PL199852B1 - Zastosowanie skutecznej ilości agonisty receptora adenozynowego A3 - Google Patents
Zastosowanie skutecznej ilości agonisty receptora adenozynowego A3Info
- Publication number
- PL199852B1 PL199852B1 PL356469A PL35646900A PL199852B1 PL 199852 B1 PL199852 B1 PL 199852B1 PL 356469 A PL356469 A PL 356469A PL 35646900 A PL35646900 A PL 35646900A PL 199852 B1 PL199852 B1 PL 199852B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- a3rag
- adenosine
- group
- use according
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 40
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 title abstract description 7
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 title description 6
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 title description 5
- 229940122614 Adenosine receptor agonist Drugs 0.000 title 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 claims abstract description 25
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 69
- IPSYPUKKXMNCNQ-PFHKOEEOSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[2-chloro-6-[(3-iodophenyl)methylamino]purin-9-yl]-3,4-dihydroxy-n-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 IPSYPUKKXMNCNQ-PFHKOEEOSA-N 0.000 claims description 52
- HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 3-iodobenzyl-5'-N-methylcarboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 0.000 claims description 47
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 41
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 40
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 30
- 239000002593 adenosine A3 receptor agonist Substances 0.000 claims description 28
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 28
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims description 26
- 229940122216 Adenosine A3 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 18
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- -1 trifluoro Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 7
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 4
- XTPOZVLRZZIEBW-SCFUHWHPSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[2-(4-aminophenyl)ethylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCNC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XTPOZVLRZZIEBW-SCFUHWHPSA-N 0.000 claims description 3
- LDYMCRRFCMRFKB-MOROJQBDSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[6-[(4-aminophenyl)methylamino]purin-9-yl]-3,4-dihydroxy-n-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=CC(N)=CC=3)=C2N=C1 LDYMCRRFCMRFKB-MOROJQBDSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003853 4-amino-3-iodobenzyl group Chemical group [H]N([H])C1=C(I)C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 3
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006294 amino alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003931 anilides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 abstract description 20
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 abstract description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 8
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 abstract description 3
- 101150046889 ADORA3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 96
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 54
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 48
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 48
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 35
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 21
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 18
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 18
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 18
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 15
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 14
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 13
- FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N DPCPX Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCCC1 FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 12
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 11
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 11
- TWWFAXQOKNBUCR-UHFFFAOYSA-N N-[9-chloro-2-(2-furanyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound N12N=C(C=3OC=CC=3)N=C2C2=CC(Cl)=CC=C2N=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 TWWFAXQOKNBUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 7
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 6
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 6
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 6
- UUSHFEVEROROSP-UHFFFAOYSA-N propyl 6-ethyl-5-ethylsulfanylcarbonyl-2-phenyl-4-propylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCCOC(=O)C1=C(CCC)C(C(=O)SCC)=C(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 UUSHFEVEROROSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 5
- 230000007085 granulocyte colony-stimulating factor production Effects 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 4
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N n6-cyclopentyladenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCCC3)=C2N=C1 SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- BUHVIAUBTBOHAG-FOYDDCNASA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethyl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(CNC=2C=3N=CN(C=3N=CN=2)[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 BUHVIAUBTBOHAG-FOYDDCNASA-N 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IORPOFJLSIHJOG-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyl-1-prop-2-ynylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CC#C)C(=O)C2=C1N=CN2C IORPOFJLSIHJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229940124444 chemoprotective agent Drugs 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- HUJXGQILHAUCCV-FEWYLQRLSA-N (2S,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[6-[(3-iodophenyl)methylamino]-9-purinyl]-N-methyl-2-oxolanecarboxamide Chemical compound OC1[C@@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 HUJXGQILHAUCCV-FEWYLQRLSA-N 0.000 description 2
- 229940123786 Adenosine A3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 2
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002580 adenosine A3 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001767 chemoprotection Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- XSMYYYQVWPZWIZ-IDTAVKCVSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[2-chloro-6-(cyclopentylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NC3CCCC3)=C2N=C1 XSMYYYQVWPZWIZ-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940124258 Adenosine A1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010041368 Adenosine A2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000506 Adenosine A2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010060261 Adenosine A3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008161 Adenosine A3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000205754 Colocasia esculenta Species 0.000 description 1
- 235000006481 Colocasia esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108091006101 Gi proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034354 Gi proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108091006065 Gs proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101000746384 Mus musculus Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002582 adenosine A1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002598 adenosine A1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 231100001025 bone marrow hyperplasia Toxicity 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009073 conformational modification Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000013630 prepared media Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
- A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Przedmiot wynalazku nale zy do dziedziny leczenia nowotworów oraz zapobiegania szkodliwym dzia laniom ubocznym zwi azanym z terapi a przeciwnowotworow a. Wynalazek obejmuje zastosowanie skutecznej ilo sci agonisty receptora adenozynowego A3 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia i przeciwdzia lania mielotoksyczno sci wywo lanej przez lek, zapobiegania lub leczenia leukopenii, zapobiegania lub leczenia dzia la n ubocznych leków przeciwnowotworowych, leczenia chorób autoimmunologicznych oraz nowotworowych zwi azanych z nieprawid lowym wzrostem lub namna zaniem komórek. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Dziedzina techniki
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie skutecznej ilości agonisty receptora adenozynowego A3 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia i przeciwdziałania mielotoksyczności wywołanej przez lek, zapobiegania lub leczenia leukopenii, zapobiegania lub leczenia działań ubocznych leków przeciwnowotworowych, leczenia chorób autoimmunologicznych oraz nowotworowych związanych z nieprawidłowym wzrostem lub namnażaniem komórek.
Dotychczasowy stan techniki
Przedstawione poniżej publikacje ze stanu techniki zostały omówione w opisie wynalazku i włączone w całości w jego zakres. W nawiasach podano odnośniki do poszczególnych publikacji z podanej niżej listy.
1. Linden J, The FASEB J. 5:2668-2676 (1991),
2. Stiles R.L. Clin. Res. 3:10-18 (1990),
3. Stolfi R.L. i wsp. Cancer Res. 43:561-566 (1993),
4. Belardinelli L. i wsp. Prog, Cardiovasc. Dis. 32: 73-97 (1989),
5. Collis M.G., Pharmacol. Ther. 41:143-162 (1989),
6. Clark B. i Coupe M., Int. J. Cardial. 23:1-10 (1989),
7. Dubey RK. i wsp., Circulation 96:2656-2666 (1997),
8. Soderback U, i wsp., Ciln. Sci, 81:691-694 (1994),
9. Gilbertsen R.B., Agents actions 22: 91-98 (1987),
10. Bouma M.G. i wsp., J. Immunol. 153:4159-4168 (1994),
11. Rozengurt E., Exp. Cell Res. 1139:71-78(1982),
12. Gonzales F.A. i wsp., PNAS USA 87:9717-9721 (1990),
13. Sandberg G. i Fredholm B,B., Thymus 3:63-75 (1981),
14. Pastan l. H. i wsp., Annu. Rev. Biochem. 44:491-495 (1975),
15. WO 99/02143,
16. Fishman P. i wsp., Cancer Res. 58; 3181-3187 (1998),
17. Djaldetti M. i wsp. Clin. Exp. Metastasis 14:189-196 (1996),
18. Fishman P. i wsp. Cancer. Reseach 58:3181-3187 (1998).
Tło wynalazku,
Toksyczny wpływ na szpik kostny stanowi główną poważną komplikację chemoterapii i jest jednym z czynników, które ograniczają ilość podawanego leku chemoterapeutycznego. Wpływ ten zwiększa zagrożenie życia oraz śmiertelność pacjentów w większym stopniu niż wszelkie inne skutki uboczne chemoterapii i może prowadzić do wydłużenia pobytu pacjenta w szpitalu. Ponadto zahamowanie czynności szpiku w wyniku podania leku ogranicza ilość środka chemoterapeutycznego podawanego pacjentom z nowotworami złośliwymi, który podany w większej dawce mógłby być potencjalnie skuteczniejszy. Podejmowano wiele prób rozwiązania tego niepożądanego działania, takich jak zastosowanie litu, prostaglandyny E, interferonu, laktoferyny i czynników wzrostu, czynnika stymulującego kolonie granulocytów-makofagów (GM-CSF) i czynnika stymulującego kolonie granulocytów (G-CSF). Aktualnie zastosowanie czynników wzrostu, takich jak G-CSF stanowi standardową terapię pacjentów z nowotworami cierpiących na neutropenię. Czynniki te stymulują namnażanie i różnicowanie prekursorowych komórek krwiotwórczych, a także regulują aktywności funkcjonalne obojętnochłonnych białych krwinek i makrofagów, przy czym jednak leczenie za pomocą G-CSF jest kosztowne i, ponieważ jest to białko uzyskane w wyniku rekombinacji, może powodować niepożądane działania uboczne.
Adenozyna, endogenny nukleozyd purynowy, jest wszechobecna w komórkach ssaków. Adenozyna obecna w osoczu i innych płynach pozakomórkowych pośredniczy w wielu procesach fizjologicznych poprzez swoiste receptory na powierzchni komórek i jest ważnym białkiem regulacyjnym. Wydzielana jest ze środowiska międzykomórkowego z aktywnych metabolicznie albo poddanych stresowi komórek. Wiadomo, że działa ona poprzez związanie ze specyficznymi receptorami błonowymi(12) A1, A2 i A3 związanymi ze specyficznym białkiem G. Oddziaływanie adenozyny ze receptorami zapoczątkowuje szlaki przekaźnictwa sygnałowego, głównie układ efektorowy cyklazy adenylanowej, w którym wykorzystywane jest cAMP jako wtórny przekaź nik informacji. O ile receptory A1 i A3, które są sprzężone z białkami Gi, hamują aktywność cyklazy adenylanowej i prowadzą do obniżenia poziomu wewnątrzkomórkowego cAMP, to receptor A2, który jest sprzężony z białkami Gs, aktywuje cyklazę adenylanową zwiększając w ten sposób poziomy cAMP(3).
PL 199 852 B1
Ponieważ specyficzne receptory powierzchniowe adenozyny znaleziono prawie we wszystkich komórkach, to niemal wszystkie układy organizmu są regulowane do pewnego stopnia przez jej miejscowe uwalnianie. Obejmuje to regulację elektrofizjologicznej charakterystyki serca, obniżenie i stłumienie uwalniania przekaźników nerwowych i regulację uwalniania reniny oraz napięcie naczyniowe w nerkach(4-7). Adenozyna ma znaczny wpływ na układ odpornościowy, w tym na aktywność przeciwzapalną poprzez hamowanie wydzielania cytokiny, hamowanie agregacji płytek, indukcję wytwarzania erytropoetyny i modulację funkcji limfocytów(8-10). Ustalono ponadto, że adenozyna odgrywa pewną rolę w zmianach czynnościowych pewnych funkcji centralnego układu nerwowego (CNS), w gojeniu się ran, przy zwiększonym wydalaniu moczu i regulowaniu odczuć bólowych. Wykazano także, że adenozyna jest zdolna do indukowania namnażania wielu różnych typów zdrowych komórek(11-40). W tych modyfikacjach namnażania komórek pośredniczy prawdopodobnie opisany wyżej układ efektorowy cyklazy adenylanowej.
