案，优选A3AR激动剂的施用是每日施用，每日1次到数次，优选每日1次或2次，每次施用的剂量范围是约1到约1000μg/kg体重，优选小于400μg/kg体重，甚至小于200μg/kg体重。典型地，A3AR激动剂的剂量范围是1到100μg/kg体重。
A3AR激动剂配制在药物组合物中。本发明的上下文中的“组合物”意欲是指活性剂的组合，单独地或与药学可接受的载体以及其他添加剂一起。有时载体具有改善活性成分递送或渗透到靶组织、改善药物的稳定性、减缓清除率、给予缓释性质、减小不期望的副作用等等的效果。载体也可以是稳定制剂的物质(例如，防腐剂)，以及用于提供含有可食用香味剂的制剂等等。载体的例子包括稳定剂和佐剂，参见E.W.Martin，REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES，MacK Pub Co(June，1990)。
在本发明的上下文中，术语“药学可接受的载体”是指任一的惰性、无毒性物质，它不会与A3AR激动剂反应，可以加入到制剂中作为稀释剂、载体或使制剂成型或具有稠度。
本发明的组合物可以根据良好的医学实践来施用和给药，同时要考虑患者个体的临床条件、施用位点和方法、施用安排、患者的年龄、性别、体重和医生已知的其他因素。载体的选择部分地是由具体的活性成分，以及用于施用组合物的具体方法决定的。因此，本发明有广泛不同的适当药物组合物。
可以通过本领域已知的很多递送模式来将A3AR激动剂施用于患者。但是优选口服施用A3AR激动剂。根据期望的制剂形式来选择载体。
适合口服的载体的典型例子包括(a)液体溶液，其中将有效量的A3AR激动剂溶解于稀释剂例如水、盐水、天然汁液、醇、糖浆等等中；(b)胶囊(例如普通的硬或软壳明胶型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂)、片剂、锭剂(其中A3AR激动剂在香味剂例如蔗糖中或 A3AR激动剂在惰性基质例如明胶和甘油中)和含片，分别包含预定量的固体或颗粒状的A3AR激动剂；(c)粉末；(d)在适当液体中的混悬液；(e)适当的乳剂；(f)脂质体制剂；及其他。
也可以将A3AR激动剂配制成用于局部施用。为此目的，如本领域技术人员所已知，将A3AR激动剂与生理学可接受的载体混合以得到适合局部施用的乳膏、洗剂、软膏、凝胶、水凝胶、油包水型乳剂等等。
如上所述，治疗性使用A3AR激动剂有时可以与其他药物例如甲氨蝶呤(MTX)、类固醇、NSAIDS等等联用。根据每种药物的给药方案，在这种联合治疗中，其他药物和A3AR激动剂可以同时或在不同时间给予患者。例如，MTX典型地以每周1次5到25mg的剂量范围每周1次给予患者，口服或胃肠外施用。A3AR激动剂典型地以更频繁的给药方案给予，例如每日1次或2次。
上面已经以说明性的方式描述了本发明，应当理解的是，所使用的术语意欲是指所述词语的性质而不是进行限定。显然，根据上述教导，本发明的很多变更和改变都是可能的。因此，应当理解的是，在附属的权利要求范围内，本发明可以以下文所述的具体方式以外的方式实施。
示例性的实施方案
实施例1
研究了IB-MECA(本文有时作CF101)单独或与MTX联合对于人或大鼠成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)增殖的作用。对于FLS增殖的作用是骨关节炎中潜在治疗效果的暗示。
人FLS的培养
从经受穿刺术的骨关节炎(OA)患者中收集人滑液样品。离心该液体并除去上清液。将细胞再悬浮于包含I型胶原酶(4mg/ml)的DMEM中2小时，并在37℃下剧烈振荡。离心收集上清液中释放的细胞，并在37℃的5％CO2培养箱中在包含10％FBS、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、1％非必需氨基酸、1％丙酮酸钠和20nM HEPES缓冲液的DMEM中培养。在培养过夜过后，除去未粘附的细胞。将粘附细胞(FLS)以1∶2的比例进行传代培养，在该实验中使用第4到第10代的细胞。
使用MTT试验研究CF101单独或与MTX联合对于FLS增殖的作用。在生长培养基中，将细胞(5×104/ml细胞)培养于96-孔微量滴定板上72小时。在最后24小时，向培养基中加入CF101(10nM)。
大鼠成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)的培养
从佐剂引发关节炎的大鼠中收集滑液组织。切碎该组织并在4mg/mlI型胶原酶和0.25w/v胰蛋白酶的DMEM中消化。将混合物在37℃下强烈振荡4小时。离心分离上清液中释放的细胞，并在37℃的5％CO2培养箱中在包含15％FCS、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的DMEM中培养。在培养过夜过后，除去未粘附的细胞。将粘附细胞(FLS)以1∶2的比例进行传代培养，在该实验中使用第4到第10代的细胞。
使用MTT试验研究CF101单独或与MTX联合对于FLS增殖的作用。在生长培养基中，将细胞(5×104/ml细胞)培养于96-孔微量滴定板上72小时。在最后24小时，向培养基中加入CF101(10nM)。
结果
附图1A和1B分别表明了如MTT试验所评价，单用CF101、单用MTX及CF101和MTX的组合分别对于人和大鼠FLS增殖的作用。如所示，与对照组相比，抑制的百分比是显著的(比对照组高20％)。可以清楚地看出，单用CF101或CF101和MTX的组合对于FLS显示出显著的抑制作用。
实施例2
在下列的研究中，确定IB-MECA(本文有时作CF101)对于实验性骨关节炎(OA)发展的作用。在该研究中，使用单-碘乙酸盐(MIA)试验模型。MIA是快速再现OA的临床和病理性质的大鼠实验模型。MIA是在体外显示出诱导软骨细胞死亡的糖酵解的抑制剂。MIA的关节内注 射诱导啮齿动物的关节软骨中软骨细胞死亡。
特别地，用异氟烷麻醉雄性Wistar大鼠(～200gr)(Harlanlaboratories)，弯曲右腿使膝盖呈90°角。将MIA溶解于生理盐水中，使用27-号，0.5-英寸的针头将50μL体积的2mg药物注射到每只动物的右脚的关节内。
在注射后第7天开始每日2次用CF101，100μg/kg，Per Oz(PO)治疗。
用测定膝盖直径的通过增强顶端配装的标刻数字的测径器测定膝盖直径。在附图2中所示的结果显示了相同动物中注射了MIA的膝盖(右膝)和未注射MIA的膝盖(左膝)的直径之间的数值。将对照组与CF101治疗组(每组5只动物)进行比较。
如附图2所示，与对照组相比，CF101显著抑制了组织肿胀的发展(P＝9.48317E-06)。
