KR20120022919A

KR20120022919A - 안압의 감소를 위한 ａ3 아데노신 수용체 작동제

Info

Publication number: KR20120022919A
Application number: KR1020117026858A
Authority: KR
Inventors: 프니나 피쉬맨; 모르데챠이 파브슈타인
Original assignee: 캔-파이트 바이오파마 리미티드
Priority date: 2009-05-17
Filing date: 2010-05-16
Publication date: 2012-03-12
Also published as: US8557790B2; EP2432475A1; IL216114A; AU2010250759B2; CA2761499A1; JP2012526798A; JP5849044B2; MX2011012229A; AU2010250759A1; CN102427819A; WO2010134067A1; IL216114A0; US20120065155A1

Abstract

본 개시는 대상, 바람직하게는, 인간 대상에서, 안압(IOP)을 감소시키기 위한 IB-MECA와 같은 A₃R 작동제의 사용 방법을 제공한다. 유사하게, 본 발명은 대상에서 IOP를 감소시키기 위해 A₃R 작동제를 사용하는 약제학적 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

안압의 감소를 위한 Ａ3 아데노신 수용체 작동제{A3 ADENOSINE RECEPTOR AGONISTS FOR THE REDUCTION OF INTRAOCULAR PRESSURE}

발명의 분야

본 발명은 대상의 안압(intraocular pressure, IOP) 감소를 위한 조성물, 방법 및 용도에 대한 것이다.

발명의 배경

안압(IOP)은 안과에서 중요한 파라미터이다. 높은 IOP, 또는 고안압증(ocular hypertension)은 녹내장에 있어서 가장 중요한 위험 요인이다. 또한, 두 눈 간의 압력 차이가 흔히 임상적으로 중요하며, 잠재적으로는 특정 유형의 녹내장, 그리고 홍채염 또는 망막박리와 연관된다.

IOP는 해부학적 문제, 눈의 염증, 유전적 요인으로 인해, 약물에서 기인한 부작용으로서, 또는 다른 요인들에 의해 상승할 수 있다. IOP는 보통 연령과 함께 증가하며 유전적인 영향을 받는다. IOP가 상승하는 용태는 또한 때때로, 안구 건조증과 같은 다른 용태들과 연관될 수 있다.

그러나 여러 공개에서, A3AR이 IOP를 증가시키는 반면, IOP를 낮추는 것으로 밝혀진 A₃AR 길항제를 이용하여, IOP를 조절하기 위하여 A3AR이 사용될 수 있음이 나타난다 [Mortimer M. Civan et al. in Am J Physiol Cell Physiol 279:440-451, 2000; Current Eye Research 30:747-754, 2005; Investigative Ophthalmology & Visual Science Vol. 43(9) 2002; British Journal of Pharmacology 134:241-245, 2001; Acta Physiol, 187:345-352 2006]

발명의 요약

본 발명과 관련하여 놀랍게도 인간 대상에 A₃ 아데노신 수용체(A₃AR) 작동제, N⁶-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N- 메틸유론아미드(IB-MECA)를 투여하는 것이 안압(IOP)을 낮추는 것이 밝혀졌다.

따라서, 첫 번째 양태와 관련하여, 본 발명은 (i) 높은 IOP를 가진 대상, 특히 인간 대상에서 IOP를 낮추는 약제학적 조성물의 제조, 또는 (ii) IOP를 가진 대상에서 높은 IOP를 낮추는 약제학적 조성물의 제조를 위한 A3AR 작동제의 용도를 제공한다.

두 번째 양태와 관련하여, 본 발명은 IOP를 가진 대상에서 IOP를 낮추는 약제학적 조성물의 제조를 위한 A3 아데노신 수용체 (A₃AR) 작동제의 용도를 제공한다.

세 번째 양태와 관련하여, 본 발명은 높은 IOP를 가진 대상, 특히 인간 대상에서 IOP를 낮추는, 활성 성분으로 일정량의 A₃AR 작동제 및 생리적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 A₃AR 작동제의 양은 IOP를 가진 대상에서 IOP를 낮추는데 효과적인 양이다.

네 번째 양태와 관련하여, 본 발명은 일정량의 A₃AR 작동제를 IOP를 가진 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하며, 상기 양은 IOP를 가진 대상에서 IOP를 낮추는데 효과적인 양이다.

본 발명은 일반적으로는 대상에서 IOP를 낮추는데 사용될 수 있는 한편, 특히 높은 IOP를 가진 대상을 치료함에 있어서 IOP를 낮은 수준으로, 바람직하게는 통계적으로 유의하게 낮은 수준으로 감소시키기 위해 적용될 수 있다.

예시적 구체예의 상세한 설명

본 발명은 한 구체예를 통해 IOP를 치료 전보다 적어도 통계적으로 상당히 낮아진 수준으로, 그리고 바람직하게는 정상 안압을 나타내는 것으로 여겨지는 수준으로 감소시키는데 효과적인 양으로 A₃ 아데노신 수용체 (A₃AR) 작동제를 대상, 예를 들면 높은 IOP를 가지는 것으로 진단 받은 대상에 제공하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

이해되는 바와 같이, 본 발명이 상기 방법과 관련하여 이어지는 상세한 설명에 기재되는 동시에, 본 명세서의 상기 및 하기에 규정되는 바와 같은 상기 치료에 사용하기 위한 A₃AR 작동제를 포함하는 조성물; 그리고 용도가 또한 본 발명에 포함됨이 이해되어야 할 것이다.

