JP5849044B2 - 眼圧低下のためのa3アデノシン受容体作動薬 - Google Patents

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Description

本発明は、被検者の眼圧(IOP)を低下させるための組成物、方法および使用に関する。
眼圧(IOP)は眼科学検査における重要なパラメータである。眼圧亢進、または高眼圧は緑内障の最も重要なリスク因子である。また、両眼の間の圧力の違いは多くの場合に臨床的に有意であり、特定の緑内障ならびに虹彩炎または網膜剥離に関連する可能性が有る。
解剖学的問題、目の炎症、または遺伝的要因に起因して、薬物の副作用として、または他の要因によりIOPが亢進する可能性がある。通常、IOPは加齢とともに上昇し、かつ遺伝的に影響を受ける。また時には、IOPが亢進する条件は乾性眼症候群などの他の条件に関連していることがある。
しかしながら、A3アデノシン受容体(A3AR)がIPOを上昇させる一方で、いくつかの刊行物は、IOPを低下させることが認められたA3AR拮抗薬を用いて、IOPの調節にA3ARを使用してもよいことを示している[Mortimer M. Civan et al. in Am J Physiol Cell Physiol 279:440-451, 2000; Current Eye Research 30:747-754, 2005;
Investigative Ophthalmology & Visual Science Vol. 43(9) 2002; British Journal of Pharmacology 134:241-245, 2001; Acta Physiol, 187:345-352 2006]。
本発明によると、驚くべきことに、ヒト被検者へのAアデノシン受容体(AAR)作動薬であるN‐(3‐ヨードベンジル)‐アデノシン‐5’‐N‐メチルウロンアミド(IB‐MECA)の投与により眼圧(IOP)は低下しうることが見出された。
従って、第1の態様では、本発明は(i)眼圧亢進の被検者、特にヒト被検者のIOPを低下させる医薬組成物の調製、または(ii)被検者眼圧亢進の被検者のIOPを低下させるためのA3AR作動薬の使用を提供する。
第2の態様では、本発明は被検者眼圧亢進の被検者のIOPを低下させる医薬組成物の調製のための、A3アデノシン受容体(AAR)作動薬の使用を提供する。
第3の態様では、本発明は眼圧亢進の被検者のIOPを低下させるのに有効であるAAR作動薬および生理学的に許容される担体を、有効成分として含有する、被検者、特にヒト被検者における眼圧の低下を目的とした医薬組成物を提供する。
第4の態様では、本発明は被検者眼圧亢進の被検者のIOPを低下させるのに有効な量であるAAR作動薬を被検者眼圧亢進の被検者に投与することを含有する方法を提供する。
一般に、本発明は被検者のIOPを低下させるために使用されるが、特に、眼圧をより低いレベル、好ましくは、統計的に有意なより低いレベルへ低下させる目的で、眼圧亢進の被検者の治療に適用することができる。
本発明は、投与前のレベルよりも少なくとも統計的に有意に低いレベル、および好ましくは正常な眼圧を表すと考えられるレベルにIOPを低下させるのに有効なAアデノシン受容体(AAR)作動薬を、例えば眼圧亢進と診断された被検者に投与することを含む方法を、一実施形態によって、提供する。
理解されるように、本発明は上記の方法に関する以下の詳細な説明において説明されるとともに、同様に使用され、上記および下記で定義されるように、本発明にさらに含まれるのは、前記投与に使用するAAR作動薬を含む組成物であることを理解すべきである。
本発明との関係において、用語「眼圧亢進(亢進したIOP)」は健康な被検者の正常なIOPレベルであると臨床的に考えられる値よりも高いIOPを指す。理解されるように、正常IOPおよび亢進した状態とは様々な人口統計的および他の要因に応じて変わってもよい。例えば、IOPは一定の程度は年齢依存的であると考れば、正常と考えられる状態および亢進したIOPと考えられる状態もさらに年齢依存的でありえる。さらに、正常IOPおよび亢進したIOPの定義は遺伝的、人口統計的および数々の他の要因に依存する可能性がある。
眼圧亢進の条件は、限定されるものではないが、緑内障、眼圧亢進になる炎症性の眼の症状、解剖学的問題による眼圧亢進の症状、他の薬物の副作用による眼圧亢進等を含む。本明細書では用語「治療する」または「治療」等は、所望の薬理および生理機能効果を得ることを言う場合に使用する。効果としては亢進したIOPレベルを防止または部分的に防止するという点で予防的、および/またはIOPレベルの低下の点で治療的であってもよい。本明細書で使用するとき、用語「治療」は哺乳動物、特にヒトの疾患の治療をカバーし、かつ、(a)IOPの亢進と診断されていないがIOPの亢進の素因がある個人が発症するのを防止すること、または(b)ある実施様態では、亢進したIOPと診断された被検者のIOPレベルを低下させることを含む。
ある実施形態では、この治療は乾性眼症候群として知られ乾性角結膜炎(KCS)と診断された被検者のIOPの治療をいう。