W obecnych badaniach ustalono, ż e adenozyna dział a jako ś rodek chemochronny, którego aktywność jest związana prawdopodobnie z jego zdolnością do stymulowania namnażania komórek szpiku kostnego. Ustalono ponadto, że adenozyna ma hamujący wpływ na namnażanie komórek nowotworowych, prawdopodobnie na skutek wstrzymania cyklu komórkowego w G0/G1 i zmniejszenie sygnału telomerycznego(17-18). Takie działanie adenozyny stanowi interesujący kierunek w opracowywaniu nowych koncepcji leczenia raka.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem stwierdzono, że związki agonistyczne receptora A3 adenozyny (A3RAg) wykazują podwójny wpływ polegający na tym, że z jednej strony hamują one namnażanie złośliwych komórek rakowych, a z drugiej strony przeciwdziałają toksycznym skutkom ubocznym leków chemoterapeutycznych. Związki A3RAg hamują specyficznie rozrost i wzrost komórek nowotworowych, wchodzą w układ synergistyczny z przeciwnowotworowym lekiem cytotoksycznym, co prowadzi do zmniejszenia obciążenia nowotworem, indukują namnażanie i różnicowanie komórek szpiku kostnego i białych krwinek oraz przeciwdziałają toksycznym skutkom ubocznym innych leków, a zwł aszcza leków chemoterapeutycznych.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie skutecznej ilości agonisty receptora adenozynowego A3 (A3RAg), do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia i przeciwdziałania mielotoksyczności wywołanej przez lek, gdzie działanie A3RAg zachodzi przede wszystkim poprzez recep-
w której:
-Y oznacza tlen, siarkę lub CH2;
-X1 oznacza H, C1-C10 alkil, RaRbNC(=0)- lub HORc-, gdzie Ra i Rb są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej wodór, C1-C10 alkil, amino, C1-C10 halogenoalkil, C1-C10 aminoalkil, C1-C10 BOC-aminoalkil, i C3-C10 cykloalkil lub są połączone razem w pierścień heterocykliczny zawierający dwa do pięciu atomów węgla, i Rc jest wybrany z grupy obejmującej C1-C10 alkilen, -NH-, C1-C10 halogenoalkilen, C1-C10 aminoalkilen, C1-C10 Boc-aminoalkilen i C3-C10 cykloalkilen;
-X2 oznacza H, hydroksyl, C1-C10 alkiloamino, C1-C10 alkiloamido lub C1-C10 hydroksyalkil;
-X3 i X4 każdy niezależnie oznacza wodór, hydroksyle, amino, amido, azydo, halogeno, alkilo, alkoksy, karboksy, nitrylo, nitro, trifluoro, arylo, alkiloarylo, tio, tioestero, tioetero, -OCOPh, -OC(=S)OPh lub oba X3 i X4 są połączone przez tlen z >C=S w 5-członowy pierścień, lub X2 i X3 tworzą pierścień o wzorze (III):
PL 199 852 B1
gdzie R' i R oznaczają niezależnie C1-C10 alkil; gdzie R' i R oznaczają niezależnie C1-C10 alkil;
-R2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, halogen, C1-C10 alkiloeter, amino, hydrazyd, C1-C10 alkiloamino, C1-C10 alkoksy, C1-C10 tioalkoksy, pirydylotio, C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl, tio, i C1-C10 alkilotio oraz
-R3 oznacza grupę -NR4Rs, gdzie R4 oznacza wodór lub grupę wybraną z następujących podstawników alkil, podstawiony alkil lub arylo-NH-C(Z)-gdzie Z oznacza O, S, lub NRa gdzie Ra ma znaczenie jak przedstawiono powyżej,
-i R5, gdzie R4 oznacza wodór, jest wybrany z grupy obejmującej R- i S-1-fenyloetyl, benzyl, fenyloetyl lub grupy anilidowe niepodstawiony lub podstawiony przynajmniej w jednej pozycji podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej C1-C10 alkil, amino, halogeno, C1-C10 halogenoalkil, nitro, hydroksyl, acetoamido, C1-C10 alkoksy, i kwas sulfonowy lub jego sól; lub R4 oznacza benzodioksanometyl, fururyl,
L-propyloalanylo-aminobenzyl, β-alanyloamino-benzyl, T-BOC-e-alanyloaminobenzyl, fenylamino, karbamoil, fenoksy lub C1-C10 cykloalkil; lub R5 oznacza grupę o wzorze:
- lub odpowiednia sól związku zdefiniowanego powyżej, np. sól trietyloamonowa; lub gdy R4 oznacza grupę wybraną z następujących podstawników alkil, podstawiony alkil, lub arylo-NH-C(Z)-, to R4 jest wybrany z grupy obejmującej podstawiony lub niepodstawiony heteroarylo-NRaC(Z)-, heteroarylo-C(Z)-, alkiloarylo-NRa-C(Z)-, alkiloarylo-C(Z)-, arylo-NR-C(Z)- i arylo-C(Z)-;
gdzie Z ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej.
W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku stosuje się kompozycję farmaceutyczną do podawania doustnego.
Korzystne zastosowanie według wynalazku obejmuje A3RAg, który jest pochodną nukleozydu o wzorze ogólnym (IV):
gdzie X1, R2 i R5 mają znaczenia jak określono powyżej, korzystniej pochodną N6benzyloadenozyno-5'-uronamidu. Korzystnie A3RAg jest wybrany z grupy obejmującej: N6-2-(4-aminofenylo)etyloadenozynę (APNEA), N6-(4-amino-3-jodobenzylo)adenozyno-5'-(N-metylouronamid) (AB-MECA), N6-(3-jodobenzylo)-adenozyno-5'-N-metylo-uronamid (IB-MECA) i 2-chloro-N6-(3-jodobenzylo)-adenozyno-5'-N-metylo-uronamid (C1-IB-MECA).
Inne rozwiązanie wynalazku obejmuje zastosowanie A3RAg, który jest wybrany z grupy obejmującej związki o wzorze(V)
PL 199 852 B1 w którym:
X oznacza O, R6 oznacza RaRbNC(=O), gdzie Ra i Rb są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej wodór, C1-C10 alkil, amino, C1-C10 halogenoalkil, C1-C10 aminoalkil, i C3-C10 cykloalkil, R7 i R8 są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej C1-C10 alkil, R- i S-1-fenyloetyl, niepodstawiona grupa benzylowa, i grupa benzylowa podstawiona przynajmniej w jednej pozycji podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej C1-C10 alkil, amino, halogen, C1-C10 halogenoalkil, nitro, hydroksy, acetamido, C1-C10 alkoksy i sulfo, i R9 jest wybrany z grupy obejmującej halogen, benzyl, fenyl i C3-C10 cykloalkil.
Korzystnie w zastosowaniu według wynalazku lekiem jest środek chemoterapeutyczny podawany pacjentowi w trybie leczenia przeciwnowotworowego.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie skutecznej ilości agonisty receptora adenozynowego A3 (A3RAg) o wzorze (I) jak definiowano powyżej, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia leukopenii, gdzie działanie A3RAg zachodzi przede wszystkim poprzez receptor A3. Korzystnie wynalazek obejmuje zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia leukopenii wywołanej lekami.
W innej odmianie wynalazek obejmuje zastosowanie skutecznej ilości agonisty receptora adenozynowego A3 (A3RAg) o wzorze (I) jak zdefiniowano powyżej, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia działań ubocznych leków przeciwnowotworowych, gdzie działanie A3RAg zachodzi przede wszystkim poprzez receptor A3. W korzystnym rozwiązaniu zastosowanie związku według wynalazku obejmuje działania uboczne, które polegają na utracie wagi. Korzystnie zastosowanie obejmuje sytuację, w której lek przeciwnowotworowy jest lekiem chemoterapeutycznym.
Korzystne rozwiązanie obejmuje ponadto zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia, obejmującego zwiększenie u pacjenta poziomu leukocytów w krążeniu. W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku stosuje się kompozycję farmaceutyczną do podawania doustnego. Korzystnie agonista receptora adenozynowego A3 jest taki jak określono powyżej.
W korzystnym rozwiązaniu stosuje się mieszaninę agonisty receptora adenozynowego A3 o wzorze (I), z lekiem powodującym niepożądane skutki uboczne u pacjenta. Korzystnie zastosowanie obejmuje sytuację, w której lek przeciwnowotworowy jest lekiem chemoterapeutycznym. W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku stosuje się kompozycję farmaceutyczną do podawania doustnego.
Korzystna odmiana wynalazku obejmuje zastosowanie skutecznej ilości agonisty receptora adenozynowego A3 (A3RAg) o wzorze (I) jak definiowano powyżej, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorób autoimmunologicznych związanych z nieprawidłowym wzrostem lub namnażaniem komórek układu immunologicznego, gdzie działanie A3RAg zachodzi przede wszystkim poprzez receptor A3.
Inna korzystna odmiana wynalazku obejmuje zastosowanie skutecznej ilości agonisty receptora adenozynowego A3 (A3RAg) o wzorze (I) jak definiowano powyżej, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorób nowotworowych związanych z nieprawidłowym wzrostem lub namnażaniem komórek nowotworowych, gdzie działanie A3RAg zachodzi przede wszystkim poprzez receptor A3.
W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku stosuje się kompozycję farmaceutyczną do podawania doustnego. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest stosowana w połączeniu z lekiem do chemoterapii.
Zastosowanie skutecznej ilości agonisty receptora adenozynowego A3 (A3RAg) o wzorze (I) jak definiowano powyżej, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia raka u pacjenta, obejmującego hamowanie wzrostu lub namnażania komórek rakowych i przeciwdziałanie szkodliwym działaniom ubocznym leków do chemoterapii.
W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku agonista receptora adenozynowego A3 ma działanie synergistyczne z drugim lekiem powodując silniejszy efekt. Korzystnie agonista receptora adenozynowego A3 ma postać doustną.
Korzystnie w zastosowaniu według wynalazku dawka A3RAg wynosi <100 μg/kg masy ciała, korzystniej dawka A3RAg wynosi <50 μg/kg masy ciała, jeszcze korzystniej dawka A3RAg jest w zakresie 1-10 μg/kg masy ciała.
Szczegółowy opis wynalazku
Zgodnie z wynalazkiem opracowano nowe terapeutyczne zastosowania agonisty receptora adenozynowego A3 (A3RAg) do pośredniczenia przy wytwarzaniu i wydzielaniu G-CSF z komórek. Zgodnie z innym rozwiązaniem, środki te stosuje się do przeciwdziałania toksycznym działaniom ubocznym leków, na przykład leków chemoterapeutycznych albo nemoleptycznych. W innym rozwiązaniu, takie środki stosuje się do przeciwdziałania leukopenii, a zwłaszcza leukopenii indukowanej
PL 199 852 B1 lekami. Zgodnie z jeszcze innym rozwiązaniem, takie środki stosuje się do selektywnego hamowania nienormalnego namnażania komórek.
Stosowane tu określenie „leukopenia dotyczy zmniejszenia liczby krwinek białych w układzie krwionośnym. O ile leukopenia charakteryzuje się zwykle zmniejszoną liczbą we krwi białych krwinek obojętnochłonnych (neutropenia), to czasami stwierdza się zmniejszoną liczbę limfocytów, monocytów, eozynofilów albo bazofilów.
Leukopenia, która może wystąpić w wyniku zmniejszonego wytwarzania albo nadmiernej sekwestracji białych krwinek obojętnochłonnych w śledzionie, jest chorobą dziedziczną albo wrodzoną przy czym jednak obserwuje się ją głównie po leczeniu lekami, takimi jak cytoredukcyjne leki przeciwnowotworowe, leki przeciwtarczycowe, fenotiazyny, środki przeciwdrgawkowe, penicyliny, sulfonamidy i chloramfenikol. Niektóre środki przeciwnowotworowe powodują leukopenię jako znane działanie uboczne.
W dalszym tekście zmniejszenie liczby leukocytów albo liczby białych krwinek obojętnochłonnych w wyniku podawania leków będzie nazywane „leukopenią indukowaną lekami albo „neutropenią indukowaną lekami. Co więcej, kiedykolwiek mówi się o leukopenii, to należy rozumieć, że dotyczy to zwłaszcza „neutropenii.
Określenie „zapobieganie albo leczenie leukopenii należy dalej rozumieć jako sposób postępowania, w wyniku którego nie nastąpi zmniejszenie liczby leukocytów, co może w przeciwnym razie wystąpić, lub nastąpi w niewielkim stopniu, albo, jeżeli takie zmniejszenie wystąpiło, stosuje się sposób postępowania, który spowoduje wzrost liczby leukocytów. Leukopenia objawia się różnymi skutkami ubocznymi, takimi jak zwiększona możliwość infekcji. Określenie „zapobieganie albo leczenie leukopenii należy rozumieć jako poprawę tych parametrów, które określają leukopenię.
