JP2003514771A - アデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニストを含む製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 アデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニストを含む製薬組成物 【解決手段】 アデノシン受容体アゴニスト、特にＡ３アデノシン受容体に結合するアゴニストは、体内におけるＧ−ＣＳＦの生産または分泌の誘発、薬品の毒性副作用の予防または治療、または白血球減少症、特に薬品誘発白血球減少症の予防または治療、および異常な細胞成長および増殖の阻害のために用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は一般にガンの分野に属しており、ガン治療、またはガン治療の副作用
を阻止するための治療に関する。

【０００２】

【先行技術】

下記のものは、本発明の分野における技術の状態を説明するのに直接関係があ
ると考えられる先行技術のリストである。これらの文献は、カッコ内に下記リス
トの番号を示して認識される。

【０００３】 １．Ｌｉｎｄｅｎ Ｊ．Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊ．５：２６６８−２６７６（
１９９１）； ２．Ｓｔｉｌｅｓ Ｇ．Ｌ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．３８：１０−１８（１９９０
）； ３．Ｓｔｏｌｆｉ Ｒ．Ｌ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４３：５６１−５６
６（１９８３）； ４．Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ Ｌ．ら、Ｐｒｏｇ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．
Ｄｉｓ．３２：７３−９７（１９８９）； ５．Ｃｏｌｌｉｓ Ｍ．Ｇ．、Ｐａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．４１：１４３−
１６２（１９８９）； ６．Ｃｌａｒｋ Ｂ．およびＣｏｕｐｅ Ｍ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．
２３：１−１０（１９８９）； ７．Ｄｕｂｅｙ Ｒ．Ｋ．ら、「循環（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）」、９６：
２６５６−２６６６（１９９７）； ８．Ｓｏｄｅｒｂａｃｋ Ｕ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．８１：６９１−６９４
（１９９４）； ９．Ｇｉｌｂｅｒｔｓｅｎ Ｒ．Ｂ．「薬剤の作用（Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉ
ｏｎｓ）」２２：９１−９８（１９８７）； １０．Ｂｏｕｍａ Ｍ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５３：４１５９−４
１６８（１９９４）； １１．Ｒｏｚｅｎｇｕｒｔ Ｅ．Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．１３９：７１−
７８（１９８２）； １２．Ｇｏｎｚａｌｅｓ Ｆ．Ａ．ら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ ８７：９７１７−
９７２１（１９９０）； １３．Ｓａｎｄｂｅｒｇ Ｇ．およびＦｒｅｄｈｏｌｍ Ｂ．Ｂ．「胸腺（Ｔ
ｈｙｍｕｓ）」３：６３−７５（１９８１）； １４．Ｐａｓｔａｎ Ｉ．Ｈ．ら、Ａｎｎｕ．ＲＥｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４４
：４９１−４９５（１９７５）； １５．第ＷＯ９９／０２１４３号； １６．Ｆｉｓｈｍａｎ Ｐ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：３１８１−３
１８７（１９９８）； １７．Ｄｊａｌｄｅｔｔｉ Ｍ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．「転移（Ｍｅｔａｓ
ｔａｓｉｓ）」、１４：１８９−１９６（１９９６）； １８．Ｆｉｓｈｍａｎ Ｐ．ら、「ガン研究（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ）」、５８：３１８１−３１８７（１９９８）。

【０００４】

【発明の背景】

骨髄毒性は、化学療法の一般的で重大な合併症であり、化学療法薬の投与可能
な用量を制限する要因の１つである。これはその他の化学療法の副作用よりもさ
らに生命を脅かす患者の病的状態および実際の死亡を引起こし、その結果、入院
日数の増加を生じることがある。さらには薬品誘発の骨髄抑制は、悪性腫瘍患者
への化学療法のより大きくて、潜在的により効果的な用量の投与を制限する。こ
の不都合な事象を解決するためのいくつかの方法には、リチウム、プロスタグラ
ンジンＥ、インターフェロン、ラクトフェリン、および成長因子顆粒白血球−マ
クロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および顆粒白血球−コロニー刺
激因子（Ｇ−ＣＳＦ）の使用が含まれていた。今までのところ成長因子例えばＧ
−ＣＳＦの使用は、好中球減少症ガン患者についての標準的療法である。これは
造血始原細胞の増殖および分化を刺激し、同様に好中球およびマクロファージの
機能的活性を制御する。しかしながらＧ−ＣＳＦ治療は費用が高く、これは組換
えタンパク質であるので、これに伴なう副作用も有する。

【０００５】 アデノシン、すなわち内因性プリンヌクレオチドは、哺乳動物細胞型に遍在す
る。血漿およびその他の細胞外液体中に存在するアデノシンは、細胞表面受容体
を経てその生理作用の多くを仲介するので、重要な調節タンパク質である。これ
は代謝的に活性な細胞またはストレスを受けた細胞から細胞外環境に放出される
。これは、特異的Ｇ−タンパク質会合Ａ１、Ａ２、およびＡ３細胞膜受容体への
結合を通じて作用することは知られている^{（１〜２）}。アデノシンとその受容体
との相互作用は、シグナル形質導入経路、主としてアデニレートシクラーゼエフ
ェクター系を開始させる。これは、ｃＡＭＰを第二メッセンジャーとして利用し
ている。Ｇｉタンパク質と共役されているＡ１およびＡ３受容体は、アデニレー
トシクラーゼを阻害し、細胞内ｃＡＭＰのレベルにおける減少を生じるが、Ｇｓ
タンパク質と共役されているＡ２受容体は、アデニレートシクラーゼを活性化し
、これによってｃＡＭＰレベルを高める^（３）。

【０００６】 アデノシンに対して特異的な表面受容体は、ほぼすべての細胞に見られるので
、体のほとんどすべての器官系は、その局部的放出によってある程度まで調節さ
れる。これには、心臓の電気生理学的特性、神経伝達物質の放出の鎮静作用およ
び阻止、およびレンニン放出および腎臓における血管の健康状態の調節が含まれ
る^{（４〜７）}。アデノシンは、免疫系に対して様々な作用を及ぼす。これには、
サイトカイン放出の阻害を通じた抗炎症活性、血小板凝集の阻害、赤血球生成生
産の誘発、およびリンパ球機能の調節が含まれる^{（８〜１０）}。さらにはアデノ
シンは、いくつかの中枢神経系（ＣＮＳ）機能の調節、傷の治療、利尿、および
疼痛の制御においてある役割を果たすことが発見された。同様にアデノシンは、
広い範囲の正常細胞型において増殖を誘発しうることも証明された^{（１１〜１４ ）} 。細胞成長のこの調節は、前記アデニレートシクラーゼエフェクター系を通じ
て仲介されるようである。

【０００７】 最近の研究において、アデノシンは化学保護剤として作用することが発見され
た。この活性は、骨髄細胞の増殖を刺激する能力に関連しているようである。さ
らには、アデノシンは、どうやらＧ０／Ｇ１細胞サイクル停止およびテロメアシ
グナルの減少を通じて、腫瘍細胞の増殖に対して阻害作用を及ぼすことが発見さ
れた^{（１７〜１８）}。これらの二重の効果によって、アデノシンはガン治療にと
って魅力のあるものと考えられるようになった。

【０００８】

【発明の概要】

本発明によれば、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）は、次の点
において二重の効果を有することが発見された。すなわち、これらは一方で悪性
腫瘍細胞の増殖を阻害し、他方で化学療法薬の毒性副作用を阻止するという点で
ある。特定すればＡ３ＲＡｇ化合物は、腫瘍細胞の増殖および成長を阻害し、腫
瘍負荷を減少させる上で抗腫瘍細胞毒性薬と相乗作用を行ない、骨髄細胞および
白血球の増殖および分化を誘発し、他の薬剤、特に化学療法薬の毒性副作用を阻
止する。さらには本発明によれば、Ａ３ＲＡｇは、非経口投与および特に経口投
与を含む多様な投与形態によってこれらの活性を行使することが発見された。さ
らには本発明によれば、Ａ３ＲＡｇ活性のいくつかはアデノシンＡ１またはＡ２
受容体のその他のアゴニストおよびアンタゴニストによって模倣されうることも
発見された。すなわち、アデノシンＡ１受容体アゴニスト（Ａ１ＲＡｇ）は、Ｇ
−ＣＳＦ分泌を誘発する能力をＡ３ＲＡｇと共有しており、アデノシンＡ２受容
体アゴニスト（Ａ２ＲＡｇ）は、悪性腫瘍細胞の増殖を阻害する能力をＡ３ＲＡ
ｇと共有しており、アデノシンＡ２受容体アンタゴニスト（Ａ２ＲＡｎ）は、薬
品の毒性副作用を阻止する能力、例えば白血球減少症を治療または予防する能力
をＡ３ＲＡｇと共有している。

【０００９】 本発明は、その最も広い意味において、下記の治療／生物学的効果の１つをも
たらすための活性成分の使用に関する。すなわち、体内においてＧ−ＣＳＦの生
産または分泌を誘発すること；薬品の毒性副作用の予防または治療、または白血
球減少症、特に薬品誘発白血球減少症の予防または治療；および異常な細胞成長
および増殖の阻害である。活性成分は、Ａ３ＲＡｇ、またはＡ３ＲＡｇの使用に
よって得られるこれらの治療効果の１つをもたらしうるアデノシン受容体系のア
ゴニストまたはアンタゴニストであってもよい。

【００１０】 いくつかの実施形態が本発明によって提供される。第一の実施形態は、本明細
書において「Ｇ−ＣＳＦ−誘発の実施形態」と呼ばれるが、これは、治療を受け
ている被験者の体内においてＧ−ＣＳＦの分泌を生じるための、Ａ３ＲＡｇまた
はＡ１ＲＡｇであってもよい活性成分の使用に関わっている。Ｇ−ＣＳＦは、造
血始原細胞の増殖および分化を刺激することが知られており、好中球およびマク
ロファージの機能的活性を制御する。したがってＧ−ＣＳＦ−誘発剤、例えば前
記のものは、例えば骨髄毒性を阻止（すなわち予防、減少、または改善）するこ
とにおいて高い治療価値を有しうる。

【００１１】 この実施形態によれば、被験者の体内においてＧ−ＣＳＦ分泌を誘発させる方
法であって、Ａ３ＲＡｇ、Ａ１ＲＡｇ、およびＡ３ＲＡｇとＡ１ＲＡｇとの組合
わせから成る群から選ばれる活性成分の有効量を被験者に投与することを含む方
法が提供される。この実施形態によればさらに、治療効果を得るために前記活性
成分の有効量を、これを必要としている被験者に投与することを含む治療方法も
提供される。この治療効果は、Ｇ−ＣＳＦ生産または分泌の誘発を含んでいる。
さらにこの実施形態によって、Ｇ−ＣＳＦ分泌を誘発するための製薬組成物の製
造のための前記活性成分の使用も提供される。同様にこの実施形態によって、体
内においてＧ−ＣＳＦ生産または分泌を誘発するための製薬組成物であって、製
薬的に許容しうるキャリヤと前記活性成分の有効量とを含んでいる製薬組成物も
提供される。

【００１２】 本明細書において時には「白血球減少症予防の実施形態」またはより特定すれ
ば「好中球減少症予防の実施形態」と呼ばれている本発明のもう１つの実施形態
によれば、Ａ３ＲＡｇまたはＡ２ＲＡｎであってもよい活性成分は、骨髄毒性の
結果生じることがある白血球減少症の予防または治療のために用いられる。

【００１３】 この実施形態によれば、被験者における骨髄細胞または白血球の増殖または分
化の誘発方法であって、Ａ３ＲＡｇ、アデノシンＡ２ＲＡｎ、およびＡ３ＲＡｇ
とＡ２ＲＡｎとの組合わせから成る群から選ばれる活性成分の有効量を被験者に
投与することを含む方法が提供される。同様にこの実施形態によれば、前記活性
成分の有効量を、これを必要としている被験者に投与することを含む、白血球減
少症の予防または治療方法も提供される。さらにこの実施形態によれば、骨髄細
胞または白血球の増殖または分化を誘発するための製薬組成物の製造のための前
記活性成分の使用も提供される。さらにこの実施形態によれば、白血球減少症の
予防または治療のための製薬組成物の製造のための前記活性成分の使用も提供さ
れる。この製薬組成物は特に、白血球減少症の予防または治療に用いることがで
きる。

【００１４】 本明細書において「毒性予防の実施形態」と呼ばれる、関連する実施形態によ
れば、前記活性成分（すなわち、Ａ３ＲＡｇ、またはＡ２ＲＡｎ、並びにこれら
の組合わせのうちの１つ）は、薬品、例えば化学療法薬または神経弛緩薬の毒性
副作用を阻止するために用いられる。

【００１５】 したがってこの後者の実施形態によれば、薬品の毒性副作用の予防または治療
方法であって、Ａ３ＲＡｇ、Ａ２ＲＡｎ、およびＡ３ＲＡｇとＡ２ＲＡｎとの組
合わせから成る群から選ばれる活性成分の有効量を、これを必要としている被験
者に投与することを含む方法が提供される。同様に、この実施形態によれば、薬
品誘発毒性の予防または治療用製薬組成物の製造のための前記活性成分の使用が
提供される。さらにこの実施形態によって、薬品の毒性副作用の予防または治療
用製薬組成物であって、前記活性成分の有効量と製薬的に許容しうるキャリヤと
を含んでいる製薬組成物が提供される。

【００１６】 薬品誘発白血球減少症または一般に薬品誘発毒性副作用を阻止する目的のため
に、前記活性成分と共にこのような毒性副作用を有する薬品を、これら２つの組
合わせ投与のために配合することが時には望ましい。したがって本発明はまた、
薬品で治療を受けている被験者において毒性副作用を引起すことがある薬品と組
合わせて前記活性成分を含んでいる製薬組成物、並びにこのような製薬組成物の
製造のための前記活性成分の使用をも提供する。前記組成物に含まれている前記
活性成分は、毒性副作用の予防または治療に効果的な量である。

【００１７】 本明細書において「増殖阻害の実施形態」と呼ばれる、本発明のさらにもう１
つの実施形態によれば、Ａ３ＲＡｇ、Ａ２ＲＡｇ、またはこれら２つの組合わせ
であってもよい活性成分は、異常な細胞成長、例えば腫瘍細胞の成長を選択的に
阻害するために用いられる。