본 발명의 문맥에서 용어 " 높은 IOP "는 임상적으로, 건강한 대상에서 정상 IOP 수준으로 여겨지는 것보다 높은 IOP를 가리킨다. 이해될 수 있는 바와 같이, 정상 IOP 및 이로 인해 높은 IOP로 간주될 수 있는 수준은 여러 다양한 통계학적 및 다른 요인들에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, IOP가 어느 정도까지는 연령에 의존하는 것을 보면, 정상으로 간주될 수 있는 수준 및 이로 인해 높은 IOP로 볼 수 있는 수준은 또한 연령-의존적일 수 있다. 또한 정상 IOP 및 이로 인한 높은 IOP의 정의는 유전적, 통계학적 및 여러 다양한 다른 요인들에 의존할 수 있다.

높은 IOP의 용태에는 녹내장, 높은 IOP를 유발하는 염증성 안구 용태, 해부학적 문제에 기인한 높은 IOP를 가진 용태, 다른 약물의 부작용으로 유발된 높은 IOP, 및 다른 것들이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 용어 " 치료 ( treating )" 또는 " 치료 ( treatment )", 등은 본 명세서에서 원하는 약리학적 및 생리적인 효과를 얻음을 가리키기 위해 사용된다. 효과는 IOP 수준이 증가하는 것을 방지하거나 부분적으로 방지하는 측면에서 예방적일 수 있으며, 및/또는 IOP 수준을 감소시키는 측면에서 치료적일 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 " 치료 ( treatment )"는 포유류, 특히 인간에서 어떠한 질병의 치료에나 해당되며, 다음을 포함한다: (a) 아직 IOP 상승을 가졌다고 진단되지 않았으나 IOP 상승이 예상될 수 있는 개체에서 IOP 상승이 발생하는 것을 방지; 또는 (b) 일부 구체예에서, 높은 IOP로 진단된 대상에서 IOP 수준을 낮춤.

일부 구체예에서, 치료(treatment)는 안구 건조증으로도 알려진 건성각결막염(Keratoconjunctivitis Sicca, KCS)을 가지고 있다고 진단된 대상에서 IOP를 치료하는 것을 가리킨다.

본 발명의 문맥에서 용어 " A ₃ 아데노신 수용체 작동제 "(A₃AR 작동제)는 A₃AR에 특이적으로 결합하고 이를 통해 상기 수용체를 완전히 또는 부분적으로 활성화할 수 있는 임의의 분자를 가리킨다. A₃AR 작동제는 따라서 A₃AR에 결합하고 활성화하는 주된 효과를 나타내는 분자이다. 이는 투여되는 투약 시점에 이 분자가 본질적으로 A₃AR에만 결합하고 이를 활성화하는 것을 의미한다. 바람직한 구체예에서, A₃AR 작동제는 인간 A₃AR에 대해 100 nM 미만, 전형적으로는 50 nM 미만, 바람직하게는 20 nM 미만, 더욱 바람직하게는 10 nM 미만 그리고 이상적으로는 5 nM 미만의 범위로 결합 친화도(K_i)를 가진다. 특히 바람직한 것은 인간 A₃R에 대해 2 nM 미만 그리고 바람직하게는 1 nM 미만의 K_i를 갖는 A₃AR 작동제이다.

일부 A₃AR 작동제가 또한 더 낮은 친화도(즉 더 높은 Ki)로 다른 수용체와 상호작용하여 수용체를 활성화 할 수 있음을 유념해야 한다. 본 발명의 문맥에서는 다른 어떠한 아데노신 수용체(즉 A₁, A_2a 및 A_2b)에 대한 친화도보다 A₃AR에 대한 친화도가 적어도 3 배(즉 A₃AR에 대한 Ki가 적어도 3 배 더 낮음), 바람직하게는 10 배, 바람직하게는 20 배 그리고 가장 바람직하게는 적어도 50 배 더 큰 분자가 A₃AR 작동제(즉 A₃AR에 결합하고 활성화하는 주된 효과를 나타내는 분자)로 간주될 것이다.

인간 A₃AR에 대한 A₃AR 작동제의 친화도 및 이것의 다른 인간 아데노신 수용체에 대한 상대적 친화도는 결합 분석과 같은 많은 분석 방법에 의해 결정될 수 있다. 결합 측정의 예는 수용체를 포함하는 막을 제공하고 결합된 방사성 작동제를 대체하는 A₃AR 작동제의 능력을 측정하는 방법; 개별적인 인간 아데노신 수용체를 전시하는 세포를 활용하고 기능 분석에서, 경우에 따라, cAMP 수준의 증가 또는 감소를 통해 측정한 아데닐레이트 사이클레이즈의 효과와 같은 하위 신호 전달 현상을 활성화하거나 불활성화하는 A₃AR 작동제의 성능을 측정하는 방법; 등을 포함한다. 명백하게도, A₃AR 작동제의 투여 수준을 이의 혈중 수준이 A₁, A_2a 및 A_2b 아데노신 수용체의 Ki에 접근하는 수준에 도달하는 정도까지 증가시키는 경우, 그러한 투여 후에는 A₃AR의 활성화 외에도 이들 수용체의 활성화가 일어날 것이다. 따라서 A₃AR 작동제는 바람직하게는 혈중 수준이 본질적으로 A₃AR만 활성화할 수 있는 정도가 되는 용량으로 투여된다.

본 발명의 한 구체예에 따르면, A₃AR 작동제는 아데노신 A₃AR의 결합과 활성화를 통해 이의 주된 효과를 나타내는 화합물이다.

