JP2013032396A - ドライアイ疾患治療用アデノシンa3レセプターアゴニスト - Google Patents
ドライアイ疾患治療用アデノシンa3レセプターアゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013032396A JP2013032396A JP2012248668A JP2012248668A JP2013032396A JP 2013032396 A JP2013032396 A JP 2013032396A JP 2012248668 A JP2012248668 A JP 2012248668A JP 2012248668 A JP2012248668 A JP 2012248668A JP 2013032396 A JP2013032396 A JP 2013032396A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- agonist
- dry eye
- adenosine
- iodobenzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 title claims abstract description 61
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 title claims abstract description 60
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 7
- 229940122216 Adenosine A3 receptor agonist Drugs 0.000 title 1
- 239000002593 adenosine A3 receptor agonist Substances 0.000 title 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 19
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 7
- 125000006482 3-iodobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(I)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000035807 sensation Effects 0.000 claims description 5
- HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 3-iodobenzyl-5'-N-methylcarboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- IPSYPUKKXMNCNQ-PFHKOEEOSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[2-chloro-6-[(3-iodophenyl)methylamino]purin-9-yl]-3,4-dihydroxy-n-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 IPSYPUKKXMNCNQ-PFHKOEEOSA-N 0.000 claims description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 3
- REGZQZHKIFOMRK-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[(4-amino-3-iodophenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=C(I)C(N)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 REGZQZHKIFOMRK-LSCFUAHRSA-N 0.000 claims description 2
- XTPOZVLRZZIEBW-SCFUHWHPSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[2-(4-aminophenyl)ethylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCNC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XTPOZVLRZZIEBW-SCFUHWHPSA-N 0.000 claims description 2
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- LDYMCRRFCMRFKB-MOROJQBDSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[6-[(4-aminophenyl)methylamino]purin-9-yl]-3,4-dihydroxy-n-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=CC(N)=CC=3)=C2N=C1 LDYMCRRFCMRFKB-MOROJQBDSA-N 0.000 claims 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 claims 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims 1
- 230000004452 decreased vision Effects 0.000 claims 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims 1
- 230000005722 itchiness Effects 0.000 claims 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- -1 N-methylcarbamoyl Chemical group 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 7
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 5
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 4
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- PLYRYAHDNXANEG-QMWPFBOUSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxy-n-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 PLYRYAHDNXANEG-QMWPFBOUSA-N 0.000 description 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 2
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 201000004356 excessive tearing Diseases 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- UMMMZHIKPLYIHG-LPWJYYESSA-N (1s,2r,3s,4r)-4-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)cyclopentane-1,2,3-triol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O UMMMZHIKPLYIHG-LPWJYYESSA-N 0.000 description 1
- OZCCPYHYSIPRDM-PAPYEOQZSA-N (1s,2r,3s,4r)-4-[6-amino-2-(2-phenylethylamino)purin-9-yl]cyclopentane-1,2,3-triol Chemical compound N=1C=2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)C3)O)C=NC=2C(N)=NC=1NCCC1=CC=CC=C1 OZCCPYHYSIPRDM-PAPYEOQZSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- HUJXGQILHAUCCV-FEWYLQRLSA-N (2S,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[6-[(3-iodophenyl)methylamino]-9-purinyl]-N-methyl-2-oxolanecarboxamide Chemical group OC1[C@@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 HUJXGQILHAUCCV-FEWYLQRLSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- ZSTLCHCDLIUXJE-ZGBAEQJLSA-N (2S,5S)-2-methylspiro[1,3-oxathiolane-5,3'-1-azabicyclo[2.2.2]octane] hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1S[C@@H](C)O[C@@]21C(CC1)CCN1C2.C1S[C@@H](C)O[C@@]21C(CC1)CCN1C2 ZSTLCHCDLIUXJE-ZGBAEQJLSA-N 0.000 description 1
