KR101037095B1

KR101037095B1 - 건성안 장애의 치료를 위한 아데노신 ａ3 수용체 아고니스트

Info

Publication number: KR101037095B1
Application number: KR1020087020322A
Authority: KR
Inventors: 니나 피쉬맨; 타티아나 레이트블레트
Original assignee: 캔-파이트 바이오파마 리미티드
Priority date: 2006-01-27
Filing date: 2006-02-01
Publication date: 2011-05-26
Also published as: CN101365430A; WO2007086044A1; AU2006336834A1; IL191271A; AU2006336834B2; JP2013032396A; IL191271A0; CN101365430B; BRPI0621052A2; JP5185139B2; JP2009524647A; KR20080090517A; CA2622975C; EP1976494A1; CA2622975A1

Abstract

본 발명은 건성안을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 이 방법은 건성안의 약리학적 임상증상 및 증세를 보이는 개인에게 A3 수용체 (A₃AR) 아고니스트를 제공한다. A₃AR 아고니스트는 피술자에게 국소 또는 경구 투여되면 좋다.

Description

건성안 장애의 치료를 위한 아데노신 Ａ3 수용체 아고니스트{ADENOSINE A3 RECEPTOR AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DRY EYE DISORDERS}

본 발명은 건성안의 치료에 유용한 합성물 및 방법에 관한 것이다.

안구앞 눈물막(preocular tear film)은 각막 일체성의 유지, 감염 방지 및 시력의 보존에 있어서 중요한 역할을 한다. 한편 이러한 기능은 눈물막 구조의 안정성, 긴장성 및/또는 조성에 크게 의존한다. 눈물막의 변질, 결핍 또는 부재는 각막상피의 바람직하지 않은 건조, 각막의 궤양형성 및 천공, 전염병 발병의 증가, 그리고 궁극적으로 심각한 시각 장애 및 맹목을 초래할 수 있다.

건성안 질환은 종종 증후군 또는 질병이라 부르며, 다양한 유사 용어로도 알려져 있다. 건성각결막염(KCS; keratitis sicca가 더 일반적임)은 일정 정도로 건조된 눈을 가리킨다.

건성안의 경우, 눈은 눈물이 비정상적으로 높은 비율로 증발하거나 눈물이 충분히 형성되지 않기 때문에 건조된다.

세계적으로, 무수한 사람들이 안구건조증을 앓는다. 눈물막 기능장애를 초래하는 이러한 이상증세는 다음 4 개의 큰 범주, 즉, (a) 수성눈물결핍, (b) 무친(mucin) 결핍, (c) 지질 비정상, (d) 안검 기능 감소로 세분된다[Holly, FJ., Tear film physiology. Internal Ophthalmol. Clin. 27:2-6 (1987)]. 수성눈물결핍은 건성안 상태의 가장 흔한 원인으로, 눈물샘 장애에 기인하며, 자가면역질환, 선천성 무누증, 중풍성 저분비(paralytic hyposecretion) 또는 분비관 폐쇄(excretory duct obstruction)를 포함한다. 무친 결핍은 스티븐스-존슨(Stevens-Johnson) 증후군, 크라코마, 유천포창, 열화상 및 화학화상과 같은 다양한 결막 반흔 질환과 비타민결핍증(hypovitaminosis)에서 관찰된다. 지질 비정상은 눈꺼풀 감염(예컨대 만성 안건염) 중에 발생할 수 있다.

제1선의 치료는 보통 인공 누액으로 작용하는 점안액(eye drop)이며, 방부제가 없는 것이 바람직하다. 대부분의 인공 누액은 눈 표면 상의 수분 함량을 증가시키고 일시적인 증상완화를 제공하는 히드로겔(hydrogel)이다. 이러한 용액과 연고는 일시적인 증상완화를 제공하지만 해로운 질환을 저지하거나 역전시키는 것은 거의 없다. 최근 도입된 인공 누액 제품은 피마자유 현탁액에 기초한 것이다(Refresh Endura 누액).

게다가, 증발에 따른 손실을 줄이기 위해 닫힌 눈꺼풀의 피부에 가해지는 따뜻한 습포 역시 사용된다.

각막이 감염된 더 심각한 건성안의 경우, (점안액 안의) 도포성 스테로이드와 같은 소염제가 종종 처방된다. 일례로는 피마자유와 스클로스포린의 조합물(Restasis)이 있다.

건성안을 위한 내복약도 역시 이용 가능하다. 예컨대, 필로카핀, Salagen™ 또는 세비멜린 내의 활성 성분, 그리고 Evoxac™ 내의 활성 성분이 눈물샘 내의 특 정한 수용체를 자극하여 눈물 분비를 증가시키는 것으로 알려져 있다.

다른 요법은 (눈물이 누선에서 코로 흘러내리는 것을 막는) 누점 마개(punctal plug)와 누점 클로저(punctal closure) 및 상업적으로 입수 가능한 Flaxseed 오일 보조제와 같은 식품 보조제(Omega-3 보조제, TheraTears)를 포함한다.

본 발명의 제1 양상에 따르면, 본 발명은 A₃ 아데노신 수용체(A₃AR) 아고니스트(agonist)를 개인의 건성안의 증상을 호전시키는데 유효한 양으로 개인에게 투여하여 개인의 건성안 질환을 치료하는 방법이 제공된다.

일실시예에 따르면, 본 발명은 A₃AR 아고니스트를 개인에게 투여하여 개인의 건성안 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 제2 양상에 따르면, A₃AR 아고니스트 및 약리학적으로 수용 가능한 담체를 포함하는 건성안의 질환을 치료하기 위한 의약 조성물이 제공되며, 이 A₃AR 아고니스트는 개인의 건성안의 증상을 호전시키는데 유효한 양이다.

