KR20130072189A

KR20130072189A - 포도막염의 치료를 위한 ａ3ａｒ 작동약

Info

Publication number: KR20130072189A
Application number: KR1020127024527A
Authority: KR
Inventors: 라첼 카스피; 프니나 피쉬맨
Original assignee: 더 가번먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카, 레프리젠티드 바이 더 세크러터리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비스즈; 캔-파이트 바이오파마 리미티드
Priority date: 2010-03-03
Filing date: 2011-02-27
Publication date: 2013-07-01
Also published as: MX2012010006A; WO2011107981A1; EP2542242A1; RU2012138043A; CA2790869A1; JP2013521274A; US20130045943A1; CN102905708A

Abstract

본 발명은 개체에서 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 A3AR 작동약, 예를 들면, IB-MECA의 용도, 이런 치료를 위한 방법, 그리고 포도막염을 치료하는데 효과적인 일정량의 IB-MECA를 포함하는 제약학적 조성물에 관계한다.

Description

포도막염의 치료를 위한 Ａ3ＡＲ 작동약{A3AR AGONISTS FOR THE TREATMENT OF UVEITIS}

본 발명의 기술 분야

본 발명은 포도막염의 치료를 위한 방법과 조성물에 관계한다.

본 발명의 배경기술

포도막염은 구체적으로, 망막에 대한 혈액 공급 (blood supply)의 대부분을 제공하는 눈의 중간 층 ("포도막 (uvea)")의 염증을 지칭하지만, 통상적인 용법에서 홍채 모양체염 (iridocyclitis)으로 불리는 특히 포도막의 염증으로, 눈의 내부와 관련된 임의의 염증 과정 (inflammatory process)을 지칭할 수도 있다.

포도막염은 전형적으로, 자가면역 질환 (autoimmune disorder), 감염 (infection) 또는 독소에 노출에 의해 유발된다. 포도막염의 증상은 적열 상태 (redness), 흐린 시력 (blurred vision), 빛에 대한 민감성 (광선 공포 (photophobia)), 시각 내에 어둡고 유동하는 반점 및 눈 통증으로 구성된다.

포도막염은 미국에서 시각 상실 (blindness)의 대략 10%를 유발하는 것으로 추정된다. 포도막염은 염증을 제어하는 신속한 치료와 함께, 안과의사 (ophthalmologist)에 의한 신속한 의뢰 및 철저한 검사를 필요로 한다. 예후는 일반적으로, 신속한 진단과 치료를 받는 환자에서 우수하지만, 치료되지 않고 방치되면 심각한 합병증 (백내장, 녹내장, 망막 내에 유체, 망막 박리 (retinal detachment)와 시력 상실, 각막 석회화 (band keratopathy), 망막 부종 및 영구적인 시력 상실 포함)이 발생할 수 있다. 포도막염의 유형, 그리고 이의 심각도, 지속 기간 및 치료 또는 임의의 연관된 질환에 대한 반응성 모두 전망을 위한 인자이다.

점안약, 특히 글루코코르티코이드 스테로이드 (glucocorticoid steroid) (가령, 프레드니솔론 아세테이트 (prednisolone acetate)) 및 동공 확장약 (pupil dilator), 또는 프레드니솔론 정제로 경구 요법은 포도막염에서 염증과 통증을 감소시키는데 이용되는 약물치료이다. 이에 더하여, 국소 조절마비제 (topical cycloplegic), 예를 들면, 아트로핀 (atropine) 또는 호마트로핀 (homatropine)이 이용될 수도 있다. 더욱 깊은 염증의 경우에, 스테로이드 또는 면역억제제의 경구 약물치료 또는 눈주위 주사 (periocular injection)가 이용된다. 또한, 대사길항 (antimetabolite) 약물, 예를 들면, 메토트렉사트 (methotrexate)가 포도막염의 불응성 또는 더욱 공격성 사례에 종종 이용된다. [Nussenblatt RB, Whitcup SM. (2004) Uveitis: Fundamentals and Clinical Practice (3rd edn), Mosby/Elsevier; 2004; Gery I, Nussenblatt RB, Chan CC, Caspi RR. Autoimmune diseases of the eye. The molecular pathology of autoimmune diseases. 2nd ed. New York, NY: Taylor and Francis; 2002:978-98].

허용되는 실험적 자가면역 포도막염 (EAU) 모형은 신경 망막 및 관련된 조직을 표적으로 하는 장기-특이적인, T-세포-매개된 자가면역 질환이고, 그리고 인간에서 자가면역 포도막염의 모형으로서 간주된다. 이것은 망막 항원 (retinal antigen)으로 쥐 또는 생쥐의 면역화 (immunization)에 의해 유도된다. EAU의 병리는 환자가 망막 항원에 대한 면역 반응을 나타내는 추정 자가면역 성격의 인간 포도막염 질환과 매우 유사하다 [Caspi RR, Silver PB, Luger D, Tang J, Cortes LM, Pennesi G, Mattapallil MJ, Chan CC. Mouse models of experimental autoimmune uveitis. Ophthalmic Res. 2008;40:169-74; Smith JR, Hart PH, Williams KA. Basic pathogenic mechanisms operating in experimental models of acute anterior uveitis. Immunol.Cell Biol. 1998;76, 497-512; Caspi RR. in Cohen, I. R. and Miller, A. (eds.), Animal Models for Autoimmune Diseases: A Guidebook, Academic Press p. 57-81. 1994].

본 발명의 요약

본 발명은 N⁶-(3-요오드벤질)-2-메틸아미노-9-[5-(메틸아미도)-β-D-리보푸라노실]-아데닌 (본 명세서에서, 이후 IB-MECA로 약칭됨)이 하기에서 효과적이라는 조사 결과에 기초된다:

- 이것은 동물 모형에서 실험적 자가면역 포도막염의 발달을 저해하였다;

- 이것은 실험적 자가면역 포도막염 (EAU)의 조직병리학적 스코어를 감소시켰다;

- 이것은 항원-특이적 T 세포 반응을 개선하였다.

이들 조사 결과에 기초하여, 예시적인 A₃AR 작동약으로서 기능하는 A₃ 아데노신 수용체 (A₃AR) 작동약, IB-MECA는 포도막염의 치료 또는 예방에 이용될 수 있는 것으로 예견되었다.