本発明の文脈において、用語「Aアデノシン受容体作動薬」(AAR作動薬)はAARに特異的に結合可能な分子をいい、それによって該受容体を完全にまたは部分的に活性化する。従って、AAR作動薬はAARの結合および活性化を通してその効果を発揮する分子である。これは投与された用量において、A3ARに対して実質的に結合およびそれのみを活性化することを意味する。好ましい実施形態では、AAR作動薬は100nM未満、典型的には50nM未満、好ましくは20nM未満、より好ましくは10nM未満、および理想的には5nM未満の範囲でヒトAARに対して結合親和力(K)を有する。特に好ましいのは2nM未満および望ましくは1nM未満のヒトARに対するKを有するAR作動薬である。
いくつかのAAR作動薬は、さらに低い親和力(すなわち、高いKi)で他の受容体と相互作用し活性化することができることに注意すべきである。AARに対する親和力がアデノシン受容体(つまり、A、A2aおよびA2b)のうち他の任意の親和力と比べて少なくとも3倍(つまり、AARに対するKiが少なくとも3倍以下である)、好ましくは10倍、望ましくは20倍、および最も好ましくは少なくとも50倍である場合、分子は本発明の文脈において、AAR作動薬であると考えられる。
ヒトAARに対するAARの親和力ならびに他のヒトアデノシン受容体に対する相対的親和力を、結合アッセイなどの多くのアッセイで測定することができる。結合アッセイの例は、結合放射性作動薬を移動させるために受容体を含有し、かつ、AAR作動薬の能力を計測する膜を提供し、それぞれのヒトアデノシン受容体を示す細胞を使用し、かつ、機能的アッセイにおいて、場合によってcAMPレベルの上下を通して測定するアデニル酸シクラーゼへの効果などの下流シグナル現象を活性化または不活性化するAAR作動薬の能力を測定することなどを含む。明らかに、AARの活性化に加えて血中濃度がA、A2aおよびA2bアデノシン受容体のKiのレベルに近くなるようなレベルに達する程度までにAAR作動薬の投与レベルが上昇した場合には、これらの受容体の活性化はそのような投与に従って発生させることができる。従って、好ましくは本質的にAARのみが活性化される血中濃度の用量でAAR作動薬を投与する。
本発明の実施形態に従い、AAR作動薬はアデノシンAARの結合および活性化を通して、その効果を発揮する化合物である。
いくつかのAARは下記の一般式(I)の範囲に該当するプリン誘導体である。
Figure 0005849044
ここで、
11はアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキルまたは以下の一般式(II)の群を表し、
Figure 0005849044
ここでYは酸素、硫黄またはCHを表し、
X11はH,アルキル、RNC(=O)−またはHOR−を表し、ここで、
およびRは同じでも異なっていても良く、または水素、アルキル、アミノ、ハロアルキル、アミノアルキル、BOC-アミノアルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択されるか、または2つないし5つの炭素原子を含有する複素環を互いに結合して形成し、
はアルキル、アミノ、ハロアルキル、アミノアルキル、BOC-アミノアルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、
12はH、ヒドロキシル、アルキルアミノ、アルキルアミド、またはヒドロキシアルキルであり、
13およびX14は独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミド、アジド、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、ニトリロ、ニトロ、トリフルオロ、アリール、アルカリール、チオ、チオエステル、チオエーテル、−OCOPh、−OC(=S)OPhを表し、またはX13およびX14の両方ともが>C=Sに接続して5員の環を形成する酸素であり、またはX12およびX13が下記の式(III)の環を形成する。
Figure 0005849044

ここで、R’およびR”は独立してアルキル基を表し、
12はハロ、アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、アルキルアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、ピリジルチオ、アルケニル、アルキニル、チオ、およびアルキルチオからなる群から選択され、
13は式‐NR1516の群でり、ここで、
が上述の意味を有して、R15は水素原子またはアルキル、置換アルキルまたはZがO、SまたはNRであるアリール‐NH-C(Z)‐から選択される群であり、
15が水素の場合、
16はアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アセトアミド、アルコキシ、およびスルホン酸またはそれらの塩、ベンゾジオキサンメチル、フルフリル、L‐フェニルアラニル-アミノベンジル、β-アラニルアミノ‐ベンジル、T-BOC‐β-アラニルアミノベンジル、フェニルアミノ、カルバモイル、フェノキシ、シクロアルキルからなる群から選択される置換基で1以上の位置において置換されていない若しくは置換されているS-およびS-1フェニルエチル、ベンジル、フェニルエチルまたはアニリド基からなる群から選択される、またはシクロアルキル、またはR16は以下の式(IV)の群である。
Figure 0005849044
または、R15がアルキルまたはアリール‐NH‐C(Z)の場合であれば、R16はヘテロアリール-NR‐C(Z)‐、ヘテロアリール‐C(Z)、アルカリール-NR‐C(Z)-、アルカリール‐C(Z)‐、アリール‐NR‐C(Z)‐およびアリール‐C(Z)‐からなる群から選択され、ここでZは酸素、硫黄またはアミンを表し、または上述の化合物の生理学的に許容される塩である。
いくつかのアデノシンAAR作動薬の特徴およびその調製法は、とりわけ、US 5,688,774、US 5,773,423、US 5,573,772、US 5,443,836、US 6,048,865、WO 95/02604、WO 99/20284、WO 99/06053、WO 97/27173 およびWO 01/19360に詳細に記載されているが、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
例示的なAAR作動薬(US5、688、774の第4欄第67行から第6欄第16行、第5欄第40行から第45行、第6欄第21行から42行、第7欄第1行から第11行、第7欄第34行から第36行、および第7欄第60行から第61行に開示)は、
‐(3‐ヨードベンジル)‐9-メチルアデニン、
‐(3-ヨードベンジル)‐9‐ヒドロキシエチルアデニン、
R‐N‐(3‐ヨードベンジル)‐9‐(2、3-ジヒドロキシプロピル)アデニン、
S‐N‐(3‐ヨードベンジル)‐9‐(2、3-ジヒドロキシプロピル)アデニン、
‐(3‐ヨードベンジルアデニン‐9‐イル)酢酸、
‐(3‐ヨードベンジル)‐9‐(3‐シアノプロピル)アデニン、
2-クロロ‐N‐(3‐ヨードベンジル)‐9‐メチルアデニン、
2-アミノ‐N-(3‐ヨードベンジル)-9‐メチルアデニン、
2‐ヒドラジド‐N‐(3‐ヨードベンジル)‐9‐メチルアデニン、
‐(3‐ヨードベンジル)‐2‐メチルアミノ‐9‐メチルアデニン、
2-ジメチルアミノ‐N-(3‐ヨードベンジル)-9‐メチルアデニン、
‐(3‐ヨードベンジル)-9‐メチル‐2‐プロピルアミノアデニン、
2‐ヘキシルアミノ‐N‐(3‐ヨードベンジル)‐9‐メチルアデニン、
‐(3‐ヨードベンジル)-2‐メトキシ-9‐メチルアデニン、
‐(3‐ヨードベンジル)‐9‐メチル‐2‐メチルチオアデノシン

‐(3‐ヨードベンジル)‐9‐メチル‐2‐(4‐ピリジルチオ)アデニン、
(1S、2R、3S、4R)‐4‐(6-アミノ‐2‐フェニルエチルアミノ‐9H‐プリン‐9-イル)シクロペンタン‐1、2、3-トリオール、
(1S、2R、3S、4R)‐4‐(6-アミノ‐2-クロロ‐9H-プリン‐9-イル)シクロペンタン‐1、2、3-トリオール、
(±)‐9‐[2α、3α-ジヒドロキシ‐4β‐(N‐メチルカルバモイル)シクロペント‐1β‐イル)] N‐(3-ヨードベンジル)‐アデニン、
2‐クロロ‐9‐(2’‐アミノ‐2’、3’‐ジデオキシ‐β‐D‐5’‐メチル‐アラビノ‐フロンアミド)‐N‐(3‐ヨードベンジル)アデニン、
2-クロロ‐9‐(2’、3’‐ジデオキシ‐2’‐フロロ‐β‐D‐5’‐メチル‐アラビノ‐フロンアミド)‐N‐(3-ヨードベンジル)アデニン、
9‐(2‐アセチル‐3‐デオキシ‐β‐D‐5‐メチル-リボフロンアミド)‐2‐クロロ‐N(3‐ヨードベンジル)アデニン、
2‐クロロ‐9‐(3‐デオキシ‐2‐メタンスルホニル‐β‐D-5‐メチル-リボフロンアミド)‐N‐(3‐ヨードベンジル)アデニン、
2‐クロロ‐9‐(3‐デオキシ‐β‐D-5‐メチル-リボフロンアミド)‐N‐(3‐ヨードベンジル)アデニン、
2‐クロロ‐9‐(3、5‐1、1、3、3‐テトライソプロピルジシロキシル‐β‐D‐5-リボフラノシル)‐N‐(3‐ヨードベンジル)アデニン、
2‐クロロ-9‐(2’、3’‐O‐チオカルボニル‐β‐D‐5-メチル-リボフロンアミド)‐N‐(3‐ヨードベンジル)アデニン、
9‐(2-フェノキシチオカルボニル‐3‐デオキシ‐β‐D‐5-メチル-リボフロンアミド)‐2-クロロ‐N‐(3‐ヨードベンジル)アデニン、
1‐(6-ベンジルアミノ‐9H-プリン‐9-イル)‐1-デオキシ‐N、4-ジメチル‐β‐D‐リボフラノシズロンアミド、
2-クロロ‐9-(2、3‐ジデオキシ‐β‐D‐5‐メチル-リボフラノースアミド)‐Nベンジルアデニン、
2-クロロ‐9-(2’‐アジド−2’、3’-ジデオキシ‐β‐D‐5-メチル-アラビノ-フロンアミド)‐N‐ベンジルアデニン、
2-クロロ‐9-(β-D‐エリトロフラノシド)‐N‐(3-ヨードベンジル)アデニン、
‐(ベンゾジオキサンメチル)アデノシン、
1‐(6-フルフリルアミノ‐9H-プリン‐9-イル)‐1-デオキシ‐N‐メチル‐β‐D‐リボフラノシズロンアミド、