본 발명의 제3 양상에 따르면, 건성안 질환 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 A₃AR 아고니스트의 용도가 제공된다.

건성안 증후군은 건성각결막염(KCS: keratoconjunctivitis sicca)의 객관적 인 의학적 증상을 보이는 일련의 다양한 질병진행과정을 수반한다. 건성안 증후군의 전형적인 형태는 쉐그렌 증후군(Sjogren's syndrome)이지만, 다수의 다른 KCS가 존재한다. 예로는, 트라코마 및 유천포창과 같은 결막 반흔 질환, 특정한 건성안 탐색을 초래하는 비반흔성 질환, 그리고 증세와 객관적으론 건성안이지만 눈물 생성이 역설적으로 정상인 각막연화와 같은 비정형 증후군이 있다.

건성안의 주요 증상은 무언가가 눈에 들어 있는 것과 같은 따끔따끔하고 깔깔한 느낌이다. 다른 증상은 눈이 얼얼한 느낌이나 화끈거림, 과잉의 눈물 발생에 이어지는 매우 건조한 감각의 단계, 눈에서 실과 같은 물질 배출, 그리고 눈의 통증과 발적(redness)을 포함한다. 종종 건성안을 갖는 사람들은 눈꺼풀의 무거움을 경험하거나, 비록 시력 손실은 드문 일지만, 시야가 흐릿하거나, 시력이 변하거나 감소하곤 한다.

종종 건성안을 갖는 사람들은 눈물이 뺨으로 흘러내릴 수도 있다. 이는 눈물을 눈에 유지하는데 도움이 되는 눈물막의 지질과 무친막이 눈에서 덜 생성되기 때문이다. 이렇게 되면, 눈물은 눈을 적실만큼 충분한 시간 동안 눈 안에 머무르지 않는다.

본 발명은 건성안 질환, 특히, 건성안 증후군을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 본 발명의 치료 방법은 하나 이상의 건성안 증상 및 증세를 보이는 사람에게 A₃AR(A₃ 아데노신 수용체) 아고니스트(agonist)를 건성안 질환을 치료하기에 유효한 양(유효량)으로 제공한다.

비록 본 발명이 후술하는 실시예에서 전술한 방법에 대해 기재되지만, A₃AR 아고니스트를 포함하는 위 질환 치료용 조성물도 역시 본 발명의 범위에 포함되는 것을 이해해야 한다.

본 발명에서, "건성안 질환"이란 용어는 건성안 증상을 발현시키는 모든 질환 또는 증후군을 나타낸다. 이는 기존 질환과 유사 건성안 질환, 즉, 건성안 증후군으로 발전하기 극히 쉬운 질환을 포함한다. 건성안 질환은 쉐그렌 증후군, 폐경기 또는 류머티즘성 관절염과 같은 다른 기저 질환이 건성안을 야기한 결과일 수 있다. 건성안은 예컨대 안건염인 염증이나 눈 안의 이물질의 합병증일 수도 있다. 아울러, 건성안은 감염의 결과이거나 투약의 부작용일 수 있고, 독소, 화학물질 또는 다른 물질에의 노출이 건성안의 증상 또는 질환의 원인이 될 수 있다.

"건성안 증세"란 용어와 호환해서 사용할 수 있는 "건성안 증상"이란 용어는 본원에서 개인이 경함하는 눈의 정상 상태 또는 구조의 감각 또는 변화를 나타내도록 사용된다. 피술자가 인지할 수 있는 건성안 증후군을 나타내는 증세의 비제한적인 리스트는 눈이 건조한 느낌, 눈이 깔깔한 느낌, 눈이 따끔따끔한 느낌, 눈의 화끈함, 얼얼하거나 가려운 눈, 과도한 눈물, 눈의 통증, 눈의 발적, 흐릿한 시야 및 시력 감소 등을 포함한다.

본원에서 "치료함" 또는 "치료" 등의 용어는 원하는 약리 효과 및 생리적 효과를 얻는 것을 나타내도록 사용된다. 효과는 예방적인 것으로 건성안의 질병, 증상 또는 질환을 적어도 부분적으로 방지하거나, 치료적인 것으로 건성안 증후군에 원인이 있는 질병, 질환, 증상 또는 역효과의 일부 또는 완전히 치료하거나, 예방 및 치료 양쪽에 해당할 수 있다. 본원에 사용되는 "치료"라는 용어는 포유류, 특히, 인간의 질병에 대한 모든 치료를 포함하며, (a) 건성안 증후군이 쉽게 발현할 수 있지만 아직 진단되지는 않은 개인에게서 건성안 증후군의 발생을 방지하는, 즉, 건성안 증후군이 쉽게 발현할 수 있지만 아직 건성안 증후군의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 피술자에게 건성안 증후군의 임상 증상이 발현하지 않도록 하는 것, (b) 건성안 증후군 억제, 즉, 건성안 증후군 또는 그 임상 증상의 발현을 저지 또는 감소시키는 것, 그리고 (c) 건성안 증후군의 완화, 즉, 건성안 증후군 및/또는 그 증상 또는 질환으로부터 회복하는 것을 포함한다.