일부 A₃AR 작동제는 일반식(I)의 범위 내에 속하는 퓨린 유도체 또는 상기 화합물의 생리적으로 허용가능한 염이다:

여기서,

- R ₁₁ 는 알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬 또는 시아노알킬 또는 다음 일반식(II)의 기를 나타낸다:

여기서:

- Y는 산소, 황 또는 CH₂를 나타내고;

- X ₁₁ 는 H, 알킬, R^eR^fNC(=O)- 또는 HOR^g-을 나타내고, 여기서

- R ^e 및 R ^f 는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아미노, 할로알킬, 아미노알킬, BOC-아미노알킬, 및 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 함께 결합하여 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;

- R ^g 는 알킬, 아미노, 할로알킬, 아미노알킬, BOC-아미노알킬, 및 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;

- X ₁₂ 는 H, 하이드록실, 알킬아미노, 알킬아미도 또는 하이드록시알킬이고;

- X ₁₃ 및 X ₁₄ 는 독립적으로 수소, 하이드록실, 아미노, 아미도, 아지도, 할로, 알킬, 알콕시, 카복시, 니트릴로, 니트로, 트리플루오로, 아릴, 알카릴, 티오, 티오에스테르, 티오에테르, -OCOPh, -OC(=S)OPh를 나타내거나, X ₁₃ 및 X ₁₄ 둘 모두가 >C=S에 연결되어 5-원 고리를 형성하는 산소이거나, X ₁₂ 및 X ₁₃ 는 화학식(III)의 고리를 형성하고:

여기서 R' 및 R''은 독립적으로 알킬 기를 나타내고;

- R ₁₂ 는 수소, 할로, 알킬에테르, 아미노, 하이드라지도, 알킬아미노, 알콕시, 티오알콕시, 피리딜티오, 알케닐; 알키닐, 티오, 및 알킬티오로 이루어진 군에서 선택되며; 그리고

- R ₁₃ 는 화학식 -NR₁₅R₁₆의 기이고 여기서

- R ₁₅ 는 수소 원자이거나 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴-NH-C(Z)-중에서 선택된 기이고, 상기 Z는 O, S, 또는 NR^a이고, R ^e 는 상기 의미를 가지며; 여기서 R₁₅ 이 수소일 경우에는

- R ₁₆ 은 하나 이상의 위치가 알킬, 아미노, 할로, 할로알킬, 니트로, 하이드록실, 아세토아미도, 알콕시, 및 설폰산 또는 이의 염으로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 R- 및 S-1-페닐에틸, 벤질, 페닐에틸 또는 아닐리드 기; 벤조디옥산메틸, 퍼퓨릴, L-프로필알라닐- 아미노벤질, β-알라닐아미노- 벤질, T-BOC-β-알라닐아미노벤질, 페닐아미노, 카바모일, 페녹시 또는 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는 R ₁₆ 은 다음 화학식(IV)의 기이거나:

또는 R ₁₅ 이 알킬 또는 아릴-NH-C(Z)-인 경우에는, R ₁₆ 은 헤테로아릴-NR^a-C(Z)-, 헤테로아릴-C(Z)-, 알카릴-NR^a-C(Z)-, 알카릴-C(Z)-, 아릴-NR-C(Z)- 및 아릴-C(Z)-로 이루어진 군에서 선택되며; Z는 산소, 황 또는 아민을 나타낸다.

일부 아데노신 A₃AR 작동제의 특성 및 이들의 제조 방법이 특히, US　5,688,774; US　5,773,423, US　5,573,772, US　5,443,836, US　6,048,865, WO　95/02604, WO　99/20284, WO　99/06053, WO　97/27173 및 WO　01/19360에 구체적으로 기재되고, 상기 문헌은 모두 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다.

예시적인 A₃AR 작동제 (US 5,688,774의 컬럼 4, 67줄-컬럼 6, 16줄; 컬럼 5, 40-45줄; 컬럼 6, 21-42줄; 컬럼 7, 1-11줄; 컬럼 7, 34-36줄; 및 컬럼 7, 60-61줄에 개시됨)는:

N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;

N⁶-(3-아이오도벤질)-9-하이드록시에틸아데닌;

R?N⁶-(3-아이오도벤질)-9-(2,3-디하이드록시프로필)아데닌;

S?N⁶-(3-아이오도벤질)-9-(2,3-디하이드록시프로필)아데닌;

N⁶-(3-아이오도벤질아데닌-9-일)아세트산;

N⁶-(3-아이오도벤질)-9-(3-시아노프로필)아데닌;

2-클로로-N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;

2-아미노-N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;

2-하이드라지도-N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;

N⁶-(3-아이오도벤질)-2-메틸아미노-9-메틸아데닌;

2-디메틸아미노-N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;

N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸-2-프로필아미노아데닌;

2-헥실아미노-N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;

N⁶-(3-아이오도벤질)-2-메톡시-9-메틸아데닌;

N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸-2-메틸티오아데닌;

N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸-2-(4-피리딜티오)아데닌;

(1S, 2R, 3S, 4R)-4-(6-아미노-2-페닐에틸아미노-9H-푸린-9-일)사이클로펜탄-1,2 ,3-트리올;

(1S, 2R, 3S, 4R)-4-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일) 사이클로펜탄-1,2,3-트리올;

(±)-9-[2α,3α-디하이드록시-4β-(N-메틸카바모일)사이클로펜트-1β-일)]-N⁶-(3-아이오도벤질)-아데닌;

2-클로로-9-(2'-아미노-2',3'-디데옥시-β-D-5'-메틸-아라비노-퓨론아미도)-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌;

2-클로로-9-(2',3'-디데옥시-2'-플루오로-β-D-5'-메틸-아라비노 퓨론아미도)-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌;

9-(2-아세틸-3-데옥시-β-D-5-메틸-리보퓨론아미도)-2-클로로-N⁶(3-아이오도벤질)아데닌;

2-클로로-9-(3-데옥시-2-메탄설포닐-β-D-5-메틸-리보퓨론아미도)-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌;