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHVNDANLVCJHE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(3-iodophenyl)methyl]-9-(oxolan-2-yl)purin-6-amine Chemical compound C=12N=CN(C3OCCC3)C2=NC(Cl)=NC=1NCC1=CC=CC(I)=C1 NFHVNDANLVCJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATOXAERIKXFYQV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(3-iodophenyl)methyl]-9-methylpurin-6-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(C)C=NC2=C1NCC1=CC=CC(I)=C1 ATOXAERIKXFYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJUZWXZBQQALOH-UHFFFAOYSA-N 2-n-hexyl-6-n-[(3-iodophenyl)methyl]-9-methylpurine-2,6-diamine Chemical compound C=12N=CN(C)C2=NC(NCCCCCC)=NC=1NCC1=CC=CC(I)=C1 OJUZWXZBQQALOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXSDGLADFOEDD-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(3-iodophenyl)methylamino]purin-9-yl]butanenitrile Chemical compound IC1=CC=CC(CNC=2C=3N=CN(CCCC#N)C=3N=CN=2)=C1 APXSDGLADFOEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNTWQABLLKTFL-UHFFFAOYSA-N 6-n-[(3-iodophenyl)methyl]-2-n,2-n,9-trimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C=12N=CN(C)C2=NC(N(C)C)=NC=1NCC1=CC=CC(I)=C1 XBNTWQABLLKTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKLSILSIWVEUSQ-UHFFFAOYSA-N 6-n-[(3-iodophenyl)methyl]-2-n,9-dimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C=12N=CN(C)C2=NC(NC)=NC=1NCC1=CC=CC(I)=C1 IKLSILSIWVEUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZPDSYNWGWXMJJ-UHFFFAOYSA-N 6-n-[(3-iodophenyl)methyl]-9-methyl-2-n-propylpurine-2,6-diamine Chemical compound C=12N=CN(C)C2=NC(NCCC)=NC=1NCC1=CC=CC(I)=C1 AZPDSYNWGWXMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRCODYWJYJOVSH-UHFFFAOYSA-N 6-n-[(3-iodophenyl)methyl]-9-methylpurine-2,6-diamine Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C)C=NC2=C1NCC1=CC=CC(I)=C1 CRCODYWJYJOVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000173 Abnormal sensation in eye Diseases 0.000 description 1
- 229940122614 Adenosine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000016134 Conjunctival disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011033 Corneal oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010011039 Corneal perforation Diseases 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052140 Eye pruritus Diseases 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000008017 Hypohidrosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010415 Low Vision Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032159 Vaginal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002512 anhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037001 anhydrosis Effects 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical group 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000002648 azanetriyl group Chemical group *N(*)* 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- WYEMLYFITZORAB-UHFFFAOYSA-N boscalid Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl WYEMLYFITZORAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WUTYZMFRCNBCHQ-PSASIEDQSA-N cevimeline Chemical compound C1S[C@H](C)O[C@]21C(CC1)CCN1C2 WUTYZMFRCNBCHQ-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- 229960001314 cevimeline Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004778 corneal edema Diseases 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025245 disorder of lacrimal gland Diseases 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229940062770 evoxac Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 1
- ISRXYCXDEAVHOY-UHFFFAOYSA-N n-[(3-iodophenyl)methyl]-2-methoxy-9-methylpurin-6-amine Chemical compound C=12N=CN(C)C2=NC(OC)=NC=1NCC1=CC=CC(I)=C1 ISRXYCXDEAVHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJYPBRWWQVBBD-UHFFFAOYSA-N n-[(3-iodophenyl)methyl]-9-methyl-2-methylsulfanylpurin-6-amine Chemical compound C=12N=CN(C)C2=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC(I)=C1 NZJYPBRWWQVBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQIXQKYLZKCEFF-UHFFFAOYSA-N n-[(3-iodophenyl)methyl]-9-methyl-2-pyridin-4-ylsulfanylpurin-6-amine Chemical compound N1=C(SC=2C=CN=CC=2)N=C2N(C)C=NC2=C1NCC1=CC=CC(I)=C1 IQIXQKYLZKCEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010000947 protamine zinc Proteins 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940053174 restasis Drugs 0.000 description 1
- 229940063635 salagen Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004489 tear production Effects 0.000 description 1
- 229960003503 thera tears Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
【課題】本発明はドライアイ治療用の方法及び組成物に関する。
【解決手段】この方法は、眼科学的臨床症状及びドライアイの兆候を示す個体に、A3アデノシンレセプター(A3AR)アゴニストを提供する段階を含む。A3ARアゴニストは被検者に対して局所的に又は経口投与することが好ましい。
【選択図】なし
【解決手段】この方法は、眼科学的臨床症状及びドライアイの兆候を示す個体に、A3アデノシンレセプター(A3AR)アゴニストを提供する段階を含む。A3ARアゴニストは被検者に対して局所的に又は経口投与することが好ましい。
【選択図】なし
Description
本発明は、ドライアイの治療に有用な化合物及び方法に関するものである
眼球前方の涙液膜は、角膜の充全性の維持、感染からの保護、視力の保全に重要な役割を果たすものである。一方、これらの機能は、涙液膜構造の安定性、張度、及び/又は組成に決定的に依存するものである。涙液膜の変化、不全、又は欠如は、角膜上皮の所望されない乾燥、角膜潰瘍及び穿孔形成、感染性疾患の罹患率増加、及び最終的には深刻な視覚障害及び失明につながるものである。
ドライアイの症状はしばしば症候群又は疾患とされ、様々な用語によっても知られている。乾性角膜結膜炎(Keratoconjunctivitis sicca, (KCS))、又はより一般的にkeratitis siccaとは、ある程度の乾燥を伴う全ての眼の状態を指す。
ドライアイにおいては、涙が異常に早く蒸発する、又は十分な涙が生成されない、の何れかの原因によって眼が乾燥する。
世界中で無数の患者がドライアイ症候群に苦しんでいる。涙液膜の機能障害につながる異常については4つの一般的なカテゴリーに細分することが可能である。(a)涙腺疾患に源を発し、自己免疫疾患、先天性無涙液症、麻痺性分泌不全、又は排出管閉塞症を含む、ドライアイ状態の原因として最も多い水性涙液欠乏症、(b)スティーヴンズ−ジョンソン症候群、トラコーマ、類天疱瘡、熱傷及び化学熱傷、等の様々な結膜瘢痕化状態、並びにビタミンA不足症に見られるムチン欠乏症、(c)瞼炎症(例えば慢性的眼瞼炎)で発生することのある脂質異常、及び(d)瞼機能低下(非特許文献1)。