Skuteczną ilość, farmaceutycznie albo terapeutycznie, dla niniejszych celów, wyznacza się zgodnie ze stanem techniki w tej dziedzinie. Ilość musi być wystarczająca, aby uzyskać pożądane działanie terapeutyczne, które zależy od rodzaju i sposobu leczenia. Jest oczywiste dla specjalisty, że ilość ta powinna być wystarczająca, aby uzyskać zwiększenie przeżycia, szybsze wyzdrowienie, zmniejszenie albo wyeliminowanie objawów albo innych wskaźników, zgodnie z wiedzą specjalistów w tej dziedzinie. Gdy na przykład wymieniony składnik czynny podaje się w celu wywołania wytwarzania G-CSF, to skuteczna ilość składnika czynnego może być ilością, która prowadzi do wytwarzania i wydzielania G-CSF z jednoją derkowych komórek krwi obwodowej, komórek ś ródbł onkowych albo fibroblastów, w których jest on wytwarzany, przez co na przykład stymuluje się dojrzewanie komórek prekursorowych granulocytów do dojrzałych białych krwinek obojętnochłonnych. Tam, gdzie składnik czynny podaje się w celu przeciwdziałania leukopenii indukowanej przez leki, to skuteczna ilość składnika czynnego jest ilością, która chroni pacjenta przed indukowanym przez leki zmniejszeniem liczby leukocytów, a zwłaszcza białych krwinek obojętnochłonnych, zapewnia zwiększenie już zmniejszonego poziomu tych komórek, na przykład przywrócenie normalnego poziomu albo czasami nawet większej liczby leukocytów, itp. Tam, gdzie składnik czynny podaje się w celu zmniejszenia toksycznego skutku ubocznego leku, ilość składnika czynnego jest na przykład ilością skuteczną w zapobieganiu zmniejszania utraty masy ciała lub przywracającą właściwej masy ciała, w wyniku podanego leku. Tam, gdzie składnik czynny podaje się w celu zahamowania nienormalnego wzrostu komórek, skuteczna ilość jest ilością, która będzie hamować namnażanie takich komórek u pacjenta, a nawet eliminować nowotwór. Tam, gdzie składnik czynny podaje się w celu wzmocnienia skutku przeciwnowotworowego leku terapeutycznego, skuteczna ilość jest ilością, która albo zwiększa specyficzną toksyczność przeciwnowotworową leczenia chemoterapeutycznego, ilością, która jest skuteczna przy zmniejszaniu ilości leku chemoterapeutycznego albo połączenia leków wymaganego do uzyskania pożądanego efektu leku chemoterapeutycznego albo połączenia leków, to jest zmniejszenie obciążenia nowotworowego, itp. Przykładem skutecznej ilości jest dzienne podawanie A3RAg w ilości mniejszej niż 100 μg/kg masy ciała, typowo mniej niż 50 μg/kg masy ciała i ewentualnie nawet mniej niż μg/kg masy ciała, na przykład około 3-6 μg/kg masy ciała. Taką ilość A3RAg podaje się typowo w postaci pojedynczej dawki, chociaż czasami dzienną dawkę można dzielić na kilka dawek podawanych w ciągu dnia albo czasami kilka dawek dziennych można łączyć w pojedynczą dawkę podawaną pacjentowi jeden raz na kilka dni, zwłaszcza jeżeli jest ona podawana w postaci kompozycji z przedłużonym wydzielaniem.
W jednym z rozwiązań składnik czynny według wynalazku jest pochodną nukleozydową. Przez określenie „nukleozyd rozumie się każdy związek zawierający cukier, korzystnie rybozę albo dezoksyrybozę, albo zasadę purynową albo pirymidynową albo połączenie cukru z zasadą purynową albo pirymidynową korzystnie wiązaniem N-glikozylowym. Określenie „pochodna nukleozydowa będzie
PL 199 852 B1 stosowane tu do oznaczenia naturalnie występującego nukleozydu, jak określono wyżej, syntetycznego nukleozydu albo nukleozydu, który poddawano modyfikacjom chemicznym grup funkcyjnych drogą insercji, delecji albo substytucji egzocyklicznej i endocyklicznej albo modyfikacjom konformacyjnym, które dają pochodną o pożądanym działaniu biologicznym.
Korzystne składniki czynne według tego rozwiązania wynalazku można nazwać ogólnie jako N6-benzyloadenozyno-5'-uronoamidy i ustalono, że ich pochodne są agonistami selektywnych receptorów A3 adenozyny. Do przykładów takich pochodnych należy N6-2-(4-aminofenylo)etyloadenozyna (APNEA), N6-(4-amino-3-jodobenzylo)adenozyno-5'-(N-metylo-uronoamid) (AB-MECA) i 1-dezoksy-1-{6-[({3-jodofenylo}-metylo)amino]-9H-purynylo-9}-N-metylo-e-D-rybofuranuronoamid, przy czym ten ostatni jest nazywany w tej dziedzinie także N6-3-jodobenzylo-5'-metylokarboksamidoadenozyna,
N6-(3-jodobenzylo)adenozyno-5'-N-metylouronoamid (w skrócie IB-MECA), albo chlorowana pochodna IB-MECA (R2=CI), nazywana tu jako C1-IB-MECA, przy czym IB-MECA i C1-IB-MECA są szczególnie korzystne.
Zgodnie z innym rozwiązaniem wynalazku składnik czynny może być pochodną adenozyny, nazywaną ogólnie jako N1-tlenek N6-benzyloadenozyno-5'-alkilouronamidu albo N1-tlenek N6-benzyloadenozyno-5'-N-dialilouronoamidu.
Niektóre z wyżej określonych związków i sposób ich syntezy można znaleźć szczegółowo w dokumentach patentowych nr US 5688774, US 5773423, US 6048865, WO 95/02604, WO 99/20284 i WO 99/06053.
Składnik czynny według wynalazku może być składnikiem określonym wyżej albo mieć postać soli albo solwatów, a zwłaszcza fizjologicznie akceptowalnych soli albo solwatów. Ponadto, gdy składnik czynny zawiera jeden albo więcej asymetrycznych atomów węgla, to może on obejmować izomery i diastereoizomery powyższych składników czynnych albo ich mieszaniny.
Farmaceutycznie akceptowalne sole powyższych związków czynnych obejmują sole pochodzące od farmaceutycznie akceptowalnych kwasów nieorganicznych albo organicznych. Przykłady odpowiednich kwasów obejmują kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, nadchlorowy, fumarowy, maleinowy, fosforowy, glikolowy, mlekowy, salicylowy, bursztynowy, p-toluenosulfonowy, winowy, octowy, cytrynowy, metanosulfonowy, mrówkowy, benzoesowy, malonowy, naftaleno-2-sulfonowy i benzenosulfonowy.
Składnik czynny można podawać w postaci substancji nieczynnej (na przykład proleku), która ulega aktywacji w wyniku modyfikacji drogą naturalnego procesu w specyficznym miejscu organizmu pacjenta. Zawsze pochodna musi zachowywać terapeutyczne działanie kompozycji farmaceutycznej według wynalazku. Takie proleki objęte są także, stosowanym tu określeniem „składnik czynny. Podobnie określenia „A3RAg, „A1RAg, „A1RAn, „A2RAg i „A2RAn należy rozumieć jako określenia obejmujące proleki, które chociaż nie wykazują a priori aktywności antagonistycznej albo agonistycznej jak to może się zdarzać), to stają się czynne in vivo.
A3RAg według wynalazku można wybierać drogą poszukiwania takich związków, które jakościowo mają aktywność przypominającą aktywność IB-MECA. Na przykład takie związki do stosowania zgodnie z rozwiązaniem „hamowanie leukopenii można dobierać w oparciu o ich zdolność do stymulowania namnażania szpiku kostnego albo białych krwinek, a następnie w oparciu o ich aktywność in vivo. W przypadku stosowania w rozwiązaniu „hamowanie namnażania związki dobiera się pod względem ich zdolności do namnażania komórek nowotworowych i tej aktywności in vivo.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może zawierać jedynie składnik czynny, lecz może być on łączony z innymi składnikami, które mogą być farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem, rozczynnikiem, dodatkiem i ewentualnie środkiem wspomagającym, znanymi specjaliście w tej dziedzinie, na przykład kompozycja farmaceutyczna może zawierać środki smakowo-zapachowe, barwniki, środki poślizgowe, itp. Oczywiście farmaceutycznie akceptowalny nośnik(i), rozcieńczalnik(i), rozczynnik(i), dodatek (dodatki) stosowane według wynalazku obejmują obojętne, nietoksyczne, stałe albo ciekłe wypełniacze, rozcieńczalniki albo materiały to uzyskiwania osłonek, które korzystnie nie reagują ze związkami w kompozycji według wynalazku.
Składnik czynny można podawać także w połączeniu z lekiem chemoterapeutycznym, zwłaszcza w przypadku rozwiązania „zapobieganie leukopenii. Zatem kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może zawierać dodatkowo do wymienionego składnika czynnego lek chemoterapeutyczny.
Zgodnie z jednym z rozwiązań wynalazku lek chemoterapeutyczny jest przeciwnowotworowym lekiem chemoterapeutycznym. Przez to określenie rozumie się każdy lek cytotoksyczny albo koktajl
PL 199 852 B1 stanowiący połączenie dwóch albo więcej leków cytotoksycznych podanych pacjentowi w celu zmniejszenia u pacjenta masy nowotworu.
Należy podkreślić, że zgodnie z wynalazkiem A3RAg jest dostępny biologiczny po podaniu doustnym, co więcej po podaniu doustnym A3RAg wykazuje podwójną aktywność (zmniejsza namnażanie nieprawidłowych komórek i zapobiega albo zmniejsza leukopenię). Zatem zgodnie z jednym z korzystnych rozwiązań kompozycję farmaceutyczną według wynalazku przeznacza się do podawania doustnego. Taka kompozycja doustna może zawierać ponadto farmaceutycznie akceptowalny nośnik, rozcieńczalnik, rozczynnik, dodatek albo środek wspomagający, nadające się do podawania doustnego.
Opisane kompozycje farmaceutyczne mogą zwiększać poziom G-CSF uwolnionego przez komórki. Takie kompozycje można stosować do przyspieszania odzyskiwania właściwego poziomu krwinek białych obojętnochłonnych po chemoterapii i transplantacji szpiku kostnego albo do hamowania namnażania nieprawidłowych komórek. Do chwili opracowania niniejszego wynalazku leczenie polegało na podawaniu samego czynnika wzrostu, co jak wiadomo prowadzi do niepożądanych skutków ubocznych. Co więcej, wiadomo, że średni koszt przeprowadzenia terapii G-CSF jest bardzo wysoki.
W zakresie rozwią zania „zapobieganie leukopenii albo rozwią zania „zapobieganie toksyczności według niniejszego wynalazku opisane kompozycje farmaceutyczne stosuje się zwłaszcza do zwiększania poziomu krążących komórek leukocytowych u pacjenta albo przeciwdziałania innym skutkom toksycznym, takim jak utrata masy ciała. Ten aspekt wynalazku ma zastosowanie w szeregu sytuacji klinicznych. Jest oczywiste, że zmniejszony poziom leukocytów w krwiobiegu, a zwłaszcza białych krwinek obojętnochłonnych, może doprowadzić do osłabienia układu odpornościowego. Przykładem osłabienia układu odpornościowego, które można leczyć według tego aspektu wynalazku, jest osłabienie, które często występuje w zaawansowanych etapach raka albo które wynika z indukowanych lekami leukopenii albo neutropenii.
Rozwiązanie „hamowanie namnażania jest użyteczne w przypadku leczenia szeregu nieprawidłowości związanych z namnażaniem nieprawidłowych komórek, takim jak nowotwór, łuszczyca i niektóre choroby autoimmunologiczne. Kompozycję według wynalazku stosuje się zwłaszcza do hamowania namnażania komórek nowotworowych, korzystnie w ramach terapii przeciwnowotworowej.
W przypadku leczenia chł oniaka za pomocą A3RAg, hamowanie namnaż ania tych komórek było wyraźniej zaznaczone niż w przypadku leczenia adenozyną albo agonistami „A1 lub „A2, chociaż pewną aktywność obserwowano także w przypadku stosowania A2RAg (patrz na przykład fig. 5A). Te wyniki wskazują, że hamowanie namnażania komórek nowotworowych można przypisać głównie wiązaniu A3RAg z odpowiednim receptorem, lecz może być to naśladowane w pewnym stopniu przez A2RAg. Powyższe zaskakujące wyniki stanowią zatem nowe terapeutyczne rozwiązanie dla przyszłych przeciwnowotworowych leków cytostatycznych.
Stwierdzono także, że A3RAg są ponadto silnymi środkami odpowiednimi do hamowania namnażania komórek nowotworowych innych niż komórki chłoniaka. na przykład komórki czerniaka albo raka okrężnicy (patrz na przykład fig. 6). Specjalista w tej dziedzinie wyraźnie może ocenić zaletę leczenia pacjenta za pomocą niespecyficznego leku przeciwnowotworowego zdolnego do hamowania wzrostu nieprawidłowo dzielących się komórek, a jednocześnie zdolnego do odnawiania układu odpornościowego u pacjenta drogą indukowania namnażania komórek szpiku kostnego.
Na fig. 7A-7B przedstawiono na przykład zróżnicowane działania A3RAg. W tym szczególnym przypadku oceniano wpływ IB-MECA na komórki nowotworowe i normalne. Ponadto wyniki te wykazały wyraźnie na bardziej większy efekt uzyskany dla A3RAg w porównaniu z adenozyną. Działanie terapeutyczne A3RAg zostało zniesione przez antagonistę receptora A3, MRS-1220.
Badania in vivo potwierdziły wyniki uzyskane in vitro, które wykazały chemochronny wpływ A3RAg na myszy, które leczono jednocześnie za pomocą A3RAg i za pomocą środka cytotoksycznego, w porównaniu z myszami leczonymi tylko za pomocą leku cytotoksycznego (patrz na przykład fig. 8). Ponadto obserwowano spadek liczby ognisk u myszy leczonych za pomocą A3RAg, co wskazuje na chemoterapeutyczną aktywność A3RAg (patrz na przykład fig. 9). Na fig. 10A-10B oraz na fig. 19A i 19B pokazano na przykład, że myszy mające nowotwór, leczone tylko lekiem cytotoksycznym, wykazywały spadek liczby leukocytów i krwinek białych obojętnochłonnych w krwi obwodowej, natomiast podawanie A3RAg po chemoterapii dawało przywrócenie całkowitej liczby białych krwinek, co daje wzrost procentowego udziału krwinek białych obojętnochłonnych.