【００１８】 この実施形態によれば、被験者における異常な細胞成長を阻害するための方法
であって、Ａ３ＲＡｇ、Ａ２ＲＡｇ、およびＡ３ＲＡｇとＡ２ＲＡｇとの組合わ
せから成る群から選ばれる活性成分の治療的有効量を被験者に投与することを含
む方法が提供される。同様にこの実施形態によれば、異常な細胞成長を阻害する
ための製薬組成物の製造のための前記活性成分の使用も提供される。さらにはま
たこの実施形態によって、前記活性成分と製薬的に許容しうるキャリヤとを含む
、異常な細胞成長を阻害するための製薬組成物も提供される。

【００１９】 本発明の１つの実施形態において、活性成分の投与は、二重の治療効果、すな
わち異常な細胞成長の阻害およびこのような効果を引起す薬品の毒性副作用の減
少を得るためのものである。

【００２０】 本発明による好ましい活性成分は、Ａ３ＲＡｇである。本発明によれば、活性
成分の好ましい投与経路は、経口投与経路である。しかしながらこの好ましい方
法は、その他の活性成分をも除外せず、これらの活性成分のその他の投与経路を
も除外しない。

【００２１】 特に活性成分がＡ３ＲＡｇである場合、活性成分の用量は、好ましくは１００
μｇ未満／体重ｋｇであり、一般的には５０μｇ、望ましくは１〜１０μｇ／体
重ｋｇの範囲内にある。

【００２２】

【発明の詳細な記述】

本発明を理解するために、およびこれが実際にどのように実施されうるかを調
べるために、ここで添付図面を参照して、好ましい実施形態を非限定的な例とし
て記載する。

【００２３】 本発明によれば、あるいくつかの活性剤、特にアデノシン受容体アゴニストお
よびアンタゴニストに対して、新規治療的用途が与えられる。１つの実施形態す
なわちＧ−ＣＳＦ誘発実施形態によって、このような薬剤のいくつかは、細胞か
らのＧ−ＣＳＦの生産および分泌を仲介するために用いられる。もう１つのの実
施形態すなわち毒性予防の実施形態によれば、このような薬剤のいくつかは、薬
品、例えば化学療法薬または神経弛緩薬の毒性副作用を阻止するために用いられ
る。さらにもう１つの実施形態すなわち白血球減少症予防の実施形態において、
このような薬剤のいくつかは、白血球減少症、特に薬品誘発白血球減少症を阻止
するために用いられる。さらにもう１つの実施形態すなわち増殖阻害の実施形態
によれば、このような薬剤のいくつかは、異常な細胞成長を選択的に阻害するた
めに用いられる。

【００２４】 ここで用いられている「白血球減少症」という用語は、循環白血球数の減少の
ことを言う。白血球減少症は通常、血液好中球数の減少（好中球減少症）を特徴
とするが、時にはリンパ球、単球、好酸球、または好塩基球数の減少も検出され
ることがある。

【００２５】 好中球の生産の減少または過度の脾臓分離症から生じることがある白血球減少
症は、遺伝病および先天性疾患から生じることがある。しかしながらこれは、薬
品、例えば細胞減少性ガン薬品、抗甲状腺薬、フェノチアジン、抗痙攣薬、ペニ
シリン、スルホンアミド、およびクロラムフェニコールでの治療後に主として見
られる。抗新生物剤の中には、予測可能な副作用として白血球減少症を引起すも
のもある。

【００２６】 下記において、薬品による白血球数または好中球数の減少は、本明細書におい
て「薬品誘発白血球減少症」または「薬品誘発好中球減少症」と呼ばれる。さら
には白血球減少症に言及する場合はいつも、特に「好中球減少症」のことを言う
と理解すべきである。

【００２７】 さらには「白血球減少症の予防または治療」という用語は、さもなければ発生
することがある白血球数の減少が小さくされるか、完全に防がれる手順、あるい
はこのような減少が発生するならば、白血球数の増加を生じる手順として理解す
べきである。白血球減少症は、多様な副作用、例えば有意な感染物質およびその
他のものによる感染の可能性の増加によって発現される。「白血球減少症の予防
または治療」という用語はまた、白血球減少症の結果として生じることがある、
いくつかのパラメーターにおける改良を意味するものと理解すべきである。

【００２８】 本明細書の目的にためには製薬的または治療的「有効量」は、この技術で知ら
れているような考察事項によって決定される。この量は、治療型および治療方法
に応じた所望の治療効果を得るのに効果的なものでなければならない。当業者に
は明白であろうが、この量は、生存率の改善を得るため、より迅速な回復を得る
ため、症状の改善または除去、または当業者により適切な尺度として選ばれるよ
うなその他のあらゆる指標を得るのに効果的なものであるべきである。例えばＧ
−ＣＳＦ生産を誘発するために前記活性成分が投与される時、活性成分の有効量
は、末梢血単核細胞、内皮細胞、または繊維芽細胞からのＧ−ＣＳＦの生産およ
び分泌に導く量であってもよい。ここにおいて、これは生産され、これによって
例えば顆粒白血球始原細胞の成熟好中球への成熟が刺激された。活性成分が、薬
品誘発白血球減少症を阻止するために投与される場合、活性成分の有効量は、白
血球、特に好中球数における薬品誘発減少から個人を保護する量；このような細
胞の既に減少したレベルにおける増加を生じうる、例えばこのレベルを正常レベ
ルまで、または時にはそれ以上まで回復しうる活性成分の量等であってもよい。
活性成分が、薬品の毒性副作用を減少させるために投与される場合、活性成分の
量は例えば、投与された薬品から結果として生じる体重減少の縮小において効果
的な量であってもよい。活性成分が、以下に詳細に記載されているように、異常
な細胞成長を阻害するために投与される場合、有効量は、治療を受けている被験
者におけるこのような細胞の増殖を阻害し、腫瘍を取除きさえする量であっても
よい。活性成分が、抗ガン化学療法薬の作用を増強するために投与される場合、
有効量は、化学療法治療のガン特異的毒性を増加させる量；化学療法薬または薬
品の組合わせの所望の効果を得るのに必要とされる化学療法薬または薬品の組合
わせの量の減少、すなわち腫瘍負荷の減少において効果的な量等であってもよい
。有効量の一例は、１００μｇ未満／体重ｋｇ、一般的には５０μｇ未満／体重
ｋｇ、場合によっては１０μｇ未満／体重ｋｇであってさえよく、例えば約３〜
６μｇ／体重ｋｇのＡ３ＲＡｇの一日あたりの投与である。Ａ３ＲＡｇのこのよ
うな量は、一般的には単一の一日用量で投与される。ただし、時には一日用量は
、１日の間に投与される数回用量に分割されてもよく、あるいは時には、いくつ
かの一日用量が、特に持続性放出配合物として投与されるならば、数日毎に１回
患者に与えられる単用量として組合わされてもよい。

【００２９】 本発明による活性成分は好ましくはＡ３ＲＡｇである。Ａ３ＲＡｇは、Ａ３受
容体に結合し、ついで活性化されて本発明の治療効果をもたらすあらゆるアゴニ
ストである。時には、Ａ３ＲＡｇがその他の受容体、例えばＡ１およびＡ２受容
体と相互作用することがあることにも注目すべきである。しかしながら本発明に
したがって用いられるＡ３ＲＡｇは、Ａ３受容体を通じてその主要な作用を及ぼ
す（すなわちその他のアデノシン受容体との相互作用を通じて及ぼされる小さい
作用があることもある）。

【００３０】 １つの実施形態によって、本発明による活性成分はヌクレオシド誘導体である
。「ヌクレオシド」という用語によって、糖、好ましくはリボースまたはデオキ
シリボース、またはプリンまたはピリミジン塩基、または糖とプリンまたはピリ
ミジン塩基との組合わせを、Ｎ−グリコシルリンクによって含んでいるあらゆる
化合物のことを意味する。「ヌクレオシド誘導体」という用語は、本明細書にお
いて、前記のような自然発生ヌクレオシド、合成ヌクレオシド、またはその中に
おける基の挿入、欠失、または環外および環内置換によって化学修飾を受けたか
、または誘導体に所望の生物学的作用を備えさせる配座修飾を受けたヌクレオシ
ドを表わすために用いられる。

【００３１】 本発明の１つの好ましい実施形態によれば、活性成分はＡ３ＲＡｇである。

【００３２】 本発明の１つの実施形態によれば、活性成分は、下記一般式（Ｉ）のヌクレオ
シド誘導体である：

【化７】 ここにおいてＲ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヒドロキシアルキル
、Ｃ_１〜Ｃ_１０カルボキシアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_１０シアノアルキル、また
は下記一般式（ＩＩ）の基であり；

【化８】 （ここにおいて、 − Ｙは酸素、炭素原子の硫黄であり； − Ｘ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）−またはＨＯ
Ｒ^ｃ−（ここにおいてＲ^ａおよびＲ^ｂは、同一または異なっていてもよく、水素
、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ア
ミノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ＢＯＣ−アミノアルキル、およびＣ_３〜Ｃ_１０シク
ロアルキルから成る群から選ばれるか、または互いに結合して、２〜５個の炭素
原子を有するヘテロ環を形成し、Ｒ^ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アミノ、Ｃ_１ 〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アミノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ＢＯＣ−ア
ミノアルキル、およびＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルから成る群から選ばれる）で
あり； − Ｘ_２は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ アルキルアミド、またはＣ_１〜Ｃ_１０ヒドロキシアルキルであり； − Ｘ_３およびＸ_４は各々独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミド、
アジド、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、ニトリロ、ニトロ、トリフ
ルオロ、アリール、アルカリール、チオ、チオエステル、チオエーテル、−ＯＣ
ＯＰｈ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＰｈであるか、またはＸ_３およびＸ_４はどちらも＞Ｃ
＝Ｓに連結された酸素であって、５員環を形成するか、またはＸ_２およびＸ_３は
、式（ＩＩＩ）の環を形成し：

【化９】 （ここにおいてＲ’およびＲ’’は独立してＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである））； − Ｒ_２は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジ
ド、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０チオ
アルコキシ、ピリジルチオ、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル
、チオ、およびＣ_１〜Ｃ_１０アルキルチオであり； − Ｒ_３は、−ＮＲ_４Ｒ_５基であり、Ｒ_４は水素であるか、またはアルキル、
置換アルキル、またはアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｚ）−から選ばれる基であり、Ｚは
Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^ａであり、Ｒ^ａは前記意味を有しており、 − かつ、Ｒ_５は、Ｒ_４が水素である場合、Ｒ−およびＳ−１−フェニルエチ
ル、ベンジル、フェニルエチル、または非置換であるか、または１つまたはそれ
以上の位置においてＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、アミノ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロア
ルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アセトアミド、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、およ
びスルホン酸、またはこれの塩から成る群から選ばれる１つの置換基によって置
換されているアニリド基から成る群から選ばれ；あるいはＲ_４は、ベンゾジオキ
サンメチル、フルリル、Ｌ−プロピルアラニルアミノベンジル、β−アラニルア
ミノベンジル、Ｔ−ＢＯＣ−β−アラニルアミノベンジル、フェニルアミノ、カ
ルバモイル、フェノキシ、またはＣ_１〜Ｃ_１０シクロアルキルであるか；または
Ｒ_５は下記式：

【化１０】 の基である）； − または前記化合物の適切な塩、例えばこれのトリエチルアンモニウム塩；
または Ｒ_４がアルキル、置換アルキル、またはアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｚ）−から選ば
れる基である時、その場合にはＲ_５は、置換または非置換ヘテロアリール−ＮＲ ^ａ −Ｃ（Ｚ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｚ）−、アルカリール−ＮＲ^ａ−Ｃ（Ｚ
）−、アルカリール−Ｃ（Ｚ）−、アリール−ＮＲ−Ｃ（Ｚ）−、およびアリー
ル−Ｃ（Ｚ）−から成る群から選ばれ、 ここにおいてＺは前記意味を有する）。

【００３３】 本発明のこの実施形態によれば、活性成分は好ましくは一般式（ＩＶ）のヌク
レオシド誘導体である：

【化１１】 ここにおいて、Ｘ_１、Ｒ_２、およびＲ_４は前記と同じである。

【００３４】 本発明のこの実施形態による好ましい活性成分は一般に、Ｎ^６−ベンジルアデ
ノシン−５’−ウロンアミドおよびこれらの誘導体と呼ばれてもよく、これらは
Ａ３−選択的アデノシン受容体アゴニストであることが分かった。このような誘
導体の例は、Ｎ^６−２−（４−アミノフェニル）エチルアデノシン（ＡＰＮＥＡ
）、Ｎ^６−（４−アミノ−３−ヨードベンジル）アデノシン−５’−（Ｎ−メチ
ルウロンアミド）（ＡＢ−ＭＥＣＡ）、および１−デオキシ−１−｛６−［（｛
３−ヨードフェニル｝メチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−メチ
ル−β−Ｄ−リボフラヌロンアミド（後者はまたこの技術においては、Ｎ^６−３
−ヨードベンジル−５’−メチルカルボキサミドアデノシンとも呼ばれる）、Ｎ ^６ −（３−ヨードベンジル）アデノシン−５’−メチル−ウロンアミド（前記お
よび後記においては省略形ＩＢ−ＭＥＣＡ）、またはＩＢ−ＭＥＣＡの塩化誘導
体（Ｒ_２＝Ｃｌ）（本明細書においてＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡと呼ばれる）であり
、ＩＢ−ＭＥＣＡおよびＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡが現在では特に好ましい。

【００３５】 本発明のもう１つの実施形態によれば、活性成分は、一般にＮ^６−ベンジルア
デノシン−５’−アルキルウロンアミド−Ｎ^１−酸化物またはＮ^６−ベンジルア
デノシン−５’−Ｎ−ジアリルウロンアミド−Ｎ^１−酸化物と呼ばれるアデノシ
ン誘導体であってもよい。