따라서 첫 번째 측면에 따라서, 본 발명에서는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 A₃AR 작동약의 용도를 제시한다.

두 번째 측면에 따라서, 본 발명에서는 포도막염을 치료하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 A₃AR 작동약의 일정량을 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 일정량은 포도막염을 치료하거나 예방하는데 효과적이다.

세 번째 측면에서, 본 발명에서는 포도막염을 치료하기 위한 제약학적 조성물을 제시하고, 상기 제약학적 조성물은 활성 성분으로서 일정량의 A₃AR 작동약 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 일정량의 상기 A₃AR 작동약은 상기 포도막염을 치료하는데 효과적이다.

구체예에 관한 상세한 설명

인지되는 바와 같이, 본 발명이 A₃AR 작동약을 이용한 포도막염의 치료 방법과 관련하여 하기 상세한 설명에서 기술되긴 하지만, 포도막염을 치료하기 위한 A₃AR 작동약의 용도, 그리고 상기 치료를 위한 A₃AR을 포함하는 임의의 제약학적 조성물 역시 포함하는 것으로 이해된다.

본 발명의 문맥에서, 용어 " 포도막염 "은 눈의 내부 부분의 염증, 특히 눈의 중간 층 (포도막)의 염증을 의미한다. 더욱 구체적으로, 포도막염은 홍채의 염증 (홍채염) 및 홍채와 모양체 (ciliary body)의 염증 (홍채 모양체염)을 비롯한 포도막계의 전반부의 염증인 전방 포도막염; 유리질 (vitreous)에서 염증인 중간 포도막염 (주변부 포도막염 또는 만성 모양체염); 그리고 맥락막 (choroid)의 염증 (맥락막염) 및 맥락막과 망막의 염증 (맥락망막염)을 비롯한 눈의 수정체 뒤에서 포도막계의 일부의 염증인 후방 포도막염뿐만 아니라 전체 포도막계에 영향을 주는 포도막염인 전체포도막염 또는 확산성 포도막염을 포함한다.

본 명세서에서, 용어 " 치료하는 " 또는 " 치료 " 등은 원하는 약리학적 및 생리학적 효과의 달성을 지칭하는데 이용된다. 효과는 눈의 내부 부분에서 염증 반응을 개선하거나 감소시키는 관점에서 치료적 및/또는 예로써, 눈 내부에 외상, 눈과 전신 감염 (바이러스성, 세균성, 기생충성 포도막염), 그리고 전신성 자가면역 질환 중에서 하나 또는 그 이상의 결과로써 눈의 내부 일부에서 염증이 발생할 소인이 있는 임의의 개체에서 눈의 내부 부분에서 염증의 발생을 예방하거나 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있다. 치료는 포유동물, 특히 인간에서 질환의 치료를 포함하는 것으로 이해된다.

본 발명의 문맥에서, 용어 "A ₃ 아데노신 수용체 작동약" (A₃AR 작동약)은 A₃ 아데노신 수용체 (A₃AR)에 특이적으로 결합하고, 따라서 상기 수용체를 완전하게 또는 부분적으로 활성화시킬 수 있는 임의의 분자를 지칭한다. A₃AR 작동약은 따라서, A₃AR의 결합과 활성화를 통해 주요한 효과를 발휘하는 분자이다. 이것은 투여되는 용량에서, 본질적으로 A₃AR에 결합하고 A₃AR만을 활성화시킨다는 것을 의미한다. 바람직한 구체예에서, A₃AR 작동약은 100 nM 이하, 전형적으로 50 nM 이하, 바람직하게는 20 nM 이하, 더욱 바람직하게는 10 nM 이하, 그리고 이상적으로 5 nM 이하의 범위에서 인간 A₃AR에 대한 결합 친화성 (binding affinity, K_i)을 갖는다. 특히 바람직하게는, A₃AR 작동약은 인간 A₃R에 대해 2 nM 이하, 바람직하게는 1 nM 이하의 K_i를 갖는다.

하지만, 일부 A₃AR 작동약은 또한, 더욱 낮은 친화성 (즉, 더욱 높은 Ki)으로 다른 수용체와 상호작용하고 이들 수용체를 활성화시킬 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 분자는 A₃AR에 대한 친화성이 임의의 다른 아데노신 수용체 (즉, A₁, A_2a와 A_2b)에 대한 친화성보다 적어도 3배 (즉, A₃AR에 대한 K_i가 적어도 3배 낮다), 바람직하게는 10배, 더욱 바람직하게는 20배, 가장 바람직하게는 적어도 50배 크면, 본 발명의 문맥에서 A₃AR 작동약 (즉, A₃AR의 결합과 상호작용을 통해 주요한 효과를 발휘하는 분자)으로 간주될 것이다.

인간 A₃AR에 대한 A₃AR 작동약의 친화성, 그리고 다른 인간 아데노신 수용체에 대한 이의 상대적 친화성은 다수의 검사법, 예를 들면, 결합 검사법에 의해 결정될 수 있다. 결합 검사법의 실례는 수용체를 내포하는 막을 제공하고, 그리고 결합된 방사성 작동약을 쫓아낼 수 있는 A₃AR 작동약의 능력을 측정하고 것; 개별 인간 아데노신 수용체를 전시하는 세포를 이용하고, 그리고 기능적 검사법에서, 하류 신호전달 사건 (downstream signaling event), 예를 들면, cAMP 수준의 증가 또는 감소를 통해 측정된 아데닐 시클라아제 (adenylate cyclase)에 대한 효과를 경우에 따라서 활성화시키거나 불활성화시키는 A₃AR 작동약의 능력을 측정하는 것 등을 포함한다. 명백하게, A₃AR 작동약의 혈액 수준이 A₁, A_2a와 A_2b 아데노신 수용체의 K_i의 수준에 근접하는 수준에 도달하도록 A₃AR 작동약의 투여 수준이 증가되면, A₃AR의 활성화에 더하여 이들 수용체의 활성화가 이런 투여 이후에 일어날 수 있다. 따라서 A₃AR 작동약은 바람직하게는, 혈액 수준이 본질적으로 A₃AR만 활성화되도록 하는 그와 같은 용량으로 투여된다.

일부 아데노신 A₃AR 작동약의 특징 및 이들의 제조 방법은 특히, US 5,688,774; US 5,773,423, US 5,573,772, US 5,443,836, US 6,048,865, WO 95/02604, WO 99/20284, WO 99/06053, WO 97/27173 및 WO 01/19360에서 상세하게 기술되고, 이들은 모두 본 발명에 참조로서 편입된다.