PL 199 852 B1
Zatem można wnioskować, że A3RAg ma podwójną funkcję terapeutyczną ponieważ działa zarówno jako środek terapeutyczny, jak i jako środek chemochronny. Jest oczywiste, że zastosowanie obu aktywności A3RAg w leczeniu jest także objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Zawsze kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, podaje się i dawkuje zgodnie z dobrą praktyką medyczną biorąc pod uwagę stan kliniczny indywidualnego pacjenta, miejsce i sposób podawania, harmonogram podawania, wiek pacjenta, płeć, masę ciała i inne czynniki znane lekarzom.
Kompozycję według wynalazku można podawać w różny sposób. Kompozycję można podawać doustnie, podskórnie albo pozajelitowo, włącznie z podawaniem dożylnym, dotętniczym, domięśniowym, dootrzewnowym albo podawaniem do nosa, jak również techniką dooponową i infuzyjną znaną specjaliście w tej dziedzinie.
Jak wiadomo, przebieg leczenia u ludzi jest zwykle dłuższy niż u zwierząt, na przykład myszy, jak podano tu przykładowo. Leczenie trwa proporcjonalnie do długości procesu chorobowego i skuteczności środka czynnego. Reżim terapeutyczny polega na pojedynczych albo wielokrotnych dawkach w ciągu okresu kilku dni albo dłużej. Leczenie na ogół trwa odpowiednio do przebiegu procesu chorobowego, zależy od skuteczności środka czynnego i leczonego pacjenta.
Gdy kompozycje według niniejszego wynalazku podaje się pozajelitowo, to na ogół przygotowywane są w postaci dawki jednostkowej do iniekcji (roztwór, zawiesina, emulsja). Kompozycja farmaceutyczna odpowiednia do iniekcji obejmuje sterylne roztwory wodne albo dyspersje oraz sterylne proszki do zawieszenia lub rozpuszczenia do postaci sterylnych roztworów albo zawiesin do iniekcji. Stosowany nośnik może być rozpuszczalnikiem, ośrodkiem dyspergującym zawierającym na przykład wodę, etanol, poliol (na przykład glicerynę, glikol propylenowy, lipidowy poliglikol etylenowy, itp.), lub ich odpowiednie mieszaniny i oleje roślinne.
Jako układy rozpuszczalnikowe dla składnika czynnego można stosować czasami nośniki niewodne, takie jak olej z nasion bawełny, olej sezamowy, oliwę, olej sojowy, olej kukurydziany, olej słonecznikowy albo olej z orzechów ziemnych i ester, taki jak mirystynian izopropylu.
Poza tym można dodawać różne dodatki, które zwiększają trwałość, sterylność i właściwości izotoniczne kompozycji, obejmujące przeciwbakteryjne środki konserwujące, przeciwutleniacze, środki chelatujące i bufory. Zapobieganie działaniu drobnoustrojów można zapewnić za pomocą różnych środków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybowych, na przykład parabenów, chlorobutanolu, fenolu, kwasu sorbowego, itp.
W przypadku podawania doustnego skł adnik czynny moż na przygotować w postaci tabletek, przy czym użyteczne są zawiesiny, roztwory, emulsje, kapsułki, proszki, syropy, itp. i można je otrzymać technikami dobrze znanymi farmaceutom.
O ile opis przedstawia szczegół owo tylko kilka specyficznych rozwią zań wedł ug wynalazku, to specjaliści w tej dziedzinie będą rozumieć, że wynalazek nie jest do nich ograniczony i możliwe są inne zmiany postaci i szczegółów bez odchodzenia od zakresu i idei ujawnionego tu wynalazku.
Aby ułatwić zrozumienie idei wynalazku i przedstawić, jego realizację w praktyce, poniżej zostanie on opisany na przykładzie korzystnego rozwiązania, w odniesieniu do załączonego rysunku.
Wynalazek został przedstawiony na rysunku, na którym
Fig. 1 przedstawia wykres słupkowy pokazujący wyniki testu in vitro, w którym badano wpływ na wytwarzanie G-CSF adenozyny (Ad), DPCPX (A1RAn), CPA i CCPA (obydwa A1RAg) albo IB-MECA (A3RAg). Jako kontrolę wykorzystano hodowle traktowane modyfikowanym RPMI. Wyniki przedstawiono w procentach kontroli (kontrola = 100%).
Fig. 2 przedstawia wykres słupkowy pokazujący wyniki uzyskane w teście wbudowywania [3H]-tymidyny, w którym badano pobudzanie namnażania komórek szpiku kostnego za pomocą adenozyny, CPA albo IB-MECA z ((+) G-CSF Ab -kolumny jasne) albo bez przeciwciał względem G-CSF ((-) G-CSF Ab - kolumny ciemne). Wyniki wskazują na efekt neutralizacji przeciwciał anty-g-CSF. Wyniki przedstawiono w postaci procentowego wzrostu w porównaniu z kontrolą (kontrola = 0%).
Fig. 3A i 3B przedstawiają dwa wykresy słupkowe pokazujące wyniki uzyskane w teście wbudowywania [3H]-tymidyny, w którym namnażanie komórek szpiku kostnego badano w obecności adenozyny, agonistów receptorów adenozyny (fig. 3A) albo adenozyny w połączeniu z antagonistami receptorów adenozyny (fig. 3B). Badanymi agonistami receptorów (fig. 3A) są CPA (A1RAg) i IB-MECA (A3RAg), a badanymi antagonistami receptorów (Fig. 3B) były DPCPX (A1RAn), DMPX (A2RAn) i MRS (A3RAn). Wyniki przedstawiono w postaci procentowego wzrostu wprowadzenia tymidyny w porównaniu z kontrolą (kontrola = 0%).
PL 199 852 B1
Na fig. 4 przedstawiono wykres słupkowy pokazujący wyniki doświadczenia in vitro, w którym badano namnażanie komórek szpiku kostnego przy trzech różnych stężeniach IB-MECA (0,01 μM, 0,1 μM i 1,0 μM). Te wyniki przedstawiono w postaci procentowego wzrostu wbudowywania [3H]-tymidyny w porównaniu z kontrolą (kontrola = 0%). Liczby pod słupkami oznaczają stężenia IB-MECA ^M).
Na fig. 5A i 5B przedstawiono wykresy słupkowe pokazujące wyniki dwóch doświadczeń, przeprowadzonych in vitro i opartych na testach zliczania komórek, w których badano efekt wpływu adenozyny i jej związków antagonistycznych na namnażanie komórek chłoniaka (Nb2-11C). W doświadczeniu przedstawionym na fig. 5A badano wpływ adenozyny, CPA (A1RAg), DMPA (A2RAg) albo IB-MECA (A3RAg) na namnażanie komórek chłoniaka. W doświadczeniu przedstawionym na fig. 5B badano wpływ adenozyny, DPCPX (A1RAg), DPMX (A2RAn) albo MRS-1220 (A3RAn) na wzrost komórek chłoniaka, przy czym jako kontrola służyły komórki chłoniaka potraktowane RPMI. Wyniki przedstawiono w postaci procentowego zahamowania wzrostu w porównaniu z kontrolą (kontrola = 0%).
Na fig. 6 przedstawiono wykres słupkowy pokazujący wyniki test in vitro, w którym badano zahamowanie namnażania różnych rodzajów komórek nowotworowych (czerniak B16, rak okrężnicy HTC-116, chłoniak Nb2-11C) po dodaniu A3RAg, IB-MECA, przy czym jako kontrola służyły komórki traktowane RPMI. Wyniki przedstawiono w postaci procentu zahamowania namnażania w porównaniu z kontrolą (kontrola = 0%).
Na fig. 7A i 7B przedstawiono wykresy słupkowe pokazujące wyniki testu in vitro, w którym badano wpływ adenozyny albo A3RAg, IB-MECA, na namnażanie komórek nowotworowych (chłoniak Nb2-11C, fig. 7A) albo komórek szpiku kostnego (fig. 7B). Wyniki na fig. 7A i 7B przedstawiono odpowiednio w postaci procentowego zahamowania wzrostu i procentowego pobudzenia w porównaniu z kontrolą (kontrola = 0%).
Na fig. 8 przedstawiono wykres słupkowy pokazujący wyniki doświadczenia in vivo, w którym badano liczbę białych krwinek w krwi obwodowej (WBC) po 5 i 9 dniach leczenia za pomocą leku chemoterapeutycznego (cyklofosfamid). Cyklofosfamid podawano albo samodzielnie (szare kolumny) albo podawano doustnie w połączeniu z IB-MECA (w 1 ml roztworu) codziennie, rozpoczynając po 24 godzinach po podaniu leku chemoterapeutycznego, przy czym jako kontrola służyły myszy traktowane PBS. Poziom WBC (poziomy WBC) podano w procentach w porównaniu z kontrolą (kontrola =0%).
Na fig. 9 przedstawiono wykres słupkowy pokazujący wyniki doświadczenia in vivo, w którym liczba ognisk czerniaka rozwiniętych u myszy po wszczepieniu myszom 2x105 komórek czerniaka, leczonych chemoterapeutycznie za pomocą cyklofosfamidu (CHEMO), IB-MECA, A3SRAg w połączeniu z IBMECA i CHEMO albo za pomocą buforowanego fosforanem roztworu soli (PBS), który służył jako kontrola.
Na fig. 10A i 10B przedstawiono wykresy słupkowe pokazujące wyniki doświadczenia in vivo wykazującego aktywność chemoterapeutyczną IB-MECA. Przedstawiono poziom białych krwinek (WBC, fig. 10A) i białych krwinek obojętnochłonnych (fig. 10B) w zależności od czasu (godziny po podaniu) chemoterapeutycznego leku cyklofosfamidu (CHEMO) z (CHEMO + IB-MECA) i bez IB-MECA. Liczbę białych krwinek obojętnochłonnych pokazano w procentach w porównaniu z kontrolą (kontrola =0%).
Na fig. 11 przedstawiono masę nagiej myszy po 7, 10 i 14 dniach po rozpoczęciu leczenia (podawanie 5-FU, C1-IB-MECA albo w połączeniu 5-FU i C1-IB-MECA) jako % kontroli (nie leczona mysz = 100%). Leczenie polegało na podawaniu 5-FU (ciemne kolumny), podawaniu 5-FU w połączeniu z C1-IB-MECA (A3RAg) - szare kolumny) i podawaniu samego C1-IB-MECA (białe kolumny).
Na fig. 12A i 12B przedstawiono wyniki doświadczenia, w którym badano wpływ C1-IB-MECA na zmniejszenie indukowanego doksorubicyną toksycznego wpływu na szpik. Doświadczenie prowadzono na myszach ICR. Na fig. 12A przedstawiono liczbę krwinek białych (WBC), natomiast na fig. 12B przedstawiono liczbę jądrzastych komórek szpiku kostnego. Na fig. 12A wyniki przedstawiono dla dwóch różnych trybów leczenia w czterech różnych okresach, przy czym poziom kontroli pokazano linią przerywaną a na fig. 12B wyniki przy dwóch różnych okresach są pokazane z poziomem kontroli przedstawionym słupkiem po lewej stronie.
Na fig. 13 przedstawiono wpływ przeciwciał anty-G-CSF na liczbę białych krwinek (WBC) u myszy kontrolnych, myszy leczonych lekiem chemoterapeutycznym i myszy leczonych lekiem chemoterapeutycznym i C1-IB-MECA, podawanych doustnie (6 μg/kg masy ciała, w 0,2 ml PBS). Liczbę WBC po zastrzyku przeciwciał anty-G-CSF przedstawiono kolumnami o jasnym zabarwieniu. Wszystkie wyniki przedstawiono jako procent kontroli (kontrola = 100%).
PL 199 852 B1
Na fig. 14 przedstawiono w zależności od czasu wielkość nowotworu, który rozwinął się u nagich myszy w wyniku wstrzyknię cia ludzkich komórek raka okrężnicy HCT-116 w grupie kontrolnej i w grupie leczonej (podawanie doustne C1-IB-MECA).
Na fig. 15 przedstawiono wyniki doświadczeń podobnych do doświadczeń przedstawionych na fig. 14, w których mierzono wielkość nowotworu rozwiniętego u nagich myszy po wstrzyknięciu ludzkich komórek raka okrężnicy HCT-116, przy czym badano cztery grupy: grupę kontrolną grupę otrzymującą lek chemoterapeutyczny 5-FU, grupę, której podano doustnie C1-IB-MECA i grupę otrzymującą 5-FU i C1-IB-MECA.
Na fig. 16 przedstawiono wykres słupkowy pokazujący wielkość nowotworu w 30 dniu w doświadczeniu przedstawionym na fig. 15.