2-클로로-9-(3-데옥시-β-D-5-메틸-리보퓨론아미도)-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌;

2-클로로-9-(3,5-1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥실-β-D-5-리보퓨라노실)-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌;

2-클로로-9-(2',3'-O-티오카보닐-β-D-5-메틸-리보퓨론아미도)-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌;

9-(2-페녹시티오카보닐-3-데옥시-β-D-5-메틸-리보퓨론아미도)-2-클로로-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌;

1-(6-벤질아미노-9H-푸린-9-일)-1-데옥시-N,4-디메틸-β-D-리보퓨라노시듀론아미드;

2-클로로-9-(2,3-디데옥시-β-D-5-메틸-리보퓨론아미도)-N⁶ 벤질아데닌;

2-클로로-9-(2'-아지도-2',3'-디데옥시-β-D-5'-메틸-아라비노-퓨론아미도)- N⁶-벤질아데닌;

2-클로로-9-(β-D-에리트로퓨라노사이드)-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌;

N⁶-(벤조디옥산메틸)아데노신;

1-(6-퍼퓨릴아미노-9H-푸린-9-일)-1-데옥시-N-메틸-β-D-리보퓨라노시듀론아미드;

N⁶-[3-(L-프로필아미노)벤질]아데노신-5'-N-메틸유론아미드;

N⁶-[3-(β-알라닐아미노)벤질]아데노신-5'-N-메틸유론아미드;

N⁶-[3-(N-T-Boc-β-알라닐아미노)벤질]아데노신-5'-N-메틸유론아미드

6-(N'-페닐하이드라지닐)푸린-9-β-리보퓨라노사이드-5'-N-메틸유론아미드;

6-(O-페닐하이드록실아미노)푸린-9-β-리보퓨라노사이드-5'-N-메틸유론아미드;

9-(β-D-2',3'-디데옥시에리트로퓨라노실)-N⁶-[(3-β-알라닐아미노)벤질]아데노신;

9-(β-D-에리트로퓨라노사이드)-2-메틸아미노-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌;

2-클로로-N-(3-아이오도벤질)-9-(2-테트라하이드로퓨릴)-9H-푸린-6-아민;

2-클로로-(2'-데옥시-6'-티오-L-아라비노실)아데닌; 및

2-클로로-(6'-티오-L-아라비노실)아데닌.

US　5,773,423에 개시된 다른 예시적인 A₃AR 작동제는 화학식(V)의 화합물이다:

여기서

X ₁ 는 R^aR^bNC(=O)이고, 여기서 R ^a 및 R ^b 는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, C₁-C₁₀ 알킬, 아미노, C₁-C₁₀ 할로알킬, C₁-C₁₀ 아미노알킬, 및 C₃-C₁₀ 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;

R ₂ 은 수소, 할로, C₁-C₁₀ 알콕시, 아미노, C₂-C₁₀ 알케닐, 및 C₂-C₁₀ 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고;

R ₅ 은 R- 및 S-1-페닐에틸, 치환되지 않은 벤질 기, 및 하나 이상의 위치가 C₁-C₁₀ 알킬, 아미노, 할로, C₁-C₁₀ 할로알킬, 니트로, 하이드록시, 아세트아미도, C₁-C₁₀ 알콕시, 및 설포로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환된 벤질 기로 이루어진 군에서 선택된다.

더욱 특정한 화합물은 상기 화학식의 화합물을 포함하며, 여기서 R ^a 및 R ^b 는 동일하거나 상이할 수 있고 특히 R ₂ 이 수소 또는 할로인 경우, 특히 수소인 경우에 수소 및 C₁-C₁₀ 알킬로 이루어진 군에서 선택된다.

추가적인 특정 화합물은 특히 R ₅ 이 치환되지 않은 벤질일 경우 R ^a 이 수소이고 R ₂ 이 수소인 화합물이다.

더욱 특정한 화합물은 R ^b 이 C₁-C₁₀ 알킬 또는 C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 특히 C₁-C₁₀ 알킬, 그리고 더욱 특별하게는 메틸인 화합물이다.

특별히 특정한 화합물은 R ^a 이 수소, R ^b 이 C₁-C₁₀ 알킬 또는 C₃-C₁₀ 사이클로알킬이고, 그리고 R ₅ 이 R- 또는 S-1-페닐에틸 또는 하나 이상의 위치가 할로, 아미노, 아세트아미도, C₁-C₁₀ 할로알킬, 및 설포로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환된 벤질인 화합물이며, 여기서 설포 유도체는 트리에틸암모늄 염과 같은 염이다.

US　5,773,423에 개시된 것 중에 특별히 바람직한 화합물의 한 예는 IB-MECA이다. 또한, R ₂ 가 화학식 R^d─C=C?의 C₂-C₁₀ 알케닐렌이고, 여기서 R ^d 가 C₁-C₈ 알킬인 이들 화합물은 본 공개에서 특히 강조된다. 또한 특정한 화합물은 R ₂ 이 수소가 아닌 화합물, 특히 R ₂ 이 할로, C₁-C₁₀ 알킬아미노, 또는 C₁-C₁₀ 알킬티오인 화합물이고, 더욱 바람직하게는, 추가적으로 R ^a 이 수소인 경우, R ^b 이 C₁-C₁₀ 알킬, 및/또는 R ₅ 이 치환된 벤질인 화합물이다.

이러한 특정하게 개시된 화합물은 2-클로로-N⁶-(3-아이오도벤질)-9-[5-(메틸아미도)-β-D-리보퓨라노실]-아데닌, N⁶-(3-아이오도벤질)-2-메틸아미노-9-[5-(메틸아미도)-β-D-리보퓨라노실]-아데닌, 및 N⁶-(3-아이오도벤질)-2-메틸티오-9-[5-(메틸아미도)-β-D-리보퓨라노실]-아데닌을 포함한다.