본 발명의 한 구체예에 따라, A₃AR 작동약은 아데노신 A₃AR의 결합과 활성화를 통해 주요한 효과를 발휘하고, 그리고 화학식 (I)의 범위 내에 속하는 퓨린 유도체인 화합물이다:

여기서,

- R ₁₁ 은 알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬 또는 시아노알킬 또는 하기 화학식 (II)의 기이고:

여기서:

- Y는 산소, 황 또는 CH₂이고;

- X ₁₁ 은 H, 알킬, R^eR^fNC(=O)- 또는 HOR^g-이고, 여기서

- R ^e 와 R ^f 는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 알킬, 아미노, 할로알킬, 아미노알킬, BOC-아미노알킬, 그리고 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 함께 연결되어 2개 내지 5개 탄소 원자를 내포하는 헤테로환상 고리를 형성하고; 그리고

- R ^g 는 알킬, 아미노, 할로알킬, 아미노알킬, BOC-아미노알킬, 그리고 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;

- X ₁₂ 는 H, 히드록실, 알킬아미노, 알킬아미도 또는 히드록시알킬이고;

- X ₁₃ 과 X ₁₄ 는 독립적으로 수소, 히드록실, 아미노, 아미도, 아지도, 할로, 알킬, 알콕시, 카르복시, 니트릴로, 니트로, 트리플루오르, 아릴, 알크아릴, 티오, 티오에스테르, 티오에테르, -OCOPh, -OC(=S)OPh이거나, 또는 X ₁₃ 과 X ₁₄ 둘 모두 >C=S에 연결되어 5-원 고리를 형성하는 산소이거나, 또는 X ₁₂ 와 X ₁₃ 은 화학식 (III)의 고리를 형성하고:

여기서 R'과 R''는 독립적으로 알킬 기를 나타내고;

- R ₁₂ 는 수소, 할로, 알킬에테르, 아미노, 히드라지도, 알킬아미노, 알콕시, 티오알콕시, 피리딜티오, 알케닐; 알키닐, 티오, 그리고 알킬티오로 구성된 군에서 선택되고; 그리고

- R ₁₃ 은 화학식 -NR₁₅R₁₆의 기이고, 여기서

- R ₁₅ 는 수소 원자, 또는 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴-NH-C(Z)-에서 선택되는 기이고, Z는 O, S, 또는 NR^a이고, R ^e 는 전술한 의미를 갖고; 여기서 R₁₅가 수소일 때,

- R ₁₆ 은 R-과 S-1-페닐에틸, 벤질, 치환되지 않거나 알킬, 아미노, 할로, 할로알킬, 니트로, 히드록실, 아세토아미도, 알콕시, 그리고 설폰산 또는 이의 염으로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 하나 또는 그 이상의 위치에서 치환된 페닐에틸 또는 아닐리드 기; 벤조디옥산메틸, 푸르푸릴, L-프로필알라닐-아미노벤질, β-알라닐아미노-벤질, T-BOC-β-알라닐아미노벤질, 페닐아미노, 카르바모일, 페녹시 또는 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고; 또는 R ₁₆ 은 하기 화학식의 기이고:

또는 R ₁₅ 가 알킬 또는 아릴-NH-C(Z)-일 때, R ₁₆ 은 헤테로아릴-NR^a-C(Z)-, 헤테로아릴-C(Z)-, 알크아릴-NR^a-C(Z)-, 알크아릴-C(Z)-, 아릴-NR-C(Z)- 및 아릴-C(Z)-이고; Z는 산소, 설포 또는 아민으로 구성된 군에서 선택된다.

예시적인 A₃AR 작동약 (US 5,688,774에서, 칼럼 4, 라인 67-칼럼 6, 라인 16; 칼럼 5, 라인 40-45; 칼럼 6, 라인 21-42; 칼럼 7, 라인 1-11; 칼럼 7, 라인 34-36; 그리고 칼럼 7, 라인 60-61에서 개시됨):

N⁶-(3-요오드벤질)-9-메틸아데닌;

N⁶-(3-요오드벤질)-9-히드록시에틸아데닌;

R―N⁶-(3-요오드벤질)-9-(2,3-디히드록시프로필)아데닌;

S―N⁶-(3-요오드벤질)-9-(2,3-디히드록시프로필)아데닌;

N⁶-(3-요오드벤질아데닌-9-일)아세트산;

N⁶-(3-요오드벤질)-9-(3-시아노프로필)아데닌;

2-클로로-N⁶-(3-요오드벤질)-9-메틸아데닌;

2-아미노-N⁶-(3-요오드벤질)-9-메틸아데닌;

2-히드라지도-N⁶-(3-요오드벤질)-9-메틸아데닌;

N⁶-(3-요오드벤질)-2-메틸아미노-9-메틸아데닌;

2-디메틸아미노-N⁶-(3-요오드벤질)-9-메틸아데닌;

N⁶-(3-요오드벤질)-9-메틸-2-프로필아미노아데닌;

2-헥실아미노-N⁶-(3-요오드벤질)-9-메틸아데닌;

N⁶-(3-요오드벤질)-2-메톡시-9-메틸아데닌;

N⁶-(3-요오드벤질)-9-메틸-2-메틸티오아데닌;

N⁶-(3-요오드벤질)-9-메틸-2-(4-피리딜티오)아데닌;

(1S, 2R, 3S, 4R)-4-(6-아미노-2-페닐에틸아미노-9H-퓨린-9-일)시클로펜탄-1,2,3-트리올;

(1S, 2R, 3S, 4R)-4-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일) 시클로펜탄-1,2,3-트리올;

(±)-9-[2α,3α-디히드록시-4β-(N-메틸카르바모일)시클로펜트-1β-일)]-N⁶-(3-요오드벤질)-아데닌;

2-클로로-9-(2'-아미노-2',3'-디데옥시-β-D-5'-메틸-아라비노-푸론아미도)-N⁶-(3-요오드벤질)아데닌;

2-클로로-9-(2',3'-디데옥시-2'-플루오르-β-D-5'-메틸-아라비노 푸론아미도)-N⁶-(3-요오드벤질)아데닌;