【００３６】 さらには活性成分は、下記一般式（Ｖ）：

【化１２】 ここにおいて、 − ＸはＯまたはＳであり； − Ｒ_６は、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）−またはＨＯＲ^ｃ−（ここにおいて、 − Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０ア
ルキル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アミノアルキル、お
よびＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルから成る群から選ばれるか、または互いに結合
して、２〜５個の炭素原子を有するヘテロ環を形成し、 − Ｒ^ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１ 〜Ｃ_１０アミノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ＢＯＣ−アミノアルキル、およびＣ_３〜
Ｃ_１０シクロアルキルから選ばれる）であり； − Ｒ_７およびＲ_８は、同一または異なっていてもよく、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキ
ル、Ｃ_１〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｒ−またはＳ−１−フェニルエチル、非置換
ベンジルまたはアニリド基、および１つまたはそれ以上の位置において、Ｃ_１〜
Ｃ_１０アルキル、アミノ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキ
シル、アセトアミド、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、およびスルホン酸から成る群か
ら選ばれる１つの置換基によって置換されたベンジル基のフェニルエーテルから
成る群から選ばれ； − Ｒ_９は、ハロ、ベンジル、フェニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、およ
びＣ_１〜Ｃ_１０アルコキシから成る群から選ばれる）； のキサンチン−７−リボシド誘導体またはこのような化合物の塩、例えばこれの
トリエチルアンモニウム塩であってもよい。

【００３７】 前記化合物のいくつかおよびこれらの合成手順は、米国特許第５，６８８，７
７４号；米国特許第５，７７３，４２３号、米国特許第６，０４８，８６５号、
第ＷＯ９５／０２６０４号、第ＷＯ９９／２０２８４号、および第ＷＯ９９／０
６０５３号に詳細に見ることができるが、これらは参照してここに組込まれる。

【００３８】 ＧＳＦ誘発実施形態の場合の活性成分はまた、Ａ１ＲＡｇであってもよい。こ
れは一般的には下記式を有するアデノシン誘導体である：

【化１３】 − Ｒ_１は、低級アルキル、シクロアルキル、好ましくはＣ_３〜Ｃ_８シクロア
ルキル（よく知られたシクロヘキシルおよびシクロペンチル含有誘導体が含まれ
、これらはそれぞれＣＰＡとＣＨＡとして認識されている）を表わし、このシク
ロアルキル基は、例えばヒドロキシルまたは低級アルキルで置換されていてもよ
く；Ｒ_１はまた、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキル；フェニル、アニリド
、または低級アルキルフェニルを表わし、これらすべては、場合によっては１つ
またはそれ以上の置換基、例えばハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、例え
ばトリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｒ^ａ、−（ＣＨ _２ ）_ｍＣＯＮＲ_２Ｒ^ａＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＲ^ａによって置換されており、
ｍは、０〜６の整数；−ＳＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａ Ｒ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＮＨＣＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ 、または−ＮＨＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｂを表わし；ここにおいて − Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して水素、低級アルキル、アルカノイル、フェニ
ル、またはナフチル（後者は一部飽和されていてもよい）を表わし、このアルキ
ル基は場合によっては、置換または非置換フェニル基またはフェノキシ基で置換
されているか；またはＲ_１が−ＮＲ^ａＲ^ｂを表わす時、前記Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、
窒素原子と共に、場合によっては酸素または窒素から選ばれる第二ヘテロ原子を
含む５−または６−員へテロ環式環を形成し、この第二窒素へテロ原子は場合に
よってはさらに、水素または低級アルキルによって置換されていてもよく；ある
いは−ＮＲ^ａＲ^ｂは、一般式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の基であり：

【化１４】 （ここにおいてｎは１〜４の整数である）； − Ｚは水素、低級アルキル、またはヒドロキシルであり； − Ｙは水素、低級アルキル、またはＯＲ’（ここにおいてＲ’は水素、低級
アルキル、または低級アルカノイルである）であり； − Ａは１つの結合または低級アルキレン、好ましくはＣ_１〜Ｃ_４アルケニル
であり； − ＸおよびＸ’は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ
、ヒドロキシ、低級アルカノイル、ニトロ、ハロアルキル、例えばトリフルオロ
メチル、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノであるか、ま
たはＸおよびＸ’が一緒になった時はメチレンジオキシ基であり； − Ｒ^ｃは低級アルキルを表わし； − Ｒ_２は、水素；ハロゲン；置換または非置換低級アルキルまたはアルキレ
ン基；低級ハロアルキルまたはハロアルケニル；シアノ；アセトアミド；低級ア
ルコキシ；低級アルキルアミノ；ＮＲ^ｄＲ^ｅ（ここにおいてＲ^ｄおよびＲ^ｅは独
立して、水素、低級アルキル、フェニルであるか、または低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばトリフルオロメチルまたはア
ルコキシルによって置換されたフェニルであるか；あるいは−ＳＲ^ｒ（ここにお
いてＲ^ｒは、水素、低級アルキル、低級アルカノイル、ベンゾイル、またはフェ
ニルである）を表わし； − Ｗは、−ＯＣＨ_２−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２−、または−ＮＨ（Ｃ
＝Ｏ）−を表わし； − Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は独立して、水素、低級アルキル、または低級ア
ルケニル、枝分かれまたは非枝分かれＣ_１〜Ｃ_１２アルカノイル、ベンゾイルで
あるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されたベ
ンゾイルを表わすか、またはＲ_４およびＲ_５は共に、場合によっては低級アルキ
ルまたはアルケニルによって置換された５員環を形成し；Ｒ_３はさらに独立して
、リン酸塩、水素、またはリン酸ニ水素、またはアルカリ金属またはアンモニウ
ムまたはジアルカリ、または前記のもののニアンモニウムを表わし； − Ｒ_６は、水素、ハロゲン原子を表わすか；または − Ｒ基（すなわちＲ_１〜Ｒ_６）のうちの１つは、式Ｒ^ｇ−ＳＯ_３−Ｒ^ｈ−（
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_１０脂肪族、フェニル、および置換または非置換であってもよ
い低級アルキル置換芳香族基から成る群から選ばれ、Ｒ^ｈは一価のカチオンを表
わす）のスルホ炭化水素である。適切な一価のカチオンには、リチウム、ナトリ
ウム、カリウム、アンモニウム、またはトリアルキルアンモニムが含まれ、これ
によって解離が生理学的条件下に生じうる。残りのＲ基は、水素またはハロゲン
原子、非置換炭化水素、または前記のようなその他のあらゆる非硫黄含有基であ
る。

【００３９】 ここで用いられている炭化水素鎖には、直鎖または枝分かれ鎖が含まれていて
もよい。特にここで用いられている「アルキル」または「アルケニル」という用
語は、直鎖または枝分かれ鎖アルキルまたはアルケニル基を意味する。「低級ア
ルキル」または「低級アルケニル」という用語はそれぞれ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキ
ルまたはＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル基、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_２ 〜Ｃ_６アルケニル基を意味する。

【００４０】 式（ＶＩ）の好ましいアデノシン誘導体は、Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン
（ＣＰＡ）、２−クロロ−ＣＰＡ（ＣＣＰＡ）、およびＮ^６−シクロヘキシルア
デノシン（ＣＨＡ）誘導体である。これらの調製法は、当業者にはよく知られて
いる。Ａ１受容体に対して選択的であると知られているその他のアデノシン誘導
体は、Ｒ_１がアニリド基であるようなものであり、この後者のものは非置換であ
ってもよく、あるいは例えばヒドロキシル、アルキル、アルコキシで、または基
−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’（Ｒ’’はヒドロキシル基である）、−ＮＨＣＨ_３−
、−ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_２Ｈ_５、（エチルグリシネート）、チュロイジド（同様
にここにおいてメチル部分がハロアルキル部分で置換されている）で、または基
−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_６Ｈ_４ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’で置換されている。ここ
においてＲ’’’は、メチルエステル置換基（−ＯＣＨ_３）、アミド置換基（例
えばＲ’’’は基−ＮＨＣＨ_３である）を生じる基を表わすか、あるいはＲ’’
’は、ヒドラジド、エチレンジアミン、−ＮＨＣ_２Ｈ_５ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、４
−（ヒドロキシフェニル）プロピオニル、ビオチニル化エチレンジアミン、また
はこの化合物をＡ１アゴニストにするその他の適切な炭化水素である。

【００４１】 あるいはまた、本発明による活性成分として用いられるＮ^６−置換アデノシン
誘導体は、エポキシドを含むものであってもよく、より詳しくはシクロアルキル
エポキシ含有アデノシン誘導体（例えばオキサビシクロ、例えばノルボルナニル
またはオキサトリシクロ、例えばアダマンタニル）である。このような化合物の
いくつかは、一般式（Ｉ）（ここにおいてＲ_１は、一般式（ＩＸａ）および（Ｉ
Ｘｂ）の基である）によって規定されていてもよい：

【化１５】 ここにおいてＭは、前記のような低級アルキル基である。

【００４２】 エポキシドＮ^６−ノルボルニル基を有するアゴニスト化合物の実施形態は、エ
ンドおよびエキソ異性体を含んでおり、より詳しくは４つの異性体、すなわち２
Ｒ−エキソ、２Ｒ−エンド、２Ｓ−エキソ、および２Ｓ−エンド形のうちの１つ
であってもよい。

【００４３】 Ｎ^６−ノルボルニル誘導体のもう１つの実施形態は、プリン環のＮ^１−位に酸
素原子を含んでいてもよい。この化合物は、Ｎ^６−（５，６−エポキシノルボル
ン−２−イル）アデノシン−１−酸化物と名付けられる。

【００４４】 時にはＡ１ＲＡｇは、アデノシンのβ−Ｄ−リボフラノジル部分が、水素また
はフェニル基で置換されているアデニン誘導体であってもよい。

【００４５】 本発明にしたがって用いることができるＡ２ＲＡｎは、式（Ｘ）の１，３，７
−置換キサンチンの８−スチリル誘導体である：

【化１６】 ここにおいて、Ｒ_１およびＲ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、アリル、またはプロ
パルギルであり、 Ｒ_７は、Ｈ、メチル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキルであり、 ｎは１から３であり、 Ｘは、ハロゲン、トリフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、
アミノ、ジアルキルアミノ、ジアゾニウム、イソチオシアネート、ベンジルオキ
シ、アミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アセトキシ、アセチルア
ミノ、スクシニルアミノ、４−（４−ＮＨ_２−トランス−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ _２ Ｏ−３，５−（ＭｅＯ）_２、４−（４−ＡｃＮＨ−トランス−ＣＨ_２ＣＨ＝Ｃ
ＨＣＨ_２Ｏ）−３，５−（ＭｅＯ）_２、４−（４−ｔ−ＢＯＣ−ＮＨ−トランス
−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ）−３，５−（ＭｅＯ）_２である。

【００４６】 式（Ｘ）の化合物の特定例は、（３，７−ジメチル−１−プロパルギル−キサ
ンタン）である。

【００４７】 Ａ２ＲＡｎはまた下記式の化合物であってもよい：

【化１７】 本発明は、前記特定のＡ３ＲＡｇ、Ａ２ＲＡｇ、またはＡ２ＲＡｎ化合物に限
定されないことが分かるであろう。

【００４８】 本発明による活性成分は上に規定しているものであってもよく、あるいはこれ
らの塩または溶媒和物、特に生理学的に許容しうる塩およびこれらの溶媒和物で
あってもよい。さらにはこの活性成分が、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を
含む時、この活性成分は、前記活性成分の異性体およびジアステレオ異性体また
はこれらの混合物を含んでいてもよい。

【００４９】 前記活性成分の製薬的に許容しうる塩には、製薬的に許容しうる無機および有
機酸から誘導されたものが含まれる。適切な塩の例には、塩酸、臭化水素酸、ス
ルホン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳
酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン
酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン
酸、およびベンゼンスルホン酸が含まれる。

【００５０】 活性成分は、非活性物質（例えばプロドラッグ）として投与されてもよく、被
験者の特定部位における自然なプロセスによってさらに変性された時にのみ活性
にされてもよい。いずれの場合にも、この誘導体は、本発明の製薬組成物の治療
的機能が保持されるようなものであろう。このようなプロドラッグはまた、ここ
で用いられている「活性成分」という用語に包含されている。同様に、「Ａ３Ｒ
Ａｇ」、「Ａ１ＲＡｇ」、「Ａ１ＲＡｎ」、「Ａ２ＲＡｇ」、および「Ａ２ＲＡ
ｎ」は、プロドラッグを包含するものとして理解されるべきである。これらは先
験的にアンタゴニストまたはアンタゴニスト活性（場合によって）を欠いてはい
るが、生体内で活性になる。

【００５１】 本発明によるＡ３ＲＡｇは、ＩＢ−ＭＥＣＡの活性に似た活性を定性的に有す
るこのような化合物をスクリーニングすることによって選ぶことができる。例え
ば白血球減少症阻害の実施形態にしたがって用いるためのこのような化合物は、
骨髄細胞または白血球の増殖を刺激する能力に基づいて、ついで生体内でこの活
性を行使する能力に基づいてスクリーニングすることができる。増殖阻害の実施
形態における使用のために、腫瘍細胞の増殖を阻害する能力、並びにその後に生
体内でこの活性を行使する能力について、化合物をスクリーニングすることがで
きる。

【００５２】 Ａ１ＲＡｎおよびＡ２ＲＡｎは、Ａ３ＲＡｇについて記載されたものと同様な
方法で必要な変更を加えて、これらの活性についてテストされてもよく、治療に
おける使用についてスクリーニングされてもよい。

【００５３】 本発明の製薬組成物は、活性成分をそのままで含んでいてもよいが、この製薬
組成物に風味、色、潤滑等を与える目的で、当業者に知られているような製薬的
に許容しうるキャリヤ、希釈剤、賦形剤、添加剤、および／またはアジュバント
であってもよいその他の成分と組合わされてもよい。明らかに、本発明にしたが
って用いられる製薬的に許容しうるキャリヤ、希釈剤、賦形剤、添加剤は一般に
、好ましくは本発明の組成物中の化合物と反応しない不活性な非毒性固体または
液体充填剤、希釈剤、またはカプセル化物質のことを言う。

【００５４】 さらには活性成分はまた、特に白血球減少症予防の実施形態の場合、化学療法
薬と組合わせて投与されてもよい。したがって本発明による製薬組成物は、前記
活性成分に加えて、化学療法薬を含んでいてもよい。本発明の１つの実施形態に
よれば、化学療法薬は、抗ガン化学療法薬である。この用語は、患者の腫瘍塊体
を縮小させる目的で患者に投与される２つまたはそれ以上の細胞毒性薬の組合わ
せを含むあらゆる細胞毒性薬または反応混液を意味すると理解すべきである。