Na fig. 17 przedstawiono wykres słupkowy pokazujący wyniki doświadczenia, w którym rozrost komórek szpiku kostnego indukowany za pomocą C1-IB-MECA mierzono przy różnych stężeniach (0,05 μg/ml i 0,5 μg/ml) przeciwciał anty-G-CSF (0 - brak przeciwciał). Namnażanie komórek wyznaczano testem wbudowania [3H]-tymidyny.
Na fig. 18 przedstawiono wyniki doświadczenia in vitro, w którym mierzono namnażanie komórek czerniaka B-16 albo szpiku kostnego. Stopień namnożenia wyznaczano testem wbudowania [3H]-tymidyny. Komórki wystawiono na działanie stężeń 0,01 μM i 0,1 μM C1-IB-MECA w połączeniu z A3RAg, MRS-1523 (białe kolumny) i bez (ciemne kolumny). Wyniki przedstawiono jako procent kontroli (kontrola = 100%).
Na fig. 19A i 19B przedstawiono wyniki doświadczenia podobnego do doświadczenia pokazanego odpowiednio na fig. 10A i 10B, przeprowadzonego z C1-IB-MECA.
Na fig. 20 przedstawiono wyniki doświadczenia in vitro, w którym mierzono namnażanie komórek szpiku kostnego, indukowane przez IB-MECA albo C1-IB-MECA. Te dwa A3RAg dodawano do hodowli komórek szpiku kostnego w stężeniu albo 1 nM albo 10 nM z A3RAn, MRS-1523 o stężeniu 10 nM (szare kolumny - ,,(+)-agonisty) albo bez (ciemne kolumny - „(-)-antagonisty). Namnażanie wyznaczano testem wbudowania [3H]-tymidyny. Wyniki podano jako procent stymulacji względem kontroli (komórki szpiku kostnego nie indukowane, kontrola = 0%).
Wyniki doświadczeń
Komórki nowotworowe
Stosowano mysie linie komórkowe (czerniaka B-16 i chłoniaka szczura Nb2 11c). Komórki czerniaka B-16 otrzymano z American Type Tissue Culture Collection (ATCC), Rockville, Maryland. Komórki chłoniaka szczura Nb2-11C [Pines M. i Gertler A. J. of Cellular Biochem., 37:119-129 (1988)] zostały dostarczone dzięki uprzejmości dr A. Gertlera z Uniwersytetu Hebrajskiego, Izrael.
Stosowano także komórki raka okrężnicy (HCT-116) i otrzymano je z ATCC.
Komórki utrzymywano rutynowo w pożywce RPMI zawierającej 10% płodowej surowicy bydlęcej (FBS, Biological Industries, Beit Haemek, Izrael). Dwa razy w tygodniu komórki przenoszono do świeżo przygotowanego podłoża.
Komórki normalne
Stosowano komórki szpiku kostnego pochodzące z kości udowej myszy C57BL/6J, przy czym komórki przygotowano w poprzednio opisany sposób [17].
Leki/związki
Stosowano następujące leki: adenozynę, związki agonistyczne receptora A1 adenozyny: CCPA [2-chloro-N6-cyklopentylo-adenozynę], CPA (N-cyklopentyloadenozynę], A1RAn: DPCPX (1,3-dipropylo-8-cyklopentyloksantyna), związek agonistyczny receptora A2 adenozyny: DMPA (N6-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-2-(2-metylofenylo)-etylo]adenozynę, A2RAn: DMPX (3,7-dimetylo-1-propargiloksantan), A3RAg: IB-MECA (1-dezoksy-1-{6-[({3-jodofenylo}metylo)-amino]-9H-purynylo-9}-N-metylo-e-D-rybofuranuronoamid)), CE-IB-MECA (2-chloro-N6-3-jodobenzylo)adenozyno-5'-N-metylouronoamid i związek antagonistyczny receptora A3 adenozyny: MRS-1523 (5-propylo-2-etylo-4-propyio-3-etylosulfanylokarbonylo)-6-fenylopirydyno-5-karboksylan) i MRS-1200 (9-chloro-2-(2-furanylo)-5-[(fenyloacetylo)amino][1,2,4]-triazolo[1,5-c]-chinazolina).
Stosowano przeciwciała przeciwko mysiemu G-CSF (surowica odpornościowa królika oczyszczona drogą chromatografii z białkiem A, Cytolab LTD, Weizmann Institute of Science, Izrael).
Cyklofosfamid zakupiono w firmie Taro Pharmaceutical Industries Ltd., Haifa, Izrael.
PL 199 852 B1
Myszy
Wykorzystywano samiczki myszy ICR, C57BL/6J albo myszy pochodzące od BALB/C, w wieku 3 miesięcy, o ś redniej masie 25 g. Myszy zakupiono w firmie Harlan Laboratories, Jerozolima, Izrael, przy czym myszom zapewniano standardową dietę w postaci pastylek i wodę miejską.
P r z y k ł a d 1: Wpływ adenozyny, antagonistów i agonistów receptora adenozyny na wytwarzanie G-CSF i namnażanie komórek szpiku kostnego
W celu zbadania przypuszczenia, ż e adenozyna dział a in vivo przez pobudzanie wytwarzania G-CSF, normalne komórki hodowano w obecności adenozyny i związków agonistycznych albo antagonistycznych adenozyny.
W tym celu komórki szpiku kostnego otrzymane z koś ci udowej myszy C57BL/6J albo ICR rozdrabniano najpierw przepuszczając je przez igłę 25G. Następnie komórki (3 x 105 komórek/studzienkę, 96-dołkowe płytki mikrotitracyjne) poddawano inkubacji w podłożu RPMI zawierającym
10% płodowej surowicy bydlęcej (FBS) w obecności adenozyny (25 μΜ). Adenozynę albo związki antagonistyczne względem receptorów A1 i A3 adenozyny - CPA (A1RAg, 0,01 μM), CCPA (A1RAg, 0,01 μM) albo IB-MECA (A3RAg, 0,01 μM) dodawano do hodowli komórek szpiku kostnego w nieobecności adenozyny, antagonistę receptora A1 adenozyny, DPCPX (0,1 μM), dodawano do hodowli komórek szpiku kostnego w obecności adenozyny (25 μM).
Hodowle zawierające komórki zawieszone w podłożu RPMI i 5% FBS służyły jako kontrola powyższego doświadczenia.
Do oceny namnażania komórek szpiku kostnego stosowano test wbudowania [3H]-tymidyny. W tym celu po 30 godzinach inkubacji do każdego wgłębienia dodawano 1 μφ [3H]-tymidyny. Ogółem po 48 godzinach inkubacji komórki zbierano i wbudowanie [3H]-tymidyny oznaczano za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego LKB (LKB, Piscataway, NJ, USA). Wyniki przedstawiono na fig. 1, która pokazuje, że A1RAg albo A3RAg mają wpływ na wytwarzanie G-CSF, podobny do wpływu uzyskanego w przypadku adenozyny.
W celu potwierdzenia, że adenozyna i jej związki agonistyczne działają poprzez pobudzanie wytwarzania G-CSF, przeprowadzono dalsze testy, w których przeciwciała anty-G-CSF (62,5 ng/ml) dodawano do hodowli komórek szpiku kostnego w obecności adenozyny (25 μM), CPA (0,01 μM) albo IB-MECA (0,01 μM). Namnażanie komórek oceniano w sposób opisany wyżej. Wyniki tego doświadczenia przedstawiono na fig. 2, która pokazuje, że przeciwciała przeciwko G-CSF hamowały pobudzający wpływ adenozyny i jej agonistów na namnażanie komórek szpiku kostnego. Te wyniki sugerują że przynajmniej niektóre aktywności związane z oddziaływaniem z receptorami adenozyny mają miejsce za pośrednictwem indukcji G-CSF.
Oceniano wpływ łączny na namnażanie komórek szpiku kostnego, gdy stosuje się połączenie A1RAg i A3RAg (CPA i IB-MECA). Próbę prowadzono w sposób podobny do próby z doświadczenia, którego wyniki pokazano na Fig. 1. Komórki, po rozdrobnieniu, poddawano inkubacji w obecności albo adenozyny (25 μM), CPA (0,01 μM), IB-MECA (0,01 μM) albo połączenia IB-MECA i CPA (każde o stężeniu 0,01 μM) i traktowano dalej, jak opisano wyżej. Wyniki przedstawiono na fig. 3A, która pokazuje zwiększony łączny wpływ IB-MECA i CPA.
W celu porównania wpływu związków antagonistycznych receptora adenozyny na namnażanie komórek szpiku kostnego, postępując według tej samej, opisanej wyżej metodologii, komórki poddawano inkubacji z samą adenozyną albo w połączeniu z DPMX (A2RAn), DPCPX (A1RAn), MRS-1220 (A3RAn) albo w połączeniu z DPCPX i MRS-1220, a wyniki przedstawiono na fig. 3B. Jak widać, blokowanie receptora A2 przez DPMX dawało także w wyniku zwiększone namnażanie komórek szpiku kostnego, które nawet przewyższało namnażanie w przypadku podania samej adenozyny. Dla porównania namnażanie z DPCPX albo MRS-1220 powodowało obniżenie namnażania o około 50% w porównaniu z samą adenozyną natomiast namnażanie było również hamowane przez DPCPX w połączeniu z MRS-1220.
Komórki potraktowane wstępnie w sposób opisany wyżej, poddawano inkubacji IB-MECA o różnych stężeniach (1 μM, 0,1 μM albo 0,01 μM). Procentowe pobudzenie oznaczano za pomocą próby wprowadzania [3H]-tymidyny, a wyniki przedstawiono na fig. 3, która pokazuje, że IB-MECA pobudza namnażanie szpiku kostnego w zależności od dawki.
P r z y k ł a d 2: Modulacja wzrostu komórek nowotworowych przez adenozynę i związki agonistyczne adenozyny
Komórki chłoniaka szczura Nb2-11C (1,2 x 104 komórek/ml) poddawano inkubacji w ciągu 48 godzin na szalkach mikrotitracyjnych z 96 dołkami w 1 ml podłoża RPMI zawierającym 5% płodowej surowicy
PL 199 852 B1 bydlęcej. Następnie dodano albo 25 μM adenozynę, 0,01 μM związki agonistyczne receptora adenozyny (CPA, A1RAg, DPMA, A2RAg albo IB-MECA, A3RAg) albo 0,1 μM związki antagonistyczne receptora adenozyny (DPCPX, A1RAn, A2RAn albo MRS-1220, ASRAn) w połączeniu z adenozyną (25 μM).
Hodowle zawierające komórki zawieszone w podłożu RPMI z 5% FBS służyły jako kontrole dla powyższego doświadczenia. Stopień namnażania komórek wyznaczano testem zliczania komórek.
Wyniki przedstawiono na fig. 5A i 5B i wykazano hamowanie porównywalne z hamowaniem w wyniku podania adenozyny. Jak widać, namnażanie komórek Nb2-11C było wyraźnie hamowane w wyniku inkubacji z IB-MECA, A3RAg. Żadnego zahamowania wzrostu nie obserwowano w obecności CPA, A1RAg, a niższe zahamowanie wzrostu obserwowano w obecności DPMA, A2RAn. Fakt, że CPA nie hamowała namnażania tych dwóch typów komórek nowotworowych sugerował, że receptor A1 adenozyny nie bierze udziału w tej aktywności. Aktywność inhibicyjna zarówno DMPA, jak i IBMECA, sugeruje jednak rolę receptorów odpowiednio A2 i A3 adenozyny w tym działaniu hamującym.
Widać ponadto, że DPCPX, należący do A1RAn, nie miał w zasadzie żadnego wpływu, natomiast w obecności MRS-1220, będący A3RAn, stwierdzono niemal całkowite zniesienie wpływu adenozyny na namnażanie komórek Nb2-11C. Mniejszy, chociaż jeszcze wciąż znaczący efekt obserwowano dla DMPX, będący A2RAn. Te odkrycia prowadzą do wniosku, że wzrost komórek nowotworowych może być skutecznie hamowany przez A3RAg albo A2RAn.
W taki sam sposób jak opisano wyżej, oceniano hamowanie przez A3RAg, IB-MECA, wzrostu czerniaka B-16, raka okrężnicy HCT-116 i chłoniaka Nb2-11C. Wyniki przedstawiono na fig. 6 w postaci procentów hamowania albo namnażania.
P r z y k ł a d 3: Związki agonistyczne receptora A3 adenozyny wywierają różny wpływ na komórki nowotworowe i normalne
Wpływ adenozyny, związków A3RAn i A3RAg na wzrost komórek nowotworowych badano postępując według opisanej wyżej procedury doświadczalnej.
Pokrótce, komórki chłoniaka Nb2-11C i szpiku kostnego poddawano inkubacji w obecności albo adenozyny albo IB-MECA. Podwójną aktywność A3RAg hamowania wzrostu komórek nowotworowych i stymulowania jednocześnie namnażanie komórek szpiku kostnego przedstawiono na fig. 7A i 7B.