9-(2-아세틸-3-데옥시-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-2-클로로-N⁶(3-요오드벤질)아데닌;

2-클로로-9-(3-데옥시-2-메탄설포닐-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N⁶-(3-요오드벤질)아데닌;

2-클로로-9-(3-데옥시-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N⁶-(3-요오드벤질)아데닌;

2-클로로-9-(3,5-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록실-β-D-5-리보푸라노실)-N⁶-(3-요오드벤질)아데닌;

2-클로로-9-(2',3'-O-티오카르보닐-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N⁶-(3-요오드벤질)아데닌;

9-(2-페녹시티오카르보닐-3-데옥시-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-2-클로로-N⁶-(3-요오드벤질)아데닌;

1-(6-벤질아미노-9H-퓨린-9-일)-1-데옥시-N,4-디메틸-β-D-리보푸라노시드우론아미드;

2-클로로-9-(2,3-디데옥시-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N⁶ 벤질아데닌;

2-클로로-9-(2'-아지도-2',3'-디데옥시-β-D-5'-메틸-아라비노-푸론아미도)- N⁶-벤질아데닌;

2-클로로-9-(β-D-에리트로푸라노시드)-N⁶-(3-요오드벤질)아데닌;

N⁶-(벤조디옥산메틸)아데노신;

1-(6-푸르푸릴아미노-9H-퓨린-9-일)-1-데옥시-N-메틸-β-D-리보푸라노시드우론아미드;

N⁶-[3-(L-프롤릴아미노)벤질]아데노신-5'-N-메틸우론아미드;

N⁶-[3-(β-알라닐아미노)벤질]아데노신-5'-N-메틸우론아미드;

N⁶-[3-(N-T-Boc-β-알라닐아미노)벤질]아데노신-5'-N-메틸우론아미드

6-(N'-페닐히드라지닐)퓨린-9-β-리보푸라노시드-5'-N-메틸우론아미드;

6-(O-페닐히드록실아미노)퓨린-9-β-리보푸라노시드-5'-N-메틸우론아미드;

9-(β-D-2',3'-디데옥시에리트로푸라노실)-N⁶-[(3-β-알라닐아미노)벤질]아데노신;

9-(β-D-에리트로푸라노시드)-2-메틸아미노-N⁶-(3-요오드벤질)아데닌;

2-클로로-N-(3-요오드벤질)-9-(2-테트라히드로푸릴)-9H-퓨린-6-아민;

2-클로로-(2'-데옥시-6'-티오-L-아라비노실)아데닌; 그리고

2-클로로-(6'-티오-L-아라비노실)아데닌.

US 5,773,423에서 개시된 다른 예시적인 A₃AR 작동약은 하기 화학식의 화합물이다:

여기서

X ₁ 은 R^aR^bNC(=O)이고, 여기서 R ^a 와 R ^b 는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, C₁-C₁₀ 알킬, 아미노, C₁-C₁₀ 할로알킬, C₁-C₁₀ 아미노알킬, 그리고 C₃-C₁₀ 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R ₂ 는 수소, 할로, C₁-C₁₀ 알키옥시, 아미노, C₂-C₁₀ 알케닐, 그리고 C₂-C₁₀ 알키닐로 구성된 군에서 선택되고; 그리고

R ₅ 는 R-과 S-1-페닐에틸, 치환되지 않은 벤질 기, 그리고 C₁-C₁₀ 알킬, 아미노, 할로, C₁-C₁₀ 할로알킬, 니트로, 히드록시, 아세트아미도, C₁-C₁₀ 알콕시, 그리고 설포로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 하나 또는 그 이상의 위치에서 치환된 벤질 기로 구성된 군에서 선택된다.

더욱 특정한 화합물에는 R ^a 와 R ^b 가 동일하거나 상이할 수 있고 특히, R ₂ 가 수소 또는 할로, 특히 수소일 때 수소와 C₁-C₁₀ 알킬로 구성된 군에서 선택되는 상기 화학식의 화합물이 포함된다.

추가의 특정한 화합물은 특히, R ₅ 가 치환되지 않은 벤질일 때 R ^a 가 수소이고 R ₂ 가 수소인 화합물이다.

더욱 특정한 화합물은 R ^b 가 C₁-C₁₀ 알킬 또는 C₃-C₁₀ 시클로알킬, 특히 C₁-C₁₀ 알킬, 그리고 더욱 구체적으로 메틸인 화합물이다.

특히 특정한 화합물은 R ^a 가 수소이고, R ^b 가 C₁-C₁₀ 알킬 또는 C₃-C₁₀ 시클로알킬이고, 그리고 R ₅ 가 R- 또는 S-1-페닐에틸, 또는 할로, 아미노, 아세트아미도, C₁-C₁₀ 할로알킬, 그리고 설포로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 하나 또는 그 이상의 위치에서 치환된 벤질인 화합물이고, 여기서 설포 유도체는 염, 예를 들면, 트리에틸암모늄 염이다.

특히 바람직한 화합물의 실례는 IB-MECA (US 5,773,423에서 개시됨)이다. 이에 더하여, R ₂ 가 화학식 R^d-C=C-의 C₂-C₁₀ 알케닐렌이고, 여기서 R ^d 가 C₁-C₈ 알킬인 화합물 역시 US 5,773,423에서 특히 주목된다.

또한, 특정한 화합물은 R ₂ 가 수소가 아닌 화합물, 특히 R ₂ 가 할로, C₁-C₁₀ 알킬아미노, 또는 C₁-C₁₀ 알킬티오인 화합물, 그리고 더욱 바람직하게는, 부가적으로 R ^a 가 수소일 때, R ^b 가 C₁-C₁₀ 알킬이고, 및/또는 R ₅ 가 치환된 벤질인 화합물이다.

US 5,773,423에서 개시된 추가의 예시적인 A₃AR 작동약은 하기 화학식을 갖는 변형된 크산틴-7-리보시드이다:

여기서

X는 O이고;

R ₆ 은 R^aR^bNC(=O)이고, 여기서 R ^a 와 R ^b 는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, C₁-C₁₀ 알킬, 아미노, C₁-C₁₀ 할로알킬, C₁-C₁₀ 아미노알킬, 그리고 C₃-C₁₀ 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R ₇ 과 R ₈ 은 동일하거나 상이할 수 있고 C₁-C₁₀ 알킬, R-과 S-1-페닐에틸, 치환되지 않은 벤질 기, 그리고 C₁-C₁₀ 알킬, 아미노, 할로, C₁-C₁₀ 할로알킬, 니트로, 히드록시, 아세트아미도, C₁-C₁₀ 알콕시, 그리고 설포로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 하나 또는 그 이상의 위치에서 치환된 벤질 기로 구성된 군에서 선택되고; 그리고

R ₉ 는 할로, 벤질, 페닐, 그리고 C₃-C₁₀ 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된다.