除了代表性的膝盖的X线摄影检查显示了邻近胫骨骺线的硬化区以外，在载体治疗的动物中骺和small exophite变薄。在CF101治疗的动物中，记录没有硬化的正常胫骨骺线(附图3A-3D，其中附图3A和3B代表未治疗的对照组，附图3C和3D代表CF101治疗组)。
为了研究A3AR和参与NF-kB和Wnt信号途径下游关键信号蛋白质的命运，将对照和CF101治疗的动物的膝关节蛋白质提取物进行蛋白质印迹分析。在从OA大鼠的大鼠膝关节中提取的细胞中，A3AR高度表达，而在CF101治疗时向下调节，表明发生了受体活化。然后向下调节PI3K、IKK和NF-kB的表达水平，表明用CF101治疗时，抑制了NF-kB信号途径。此外，当用CF101治疗时，向上调节GSK-3β，Wnt信号途径的关键要素的表达水平(附图4A-4E)。
该数据清楚地表明，CF101作为口服生物可利用的小分子I，能够缓解OA患者的膝关节中的炎症过程。CF101治疗诱导的OA大鼠的高度A3AR表达水平以及NF-kB和Wnt信号途径失控，这强化了使用A3AR战胜OA的建议。
Claims (6)
1.A3AR激动剂在制备指示用于治疗患骨关节炎的哺乳动物患者的药物组合物中的应用，其中所述A3AR激动剂选自IB-MECA和C1-IB-MECA。
2.权利要求1的应用，其中所述药物组合物是适用于对所述患者口服施用A3AR激动剂的形式。
3.权利要求2的应用，其中所述药物组合物是适用于对所述患者一天一次或两次施用A3RA激动剂的剂型。
4.权利要求1到3任一项的应用，其中被制备的药物组合物包含数量范围在0.01至4mg的所述A3AR激动剂。
5.权利要求4的应用，其中被制备的药物组合物包含数量0.01到2mg的所述A3AR激动剂。
6.权利要求5的应用，其中被制备的药物组合物包含数量0.1到1.5mg的所述A3AR激动剂。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74063105P | 2005-11-30 | 2005-11-30 | |
| US60/740,631 | 2005-11-30 | ||
| PCT/IL2006/001374 WO2007063538A1 (en) | 2005-11-30 | 2006-11-29 | Use of a3 adenosine receptor agonist in osteoarthritis treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101330909A CN101330909A (zh) | 2008-12-24 |
| CN101330909B true CN101330909B (zh) | 2012-09-26 |
Family
ID=37872156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2006800448083A Active CN101330909B (zh) | 2005-11-30 | 2006-11-29 | A3腺苷受体激动剂在制备治疗骨关节炎的药物中的应用 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20080300213A1 (zh) |
| EP (1) | EP1959939B1 (zh) |
| JP (2) | JP5339916B2 (zh) |
| KR (1) | KR101101252B1 (zh) |
| CN (1) | CN101330909B (zh) |
| AT (1) | ATE540673T1 (zh) |
| AU (1) | AU2006321165B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0619395A2 (zh) |
| CA (1) | CA2622879C (zh) |
| DK (1) | DK1959939T3 (zh) |
| ES (1) | ES2379591T3 (zh) |
| WO (1) | WO2007063538A1 (zh) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GT200500281A (es) * | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0500785D0 (en) * | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0607953D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0607944D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0607950D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR060607A1 (es) * | 2006-04-21 | 2008-07-02 | Novartis Ag | Derivados de purina,composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion y usos en enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias. |
| EP1889846A1 (en) | 2006-07-13 | 2008-02-20 | Novartis AG | Purine derivatives as A2a agonists |
| EP1903044A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-26 | Novartis AG | Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists |
| RU2009121819A (ru) * | 2006-11-10 | 2010-12-20 | Новартис АГ (CH) | Производные моноацетата циклопентендиола |
| CN101646685B (zh) | 2007-03-14 | 2014-12-17 | 坎-菲特生物药物有限公司 | 合成ib-meca的方法 |