‐[3‐(L‐プロリルアミノ)ベンジル]アデノシン‐5’‐N-メチルウロンアミド、
-[3-(β‐アラニルアミノ)ベンジル]アデノシン‐5’‐N-メチルウロンアミド、
‐[3‐(N‐T-Boc‐β‐アラニルアミノ)ベンジル]アデノシン‐5’‐N-メチルウロンアミド、
6-(N’‐フェニルヒドラジニル)プリン-9‐β-リボフラノシド-5’‐N-メチルウロンアミド、
6‐(O‐フェニルヒドロキシルアミノ)プリン‐9‐β‐リボフラノシド-5’‐N-メチルウロンアミド、
9‐(β-D‐2’、3’-ジデオキシエリトロフラノシル)‐N-[3‐β-アラニルアミノ)ベンジル]アデノシン、
9‐(β‐D‐エリトロフラノシド)‐2‐メチルアミノ‐N-(3‐ヨードベンジル)アデニン、
2-クロロ‐N‐(3‐ヨードベンジル)‐9‐(2‐テトラヒドロフリル)‐9H-プリン‐6‐アミン、
2‐クロロ‐(2’‐デオキシ‐6’‐チオ‐L‐アラビノシル)アデニン、および
2‐クロロ‐(6’‐チオ‐L‐アラビノシル)アデニンである。
別の例示的なAAR作動薬はUS5,773、423に開示された式(V)の化合物である。
Figure 0005849044

ここで、XはRNC(=O)であり、RおよびRは同じでも異なっていても良く、水素、C‐C10アルキル、アミノ、C-C10ハロアルキル、C-C10アミノアルキル、およびC‐C10シクロアルキルからなる群から選択され、
は水素、ハロ、C‐C10
アルキルオキシ、アミノ、C‐C10アルケニル、およびC‐C10アルキニルからなる群から選択され、かつ、
はS‐およびS‐1フェニルエチル、非置換ベンジル基、ならびにC‐C10アルキル、アミノ、ハロ、C‐C10ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、C‐C10アルコキシ、およびスルホからなる群から選択される置換基で1以上の位置において置換されているベンジル基からなる群から選択される。
さらに、特にRが水素またはハロで、特に水素である場合に、RおよびRは同じでも異なっていても良く、水素、C‐C10アルキルからなる群から選択され、具体的な化合物として上述の式の化合物が含まれる。
付加的な具体的な化合物はRが水素でRが水素であり、特にRが非置換ベンジルである場合の化合物である。
より具体的な化合物は、RがC-C10アルキルまたはC‐C10シクロアルキルであり、特にC-C10アルキル、さらに特にメチルである場合のそのような化合物である。
特に具体的には、Rが水素、RがC‐C10アルキルかC-C10シクロアルキル、RがR‐またはS‐1フェニルエチル、またはハロ、アミノ、アセトアミド、C‐C10ハロアルキル、およびスルホからなる群から選択される置換基で1以上の位置において置換されているベンジルである場合の化合物である。ここでスルホ誘導体がトリエチルアンモニウム塩などの塩である。
US5、773、423で開示されている中で、特に好ましい化合物の例はIB‐MECAである。加えて、この刊行物ではRが式R‐C=C−のC‐C10アルケニレンであり、ここでRがC−Cアルキルである化合物が特に留意されている。また、具体的には、Rが水素以外で、特にRがハロ、C‐C10アルキルアミノ、またはC‐C10アルキルチオであり、さらに好ましくはRが水素でありRがC‐C10アルキル、および/またはRが置換ベンジルである場合の化合物である。
そのような具体的に開示された化合物は、2‐クロロ-N‐(3-ヨードベンジル)‐9‐[5‐(メチルアミド)‐β‐D‐リボフラノシル]‐アデニン、N‐(3‐ヨードベンジル)‐2‐メチルアミド‐9‐[5-(メチルアミド)‐β‐D‐リボフラノシル]-アデニン、およびN‐(3-ヨードベンジル)‐2‐メチルチオ‐9‐[5-(メチルアミド)‐β‐D-リボフラノシル]‐アデニンを含む。
US5、773、423で開示されているAAR作動薬のさらに別の例としては、下記の式を有する修飾キサンチン‐7‐リボシドである。
Figure 0005849044
ここで、XはOであ、
はRNC(=O)であり、RおよびRは同じでも異なっていても良く、水素、C‐C10アルキル、アミノ、C-C10ハロアルキル、C‐C10アミノアルキル、およびC‐C10シクロアルキルからなる群から選択され、
およびRは同じでも異なっていても良く、C‐C10アルキル、R‐およびS‐1−フェニルエチル、未置換ベンジル基、ならびにC‐C10アルキル、アミノ、ハロ、C-C10ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、C‐C10アルコキシ、およびスルホからなる群から選択される置換基で1以上の位置において置換されているベンジル基からなる群から選択され、かつ
はハロ、ベンジル、フェニル、およびC‐C10シクロアルキルからなる群から選択される。
WO99/06053は、下記から選択された化合物の例19‐33を開示する。
‐(4‐ビフェニル-カルボニルアミノ)‐アデノシン-5’‐N‐エチルウロンアミド、
-(2、4‐ジクロロベンジル-カルボニルアミノ)‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド、