P r z y k ł a d 4: Badania in vivo myszy C57BL6/J podzielono na 4 grupy, z których każdą traktowano według jednego z następujących protokołów:
1. Grupa kontrolna: codzienny dootrzewnowy zastrzyk 1 ml/mysz roztworu soli, od dnia wszczepienia nowotworu do dnia uśmiercenia myszy.
2. Grupa chemoterapii: jeden dootrzewnowy zastrzyk cyklofosfamidu 24 godziny po wszczepieniu komórek nowotworowych i codzienny dootrzewnowy zastrzyk 1 ml/mysz roztworu soli od dnia wszczepienia nowotworu do uśmiercenia myszy.
3. Grupa otrzymująca związek agonistyczny receptora A3 adenozyny (A3RAg): codzienne doustne podawanie IB-MECA od dnia wszczepienia nowotworu aż do dnia uśmiercenia myszy.
4. Grupa A3RAg + chemoterapia: jeden dootrzewnowy zastrzyk cyklofosfamidu 24 godziny po wszczepieniu komórek nowotworowych i codzienne doustne podawanie IB-MECA w ilości 3 μg/kg masy ciała.
W 5 i 9 dniu myszy skrwawiano z żyły ogonowej i otrzymywano próbki krwi w celu oznaczenia liczby białych krwinek (WCB), wyniki przedstawiono na fig. 8.
Ponadto, po 18 dniach myszy uśmiercano i zliczano ogniska nowotworu czerniaka w płucach, wyniki przedstawiono na fig. 9.
Dalsze doświadczenie prowadzono w celu oceny ochronnego efektu A3RAg przy chemoterapii. Myszy traktowano cyklofosfamidem (50 mg/kg masy ciała w 0,3 ml PBS). Po 48 i 72 godzinach od podania leku cytotoksycznego myszom wstrzykiwano dootrzewnowo adenozynę (25 μg/kg masy ciała) albo IB-MECA (3 albo 6 μg/kg masy ciała w 0,2 ml PBS). Badano liczbę białych krwinek (WCB) i białych krwinek obojętnochłonnych, wyniki przedstawiono odpowiednio na fig. 10A (WBC) i 10B (krwinki białe obojętnochłonne).
Jak widać, myszy traktowane cyklofosfamidem wykazywały jedynie spadek w krwi obwodowej liczby leukocytów i białych krwinek obojętnochłonnych, w porównaniu z grupą traktowaną tylko IBMECA. Gdy podawano adenozynę albo IB-MECA, to całkowita liczba białych krwinek w 1 mm3 ulegała odtworzeniu, przy czym IB-MECA wykazywał znaczny wpływ prowadząc od pełnego wyzdrowienia po 168 godzinach (7 dniach).
PL 199 852 B1
P r z y k ł a d 5: Agonista receptora A3 adenozyny zapobiega utracie masy ciała u myszy leczonych środkiem chemoterapeutycznym grupy obnażonych myszy (pochodzących od BALB/C), po 10 myszy w każdej grupie, leczono w sposób następujący:
Grupa 1: myszy nie poddawano leczeniu (prosimy o potwierdzenie)
Grupa 2: myszom w ciągu pięciu kolejnych dni wstrzykiwano dootrzewnowo (i.p.) 5-fluoro-uracyl (5-FU, 30 mg/kg masy ciała w PBS).
Grupa 3: myszom wstrzykiwano dootrzewnowe 5-FU, jak w grupie 2, lecz rozpoczynając w dniu drugim, a następnie co każdy drugi dzień, przy czym myszom podawano doustnie C1-IB-MECA (6 μg/kg masy ciała, w 0,2 ml PBS).
Grupa 4: Myszy otrzymywały C1-IB-MECA, jak wyżej.
Masę myszy mierzono w 1, 10 i 14 dniu, a wyniki przedstawiono na Fig. 11.
Jak widać, 5-FU miał zasadniczy wpływ na ciężar myszy w porównaniu z kontrolą natomiast C1-IB-MECA podawana razem z 5-FU zapobiegała do pewnego stopnia utracie masy ciała. Sam C1-IB-MECA nie wywoływał żadnej utraty masy ciała.
To doświadczenie wykazuje, że związki agonistyczne receptora A3 adenozyny mają działanie ochronne w przypadku pewnych toksycznych skutków chemoterapii.
P r z y k ł a d 6: C1-IB-MECA chroni myszy przed toksycznym wpływem na szpik leku chemoterapeutycznego, doksorubicyny
Myszom ICR podawano doksorubicynę (zastrzyk 10 mg/kg dootrzewnowo w 0,5 ml PBS). Po 24, 48 i 72 godzinach od podania leku cytotoksycznego myszom podawano doustnie C1-IB-MECA (6 μg/kg masy ciała). Po 72 godzinach, 96 godzinach, 120 godzinach i 144 godzinach myszy uśmiercano i pobierano próbki krwi, ponadto pobierano komórki szpiku kostnego z kości udowej myszy i przygotowano pewną liczbę jądrzastych komórek z preparatu po jego wybarwieniu za pomocą błękitu Coumassie.
Badano myszy w trzech grupach:
Grupa 1: myszy (kontrolne), którym podawano tylko PBS.
Grupa 2: myszy, którym podano tylko doksorubicynę.
Grupa 3: myszy, którym podano jak wyżej doksorubicynę w połączeniu z podawaniem C1-IB-MECA.
Wyniki zliczenia białych krwinek w 1 mm3 przedstawiono na fig. 12A, a wyniki zliczenia komórek jądrzastych szpiku kostnego - na fig. 12B. Wyniki wyraźnie wskazują że po podaniu C1-IB-MECA następuje wyraźny wzrost liczby białych krwinek w krwi obwodowej, jak również liczby komórek jądrzastych szpiku kostnego, co świadczy o efekcie ochronnym A3RAg przed skutkami toksyczności doksorubicyny na szpik.
P r z y k ł a d 7: Przeciwciała przeciwko G-CSF znoszą ochronny wpływ C1-IB-MECA na szpik
Myszy ICR podzielono na sześć grup w sposób następujący:
Grupa 1: kontrola - podawanie tylko nośnika.
Grupa 2: kontrola z przeciwciałami anty-G-CSF (5 μg/mysz).
Grupa 3: chemoterapia - podawanie cyklofosfamidu CYP - 50 mg/kg masy ciała.
Grupa 4: chemoterapia (50 mg/kg masy ciała CYP) + przeciwciała anty-G-CSF (5 μg/mysz).
Grupa 5: chemoterapia (50 mg/kg masy ciała CYP) + C1-IB-MECA (6 μg/kg masy ciała) + przeciwciała anty-G-CSF (5 μg/mysz).
Grupa 6: chemoterapia (50 mg/kg masy ciała CYP) + C1-IB-MECA (6 μg/kg masy ciała) + przeciwciała anty-G-CSF (5 μg/mysz).
Każda grupa składała się z 10 myszy, a doświadczenie powtarzano dwa razy. CYP wstrzykiwano dootrzewnowo w 0,2 ml PBS, który służył jako nośnik.
C1-IB-MECA podawano doustnie (w 0,2 ml PBS) po 48 godzinach i 72 godzinach po podaniu cyklofosfoamidu.
Przeciwciała anty-G-CSF wstrzykiwano dożylnie (w 0,2 ml PBS) 72 godziny po podaniu leków chemoterapeutycznych.
Próbki krwi pobierano 124 godziny po chemoterapii. Białe krwinki (WBC) zliczano w liczniku Coultera, a różnicujące zliczania komórek prowadzono na preparatach wymazowych zabarwionych roztworem May-Grundvalda-Giemsa.
Wyniki zliczania WBC przedstawiono na fig. 13. Jak widać, myszy, którym podano jedynie cyklofosfoamide wykazywały spadek liczby WBC we krwi obwodowej. W grupie, której podawano C1-IBMECA, liczba WBC i udział procentowy białych krwinek obojętnochłonnych były znacznie wyższe w porównaniu z grupą której podawano środki chemoterapeutyczne (wyników uwzględniających transPL 199 852 B1 fer obojętnochłonnych białych krwinek nie pokazano). Po podaniu przeciwciał anty-G-CSF zarówno grupie kontrolnej jak i grupom chemoterapii, obserwowano oczekiwany spadek WBC. Jak widać wyraźnie z fig. 13, podawanie przeciwciał anty-G-CSF myszom, którym podawano łącznie lek chemoterapeutyczny i C1-IB-MECA znosiło efekt ochronny C1-IB-MECA. Te wyniki prowadzą do wniosku, że we wpływie ochronnym C1-IB-MECA na układ szpikowy pośredniczy zdolność C1-IB-MECA do indukowania produkcji i uwalniania G-CSF.
P r z y k ł a d 8: C1-IB-MECA hamuje rozwój ludzkiego raka okrężnicy u nagich myszy
Nowotwory zakładano drogą podskórnego wstrzyknięcia 1x106 ludzkich komórek raka okrężnicy nagim myszom (pochodzącym od BALB/C, Harlan, Jerozolima, Izrael). Myszom podawano doustnie za pomocą wstrzykiwania co drugi dzień 6 μg/kg masy ciała C1-IB-MECA (w 0,2 ml PBS). Myszy traktowano także tylko nośnikiem (PBS). Każda grupa składała się z 10 myszy. Szybkość wzrostu nowotworu oznaczano drogą pomiaru dwa razy w tygodniu dwóch prostopadłych średnic każdego guza, a wielkość nowotworu oceniano według następującego wzoru: n/6[D1D2]. Wyniki przedstawiono na fig. 14. Jak widać, w grupie leczonej obserwuje się wyraźne zahamowanie wzrostu nowotworu.
W oddzielnym zestawie doświadczeń badano skuteczność łączonej terapii C1-IB-MECA i 5-fluorouracylem (5-FU). Nagim myszom wstrzykiwano podskórnie 1x106 komórek HCT-116. Jeden dzień później wstrzykiwano dootrzewnowo 5-FU (30 mg/kg masy ciała, w 0,2 ml PBS), i podanie powtarzano przez 4 kolejne dni. Co drugi dzień myszom podawano doustnie 5 μg/kg masy ciała C1-IBMECA (w 0,2 ml PBS). Myszy, którym podawano jedynie nośnik (PBS) albo z 5-FU, stanowiły kontrolę. Każda grupa składała się z 10 myszy. Szybkość wzrostu nowotworów oznaczano drogą pomiaru dwa razy w tygodniu dwóch prostopadłych średnic każdego guza, a wielkość nowotworu oceniano według następującego wzoru: n/6[D1D2].
Wyniki przedstawiono na fig. 15 i 16. Wyraźne zahamowanie wzrostu nowotworu obserwowano w grupach leczonych za pomocą 5-FU, C1-IB-MECA i łączenie C1-IB-MECA z 5-FU. Po 20 dniach widoczny był wyraźny efekt synergistyczny łącznego podawania C1-IB-MECA i 5-FU prowadzący do zmniejszenia masy nowotworu, jak przedstawiono zwłaszcza na fig. 16 (wyniki przedstawione na fig. 16 są wynikami uzyskanymi w 30 dniu).
P r z y k ł a d 9: C1-IB-MECA pobudza namnażanie komórek szpiku kostnego poprzez indukowanie wytwarzania G-CSF
Komórki szpiku kostnego (3x106 komórek/ml) poddawano inkubacji we wgłębieniach szalek mikrotitracyjnych z 96 dołkami. Dodawano C1-IB-MECA do stężenia końcowego 10 nM z albo bez przeciwciał anty-G-CSF do stężenia końcowego 0,05 i 0,5 μg/ml. Namnażanie komórek mierzono testem wbudowania [3H]-tymidyny. Wyniki przedstawiono na fig. 17.
Jak widać, przeciwciała anty-G-CSF hamują namnażanie komórek szpiku kostnego w zależności od dawki. To doświadczenie wskazuje także, że działanie C1-IB-MECA odbywa się z pośrednictwem drogi G-CSF (polegającej na indukowaniu wydzielania G-CSF z komórek).
P r z y k ł a d 10: C1-IB-MECA hamuje wzrost komórek nowotworowych oraz pobudza namnażanie i różnicowanie komórek szpiku kostnego
Komórki czerniaka B-16 (5x105 komórek/ml) i komórek szpiku kostnego (3x106 komórek/ml) poddawano inkubacji we wgłębieniach szalki mikrotitracyjnej płytki z 96 dołkami. Hodowlę prowadzono w podłożu RPMI uzupełnionym 10% FTS. Dodawano C1-IB-MECA o stężeniu 0,01 μM albo 0,1 μM z albo bez związku antagonistycznego receptora A3 adenozyny, MRS-1523. Namnażanie komórek mierzono testem wbudowania [3H]-tymidyny, a wyniki przedstawiono na fig. 18.