WO 99/06053에서는 실시예 19-33에서, 하기에서 선택되는 화합물을 개시한다:

N⁶-(4-비페닐-카르보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(2,4-디클로로벤질-카르보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(4-메톡시페닐-카르보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(4-클로로페닐-카르보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(페닐-카르보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(벤질카르바모일아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(4-설폰아미도-페닐카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(4-아세틸-페닐카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-((R)-α-페닐에틸카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-((S)-α-페닐에틸카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(5-메틸-이속사졸-3-일-카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(l,3,4-티아디아졸-2-일-카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(4-n-프로폭시-페닐카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-비스-(4-니트로페닐카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드; 그리고

N⁶-비스-(5-클로로-피리딘-2-일-카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드.

더욱 특정하게 개시된 화합물에는 하기가 포함된다:

2-클로로-N⁶-(3-요오드벤질)-9-[5-(메틸아미도)-β-D-리보푸라노실]-아데닌, 일명 2-클로로-N⁶-(3-요오드벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 또는 약어로 Cl-IB-MECA;

N⁶-(3-요오드벤질)-2-메틸아미노-9-[5-(메틸아미도)-β-D-리보푸라노실]-아데닌, 일명 N⁶-(3-요오드벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 또는 일명 1-데옥시-1-[6-[[(3-요오드페닐)메틸]아미노]-9H-퓨린-9-일]-N-메틸-D-리보푸란우론아미드 또는 약어로 IB-MECA;

N⁶-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신 (APNEA);

N⁶-(4-아미노-3-요오드벤질) 아데노신- 5'-(N-메틸우론아미드) (AB-MECA).

IB-MECA는 본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물이다.

상기 정의된 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 염 역시 본 발명에 포함된다. 본 발명에 이용된 화합물의 " 생리학적으로 허용되는 염 "을 지칭할 때, 이것은 당분야에 공지된 방법에 의해 제조되는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 바륨 암모늄 및 프로타민 아연 염을 비롯하여, 임의의 비-독성 알칼리 금속, 알칼리성 토류 금속, 그리고 제약 업계에서 통상적으로 이용되는 암모늄 염을 의미한다. 상기 용어는 또한, 비-독성 산 부가염 ( acid addition salt )을 포함하고, 이들은 일반적으로, 본 발명의 화합물을 적절한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조된다. 산 부가염은 유리 염기 (free base)의 생리학적 효능과 정성적 성질을 유지하고, 그리고 독성이 아니거나, 또는 달리 바람직한 것들이다. 실례에는 특히, 광산, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등으로부터 유래된 산이 포함된다. 유기 산에는 특히, 타르타르산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 말산, 말론산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 글리콜산, 글루콘산, 피루브산, 숙시닉 살리실산 및 아릴설폰산, 예를 들면, p-톨루엔설폰산이 포함된다.

본 발명의 문맥에서, 용어 " 효과량 " 또는 " 효과적인 양 "은 포도막염이 발병할 소인이 있거나 포도막염이 이미 발병한 개체에서 포도막염을 예방하거나 치료하는 일정량의 A₃AR 작동약을 지칭한다. "효과량"은 복수의 검사 개체에 다양한 양의 A₃AR 작동약을 투여하고, 이후 생리학적 반응 (가령, 여러 치료 유익한 효과를 합동시키는 통합된 "SS 지수")을 양의 함수로서 플롯팅 (plotting)함으로써, 본 발명에 따라서 쉽게 결정될 수 있다. 대안으로, 효과량은 때때로, 적절한 동물 모형에서 수행된 실험, 그 이후 복수의 변환 방법 중에서 한 가지를 이용한 인간에 외삽 (extrapolating)을 통해 결정되거나; 또는 시간의 흐름에서 혈장 농도 (plasma concentration) 또는 혈장 농도의 곡선 아래 면적 (area under the curve, AUC)을 측정하고, 그리고 필적하는 혈장 농도 또는 AUC를 산출하기 위한 효과 투여량 (effective dose)을 계산함으로써 결정될 수도 있다. 알려진 바와 같이, 효과량은 다양한 인자, 예를 들면, 투여 양식 (가령, 경구 투여는 소정의 혈장 수준 또는 AUC를 달성하기 위해 정맥내 투여보다 높은 투여량을 필요로 할 수 있다); 개체의 연령, 체중, 체표면적, 성별, 건강 상태 및 유전적 인자; 다른 투여된 약물 등에 좌우될 수 있다.

하기에서, 달리 지시되지 않으면, 용량 (dosage)은 중량/㎏으로 표시되는데, 이것은 각 투여에서 치료된 개체의 체중 ㎏당 투여된 A₃AR 작동약 (가령, IB-MECA)의 중량을 의미한다. 가령, ㎎/㎏ 및 ㎍(microgram)/㎏은 각각, 치료된 개체의 체중 ㎏당 밀리그램 단위의 투여된 작용제 및 마이크로그램 단위의 투여된 작용제를 의미한다.

효과량은 바람직하게는 대략 1 ㎎/체중 ㎏ 이하, 특히 대략 500 ㎍/㎏ 이하, 또는 심지어 대략 200 ㎍/체중 ㎏ 이하, 또는 때때로, 대략 100 ㎍/체중 ㎏ 이하 또는 심지어 대략 50 ㎍/체중 ㎏ 이하이다. IB-MECA와 관련하여, 효과량은 바람직하게는 하루 1회 투여의 경우에, 각 투약마다 5 ㎎ 이하 (즉, 평균 개체 체중을 대략 70 kg으로 가정하면, 대략 70 ㎍/체중 ㎏ 이하의 투여량), 그리고 하루 2회 투여의 경우에, 각 투약마다 대략 4 ㎎ 이하 (즉, 대략 57 ㎍/체중 ㎏ 이하)이다. IB-MECA의 투여량은 더욱 바람직하게는 하루 1회 또는 2회 투여의 경우에, 각 투약마다 대략 2 ㎎ 이하, 전형적으로 각 투약마다 대략 0.1 내지 1 ㎎ (체중당 상응하는 용량 (중량)은 각각, 대략 29 ㎍/㎏ 및 대략 1.5-15 ㎍/체중 ㎏)이다.