【００５５】 本発明による１つの発見は、Ａ３ＲＡｇが経口的にバイオアベイラブルであり
、経口投与された時、二重の活性（異常な細胞増殖の減少および白血球減少症の
予防または縮小）を行使するということである。したがって１つの好ましい実施
形態によれば、本発明の製薬組成物は、経口投与のために配合される。このよう
な経口組成物はさらに、経口投与に適した製薬的に許容しうるキャリヤ、希釈剤
、賦形剤、添加剤、またはアジュバントを含んでいてもよい。

【００５６】 本発明のＧ−ＣＳＦ誘発実施形態の範囲内において、開示されている製薬組成
物は特に、これらの細胞から分泌されたＧ−ＣＳＦのレベルを高めるために用い
られる。このような組成物は、化学療法および骨髄移植後に好中球回復を加速す
るため、または異常な細胞成長を阻害するために用いることができる。今までの
ところこのような治療には、成長因子それ自体の投与が含まれるが、これは望ま
れない副作用を有することが知られている。Ｇ−ＣＳＦ療法１クールあたりの平
均コストが非常に高いことが知られているので、一層そうである。

【００５７】 本発明の白血球減少症予防の実施形態または毒性予防の実施形態の範囲内にお
いて、開示されている製薬組成物は特に、被験者における循環白血球のレベルを
上昇させるか、あるいはその他の毒性作用、例えば体重減少を阻止するために用
いられる。本発明のこの態様は、多様な臨床状況において用いうる。循環白血球
、特に好中球のレベル低下は、結果として免疫系の弱化を生じうることは明らか
である。本発明のこの態様にしたがって治療することができる弱化された免疫系
の一例は、ガンの進行段階において発生することが多いもの、あるいは薬品誘発
白血球減少症、または薬品誘発好中球減少症の結果として生じるものである。

【００５８】 増殖阻害の実施形態は、異常な細胞成長に関連した多様な異常、例えばガン、
乾癬、およびいくつかの自己免疫疾患の治療に有用である。特に本発明の組成物
は、腫瘍細胞の増殖を阻害するために、好ましくは抗ガン療法の枠内で用いられ
る。

【００５９】 リンパ腫細胞をＡ３ＲＡｇで治療する場合、これらの細胞の増殖の阻害は、ア
デノシンまたは「Ａ１」または「Ａ２」アゴニストを用いて得られるものよりも
さらに顕著であった。ただしＡ２ＲＡｇを用いてもいくらかの活性が見られた（
例えば図５Ａ参照）。これらの結果は、腫瘍細胞増殖の阻害は、主としてＡ３Ｒ
Ａｇのその対応受容体への結合によるものとすべきであるが、同様にＡ２ＲＡｇ
によってもある程度まで模倣されうることを示している。したがって前記の驚く
べき結果は、将来の抗ガン細胞増殖阻止薬に向けた新規治療薬の標的を与えてく
れる。

【００６０】 Ａ３ＲＡｇはさらに、リンパ腫以外の腫瘍細胞、例えばメラノーマまたは結腸
ガンの成長を阻害することにおいて強力であることが発見された（例えば図６参
照）。当業者なら、異常分割細胞の成長を阻害しうる非特異的抗ガン薬で被験者
を治療する一方で、これに付随して、骨髄細胞増殖を誘発することによって被験
者の免疫系を回復しうるという利点を高く評価することができることは明らかで
あろう。

【００６１】 例えば図７Ａ〜７Ｂは、Ａ３ＲＡｇの特異な作用を示している。この特別な場
合、ＩＢ−ＭＥＣＡの腫瘍細胞および正常細胞への作用が評価された。アデノシ
ンと比較した場合、Ａ３ＲＡｇを用いて得られたより顕著な作用もまた、これら
の結果から明らかに示されている。Ａ３ＲＡｇの治療効果は、Ａ３受容体アンタ
ゴニストすなわちＭＲＳ−１２２０が用いられた時に逆転された。

【００６２】 生体内研究は、試験管内結果を確認した。これらは、細胞毒性薬でのみ治療さ
れたマウスと比較した場合、同時にＡ３ＲＡｇおよび細胞毒性剤で治療されたマ
ウスに対するＡ３ＲＡｇの化学保護作用を証明した（例えば図８参照）。さらに
はＡ３ＲＡｇ治療を受けたマウスにおける病巣数の減少が見られ、これはＡ３Ｒ
Ａｇの化学療法活性を示している（例えば図９参照）。図１０Ａ〜１０Ｂ、並び
に１９Ａおよび１９Ｂは例えば次のことを示している。すなわち、細胞毒性薬の
みで治療された腫瘍を有するマウスが、末梢血白血球および好中球数の減少を示
したが、一方、化学療法後のＡ３ＲＡｇの投与は、全白血球数の回復を結果とし
て生じ、好中球の割合における増加をもたらした。

【００６３】 したがってＡ３ＲＡｇは、同時に化学療法薬として、並びに化学保護薬として
作用するので、二重の治療機能を有すると結論することができる。この二重の効
果のためのＡ３ＲＡｇの使用もまた、本発明の範囲内にあることは明らかである
。

【００６４】 いずれにしても、本発明の製薬組成物は、個々の患者の臨床的状態、投与部位
および投与方法、投与スケジュール作成、患者の年齢、性、体重、および医療従
事者に知られているその他の要因を考慮に入れて、良い医療習慣に従って投与お
よび調薬される。

【００６５】 本発明の組成物は、様々な方法で投与されてもよい。これは、経口、皮下、ま
たは非経口投与されてもよい。これには、静脈内、動脈内、筋肉内、腹膜内、ま
たは鼻腔内投与、並びに当業者に知られている鞘内および注入技術によるものが
含まれる。

【００６６】 知られているように、ヒトにおける治療クールは、本明細書に例示されている
ように、動物例えばマウスよりも通常長い。この治療は、病気の過程の長さおよ
び活性剤の効果に比例する長さを有する。この治療方法は、数日間またはそれ以
上の期間にわたって単用量または多用量を含む。この治療は一般に、病気の過程
経過、活性剤の効果、および治療される患者の種に応じた長さを有する。

【００６７】 本発明の組成物を非経口的に投与する時、これは一般に、単位投与注射可能形
態（溶液、懸濁液、エマルジョン）として配合される。注射に適した製薬配合物
には、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射可能溶液または分散液への再構
成用滅菌粉末が含まれる。用いられるキャリヤは、例えば水、エタノール、ポリ
オール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、脂質ポリエチレングリコ
ール等）を含む溶媒または分散媒質、これらの適切な混合物、および植物油であ
ってもよい。

【００６８】 非水性ビヒクル、例えば綿実油、ゴマ油、オリーブ油、大豆油、とうもろこし
油、ヒマワリ油、ピーナッツ油、およびエステル、例えばイソプロピルミリステ
ートも、活性成分用の溶媒系として時には用いることができる。

【００６９】 さらには抗菌保存剤、酸化防止剤、キレート剤、および緩衝液を含む、これら
の組成物の安定性、滅菌性、および等張性を増強する様々な添加剤を添加するこ
ともできる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベ
ン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確保することができ
る。

【００７０】 経口投与の目的のためには、活性成分は、タブレット、懸濁液、溶液、エマル
ジョン、カプセル、粉末、シロップ等の形態で配合することができ、薬剤師によ
く知られている技術によって使用可能であり、かつこの技術によって得ることが
できる。

【００７１】 本発明は、特許請求の範囲によって規定される。これらの内容は、明細書の開
示の中に含まれていると理解すべきである。本発明はここで、添付図面を参照し
た実施例によって記載される。用いられた用語は、限定というよりはむしろ説明
のための言葉という性質のものである。

【００７２】 前記説明は、本発明のいくつかの特別な実施形態のみを詳細に記載してはいる
が、本発明はこれに限定されず、かつ形態および詳細におけるその他の変形例は
、本明細書に開示されている本発明の範囲および精神から逸脱することなく可能
であろうということは、当業者によって理解されるであろう。

【００７３】

【実験結果】

＜腫瘍細胞＞ ネズミの腫瘍細胞系（Ｂ−１６メラノーマおよびＮｂ２ １１Ｃラットリンパ
腫）を用いた。Ｂ−１６メラノーマ細胞は、メリーランド州ロックビル（Ｒｏｃ
ｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）のアメリカン・タイプ・ティシュー・カルチ
ャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から入手した。Ｎｂ２ １１Ｃラットリンパ腫
細胞［Ｐｉｎｅｓ Ｍ．、およびＧｅｒｔｌｅｒ Ａ．Ｊ．ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌ
ａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ，３７：１１９−１２９（１９８８）］は、イスラエル国
ヘブライ大学のＤｒ．Ａ．Ｇｅｒｔｌｅｒの厚意によって提供された。

【００７４】 結腸ガン細胞（ＨＣＴ−１１６）も用いたが、これらもＡＴＣＣから入手した
。

【００７５】 これらの細胞を、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ、イスラエル国ベイトハーメッ
クのバイオロジカル・インダストリーズ社（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓ
ｔｒｉｅｓ，Ｂｅｉｔ Ｈａｅｍｅｋ，Ｉｓｒａｅｌ））を含むＲＰＭＩ媒質中
に日常的に保持した。１週間に２回、これらの細胞を新たに調製された媒質に移
し替えた。

【００７６】 ＜正常細胞＞ Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの大腿骨に由来する骨髄細胞を用いた。これらの細胞
は、既に記載されているように［１７］調製した。

【００７７】 ＜薬品／化合物＞ 用いられた薬品は次のとおりであった。すなわち、アデノシン；アデノシンＡ
１受容体アゴニスト：ＣＣＰＡ［２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチル−アデノシ
ン］、ＣＰＡ（Ｎ−シクロペンチルアデノシン）；Ａ１ＲＡｎ：ＤＰＣＰＸ（１
，３−ジプロピル−８−シクロペンチルキサンチン）；アデノシンＡ２受容体ア
ゴニスト：ＤＭＰＡ（Ｎ^６−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（２
−メチルフェニル）−エチル］アデノシン）；Ａ２ＲＡｎ：ＤＭＰＸ（３，７−
ジメチル−１−プロパルギル−キサンチン）；Ａ３ＲＡｇ：ＩＢ−ＭＥＣＡ（１
−デオキシ−１−｛６−［（｛３−ヨードフェニル｝メチル）アミノ］−９Ｈ−
プリン−９−イル｝−Ｎ−メチル−β−Ｄ−リボフラヌロンアミド））、ＣＥ−
ＩＢ−ＭＥＣＡ（２−クロロ−Ｎ^６−３−ヨードベンジル）−アデノシン−５’
−Ｎ−メチル−ウロンアミド；およびアデノシンＡ３受容体アンタゴニスト：Ｍ
ＲＳ−１５２３（５−プロピル−２−エチル−４−プロピル−３−エチルスルフ
ァニルカルボニル）−６−フェニルピリジン−５−カルボキシレート）およびＭ
ＲＳ−１２００（９−クロロ−２−（２−フラニル）−５−［（フェニルアセチ
ル）アミノ］［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン）である。

【００７８】 抗ネズミＧ−ＣＳＦ抗体（タンパク質Ａクロマトグラフィーによって精製され
たウサギの抗血清、サイトトラブ社、イスラエル国ワイズマン・インスティテュ
ート・オブ・サイエンス（Ｃｙｔｏｌａｂ ＬＴＤ，Ｗｅｉｚｍａｎｎ Ｉｎｓ
ｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｓｒａｅｌ））を用いた。

【００７９】 シクロホスファミドは、イスラエル国ハイファベイのタロ・ファーマシューテ
ィカル・インダストリーズ社（Ｔａｒｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎ
ｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．Ｈａｉｆａ Ｂａｙ，Ｉｓｒａｅｌ）から購入した
。

【００８０】 マウス 平均体重２５ｇの生後３ヶ月の雌ＩＣＲ、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊまたはマウス（Ｂ
ＡＬＢ／Ｃ起源）マウスを用いた。これらのマウスは、イスラエル国エルサレム
のハーラン・ラボラトリーズ社（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｉｅｓ，Ｊｅ
ｒｕｓａｌｅｍ，ＩＳＲＡＥＬ）から購入した。標準的なペレット食および水道
水を供給した。

【００８１】 実施例１：アデノシンおよびアデノシン受容体アンタゴニストおよびアゴニス
トの、Ｇ−ＣＳＦ生産および骨髄細胞増殖への作用 アデノシンがＧ−ＣＳＦ生産の刺激を通じてその生物学的作用を及ぼすという
仮説をテストするため、アデノシンまたはアデノシンアゴニストまたはアンタゴ
ニストの存在下に正常細胞を培養した。

【００８２】 この目的のために、Ｃ５７ＢＬ／６ＪまたはＩＣＲマウスの大腿骨から得られ
た骨髄細胞を、まず２５Ｇ針を通過させることによって解離させた。ついでこれ
らの細胞（９６ミクロ滴定プレートにおいて、３×１０^５細胞／容器）を、アデ
ノシン（２５μＭ）の存在下、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ媒
質でインキュベーションした。アデノシンまたはＡ１およびＡ３アデノシン受容
体へのアゴニスト−ＣＰＡ（Ａ１ＲＡｇ、０．０１μＭ）、ＣＣＰＡ（Ａ１ＲＡ
ｇ、０．０１μＭ）、またはＩＢ−ＭＥＣＡ（Ａ３ＲＡｇ、０．０１μＭ）を、
アデノシンの不存在下に骨髄培養物に添加した。Ａ１アデノシン受容体アンタゴ
ニストのＤＰＣＰＸ（０．１μＭ）を、アデノシン（２５μＭ）の存在下に骨髄
培養物に添加した。

【００８３】 ＲＰＭ１媒質中に懸濁された細胞および５％ＦＢＳを含む培養物を、上に詳細
に記載された実験の対照として用いた。

【００８４】 ［^３Ｈ］−チミジン組込みアッセイを、骨髄細胞の増殖を評価するために用い
た。この目的のため、３０時間のインキュベーション後に、各容器を１μＣｉ［ ^３ Ｈ］−チミジンでパルスした。全部で４８時間のインキュベーション後、これ
らの細胞を採取し、［^３Ｈ］−チミジンの取込みを、ＬＫＢ液体シンチレーショ
ン計数器（米国ニュージャージー州ピスカタウエイ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ
Ｊ，ＵＳＡ）のＬＫＢ社）で測定した。このアッセイの結果を図１に示す。この
図は、Ａ１ＲＡｇまたはＡ３ＲＡｇが、Ｇ−ＣＳＦの生産への作用を有すること
を示している。これはアデノシンで得られたものと類似している。