治療の最初の段階は、通常は人工の涙液として作用する点眼薬であって、防腐剤が含まれていないことが好ましい。人工涙液の殆どは、眼球表面の水分含量を増加させ、幾分の一時的緩和をもたらすヒドロゲルである。これらの液体又は軟膏は一時的には緩和させるものであるが、悪化状態を停止又は好転させるものではない。最近導入された人工涙液製品は、ひまし油エマルジョン(Refresh Endura tears)に基づくものである。
更に、閉じた瞼の皮膚に適用される温湿湿布も、蒸発による涙液の損失を減少させるために用いられる。
角膜が炎症を起こし、ドライアイがより深刻な場合には、時に局所的ステロイド等の抗炎症剤が(点眼剤の形態で)処方される。一例は、ひまし油とシクロスポリンとの組み合わせ(Restasis)を含むものである。
ドライアイ用の経口薬も存在する。例えば、Salagen(登録商標)の活性成分であるピロカルピン、又はEvoxac(登録商標)の活性成分であるcevimelineは、涙腺中の特異的レセプターを刺激し、涙液の分泌を増加させることが知られている。
他の治療には、(涙が涙管から鼻に流れ落ちるのをブロックする)刺プラグ及び刺クロージャー、市販のアマニ油サプリメント(Omega-3 Supplement, TheraTears)等の食品サプリメントが含まれる。
ドライアイ用の経口薬も存在する。例えば、Salagen(登録商標)の活性成分であるピロカルピン、又はEvoxac(登録商標)の活性成分であるcevimelineは、涙腺中の特異的レセプターを刺激し、涙液の分泌を増加させることが知られている。
他の治療には、(涙が涙管から鼻に流れ落ちるのをブロックする)刺プラグ及び刺クロージャー、市販のアマニ油サプリメント(Omega-3 Supplement, TheraTears)等の食品サプリメントが含まれる。
Holly, F.J., Tear film physiology. Internat. Ophthalmol. Clin. 27:2-6 (1987)
ドライアイ症候群は、乾性角膜結膜炎(KCS)の客観的な臨床兆候を生じる多様な疾患プロセス要因を包含するものである。ドライアイ症候群の古典的プロトタイプはシェーグレン症候群であるが、トラコーマ及び類天疱瘡等の瘢痕性結膜疾患、特定のドライアイ症状を発生させる非瘢痕性症候群、目は兆候的及び客観的に乾燥しているが涙の生成はそれと矛盾して通常のものである角膜軟化症等の異型症候群、を含む他の多くのKCSの原因が存在する。
ドライアイの主要な症状は、通常は、痒み又は何かが目に入ったような異物感である。他の症状として、目のずきずき感、焦燥感;非常な乾燥感に続く過剰な涙生成、目からの粘性分泌物、目の痛み及び赤み、等がある場合がある。ドライアイ患者はときに瞼の重み、又は視野のかすみ、変化、減少を経験することがあるが、失明に至ることは稀である。
ドライアイ患者の中には涙が頬をつたって落ちる者がいる。これは、涙を眼中に保つことを助ける類膜の脂質及びムチンの生成が不足していることが原因である場合がある。そのような場合、涙は目を湿らせるのに十分に長く眼中に存在しない。
本発明は、1つ以上のドライアイ症状及び兆候を示す個人に、ドライアイ症状の治療に有効量のA3アデノシンレセプター(A3AR)アゴニストを提供することを含む、ドライアイ状態、特にドライアイ症候群、の治療方法を提供するものである。
本発明の第一実施態様において、個体にA3アデノシンレセプター(A3AR)アゴニストを投与する段階を含み、その投与量が当該個体のドライアイ症状を改善するのに有効な量である、個体におけるドライアイ状態を治療する方法、が提供される。
一つの実施形態において、本発明は、個体にA3アデノシンレセプター(A3AR)アゴニストを投与する段階を含む、個体におけるドライアイ症候群を治療する方法、を提供す
本発明の第二実施態様において、活性成分としてA3アデノシンレセプター(A3AR)アゴニストと、薬学的に許容されるキャリヤとを含み、該A3ARアゴニストの量がドライアイ症状を改善するのに有効な量である、医薬組成物が提供される。
本発明の第三実施態様において、ドライアイ状態を治療する医薬組成物を調製するためのA3ARアゴニストの使用、が提供される。
本発明が上記方法について以下に詳細に記述される一方で、本発明の範疇には当該治療に使用されるA3ARを含む組成物も包含されることは理解される。
本発明のコンテクストにおいて、「ドライアイ状態」という語は、ドライアイ症状を発現する結果となる全ての状態及び症候群を意味する。これは既に存在する状態及び擬似ドライアイ状態、即ち、ドライアイ症候群に罹患しやすい状態を含む。ドライアイ症候群は、例えば、シェーグレン症候群、閉経、又は関節リウマチ、といったドライアイを発症させる他の状態が遠因となっている場合がある。また、ドライアイは、例えば眼瞼炎等の炎症、又は眼中の異物等の合併症である場合がある。更にドライアイは感染の結果生じる場合があり、或いは、投薬の副作用、毒物、化学薬品、又は他の物質に晒された場合にもドライアイの症状又は状態を発生する場合がある。
本明細書中に「ドライアイ兆候」という語と互換性を有して用いられる「ドライアイ症状」というという語は、個人によって経験される全ての感覚、或いは眼の通常の機能又は構造における変化を意味する。主体によって知覚され、ドライアイ症候群を示す兆候の非制限的なリストには、ドライアイ感覚、異物感、目の痒み、焦燥感、目の刺痛感又はそう痒感、過剰流涙、目の痛み、赤み、かすみ、視界低下、が含まれる。
本明細書中において、「治療する」又は「治療」等の語は、所望される薬理学的及び生理学的効果を得ることを指して用いられる。この効果は、ドライアイの疾患、症状、又は状態を防止する又はその一部を防止することについて予防的である、並びに/或いはドライアイ症候群に起因する疾患、状態、症状、又は副作用の部分的又は完全な治癒に関して治療的なものであることができる。本明細書中に用いられる「治療」という語は、哺乳類、特にヒト、における疾患の全ての治療を包含し、(a)ドライアイ症候群を罹患しやすい状態にあるが、未だ発症したとは診断されていない個体においてドライアイ症候群が発症するのを妨げる、即ち、ドライアイ症候群に罹患しやすいが未だドライアイ症候群を経験又は発症していない主体において、ドライアイ症候群の臨床症状を発症させないようにする、(b)ドライアイ症候群を阻害する、即ちドライアイ症候群又はその臨床症状の悪化を阻止又は減少させる、(c)ドライアイ症候群を緩和する、即ち、ドライアイ症候群並びに/或いはその兆候又は状態を退行させる、ことを含むものである。
本発明のコンテクストにおける「A3アデノシンレセプターアゴニスト」(A3ARアゴニスト)という語は、A3ARに特異的に結合することによって、当該レセプターを全体的又は部分的に活性化させることのできる全ての分子を意味する。従って、A3ARアゴニストは、A3ARに結合して活性化させることによってその主要な効果を発揮する分子である。これは、それが投与される際の投与量においては、実質的にA3ARのみに結合して活性化させることを意味する。一つの好ましい実施形態において、A3ARアゴニストのヒトA3ARに対する結合親和性(Ki)は、100nM未満、一般的には50nM未満、好ましくは20nM未満、より好ましくは10nM未満、理想的には5nM未満の範囲である。ヒトアデノシンA3Rに対するKiが、2nM未満、望ましくは1nM未満、のA3ARが特に好ましい。
幾つかのA3ARは、より親和性の低い(即ち、Kiの高い)他のレセプターとも作用して活性化させることができることには注意すべきである。本発明のコンテクストにおいて、ある分子のA3ARに対する親和性が他の全てのアデノシンレセプター(即ち、A1、A2a、及びA2b)に対する親和性よりも、少なくとも3倍(即ち、A3ARに対するそのKiが少なくとも3倍低い)、好ましくは10倍、望ましくは20倍、最も好ましくは少なくとも50倍より大きい場合に、当該分子はA3ARアゴニスト(即ち、A3ARに結合し活性化させることによってその主要な効果を発揮する分子)であると考えられる。
ヒトA3ARに対するA3ARアゴニストの親和性、並びに他のヒトアデノシンレセプターに対するその相対的親和性は、結合実験等の多くのアッセイによって求めることができる。結合実験の例には、レセプターを含む膜を用い、結合した放射性アゴニストをA3ARアゴニストが置き換える能力を測定する方法、それぞれのヒトアデノシンレセプターを示す細胞を用い、機能アッセイにおいて、cAMPレベルの増加又は減少によってアデニレートシクラーゼの効果を測定する等のダウンストリーム・シグナリングをA3ARアゴニストが活性化又は非活性化させる能力を測定する方法、等が含まれる。A3ARアゴニストの投与レベルがその血中レベルがA1、A2a、及びA2bのアデノシンレセプターのKiレベルに近づくレベルに達するように増加されるならば、投与後にA3ARの活性化に加えてこれらのレセプターの活性化が起こる場合があることは明らかである。従って、その血中レベルが実質的にA3ARのみを活性化させるような投与量でA3ARアゴニストが投与されることが好ましい。
幾つかのアデノシンA3ARアゴニストの特徴及びそれらの調製方法は、とりわけ特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8、特許文献9、及び出願人による係属中の特許出願である特許文献10(WO01/19360に対応)に詳細に記載されており、それら全てが本明細書に援用される。
より詳細には、下記の特定の例が特許文献1の第4コラム、第67行〜第6コラム、第16行;第5コラム、第40〜45行;第6コラム、第21〜42行;第7コラム、第1〜11行;第7コラム、第34〜36行;及び第7コラム、第60〜61行、に記載されている。
N6−(3−ヨードベンジル)−9−メチルアデニン;
N6−(3−ヨードベンジル)−9−ヒドロキシエチルアデニン;
R−N6−(3−ヨードベンジル)−9−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アデニン;
S−N6−(3−ヨードベンジル)−9−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アデニン;
N6−(3−ヨードベンジルアデニン−9−イル)酢酸;
N6−(3−ヨードベンジル)−9−(3−シアノプロピル)アデニン;
2−クロロ−N6−(3−ヨードベンジル)−9−メチルアデニン;
2−アミノ−N6−(3−ヨードベンジル)−9−メチルアデニン;
2−ヒドラジド−N6−(3−ヨードベンジル)−9−メチルアデニン;
N6−(3−ヨードベンジル)−2−メチルアミノ−9−メチルアデニン;
2−ジメチルアミノ−N6−(3−ヨードベンジル)−9−メチルアデニン;
N6−(3−ヨードベンジル)−9−メチル−2−プロピルアミノアデニン;
2−ヘキシルアミノ−N6−(3−ヨードベンジル)−9−メチルアデニン;
N6−(3−ヨードベンジル)−2−メトキシ−9−メチルアデニン;
N6−(3−ヨードベンジル)−9−メチル−2−メチルチオアデニン;
N6−(3−ヨードベンジル)−9−メチル−2−(4−ピリジルチオ)アデニン;
(1S,2R,3S,4R)−4−(6−アミノ−2−フェニルエチルアミノ−9H−プリン−9−イル)シクロペンタン−1,2,3−トリオール;