개체에 A₃AR 작동약의 투여는 특정한 투여 방식에 적합한 제형을 형성하기 위한 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 이루어질 수 있다. 이러한 제형은 따라서, 병든 개체에 투여되는 조성물에 이용되는 A₃AR 작동약의 물리적 형태이다.

투여가 경구인 경우에, 담체는 경구 투여에 적합한 제형의 조제를 위해 허용되는 것이다. 투여가 국소인 경우에, 담체는 국소 투여에 적합한 제형의 조제를 위해 허용되는 것인데, 국소 투여의 한 가지 실례는 예로써, 점안약의 형태로 눈 투여이다.

용어 " 제약학적으로 허용되는 담체" 는 A₃AR 작동약과 반응하지 않고, 그리고 희석제 또는 담체로서, 또는 제제에 형상 또는 경도 (consistency)를 제공하기 위해 제제에 첨가될 수 있는 비활성 비-독성 물질 중에서 임의의 한 가지를 의미한다.

경구 제제는 알약, 캡슐, 시럽, 에멀젼, 방향족 분말, 그리고 다른 다양한 형상의 형태일 수 있다. 담체는 때때로, 제제의 원하는 형상에 기초하여 선택된다. 또한, 담체는 때때로, 활성 성분의 표적 조직으로의 전달 또는 침투를 향상시키고, 약물의 안정성을 향상시키고, 제거 속도 (clearance rate)을 늦추고, 느린 방출 성질을 부여하고, 원치 않는 부작용을 감소시키는 등과 같은 효과를 갖는다. 담체는 또한, 제제에 식용가능 풍미 (edible flavor) 등을 제공하기 위해, 제제를 안정화시키는 물질 (가령, 보존제)일 수 있다. 담체는 전통적으로 이용되는 것들 중에서 한 가지일 수 있고, 그리고 화학적-물리적 고려 대상, 예를 들면, 용해성 및 A₃AR 작동약과의 반응성 부족에 의해, 그리고 투여 루트에 의해서만 한정된다. 담체에는 첨가제, 착색제, 희석제, 완충제, 붕괴제, 습윤제, 보존제, 풍미제, 그리고 약리학적으로 양립하는 담체가 포함될 수 있다. 이에 더하여, 담체는 어쥬번트일 수 있는데, 이것은 정의에 의해, 예측가능한 방식으로 활성 성분의 작용에 영향을 주는 물질이다.

경구 투여에 적합한 담체의 전형적인 실례는 (a) 적절한 액체, 예를 들면, Cremophor RH40, 또는 메틸셀룰로오스 (가령, Methocel A4M Premium)에서 현탁액 또는 에멀젼; (b) 캡슐 (가령, 예로써 계면활성제, 윤활제, 그리고 비활성 충전제를 내포하는 통상의 경성 또는 연성-껍질 젤라틴 타입), 정제, 마름모꼴정제 (여기서 활성 물질은 풍미제, 예를 들면, 수크로오스와 아카시아 또는 트래거캔스 내에 있거나, 또는 활성 물질은 비활성 기부 (inert base), 예를 들면, 젤라틴과 글리세린 내에 있다), 그리고 트로키, 이들 각각은 고체 또는 과립으로서 미리 결정된 양의 트래거캔스를 내포한다; (c) 분말; (d) 전형적으로 용해 증강제 (solubilizing enhancing agent)와 합동될 때 용액; (e) 리포좀 제제 등을 포함한다.

A₃AR 작동약, IB-MECA의 경구 투여 형태에 대한 한 가지 무제한적 실례는 정제 형태로 조제된 하기 성분과 양을 포함한다:

IB - MECA 정제

	성분	양 (mg)
과립내	IB-MECA	1.000
	사전젤라틴화된 전분	10.00
	크로스카르멜로스 나트륨	2.000
	락토오스 일수화물 310	64.25
	미세결정성 셀룰로오스	20.00
과립외	크로스카르멜로스 나트륨	2.000
과립외	스테아르산마그네슘	0.7500
	총합	100.00
코팅	Opadry White	3.000
코팅	총합	103.0

국소 제제는 안과용 에멀젼 또는 용액 (가령, 점안약), 안과용 겔 또는 안과용 연고 또는 유성 로션이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 국소 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. A₃AR 작동약의 국소 투여는 또한, 적절한 약물 내포 층에 A₃AR 작동약을 운반하고 눈꺼풀 (eyelid)의 정상에 배치되는 안과용 패치 (ophthalmic patch), 그리고 A₃AR 작동약을 내포하고 하위 또는 상위 결막 주머니 (conjunctival sacs) 내로 배치되는 장치인 눈 삽입물의 이용을 포함한다 (참조: WO0059420).

점안약은 A₃AR 작동약을 무균 수성 용액, 예를 들면, 염수, 완충 용액 등에 현탁시킴으로써, 또는 이용에 앞서 용해되는 분말 조성물을 화합시킴으로써 제조될 수 있다. IB-MECA가 물 용해성이 아니기 때문에, IB-MECA를 포함하는 액상 제제를 제조할 때, 용액 내에 IB-MECA를 유지시키기 위해 유화제, 계면활성제, 용해 증강제 등의 이용이 필요할 지도 모른다는 점에 주목한다.

다른 첨가제, 예를 들면, 등장성화제 (가령, 염화나트륨 등), 완충제 (가령, 붕산, 나트륨 일수소 인산염, 나트륨 이수소 인산염 등), 보존제 (가령, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 클로로부탄올 등), 농후제 (가령, 당류, 예를 들면, 락토오스, 만니톨, 말토오스 등; 가령, 히알루론산 또는 이의 염, 예를 들면, 히알루론산나트륨, 히알루론산칼륨 등; 가령, 무코다당류 (mucopolysaccharide), 예를 들면, 황산콘드로이틴 (chondroitin sulfate) 등; 가령, 폴리아크릴산나트륨, 카르복시비닐 중합체, 가교연결된 폴리아크릴산염 등)가 점안약 내에 포함될 수 있다.