-(4-メトキシフェニル-カルボニルアミノ)‐アデノシン-5’‐N‐エチルウロンアミド、
-(4-クロロフェニ-カルボニルアミノ)‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド、
-(フェニル-カルボニルアミノ)‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド、
‐(ベンジルカルバモイルアミノ)‐アデノシン-5’‐N‐エチルウロンアミド、
‐(4‐スルホンアミド-フェニルカルバモイル)‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド、
‐(4‐アセチル‐フェニルカルバモイル)‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド、
‐((R)-α‐フェニルエチルカルバモイル)‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド、
‐((S)‐α‐フェニルエチルカルバモイル)‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド、
‐(5-メチル‐イソキサゾール‐3‐イル‐カルバモイル)‐アデノシン‐5’-N‐エチルウロンアミド、
‐(1、3、4‐チアジアゾール‐2‐イル‐カルバモイル)‐アデノシン‐5’-N‐エチルウロンアミド、
‐(4-n‐プロポキシ- フェニルカルバモイル )‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド、
‐ビス‐(4-ニトロフェニルカルバモイル)‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド、および
‐ビス‐(5‐クロロ-ピリジン‐2-イル‐カルバモイル)‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド。
一般式(IからIII)に従い用いることもできるAAR作動薬の具体例は、限定されないが、N‐2‐(4‐アミノフェニル)エチルアデノシン(APNEA)、N‐(4‐アミノ‐3‐ヨードベンジル)‐アデノシン‐5’‐N‐メチルウロンアミド(AB−MECA)、N‐(3‐ヨードベンジル)‐アデノシン‐5’‐N‐メチルウロンアミド(IB‐MECA)および2‐クロロ−N‐(3−ヨードベンジル)−アデノシン‐5’‐N‐メチルウロンアミド(CI‐IB-MECA)が含まれる。IB‐MECAは本発明によると、最も好ましい化合物である。
本発明の別の実施形態によれば、AAR作動薬は、N‐ベンジルアデノシン‐5’‐N−アルキルウロナミド‐N酸化物またはN−ベンジルアデノシン‐5’‐N-ジアルキルウロナミド‐N‐酸化物などのアデノシンのオキシド誘導体であってもよく、これらは2‐プリンの位置が、アルコキシ、アミノ、アルケニル、アルキニルまたはハロゲンで置換されていてもよい。
式(I)、(II)または(III)の化合物の置換基の一部を形成する非環状性の炭水化物基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アラルキル、アルカリール、アルキルアミン等)は、枝分かれしているか、枝分かれしていないかのいずれかであり、好ましくは1つまたは2つから12個の炭素原子を含んでいる
本発明で用いている化合物の生理学的に許容される塩について言う場合には、当該分野で公知の方法で調製するナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、
アンモニウムバリウム、およびプロタミン亜鉛塩を含有して、医薬産業で普通に使用している非環状性のアルカリ金属、アルカリ土類金属、およびアンモニウム塩を意味する。さらにこの用語は本発明の化合物と好適な有機または無機の酸を反応させて一般的に調製される非毒性の酸付加塩を含む。酸付加塩は遊離塩基の生物学的有効性および定性的特性を維持し、かつ、非毒性であり、それ以外で不適切ではないものである。例としては、とりわけ、鉱酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などである。有機酸としては、とりわけ、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、リンゴ酸、マロン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、グリコール酸、グルコン酸、ピルビン酸、コハク酸、サリチル酸およびアリールスルホン酸、例えば、p‐トルエンスルホン酸を含む。