(1S,2R,3S,4R)−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロペンタン−1,2,3−トリオール;
(±)−9−[2a,3a−ジヒドロキシ−4a−(N−メチルカルバモイル)シクロペンタ−1a−イル)]−N6−(3−ヨードベンジル)−アデニン;
2−クロロ−9−(2’−アミノ−2’,3’−ジデオキシ−a−D−5’−メチル−アラビノ−フロンアミド)−N6−(3−ヨードベンジル)アデニン;
2−クロロ−9−(2’,3’−ジデオキシ−2’−フルオロ−a−D−5’−メチル−アラビノ−フロンアミド)−N6−(3−ヨードベンジル)アデニン;
9−(2−アセチル−3−デオキシ−a−D−5−メチル−リボフロンアミド)−2−クロロ−N6(3−ヨードベンジル)アデニン;
2−クロロ−9−(3−デオキシ−2−メタンスルホニル−a−D−5−メチル−リボフロンアミド)−N6−(3−ヨードベンジル)アデニン;
2−クロロ−9−(3−デオキシ−a−D−5−メチル−リボフロンアミド)−N6−(3−ヨードベンジル)アデニン;
2−クロロ−9−(3,5−1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキシ−a−D−5−リボフラノシル)−N6−(3−ヨードベンジル)アデニン;
2−クロロ−9−(2’,3’−O−チオカルボニル−a−D−5−メチル−リボフロンアミド)−N6−(3−ヨードベンジル)アデニン;
9−(2−フェノキシチオカルボニル−3−デオキシ−a−D−5−メチル−リボフロンアミド)−2−クロロ−N6−(3−ヨードベンジル)アデニン;
1−(6−ベンジルアミノ−9H−プリン−9−イル)−1−デオキシ−N,4−ジメチル−a−D−リボフラノシズロンアミド);
2−クロロ−9−(2,3−ジデオキシ−a−D−5−メチル−リボフロンアミド)−N6−ベンジルアデニン;
2−クロロ−9−(2’−アジド−2’,3’−ジデオキシ−a−D−5’−メチル−アラビノ−フロンアミド)−N6−ベンジルアデニン;
2−クロロ−9−(a−D−エリスロフラノシド)−N6−(3−ヨードベンジル)アデニン;
N6−(ベンゾジオキサンメチル)アデノシン;
1−(6−フルフリルアミノ−9H−プリン−9−イル)−1−デオキシ−N−メチル−a−D−リボフラノシズロンアミド);
N6−[3−(L−プロリルアミノ)ベンジル]アデノシン−5’−N−メチルウロンアミド;
N6−[3−(a−アラニルアミノ)ベンジル]アデノシン−5’−N−メチルウロンアミド;
N6−[3−(N−T−Boc−a−アラニルアミノ)ベンジル]アデノシン−5’−N−メチルウロンアミド;
6−(N’−フェニルヒドラジニル)プリン−9−a−リボフラノシド−5’−N−メチルウロンアミド;
6−(O−フェニルヒドロキシルアミノ)プリン−9−a−リボフラノシド−5’−N−メチルウロンアミド;
9−(a−D−2’,3’−ジデオキシエリスロフラノシル)−N6−[3−(a−アラニルアミノ)ベンジル]アデノシン;
9−(a−D−エリスロフラノシド)−2−メチルアミノ−N6−(3−ヨードベンジル)アデニン;
2−クロロ−N−(3−ヨードベンジル)−9−(2−テトラヒドロフリル)−9H−プリン−6−アミン;
2−クロロ−(2’−デオキシ−6’−チオ−L−アラビノシル)アデニン;及び
2−クロロ−(6’−チオ−L−アラビノシル)アデニン。
N6−(3−ヨードベンジル)−9−メチルアデニン;
N6−(3−ヨードベンジル)−9−ヒドロキシエチルアデニン;
R−N6−(3−ヨードベンジル)−9−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アデニン;
S−N6−(3−ヨードベンジル)−9−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アデニン;
N6−(3−ヨードベンジルアデニン−9−イル)酢酸;
N6−(3−ヨードベンジル)−9−(3−シアノプロピル)アデニン;
2−クロロ−N6−(3−ヨードベンジル)−9−メチルアデニン;
2−アミノ−N6−(3−ヨードベンジル)−9−メチルアデニン;
2−ヒドラジド−N6−(3−ヨードベンジル)−9−メチルアデニン;
N6−(3−ヨードベンジル)−2−メチルアミノ−9−メチルアデニン;
2−ジメチルアミノ−N6−(3−ヨードベンジル)−9−メチルアデニン;
N6−(3−ヨードベンジル)−9−メチル−2−プロピルアミノアデニン;
2−ヘキシルアミノ−N6−(3−ヨードベンジル)−9−メチルアデニン;
N6−(3−ヨードベンジル)−2−メトキシ−9−メチルアデニン;
N6−(3−ヨードベンジル)−9−メチル−2−メチルチオアデニン;
N6−(3−ヨードベンジル)−9−メチル−2−(4−ピリジルチオ)アデニン;
(1S,2R,3S,4R)−4−(6−アミノ−2−フェニルエチルアミノ−9H−プリン−9−イル)シクロペンタン−1,2,3−トリオール;
(1S,2R,3S,4R)−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロペンタン−1,2,3−トリオール;
(±)−9−[2a,3a−ジヒドロキシ−4a−(N−メチルカルバモイル)シクロペンタ−1a−イル)]−N6−(3−ヨードベンジル)−アデニン;
2−クロロ−9−(2’−アミノ−2’,3’−ジデオキシ−a−D−5’−メチル−アラビノ−フロンアミド)−N6−(3−ヨードベンジル)アデニン;
2−クロロ−9−(2’,3’−ジデオキシ−2’−フルオロ−a−D−5’−メチル−アラビノ−フロンアミド)−N6−(3−ヨードベンジル)アデニン;
9−(2−アセチル−3−デオキシ−a−D−5−メチル−リボフロンアミド)−2−クロロ−N6(3−ヨードベンジル)アデニン;
2−クロロ−9−(3−デオキシ−2−メタンスルホニル−a−D−5−メチル−リボフロンアミド)−N6−(3−ヨードベンジル)アデニン;
2−クロロ−9−(3−デオキシ−a−D−5−メチル−リボフロンアミド)−N6−(3−ヨードベンジル)アデニン;
2−クロロ−9−(3,5−1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキシ−a−D−5−リボフラノシル)−N6−(3−ヨードベンジル)アデニン;
2−クロロ−9−(2’,3’−O−チオカルボニル−a−D−5−メチル−リボフロンアミド)−N6−(3−ヨードベンジル)アデニン;
9−(2−フェノキシチオカルボニル−3−デオキシ−a−D−5−メチル−リボフロンアミド)−2−クロロ−N6−(3−ヨードベンジル)アデニン;
1−(6−ベンジルアミノ−9H−プリン−9−イル)−1−デオキシ−N,4−ジメチル−a−D−リボフラノシズロンアミド);
2−クロロ−9−(2,3−ジデオキシ−a−D−5−メチル−リボフロンアミド)−N6−ベンジルアデニン;
2−クロロ−9−(2’−アジド−2’,3’−ジデオキシ−a−D−5’−メチル−アラビノ−フロンアミド)−N6−ベンジルアデニン;
2−クロロ−9−(a−D−エリスロフラノシド)−N6−(3−ヨードベンジル)アデニン;
N6−(ベンゾジオキサンメチル)アデノシン;
1−(6−フルフリルアミノ−9H−プリン−9−イル)−1−デオキシ−N−メチル−a−D−リボフラノシズロンアミド);
N6−[3−(L−プロリルアミノ)ベンジル]アデノシン−5’−N−メチルウロンアミド;
N6−[3−(a−アラニルアミノ)ベンジル]アデノシン−5’−N−メチルウロンアミド;
N6−[3−(N−T−Boc−a−アラニルアミノ)ベンジル]アデノシン−5’−N−メチルウロンアミド;
6−(N’−フェニルヒドラジニル)プリン−9−a−リボフラノシド−5’−N−メチルウロンアミド;
6−(O−フェニルヒドロキシルアミノ)プリン−9−a−リボフラノシド−5’−N−メチルウロンアミド;
9−(a−D−2’,3’−ジデオキシエリスロフラノシル)−N6−[3−(a−アラニルアミノ)ベンジル]アデノシン;
9−(a−D−エリスロフラノシド)−2−メチルアミノ−N6−(3−ヨードベンジル)アデニン;
2−クロロ−N−(3−ヨードベンジル)−9−(2−テトラヒドロフリル)−9H−プリン−6−アミン;
2−クロロ−(2’−デオキシ−6’−チオ−L−アラビノシル)アデニン;及び
2−クロロ−(6’−チオ−L−アラビノシル)アデニン。
特許文献2の第6コラム、第39行〜第7コラム、第14行において、好ましい化合物には以下の式のものが含まれる。
ここでX1はRaRbNC(=O)であり、Ra及びRbは同一又は相違しており、水素、C1〜C10アルキル基、アミノ基、C1〜C10ハロアルキル基、C1〜C10アミノアルキル基、及びC3〜C10シクロアルキル基からなる群から選択され、
R2は、水素、ハロ基、C1〜C10アルコキシ基、アミノ基、C2〜C10アルケニル基、及びC2〜C10アルキニル基からなる群から選択され、
R5は、R−及びS−1−フェニルエチル基、非置換ベンジル基、並びにC1〜C10アルキル基、アミノ基、ハロ基、C1〜C10ハロアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アセタミド基、C1〜C10アルコキシ基、及びスルホ基からなる群から選択される置換基によって1つ又はそれ以上の位置を置換されたベンジル基、からなる群より選択される。
より特定的な化合物には、Ra及びRbが同一又は相違しており、特にR2が、水素又はハロ基、特に水素、である場合に、水素、及びC1〜C10アルキル基からなる群から選択される上記式で示されるものが含まれる。
これらに加えて、特定的な化合物は、特にR5が非置換のベンジル基である場合に、Raが水素であり、R2も水素である化合物である。
更に特定的な化合物は、RbがC1〜C10アルキル基又はC3〜C10シクロアルキル基、特にC1〜C10アルキル基、より好ましくはメチル基である化合物である。
特に特定的な化合物は、Raが水素であり、RbがC1〜C10アルキル基又はC3〜C10シクロアルキル基であり、R5がR−又はS−1−フェニルエチル基、或いはハロ基、アミノ基、アセタミド基、C1〜C10ハロアルキル基、及びスルホ基、ここでスルホ誘導体はトリエチルアンモニウム塩等の塩である、からなる群から選択される置換基によって1つ又はそれ以上の位置を置換されたベンジル基、である化合物である。
R2は、水素、ハロ基、C1〜C10アルコキシ基、アミノ基、C2〜C10アルケニル基、及びC2〜C10アルキニル基からなる群から選択され、
R5は、R−及びS−1−フェニルエチル基、非置換ベンジル基、並びにC1〜C10アルキル基、アミノ基、ハロ基、C1〜C10ハロアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アセタミド基、C1〜C10アルコキシ基、及びスルホ基からなる群から選択される置換基によって1つ又はそれ以上の位置を置換されたベンジル基、からなる群より選択される。
より特定的な化合物には、Ra及びRbが同一又は相違しており、特にR2が、水素又はハロ基、特に水素、である場合に、水素、及びC1〜C10アルキル基からなる群から選択される上記式で示されるものが含まれる。
これらに加えて、特定的な化合物は、特にR5が非置換のベンジル基である場合に、Raが水素であり、R2も水素である化合物である。
更に特定的な化合物は、RbがC1〜C10アルキル基又はC3〜C10シクロアルキル基、特にC1〜C10アルキル基、より好ましくはメチル基である化合物である。