눈 연고는 A₃AR 작동약을 기부 (base) 내로 혼합함으로써 제조될 수 있다. 눈 연고를 위한 기부의 실례에는 바셀린 (petrolatum), 셀렌 (selen) 50, 플라스티베이스 (Plastibase), 마크로골 (macrogol) 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 발명의 제제에 이용될 수 있는 일부 예시적인 안과용 점성 증강제 (viscosity enhancer)에는 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨; 메틸셀룰로오스; 히드록시프로필 셀룰로오스; 히드록시프로필메틸 셀룰로오스; 히드록시에틸 셀룰로오스; 폴리에틸렌 글리콜 300; 폴리에틸렌 글리콜 400; 폴리비닐 알코올; 그리고 프로비돈이 포함된다.

일부 자연 산물, 예를 들면, 비굼 (veegum), 알긴산염, 산탄 검 (xanthan gum), 젤라틴, 아카시아 및 트래거캔스 역시 안과용 용액의 점성을 증가시키는데 이용될 수 있다.

긴장성 (tonicity)은 중요한데, 그 이유는 저장성 점안약이 각막의 부종을 유발하고, 그리고 고장성 점안약이 각막의 변형 (deformation)을 유발하기 때문이다. 이상적인 긴장성은 대략 300 mOsM이다. 긴장성은 당업자에게 공지된, Remington: The Science and Practice of Pharmacy에 기술된 방법에 의해 달성될 수 있다.

추가의 투여 루트에는 비경구 투여 (피하, 근육내와 정맥내, 동맥내, 복막내 및 비내 포함) 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 명세서에서, 단수 표현은 문맥에서 명백하게 달리 지시되지 않으면, 단수 지시 대상뿐만 아니라 복수 지시 대상을 포함한다. 가령, 용어 " A ₃ AR 작동약 " 은 A₃AR에 특이적으로 결합하고, 따라서 상기 수용체를 완전하게 또는 부분적으로 활성화시킬 수 있는 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함한다.

게다가, 본 명세서에서, 용어 " 포함하는 "은 조성물이 열거된 활성 작용제, 다시 말하면, A₃AR 작동약을 포함하지만, 다른 원소, 예를 들면, 생리학적으로 허용되는 담체와 부형제 및 기타 활성 작용제를 배제하지 않는다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 " 본질적으로 구성되는 "은 열거된 원소를 포함하지만 포도막염의 치료에 대한 본질적인 유의성 (essential significance)을 가질 수 있는 다른 원소를 배제하는 조성물을 정의하는데 이용된다. 따라서 " 구성되는 "은 다른 원소 중에서 미량 이상의 원소를 배제시키는 것을 의미할 것이다. 이들 연결 용어 (transition term) 각각에 의해 정의된 구체예는 본 발명의 범위 내에 있다.

게다가, 예로써 A₃AR 작동약을 활성 성분으로서 포함하는 조성물을 구성하는 원소의 양 또는 범위를 언급할 때, 모든 수치 값 (numerical value)은 규정된 값으로부터 20%까지, 때때로 10%까지 (+) 또는 (-) 변동하는 근사치이다. 비록 항상 명백하게 규정되지는 않는다 할지라도, 모든 수치적 지정은 용어 " 대략 "이 선행하는 것으로 이해된다.

본 발명은 본 발명에 따라 수행된 실험에 관한 하기의 설명에서 예시될 것이다. 이들 실시예는 한정이 아닌 예시의 성격으로 의도되는 것으로 이해된다. 명백하게, 이들 실시예의 많은 개변이 상기 교시에 비추어 가능하다. 이런 이유로, 첨부된 특허청구범위의 범위 내에서, 본 발명은 하기에 특정하게 기술된 것이 아닌 무수히 가능한 방법으로 실시될 수 있는 것으로 이해된다.

도면의 간단한 설명
본 발명을 이해하고 본 발명이 실제로 어떻게 실시되는 지를 살펴보기 위해, 구체예가 첨부된 도면과 관련하여, 단지 무제한적 실례로써 여기에 기술될 것이다:
도 1은 코드명 CF101로 확인되는 IB-MECA가 EAU의 발달을 저해한다는 것을 보여주는 막대그래프이다.
도 2는 코드명 CF101로 확인되는 IB-MECA가 EAU의 조직병리학적 스코어를 감소시킨다는 것을 보여주는 막대그래프이다.
도 3은 코드명 CF101로 확인되는 IB-MECA가 항원-특이적 T 세포 반응을 개선한다는 것을 보여주는 막대그래프이다.

일부 무제한적 실례에 관한 설명

포도막염의 발달에 대한 IB-MECA의 효과

재료 & 방법

이용된 A₃AR 작동약은 1-데옥시-1-[6-[[(3-요오드페닐)메틸]아미노]-9H-퓨린-9-일]-N-메틸-D-리보푸란우론아미드 또는 N⁶-(3-요오드벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (IB-MECA)로 알려져 있는 임상 등급의 화합물이었는데, 이것은 우수의약품 임상시험 관리기준 (good clinical practice, GMP) 하에 Albany Molecular Research Inc, Albany, NY, USA에 의해 Can-Fite BioPharma를 위해 합성되었다. IB-MECA의 10 μM의 저장 용액 (stock solution)은 디메틸설폭시드 (DMSO)에서 제조되고 RPMI 매체에서 더욱 희석되었다.

실험적 급성 포도막염 (EAU)은 2.5 mg/㎖까지 결핵균 (Mycobacterium tuberculosis) H37RA으로 보충된 불완전 프레운드 어쥬번트 (incomplete Freund's adjuvant)에서 망막 항원 광수용기간 (interphotoreceptor) 레티노이드-결합 단백질 (IRPB, 생쥐당 200㎍)의 에멀젼으로 C57BL/6j 생쥐를 넓적다리와 꼬리의 기부에서 피하 면역화시킴으로써 유도되었다. 이에 더하여, 백일해 독소 (Pertussis toxin) (300 ng/생쥐)가 복막내 주입되었다.