본 발명에서 "A₃ 아데노신 수용체 아고니스트"(A₃AR 아고니스트)란 용어는 특히 A₃AR에 결합됨으로써 해당 수용체를 완전히 또는 부분적으로 활성화실 수 있는 모든 분자를 가리킨다. 따라서 A₃AR 아고니스트는 A₃AR의 결합 및 활성화를 통해 그 주요 효과를 발휘하는 분자이다. 이는 A₃AR 아고니스트가 필수적으로 A₃AR에만 결합되어 이를 활성화시키는 용량으로 투여되는 것을 의미한다. 바람직한 실시예에서, A₃AR 아고니스트는 100nM 미만, 바람직하게는 20nM 미만, 더 바람직하게는 10nM 미만, 이상적으로는 5nM 미만의 범위에서 인체 A₃AR에 대한 결합 친화성(K_i)을 갖는다. 특히 바람직하게는 인체 A₃AR에 대한 K_i가 2nM 미만, 바람직하게는 1nM 미만인 A₃AR 아고니스트이다.

일부 A₃AR 아고니스트는 낮은 친화도로 다른 수용체들과 상호작용(즉 높은 Ki)하여 활성화시킬 수도 있음에 유념한다. A₃AR에 대한 친화도가 다른 아데노신 수용체( 즉, A₁, A_2a 및 A_2b)에 대한 친화도보다 3배 이상(즉, 3배 이상 낮은 Ki), 바람직하게는 10배 이상, 더 바람직하게는 20배 이상, 가장 바람직하게는 50배 이상 큰 경우, 본 발명에 따른 A₃AR 아고니스트로 분자( 즉, 결합 및 활성화 A₃AR을 통해 주요 효과를 발휘하는 분자)를 고려하게 된다.

A₃AR 아고니스트의 인체 A₃AR에 대한 친화도와 다른 인체 아데노신 수용체에 대한 상대적인 친화도는 결합 분석과 같은 다수의 분석에 의해 결정될 수 있다. 결합 분석의 예들은 수용체를 함유한 막을 제공하고 A₃AR 아고니스트의 결합된 방사성 아고니스트 대체 능력을 측정하며; 각각의 인체 아데노신 수용체를 나타내는 세포들을 활용하고 cAMP 레벨의 증감을 통해 측정된 아데닐레이트 사이클라제에 대한 효과와 같은 하부 신호 전달을 경우에 따라 활성화 또는 비활성화하는 A₃AR 아고니스트의 능력을 기능 분석에 의해 측정하는 것을 포함한다. 분명한 것은, 혈액 레벨이 A₁, A_2a 및 A_2b 아데노신 수용체의 Ki의 레벨에 접근하도록 A₃AR 아고니스트의 투여 레벨이 증가한 경우, A₃AR의 활성화에 추가하여 이들 수용체의 활성화가 투여에 후속하여 발생할 수 있다는 점이다. 따라서 A₃AR 아고니스트는 필수적으로 A₃AR만이 활성화되는 혈액 레벨이 되도록 하는 용량으로 투여됨이 바람직하다.

일부 아데노신 A₃AR 아고니스트의 특징과 그 제조 방법을 미국특허 제5,688,774호, 제5,773,423호, 제5,573,772호, 제5,443,836호 및 제6,048,865호, 국제출원공개 WO95/02604호, WO99/20284호, WO99/06053호 및 WO97/27173호, 그리고 (국제출원공개 WO01/19360호에 상응하는) 출원인의 동시계속출원 제09/700,751호를 참조하여 상세히 설명하며, 이들 문헌은 본원에 참조로서 포함된다.

아래의 예들은 미국특허 제5,688,774호의 4칼럼 67줄, 6칼럼 16줄, 5칼럼 40 내지 45줄, 6칼럼 21 내지 42줄, 7칼럼 1 내지 11줄, 7칼럼 34 내지 36줄, 그리고 7칼럼 60과 61줄에 명기되어 있다.

N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌

N⁶-(3-아이오도벤질)-9-히드록시에틸아데닌

RN⁶-(3-아이오도벤질)-9-(2,3-디히드록시프로필)아데닌

SN⁶-(3-아이오도벤질)-9-(2,3-디히드록시프로필)아데닌

N⁶-(3-아이오도벤질아데닌-9-일)아세트산

N⁶-(3-아이오도벤질)-9-(3-시아노프로필)아데닌

2-클로로-N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌

2-아미노-N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌

2-히드라지도-N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌

N⁶-(3-아이오도벤질)-2-메틸아미노-9-메틸아데닌

2-디메틸아미노-N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌

N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸-2-프로필아미노아데닌

2-헥실아미노-N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌

N⁶-(3-아이오도벤질)-2-메톡시-9-메틸아데닌

N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸-2-메틸티오아데닌

N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸-2-(4-피리딜티오)아데닌

(lS,2R,3S,4R)-4-(6-아미노-2-페닐에틸아미노-9H-푸린-9-일)시클로펜탄-l,2,3-트리올

(lS,2R,3S,4R)-4-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)시클로펜탄-1,2,3-트리올

(±)-9-[2

,3-디히드록시-4

-(N-메틸카르바모일)시클로펜트-1

-일)]-N⁶-(3- 아이오도벤질)-아데닌

2-클로로-9-[2'-아미노-2',3'-디데옥시-

-D-5'-메틸-아라비노-푸론아미도(furonamido)]-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌

2-클로로-9-(2',3'-디데옥시-2'-플루오로-

-D-5l-메틸-아라비노 푸론아미 도)-N⁶-(3 -아이오도벤질)아데닌

9-[2-아세틸-3-데옥시-

-D-5-메틸-리보푸론아미도(ribofuronamido)]-2-클로로-N⁶(3-아이오도벤질)아데닌

2-클로로-9-(3-데옥시-2-메탄술포닐-

-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌

2-클로로-9-(3-데옥시-

-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌

2-클로로-9-(3,5-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록실-

-D-5-리보푸라노실)-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌

2-클로로-9-(2',3'-O-티오카르보닐-

-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌

9-(2-페녹시티오카르보닐-3-데옥시-

-D-5-메틸-리보푸론아미도)-2-클로로-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌

1-(6-벤질아미노-9H-푸린-9-일)-1-데옥시-N,4-디메틸-

-D-리보푸라노시두론아미드(ribofuranosiduronamide)