特に特定的な化合物は、Raが水素であり、RbがC1〜C10アルキル基又はC3〜C10シクロアルキル基であり、R5がR−又はS−1−フェニルエチル基、或いはハロ基、アミノ基、アセタミド基、C1〜C10ハロアルキル基、及びスルホ基、ここでスルホ誘導体はトリエチルアンモニウム塩等の塩である、からなる群から選択される置換基によって1つ又はそれ以上の位置を置換されたベンジル基、である化合物である。
特許文献2に開示された特に好ましい化合物の例は、IB−MECAである。加えて、R2が式:Rd−C=C−(ここでRdはC1〜C8アルキル基である)のC2〜C10アルケニレン基である化合物が特にこの明細書に記される。同様に特定的なのは、R2が水素以外であり、特にR2が、ハロ基、C1〜C10アルキルアミノ基、又はC1〜C10アルキルチオ基である化合物であり、更にRaが水素である場合に、RbがC1〜C10アルキル基であり、及び/又はR5が置換ベンジル基である化合物がより好ましい。
そのような特に開示された化合物には、2−クロロ−N6−(3−ヨードベンジル)−9−[5−(メチルアミド)−a−D−リボフラノシル]−アデニン、N6−(3−ヨードベンジル)−2−メチルアミノ−9−[5−(メチルアミド)−a−D−リボフラノシル]−アデニン、及びN6−(3−ヨードベンジル)−2−メチルチオ−9−[5−(メチルアミド)−a−D−リボフラノシル]−アデニンが含まれる。
更に特許文献2の第7コラム、第60行〜第8コラム、第6行には、A3ARアゴニストが下記の式を有する改質されたキサンチン−7−リボシドとして開示されている。
ここで、XはOであり、
R6はRaRbNC(=O)であり、ここでRa及びRbは同一又は相違しており、水素、C1〜C10アルキル基、アミノ基、C1〜C10ハロアルキル基、C1〜C10アミノアルキル基、及びC3〜C10シクロアルキル基からなる群から選択され、
R7及びR8は同一又は相違しており、C1〜C10アルキル基、R−及びS−1−フェニルエチル基、非置換ベンジル基、並びにC1〜C10アルキル基、アミノ基、ハロ基、C1〜C10ハロアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アセタミド基、C1〜C10アルコキシ基、及びスルホ基からなる群から選択される置換基によって1つ又はそれ以上の位置を置換されたベンジル基、からなる群から選択され、
R9は、ハロ基、ベンジル基、フェニル基、及びC3〜C10シクロアルキル基からなる群から選択される。
R6はRaRbNC(=O)であり、ここでRa及びRbは同一又は相違しており、水素、C1〜C10アルキル基、アミノ基、C1〜C10ハロアルキル基、C1〜C10アミノアルキル基、及びC3〜C10シクロアルキル基からなる群から選択され、
R7及びR8は同一又は相違しており、C1〜C10アルキル基、R−及びS−1−フェニルエチル基、非置換ベンジル基、並びにC1〜C10アルキル基、アミノ基、ハロ基、C1〜C10ハロアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アセタミド基、C1〜C10アルコキシ基、及びスルホ基からなる群から選択される置換基によって1つ又はそれ以上の位置を置換されたベンジル基、からなる群から選択され、
R9は、ハロ基、ベンジル基、フェニル基、及びC3〜C10シクロアルキル基からなる群から選択される。
特許文献8の実施例19〜33には、下記から選択される化合物が開示されている。
N6−(4−ビフェニル−カルボニルアミノ)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(2,4−ジクロロベンジル−カルボニルアミノ)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(4−メトキシフェニル−カルボニルアミノ)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(4−クロロフェニル−カルボニルアミノ)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(フェニル−カルボニルアミノ)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(ベンジルカルバモイルアミノ)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(4−スルホンアミド−フェニルカルバモイル)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(4−アセチル−フェニルカルバモイル)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−((R)−a−フェニルエチルカルバモイル)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−((S)−a−フェニルエチルカルバモイル)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル−カルバモイル)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル−カルバモイル)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(4−n−プロポキシ−フェニルカルバモイル)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−ビス−(4−ニトロフェニルカルバモイル)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;及び
N6−ビス−(5−クロロ−ピリジン−2−イル−カルバモイル)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド。
N6−(4−ビフェニル−カルボニルアミノ)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(2,4−ジクロロベンジル−カルボニルアミノ)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(4−メトキシフェニル−カルボニルアミノ)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(4−クロロフェニル−カルボニルアミノ)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(フェニル−カルボニルアミノ)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(ベンジルカルバモイルアミノ)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(4−スルホンアミド−フェニルカルバモイル)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(4−アセチル−フェニルカルバモイル)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−((R)−a−フェニルエチルカルバモイル)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−((S)−a−フェニルエチルカルバモイル)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル−カルバモイル)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル−カルバモイル)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−(4−n−プロポキシ−フェニルカルバモイル)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;
N6−ビス−(4−ニトロフェニルカルバモイル)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド;及び
N6−ビス−(5−クロロ−ピリジン−2−イル−カルバモイル)−アデノシン−5’−N−エチルウロンアミド。
本発明の一つの実施形態において、A3ARアゴニストはアデノシンA3ARに結合して活性化することによりその主要な効果を発揮する化合物であり、下記の一般式(I)の範囲内のプリン誘導体である。
ここでR11は、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、又はシアノアルキル基、或いは下記の一般式(II)の基である:
ここで、Yは酸素原子、硫黄原子、又はCH2であり、
X11は、H、アルキル基、ReRfNC(=O)−、又はHORg−であって、ここでRe及びRfは同一又は相違しており、水素、アルキル基、アミノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、BOC−アミノアルキル基、及びシクロアルキル基からなる群から選択されるか、又は共に結合して2〜5個の炭素原子を含有する複素環を形成し、Rgはアルキル基、アミノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、BOC−アミノアルキル基、及びシクロアルキル基からなる群から選択され、
X12は、H、ヒドロキシル基、アルキルアミノ基、アルキルアミド基、又はヒドロキシアルキル基であり、
X13及びX14は、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、アミド基、アジド基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基、ニトリロ基、ニトロ基、トリフルオロ基、アリール基、アルカリル基、チオ基、チオエステル基、チオエーテル基、−OCOPh、又は−OC(=S)OPhであり、或いはX13及びX14は共に酸素であって、>C=Sに結合して5員環を形成するか、或いはX12及びX13は式(III)の環を形成する。
X11は、H、アルキル基、ReRfNC(=O)−、又はHORg−であって、ここでRe及びRfは同一又は相違しており、水素、アルキル基、アミノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、BOC−アミノアルキル基、及びシクロアルキル基からなる群から選択されるか、又は共に結合して2〜5個の炭素原子を含有する複素環を形成し、Rgはアルキル基、アミノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、BOC−アミノアルキル基、及びシクロアルキル基からなる群から選択され、
X12は、H、ヒドロキシル基、アルキルアミノ基、アルキルアミド基、又はヒドロキシアルキル基であり、