Jak widać, w obecności MRS-1523 namnażanie zarówno komórek czerniaka B-16, jak i komórek szpiku kostnego, pozostało niezmienione w porównaniu z kontrolą. W przeciwieństwie do tego, samo C1-IB-MECA hamowało namnażanie komórek czerniaka B-16 i pobudzało namnażanie komórek szpiku kostnego.
Przedstawione wyniki wskazują na podwójne działanie agonistów receptora A3 adenozyny.
P r z y k ł a d 11: C1-IB-MECA działa jako środek chemochronny
Przykład przedstawia doświadczenia podobne do opisanego w przykładzie 4 i zostało przeprowadzone z C1-IB-MECA. Wyniki, które wskazują na chemochronną aktywność C1-IB-MECA, przedstawiono na fig. 19A i 19B.
P r z y k ł a d 12: Wpływ IB-MECA i C1 -IB-MECA na namnażanie komórek szpiku kostnego
Komórki szpiku kostnego gryzonia hodowano w sposób opisany wyżej. Do hodowli dodawano IB-MECA albo C1-IB-MECA o stężeniu 1 do 10 nM, w obecności albo przy braku A3RAn, MRS-1523. Związki antagonistyczne dodawano, aby uzyskać stężenie 10 nM, a wyniki przedstawiono na fig. 20.
PL 199 852 B1
Jak przedstawia fig. 20, wpływ zarówno IB-MECA, jak i C1-IB-MECA jest zależny od dawki. Co więcej, wpływ ten jest hamowany w znacznym stopniu przez A3RAn.
Claims (28)
1. Zastosowanie skutecznej ilości agonisty receptora adenozynowego A3 (A3RAg), do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia i przeciwdziałania mielotoksyczności wywołanej przez lek, gdzie działanie A3RAg zachodzi przede wszystkim poprzez receptor A3, a A3RAg jest pochodną nukleotydu o wzorze ogólnym (l):
gdzie R1 oznacza C1-C10 alkil, C1-C10 hydroksyalkil, C1-C10 karboksyalkil lub C1-C10 cyjanoalkil
-X1 oznacza H, C1-C10 alkil, RaRbNC(=O)- lub HORc-, gdzie Ra i Rb są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej wodór, C1-C10 alkil, amino, C1-C10 halogenoalkil, C1-C10 aminoalkil, C1-C10 BOC-aminoalkil, i C3-C10 cykloalkil lub są połączone razem w pierścień heterocykliczny zawierający dwa do pięciu atomów węgla, i Rc jest wybrany z grupy obejmującej C1-C10 alkilen, -NH-, C1-C10 halogenoalkilen, C1-C10 aminoalkilen, C1-C10 Boc-aminoalkilen i C3-C10 cykloalkilen;
-X2 oznacza H, hydroksyl, C1-C10 alkiloamino, C1-C10 alkiloamido lub C1-C10 hydroksyalkil;
-X3 i X4 każdy niezależnie oznacza wodór, hydroksylo, amino, amido, azydo, halogeno, alkilo, alkoksy, karboksy, nitrylo, nitro, trifluoro, arylo, alkiloarylo, tio, tioestero, tioetero, -OCOPh, -OC(=S)OPh lub oba X3 i X4 są połączone przez tlen z >C=S w 5-członowy pierścień, lub X2 i X3 tworzą pierścień o wzorze (III):
gdzie R' i R oznaczają niezależnie C1-C10 alkil; gdzie R' i R oznaczają niezależnie C1-C10 alkil;
-R2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, halogen, C1-C10 alkiloeter, amino, hydrazyd, C1-C10 alkiloamino, C1-C10 alkoksy, C1-C10 tioalkoksy, pirydylotio, C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl, tio, i C1-C10 alkilotio oraz
-R3 oznacza grupę -NR4R5, gdzie R4 oznacza wodór lub grupę wybraną z następujących podstawników alkil, podstawiony alkil lub arylo-NH-C(Z)-gdzie Z oznacza O, S, lub NRa gdzie Ra ma znaczenie jak przedstawiono powyżej,
-i R5, gdzie R4 oznacza wodór, jest wybrany z grupy obejmującej R-i S-1-fenyloetyl, benzyl, fenyloetyl lub grupy anilidowe niepodstawiony lub podstawiony przynajmniej w jednej pozycji podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej C1-C10 alkil, amino, halogeno, C1-C10 halogenoalkil, nitro, hydroksyl, acetoamido, C1-C10 alkoksy, i kwas sulfonowy lub jego sól; lub R4 oznacza benzodioksanometyl, fururyl, L-propyloalanyloaminobenzyl, β-alanyloaminobenzyl, T-BOC-e-alanyloaminobenzyl, fenylamino, karbamoil, fenoksy lub C1-C10 cykloalkil; lub R5 oznacza grupę o wzorze:
PL 199 852 B1
-lub odpowiednia sól związku zdefiniowanego powyżej, np. sól trietyloamonowa; lub gdy R4 oznacza grupę wybraną z następujących podstawników alkil, podstawiony alkil, lub arylo-NH-C(Z)-, to R4 jest wybrany z grupy obejmującej podstawiony lub niepodstawiony heteroarylo-NRaC(Z)-, heteroarylo-C(Z)-, alkiloarylo-NRa-C(Z)-, alkiloarylo-C(Z)-, arylo-NR-C(Z)- i arylo-C(Z)-;
gdzie Z ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że A3RAg jest pochodną nukleozydu o wzorze ogólnym (IV):
gdzie X1, R2 i R5 mają znaczenia jak określono w zastrzeżeniu 1.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że A3RAg jest pochodną N6-benzyloadenozyno-5'-uronamidu.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że A3RAg jest wybrany z grupy obejmującej: N6-2-(4-aminofenylo)etyloadenozynę (APNEA), N6-(4-amino-3-jodobenzylo)adenozyno-5'-(N-metylouronamid) (AB-MECA), N6-(3-jodobenzylo)-adenozyno-5'-N-metylo-uronamid (IB-MECA) i 2-chloro-N6-(3-jodobenzylo)-adenozyno-5'-N-metylo-uronamid (CI-IB-MECA).
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że A3RAg jest wybrany z grupy obejmującej związki o wzorze (V) w którym:
X oznacza O, R6 oznacza RaRbNC(=O), gdzie Ra i Rb są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej wodór, C1-C10 alkil, amino, C1-C10 halogenoalkil, C1-C10 aminoalkil, i C3-C10 cykloalkil, R7 i R8 są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej C1-C10 alkil, R- i S-1-fenyloetyl, niepodstawiona grupa benzylowa, i grupa benzylowa podstawiona przynajmniej w jednej pozycji podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej C1-C10 alkil, amino, halogen, C1-C10 halogenoalkil, nitro, hydroksy, acetamido, C1-C10 alkoksy i sulfo, i R9 jest wybrany z grupy obejmującej halogen, benzyl, fenyl i C3-C10 cykloalkil.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lekiem jest środek chemoterapeutyczny podawany pacjentowi w trybie leczenia przeciwnowotworowego.
8. Zastosowanie skutecznej ilości agonisty receptora adenozynowego A3 (A3RAg) o wzorze (l) jak definiowano w zastrzeżeniu 1, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia leukopenii, gdzie działanie A3RAg zachodzi przede wszystkim poprzez receptor A3.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia leukopenii wywołanej lekami.
10. Zastosowanie skutecznej ilości agonisty receptora adenozynowego A3 (A3RAg) o wzorze (l) jak definiowano w zastrzeżeniu 1, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub
PL 199 852 B1 leczenia działań ubocznych leków przeciwnowotworowych, gdzie działanie A3RAg zachodzi przede wszystkim poprzez receptor A3.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że działania uboczne obejmują utratę wagi.
12. Zastosowanie według zastrz. 10 albo 11, znamienne tym, że lekiem jest lek chemoterapeutyczny.
13. Zastosowanie według zastrz. 10, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia, obejmującego zwiększenie u pacjenta poziomu leukocytów w krążeniu.
14. Zastosowanie według zastrz. 10 albo 11 albo 12, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że agonista receptora adenozynowego A3 jest taki jak określono w zastrzeżeniach 3, 4 i 5.
16. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 8 albo 10, znamienne tym, że stosuje się mieszaninę agonisty receptora adenozynowego A3 o wzorze (l), z lekiem powodującym niepożądane skutki uboczne u pacjenta.
17. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, lek jest lekiem chemoterapeutycznym.
18. Zastosowanie według zastrz. 16 albo 17, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego.
19. Zastosowanie skutecznej ilości agonisty receptora adenozynowego A3 (A3RAg) o wzorze (l) jak definiowano w zastrzeżeniu 1, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorób autoimmunologicznych związanych z nieprawidłowym wzrostem lub namnażaniem komórek układu immunologicznego, gdzie działanie A3RAg zachodzi przede wszystkim poprzez receptor A3.
20. Zastosowanie skutecznej ilości agonisty receptora adenozynowego A3 (A3RAg) o wzorze (l) jak definiowano w zastrzeżeniu 1, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorób nowotworowych związanych z nieprawidłowym wzrostem lub namnażaniem komórek nowotworowych, gdzie działanie A3RAg zachodzi przede wszystkim poprzez receptor A3.
21. Zastosowanie według zastrz. 19 albo 20, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego.
22. Zastosowanie według zastrz. 19 albo 20, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna jest stosowana w połączeniu z lekiem do chemoterapii.
23. Zastosowanie skutecznej ilości agonisty receptora adenozynowego A3 (A3RAg) o wzorze (l) jak definiowano w zastrzeżeniu 1, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia raka u pacjenta, obejmującego hamowanie wzrostu lub namnażania komórek rakowych i przeciwdziałanie szkodliwym działaniom ubocznym leków do chemoterapii.
24. Zastosowanie według zastrz. 23, znamienne tym, że agonista receptora adenozynowego A3 ma działanie synergistyczne z drugim lekiem powodując silniejszy efekt.