2-클로로-9-(2,3-디데옥시-

-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N⁶벤질아데닌

2-클로로-9-(2'-아지도-2',3'-디데옥시-

-D-5'-메틸-아라비노-푸론아미도)- N⁶-벤질아데닌

2-클로로-9-[

-D-에리트로푸라노시드(erythrofuranoside)]-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌

N⁶-(벤조디옥산메틸)아데노신

1-(6-푸르푸릴아미노-9H-푸린-9-일)-1-데옥시-N-메틸-

-D-리보푸라노시두론아미드

N⁶-[3-(L-프롤릴아미노)벤질]아데노신-5'-N-메틸루론아미드(methyluronamide)

N⁶-[3-(

-알라닐아미노)벤질]아데노신-5'-N-메틸루론아미드

N⁶-[3-(N-T-Boc-

-알라닐아미노)벤질]아데노신-5'-N-메틸루론아미드

6-[N'-페닐히드라지닐(phenylhydrazinyl)]푸린-9-

-리보푸라노시드(ribofuranoside)-5'-N-메틸루론아미드

6-(O-페닐히드록시l아미노)푸린-9-

-리보푸라노시드-5'-N-메틸루론아미드

9-[

-D-2',3'-디데옥시에리트로푸라노실(erythrofuranosyl)]-N⁶-[(3-

-알라닐아미노)벤질]아데노신

9-(a-D-에리트로푸라노시드)-2-메틸아미노-N6-(3-아이오도벤질)아데닌

2-클로로-N-(3-아이오도벤질)-9-(2-테트라히드로푸릴)-9H-푸린-6-아민

2-클로로-(2'-데옥시-6'-티오-L-아라비노실)아데닌

2-클로로-(6'-티오-L-아라비노실)아데닌

미국특허 제5,773,423호의 6칼럼 39줄, 7칼럼 14줄에는 아래 화학식을 포함하는 합성물이 구체적으로 개시되어 있다.

위 식에서,

X₁는 R^aR^bNC(＝O)인데, R^a와 R^b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C₁-C₁₀ 알킬, 아미노, C₁-C₁₀ 할로알킬, C₁-C₁₀ 아미노알킬 및 C₃-C₁₀ 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

R₂는 수소, 할로(halo), C₁-C₁₀ 알키옥시(alkyoxy), 아미노, C₂-C₁₀ 알케닐 및 C₂-C₁₀ 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

R₅는 R- 및 S-1-페닐에틸; 치환되지 않은 벤질기; 그리고 하나 이상의 위치가 C₁-C₁₀ 알킬, 아미노, 할로, C₁-C₁₀ 할로알킬, 니트로, 히드록시, 아세트아미도, C₁-C₁₀ 알콕시 및 술포로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 벤질기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

더 구체적인 합성물은 위의 화학식에서 동일하거나 상이한 R^a와 R^b가 수소 및 C₁-C₁₀ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 구체적으로는 R₂가 수소 또는 할로, 특히 수소인 때의 합성물이다.

또한 구체적인 합성물은 R^a가 수소이고 R₂가 수소이며, 특히 R₅가 치환되지 않은 벤질일 때의 합성물이다.

더욱 구체적인 합성물은 R^b가 C₁-C₁₀ 알킬 또는 C₃-C₁₀ 시클로알킬, 구체적으로는 C₁-C₁₀ 알킬, 더 구체적으로는 메틸인 합성물이다.

특히 구체적인 합성물은 R^a가 수소이고, R^b가 C₁-C₁₀ 알킬 또는 C₃-C₁₀ 시클로알킬이며, R₅가 하나 이상의 위치에서 할로, 아미노, 아세트아미노, C₁-C₁₀ 할로알킬 및 술포로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 합성물이며, 여기서 술포 유도체는 트리에틸암모늄염과 같은 염이다.

미국특허 제5,773,423에 개시된 특히 바람직한 합성물의 예는 IB-MECA이다. 또한, 이 문헌에서는 R₂가 화학식 R^d―C＝C―(R^d는 C₁-C₈ 알킬)의 C₂-C₁₀ 알케닐렌인 합성물이 구체적으로 언급된다. 또한, 구체적으로는, R₂가 수소 이외의 것이고, 특히 R₂가 할로, C₁-C₁₀ 알킬아미노 또는 C₁-C₁₀ 알킬티오이며, 더 바람직하게는, 추가적으로 R^a가 수소, R^b가 C₁-C₁₀ 알킬, 그리고/또는 R₅가 치환된 벤질일 때의 합성물이다.

구체적으로 개시된 합성물로는 2-클로로-N⁶-(3-아이오도벤질)-9-[5-(메틸아미도)-

-D-리보푸라노실]-아데닌, N⁶-(3-아이오도벤질)-2-메틸아미노-9-[5-(메틸아미도)-

-D-리보푸라노실]-아데닌, 및 N⁶-(3-아이오도벤질)-2-메틸티오-9-[5-(메틸아미도)-

-D-리보푸라노실]-아데닌이 있다.

또한, 미국특허 제5,773,423호의 7칼럼 60줄 내지 8칼럼 6줄에는 아래의 화학식을 갖는 변형된 크산틴-7-리보사이드(ribosides)인 A₃AR 아고니스트가 개시된다.

위 식에서,

X는 O이다.