X13及びX14は、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、アミド基、アジド基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基、ニトリロ基、ニトロ基、トリフルオロ基、アリール基、アルカリル基、チオ基、チオエステル基、チオエーテル基、−OCOPh、又は−OC(=S)OPhであり、或いはX13及びX14は共に酸素であって、>C=Sに結合して5員環を形成するか、或いはX12及びX13は式(III)の環を形成する。
ここで、R’及びR”は独立してアルキル基を表し、
R12は、水素、ハロ基、アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、ピリジルチオ基、アルケニル基、アルキニル基、チオ基、及びアルキルチオ基、からなる群から選択され、
R13は、式:−NR15R16で表される基であり、ここで
R15は、水素原子、或いはアルキル基、置換アルキル基、及びアリール−NH−C(Z)−基(ここで、ZはO、S、又はNRaであり、Reは上記と同様の定義を有する)からなる群から選択され、R15が水素である場合には、
R16は、非置換、又は1つ若しくはそれ以上の位置をアルキル基、アミノ基、ハロ基、ハロアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アセトアミド基、アルコキシ基、及びスルホン酸又はそれらの塩からなる群から選択される置換基によって置換されたR−及びS−1−フェニルエチル基、ベンジル基、フェニルエチル基、又はアニリド基;ベンゾジオキサンメチル基、フルフリル基、L−プロピルアラニル基、アミノベンジル基、β−アラニルアミノベンジル基、T−BOC−β−アラニルアミノベンジル基、フェニルアミノ基、カルバモイル基、フェノキシ基、又はシクロアルキル基からなる群から選択され;或いはR16は下記の式の基である:
R12は、水素、ハロ基、アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、ピリジルチオ基、アルケニル基、アルキニル基、チオ基、及びアルキルチオ基、からなる群から選択され、
R13は、式:−NR15R16で表される基であり、ここで
R15は、水素原子、或いはアルキル基、置換アルキル基、及びアリール−NH−C(Z)−基(ここで、ZはO、S、又はNRaであり、Reは上記と同様の定義を有する)からなる群から選択され、R15が水素である場合には、
R16は、非置換、又は1つ若しくはそれ以上の位置をアルキル基、アミノ基、ハロ基、ハロアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アセトアミド基、アルコキシ基、及びスルホン酸又はそれらの塩からなる群から選択される置換基によって置換されたR−及びS−1−フェニルエチル基、ベンジル基、フェニルエチル基、又はアニリド基;ベンゾジオキサンメチル基、フルフリル基、L−プロピルアラニル基、アミノベンジル基、β−アラニルアミノベンジル基、T−BOC−β−アラニルアミノベンジル基、フェニルアミノ基、カルバモイル基、フェノキシ基、又はシクロアルキル基からなる群から選択され;或いはR16は下記の式の基である:
或いは、R15がアルキル又はアリール−NH−C(Z)−基である場合に、R16は、ヘテロアリール−NRa−C(Z)−、ヘテロアリール−C(Z)−、アルカリール−NRa−C(Z)−、アルカリール−C(Z)−、アリール−NR−C(Z)−、及びアリール−C(Z)−、(ここでZは、酸素、スルホ基、又はアミン基である)からなる群から選択されるか、又は上記化合物の生理学的に許容される塩である。
一つの好ましい実施形態において、A3ARアゴニストは一般式(IV)で表されるヌクレオシド誘導体である:
ここで、X1、R2、及びR5は上述の定義のもの、及び当該化合物の生理学的に許容される塩である。
本発明の化合物の置換基の一部を形成する非環状炭水化物基(例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アラールキル基、アルカリール基、アルキルアミン基、等)は、分枝又は非分枝のものであり、1つ又は2〜12の炭素原子を含むことが好ましい。
本発明において用いられる化合物の「生理学的に許容される塩」という語により、斯界に知られる方法によって調製され、医薬業界で通常使用される、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、アンモニウム、及びプロタミン亜鉛の塩を含む、全ての非毒性アルカリ金属、アルカリ土類金属及びアンモニウム塩を意味する。この語は、本発明の化合物を適当な有機酸又は無機酸と反応させることによって一般的に調製される非毒性「酸付加塩」も含むものである。酸付加塩は、遊離塩基の生物学的効果及び定性的特性を保ち、毒性又は望ましくない塩ではない塩である。例として、とりわけ、鉱酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、等に由来する酸が含まれる。有機酸には、とりわけ、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、リンゴ酸、マロン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、グリコール酸、グルコン酸、ピルビン酸、コハク酸、サリチル酸、及びp−トルエンスルホン酸等のアリールスルホン酸、が含まれる。
本発明の一般式(IV)に従って用いることのできるA3ARアゴニストの特定の例としては、これらに限定されるものではないが、N6−2−(4−アミノフェニル)エチルアデノシン(APNEA)、N6−(4−アミノ−3−ヨードベンジル)アデノシン−5’−(N−メチルウロンアミド)(AB−MECA)、N6−(3−ヨードベンジル)アデノシン−5’−N−メチルウロンアミド(IB−MECA)、及び2−クロロ−N6−(3−ヨードベンジル)アデノシン−5’−N−メチルウロンアミド(CI−IB−MECA)、が含まれる。IB−MECAは本発明において最も好ましい化合物である。
他の実施形態において、A3ARアゴニストは、2−プリン位置がアルコキシ基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンによって置換されることのある、N6−ベンジルアデノシン−5’−N−アルキルウロンアミド−N1−オキシド、又はN6−ベンジルアデノシン−5’−N−ジアルキルウロンアミド−N1−オキシド、等のアデノシンのオキシド誘導体である。
本発明のコンテクストにおいて、「有効量」又は「〜に有効な量」という語は、ドライアイの患者における症状を予防、又は低下させるA3ARアゴニストの量をいう。本発明において、「有効量」は、複数の被検者に様々な量のA3ARアゴニストを投与し、次に生理学的反応(例えば、幾つかの治療的に有益な効果を組み合わせる集積「SSインデックス」)を量の関数としてプロットすることによって容易に求めることができる。その代わりに、有効量は、時に、適切な動物モデルに対して実験を行い、複数の変換方法のうちの一つを用いてヒトに当てはめる、或いは血漿濃度又は一定時間の血漿濃度の曲線下面積(AUC)を測定し、比較可能な血漿濃度又はAUCを生じるように有効量を計算する、ことによっても求めることができる。知られているように、有効量は、投与仕様(例えば、経口投与は特定の血漿レベル又はAUCを達成するのに静脈投与よりも高い投与量を必要とする場合がある)、年齢、体重、体表面積、性別、健康状態、及び被検者の遺伝要素、他に処方されている薬、等の様々な要素に依存する。
以下において、特に言及されない限り、投与量は重量/Kgで示され、これはそれぞれの投与において、治療される被検者の体重1キログラムに対して投与されるA3ARアゴニスト(例えば、IB−MECA又はCI−IB−MECA)の重量を意味する。例えば、mg/Kg及びμg/Kgは、それぞれ、治療される被検者の体重1キログラムに対して投与される剤のミリグラム、及びマイクログラムを示す。
有効量は約1mg/kg未満であることが好ましく、特に約500μg/kg未満又は約200μg/kg未満、時には約100μg/kg未満又は約50μg/kg未満であることが好ましい。IB−MECAに関して、有効量は、1日に1度投与する場合には5mg未満(即ち、個人の平均体重を約70kgと仮定して、約70μg/kg未満の投与)であることが好ましく、1日に2度投与する場合には約4mg未満(即ち、約57μg/kg未満)であることが好ましい。IB−MECAの投与は、1回の投与量が約2mg未満であることがより好ましく、1日に1度又は2度投与する場合には、1回の投与量が約0.1〜1mg(体重1kg当たりの重さに換算した投与量で、それぞれ約29μg/kg及び約1.5〜15μg/kg)であることが一般的である。
A3ARアゴニストの個体への投与は、薬学的に許容されるキャリヤと共に行うことが可能である。経口投与の場合には、キャリヤは経口投与に適したものである。投与が局所的なものである場合には、キャリヤは、局所投与に適したものであり、その一例には眼球投与がある。
「薬学的に許容されるキャリヤ」という語は、A3ARアゴニストと反応せず、希釈剤又はキャリヤとして製剤に加えることができるか、又は製剤に形態又はコンシステンシーを付与する全ての不活性な非毒性物質を意味する。
経口製剤は、丸剤、カプセル形体、シロップ形体、芳香粉末、及び他の様々な形体であることができる。キャリヤは、時に、製剤の所望される形体に基づいて選択される。また、キャリヤは、時に、活性成分の標的組織への到達又は浸透を向上させ、薬剤の安定性を向上させ、クリアランス速度を低下させ、緩効性を付与し、所望されない副作用を減少させる、等の効果を有する。また、キャリヤは、食用香味を製剤に付与する等、製剤を安定させる物質(例えば、保存剤)であることができる。キャリヤは慣習的に用いられているものを全て含み、A3ARアゴニストに対する溶解性及び反応性の欠如等の化学的、物理学的考察、及び投与ルートによってのみ限定される。キャリヤには、添加剤、色素、希釈剤、緩衝剤、粉末化剤、湿潤剤、保存剤、香料、及び薬理学的に適合したキャリヤが含まれる。加えて、キャリヤは、予期される仕様で活性成分の作用に影響を与える物質と定義される補助剤であることができる。
経口投与に適したキャリヤの一般的な例には、(a)活性物質の有効量が水、生理食塩水、天然果汁、アルコール、シロップ、等の希釈剤中に溶解された液体溶液、(b)それぞれが所定量のトラガカントを固体又は粒体として含有するカプセル(例えば、界面活性剤、潤滑剤、及び不活性充填剤、等を含む、普通、ハード、又はソフトなゼラチンタイプのもの)、錠剤、(活性物質がショ糖及びアカシア又はトラガカント等の香味剤中に存在する、或いは活性物質がゼラチン及びグリセリン等の不活性ベース中に存在する)ロゼンジ、及びトローチ、(c)粉末、(d)適当な液体中の懸濁剤、(e)適当なエマルション、(f)リポソーム配合物、その他が含まれる。
局所的製剤は、これに制限されるものではないが、眼科用液剤(例えば、点眼剤)、眼科用ゲル、眼科用軟膏、又は油性ローション、を含む局所的投与に適切な全ての形体であることができる。また、A3ARアゴニストの局所的投与は、A3ARアゴニストを適切な薬剤含有層内に有し、瞼の上に装着される眼帯の使用、及びA3ARアゴニストを含有する装置であり、上下結膜嚢の中に配置されるOcularインサート(例えば、特許文献11参照)を含むものである。