IB-MECA (oz당 10 ㎍/㎏ (Patent Office), 하루 2회)로 경구 치료는 면역화후 7일자에 시작되었다. 질병 강도 (disease intensity)는 면역화후 16일자와 20일자에서 동공 확장 (pupil dilatation) 시에 검안경검사 (funduscopy)에 의해 채점되었다. 스코어는 하기와 같이 부여되었다: 0 - 변화 없음; 0.5 - 미미함. 소수 (1-2) 매우 작음. 주변 국소 병소, 최소 맥관염/유리체염; 1 - 경미한 맥관염, <5 작은 국소 병소, ≤1 선형 병소; 2-복수 (>5) 맥락망막 병소 및/또는 침윤; 중증도 맥관염 (큰 크기, 두꺼운 벽, 침윤); 소수의 선형 병소 (<5).

연구 종결 시에, 새로 적출된 눈은 인산염-완충된 글루타르알데히드에 고정되고, 헤마톡실린 (hematoxylin)과 에오신 (eosin)으로 염색되고, 그리고 병리학적 분석이 실행되었다. 조직학적 심각도 (histological severity)는 눈에서 세포 침윤, 맥관염, 육아종 형성, 망막과 맥락막에서 광수용기 세포 손상 및 망막 박리의 정도에 기초하여 0-4의 등급으로 매겨졌다.

T 세포의 항원-특이적 반응에 대한 IB-MECA의 면역학적 효과를 탐구하기 위하여, 시험관내 항원-주동된 증식 검사가 수행되었다. 배수 림프절 (drain lymph node) (서혜 (inguinal)와 장골 (iliac))은 운반제와 IB-MECA 치료된 군 둘 모두로부터 IRBP 면역화된 쥐로부터 수집되었다. 이들 세포는 등급화된 분량의 IRBP (0.2-20 ㎍/ml)의 존재에서 48시간 동안 배양되고, 그리고 ³[H]-티미딘 함입 검사에 의해 증식이 평가되었다.

결과

도 1에서는 상기 도면에서 코드명 CF101로 확인된 IB-MECA 치료가 검안경검사 스코어 (fundoscopy score)를 면역화후 16일자에 91% 및 20일자에 49.4% 저해한다는 것을 증명하다.

더 나아가, 도 2에서는 상기 도면에서 코드명 CF101으로 확인되는 IB-MECA 치료가 운반제-치료된 군에 비하여 병리학적 스코어를 53% 저해한다는 것을 증명하고, 이것은 상기 검안경검사의 관찰 결과를 뒷받침한다.

운반제-치료된 동물로부터 유래된 세포에서 IRBP에 대한 상승된 T 세포 반응이 관찰되는 반면, IB-MECA 치료된 동물로부터 유래된 세포는 도 3 (IB-MECA는 상기 도면에서 코드명 CF101으로 확인된다)에 도시된 바와 같이, 상기 특정한 작동약에 대한 온건한 반응을 보였다.

종합하면, IB-MECA는 EAU의 임상적 및 병리학적 스코어의 발생을 반전시키고 연관된 항원-특이적 증식 반응을 저해하였다.

Claims

개체에서 포도막염의 치료를 위한 A₃AR 작동약의 용도.
청구항 1에 있어서, 개체에 A₃AR 작동약의 경구 투여에 적합한 제형 (dosage form)으로 이용되는 것을 특징으로 하는 용도.
청구항 2에 있어서, 하루 2회 A₃AR 작동약의 경구 투여를 위한 제형으로 이용되는 것을 특징으로 하는 용도.
청구항 1에 있어서, 상기 개체에 A₃AR 작동약의 국소 투여에 적합한 제형으로 이용되는 것을 특징으로 하는 용도.
청구항 4에 있어서, 개체의 눈에 A₃AR 작동약의 국소 투여에 적합한 제형으로 이용되는 것을 특징으로 하는 용도.
청구항 5에 있어서, A₃AR 작동약은 점안약의 형태로 조제되는 것을 특징으로 하는 용도.
청구항 1 내지 6중 어느 한 항에 있어서, A₃AR 작동약은 N⁶-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신 (APNEA), N⁶-(4-아미노-3-요오드벤질) 아데노신-5'-(N-메틸우론아미드) (AB-MECA), N⁶-(3-요오드벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (IB-MECA) 및 2-클로로-N⁶-(3-요오드벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (Cl-IB-MECA)로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
청구항 7에 있어서, A₃AR 작동약은 IB-MECA인 것을 특징으로 하는 용도.
포도막염을 치료하는 방법에 있어서, A₃ 아데노신 수용체 (A₃AR) 작동약의 일정량을 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 일정량은 포도막염을 치료하거나 예방하는데 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 9에 있어서, A₃AR 작동약은 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 10에 있어서, A₃AR 작동약은 하루 2회 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 9에 있어서, A₃AR 작동약은 상기 개체에 국소 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 12에 있어서, A₃AR 작동약은 개체의 눈에 국소 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 13에 있어서, A₃AR 작동약은 점안약의 형태로 개체의 눈에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 9 내지 14중 어느 한 항에 있어서, A₃AR 작동약은 N⁶-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신 (APNEA), N⁶-(4-아미노-3-요오드벤질) 아데노신-5'-(N-메틸우론아미드) (AB-MECA), N⁶-(3-요오드벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (IB-MECA) 및 2-클로로-N⁶-(3-요오드벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (Cl-IB-MECA)로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 15에 있어서, A₃AR 작동약은 IB-MECA인 것을 특징으로 하는 방법.
포도막염을 치료하기 위한 제약학적 조성물에 있어서, 활성 성분으로서 일정량의 A₃AR 작동약 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 일정량의 A₃AR 작동약은 포도막염을 치료하는데 효과적인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
청구항 17에 있어서, 생리학적으로 허용되는 담체는 A₃AR 작동약의 경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
청구항 18에 있어서, A₃AR 작동약은 하루 2회 경구 투여에 적합한 양으로 있는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
청구항 17에 있어서, 생리학적으로 허용되는 담체는 A₃AR 작동약의 국소 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
청구항 20에 있어서, 눈에 A₃R 작동약의 국소 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
청구항 21에 있어서, 점안약의 형태인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
청구항 17 내지 22중 어느 한 항에 있어서, A₃AR 작동약은 N⁶-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신 (APNEA), N⁶-(4-아미노-3-요오드벤질) 아데노신-5'-(N-메틸우론아미드) (AB-MECA), N⁶-(3-요오드벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (IB-MECA) 및 2-클로로-N⁶-(3-요오드벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (Cl-IB-MECA)로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
청구항 23에 있어서, 상기 A₃AR 작동약은 IB-MECA인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.