R₆은 R^aR^bNC(＝O)인데, R^a와 R^b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C₁-C₁₀ 알킬, 아미노, C₁-C₁₀ 할로알킬, C₁-C₁₀ 아미노알킬 및 C₃-C₁₀ 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

R₇과 R₈은 동일하거나 상이할 수 있으며, C₁-C₁₀ 알킬; R- 및 S-1-페닐에틸; 치환되지 않은 벤질기; 그리고 하나 이상의 위치가 C₁-C₁₀ 알킬, 아미노, 할로, C₁-C₁₀ 할로알킬, 니트로, 히드록시, 아세트아미도, C₁-C₁₀ 알콕시 및 술포로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 벤질기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

R₉는 할로, 벤질, 페닐 및 C₃-C₁₀ 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

국제출원공개 WO99/06053호는 예로서 19-33 합성물을 개시하는데, 이들은 아 래의 물질로부터 선택된다.

N⁶-(4-비페닐-카르보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸루론아미드

N⁶-(2,4-디클로로벤질-카르보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸루론아미드

N⁶-(4-메톡시페닐-카르보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸루론아미드

N⁶-(4-클로로페닐-카르보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸루론아미드

N⁶-(페닐-카르보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸루론아미드

N⁶-(벤질카르바모일아미노)-아데노신-5'-N-에틸루론아미드

N⁶-(4-술폰아미노-페닐카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸루론아미드

N⁶-(4-아세틸-페닐카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸루론아미드

N⁶-[(R)-

-페닐에틸카르바모일]-아데노신-5'-N-에틸루론아미드

N⁶-[(S)-

-페닐에틸카르바모일]-아데노신-5'-N-에틸루론아미드

N⁶-[5-메틸-이속사졸(isoxazol)-3-일-카르바모일]-아데노신-5'-N-에틸루론아미드

N⁶-(l,3,4-티아디아졸-2-일-카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸루론아미드

N⁶-(4-n-프로폭시-페닐카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸루론아미드

N⁶-비스-(4-니트로페닐카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸루론아미드

N⁶-비스-(5-클로로-피리딘-2-일-카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸루론아미드

본 발명의 일 실시예에 따르면, A₃AR 아고니스트는 아데노신 A₃AR의 결합 및 활성화를 통해 그 주요 효과를 발휘하는 합성물이며, 일반식 1의 범위에 속하는 푸린 유도체이다.

[일반식 1]

일반식 1에서,

R11은 알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬 또는 시아노알킬을 나타내거나, 다음의 일반식 2의 그룹을 나타낸다.

[일반식 2]

일반식 2에서,

Y는 산소, 황 또는 CH₂를 나타낸다.

X₁₁는 H, 알킬, R^eR^fNC(＝O)― 또는 HOR^g―를 나타내며,

- 여기서, R^e와 R^f는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 아미노, 할로알킬, 아미노알킬, BOC-아미노알킬 및 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 서로 결합되어 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 헤테로고리를 형성한다.

- R^g는 알킬, 아미노, 할로알킬, 아미노알킬, BOC-아미노알킬 및 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

X₁₂는 H, 히드록실, 알킬아미노, 알킬아미도 또는 히드록시알킬이다.

X₁₃ 및 X₁₄는 수소, 히드록실, 아미노, 아미도, 아지도, 할로, 알킬, 알콕시, 카르복시, 니트릴로, 니트로, 트리플루오로, 아릴, 알카릴(alkaryl), 티오, 티오에스테르, 티오에테르, ―OCOPh, ―OC(＝S)OPh를 독립적으로 나타내거나, X₁₃ 및 X₁₄ 양쪽이 5원자 고리를 형성하도록 ＞C＝S에 연결된 산소이거나, X₁₂와 X₁₃는 일반식 3의 링을 형성한다.

[일반식 3]

일반식 3에서, R'와 R"는 알킬기를 독립적으로 나타낸다.

R₁₂는 수소, 할로, 알킬에테르, 아미노, 히드라지도, 알킬아니노, 일콕시, 티오알콕시, 피리딜티오, 알케닐, 알키닐, 티오 및 알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

R₁₃은 식 ―NR₁₅R₁₆의 그룹이며,

R₁₅는 수소 원자이거나, 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴―NH―C(Z)―로부터 선택된 그룹으로, Z는 O, S 또는 NR^a이고 R^e는 전술한 의미를 갖는다. R₁₅가 수소인 때,

R₁₆은 알킬, 아미노, 할로, 할로알킬, 니트로, 히드록실, 아세트아미도, 알콕시 및 술포산 또는 이들의 염, 그리고 벤조디옥산메틸, 푸루릴, L-프로필알라닐-아미노벤질, β-알라닐아미노-벤질, T-BOC-β-알라닐아미노벤질, 페닐아미노, 카르바모일, 페녹시 또는 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 하나 이상의 위치가 치환된 R- 및 S-1-페닐에틸기, 벤질기, 페닐에틸기 또는 아닐리드기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또는, R₁₆은 다음 화학식의 그룹이다.

또는, R₁₅가 알킬 또는 아릴-NH-C(Z)-일 때, R₁₆은 헤테로아릴-NRa-C(Z)-, 헤테로아릴-C(Z)-, 알카릴-NRa-C(Z), 알카릴-C(Z)-, 아릴-NR-C(Z)- 및 아릴-C(Z)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. Z는 산소, 술포(sulfor) 또는 아민이거나, 전술한 합성물의 생리학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

바람직한 실시예에 따르면, A₃AR 아고니스트는 일반식 4의 뉴클레오시드 유도체이다.

[일반식 4]

일반식 4에서, X₁, R₂ 및 R₅는 전술한 바와 같이 정의되며, 전술한 합성물의 생리학적으로 허용 가능한 염이다.

본 발명의 합성물의 치환기의 일부를 형성하는 (예컨대, 알킬, 알케닐, 알키 닐, 알콕시, 아랄킬, 알카릴, 알킬아민 등의) 비-고리모양 탄수화물 그룹들은 가지가 있거나 없으며, 바람직하게는 1 또는 2 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다.