点眼剤は、生理食塩水等の無菌水相溶液にA3ARアゴニストを溶解させるか、又は溶解される粉末組成物を使用の前に組み合わせておくことによって調製することが可能である。点眼剤には、等張剤(例えば、塩化ナトリウム等)、緩衝剤(例えば、ホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等)、保存剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール等)、増粘剤(例えば、ラクトース、マンニトール、マルトース等の糖類、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム等のヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸等のムコ多糖、ポリアクリレートナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリレート、等)の他の添加剤を加えることが可能である。
眼科用軟膏は、基剤にA3ARアゴニストを混合することによって調整することができる。眼科用軟膏の基剤の例には、ワセリン、セレン50、プラスチベース、マクロゴール等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
製剤に用いることのできる眼薬の粘性増加剤の幾つかの例には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ポリビニルアルコール、及びプロビドン(providone)が含まれる。
また、ビーガム、アルギン酸塩、キサンタンガム、ゼラチン、アカシア、トラガカント、等の天然物の幾つかを眼薬溶液の粘性を増加させるために用いることが可能である。
低張の点眼剤は角膜の浮腫を生じさせ、高張の点眼剤は角膜の変形を生じさせるため、張度は重要である。理想的な張度は約300mOsMである。張度は斯界の当業者に知られるRemingtonのThe Science and Practice of Pharmacyに記述されている方法によって調整することが可能である。
ここに用いられる「a」、「an」、「the」は、そうではないと文脈に明示されていない限り、単数及び複数形態を包含するものである。例えば、「(an) A3ARアゴニスト」という語は、特異的にA3ARに結合し、それによって当該レセプターを全体的又は部分的に活性化させることができる1つ又はそれ以上の化合物を包含するものである。
更に、ここで用いられる「含む(comprising)」という用語は、組成物が記載された活性物質、即ち、A3ARアゴニストを包含するものであるが、生理学的に許容されるキャリヤ及び賦形剤等の他の要素並びにその他の活性剤を除外するものではないことを意味する。同様に、「〜から実質的になる(consisting essentially of)」は、組成物が記載された要素を包含するが、ドライアイ症候群の治療に対して実質的な影響を及ぼす可能性のある他の要素は除外することを意味する。「〜からなる(consisting of)」は、微量な他の要素以外のものについては排除することを意味する。これらの遷移用語のそれぞれによって定義される具体例は、本発明の範囲内のものである。
更に、例えば、A3ARアゴニストを活性成分として含む組成物を構成する要素の量又は範囲を参照する場合、といった全ての数値は、記載された値から(+)又は(−)20%まで、時に10%まで、変化する近似値である。常に明記されるわけではないが、全ての数値は「約」を伴うものであることは理解される。
本発明に従って行われた以下の実験の記述によって、本発明をこれから例証する。これらの例は、限定する性質のものではなく、例証することを意図するものであることは理解される。上述の教示に照らして、これらの例に多くの改良及び変更を加えることができることは明白である。従って、添付された特許請求の範囲内において、本発明を以下に特に記述した以外の無数の可能な方法で実施することができることは理解される。
(実施例):IB−MECAによる関節リウマチ患者のドライアイ症候群の改善
薬剤:
使用したA3ARアゴニストは、GMPに基づいてAlbany Molecular Research Inc(米国ニューヨーク州アルバニー)がCan-Fite BioPharma社用に合成した一般に1−デオキシ−1−[6−[[(3−ヨードフェニル)メチル]アミノ]−9H−プリン−9−イル]−N−メチル−D−リボフラヌロンアミド又はN6−(3−ヨードベンジル)−アデノシン−5’−N−メチルウロンアミド(IB−MECA)として知られる臨床レベルの化合物であった。
薬剤:
使用したA3ARアゴニストは、GMPに基づいてAlbany Molecular Research Inc(米国ニューヨーク州アルバニー)がCan-Fite BioPharma社用に合成した一般に1−デオキシ−1−[6−[[(3−ヨードフェニル)メチル]アミノ]−9H−プリン−9−イル]−N−メチル−D−リボフラヌロンアミド又はN6−(3−ヨードベンジル)−アデノシン−5’−N−メチルウロンアミド(IB−MECA)として知られる臨床レベルの化合物であった。
このIB−MECAを楕円形のソフトゲルカプセル中に配合した。このカプセルはCremophor RH40及びMiglyol812中にIB−MECAの溶液を含むものであった。カプセルには0.1、1、又は4mgの量のIB−MECAが含まれており、それぞれのカプセルタイプにおける正確な組成を以下の表1〜3に示す。
方法:
IB−MECAの入ったカプセルを患者に1日に2度投与した。全ての患者は、関節リウマチ(RA)を患っており、これらの患者におけるRA疾患症状の改善におけるIB−MECAの効果を試験することを目的とした治験のフレームワークの範囲内でIB−MECAを投与した。患者には、上記の投与量のうちの1つのカプセルが無作為に与えられた。患者はIB−MECAの投与を12週間受けた。
IB−MECAの入ったカプセルを患者に1日に2度投与した。全ての患者は、関節リウマチ(RA)を患っており、これらの患者におけるRA疾患症状の改善におけるIB−MECAの効果を試験することを目的とした治験のフレームワークの範囲内でIB−MECAを投与した。患者には、上記の投与量のうちの1つのカプセルが無作為に与えられた。患者はIB−MECAの投与を12週間受けた。
治療を受けた患者のうち、4人は乾燥症候群(Sicca)も患っており、彼らのドライアイ症候群に対するIB−MECAの効果も同様に調査した。
結果:
表4はRA患者に対するCF101治療の結果をまとめたものである。特に、RAを8±2年患っている年齢が58±4才である4人の患者の追跡調査を行った。治療前において、患者のリウマチ因子は高レベル、即ち、313±120IU/ml(0<通常<40)、にあり、ドライアイを5±1.6年患っていた。CF101による6.25±1.1ヶ月の治療の結果、シルマー試験において、8.5±1.4mmから15.6±2.9mmの向上が観察された。
表4はRA患者に対するCF101治療の結果をまとめたものである。特に、RAを8±2年患っている年齢が58±4才である4人の患者の追跡調査を行った。治療前において、患者のリウマチ因子は高レベル、即ち、313±120IU/ml(0<通常<40)、にあり、ドライアイを5±1.6年患っていた。CF101による6.25±1.1ヶ月の治療の結果、シルマー試験において、8.5±1.4mmから15.6±2.9mmの向上が観察された。
Claims (17)
- 個体にA3アデノシンレセプター(A3AR)アゴニストを投与する段階を含み、その投与量が当該個体のドライアイ症状を改善するのに有効な量である、個体におけるドライアイ状態を治療する方法。
- ドライアイ症候群を治療するための請求項1に記載の方法。
- 前記A3ARアゴニストが経口投与される請求項1に記載の方法。
- 前記A3ARアゴニストが前記個体に局所的に投与される請求項1に記載の方法。
- 前記A3ARアゴニストが眼に投与される請求項4に記載の方法。
- 前記A3ARアゴニストが、N6−2−(4−アミノフェニル)エチルアデノシン(APNEA)、N6−(4−アミノ−3−ヨードベンジル)アデノシン−5’−(N−メチルウロンアミド)(AB−MECA)、N6−(3−ヨードベンジル)アデノシン−5’−N−メチルウロンアミド(IB−MECA)、及び2−クロロ−N6−(3−ヨードベンジル)−アデノシン−5’−N−メチルウロンアミド(CI−IB−MECA)から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記A3ARアゴニストがIB−MECAである請求項7に記載の方法。
- 眼科的臨床症状が、異物感、焦燥感、痒み、刺激感、赤み、眼痛、視野のかすみ、視野の低下、及び涙過剰からなる群から選択される1つである請求項1に記載の方法。
- A3アデノシンレセプター(A3AR)アゴニストと、薬学的に許容されるキャリヤとを含み、当該A3ARアゴニストの量が個体のドライアイ症状を改善するのに有効な量である、医薬組成物。
- 経口投与に適切な形体である、請求項9に記載の組成物。
- 局所的投与に適切な形体である、請求項9に記載の組成物。
- 眼への局所的投与に適切な形体である、請求項11に記載の組成物。
- ドライアイ状態を治療する医薬組成物を調製するためのA3アデノシンレセプター(A3AR)アゴニストの使用。
- ドライアイ症候群を治療するための、請求項13に記載の使用。
- 経口投与用の医薬組成物を調製するための、請求項13に記載の使用。
- 局所的投与用の医薬組成物を調製するための、請求項13に記載の使用。
- 眼への局所的投与用の医薬組成物を調製するための、請求項16に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76250606P | 2006-01-27 | 2006-01-27 | |
US60/762,506 | 2006-01-27 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008551950A Division JP5185139B2 (ja) | 2006-01-27 | 2006-02-01 | ドライアイ疾患治療用アデノシンa3レセプターアゴニスト |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013032396A true JP2013032396A (ja) | 2013-02-14 |
Family
ID=36794417
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008551950A Expired - Fee Related JP5185139B2 (ja) | 2006-01-27 | 2006-02-01 | ドライアイ疾患治療用アデノシンa3レセプターアゴニスト |
JP2012248668A Pending JP2013032396A (ja) | 2006-01-27 | 2012-11-12 | ドライアイ疾患治療用アデノシンa3レセプターアゴニスト |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008551950A Expired - Fee Related JP5185139B2 (ja) | 2006-01-27 | 2006-02-01 | ドライアイ疾患治療用アデノシンa3レセプターアゴニスト |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1976494A1 (ja) |