US 5,773,423에 개시된 더욱 예시적인 A₃AR 작동제는 화학식(VI)을 가지는 변형된 잔틴-7-리보사이드이다:

(VI)

여기서

X는 O이고;

R ₆ 은 R^aR^bNC(=O)이고, 여기서 R ^a 및 R ^b 는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C₁-C₁₀ 알킬, 아미노, C₁-C₁₀ 할로알킬, C₁-C₁₀ 아미노알킬, 및 C₃-C₁₀ 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;

R ₇ 및 R ₈ 은 동일하거나 상이할 수 있고 C₁-C₁₀ 알킬, R- 및 S-1-페닐에틸, 치환되지 않은 벤질 기, 및 하나 이상의 위치가 C₁-C₁₀ 알킬, 아미노, 할로, C₁-C₁₀ 할로알킬, 니트로, 하이드록시, 아세트아미도, C₁-C₁₀ 알콕시, 및 설포로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환된 벤질 기로 이루어진 군에서 선택되고;

R ₉ 은 할로, 벤질, 페닐, 및 C₃-C₁₀ 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택된다.

WO 99/06053는 실시예 19-33에서 다음 중에서 선택된 화합물을 개시한다:

N⁶-(4-비페닐-카보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸유론아미드;

N⁶-(2,4-디클로로벤질-카보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸유론아미드;

N⁶-(4-메톡시페닐-카보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸유론아미드;

N⁶-(4-클로로페닐-카보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸유론아미드;

N⁶-(페닐-카보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸유론아미드;

N⁶-(벤질카바모일아미노)-아데노신-5 '-N-에틸유론아미드;

N⁶-(4-설폰아미도-페닐카바모일)-아데노신-5'-N-에틸유론아미드;

N⁶-(4-아세틸-페닐카바모일)-아데노신-5'-N-에틸유론아미드;

N⁶-((R)-α-페닐에틸카바모일)-아데노신-5'-N-에틸유론아미드;

N⁶-((S)-α-페닐에틸카바모일)-아데노신-5'-N-에틸유론아미드;

N⁶-(5-메틸-이속사졸-3-일-카바모일)-아데노신-5'-N-에틸유론아미드;

N⁶-(l,3,4-티아디아졸-2-일-카바모일)-아데노신-5'-N- 에틸유론아미드;

N⁶-(4-n-프로폭시-페닐카바모일)- 아데노신-5'-N-에틸유론아미드;

N⁶-비스-(4-니트로페닐카바모일)-아데노신-5'-N-에틸유론아미드; 및

N⁶-비스-(5-클로로-피리딘-2-일-카바모일)-아데노신-5'-N-에틸유론아미드.

일반식(I 내지 III)에 따라 활용될 수 있는 A₃AR 작동제의 특정한 예는 N⁶-2- (4-아미노페닐)에틸아데노신(APNEA), N⁶-(4-아미노-3-아이오도벤질) 아데노신-5'-(N-메틸유론아미드)(AB-MECA), N⁶-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N- 메틸유론아미드(IB-MECA) 및 2-클로로-N⁶-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸유론아미드 (Cl-IB-MECA)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. IB-MECA은 본 발명과 관련하여 가장 바람직한 화합물이다.

또 다른 구체예에 따르면, A₃AR 작동제는 N⁶-벤질아데노신-5'-N-알킬유론아미드-N¹-옥사이드 또는 N⁶-벤질아데노신-5'-N-디알킬유론아미드-N¹-옥사이드와 같은 아데노신의 옥사이드 유도체일 수 있으며, 여기서 2-푸린 위치는 알콕시, 아미노, 알케닐, 알키닐 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.

화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 치환기의 일부를 이루는 비-사이클릭 카보하이드레이트 기(예를 들면 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아랄킬, 알카릴, 알킬아민, 등)는 분지되거나 또는 분지되지 않으며, 바람직하게는 하나 또는 두 개 내지 열두 개의 탄소 원자를 포함한다.

본 발명에 의해 활용되는 화합물의 " 생리적으로 허용가능한 염 "을 가리키는 경우, 이는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 바륨 암모늄 및 프로타민 아연 염을 비롯한, 약제학 산업에 흔히 사용되는 임의의 무독성 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 및 암모늄 염을 의미하며, 이것은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조된다. 이 용어는 또한 본 발명의 화합물과 적절한 유기 또는 무기산의 반응을 통해 일반적으로 제조되는 무독성 산부가염 을 포함한다. 산부가염은 유리 염기의 생물학적 효과 및 질적 특성을 보유하며 무독성인 것들이며 그렇지 않으면 바람직하지 않다. 그 중에서도 예는 무기산에서 파생된 산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등을 포함한다. 유기산은 그 중에서도 타르타르산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 말레산, 말론산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 글리콜산, 글루콘산, 피루브산, 석신산 살리실산 및 아릴설폰산, 예를 들면 p-톨루엔설폰산을 포함한다.