본 발명에 채용된 합성물의 "생리학적으로 허용 가능한 염"이라 할 때는, 해당 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 바륨 암모늄 및 프로타민 징크 염들을 비롯한 제약 산업에 통상 사용되는 무독성의 알칼리 금속, 알칼리성 희토류 금속 및 암모늄염을 의미한다. 또한 해당 용어는 본 발명의 합성물을 적절한 유기산 또는 무기산과 반응시켜 보통 얻는 무독성 산부가염(acid addition salt)을 포함한다. 산부가염은 자유 염기의 생물학적 효과와 질적 성질을 유지하는 것으로 독성이 없고 나쁘지 않다. 예로는 특히 무기산, 염산, 브롬수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등으로부터 유도된 산들이 있다. 유기산은 특히 타르타르산, 아세트산, 프로피온산, 구연산, 말론산, 젖산, 푸마르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 글리코산, 글루코산, 피루브산, 호박산, 살리실산, 및 아릴술폰산 예컨대 p-톨루엔술폰산을 포함한다.

본 발명의 일반식 4에 따라 채용될 수 있는 A₃AR 아고니스트의 구체적인 예로는 N⁶-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신(APNEA), N⁶-(4-아미노-3-아이오도벤질)아데노신- 5'-(N-메틸루론아미드)(IB-MECA), N⁶-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'- N- 메틸루론아미드(IB-MECA) 및 2-클로로-N⁶-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸루론아미드(Cl-IB-MECA)가 있지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따르면 IB-MECA가 가장 바람직한 합성물이다.

다른 실시예에 따르면, A₃AR 아고니스트는 N⁶-벤질아데노신-5'-N-알킬루로나미드-N¹-옥사이드 또는 N⁶-벤질아데노신-5'-N-디알킬루로아미드-N¹-옥사이드와 같은 아데노신의 산화물 유도체일 수 있으며, 2-푸린 위치가 알콕시, 아미노, 알케닐, 알키닐 또는 할로겐으로 대체될 수 있다.

본 발명에서 "유효량" 또는 "~에 유효한 양"이란 용어는 환자에게서 건성안의 증상을 방지하거나 감소시키는 A₃AR 아고니스트의 양을 가리킨다. "유효량"은 다양한 양의 A₃AR 아고니스트를 복수의 피술자에게 투여한 다음 생리학적 반응(예컨대 여러 가지의 치료상 유리한 효과를 결합하는 통합형 "SS 색인")을 양의 함수로서 플로팅함으로써 본 발명에 따라 쉽게 결정할 수 있다. 이와 달리, 유효량은 때때로 적절한 동물 모델에 수행된 다음 복수의 전환 방법들 중의 하나를 사용하여 인체에 외삽을 하는 실험들을 통해 결정될 수도 있다. 또는, 시간당 플라즈마 농도 또는 시간당 플라즈마 농도의 곡선하면적(AUC: Area Under the Curve)을 측정하고 유효 용량을 계산하여 비교할만한 플라즈마 농도 또는 AUC를 산출하는 것에 의해 결정될 수도 있다. 공지된 바, 유효량은 투여의 모드(예컨대, 경구 투여는 주어진 플라즈마 레벨 또는 AUC를 달성하는데 정맥 투여(정맥 주사)보다 높은 용량을 요한다); 피술자의 연령, 체중, 신체 표면적, 성별, 건강 상태 및 유전 인자; 및 다른 투여 약제와 같은 다양한 인자에 의존할 수 있다.

이하, 달리 지적하지 않는 한, 용량은 중량/kg으로 나타내며, 매회 투여시 치료받는 피술자의 체중의 kg 당 투여한 A₃AR 아고니스트(예컨대 IB-MECA)의 중량을 의미한다. 예컨대, mg/kg과 ㎍/kg은 치료받는 피술자의 체중의 kg 당 투여된 약제의 밀리그램과 마이크로그램을 각각 나타낸다.

유효량은 바람직하게는 체중에 대해 약 1mg/kg 미만, 구체적으로는 500㎍/kg 미만, 심지어 약 200㎍/kg 미만, 때때로 100㎍/kg 미만, 또는 심지어 50㎍/kg 미만이다. IB-MECA에 대해, 유효량은 1일 1회 투여에 대해 각각의 용량이 5mg 미만(즉, 평균 체중이 약 70kg이라 가정할 때 체중에 대해 약 70㎍/kg 미만의 용량)이고, 1일 2회 투여에 대해 각각의 용량이 4mg(즉, 체중에 대해 약 57㎍/kg 미만의 용량)임이 바람직하다. IB-MECA의 용량은 (체중에 대한 해당 용량이 각각 약 29㎍/kg과 1.5-15㎍/kg인) 1일 1회 또는 2회 투여에 대해 더 바람직하게는 매회 용량이 약 2mg이고, 일반적으로 매회 용량이 약 0.1mg 내지 1mg 사이가 된다.

개인에 대한 A₃AR 아고니스트는 약리학적으로 수용 가능한 담체와 함께 개인에게 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 담체는 경구 투여에 수용 가능한 것이 된다. 국부 투여의 경우, 담체는 국부 투여에 수용 가능한 것으로, 예를 들면 안구 투여(ocular administration)된다.

"약리학적으로 수용 가능한 담체"라는 용어는 A₃AR 아고니스트와 반응하지 않으면서 희석제 또는 담체로서 제제에 추가되거나 제제에 형태 또는 농도를 부여하는 비활성-비독성 재료들 중의 하나를 의미한다.