【００８５】 アデノシンおよびそのアゴニストがＧ−ＣＳＦ生産の刺激を経てその作用を及
ぼすことを確認するために、もう１つのアッセイを実施した。この場合、抗Ｇ−
ＣＳＦ抗体（６２．５ｎｇ／ｍｌ）を、アデノシン（２５μＭ）、ＣＰＡ（０．
０１μＭ）、またはＩＢ−ＭＥＣＡ（０．０１μＭ）の存在下に骨髄細胞の培養
物に添加した。細胞増殖は、前記のように評価した。この実験の結果を図２に示
す。この図は、Ｇ−ＣＳＦへの抗体が、アデノシンおよびそのアゴニストの骨髄
細胞の増殖への刺激作用を阻害したことを示している。これらの結果は、アデノ
シン受容体との相互作用に関連した活性の少なくともいくつかが、Ｇ−ＣＳＦの
誘発を通じて仲介されることを示唆している。

【００８６】 Ａ１ＲＡｇとＡ３ＲＡｇとの組合わせ（ＣＰＡおよびＩＢ−ＭＥＣＡ）を用い
た時の、骨髄細胞の増殖に対する累積作用を評価した。このアッセイは、結果が
図１に示されている実験のものと同様に実施した。細胞を解離した後、アデノシ
ン（２５μＭ）、ＣＰＡ（０．０１μＭ）、ＩＢ−ＭＥＣＡ（０．０１μＭ）、
またはＩＢ−ＭＥＣＡとＣＰＡとの組合わせ（各々０．０１μＭの濃度のもの）
の存在下にインキュベーションし、さらに前記のように処理した。これらの結果
を図３Ａに示す。この図は、ＩＢ−ＭＥＣＡとＣＰＡとの組合わせ作用の増加を
示している。

【００８７】 アデノシン受容体アンタゴニストの骨髄細胞の増殖への作用を、前記と同じ方
法にしたがって比較するために、細胞を、アデノシン単独で、またはＤＭＰＸ（
Ａ２ＲＡｎ）、ＤＰＣＰＸ（Ａ１ＲＡｎ）、およびＭＲＳ−１２２０（Ａ３ＲＡ
ｎ）と組合わせて、またはＤＰＣＰＸとＭＲＳ−１２２０との組合わせと組合わ
せてインキュベーションした。これらの結果を図３Ｂに示す。図から分かるよう
に、Ａ２受容体をＤＭＰＸによって遮断しても、結果として骨髄細胞の増殖の増
加を生じ、これはアデノシン単独のもの以上でさえあった。比較として、ＤＰＣ
ＰＸまたはＭＲＳ−１２２０での増殖は、アデノシン単独と比較した場合、この
増加を約５０％減少させたが、一方、ＭＲＳ−１２２０と組合わせたＤＰＣＰＸ
は、増殖を完全に阻害した。

【００８８】 前記のように前処理された細胞を、ＩＢ−ＭＥＣＡの様々な濃度（１μＭ、０
．１μＭ、または０．０１μＭ）でインキュベーションした。刺激パーセントは
、［^３Ｈ］−チミジン組込みアッセイによって決定したが、これらの結果を図３
に示す。これは、ＩＢ−ＭＥＣＡが骨髄の増殖を用量依存的に刺激することを示
している。

【００８９】 実施例２：アデノシンおよびそのアゴニストによる腫瘍細胞成長の調節 Ｎｂ２−１１Ｃラットリンパ腫細胞（１．２×１０^４細胞／ｍｌ）を、５％胎
児ウシ血清を含む１ｍｌのＲＰＭＩ媒質で、９６容器ミクロ滴定プレートで４８
時間インキュベーションした。アデノシン（２５μＭ）、アデノシン受容体アゴ
ニスト（ＣＰＡ、Ａ１ＲＡｇ；ＤＰＭＡ、Ａ２ＲＡｇ、またはＩＢ−ＭＥＣＡ、
Ａ３ＲＡｇ）０．０１μＭ、あるいはアデノシン（２５μＭ）と組合わせたアデ
ノシン受容体アンタゴニスト（ＤＰＣＰＸ、Ａ１ＲＡｎ；ＤＭＰＸ、Ａ２ＲＡｎ
；またはＭＲＳ−１２２０、Ａ３ＲＡｎ）０．１μＭを添加した。

【００９０】 ５％ＦＢＳを有するＲＰＭＩ媒質中に懸濁された細胞を含む培養物を、上に詳
細に記載された実験用対照として用いた。細胞増殖の程度を、細胞計数アッセイ
によって測定した。

【００９１】 これらの結果を図５Ａおよび５Ｂに示すが、これはアデノシンでの阻害に匹敵
しうる。図から分かるように、Ｎｂ２−１１Ｃ細胞の増殖は、ＩＢ−ＭＥＣＡ、
Ａ３ＲＡｇでのインキュベーション後に顕著に阻害された。ＣＰＡ、Ａ１ＲＡｇ
の存在下では成長阻害は見られず、ＤＰＭＡ、Ａ２ＲＡｎの存在下において低い
成長阻害が見られた。ＣＰＡがこれらの２つの腫瘍細胞の増殖を阻害するのに失
敗したことは、アデノシンＡ１受容体が、この活性には関わっていないというこ
とを示唆していた。しかしながらＤＭＰＡおよびＩＢ−ＭＥＣＡの両方の阻害活
性は、この阻害作用におけるそれぞれＡ２およびＡ３アデノシン受容体の役割を
示唆している。

【００９２】 さらにはＤＰＣＰＸ、Ａ１ＲＡｎは本質的に作用をまったく有していないが、
一方、ＭＲＳ−１２２０、Ａ３ＲＡｎの存在下においてアデノシンのＮｂ２−１
１Ｃ細胞の増殖への作用は、実質的に完全に破壊されたことが分かる。小さいが
それでも有意な作用が、ＤＭＰＸ、Ａ２ＲＡｎによって行使された。これらの発
見は、腫瘍細胞の成長が、Ａ３ＲＡｇまたはＡ２ＲＡｎによって効果的に阻害さ
れうるという結論に導く。

【００９３】 前記と同様に、Ｂ−１６メラノーマ、ＨＣＴ−１１６結腸ガン、およびＮｂ２
−１１Ｃリンパ腫の成長の、Ａ３ＲＡｇ、ＩＢ−ＭＥＣＡによる阻害を評価した
。これらの結果は、阻害または増殖のパーセントとして図６に示されている。

【００９４】 実施例３：アデノシンＡ３受容体アゴニストは、腫瘍細胞および正常細胞に特
異な作用を及ぼす。

【００９５】 アデノシン、Ａ３ＲＡｎ、およびＡ３ＲＡｇの腫瘍細胞の成長への作用を、前
記実験手順にしたがって調べた。

【００９６】 要約すれば、Ｎｂ２−１１Ｃリンパ腫または骨髄細胞を、アデノシンまたはＩ
Ｂ−ＭＥＣＡの存在下にインキュベーションした。Ａ３ＲＡｇの二重の効果は、
腫瘍細胞の成長を阻害する一方で、骨髄細胞の増殖を刺激することであるが、こ
れは、図７Ａおよび７Ｂに示されている。

【００９７】 実施例４：生体内研究 ４０匹のＣ５７ＢＬ６／Ｊマウスを、４つのグループに分けた。これらのグル
ープの各々を、下記プロトコルのうちの１つで処理した。

【００９８】 １．対照グループ：腫瘍接種日からマウスを絶命させるまで、マウス１匹あた
り１ｍｌの塩水の毎日の腹膜内（ｉ．ｐ．）注射。

【００９９】 ２．化学療法グループ：腫瘍細胞の接種の２４時間後、シクロホスホアミドの
１回のｉ．ｐ．注射、および腫瘍接種日からマウスが犠牲にされるまで、マウス
１匹あたり１ｍｌの塩水の毎日のｉ．ｐ．注射。

【０１００】 ３．アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）グループ：腫瘍接種日か
らマウスが犠牲にされるまで、ＩＢ−ＭＥＣＡの毎日の経口投与。

【０１０１】 ４．Ａ３ＲＡｇ＋化学療法グループ：腫瘍細胞の接種の２４時間後、シクロホ
スホアミドの１回のｉ．ｐ．注射、および３μｇ／体重ｋｇのＩＢ−ＭＥＣＡの
毎日の経口投与。

【０１０２】 ５日目および９日目に、マウスの尾の静脈から採血し、白血球（ＷＢＣ）計数
のために血液サンプルを得た。これらの結果を図８に示す。

【０１０３】 さらに１８日後、マウスを犠牲にし、メラノーマ腫瘍病巣を、肺において計数
した。結果を図９に示す。

【０１０４】 Ａ３ＲＡｇの化学保護作用を評価するために、もう１つの実験を実施した。マ
ウスを、シクロホスホアミド（０．３ｍｌのＰＢＳ中５０ｍｇ／体重ｋｇ）で処
理した。細胞毒性薬品の投与から４８時間および７２時間後、マウスにアデノシ
ン（２５μｇ／体重ｋｇ）またはＩＢ−ＭＥＣＡ（０．２ｍｌのＰＢＳ中３また
は６μｇ／体重ｋｇ）をｉ．ｐ．注射した。白血球（ＷＢＣ）および好中球の数
をテストした。これらの結果を、それぞれ図１０Ａ（ＷＢＣ）および図１０Ｂ（
好中球）に示す。

【０１０５】 シクロホスホアミドのみで処理されたマウスは、ＩＢ−ＭＥＣＡのみで処理さ
れたグループと比べた場合、末梢血白血球および好中球の数の減少を示した。ア
デノシンまたはＩＢ−ＭＥＣＡが投与された時、全白血球数は、非常に顕著な作
用を有する後者によって回復され、１６８時間（７日）後に完全な回復をもたら
した。

【０１０６】 実施例５：アデノシンＡ３受容体アゴニストは、化学療法薬で処理されたマウ
スにおいて体重減少を防ぐ。

【０１０７】 ヌードマウス（ＢＡＬＢ／Ｃ起源）の４グループの、各グループの１０匹を下
記のように処理した。

【０１０８】 グループ１：マウスは処理しなかった［確認のこと］。

【０１０９】 グループ２：マウスに、連続する５日間、５−フルオロ−ウラシル（５−ＦＵ
、ＰＢＳ中３０ｍｇ／体重ｋｇ）を腹膜内（ｉ．ｐ．）注射した。

【０１１０】 グループ３：マウスに、グループ２のように５−ＦＵをｉ．ｐ．注射したが、
２日目に開始し、その後２日目毎に、マウスにＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ（０．２ｍ
ｌのＰＢＳ中、６μｇ／体重ｋｇ）の経口投与を行なった。

【０１１１】 グループ４：マウスに前記のようにＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを投与した。

【０１１２】 マウスの体重を、７日目、１０日目、および１４日目に測定した。結果を図１
１に示す。

【０１１３】 図から分かるように、５−ＦＵは、対照と比較した場合、マウスの体重に大き
い効果を有する一方、５−ＦＵと共に投与されたＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡは、この
体重減少のいくらかを防いだ。Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡそれ自体は、体重減少を本
質的に上昇させなかった。

【０１１４】 この実験は、Ａ３アデノシン受容体アゴニストが、化学療法の毒性作用のいく
つかに対して一般的な保護作用を有することを示している。

【０１１５】 実施例６：Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡは、化学療法薬ドキソルビシンの骨髄毒性作
用からマウスを保護する。

【０１１６】 ＩＣＲマウスを、ドキソルビシン（０．５ｍｌのＰＢＳ中１０ｍｇ／ｋｇのｉ
．ｐ．注射）で処理した。細胞毒性薬の投与から２４、４８、および７２時間後
、マウスにＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ（６μｇ／体重ｋｇ）を経口投与した。７２時
間、９６時間、１２０時間、および１４４時間目に、マウスを犠牲にし、血液サ
ンプルを抜き出した。さらには骨髄細胞を、マウスの大腿骨から吸引し、クマシ
ルブルーでのこの調製物の染色後に、この吸引された調製物からの核状化細胞の
細胞計数を行なった。

【０１１７】 ３つのグループのマウスをテストした。

【０１１８】 グループ１：ＰＢＳのみが投与された（対照）マウス。

【０１１９】 グループ２：ドキソルビシンのみで処理されたマウス。

【０１２０】 グループ３：Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの投与と組合わされた前記のようなドキソ
ルビシンの投与。

【０１２１】 白血球計数の結果は図１２Ａに見られ、骨髄核状化細胞計数の結果は図１２Ｂ
に見られる。これらの結果は、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの投与の時に、末梢白血球
数、並びに骨髄核状化細胞数に顕著な増加があることを明らかに示している。こ
れは、ドキソルビシンの骨髄毒性作用に対するＡ３ＲＡｇの保護作用について明
らかである。

【０１２２】 実施例７：Ｇ−ＣＳＦに対する抗体は、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの骨髄保護作用
を中和する。

【０１２３】 ＩＣＲマウスを、下記のように６つのグループに分けた。

【０１２４】 グループ１：対照−ビヒクルのみの投与。

【０１２５】 グループ２：抗Ｇ−ＣＳＦ抗体（５μｇ／マウス）を有する対照。

【０１２６】 グループ３：化学療法−シクロホスホアミドＣＹＰの投与−５０ｍｇ／体重ｋ
ｇ。

【０１２７】 グループ４：化学療法（５０ｍｇ／体重ｋｇ ＣＹＰ）＋抗Ｇ−ＣＳＦ抗体（
５μｇ／マウス）。

【０１２８】 グループ５：化学療法（５０ｍｇ／体重ｋｇ ＣＹＰ）＋Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣ
Ａ（６μｇ／体重ｋｇ）＋抗Ｇ−ＣＳＦ抗体（５μｇ／マウス）。