본 발명의 문맥에서 용어 " 유효량( effective amount ) " 또는 " 효과적인 양( amount effective to ) "은 IOP의 상승을 방지하거나 IOP 수준을 감소(통계적으로 유의한 감소), 특히 환자에서 상승된 IP를 감소시키는 A₃AR 작동제의 양을 가리킨다. "유효량"은 본 발명과 관련하여 다양한 양의 A₃AR 작동제를 다수의 검사 대상에 투여하고 이후 생리적인 반응을 양의 함수로 도시화(예를 들면, 여러 치료적으로 유리한 효과를 조합한 통합 "SS 지수")하는 것으로 쉽게 결정될 수 있다. 대안적으로, 유효량은 또한 때때로 적절한 동물 모델에서 수행된 실험 및 이후 다양한 환산 방법 중 하나를 이용하여 인간에 대해 추정하는 것을 통하거나; 또는 시간의 흐름에 따른 혈장 농도 또는 혈장 농도의 곡선하면적(area under the curve, AUC)을 측정하고 필적하는 혈장 농도 또는 AUC를 수득하게 하는 유효 투여량을 계산하는 것에 의해 결정될 수 있다. 공지되듯이, 유효량은 투여 방식(예를 들면, 구강 투여는 소정의 혈장 수준 또는 AUC을 성취하기 위해 정맥 투여보다 더 높은 투여량을 필요로 할 수 있다); 대상의 연령, 체중, 체표면적, 성별, 건강 상태 및 유전적 요인; 다른 투여 약제; 등과 같은 다양한 요인에 의존적일 수 있다.

이어지는 내용에서, 다르게 지시되지 않는 한, 용량은 중량/Kg로 나타나며, 각각의 투여에서 치료받는 대상의 체중 킬로그램당 투여되는 A₃AR 작동제(예를 들면 IB-MECA)의 중량을 의미한다. 예를 들면, mg/Kg 및 마이크로그램/Kg은 개별적으로 치료받는 대상의 체중 킬로그램당 투여되는 작용제의 밀리그램 및 투여되는 작용제의 마이크로그램을 가리킨다.

유효량은 바람직하게는 약 1 mg/kg 체중 미만, 특히 약 500 μg/kg 미만 또는 심지어 약 200 μg/kg 체중 미만 또는 때로는 약 100 μg/kg 체중 미만 또는 심지어 약 50 μg/kg 체중 미만이다.　 IB-MECA와 관련하여, 유효량은 바람직하게는 하루 한 번 투여하는 경우 각 용량에 5 mg 미만(즉 개별 평균 체중을 약 70 kg으로 가정하여 하나의 용량은 약 70 μg/kg 체중 미만), 그리고 하루 두 번 투여하는 경우 각 용량에 4 mg 미만(즉 약 57 μg/kg 체중 미만)이다.　 IB-MECA의 투여량은 더욱 바람직하게는 하루 한 번이나 두 번 투여시 각 용량에 약 2 mg 미만 및 전형적으로는 각 용량에 약 0.1-1 mg 사이이다(상응하는 투여량은 체중당 중량으로 각각 약 29 μg/kg 및 약 1.5-15 μg/kg 체중임). Cl-IB-MECA와 관련하여, 유효량은 바람직하게는 하루 한 번이나 두 번 투여 모두에서 각 용량에 약 40 mg 미만 이다(즉 개별 평균 체중을 약 70 kg으로 가정하여 하나의 용량은 약 570 μg/kg 체중 미만).　 Cl-IB-MECA의 투여량은 더욱 바람직하게는 하루 한 번이나 두 번 투여시 각 용량에 약 30 미만 또는 약 20 mg 미만(상응하는 투여량은 체중당 중량으로 각각 약 430 μg/kg 및 약 285 μg/kg 체중임).

A₃AR 작동제는 개별 대상에 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여될 수 있다. 구강 투여의 경우에, 담체는 구강투여에 허용가능한 것이다. 국소 투여의 경우에, 담체는 한 예로 안구 투여인 국소 투여에 허용가능한 것이다.

용어 " 약제학적으로 허용가능한 담체 "는 A₃AR 작동제와 반응하지 않으며 제형에 희석제 또는 담체로 첨가되거나 또는 제형에 형태 또는 점성을 제공할 수 있는 임의의 하나의 불활성, 무독성 물질을 의미한다.

구강용 제형은 환약, 캡슐의 형태, 시럽의 형태, 향을 가진 분말, 및 다른 여러 다양한 형태일 수 있다. 담체는 때때로 원하는 제형의 형태에 기반하여 선택된다. 담체는 또한 때때로 활성 성분의 안정성 개선, 활성 성분의 제거율 저하, 활성 성분의 완효(slow release) 특성 부가, 원하지 않는 부작용 감소 등을 위하여 표적 조직에 대한 활성 성분의 수송 또는 침투를 개선하는 효과를 가질 수 있다. 담체는 또한 제형에 먹을 수 있는 향 제공 등을 위한 제형을 안정시키는 물질(예를 들면 보존제)일 수 있다. 담체는 통상적으로 사용되는 임의의 것들일 수 있고, 단지 용해성 및 A₃AR 작동제의 반응성 결여와 같은 화학-물리적 고려에 의해, 그리고 투여의 경로에 따라 제한된다. 담체는 첨가제, 착색제, 희석제, 완충제, 붕해제, 습윤제, 보존제, 착향료, 및 약리학적으로 혼화성(compatible)인 담체를 포함할 수 있다. 또한, 담체는 정의에 따르면 예측가능한 방식으로 활성 성분의 작용에 영향을 주는 물질인 어쥬번트 일 수 있다.

구강 투여에 적절한 담체의 전형적인 예는 다음을 포함한다:(a) 유효량의 활성 물질이 물, 식염수, 천연 과일주스, 알코올, 시럽, 등과 같은 희석제에 용해된 액체 용액; (b) 각각 소정량의 트래거캔스를 고체 또는 과립으로 포함하는 캡슐(예를 들면, 계면활성제, 활택제, 및 비활성 충전물을 포함하는, 예를 들면 일반적인 경질- 또는 연질-껍질의 젤라틴 유형), 정제, 로젠지(lozenges)(여기서 활성 물질은 수크로오스 및 아카시아와 같은 향료 또는 트래거캔스에 섞이거나 또는 활성 물질은 젤라틴 및 글리세린과 같은 비활성 염기에 섞임), 및 트로키; (c) 분말; (d) 적절한 액체에서 현탁액; (e) 적절한 유액; (f) 리포좀 제형; 등.