本発明の文脈において、用語「有効量」または「に効果的な量」は、IOPの亢進を防止、またはIOPレベルを低下(統計的に有意な低下)するAAR作動薬の量を意味するが、特に患者における亢進したIPの低下を意味する。本発明に従い、テストした複数の被検者に異なる量のAAR作動薬を投与し、量の関数として生理的反応(例えば、数種類の治療に有効な効果を統合した「SS指数」)をプロットすることで、「有効量」を容易に決めることができる。別法では、時として、複数の交換方法を用いて、適切な動物モデルで行った実験を通して人間の適量を推定するか、あるいは経時的血漿中濃度または血漿中濃度の標準化曲線下面積(AUC)を計測することで対応する、血漿中濃度またはAUCを得る有効量を計算して有効量を決定してもよい。周知のように、有効量は投与様式(例えば、経口投与は静脈内投与と比べて所定の血漿中濃度またはAUCになるのにより高い用量を必要とする)、被検者の年齢、体重、体表面積、性別、健康状態、遺伝因子、別に投与された薬剤等の多様な要因に依存する。
特記のない限り、以下において各投与での投与された被検者の体重キログラム当たりの投与AAR作動薬(例えば、IB‐MECA)の重量を意味する重量/Kgで容量を示す。例えば、mg/Kgおよびミクログラム/Kgは投与された被検者の体重キログラム当たりの投与薬剤のミリグラムおよび投与薬剤のミクログラムをそれぞれ示す。
好ましくは有効量は約1mg/kg体重未満、特に約500μg/kg未満、または約200μg/kg未満、または時として約100μg/kg未満の体重、さらに約50μg/kg未満の体重未満である。IB‐MECAに関しては、好ましくは有効量は1日1回投与(すなわち、個人の平均体重を約70kgと仮定して、約70μg/kgの体重未満の用量)の場合は各投与当たり5mg以下、および1日2回投与の場合は各投与当たり約4mg未満(つまり、約57μg/kg体重未満)である。より好ましくは、IB‐MECA投与は各投与当たり約2mg未満、典型的には、1日1回または1日2回投与の場合(体重当たりの重量での対応する用量はそれぞれ約29μg/kgと約1.5−15μg/kg)には各投与当たりは約0.1から1mgである。CI‐IB‐MECAに関しては、好ましくは有効量は1日1回または1日2回投与の場合(すなわち、個人の平均体重を約70kgと仮定して、約570μg/kg体重未満の用量)の場合は各投与当たり40mg以下である。より好ましくは、CI‐IB‐MECA投与は1日1回または1日2回投与の場合(体重当たりの重量での対応する用量はそれぞれ約430μg/kgと約285μg/kg)には各投与当たり約30未満または約20mg未満である。
AR作動薬の個人への投与は、薬学的に許容される担体と併せてなされる。経口投与の場合、担体は経口投与に許容されるものである。局所への投与の場合、担体は局所投与、例えば目への投与に許容されるものである。
「薬学的に許容される担体」という用語は、AAR作動薬と反応せずに希釈剤または担体として、または製剤に剤形あるいは整合性を持たすために製剤に添加することができる不活性で非毒性の材料を意味する。
経口剤としてはピル、カプセル、シロップ、芳香性粉末、およびその他多くの形態であってもよい。担体は所定の製剤の剤形に基づいて選択する。また、担体は時として、有効成分の安定性向上、有効成分の消失速度の低下、有効成分の低放出特性の付与、好ましくない副作用の低下などの有効成分の標的細胞への送達または浸透を向上させる作用がある。さらに担体は食用フレーバー等を付けて製剤を提供するために製剤(例えば、防腐剤)を安定化させる物質でもある。担体は従来から用いられているいずれであっても良く、AAR作動薬の可溶性および反応の欠如さらには投与経路などの化学的物理的な配慮によってのみ制限される。担体は添加剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、
湿潤剤、防腐剤、着香剤、および薬理学的に適合する担体を含んでもよい。加えて、担体は定義によれば予想可能な方法で有効成分の作用に影響を及ぼす物質であるアジュバントであってもよい。
経口投与に好適な担体の典型的例は(a)活性物質の有効量が水、生理食塩水、天然果汁、アルコール、シロップ等などの希釈剤に溶解している液状溶液、(b)カプセル(例えば、界面活性剤、潤滑剤、および不活性フィラー等を含有する通常の硬質ゼラチンカプセル又は軟質ゼラチンカプセル)、タブレット、それぞれが所定量のトラガカントを固形または顆粒として含有しているロゼンジ(活性物質が蔗糖およびアカシアまたはトラガカントなどの香気を高め、または活性物質がゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基剤中にある)、およびトローチ、(c)粉末、(d)適切な液体中の懸濁液、(e)適切なエマルジョン、(f)リポソーム製剤などを含む。
局所製剤は、限定されないが、点眼液(例えば、点眼薬)、点眼ジェル、眼軟膏、オイルローションを含有する局所投与に好適な任意の形態でもよい。さらにAAR作動薬の局所投与は、層に含有された好適な薬剤中のAAR作動薬を担持して眼瞼の上に付ける眼科用貼付剤、ならびにAAR作動薬を含有して下結膜嚢または上結膜嚢に留置される眼部挿入物の使用を含む(例えば、WO00/59420を参照)。
点眼薬は生理食塩水、緩衝液等などの無菌の水性溶液中のAAR作動薬を溶解するか、または使用前に溶解する粉末組成物を混合することで調製できる。等張化剤(例えば、塩化ナトリウム等)、緩衝剤(例えば、ホウ酸、りん酸一水素ナトリウム、
リン酸二水素ナトリウム等)、防腐剤(例えば、ベンザルコニウム塩化物、 塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール等)、増粘剤(ラクトース、マンニトール、マルトースなどの糖類、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウムなどのヒアルロン酸またはその塩、コンドロイチン硫酸などのムコ多糖体、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋されたポリアクリレート等)などの他の添加物は点眼薬に含有される。
眼軟膏剤はAAR作動薬を基剤に混ぜて調製してもよい眼軟膏剤用の基剤の例としてはワセリン、selen50、プラスチベース、マクロゴール等を含むが、
それらに限定されない。
本製剤に使用することができる眼科用粘性エンハンサーのいくつかの例は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ポリビニルアルコール、およびポビドンを含む。
さらにビーガム、アルギナート、キサンタンガム、ゼラチン、アカシアおよびトラガカントなどのいくつかの天然産物は点眼液の粘性を上げるのに使用できる。
低張の点眼薬が角膜の浮腫を起し、なおかつ高張の点眼薬が角膜の変形を起すので等張度は重要である。理想的な等張度は約300mOsMである。等張度は、当業者に知られているRemington: The Science and Practice of Pharmacyに記載されている方法で達成することができる。
さらに本発明は1つ以上のAAR作動薬とAAR作動薬の取り扱い説明書、本明細書中の本発明の開示された方法に沿った説明書を含むパッケージ(Kit)を提供する。
本明細書で使用するとき、単数形での表記は、指示対象が明確に単数であると明示しない限りは、複数の指示対象も含む。例えば、用語「AAR作動薬」(単数)はA3ARに特異的に結合することが可能な1つ以上の化合物を含み、それによって、該受容体を完全にまたは部分的に活性化する。
さらに、本明細書で使用するとき、用語「含む(Comprising)」は生理学的に許容される担体、賦形剤さらには他の活性剤などの他の要素を除外することなく、記載された活性剤、例えばAAR作動薬を含有する組成物を意味する。用語「本質的に・・・から成る」はIOPを低下させるのに本質的に重要である記載された要素を含有するが他の要素は除外する組成物を定義するために使用する。従って、「・・・から成る」は他の要素が僅かであっても除外することを意味する。これらの移行句により定義された実施形態は本発明の範囲に含まれる。
さらに、全ての数値は例えば、有効成分としてAAR作動薬を含有する組成物を構成する要素の量または範囲をいう場合、時として最大上下20%、表示値から最大10%変動することがある近似値である。常時明示されていなくても、全ての数字の表示には「約」が先行することを理解すべきである。
ここで本発明は本発明に従って進められた実験について以下の記載で例示する。これらの実施例は説明のため記載しているものであり、本発明を制限するものではないことを理解すべきである。明らかに、上記の教示に基づいてこれらの実施例に多くの変更や修正を加えることは可能である。従って、添付された特許請求の範囲で、後述する具体的に記載されていもの以外の数多くの他の方法で実施してもよいことを理解すべきである。
非限定的な実施例
ドライアイ症状の患者で臨床試験を実施した。患者は1日2回、IB‐MECA1mgまたはプラセボの経口投与を受けた。驚くべきことに、一部のドライアイ症状の改善に加えて、テストした被検者全般と、特に亢進したIPOの患者においてIB‐MECAがIOPを低下させる効果があることを試験が示した。
有効成分および製剤
使用したAAR作動薬は1-デオキシ‐1-[6‐[[3-ヨードフェニル]メチル]アミノ]‐9H-プリン‐9-イル]‐N-メチル‐D-リボフラヌロンアミド またはN‐(3-ヨードベンジル)‐アデノシン‐5’‐N‐メチルウロンアミド(CI‐IB-MECA)として一般的に知られている化合物の臨床等級であったが、これは臨床試験実施基準(GMP)に基づき、Albany Molecular Research Inc, Albany, NY, USA.によりCan−Fite BioPharma向けに合成されたものである。
第一段階では、IB-MECAは経口用のソフトジェルカプセル(「IB-MECAカプセル」)の剤形で初めに製剤した。以下の表1に示した組成物を用いて各カプセルにはクレモフォールRH40およびミグリオール812にIB-MECAの溶液を含めた。
Figure 0005849044
第二段階では、IB-MECAはタブレット(「IB-MECAタブレット」)の剤形で製剤し、以下の表2に示すようにそれぞれの成分に含む。
Figure 0005849044
方法
治験デザイン
この試験は、中等度から重症の乾性角結膜炎(KCS)と診断された18歳以上の男女における、第2段階、無作為化・二重盲検・プラセボ対照・並行群間試験である。患者に対して1日2回、12週間経口投与によりIB-MECAを1mgまたはマッチングさせた偽薬のいずれかを投与する方法で無作為に行われた。2週間の導入期間を含めた最長4週間のスクリーニング期間が12週間の治療期間の前にあり、2週間の追跡期間がある。
一部の患者はIB-MECAカプセルかマッチングさせた偽薬のいずれかを服用し、その他の患者はIB-MECAタブレットかマッチングさせた偽薬のいずれかを服用した。それぞれの投与製剤当たりの患者数の内訳を以下の表3に示した。
Figure 0005849044
*評価対象の患者数
患者の除外基準
試験の対象となる適格患者は中等度からKCSと診断された18歳以上の成人男女であり、以下のように定義される。
(1)以下の眼症状の少なくとも1つが2以上のスコアである。ここで0=該当なし、4=重症/正常な活動を妨げる、であり羞明、かすみ目、異物感、疼痛または痛み、痒み、灼熱感、乾燥など症状がある、および
(2)ST(無麻酔で)、いずれの目でも7mm/5min以下である、および
(3)陽性のFS、いずれの目でも点状角膜フルオレセイン染色スコアが1以上であり、ここで0=該当なし、3=重症、である。試験期間中の1日8回の防腐剤非含有の人工涙液(REFRESH)以外、局所の眼治療を用いることは試験期間中は禁止である。さらに眼周囲の化粧料塗布は禁止である。
患者の除外基準
重篤な全身性non-外分泌腺障害があるシェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼外傷熱傷、局所治療を必要とするKCS以外の慢性の眼疾患の患者は試験から除外される。シクロスポリン液滴局所投与のまたはスクリーニング視察の3か月前にシクロスポリン全身投与、スクリーニング視察前の3カ月以内に用量が変わったか試験期間中に変わる予定のメトトレキサートおよび生物剤を含有する病態修飾薬、1日当たり10mgのプレドニゾロンまたは等価より大きい経口ステロイド薬、またはスクリーニング視察の前2週間以内および試験期間中での局所ステロイドを受けた患者は除外する。除外基準に含まれる追加的な項目は、眼の単純ヘルペスウイルス感染、コンタクトレンズを併用または3カ月以内に使用、持続的眼内炎症または感染、中程度以上のactive眼瞼炎、涙点への最近の外科的閉塞術、上皮下の角膜傷、麻酔または神経栄養性角膜、コントロール不良喘息の既往歴、コントロール不良の動脈高血圧または症候性低血圧、重篤な心不整脈または伝導障害、鬱血性心不全、またはその他任意の臨床上問題となる心疾患、スクリーニング心電図検査(ECG)に対するその他の臨床上有意な所見、ヘモグロビン値が9.0gm/L以下、血小板数が125、000/mm3以下、白血球(WBC)数が3500/mm3以下、血清クレアチニン値が試験室での通常の限度外、肝アミノトランスフェラーゼ値が試験室での通常の上限値の2倍超、分かっているかその疑いがある免疫不全またはヒト免疫不全ウイルス陽性、妊娠、計画妊娠、授乳、または治験責任医師が判断する不適切な避妊、薬物またはアルコール依存歴、重大な薬物の病歴またはヨウ素アレルギーまたは感受性、CF101の前回の受領、5年以内の悪性腫瘍の既往(皮膚の基底細胞癌を除く)、治験責任医師に判断で患者の安全を損なうか試験を完了する患者の能力を限定する、および/または試験の目的を危うくする有意な急性または慢性な身体、眼科または精神疾患、同時または30日以内に他の被験薬またはワクチン試験への参加、または試験の評価を交絡または患者の安全を危険にさらす他の状態である。
試験のエンドポインント
試験のエンドポインントはKSCに関連する測定である。しかしながら、他のパラメターはIOPを含めて測定した。
結果
初回投与(「ベースライン」)の前に、および12週間の治療期間(「12週」)終了時に患者(タブレットを服用したものとカプセルを服用したもの)のIOPを測定した。これらの結果を図4
に示す。
Figure 0005849044
以上のように、IB‐MECA投与群は偽薬群と比べてIOPが特に顕著に低下していることを示す(偽薬群の1.95%に対して6.07%の低下、p<0.05)。これによりIB-MECAならびに他のA3AR作動薬はIOPを低下させる薬物の可能性を有していると結論づけられる。

Claims (4)

  1. 眼圧(IOP)を低下させるための医薬組成物であって、
    前記医薬組成物は、被験者における眼圧(IOP)低下に有効量のN ‐(3‐ヨードベンジル)‐アデノシン‐5’‐N‐メチルウロンアミド(IB‐MECA)及びその生理学的に許容可能な担体を含み、かつ、
    経口投与に好適であることを特徴とする医薬組成物。
  2. 前記被検者がヒト被検者である、請求項1に記載に医薬組成物。
  3. 亢進した眼圧(IOP)を有する被験者の眼圧(IOP)を低下させるための、請求項1または2に記載の医薬組成物。
  4. 1日2回の投与に好適な剤形で製剤された、請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の組成物。
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