| IL184620A0 (en) * | 2007-07-15 | 2008-01-20 | Can Fite Biopharma Ltd | Composition for the treatment of inflammation |
| ES2531828T3 (es) | 2008-03-31 | 2015-03-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Derivados de purina como agonistas selectivos de los receptores A3 de adenosina |
| WO2010014921A2 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor antagonists and partial agonists |
| US8916570B2 (en) | 2008-03-31 | 2014-12-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists and antagonists |
| US9181253B2 (en) | 2008-08-01 | 2015-11-10 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Adenosine receptor agonists, partial agonists, and antagonists |
| US10441541B2 (en) * | 2015-09-14 | 2019-10-15 | New York University | Methods and compositions for treating osteoarthritis and promoting cartilage formation |
| IL254535A0 (en) * | 2017-09-17 | 2017-11-30 | Can Fite Biopharma Ltd | Adenosine a3 receptor ligand for use in the management of cytokine release syndrome |
| IL272078A (en) | 2020-01-16 | 2021-07-29 | Can Fite Biopharma Ltd | Cannabinoids for use in therapy |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004045627A1 (en) * | 2002-11-19 | 2004-06-03 | Can-Fite Biopharma Ltd. | A3ar agonists for the treatment of inflammatory arthritis |
| WO2004078184A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Cambridge Biotechnology Ltd | Use of adenosine receptor agonists in therapy |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5688774A (en) | 1993-07-13 | 1997-11-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists |
| DE69428536T2 (de) * | 1993-07-13 | 2002-06-06 | Nasa | A3 -adenosin -rezeptor agonisten |
| JP2004135657A (ja) * | 2002-08-21 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ヒトａ３アデノシン受容体を発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物 |
| GB0305153D0 (en) * | 2003-03-07 | 2003-04-09 | Cambridge Biotechnology Ltd | Identification of therapeutic compounds |
| WO2005000331A2 (en) * | 2003-06-04 | 2005-01-06 | Mucosal Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment and prevention of degenerative joint disorders |
| JP5001645B2 (ja) * | 2004-04-02 | 2012-08-15 | 電気化学工業株式会社 | ヒアルロン酸−メトトレキサート結合体 |
| KR20070085839A (ko) * | 2004-11-08 | 2007-08-27 | 캔-파이트 바이오파마 리미티드 | 가속 골 흡수의 치료 방법 |
| US20080051365A1 (en) * | 2004-12-02 | 2008-02-28 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Treatment of Inflammation |
| MX2007006500A (es) * | 2004-12-02 | 2007-07-13 | Can Fite Biopharma Ltd | Tratamiento de inflamacion. |
-
2006
- 2006-11-29 US US11/632,897 patent/US20080300213A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-29 EP EP06821594A patent/EP1959939B1/en active Active
- 2006-11-29 CN CN2006800448083A patent/CN101330909B/zh active Active
- 2006-11-29 KR KR1020087015391A patent/KR101101252B1/ko active IP Right Grant
- 2006-11-29 AT AT06821594T patent/ATE540673T1/de active