【０１２９】 グループ６：化学療法（５０ｍｇ／体重ｋｇ ＣＹＰ）＋Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣ
Ａ（６μｇ／体重ｋｇ）＋抗Ｇ−ＣＳＦ抗体（５μｇ／マウス）。

【０１３０】 各グループは１０匹のマウスから成っていたが、この実験を２回繰返した。

【０１３１】 ＣＹＰを、０．２ｍｌのＰＢＳ中で腹膜内注射した。これはキャリヤとして用
いられた。

【０１３２】 シクロホスホアミドの投与後４８時間および７２時間目に、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥ
ＣＡを経口投与した（０．２ｍｌのＰＢＳ中）。

【０１３３】 抗Ｇ−ＣＳＦ抗体を、化学療法薬の投与後７２時間目に静脈内注射した（０．
２ｍｌのＰＢＳ中）。

【０１３４】 血液サンプルを、化学療法後１２４時間目に抜き出した。クールター計数器で
白血球（ＷＢＣ）の計数を実施し、Ｍａｙ−Ｇｕｎｄｖａｌｄ−Ｇｉｅｍｓａ溶
液で染色したスミヤー調製物上で、示差細胞計数を実施した。

【０１３５】 ＷＢＣ計数の結果を図１３に示す。図から分かるように、シクロホスホアミド
のみで処理されたマウスは、末梢血ＷＢＣの数の減少を示した。Ｃｌ−ＩＢ−Ｍ
ＥＣＡで処理されたグループにおいて、ＷＢＣ数および好中球の割合は、化学療
法処理グループと比較して有意に高かった（好中球の移動に関する結果は示され
ていない）。抗Ｇ−ＣＳＦ抗体が対照または化学療法グループに投与された時、
ＷＢＣ数において予測された低下が見られた。化学療法薬とＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣ
Ａとの組合わせで処理されたマウスへの抗Ｇ−ＣＳＦ抗体の投与は、図１３から
はっきりと分かるように、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの保護作用を帳消しにした。こ
れらの結果は、骨髄系へのＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの保護作用が、Ｇ−ＣＳＦの生
産および分泌を促進するＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの能力を通じて仲介されるという
結論に導く。

【０１３６】 実施例８：Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡは、ヌードマウスにおいてＨＣＴ−１１６ヒ
ト結腸ガンの成長を阻害する。

【０１３７】 ヌードマウス（ＢＡＬＢ／Ｃ起源）（イスラエル国エルサレムのハーラン社）
に、１×１０^６ＨＣＴ−１１６ヒト結腸ガン細胞の皮下注射によって腫瘍を定着
させた。１日おきにマウスを、６μｇ／体重ｋｇのＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ（０．
２ｍｌのＰＢＳ中）で経口処理した。ビヒクルのみ（ＰＢＳ）で処理されたマウ
スが対照として用いられた。各グループは１０匹のマウスから成っていた。腫瘍
成長率は、各腫瘍の２つの直交直径を１週間に２回測定して決定し、腫瘍サイズ
は下記式：π／６［Ｄ_１Ｄ_２］にしたがって評価した。これらの結果を図１４に
示す。図から分かるように、処理済みグループにおいて、腫瘍成長の顕著な阻害
がある。

【０１３８】 別の実験セットにおいて、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡと５−フルオロウラシル（５
−ＦＵ）の組合わせ療法をテストした。１×１０^６ＨＣＴ−１１６細胞を、ヌー
ドマウスに皮下注射した。１日後、５−ＦＵ（０．２ｍｌのＰＢＳ中３０ｍｇ／
体重ｋｇ）を腹膜内注射し、その後さらに連続した４日間注射した。１日おきに
、マウスに５μｇ／体重ｋｇのＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ（０．２ｍｌのＰＢＳ中）
を経口投与した。ビヒクルのみ（ＰＢＳ）で、あるいは５−ＦＵで処理されたマ
ウスを対照として用いた。各グループは１０匹のマウスから成っていた。腫瘍成
長率は、各腫瘍の２つの直交直径を１週間に２回測定して決定し、腫瘍サイズは
下記式：π／６［Ｄ_１Ｄ_２］にしたがって評価した。

【０１３９】 これらの結果を図１５および１６に示す。５−ＦＵ、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ、
およびＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡと５−ＦＵとの組合わせ療法で処理されたグループ
において、腫瘍成長の顕著な阻害が見られた。２０日後、腫瘍塊体に注目した場
合、特に図１６に示されているように、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡと５−ＦＵとの間
の明白な相乗作用が見られた（図１６に示された結果は、３０日目のものである
）。

【０１４０】 実施例９：Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡは、Ｇ−ＣＳＦ生産の誘発を通じて骨髄細胞
増殖を刺激する。

【０１４１】 骨髄細胞（３×１０^６細胞／ｍｌ）を、９６ミクロ滴定プレートの容器におい
てインキュベーションした。１０ｎＭの最終濃度におけるＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ
を、最終濃度０．０５および０．５μｇ／ｍｌの濃度での抗Ｇ−ＣＳＦ抗体を伴
なって、または伴なわずに添加した。細胞増殖を、［^３Ｈ］−チミジン組込みア
ッセイによって測定した。結果を図１７に示す。

【０１４２】 図から分かるように、抗Ｇ−ＣＳＦ抗体が用量依存的に骨髄細胞の増殖を阻害
する。この実験はまた、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの作用が、Ｇ−ＣＳＦ経路（これ
らの細胞からのＧ−ＣＳＦ分泌を含む）を通じて仲介されることをも示している
。

【０１４３】 実施例１０：Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡは、腫瘍細胞成長を阻害し、骨髄増殖およ
び分化を刺激する。

【０１４４】 Ｂ−１６メラノーマ細胞（５×１０^５細胞／ｍｌ）および骨髄細胞（３×１０ ^６ 細胞／ｍｌ）を、９６ミクロ滴定プレートの容器においてインキュベーション
した。この培養物は、１０％ＦＴＳが補足されたＲＰＭＩ媒質から成っていた。
Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを、０．０１μＭまたは０．１μＭの濃度で、アデノシン
Ａ３受容体、ＭＲＳ−１５２３のアンタゴニストを伴なって、または伴なわずに
添加した。細胞増殖を、前記［^３Ｈ］−チミジン組込みアッセイによって測定し
た。これらの結果を図１８に示す。図から分かるように、ＭＲＳ−１５２３の存
在下において、Ｂ−１６メラノーマ細胞および骨髄細胞の両方の増殖は、対照に
対して変化がなかった。これに対して、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡは、Ｂ−１６メラ
ノーマ細胞の増殖に対して阻害作用を及ぼし、骨髄細胞に対して増殖刺激作用を
及ぼした。

【０１４５】 これらの結果は、Ａ３アデノシン受容体アゴニストの二重の効果を示している
。

【０１４６】 実施例１１：Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡは、化学保護剤として作用する。

【０１４７】 実施例４のものと同様な実施例を、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを用いて実施した。
これらの結果を図１９Ａおよび１９Ｂに示すが、これらはＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ
の化学保護活性を示している。

【０１４８】 実施例１２：ＩＢ−ＭＥＣＡおよびＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの骨髄細胞の増殖に
対する作用 前記のようにネズミの骨髄細胞を培養した。ＩＢ−ＭＥＣＡまたはＣｌ−ＩＢ
−ＭＥＣＡを、Ａ３ＲＡｎ、ＭＲＳ−１５２３の存在下または不存在下に、１ま
たは１０ｎＭの濃度で培養物に添加した。アンタゴニストを、１０ｎＭの濃度で
添加した。これらの結果を図２０に示す。

【０１４９】 図２０から分かるように、ＩＢ−ＭＥＣＡおよびＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡのどち
らの作用も、用量依存的である。さらには図から分かるように、この作用はＡ３
ＲＡｎによって大幅に阻害される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 試験管アッセイの結果を示す棒グラフであり、ここには、アデノシン（Ａｄ）
、ＤＰＣＰＸ（Ａ１ＲＡｎ）、ＣＰＡおよびＣＣＰＡ（どちらもＡ１ＲＡｇ）、
またはＩＢ−ＭＥＣＡ（Ａ３ＲＡｇ）のＧ−ＣＳＦ生産への作用が示されている
。変性ＲＰＭＩで処理された培養物が対照として用いられた。これらの結果は、
対照のパーセントとして示されている（対照＝１００％）。

【図２】 アデノシン、ＣＰＡ、またはＩＢ−ＭＥＣＡによる骨髄細胞の増殖刺激が、Ｇ
−ＣＳＦに対する抗体を用いて（（＋）Ｇ−ＣＳＦ Ａｂ−明るい色の棒）、ま
たは用いずに（（−）Ｇ−ＣＳＦ Ａｂ−黒い棒）テストされた実験の、［^３Ｈ
］−チミジン組込みアッセイによって得られた結果を示す棒グラフである。これ
らの結果は、抗−Ｇ−ＣＳＦ抗体の中和作用を示している。これらの結果は、対
照に対するパーセント増として表わされている（対照＝０％）。

【図３】 骨髄細胞の増殖が、アデノシン、アデノシン受容体アゴニスト（図３Ａ）、ま
たはアデノシン受容体アンタゴニストと組合わせたアデノシン（図３Ｂ）の存在
下にテストされた実験の、［^３Ｈ］−チミジン組込みアッセイによって得られた
結果を示す２つの棒グラフである。テストされた受容体アゴニスト（図３Ａ）は
、ＣＰＡ（Ａ１ＲＡｇ）およびＩＢ−ＭＥＣＡ（Ａ３ＲＡｇ）である。テストさ
れた受容体アンタゴニスト（図３Ｂ）は、ＤＰＣＰＸ（Ａ１ＲＡｎ）、ＤＭＰＸ
（Ａ２ＲＡｎ）、およびＭＲＳ（Ａ３ＲＡｎ）である。これらの結果は、対照に
対するチミジンの組込みにおけるパーセント増として示されている（対照＝０％
）。

【図４】 ＩＢ−ＭＥＣＡの３つの異なる濃度（０．０１μＭ、０．１μＭ、および１．
０μＭ）下で骨髄細胞の増殖がテストされた試験管内実験の結果を示す棒グラフ
である。これらの結果は、［^３Ｈ］−チミジン組込み−対照に対するパーセント
として示されている（対照＝０％）。これらの棒の下の数字は、ＩＢ−ＭＥＣＡ
濃度（μＭ）である。

【図５】 ２つの実験の結果を示す棒グラフである。どちらの実験も試験管内で実施され
、細胞計数アッセイに基づいている。これらの実験では、アデノシンおよびその
アンタゴニストによるリンパ腫細胞（Ｎｂ２−１１Ｃ）の成長の作用がテストさ
れた。図５Ａに示されている実験において、アデノシン、ＣＰＡ（Ａ１ＲＡｇ）
、ＤＭＰＡ（Ａ２ＲＡｇ）、またはＩＢ−ＭＥＣＡ（Ａ３ＲＡｇ）によるリンパ
腫細胞成長への作用がテストされた。図５Ｂに示されている実験において、アデ
ノシン、ＤＰＣＰＸ（Ａ１ＲＡｎ）、ＤＭＰＸ（Ａ２ＲＡｎ）、またはＭＲＳ−
１２２０（Ａ３ＲＡｎ）によるリンパ腫細胞成長への作用がテストされた。ＲＰ
ＭＩ処理されたリンパ腫細胞は、対照として用いられる。これらの結果は、対照
のものに対する成長の阻害％として示されている（対照＝０％）。

【図６】 試験管内アッセイの結果を示す棒グラフである。このアッセイにおいて、様々
な腫瘍細胞型（Ｂ１６メラノーマ、ＨＴＣ−１１６結腸ガン、Ｎｂ２−１１Ｃリ
ンパ腫）の成長が、Ａ３ＲＡｇ、ＩＢ−ＭＥＣＡの存在下に阻害された。ＲＰＭ
Ｉ処理された細胞は、対照として用いられた。これらの結果は、対照に対するパ
ーセント阻害として示されている（対照＝０％）。

【図７】 試験管内アッセイの結果を示す棒グラフである。このアッセイにおいて、アデ
ノシンまたはＡ３ＲＡｇ、ＩＢ−ＭＥＣＡの腫瘍細胞（Ｎｂ２−１１Ｃリンパ腫
、図７Ａ）または骨髄細胞（図７Ｂ）の成長に対する作用がテストされた。図７
Ａおよび７Ｂにおける結果は、対照と比較した場合の、それぞれパーセント阻害
およびパーセント刺激として示されている（対照＝０％）。

【図８】 生体内実験の結果を示す棒グラフである。ここにおいて、化学療法薬（シクロ
ホスファミド）での治療の５日および９日後、末梢白血球（ＷＢＣ）数がテスト
された。シクロホスファミドは、単独で（灰色の棒）、あるいは化学療法薬の２
４時間後に開始される毎日の投与によって経口投与されたＩＢ−ＭＥＣＡ（１ｍ
ｌ溶液中）と組合わせて投与された。ＰＢＳ−処理されたマウスが対照として用
いられた。ＷＢＣ数（複数のＷＢＣ数）は、対照に対するパーセントとして示さ
れている（対照＝０％）。

【図９】 生体内実験の結果を示す棒グラフである。この実験において、メラノーマ病巣
の数は、２×１０^５メラノーマ細胞のマウスへの接種後のマウス、化学療法シク
ロホスファミド（ＣＨＥＭＯ）で処理されたマウス、Ａ３ＲＡｇのＩＢ−ＭＥＣ
Ａで処理されたマウス、ＩＢ−ＭＥＣＡとＣＨＥＭＯとの組合わせで処理された
マウス、または対照として用いられたリン酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）で処理された
マウスにおいて明らかになった。

【図１０】 ＩＢ−ＭＥＣＡの化学療法活性を示す生体内実験の結果を示す棒グラフである
。ＩＢ−ＭＥＣＡ投与を伴なう（ＣＨＥＭＯ＋ＩＢ−ＭＥＣＡ）および伴なわな
い化学療法薬シクロホスファミド（ＣＨＥＭＯ）の時間の関数（投与後の時間）
として、白血球（ＷＢＣ、図１０Ａ）および好中球（図１０Ｂ）のレベルが示さ
れている。ＰＢＳで処理された、腫瘍を有するマウスが対照として用いられた。
好中球数は、対照に対する％として示されている（対照＝０％）。