경구용 제제는 알약 또는 캡슐 형태이거나, 시럽 또는 방향 분말 형태이거나, 다른 다양한 형태일 수 있다. 담체는 때때로 제제의 바람직한 형태에 기초하여 선택된다. 담체는 약제의 안정성을 개선하고, 청소율을 늦추고, 완만한 방출특성을 부여하고, 바람직하지 않은 부작용을 감소시키는 것 등을 위해 목표 조직에 대한 활성 성분의 투여 또는 침투를 개선하는 효과를 갖는다. 또한 담체는 제제에 맛 등을 제공하고 제제를 안정화시키는 물질(예컨대 방부제)일 수 있다. 담체는 종래에 사용되는 모든 담체일 수 있으며, 용해도 및 A₃AR 아고니스트에 대한 반응성 결여와 같은 화학적-물리적 고려사항과 투여 경로에 의해서만 제한된다. 담체는 첨가제, 착색제, 희석제, 완충제, 붕괴제(disintegrating agent), 습윤제, 방부제, 착향제, 및 약리학적 호환성 담체를 포함한다. 게다가, 담체는 예측 가능한 방식으로 활성 성분의 작용에 영향을 주는 물질로 정의되는 보조제일 수 있다.

경구 투여에 적합한 담체의 전형적인 예로는 (a) 활성 물질의 유효량이 물, 염수, 천연 주스, 알코올, 시럽 등과 같은 희석제에 용해된 액체 용액; (b) 캡슐(예컨대 계면활성제, 윤활제 및 비활성 필러를 포함하는 보통 딱딱하거나 부드러운 껍질의 젤라틴 형태), 알약, 정제(활성 물질이 자당과 아카시아 삼출액 또는 트래거캔스 고무와 같은 조미료이거나, 젤라틴 및 글리세린과 같은 비활성 염기), 그리고 정해진 양의 트래거캔스 고무를 고형체 또는 과립으로 각각 포함하는 트로키제; (c) 분말; (d) 적절한 액체 내의 현탁제; (e) 적합한 에멀션; 및 (f) 리포좀 제제 등이 있다.

통상의 제제는 국소 투여에 적합한 형태의 모든 안과용 용액(예컨대 점안액), 안과용 겔, 또는 안과용 연고나 유성 로션을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. A₃AR 아고니스트의 국소 투여에는 적합한 약제 담지층 내의 A₃AR 아고니스트를 운반해서 눈꺼풀의 상부에 위치하게 하는 안과용 패치와, A₃AR 아고니스트를 포함하여 결막낭 하부 또는 상부로 배치되는 안과용 인서트도 역시 포함된다(국제특허출원 WO00/59420호 참조).

점안액은 A₃AR 아고니스트를 염수와 같은 무균 수용액에 용해시키고, 용액을 완충시키거나, 사용 전에 분말 조성물을 용해시켜 결합시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 점안액에 포함될 수 있는 다른 첨가물로는 등장화제(isotonizing agent)(예컨대 염화나트륨), 완충제(예컨대 붕산, 일산수소나트륨, 인산이수소나트륨 등), 방부제(예컨대 염화벤잘코늄, 염화벤젠토늄, 클로로부탄올 등), 증점제[예컨대, 락토오스, 만니톨, 말토오스 등의 당류; 히알루론산 또는 그 염(히알루론산나트륨, 히알루론산칼륨 등); 황산콘드리틴과 같은 뮤코다당; 소듐폴리아크릴레이트, 카르복실 폴리머, 가교 결합된 폴리아크릴레이트 등] 등이 있다.

안연고는 A₃AR 아고니스트를 염기에 혼합하여 제조할 수 있다. 안연고용 염기의 예로는 바셀린, 셀렌(selen) 50, 플라스티베이스(Plastibase), 매크로골 등이 있지만 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 제제에 사용될 수 있는 일부 예시적인 안과용 점도 강화제로는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록 시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리비닐알코올, 및 프로비돈(providone)이 있다.

비검(veegum), 알기네이크, 잔탄검(xanthan gum), 젤라틴, 아카시아 삼출액 및 트래거캔스 고무와 같은 일부 천연 제품들도 역시 안과용 용액의 점도를 증가시키는데 사용할 수 있다.

저긴장성 점안액이 각막의 부종을 초래하고 과다긴장성 점안액은 각막의 변형을 일으키므로 긴장성이 중요하다. 이상적인 긴장성은 약 300mOsM이다. 긴장성은 해당 분야의 통상의 지식을 가진 자(당업자)에게 공지된 Remington(The Science and Practice of Pharmacy)에 기재된 방법으로 달성될 수 있다.

본원에 사용된 용어의 "수"는 명확히 달리 지시되지 않은 한 단수뿐만 아니라 복수를 포함한다. 예컨대, "A₃AR 아고니스트"라는 용어는 A₃AR에 명확히 결합될 수 있어서 해당 수용체를 완전히 또는 일부 활성화시킬 수 있는 하나 이상의 합성물이 된다.

또한, 본원에 사용하는 바, "포함(하다)"이란 용어는 조성물이 열거된 활성제인 A₃AR 아고니스트를 포함하지만, 생리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및 다른 활성제와 같은 다른 요소의 배제를 의미하는 것은 아니다. "필수적으로 이루어지는(다)" 이란 용어는 열거된 요소들을 포함하는 조성물을 한정하지만 건성안 증후군의 치료에 필수적으로 중요한 다른 요소들을 배제하도록 사용된다. "필수적으로 이루어지는(다)"은 미량 원소보다 많은 다른 요소들을 배제한다. 이러한 각각의 전이 용어에 의해 한정되는 실시예는 본 발명의 범위에 속한다.