JP (2) | JP5185139B2 (ja) |
KR (1) | KR101037095B1 (ja) |
CN (1) | CN101365430B (ja) |
AU (1) | AU2006336834B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0621052A2 (ja) |
CA (1) | CA2622975C (ja) |
IL (1) | IL191271A (ja) |
WO (1) | WO2007086044A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2137202T3 (en) | 2007-03-14 | 2017-10-02 | Can-Fite Biopharma Ltd | PROCEDURE FOR SYNTHESIS OF IB-MECA |
IL184620A0 (en) * | 2007-07-15 | 2008-01-20 | Can Fite Biopharma Ltd | Composition for the treatment of inflammation |
AU2009231978C1 (en) | 2008-03-31 | 2014-01-30 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Purine derivatives as A3 adenosine receptor- selective agonists |
US8916570B2 (en) | 2008-03-31 | 2014-12-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists and antagonists |
WO2010014921A2 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor antagonists and partial agonists |
US9181253B2 (en) | 2008-08-01 | 2015-11-10 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Adenosine receptor agonists, partial agonists, and antagonists |
US8557790B2 (en) | 2009-05-17 | 2013-10-15 | Can-Fite Biopharma Ltd. | A3 adenoside receptor agonists for the reduction of intraocular pressure |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10158188A (ja) * | 1996-11-29 | 1998-06-16 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 角膜治療用組成物 |
JP2003514771A (ja) * | 1999-09-10 | 2003-04-22 | カン−フィテ・バイオファーマ・リミテッド | アデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニストを含む製薬組成物 |
JPWO2005121320A1 (ja) * | 2004-06-10 | 2008-04-10 | 協和醗酵工業株式会社 | 幹細胞自己複製促進剤 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5900407A (en) * | 1997-02-06 | 1999-05-04 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with uridine triphosphates and related compounds |
EP1549141A4 (en) * | 2002-09-27 | 2008-06-25 | Bioenvision Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES USING CLOFARABIN |
PL1778239T3 (pl) * | 2004-07-28 | 2014-01-31 | Can Fite Biopharma Ltd | Agoniści receptora adenozynowego A3 do leczenia zaburzeń suchego oka w tym zespołu Sjogrena |
-
2006
- 2006-02-01 KR KR1020087020322A patent/KR101037095B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-02-01 WO PCT/IL2006/000130 patent/WO2007086044A1/en active Application Filing
- 2006-02-01 JP JP2008551950A patent/JP5185139B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-01 AU AU2006336834A patent/AU2006336834B2/en not_active Ceased
- 2006-02-01 EP EP06701840A patent/EP1976494A1/en not_active Withdrawn
- 2006-02-01 CN CN2006800475697A patent/CN101365430B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-01 CA CA2622975A patent/CA2622975C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-01 BR BRPI0621052-0A patent/BRPI0621052A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-06 IL IL191271A patent/IL191271A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-11-12 JP JP2012248668A patent/JP2013032396A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10158188A (ja) * | 1996-11-29 | 1998-06-16 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 角膜治療用組成物 |
JP2003514771A (ja) * | 1999-09-10 | 2003-04-22 | カン−フィテ・バイオファーマ・リミテッド | アデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニストを含む製薬組成物 |
JPWO2005121320A1 (ja) * | 2004-06-10 | 2008-04-10 | 協和醗酵工業株式会社 | 幹細胞自己複製促進剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2006336834A1 (en) | 2007-08-02 |
KR20080090517A (ko) | 2008-10-08 |
BRPI0621052A2 (pt) | 2012-07-17 |
WO2007086044A1 (en) | 2007-08-02 |
CN101365430B (zh) | 2011-09-21 |
JP2009524647A (ja) | 2009-07-02 |
IL191271A0 (en) | 2009-08-03 |
EP1976494A1 (en) | 2008-10-08 |
AU2006336834B2 (en) | 2009-12-10 |
JP5185139B2 (ja) | 2013-04-17 |
KR101037095B1 (ko) | 2011-05-26 |
CN101365430A (zh) | 2009-02-11 |
CA2622975C (en) | 2011-05-03 |
CA2622975A1 (en) | 2007-08-02 |
IL191271A (en) | 2014-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7825102B2 (en) | Treatment of dry eye conditions | |
JP4642847B2 (ja) | シェーグレン症候群を含むドライアイ疾患治療用アデノシンa3レセプターアゴニスト | |
JP2013032396A (ja) | ドライアイ疾患治療用アデノシンa3レセプターアゴニスト | |
JP5339916B2 (ja) | 骨関節炎の治療におけるa3アデノシン受容体アゴニストの使用 | |
US9006208B2 (en) | Agent for treatment of dry eye characterized by combining P2Y2 receptor agonist and hyaluronic acid or salt thereof, method for treating dry eye, and use of the P2Y2 receptor agonist and hyaluronic acid or salt thereof | |
MXPA01008549A (es) | Metodos de tratamiento de desordenes mitocondriales. | |
US8557790B2 (en) | A3 adenoside receptor agonists for the reduction of intraocular pressure | |
MX2008009506A (en) | Adenosine a3 receptor agonists for the treatment of dry eye disorders | |
US20130045943A1 (en) | A3ar agonists for the treatment of uveitis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20121126 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131203 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140428 |