국소 제형은 국소 투여에 적절한 임의의 형태일 수 있으며, 안과용 용액(예를 들면 점안액), 안과용 젤 또는 안과용 연고 또는 유성 로션을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. A₃AR 작동제의 국소 투여는 또한 적절한 약물 포함층에 A₃AR 작동제를 보유하며 눈꺼풀의 위에 위치되는 안과용 패치 및 A₃AR 작동제를 포함하는 장치이자 내부 또는 외부 결막낭에 위치되는 안구 삽입물의 사용을 포함한다(예를 들면 WO00/59420를 참조).

점안액은 A₃AR 작동제를 식염수, 완충 용액 등과 같은 무균 수용액에 용해시키는 것에 의해 또는 사용 전에 용해될 분말 조성물을 조합하여 제조될 수 있다. 등장화제(예를 들면, 염화나트륨, 등.), 완충제(예를 들면, 붕산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 등.), 보존제(예를 들면, 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 클로로부탄올, 등.), 증점제(예를 들면, 락토오스, 만니톨, 말토오스, 등과 같은 당류; 예를 들면, 히알루론산 또는 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 등과 같은 이의 염; 예를 들면, 콘드로이틴 황산염, 등과 같은 뮤코다당류; 예를 들면, 폴리아크릴산 나트륨, 카복시비닐 중합체, 가교된 폴리아크릴레이트, 등.)와 같은 다른 첨가제가 점안액에 포함될 수 있다.

안연고는 A₃AR 작동제를 염기와 혼합하여 제조될 수 있다. 안연고를 위한 염기의 예는 페트롤레이텀, 셀렌 50, 플라스티베이스, 매크로골, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 제형에 사용될 수 있는 일부 예시적인 안과용 점성 증진제는 다음을 포함한다: 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨; 메틸셀룰로오스; 하이드록시프로필 셀룰로오스; 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스; 하이드록시에틸 셀룰로오스; 폴리에틸렌 글리콜 300; 폴리에틸렌 글리콜 400; 폴리비닐 알코올; 및 포비돈.

일부 천연 생성물, 가령 비검(veegum), 알긴산염, 잔탄검, 젤라틴, 아카시아 및 트래거캔스검은 또한 안과용 용액의 점성을 높이기 위해 사용될 수 있다.

저장성 점안액이 각막의 부종을 일으키고, 고장성 점안액이 각막의 기형을 일으키기 때문에 긴장성(tonicity)은 중요하다. 이상적인 긴장성은 대략 300 mOsM이다. 긴장성은 당업자에 공지인 Remington: The Science and Practice of Pharmacy에 기재된 방법으로 성취될 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 A₃R 작동제 및 A3R 작동제의 사용에 대한 설명서를 포함하는 패키지(키트)를 제공하고, 상기 지시는 본 명세서에 개시된 본 발명의 방법과 동일하다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 다음의 형태 " a ", " an " 및 " the "는 문맥에서 분명하게 다르게 지시되지 않는 한 단수 및 복수의 지시를 포함한다. 예를 들면, 용어 " A ₃ AR 작동제 "는 A₃AR에 특이적으로 결합하고, 이를 통해 전체적으로 또는 부분적으로 상기 수용체를 활성화시킬 수 있는 하나 이상의 화합물을 포함한다.

또한, 본 명세서에서 사용된 용어 " 포함하는 "은 조성물이 언급된 활성 작용제, 즉 A₃AR 작동제를 포함하지만, 생리적으로 허용가능한 담체 및 부형제 및 다른 활성 작용제와 같은 다른 요소들을 제외하지 않음을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 " 필수로 하여 구성되는 "은 언급된 요소를 포함하지만 IOP를 낮추는데 필수적인 중요성을 가질 수 있는 다른 요소를 포함하지 않는 조성물을 규정하기 위해 사용된다. " 구성되는 "은 따라서 다른 요소들의 미량 요소 이상은 제외하는 것을 의미할 것이다. 이들 전환 용어 각각에 의해 규정된 구체예들은 본 발명의 범위에 속한다.

또한, 모든 수치는, 예를 들면 활성 성분으로 A₃AR 작동제를 포함하는 조성물을 구성하는 요소의 양 또는 범위를 가리키는 경우에, (+) 또는 (-) 20%까지, 때때로 언급한 값에서 10% 까지 달라지는 추정치이다. 항상 명백하게 언급되지 않더라도 모든 숫자적 지시에는 용어 " 약 "이 선행한다는 점이 이해되어야 한다.

이제 본 발명이 본 발명과 관련하여 수행되는 다음 실시예의 설명에서 예시될 것이다. 이들 실시예가 제한보다는 예시의 성격으로 의도됨이 이해되어야 한다. 분명하게, 이들 실시예의 많은 변형 및 변화가 상기 교시에 비추어 가능하다. 따라서, 본 발명이 첨부된 청구범위 내에서, 무수하게 많은 방식으로, 본 명세서의 하기에 특정하게 기재된 내용과 다르게 실시될 수 있음이 이해되어야 한다.

비-제한적인 실시예 :

임상 연구가 안구건조증을 가진 환자에서 수행되었다. 환자들은 하루에 두 번 1 mg의 용량으로 IB-MECA 또는 위약을 구강 투여 받았다. 놀랍게도, 안구건조증이 일부 개선된 것 이외에도, 연구는 일반적으로 치료받은 대상에서 IOP를 감소시키고, 특히 높은 IOP를 가진 환자에서 IOP를 감소시키는 IB-MECA의 효과를 보여줬다.