- 2006-11-29 AU AU2006321165A patent/AU2006321165B2/en active Active
- 2006-11-29 BR BRPI0619395-1A patent/BRPI0619395A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-11-29 CA CA2622879A patent/CA2622879C/en active Active
- 2006-11-29 DK DK06821594.6T patent/DK1959939T3/da active
- 2006-11-29 JP JP2008542938A patent/JP5339916B2/ja active Active
- 2006-11-29 ES ES06821594T patent/ES2379591T3/es active Active
- 2006-11-29 WO PCT/IL2006/001374 patent/WO2007063538A1/en active Application Filing
-
2013
- 2013-05-29 JP JP2013113299A patent/JP2013166789A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-05-20 US US15/160,462 patent/US10265337B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004045627A1 (en) * | 2002-11-19 | 2004-06-03 | Can-Fite Biopharma Ltd. | A3ar agonists for the treatment of inflammatory arthritis |
| WO2004078184A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Cambridge Biotechnology Ltd | Use of adenosine receptor agonists in therapy |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. Neidel · B. Schroers · F. Sintermann.The effects of high-dose methotrexate on the development.《Arch Orthop Trauma Surg》.1998,第117卷265页，摘要. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2379591T3 (es) | 2012-04-27 |
| AU2006321165A1 (en) | 2007-06-07 |
| KR101101252B1 (ko) | 2012-01-04 |
| JP2013166789A (ja) | 2013-08-29 |
| EP1959939A1 (en) | 2008-08-27 |
| JP2009517458A (ja) | 2009-04-30 |
| US10265337B2 (en) | 2019-04-23 |
| CN101330909A (zh) | 2008-12-24 |
| ATE540673T1 (de) | 2012-01-15 |
| CA2622879A1 (en) | 2007-06-07 |
| AU2006321165B2 (en) | 2010-04-22 |
| EP1959939B1 (en) | 2012-01-11 |
| BRPI0619395A2 (pt) | 2011-10-04 |
| JP5339916B2 (ja) | 2013-11-13 |
| CA2622879C (en) | 2011-07-05 |
| US20160263142A1 (en) | 2016-09-15 |
| WO2007063538A1 (en) | 2007-06-07 |
| DK1959939T3 (da) | 2012-04-23 |
| US20080300213A1 (en) | 2008-12-04 |
| KR20080071609A (ko) | 2008-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101330909B (zh) | A3腺苷受体激动剂在制备治疗骨关节炎的药物中的应用 | |
| JP4642847B2 (ja) | シェーグレン症候群を含むドライアイ疾患治療用アデノシンａ３レセプターアゴニスト | |
| US8846635B2 (en) | Method for inducing hepatocyte proliferation and uses thereof | |
| AU2005310874B2 (en) | Treatment of inflammation | |
| JP2007517019A (ja) | 多発性硬化症の治療方法 | |
| ES2307593T3 (es) | Antagonistas del receptor a2a de adenosina para el tratamiento y la prevencion de la fibrosis hepatica, la cirrosis y la esteatosis hepatica. | |
| JP2013032396A (ja) | ドライアイ疾患治療用アデノシンａ３レセプターアゴニスト | |
| JP2020090532A (ja) | 異所性脂肪蓄積治療用ａ３アデノシン受容体リガンド | |
| US20080051365A1 (en) | Treatment of Inflammation | |
| KR101971762B1 (ko) | 성기능장애의 치료에 사용하기 위한 a3 아데노신 수용체 리간드 | |
| TWI355270B (en) | Compositions and methods for combination antiviral | |
| CN113543790A (zh) | 用于实现减脂效果的用途的a3腺苷受体配体 | |
| CN102905708A (zh) | 用于治疗葡萄膜炎的a3ar激动剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |