JP5849044B2 - 眼圧低下のためのa3アデノシン受容体作動薬 - Google Patents
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Description
Investigative Ophthalmology & Visual Science Vol. 43(9) 2002; British Journal of Pharmacology 134:241-245, 2001; Acta Physiol, 187:345-352 2006]。
R11はアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキルまたは以下の一般式(II)の群を表し、
X11はH,アルキル、ReRfNC(=O)−またはHORg−を表し、ここで、
ReおよびRfは同じでも異なっていても良く、または水素、アルキル、アミノ、ハロアルキル、アミノアルキル、BOC-アミノアルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択されるか、または2つないし5つの炭素原子を含有する複素環を互いに結合して形成し、
Rgはアルキル、アミノ、ハロアルキル、アミノアルキル、BOC-アミノアルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、
X12はH、ヒドロキシル、アルキルアミノ、アルキルアミド、またはヒドロキシアルキルであり、
X13およびX14は独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミド、アジド、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、ニトリロ、ニトロ、トリフルオロ、アリール、アルカリール、チオ、チオエステル、チオエーテル、−OCOPh、−OC(=S)OPhを表し、またはX13およびX14の両方ともが>C=Sに接続して5員の環を形成する酸素であり、またはX12およびX13が下記の式(III)の環を形成する。
ここで、R’およびR”は独立してアルキル基を表し、
R12はハロ、アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、アルキルアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、ピリジルチオ、アルケニル、アルキニル、チオ、およびアルキルチオからなる群から選択され、
R13は式‐NR15R16の群でり、ここで、
Reが上述の意味を有して、R15は水素原子またはアルキル、置換アルキルまたはZがO、SまたはNRaであるアリール‐NH-C(Z)‐から選択される群であり、
R15が水素の場合、
R16はアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アセトアミド、アルコキシ、およびスルホン酸またはそれらの塩、ベンゾジオキサンメチル、フルフリル、L‐フェニルアラニル-アミノベンジル、β-アラニルアミノ‐ベンジル、T-BOC‐β-アラニルアミノベンジル、フェニルアミノ、カルバモイル、フェノキシ、シクロアルキルからなる群から選択される置換基で1以上の位置において置換されていない若しくは置換されているS-およびS-1フェニルエチル、ベンジル、フェニルエチルまたはアニリド基からなる群から選択される、またはシクロアルキル、またはR16は以下の式(IV)の群である。
N6‐(3‐ヨードベンジル)‐9-メチルアデニン、
N6‐(3-ヨードベンジル)‐9‐ヒドロキシエチルアデニン、
R‐N6‐(3‐ヨードベンジル)‐9‐(2、3-ジヒドロキシプロピル)アデニン、
S‐N6‐(3‐ヨードベンジル)‐9‐(2、3-ジヒドロキシプロピル)アデニン、
N6‐(3‐ヨードベンジルアデニン‐9‐イル)酢酸、
N6‐(3‐ヨードベンジル)‐9‐(3‐シアノプロピル)アデニン、
2-クロロ‐N6‐(3‐ヨードベンジル)‐9‐メチルアデニン、
2-アミノ‐N6-(3‐ヨードベンジル)-9‐メチルアデニン、
2‐ヒドラジド‐N6‐(3‐ヨードベンジル)‐9‐メチルアデニン、
N6‐(3‐ヨードベンジル)‐2‐メチルアミノ‐9‐メチルアデニン、
2-ジメチルアミノ‐N6-(3‐ヨードベンジル)-9‐メチルアデニン、
N6‐(3‐ヨードベンジル)-9‐メチル‐2‐プロピルアミノアデニン、
2‐ヘキシルアミノ‐N6‐(3‐ヨードベンジル)‐9‐メチルアデニン、
N6‐(3‐ヨードベンジル)-2‐メトキシ-9‐メチルアデニン、
N6‐(3‐ヨードベンジル)‐9‐メチル‐2‐メチルチオアデノシン
、
N6‐(3‐ヨードベンジル)‐9‐メチル‐2‐(4‐ピリジルチオ)アデニン、
(1S、2R、3S、4R)‐4‐(6-アミノ‐2‐フェニルエチルアミノ‐9H‐プリン‐9-イル)シクロペンタン‐1、2、3-トリオール、
(1S、2R、3S、4R)‐4‐(6-アミノ‐2-クロロ‐9H-プリン‐9-イル)シクロペンタン‐1、2、3-トリオール、
(±)‐9‐[2α、3α-ジヒドロキシ‐4β‐(N‐メチルカルバモイル)シクロペント‐1β‐イル)] N6‐(3-ヨードベンジル)‐アデニン、
2‐クロロ‐9‐(2’‐アミノ‐2’、3’‐ジデオキシ‐β‐D‐5’‐メチル‐アラビノ‐フロンアミド)‐N6‐(3‐ヨードベンジル)アデニン、
2-クロロ‐9‐(2’、3’‐ジデオキシ‐2’‐フロロ‐β‐D‐5’‐メチル‐アラビノ‐フロンアミド)‐N6‐(3-ヨードベンジル)アデニン、
9‐(2‐アセチル‐3‐デオキシ‐β‐D‐5‐メチル-リボフロンアミド)‐2‐クロロ‐N6(3‐ヨードベンジル)アデニン、
2‐クロロ‐9‐(3‐デオキシ‐2‐メタンスルホニル‐β‐D-5‐メチル-リボフロンアミド)‐N6‐(3‐ヨードベンジル)アデニン、
2‐クロロ‐9‐(3‐デオキシ‐β‐D-5‐メチル-リボフロンアミド)‐N6‐(3‐ヨードベンジル)アデニン、
2‐クロロ‐9‐(3、5‐1、1、3、3‐テトライソプロピルジシロキシル‐β‐D‐5-リボフラノシル)‐N6‐(3‐ヨードベンジル)アデニン、
2‐クロロ-9‐(2’、3’‐O‐チオカルボニル‐β‐D‐5-メチル-リボフロンアミド)‐N6‐(3‐ヨードベンジル)アデニン、
9‐(2-フェノキシチオカルボニル‐3‐デオキシ‐β‐D‐5-メチル-リボフロンアミド)‐2-クロロ‐N6‐(3‐ヨードベンジル)アデニン、
1‐(6-ベンジルアミノ‐9H-プリン‐9-イル)‐1-デオキシ‐N、4-ジメチル‐β‐D‐リボフラノシズロンアミド、
2-クロロ‐9-(2、3‐ジデオキシ‐β‐D‐5‐メチル-リボフラノースアミド)‐N6ベンジルアデニン、
2-クロロ‐9-(2’‐アジド−2’、3’-ジデオキシ‐β‐D‐5-メチル-アラビノ-フロンアミド)‐N6‐ベンジルアデニン、
2-クロロ‐9-(β-D‐エリトロフラノシド)‐N6‐(3-ヨードベンジル)アデニン、
N6‐(ベンゾジオキサンメチル)アデノシン、
1‐(6-フルフリルアミノ‐9H-プリン‐9-イル)‐1-デオキシ‐N‐メチル‐β‐D‐リボフラノシズロンアミド、
N6‐[3‐(L‐プロリルアミノ)ベンジル]アデノシン‐5’‐N-メチルウロンアミド、
N6-[3-(β‐アラニルアミノ)ベンジル]アデノシン‐5’‐N-メチルウロンアミド、
N6‐[3‐(N‐T-Boc‐β‐アラニルアミノ)ベンジル]アデノシン‐5’‐N-メチルウロンアミド、
6-(N’‐フェニルヒドラジニル)プリン-9‐β-リボフラノシド-5’‐N-メチルウロンアミド、
6‐(O‐フェニルヒドロキシルアミノ)プリン‐9‐β‐リボフラノシド-5’‐N-メチルウロンアミド、
9‐(β-D‐2’、3’-ジデオキシエリトロフラノシル)‐N6-[3‐β-アラニルアミノ)ベンジル]アデノシン、
9‐(β‐D‐エリトロフラノシド)‐2‐メチルアミノ‐N6-(3‐ヨードベンジル)アデニン、
2-クロロ‐N‐(3‐ヨードベンジル)‐9‐(2‐テトラヒドロフリル)‐9H-プリン‐6‐アミン、
2‐クロロ‐(2’‐デオキシ‐6’‐チオ‐L‐アラビノシル)アデニン、および
2‐クロロ‐(6’‐チオ‐L‐アラビノシル)アデニンである。
ここで、X1はRaRbNC(=O)であり、RaおよびRbは同じでも異なっていても良く、水素、C1‐C10アルキル、アミノ、C1-C10ハロアルキル、C1-C10アミノアルキル、およびC3‐C10シクロアルキルからなる群から選択され、
R2は水素、ハロ、C1‐C10
アルキルオキシ、アミノ、C2‐C10アルケニル、およびC2‐C10アルキニルからなる群から選択され、かつ、
R5はS‐およびS‐1フェニルエチル、非置換ベンジル基、ならびにC1‐C10アルキル、アミノ、ハロ、C1‐C10ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、C1‐C10アルコキシ、およびスルホからなる群から選択される置換基で1以上の位置において置換されているベンジル基からなる群から選択される。
R6はRaRbNC(=O)であり、RaおよびRbは同じでも異なっていても良く、水素、C1‐C10アルキル、アミノ、C1-C10ハロアルキル、C1‐C10アミノアルキル、およびC3‐C10シクロアルキルからなる群から選択され、
R7およびR8は同じでも異なっていても良く、C1‐C10アルキル、R‐およびS‐1−フェニルエチル、未置換ベンジル基、ならびにC1‐C10アルキル、アミノ、ハロ、C1-C10ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、C1‐C10アルコキシ、およびスルホからなる群から選択される置換基で1以上の位置において置換されているベンジル基からなる群から選択され、かつ
R9はハロ、ベンジル、フェニル、およびC3‐C10シクロアルキルからなる群から選択される。
WO99/06053は、下記から選択された化合物の例19‐33を開示する。
N6‐(4‐ビフェニル-カルボニルアミノ)‐アデノシン-5’‐N‐エチルウロンアミド、
N6-(2、4‐ジクロロベンジル-カルボニルアミノ)‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド、
N6-(4-メトキシフェニル-カルボニルアミノ)‐アデノシン-5’‐N‐エチルウロンアミド、
N6-(4-クロロフェニ-カルボニルアミノ)‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド、
N6-(フェニル-カルボニルアミノ)‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド、
N6‐(ベンジルカルバモイルアミノ)‐アデノシン-5’‐N‐エチルウロンアミド、
N6‐(4‐スルホンアミド-フェニルカルバモイル)‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド、
N6‐(4‐アセチル‐フェニルカルバモイル)‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド、
N6‐((R)-α‐フェニルエチルカルバモイル)‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド、
N6‐((S)‐α‐フェニルエチルカルバモイル)‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド、
N6‐(5-メチル‐イソキサゾール‐3‐イル‐カルバモイル)‐アデノシン‐5’-N‐エチルウロンアミド、
N6‐(1、3、4‐チアジアゾール‐2‐イル‐カルバモイル)‐アデノシン‐5’-N‐エチルウロンアミド、
N6‐(4-n‐プロポキシ- フェニルカルバモイル )‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド、
N6‐ビス‐(4-ニトロフェニルカルバモイル)‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド、および
N6‐ビス‐(5‐クロロ-ピリジン‐2-イル‐カルバモイル)‐アデノシン‐5’‐N‐エチルウロンアミド。
アンモニウムバリウム、およびプロタミン亜鉛塩を含有して、医薬産業で普通に使用している非環状性のアルカリ金属、アルカリ土類金属、およびアンモニウム塩を意味する。さらにこの用語は本発明の化合物と好適な有機または無機の酸を反応させて一般的に調製される非毒性の酸付加塩を含む。酸付加塩は遊離塩基の生物学的有効性および定性的特性を維持し、かつ、非毒性であり、それ以外で不適切ではないものである。例としては、とりわけ、鉱酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などである。有機酸としては、とりわけ、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、リンゴ酸、マロン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、グリコール酸、グルコン酸、ピルビン酸、コハク酸、サリチル酸およびアリールスルホン酸、例えば、p‐トルエンスルホン酸を含む。
湿潤剤、防腐剤、着香剤、および薬理学的に適合する担体を含んでもよい。加えて、担体は定義によれば予想可能な方法で有効成分の作用に影響を及ぼす物質であるアジュバントであってもよい。
リン酸二水素ナトリウム等)、防腐剤(例えば、ベンザルコニウム塩化物、 塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール等)、増粘剤(ラクトース、マンニトール、マルトースなどの糖類、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウムなどのヒアルロン酸またはその塩、コンドロイチン硫酸などのムコ多糖体、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋されたポリアクリレート等)などの他の添加物は点眼薬に含有される。
それらに限定されない。
ドライアイ症状の患者で臨床試験を実施した。患者は1日2回、IB‐MECA1mgまたはプラセボの経口投与を受けた。驚くべきことに、一部のドライアイ症状の改善に加えて、テストした被検者全般と、特に亢進したIPOの患者においてIB‐MECAがIOPを低下させる効果があることを試験が示した。
使用したA3AR作動薬は1-デオキシ‐1-[6‐[[3-ヨードフェニル]メチル]アミノ]‐9H-プリン‐9-イル]‐N-メチル‐D-リボフラヌロンアミド またはN6‐(3-ヨードベンジル)‐アデノシン‐5’‐N‐メチルウロンアミド(CI‐IB-MECA)として一般的に知られている化合物の臨床等級であったが、これは臨床試験実施基準(GMP)に基づき、Albany Molecular Research Inc, Albany, NY, USA.によりCan−Fite BioPharma向けに合成されたものである。
治験デザイン
この試験は、中等度から重症の乾性角結膜炎(KCS)と診断された18歳以上の男女における、第2段階、無作為化・二重盲検・プラセボ対照・並行群間試験である。患者に対して1日2回、12週間経口投与によりIB-MECAを1mgまたはマッチングさせた偽薬のいずれかを投与する方法で無作為に行われた。2週間の導入期間を含めた最長4週間のスクリーニング期間が12週間の治療期間の前にあり、2週間の追跡期間がある。
試験の対象となる適格患者は中等度からKCSと診断された18歳以上の成人男女であり、以下のように定義される。
(1)以下の眼症状の少なくとも1つが2以上のスコアである。ここで0=該当なし、4=重症/正常な活動を妨げる、であり羞明、かすみ目、異物感、疼痛または痛み、痒み、灼熱感、乾燥など症状がある、および
(2)ST(無麻酔で)、いずれの目でも7mm/5min以下である、および
(3)陽性のFS、いずれの目でも点状角膜フルオレセイン染色スコアが1以上であり、ここで0=該当なし、3=重症、である。試験期間中の1日8回の防腐剤非含有の人工涙液(REFRESH)以外、局所の眼治療を用いることは試験期間中は禁止である。さらに眼周囲の化粧料塗布は禁止である。
重篤な全身性non-外分泌腺障害があるシェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼外傷熱傷、局所治療を必要とするKCS以外の慢性の眼疾患の患者は試験から除外される。シクロスポリン液滴局所投与のまたはスクリーニング視察の3か月前にシクロスポリン全身投与、スクリーニング視察前の3カ月以内に用量が変わったか試験期間中に変わる予定のメトトレキサートおよび生物剤を含有する病態修飾薬、1日当たり10mgのプレドニゾロンまたは等価より大きい経口ステロイド薬、またはスクリーニング視察の前2週間以内および試験期間中での局所ステロイドを受けた患者は除外する。除外基準に含まれる追加的な項目は、眼の単純ヘルペスウイルス感染、コンタクトレンズを併用または3カ月以内に使用、持続的眼内炎症または感染、中程度以上のactive眼瞼炎、涙点への最近の外科的閉塞術、上皮下の角膜傷、麻酔または神経栄養性角膜、コントロール不良喘息の既往歴、コントロール不良の動脈高血圧または症候性低血圧、重篤な心不整脈または伝導障害、鬱血性心不全、またはその他任意の臨床上問題となる心疾患、スクリーニング心電図検査(ECG)に対するその他の臨床上有意な所見、ヘモグロビン値が9.0gm/L以下、血小板数が125、000/mm3以下、白血球(WBC)数が3500/mm3以下、血清クレアチニン値が試験室での通常の限度外、肝アミノトランスフェラーゼ値が試験室での通常の上限値の2倍超、分かっているかその疑いがある免疫不全またはヒト免疫不全ウイルス陽性、妊娠、計画妊娠、授乳、または治験責任医師が判断する不適切な避妊、薬物またはアルコール依存歴、重大な薬物の病歴またはヨウ素アレルギーまたは感受性、CF101の前回の受領、5年以内の悪性腫瘍の既往(皮膚の基底細胞癌を除く)、治験責任医師に判断で患者の安全を損なうか試験を完了する患者の能力を限定する、および/または試験の目的を危うくする有意な急性または慢性な身体、眼科または精神疾患、同時または30日以内に他の被験薬またはワクチン試験への参加、または試験の評価を交絡または患者の安全を危険にさらす他の状態である。
試験のエンドポインントはKSCに関連する測定である。しかしながら、他のパラメターはIOPを含めて測定した。
Claims (4)
- 眼圧(IOP)を低下させるための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、被験者における眼圧(IOP)低下に有効量のN 6 ‐(3‐ヨードベンジル)‐アデノシン‐5’‐N‐メチルウロンアミド(IB‐MECA)及びその生理学的に許容可能な担体を含み、かつ、
経口投与に好適であることを特徴とする医薬組成物。 - 前記被検者がヒト被検者である、請求項1に記載に医薬組成物。
- 亢進した眼圧(IOP)を有する被験者の眼圧(IOP)を低下させるための、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 1日2回の投与に好適な剤形で製剤された、請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の組成物。
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