【図１１】 処理（５−ＦＵ、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ、または５−ＦＵとＣｌ−ＩＢ−ＭＥ
ＣＡとの組合わせの投与）の開始後７日目、１０日目、および１４日目のヌード
マウスの体重を、対照の％として（未処理マウス＝１００％）示している。これ
らの処理は、５−ＦＵの投与（黒い棒）、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ（Ａ３ＲＡｇ）
と組合わされた５−ＦＵの投与（灰色の棒）、およびＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ単独
（白い棒）から成っていた。

【図１２】 ドキソルビシン誘発の骨髄毒性の減少におけるＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの作用が
調べられた実験の結果を示している。この実験はＩＣＲマウスにおいて実施され
た。図１２Ａは、白血球（ＷＢＣ）数を示しており、一方図１２Ｂは、骨髄核状
化細胞数を示している。図１２Ａにおいて、結果は、４つの異なる時間における
２つの異なる処理について示されている。対照レベルは破線で示されており、一
方、図１２Ｂにおいて２つの異なる時間における結果が示されており、対照レベ
ルは左側の棒によって示されている。

【図１３】 対照マウス、化学療法薬で処理されたマウス、および化学療法薬および経口投
与された（０．２ｍｌのＰＢＳ中６μｇ／体重ｋｇ）Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡで処
理されたマウスにおける白血球の数に対する抗Ｇ−ＣＳＦ抗体の作用を示してい
る。抗Ｇ−ＣＳＦ抗体の注射後のＷＢＣの数は、明るい色の棒で示されている。
すべての結果は、対照のパーセントとして示されている（対照＝１００％）。

【図１４】 対照グループおよび処理グループ（Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの経口投与）におけ
る、ＨＣＴ−１１６ヒト結腸ガン細胞の注射後のヌードマウスにおいて経時的に
明らかになった腫瘍のサイズを示している。

【図１５】 図１４のものと同様な実験結果を示している。ここでは、ＨＣＴ−１１６ヒト
結腸ガン細胞の注射後にヌードマウスにおいて発生した腫瘍のサイズが測定され
た。４つのグループをテストした。すなわち、対照グループ、化学療法薬５−Ｆ
Ｕを受けるグループ、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡが経口投与されるグループ、および
５−ＦＵとＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡとの組合わせ処理を受けるグループである。

【図１６】 図１５に示されている実験における３０日目の腫瘍サイズを示す棒グラフであ
る。

【図１７】 骨髄細胞のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ誘発増殖が、抗−Ｇ−ＣＳＦ抗体（０−無抗
体）の様々な濃度（０．０５μｇ／ｍｌおよび０．５μｇ／ｍｌ）下で測定され
た実験の結果を示す棒グラフである。増殖は、［^３Ｈ］−チミジン組込みアッセ
イによって測定された。

【図１８】 Ｂ−１６メラノーマまたは骨髄細胞の増殖が測定された試験管内実験の結果を
示している。測定された増殖は、［^３Ｈ］−チミジン組込みアッセイであった。
これらの細胞は、Ａ３ＲＡｇ、ＭＲＳ−１５２３を用いて（白い棒）または用い
ずに（黒い棒）、０．０１μＭおよび０．１μＭのＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡに暴露
された。これらの結果は対照のパーセントとして示されている（対照＝１００％
）。

【図１９】 Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを用いて実施された、それぞれ図１０Ａおよび１０Ｂに
示されているものと同様な実験の結果を示している。

【図２０】 ＩＢ−ＭＥＣＡまたはＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡによって誘発された骨髄細胞の増
殖が測定された試験管内実験の結果を示している。これら２つのＡ３ＲＡｇは、
Ａ３ＲＡｎ、ＭＲＳ−１５２３を１０ｎＭの濃度で用いて（灰色の棒−「（＋）
アンタゴニスト」）または用いずに（黒い棒−「（−）アンタゴニスト」）、１
ｎＭあるいは１０ｎＭの濃度で、骨髄細胞の培養物に添加された。増殖は、［^３ Ｈ］−チミジン組込みアッセイによって測定された。これらの結果は、対照（未
処理骨髄細胞、対照＝０％）に対する刺激パーセントとして示されている。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年９月２０日（２００２．９．２０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 上記式（Ｉ）において、Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヒドロ
キシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０カルボキシアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_１０シアノア
ルキル、または下記一般式（ＩＩ）の基であり；

【化２】 （式ＩＩにおいて − Ｙは酸素、炭素原子または硫黄であり； − Ｘ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）−またはＨＯ
Ｒ^ｃ−（Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ_１〜Ｃ_{１ ０} アルキル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アミノアルキル
、Ｃ_１〜Ｃ_１０ＢＯＣ−アミノアルキル、およびＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルか
ら成る群から選ばれるか、または互いに結合して２〜５個の炭素原子を有するヘ
テロ環を形成し、Ｒ^ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロア
ルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アミノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ＢＯＣ−アミノアルキル、
およびＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルから成る群から選ばれる）であり； − Ｘ_２は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ アルキルアミド、またはＣ_１〜Ｃ_１０ヒドロキシアルキルであり； − Ｘ_３およびＸ_４は各々独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミド、
アジド、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、ニトリロ、ニトロ、トリフ
ルオロ、アリール、アルカリール、チオ、チオエステル、チオエーテル、−ＯＣ
ＯＰｈ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＰｈであるか、またはＸ_３およびＸ_４はどちらも＞Ｃ
＝Ｓに連結された酸素であって、５員環を形成するか、またはＸ_２およびＸ_３は
、式（ＩＩＩ）の環を形成し：

【化３】 （式ＩＩＩにおいて、Ｒ’およびＲ’’は独立してＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである
））； − Ｒ_２は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジ
ド、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０チオ
アルコキシ、ピリジルチオ、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル
、チオ、およびＣ_１〜Ｃ_１０アルキルチオであり； − Ｒ_３は、−ＮＲ_４Ｒ_５基であり、Ｒ_４は水素であるか、またはアルキル、
置換アルキル、またはアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｚ）−から選ばれる基であり、Ｚは
Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^ａであり、Ｒ^ａは前記意味を有しており、 − かつ、Ｒ_５は、Ｒ_４が水素である場合は、Ｒ−およびＳ−１−フェニルエ
チル、ベンジル、フェニルエチル、または非置換であるか、または１以上の位置
においてＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、アミノ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロアルキル、ニ
トロ、ヒドロキシル、アセトアミド、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、およびスルホン
酸、またはこれの塩から成る群から選ばれる１つの置換基によって置換されてい
るアニリド基から成る群から選ばれ；あるいは、Ｒ_４は、ベンゾジオキサンメチ
ル、フルリル、Ｌ−プロピルアラニルアミノベンジル、β−アラニルアミノベン
ジル、Ｔ−ＢＯＣ−β−アラニルアミノベンジル、フェニルアミノ、カルバモイ
ル、フェノキシ、またはＣ_１〜Ｃ_１０シクロアルキルであり；またはＲ_５は下記
式：

【化４】 の基である； 但し、Ｒ_４がアルキル、置換アルキル、またはアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｚ）−か
ら選ばれる基である時には、Ｒ_４は、置換または非置換ヘテロアリール−ＮＲ^ａ −Ｃ（Ｚ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｚ）−、アルカリール−ＮＲ^ａ−Ｃ（Ｚ）
−、アルカリール−Ｃ（Ｚ）−、アリール−ＮＲ−Ｃ（Ｚ）−、およびアリール
−Ｃ（Ｚ）−から成る群から選ばれるる（ここでＺは前記意味を有する）。

【化５】 （ここにおいて、Ｘ_１、Ｒ_２、およびＲ_４は、請求項３に規定されているものと
同じである）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 AA17 AA20 BA44 DA19 MA17 MA22 MA23 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA66 NA06 NA14 ZB212 ZB262 ZC412 ZC422 4C086 AA01 AA02 EA18 MA01 MA02 MA04 MA17 MA22 MA23 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA66 NA06 NA14 ZB21 ZB26 ZC41 ZC42

Claims (79)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 被験者の体内においてＧ−ＣＳＦ分泌を誘発する方法であっ
   て、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、Ａ１アデノシン受容体ア
   ゴニスト（Ａ１ＲＡｇ）、およびＡ３ＲＡｇとＡ１ＲＡｇとの組合わせから成る
   群から選ばれる活性成分の有効量を被験者に投与することを含む方法。
2. 【請求項２】 前記活性成分がＡ３ＲＡｇである、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 この薬品が経口投与される、請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記活性成分が、下記一般式（Ｉ）のヌクレオチド誘導体ま
   たは該化合物の適切な塩、例えばそのトリエチルアンモニウム塩である、請求項
   １に記載の方法： 【化１】 上記式（Ｉ）において、Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヒドロ
   キシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０カルボキシアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_１０シアノア
   ルキル、または下記一般式（ＩＩ）の基であり； 【化２】 （式ＩＩにおいて − Ｙは酸素、炭素原子または硫黄であり； − Ｘ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）−またはＨＯ
   Ｒ^ｃ−（Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ_１〜Ｃ_{１ ０} アルキル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アミノアルキル
   、Ｃ_１〜Ｃ_１０ＢＯＣ−アミノアルキル、およびＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルか
   ら成る群から選ばれるか、または互いに結合して、２〜５個の炭素原子を有する
   ヘテロ環を形成し、Ｒ^ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロ
   アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アミノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ＢＯＣ−アミノアルキル
   、およびＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルから成る群から選ばれる）であり； − Ｘ_２は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ アルキルアミド、またはＣ_１〜Ｃ_１０ヒドロキシアルキルであり； − Ｘ_３およびＸ_４は各々独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミド、
   アジド、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、ニトリロ、ニトロ、トリフ
   ルオロ、アリール、アルカリール、チオ、チオエステル、チオエーテル、−ＯＣ
   ＯＰｈ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＰｈであるか、またはＸ_３およびＸ_４はどちらも＞Ｃ
   ＝Ｓに連結された酸素であって、５員環を形成するか、またはＸ_２およびＸ_３は
   、式（ＩＩＩ）の環を形成し： 【化３】 （式ＩＩＩにおいて、Ｒ’およびＲ’’は独立してＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである
   ））； − Ｒ_２は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジ
   ド、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０チオ
   アルコキシ、ピリジルチオ、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル
   、チオ、およびＣ_１〜Ｃ_１０アルキルチオであり； − Ｒ_３は、−ＮＲ_４Ｒ_５基であり、Ｒ_４は水素であるか、またはアルキル、
   置換アルキル、またはアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｚ）−から選ばれる基であり、Ｚは
   Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^ａであり、Ｒ^ａは前記意味を有しており、 − かつ、Ｒ_５は、Ｒ_４が水素である場合は、Ｒ−およびＳ−１−フェニルエ
   チル、ベンジル、フェニルエチル、または非置換であるか、または１以上の位置
   においてＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、アミノ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロアルキル、ニ
   トロ、ヒドロキシル、アセトアミド、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、およびスルホン
   酸、またはこれの塩から成る群から選ばれる１つの置換基によって置換されてい
   るアニリド基から成る群から選ばれ；あるいは、Ｒ_４は、ベンゾジオキサンメチ
   ル、フルリル、Ｌ−プロピルアラニルアミノベンジル、β−アラニルアミノベン
   ジル、Ｔ−ＢＯＣ−β−アラニルアミノベンジル、フェニルアミノ、カルバモイ
   ル、フェノキシ、またはＣ_１〜Ｃ_１０シクロアルキルであり；またはＲ_５は下記
   式： 【化４】 の基である；但し、または、Ｒ_４がアルキル、置換アルキル、またはアリール−
   ＮＨ−Ｃ（Ｚ）−から選ばれる基である時には、Ｒ_４は、置換または非置換ヘテ
   ロアリール−ＮＲ^ａ−Ｃ（Ｚ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｚ）−、アルカリール
   −ＮＲ^ａ−Ｃ（Ｚ）−、アルカリール−Ｃ（Ｚ）−、アリール−ＮＲ−Ｃ（Ｚ）
   −、およびアリール−Ｃ（Ｚ）−から成る群から選ばれるる（ここでＺは前記意
   味を有する）。
5. 【請求項５】 前記活性成分が、一般式（ＩＶ）のヌクレオシド誘導体であ
   る、請求項３に記載の方法： 【化５】 （ここにおいて、Ｘ_１、Ｒ_２、およびＲ_４は、請求項３に規定されているものと
   同じである）。
6. 【請求項６】 前記活性成分は、Ｎ^６−ベンジルアデノシン−５’−ウロン
   アミドである、請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記活性成分は、Ｎ^６−２−（４−アミノフェニル）エチル
   アデノシン（ＡＰＮＥＡ）、Ｎ^６−（４−アミノ−３−ヨードベンジル）アデノ
   シン−５’−（Ｎ−メチルウロンアミド）（ＡＢ−ＭＥＣＡ）、および１−デオ
   キシ−１−｛６−［（｛３−ヨードフェニル｝メチル）アミノ］−９Ｈ−プリン
   −９−イル｝−Ｎ−メチル−β−Ｄ−リボフラヌロン−アミド（ＩＢ−ＭＥＣＡ
   ）および２−クロロ−Ｎ^６−（２−ヨードベンジル）アデノシン−５’−Ｎ−メ
   チルウロンアミド）（ＣＬ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）から成る群から選ばれる、請求項
   ６に記載の方法。
8. 【請求項８】 活性成分が、Ｎ^６−ベンジル−アデノシン−５’−アルキル
   ウロンアミド−Ｎ^１−酸化物またはＮ^６−ベンジルアデノシン−５’−Ｎ−ジア
   リル−ウロンアミド−Ｎ^１−酸化物である、請求項１に記載の方法。
9. 【請求項９】 活性成分が、下記一般式（ＶＩ）： 【化６】 （ここにおいて、 − ＸはＯまたはＳであり； − Ｒ_６は、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）−またはＨＯＲ^ｃ（ここにおいて、 − Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０ア
   ルキル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アミノアルキル、お
   よびＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルから成る群から選ばれるか、または互いに結合
   して、２〜５個の炭素原子を有するヘテロ環を形成し、 − Ｒ^ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１ 〜Ｃ_１０アミノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ＢＯＣ−アミノアルキル、およびＣ_３〜
   Ｃ_１０シクロアルキルから選ばれる）であり； − Ｒ_７およびＲ_８は、同一または異なっていてもよく、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキ
   ル、Ｃ_１〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｒ−またはＳ−１−フェニルエチル、非置換
   ベンジルまたはアニリド基、および１つまたはそれ以上の位置において、Ｃ_１〜
   Ｃ_１０アルキル、アミノ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキ
   シル、アセトアミド、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、およびスルホン酸から成る群か
   ら選ばれる１つの置換基によって置換されたベンジル基のフェニルエーテルから
   成る群から選ばれ； − Ｒ_９は、ハロ、ベンジル、フェニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、およ
   びＣ_１〜Ｃ_１０アルコキシから成る群から選ばれる）； のキサンチン−７−リボシド誘導体、またはこのような化合物の塩、例えばこれ
   のトリエチルアンモニウム塩である、請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 治療効果を得るための有効量の活性成分を、これを必要と
    している被験者に投与することを含む治療方法であって、この治療効果が、Ｇ−
    ＣＳＦ生産または分泌の誘発を含んでおり、前記活性成分が、アデノシンＡ３受
    容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、Ａ１アデノシン受容体アゴニスト（Ａ１ＲＡｇ
    ）、およびＡ３ＲＡｇとＡ１ＲＡｇとの組合わせから成る群から選ばれる方法。
11. 【請求項１１】 前記活性成分が、Ａ３ＲＡｇである、請求項１０に記載の
    方法。
12. 【請求項１２】 この薬品が経口投与される、請求項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記治療効果が、薬品誘発骨髄毒性を阻止することである
    、請求項１１または１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記薬品が、抗ガン治療の枠内で被験者に与えられる化学
    療法薬である、請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 活性成分が、請求項４から９のうちのいずれか１つに規定
    されている、請求項１１に記載の方法。
16. 【請求項１６】 Ｇ−ＣＳＦ分泌を誘発するための製薬組成物の製造のため
    の、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、Ａ１アデノシン受容体ア
    ゴニスト（Ａ１ＲＡｇ）、およびＡ３ＲＡｇとＡ１ＲＡｇとの組合わせから成る
    群から選ばれる活性成分の使用。
17. 【請求項１７】 活性成分がＡ３ＲＡｇである、請求項１６に記載の使用。
18. 【請求項１８】 この薬品が経口投与される、請求項１７に記載の使用。
19. 【請求項１９】 活性成分が、請求項４から９のうちのいずれか１つに規定
    されているものである、請求項１６から１８のうちのいずれか１項に記載の使用
    。
20. 【請求項２０】 体内においてＧ−ＣＳＦ生産または分泌を誘発するための
    製薬組成物であって、製薬的に許容しうるキャリヤと、アデノシンＡ３受容体ア
    ゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、Ａ１アデノシン受容体アゴニスト（Ａ１ＲＡｇ）、お
    よびＡ３ＲＡｇとＡ１ＲＡｇとの組合わせから成る群から選ばれる活性成分の有
    効量とを含んでいる製薬組成物。
21. 【請求項２１】 請求項４から９のうちのいずれか１つに規定されている活
    性成分を含んでいる、請求項２０に記載の製薬組成物。
22. 【請求項２２】 経口投与のための請求項２０または２１に記載の製薬組成
    物であって、前記キャリヤが、経口投与に許容しうるものである製薬組成物。
23. 【請求項２３】 被験者における骨髄細胞または白血球の増殖または分化の
    誘発方法であって、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、アデノシ
    ンＡ２ＲＡｎ、およびＡ３ＲＡｇとＡ２ＲＡｎとの組合わせから成る群から選ば
    れる活性成分の有効量を被験者に投与することを含む方法。
24. 【請求項２４】 前記活性成分がＡ３ＲＡｇである、請求項２３に記載の方
    法。
25. 【請求項２５】 この薬品が経口投与される、請求項２４に記載の方法。
26. 【請求項２６】 活性成分が、請求項４から９のうちのいずれか１つに規定
    されているものである、請求項２４に記載の方法。
27. 【請求項２７】 白血球減少症の予防または治療方法であって、アデノシン
    Ａ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、Ａ２ＲＡｎ、およびＡ３ＲＡｇとＡ２Ｒ
    Ａｎとの組合わせから成る群から選ばれる活性成分の有効量を、これを必要とし
    ている被験者に投与することを含む方法。
28. 【請求項２８】 薬品誘発白血球減少症の予防または治療のための、請求項
    ２７に記載の方法。
29. 【請求項２９】 薬品の毒性副作用の予防または治療方法であって、アデノ
    シンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、アデノシンＡ２受容体アンタゴニス
    ト（Ａ２ＲＡｎ）、およびＡ３ＲＡｇとＡ２ＲＡｎとの組合わせから成る群から
    選ばれる活性成分の有効量を、これを必要としている被験者に投与することを含
    む方法。
30. 【請求項３０】 毒性副作用が体重減少によって発現される、請求項２９に
    記載の方法。
31. 【請求項３１】 前記薬品が化学療法薬である、請求項２８から３０に記載
    の方法。
32. 【請求項３２】 被験者において循環白血球のレベルを上昇させるための、
    請求項２７に記載の方法。
33. 【請求項３３】 前記活性成分がＡ３ＲＡｇである、請求項２７または２９
    に記載の方法。
34. 【請求項３４】 この薬品が経口投与される、請求項３３に記載の方法。
35. 【請求項３５】 活性成分が、請求項４から９のうちのいずれか１つに規定
    されているものである、請求項３４に記載の方法。
36. 【請求項３６】 骨髄細胞または白血球の増殖または分化を誘発するための
    製薬組成物の製造のための、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、
    アデノシンＡ２受容体アンタゴニスト（Ａ２ＲＡｎ）、およびＡ３ＲＡｇとＡ２
    ＲＡｎとの組合わせから成る群から選ばれる活性成分の使用。
37. 【請求項３７】 白血球減少症の予防または治療用製薬組成物の製造のため
    の、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、アデノシンＡ２受容体ア
    ンタゴニスト（Ａ２ＲＡｎ）、およびＡ３ＲＡｇとＡ２ＲＡｎとの組合わせから
    成る群から選ばれる活性成分の使用。
38. 【請求項３８】 薬品誘発白血球減少症の予防または治療のための、請求項
    ３７に記載の使用。
39. 【請求項３９】 薬品の毒性副作用の予防または治療用製薬組成物の製造の
    ための、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、アデノシンＡ２受容
    体アンタゴニスト（Ａ２ＲＡｎ）、およびＡ３ＲＡｇとＡ２ＲＡｎとの組合わせ
    から成る群から選ばれる活性成分の使用。
40. 【請求項４０】 毒性副作用が体重減少によって発現される、請求項３９に
    記載の使用。
41. 【請求項４１】 製薬組成物の製造のための、アデノシンＡ３受容体アゴニ
    スト（Ａ３ＲＡｇ）、アデノシンＡ２ＲＡｎ、およびＡ３ＲＡｇとＡ２ＲＡｎと
    の組合わせから成る群から選ばれる活性成分の使用であって、前記製造が、治療
    を受けている被験者において毒性副作用を引起こすことがある薬品と前記活性成
    分とを混合することを含む使用。
42. 【請求項４２】 前記薬品が化学療法薬である、請求項３８から４１のうち
    のいずれか１項に記載の使用。
43. 【請求項４３】 この薬品が経口投与のために配合されている、請求項３６
    〜４２のうちのいずれか１項に記載の使用。
44. 【請求項４４】 白血球減少症の予防または治療用製薬組成物であって、ア
    デノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、アデノシンＡ２受容体アンタゴ
    ニスト（Ａ２ＲＡｎ）、およびＡ３ＲＡｇとＡ２ＲＡｎとの組合わせから成る群
    から選ばれる活性成分の有効量と、製薬的に許容しうるキャリヤとを含んでいる
    製薬組成物。
45. 【請求項４５】 薬品誘発白血球減少症の予防または治療のための、請求項
    ４４に記載の製薬組成物。
46. 【請求項４６】 薬品の毒性副作用の予防または治療用製薬組成物であって
    、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、アデノシンＡ２受容体アン
    タゴニスト（Ａ２ＲＡｎ）、およびこれらの活性成分の２つまたは３つの組合わ
    せから成る群から選ばれる活性成分の有効量と、製薬的に許容しうるキャリヤと
    を含んでいる製薬組成物。
47. 【請求項４７】 毒性副作用が体重減少によって発現される、請求項４６に
    記載の製薬組成物。
48. 【請求項４８】 骨髄細胞または白血球の増殖または分化を誘発するための
    製薬組成物の製造のための、薬品で治療を受けている被験者において毒性副作用
    を引起すことがある薬品と組合わせて、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３
    ＲＡｇ）、アデノシンＡ２ＲＡｎ、およびこれらの活性成分の２つまたは３つの
    組合わせから成る群から選ばれる活性成分を含んでいる製薬組成物であって、前
    記活性成分が、毒性副作用の予防または治療に効果的な量にある製薬組成物。
49. 【請求項４９】 前記薬品が化学療法薬である、請求項４５から４８のうち
    のいずれか１項に記載の製薬組成物。
50. 【請求項５０】 被験者における異常な細胞成長を阻害する方法であって、
    アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、アデノシンＡ２受容体アゴニ
    スト（Ａ２ＲＡｇ）、およびＡ３ＲＡｇとＡ２ＲＡｇとの組合わせから成る群か
    ら選ばれる活性成分の治療的有効量を被験者に投与することを含む方法。
51. 【請求項５１】 腫瘍細胞の成長または増殖を阻害するための、請求項５０
    に記載の方法。
52. 【請求項５２】 活性成分がＡ３ＲＡｇである、請求項５０に記載の方法。
53. 【請求項５３】 この薬品が経口投与される、請求項５２に記載の方法。
54. 【請求項５４】 この薬品が、化学療法薬と組合わせて投与される、請求項
    ５０に記載の方法。
55. 【請求項５５】 活性成分が、請求項４から９のうちのいずれか１つに規定
    されているものである、請求項５０に記載の方法。
56. 【請求項５６】 異常な細胞成長を阻害するための製薬組成物の製造のため
    の、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、アデノシンＡ２受容体ア
    ゴニスト（Ａ２ＲＡｇ）、およびＡ３ＲＡｇとＡ２ＲＡｇとの組合わせから成る
    群から選ばれる活性成分の使用。
57. 【請求項５７】 腫瘍細胞の成長または増殖の阻害における使用のための製
    薬組成物の製造のための、請求項５６に記載の使用。
58. 【請求項５８】 前記活性成分がＡ３ＲＡｇである、請求項５６または５７
    に記載の使用。
59. 【請求項５９】 活性成分が経口投与のために配合されている、請求項５８
    に記載の使用。
60. 【請求項６０】 この製薬組成物が、化学療法薬と組合わせて投与されるた
    めのものである、請求項５６から５９のうちのいずれか１項に記載の使用。
61. 【請求項６１】 活性成分が、請求項４から９のうちのいずれか１つに規定
    されているものである、請求項５６から６０のうちのいずれか１項に記載の使用
    。
62. 【請求項６２】 異常な細胞成長を阻害するための製薬組成物であって、活
    性成分として、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、アデノシンＡ
    ２受容体アゴニスト（Ａ２ＲＡｇ）、およびＡ３ＲＡｇとＡ２ＲＡｇとの組合わ
    せから成る群の一員と、製薬的に許容しうるキャリヤとを含んでいる製薬組成物
    。
63. 【請求項６３】 腫瘍細胞の成長および増殖の阻害のための、請求項６２に
    記載の製薬組成物。
64. 【請求項６４】 前記活性成分がＡ３ＲＡｇである、請求項６２または６３
    に記載の製薬組成物。
65. 【請求項６５】 経口組成物であり、かつ経口投与に許容しうるキャリヤを
    含んでいる、請求項６４に記載の製薬組成物。
66. 【請求項６６】 化学療法薬と組合わせて投与するための、請求項６２〜６
    ５のうちのいずれか１項に記載の製薬組成物。
67. 【請求項６７】 活性成分が、請求項４から９のうちのいずれか１つに規定
    されているものである、請求項６０から６３のうちのいずれか１項に記載の製薬
    組成物。
68. 【請求項６８】 アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）の有効量
    を被験者に投与することを含む、被験者におけるガンの治療方法であって、Ａ３
    ＲＡｇの投与が、同被験者のガン細胞の増殖の阻害と、化学療法薬の毒性副作用
    の阻止との両方において二重の効果をもたらす方法。
69. 【請求項６９】 Ａ３ＲＡｇが前記薬品と相乗作用を行なって、より強い抗
    腫瘍効果をもたらす、請求項６８に記載の方法。
70. 【請求項７０】 この薬品が経口投与される、請求項６８に記載の方法。
71. 【請求項７１】 活性成分が、請求項４から９のうちのいずれか１つに規定
    されているものである、請求項６８に記載の方法。
72. 【請求項７２】 ガン細胞の増殖の阻害と、被験者の化学療法薬治療の毒性
    副作用の阻止との両方において二重の効果をもたらすための、被験者におけるガ
    ンの治療用製薬組成物の製造のためのＡ３ＲＡｇの使用。
73. 【請求項７３】 活性成分が前記薬品と相乗作用を行なって、より強い抗腫
    瘍効果をもたらす、請求項７２に記載の使用。
74. 【請求項７４】 活性成分が経口投与のために配合されている、請求項７２
    または７３に記載の使用。
75. 【請求項７５】 活性成分が、請求項４から９のうちのいずれか１つに規定
    されているものである、請求項７２から７４のうちのいずれか１項に記載の使用
    。
76. 【請求項７６】 被験者におけるガンの治療に使用するための製薬組成物で
    あって、腫瘍細胞の増殖の阻害と、同被験者の化学療法薬治療の毒性副作用の阻
    止との両方において二重の効果を得るのに効果的な量のアデノシンＡ３受容体ア
    ゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）を含んでいる製薬組成物。
77. 【請求項７７】 Ａ３ＲＡｇが前記薬品と相乗作用を行なって、より強い抗
    腫瘍効果をもたらす、請求項７６に記載の製薬組成物。
78. 【請求項７８】 経口組成物である、請求項７６または７７に記載の製薬組
    成物。
79. 【請求項７９】 活性成分が、請求項４から９のうちのいずれか１つに規定
    されているものである、請求項７６から７８のうちのいずれか１項に記載の製薬
    組成物。