25. Zastosowanie według zastrz. 23 albo 24, znamienne tym, że agonista receptora adenozynowego A3 ma postać doustną.
26. Zastosowanie według zastrz. 1 do 26, znamienne tym, że dawka A3RAg wynosi <100 μg/kg masy ciała.
27. Zastosowanie według zastrz. 26, znamienne tym, że dawka A3RAg wynosi <50 μg/kg masy ciała.
28. Zastosowanie według zastrz. 27, znamienne tym, że dawka A3RAg jest w zakresie 1-10 μg/kg masy ciała.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL13186499A IL131864A0 (en) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist |
| IL13368099A IL133680A0 (en) | 1999-09-10 | 1999-12-23 | Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist |
| PCT/IL2000/000550 WO2001019360A2 (en) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356469A1 PL356469A1 (pl) | 2004-06-28 |
| PL199852B1 true PL199852B1 (pl) | 2008-11-28 |
Family
ID=26323880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356469A PL199852B1 (pl) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | Zastosowanie skutecznej ilości agonisty receptora adenozynowego A3 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7064112B1 (pl) |
| EP (1) | EP1261322B1 (pl) |
| JP (2) | JP4980530B2 (pl) |
| KR (2) | KR100674529B1 (pl) |
| CN (1) | CN100358512C (pl) |
| AU (1) | AU782826B2 (pl) |
| BR (1) | BR0013905A (pl) |
| CA (1) | CA2384111C (pl) |
| DE (1) | DE60037277T2 (pl) |
| DK (1) | DK1261322T3 (pl) |
| ES (1) | ES2296637T3 (pl) |
| HK (1) | HK1052653B (pl) |
| HU (1) | HU226913B1 (pl) |
| IL (1) | IL133680A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02002546A (pl) |
| PL (1) | PL199852B1 (pl) |
| PT (1) | PT1261322E (pl) |
| RU (1) | RU2239455C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001019360A2 (pl) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL121272A (en) * | 1997-07-10 | 2000-06-01 | Can Fite Technologies Ltd | Pharmaceutical compositions comprising adenosine and their use for treating or preventing leukopenia |
| KR100571161B1 (ko) | 2000-06-21 | 2006-04-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 벤조티아졸 유도체 |
| JP4012070B2 (ja) * | 2001-01-16 | 2007-11-21 | カン−フィテ・バイオファーマ・リミテッド | ウイルスの複製を阻害するためのアデノシンａ３受容体アゴニストの使用 |
| US20020115635A1 (en) * | 2001-02-21 | 2002-08-22 | Pnina Fishman | Modulation of GSK-3beta activity and its different uses |
| US20040204481A1 (en) * | 2001-04-12 | 2004-10-14 | Pnina Fishman | Activation of natural killer cells by adenosine A3 receptor agonists |
| US7049303B2 (en) * | 2001-11-07 | 2006-05-23 | Medical Research Council | Inhibition of viruses |
| US7414036B2 (en) | 2002-01-25 | 2008-08-19 | Muscagen Limited | Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists |
| ATE371191T1 (de) * | 2002-10-22 | 2007-09-15 | Can Fite Biopharma Ltd | Die verwendung von dem a3 adenosin rezeptor als marker eines krankheitszustandes |
| US7087761B2 (en) | 2003-01-07 | 2006-08-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives |
| PL1753760T3 (pl) | 2004-05-24 | 2008-06-30 | Hoffmann La Roche | (4-metoksy-7-morffolin-4-ylobenzatiazol-2-ilo)amid kwasu 4-hydroksy-4-metylopiperydyno-1-karboksylowego |
| PT1758596E (pt) | 2004-05-26 | 2010-06-23 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Derivados de purina como agonistas do receptor de adenosina a1 e processos para a sua utilização |
| US7825102B2 (en) | 2004-07-28 | 2010-11-02 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Treatment of dry eye conditions |
| RU2007114887A (ru) | 2004-09-20 | 2008-10-27 | Инотек Фармасьютикалз Корпорейшн (Us) | Производные пурина и способы их применения |
| CA2586931C (en) | 2004-11-05 | 2013-08-06 | Paul Spurr | Process for preparation of isonicotinic acid derivatives |
| EP1811982A1 (en) * | 2004-11-08 | 2007-08-01 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Therapeutic treatment of accelerated bone resorption |
| WO2007040565A2 (en) * | 2004-11-22 | 2007-04-12 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Enhancing treatment of cancer and hif-1 mediated disoders with adenosine a3 receptor antagonists |
| BRPI0609719B8 (pt) | 2005-03-23 | 2021-05-25 | Hoffmann La Roche | derivados de acetilenil-pirazol-pirimidina como antagonistas de mgbur2 |
| BRPI0616571A2 (pt) | 2005-09-27 | 2011-06-21 | Hoffmann La Roche | oxadiazolil pirazol-piridiminas como antagonistas de mglur2, processo para sua preparação, composição farmacêutica que os contém e uso dos mesmo |
| CN101321460A (zh) | 2005-11-30 | 2008-12-10 | 伊诺泰克制药公司 | 嘌呤衍生物及其用法 |
| KR101037095B1 (ko) * | 2006-01-27 | 2011-05-26 | 캔-파이트 바이오파마 리미티드 | 건성안 장애의 치료를 위한 아데노신 ａ3 수용체 아고니스트 |
| WO2008023362A2 (en) * | 2006-08-21 | 2008-02-28 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Use of a combination of methotrexate and an a3ar agonist for the treatment of cancer |
| EP2076267A4 (en) * | 2006-10-06 | 2013-07-31 | Univ Pennsylvania | A3 ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS OF CROSS-SPECIES TO REDUCE INTRAOCULAR PRESSURE |
| GB0625100D0 (en) * | 2006-12-15 | 2007-01-24 | Univ Murcia | Epigallocatechin-3-gallate compositions for cancer therapy and chemoprotection |
| US20090088403A1 (en) * | 2007-05-07 | 2009-04-02 | Randy Blakely | A3 adenosine receptors as targets for the modulation of central serotonergic signaling |
| TW200914048A (en) * | 2007-07-17 | 2009-04-01 | Combinatorx Inc | Combinations for the treatment of B-cell proliferative disorders |
| AU2008276451A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Zalicus Inc. | Treatments of B-cell proliferative disorders |
| US20100009934A1 (en) * | 2008-06-09 | 2010-01-14 | Combinatorx, Incorporated | Beta adrenergic receptor agonists for the treatment of b-cell proliferative disorders |
| EP2334179A4 (en) * | 2008-09-08 | 2012-09-26 | Merck Sharp & Dohme | AHCY HYDROLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF HYPERHOMOCYSTEINEEMIA |
| US8557790B2 (en) | 2009-05-17 | 2013-10-15 | Can-Fite Biopharma Ltd. | A3 adenoside receptor agonists for the reduction of intraocular pressure |
| WO2011010306A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | A3 adenosine receptor ligands for modulation of pigmentation |
| WO2011074903A2 (ko) * | 2009-12-17 | 2011-06-23 | 이화여자대학교 산학협력단 | Ａ3 아데노신 수용체 효능제를 포함하는 약제학적 조성물 |
| EP2523669B1 (en) | 2010-01-11 | 2016-12-07 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Combination, kit and method of reducing intraocular pressure |
| KR20130072189A (ko) | 2010-03-03 | 2013-07-01 | 더 가번먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카, 레프리젠티드 바이 더 세크러터리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비스즈 | 포도막염의 치료를 위한 ａ3ａｒ 작동약 |
| AU2011230580A1 (en) | 2010-03-26 | 2012-10-11 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Method of reducing intraocular pressure in humans using N6 -cyclopentyladenosine (CPA), CPA derivatives or prodrugs thereof |
| US20130109645A1 (en) | 2010-03-31 | 2013-05-02 | The united States of America,as represented by Secretary,Dept.,of Health and Human Services | Adenosine receptor agonists for the treatment and prevention of vascular or joint capsule calcification disorders |
| PL2794627T3 (pl) | 2011-12-22 | 2019-04-30 | Alios Biopharma Inc | Podstawione nukleozydy, nukleotydy i ich analogi |
| EP2806878A1 (en) * | 2012-01-23 | 2014-12-03 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Treatment of liver conditions |
| PL2807178T3 (pl) | 2012-01-26 | 2017-12-29 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Bezwodne polimorfy azotanu (2R,3S,4R,5R)-5-(6-(cyklopentyloamino)-9H-puryn-9-ylo)-3,4-dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo)metylu i sposoby ich wytwarzania |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US8822460B2 (en) | 2012-04-06 | 2014-09-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused cyclopentyl antagonists of CCR2 |
| EP2875023B1 (en) | 2012-07-19 | 2017-04-05 | Janssen Pharmaceutica NV | Octahydro-cyclopentapyrrolyl antagonists of ccr2 |
| AU2013301125B2 (en) | 2012-08-09 | 2018-03-15 | Can-Fite Biopharma Ltd. | A3 adenosine receptor ligands for use in treatment of a sexual dysfunction |
| MX2015013234A (es) | 2013-03-15 | 2016-04-15 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Formulaciones oftalmicas. |
| IL242723B (en) | 2015-11-23 | 2019-12-31 | Can Fite Biopharma Ltd | A3 adenosine receptor ligand for the treatment of ectopic fat accumulation |
| CN114903903A (zh) | 2016-04-21 | 2022-08-16 | 阿斯特罗赛特制药公司 | 治疗神经和心血管病况的化合物和方法 |
| IL254535A0 (en) | 2017-09-17 | 2017-11-30 | Can Fite Biopharma Ltd | Adenosine a3 receptor ligand for use in the management of cytokine release syndrome |
| JP7311855B2 (ja) | 2018-02-09 | 2023-07-20 | アストロサイト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 嗜癖および関連する障害を処置するための化合物および方法 |
| BR112021005290A2 (pt) | 2018-09-26 | 2021-06-22 | Astrocyte Pharmaceuticals, Inc. | compostos polimórficos e usos dos mesmos |
| IL264112A (en) | 2019-01-06 | 2020-07-30 | Fishman Pnina | Adenosine a3 receptor ligand for use in lowering adipocyte levels |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5443836A (en) | 1993-03-15 | 1995-08-22 | Gensia, Inc. | Methods for protecting tissues and organs from ischemic damage |
| WO1995002604A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-26 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists |
| US5688774A (en) * | 1993-07-13 | 1997-11-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists |
| GB2289218A (en) * | 1994-05-06 | 1995-11-15 | Merck & Co Inc | Inhibition of TNFalpha production with agonists of the A2b subtype of the adenosine receptor |
| RU2071770C1 (ru) | 1994-12-14 | 1997-01-20 | Владислав Алексеевич Шматко | Способ лечения рака шейки матки и яичников |
| RU2071771C1 (ru) | 1995-01-11 | 1997-01-20 | Владислав Алексеевич Шматко | Способ лечения рака молочной железы |
| CA2289731A1 (en) * | 1997-05-09 | 1998-11-12 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department O F Health And Human Services | Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists |
| IL121272A (en) | 1997-07-10 | 2000-06-01 | Can Fite Technologies Ltd | Pharmaceutical compositions comprising adenosine and their use for treating or preventing leukopenia |
| AU8764398A (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-22 | Medco Research, Inc. | N6-substituted-adenosine-5'-uronamides as adenosine receptor modulators |
| US6048865A (en) * | 1997-07-29 | 2000-04-11 | Medco Research, Inc. | N6 -substituted-adenosine-5'-uronamides as adenosine receptor modulator |
| US6329349B1 (en) * | 1997-10-23 | 2001-12-11 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for reducing ischemic injury of the heart via the sequential administration of monophosphoryl lipid A and adenosine receptor agents |
| EP1011608A4 (en) | 1998-06-08 | 2002-05-15 | Epigenesis Pharmaceuticals Inc | COMPOSITION AND METHOD FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF HEART AND NEUTRAL FAILURE OR DAMAGE RELATED TO ISCHEMIA, ENDOTOXIN RELEASE, ARDS OR CALLED BY THE ADDITION OF SPECIFIC MEDICINES |
| US6448253B1 (en) * | 1998-09-16 | 2002-09-10 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | Adenosine A3 receptor modulators |
| IL127947A0 (en) | 1999-01-07 | 1999-11-30 | Can Fite Technologies Ltd | Pharmaceutical use of adenosine agonists |
| EP1150991B1 (en) | 1999-02-01 | 2004-04-07 | University of Virginia Patent Foundation | Compositions for treating inflammatory response |
| IL131096A (en) | 1999-07-26 | 2004-09-27 | Can Fite Technologies Ltd | Method for preparing a composition derived from muscle tissue |
-
1999
- 1999-12-23 IL IL13368099A patent/IL133680A0/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-08 PT PT00956773T patent/PT1261322E/pt unknown
- 2000-09-08 AU AU68634/00A patent/AU782826B2/en not_active Expired
- 2000-09-08 HU HU0203870A patent/HU226913B1/hu unknown
- 2000-09-08 PL PL356469A patent/PL199852B1/pl unknown
- 2000-09-08 KR KR1020067006473A patent/KR100674529B1/ko active IP Right Grant
- 2000-09-08 BR BR0013905-0A patent/BR0013905A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-08 KR KR1020027003164A patent/KR100584797B1/ko active IP Right Grant
- 2000-09-08 JP JP2001522994A patent/JP4980530B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 US US09/700,751 patent/US7064112B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 MX MXPA02002546A patent/MXPA02002546A/es active IP Right Grant
- 2000-09-08 ES ES00956773T patent/ES2296637T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 DK DK00956773T patent/DK1261322T3/da active
- 2000-09-08 RU RU2002109228/15A patent/RU2239455C2/ru active
- 2000-09-08 CN CNB008148007A patent/CN100358512C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 CA CA002384111A patent/CA2384111C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 WO PCT/IL2000/000550 patent/WO2001019360A2/en active IP Right Grant
- 2000-09-08 EP EP00956773A patent/EP1261322B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 DE DE60037277T patent/DE60037277T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-11 HK HK03105018.4A patent/HK1052653B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-25 US US11/286,376 patent/US20060084626A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-05-14 JP JP2007128137A patent/JP2007204496A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL199852B1 (pl) | Zastosowanie skutecznej ilości agonisty receptora adenozynowego A3 | |
| US20090181920A1 (en) | Intrathecal treatment of neuropathic pain with a2ar agonists | |
| US20030096789A1 (en) | Composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer | |
| JP4980236B2 (ja) | Ｖｅｇｆ阻害剤および５ｆｕまたはこの誘導体の１つを含有する抗腫瘍組合せ物 | |
| AU757541B2 (en) | Use of adenosine agonists in cancer therapy | |
| CN112165945A (zh) | 治疗淋巴样恶性疾病之方法 | |
| KR102103657B1 (ko) | 이소성 지방 축적의 치료에 사용하기 위한 a3 아데노신 수용체 리간드 | |
| JP5317987B2 (ja) | 白血病の治療のための新規な治療のための使用 | |
| KR20060103947A (ko) | 상승작용성 항암 조성물 | |
| TWI614029B (zh) | 新穎醫藥組成物及其用途 | |
| US6790839B2 (en) | Pharmaceutical administration of adenosine agonists | |
| KR20150090091A (ko) | 볼라세르티브와의 병용 요법 | |
| CN112533605A (zh) | 用于治疗癌症的组合疗法 | |
| US20020037871A1 (en) | Pharmaceutical use of adenosine agonists | |
| WO2008135792A1 (en) | Pm00104 compound for use in cancer therapy | |
| KR20230148208A (ko) | 골수섬유증과 같은 혈액 악성종양을 치료하기 위한 bet 억제제 단독 또는 페드라티닙 또는 룩솔리티닙과의 조합물의 용도 | |
| JPH10505323A (ja) | ２−ハロ−２’−デオキシアデノシンによる炎症性腸疾患の治療 | |
| JPH0782174A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPH0597705A (ja) | 改善された治療薬 | |
| CN101164548A (zh) | 包含腺苷受体激动剂或拮抗剂的药物组合物 |