또한, 모든 수치는, 예컨대 A₃AR 아고니스트를 활성 성분으로 포함하는 조성물의 구성 성분의 양 또는 범위를 가리킬 때, +20% 또는 -20%까지의 변화폭을 갖는 근사치이다. 명확히 언명하지 않더라도 모든 지정된 수치에 "대략(약)"이란 용어가 선행하는 것으로 이해해야 한다.

이하 본 발명에 따라 수행된 실험들을 아래에서 설명함으로써 본 발명을 예시할 것이다. 이들 실시예들은 한정의 의미보다는 예시를 위한 것임을 이해한다. 전술한 교시에 비추어 볼 때 이들 실시예는 다수의 수정물과 변형물이 가능한 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명은 첨부한 청구범위의 범위를 벗어나지 않으면서 본원에 구체적으로 기술한 것과 상이한 무수한 방법으로 실시될 수 있다.

실시예 :

IB - MECA 는 류머티즘성 관절염 환자의 건성안 증상을 개선한다.

약제:

사용한 A₃AR 아고니스트로는 Albany Molecular Research Inc(미국, NY5 Albany)가 임살시험관리기준(GMP: Good Clinical Practice)에 따라 Can-Fite BioPharma용으로 합성한 1-데옥시-1-[6-[[(3-아이오도페닐)메틸]아미노]-9H-푸린-9-일]-N-메틸-D-리보푸란누로나미드 또는 N⁶-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N- 메틸루론아미드(IB-MECA)로 공지된 의료 등급 합성물을 사용되었다.

IB-MECA는 타원형 소프트겔 캡슐 내에 형성되었다. 캡슐은 Cremophor RH 40 및 Miglyol 812 내에 IB-MECA의 용액을 포함하였다. 캡슐은 0.1mg, 1mg 또는 4mg의 IB-MECA의 용량을 포함하였으며, 각각의 캡슐 형태의 정확한 조성이 아래의 표 1 내지 표 3에 제시된다.

0.1mg IB-MECA 소프트 겔 캡슐

성분	캡슐	%W/W
IB-MECA	0.105mg	0.021
폴리옥실45 피마자유, USP (Cremophor RH 40)	326.495mg	65.299
Miglyol 812	173.400mg	34.680

1mg IB-MECA 소프트 겔 캡슐

성분	캡슐	%W/W
IB-MECA	1.05mg	0.210
폴리옥실45 피마자유, USP (Cremophor RH 40)	325.975mg	65.195
Miglyol 812	172.975mg	34.595

4mg IB-MECA 소프트 겔 캡슐

성분	캡슐	%W/W
IB-MECA	4.2mg	0.84
폴리옥실45 피마자유, USP (Cremophor RH 40)	324.4mg	64.88
Miglyol 812	171.4mg	34.28

방법:

IB-MECA를 갖는 캡슐을 환자에게 매일 2회 경구 투여하였다. 모든 환자는 류머티즘성 관절염(RA)이 있었고, 이들 환자의 RA 질병 증상을 완화하는 IB-MECA의 효능을 시험할 목적의 임상 연구의 테두리 안에서 IB-MECA를 투여하였다. 환자들에게는 전술한 용량 중의 하나를 갖는 캡슐을 무작위로 제공하였다. 환자들은 12주의 기간 동안 IB-MECA를 제공받았다.

치료받은 환자들 중에서 4명은 건조증도 역시 있었으며, 이들의 건성안 증상에 대한 IB-MECA의 효능 또한 검사하였다.

결과

표 4는 RA 환자의 CF101 치료 결과의 요약이다. 구체적으로, 8±2년 동안 RA를 앓은 58±4세의 4명의 환자에 대한 것이다. 기준선에서, 환자들은 313±120IU/ml(0 < 정상 < 40)의 상승한 류머티즘 인자를 가졌고, 5±1.6년 동안 건성안을 앓았다. 6.25±1.1년 동안 CF101로 치료했을 때, 쉬머(Schirmer) 시험이 8.5±1.4mm로부터 15.6±2.9mm로 개선된 것이 관찰되었다.

RA 환자에 대한 CF101 치료의 효과

환자	나이 (연령)	RA 지속 (연수)	건성안 지속 (연수)	C형 간염 바이러스	치료기간 (월)	쉬르머 검사
						좌안		우안
						기준선	연구의 끝	기준선	연구의 끝
1	65	14	5	양성	4	6	9	14	9
2	58	7	7	양성	5	10	32	15	23
3	54	6	5		7	5	16	5	17
4	62	5	3		9	6	9	7	10
평균	59.75	8.00	5		6.25	6.75	16.5	10.25	14.75
SE #	2.4	0.51	0.82		1.11	1.11	5.4	2.5	3.28

Claims

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A₃ 아데노신 수용체 아고니스트인 N⁶-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸루로나미드(IB-MECA) 및 약리학적으로 수용 가능한 담체를 포함하며, 상기 IB-MECA는 개인의 건성안의 증상을 호전시키는데 유효한 양인 것을 특징으로 하는, 건성안의 질환을 치료하기 위한 의약 조성물.
제9항에 있어서, 경구 투여에 적합한 형태인 의약 조성물.
제9항에 있어서, 국소 투여에 적합한 형태인 의약 조성물.
제11항에 있어서, 눈에의 국소 투여에 적합한 형태인 의약 조성물.
삭제
제9항에 있어서, 건성안 증후군 치료를 위한 의약 조성물.
삭제
삭제
삭제
제9항에 있어서, 상기 건성안 증상은 이물질 감촉, 화끈거림, 가려움, 자극, 발적, 눈의 통증, 흐릿한 시야, 시력 저하 및 과도한 눈물 발생으로 구성된 군에서선택된 하나인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.