활성 성분 및 제형

사용된 A₃AR 작동제는 일반적으로 1-데옥시-1-[6-[[(3-아이오도페닐)메틸]아미노]-9H-푸린-9-일]-N-메틸-D-리보퓨란유론아미드 또는 N⁶-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸유론아미드(IB-MECA)로 공지된 임상 등급의 화합물이었고, Can-Fite BioPharma를 위해 우수의약품제조기준(GMP)하에 Albany Molecular Research Inc, Albany, NY, USA에서 제조하였다.

연구의 첫 단계에서, IB-MECA은 먼저 타원형 연질 캡슐 ("IB-MECA 캡슐")로 제형화되었다. 각각의 캡슐은 다음 표 1에 나타난 조성으로 Cremophor RH 40 및 Miglyol 812에서 IB-MECA의 용액을 포함하였다:

표 1- IB - MECA 캡슐

성분	캡슐	%W/W
IB-MECA	1.05 mg	0.210
폴리옥실 45 피마자 오일, USP (Cremophor RH 40)	325.975 mg	65.195
Miglyol 812	172.975 mg	34.595

연구의 두 번째 단계에서 IB-MECA는 정제의 형태로 제형화되었고("IB-MECA 정제") 이 정제는 각각 다음의 표 2에 나타난 바와 같이 성분들을 포함하였다:

표 2- IB - MECA 정제

	성분	양 ( mg )
입자내	IB-MECA	1.000
	전호화(pregelatinized) 전분	10.00
	크로스카멜로오스 소듐	2.000
	락토오스 모노하이드레이트 310	64.25
	미세결정 셀룰로오스	20.00
입자외	크로스카멜로오스 소듐	2.000
입자외	스테아린산 마그네슘	0.7500
	합계	100.00
코팅	오파드리 화이트	3.000
코팅	합계	103.0

방법:

(a) 연구 설계

본 연구는 중증도 이상의 건성각결막염(KCS)으로 진단받은 18세 이상의 성인 남성 및 여성에서 시행된 2 단계, 무작위배정, 이중맹검, 위약-대조, 그룹 비교연구였다. 환자들은 12주 동안, 하루에 두 번, 구강으로 IB-MECA 1 mg 또는 대응되는 위약을 무작위로 수용하였다. 최대 4 주의 선별 기간은 12주간의 치료 기간 전의 2주의 진입 기간(run-in period), 그리고 이후 2주의 후속 기간(follow-up period)를 포함한다.

일부 환자는 IB-MECA 캡슐 또는 대응되는 위약을 수용하였고 다른 환자들은 IB-MECA 정제 또는 대응되는 위약을 수용하였다. 각각의 투여 제형에 대한 환자의 수 내역이 다음의 표 3에 나타난다:

치료군

유형	치료	No .*
캡슐	IB-MECA	11
	위약	14
정제	IB-MECA	24
	위약	22

*평가될 수 있는 환자의 수

(a) 환자의 등재 기준

본 연구에 포함되기 위한 자격을 충족하는 환자들은 다음으로 규정되는 중증도 이상의 건성각결막염(KCS)으로 진단받은 18세 이상의 성인 남성 및 여성이었다:

(1) 다음의 안과 증상 중 적어도 하나가 2 이상(≥2)의 점수를 가짐, 여기서 0 = 없음 및 4 = 매우 심각/정상 활동에 지장을 줌: 광시증(photophobia), 흐릿한 시야, 이물감, 따가움 또는 통증, 소양감, 화끈거림, 건조함; 그리고

(2) 둘 중 어느 하나의 눈에서 ST(무마취)가 7mm/5 분 미만(<7mm/5 분); 그리고

(3) 양성 FS, 즉 둘 중 어느 하나의 눈에서 각막 점상 형광 염색 점수가 1 이상(≥1)임, 여기서 0 = 없음 및 3 = 심각. 연구 기간 동안 하루 8 번까지 보존제가 없는 인공 눈물(REFRESH)을 사용하는 것을 제외하고는 국소 안연고의 사용은 연구를 진행하는 동안 금지되었다. 또한 눈 주변의 화장 역시 금지되었다.

(b) 환자의 제외 기준

국소 투여가 요구되는 KCS는 제외하고, 전신성 비-외분비샘과 상당하게 연관되는 쇼그렌 증후군, 스티븐스-존슨 증후군, 화상 후 안과 손상, 또는 만성 안과 질환을 가지는 환자들은 연구에서 제외되었다. 또한 선별 검사를 하기 세 달 전에 국소적 사이클로스포린 점안액 또는 전신성 사이클로스포린을 투여한 환자; 메토트렉세이트 및 생물 작용제를 포함하는 질환-억제 약물의 투여 용량이 선별 검사를 하기 세 달 전에 변화되었거나 연구 기간 동안 변할 것으로 예상되는 환자; 하루에 구강 코르티코스테로이드로 10 mg 이상의(≥10 mg) 프리드니손, 또는 동등물을 투여한 환자; 또는 선별 검사 및 연구를 진행하기 2주 전에 국소 스테로이드를 투여한 환자들은 제외되었다. 추가적인 제외 기준으로 다음이 포함되었다: 안구 헤르페스 바이러스 감염증(herpes simplex virus infection); 현재 또는 3달 이내에 콘택트 렌즈의 사용 여부; 지속적인 안구내 염증 또는 감염; 경도 이상의 활성 안검염(blepharitis); 최근 누점(lacrimal puncta)의 외과적 시술 여부; 상피하 각막 외상; 무감각하거나 향신경성인 각막; 조절되지 않는 천식의 존재 또는 과거 경험, 조절되지 않는 동맥 고혈압 또는 증후성 저혈압; 심각한 중추성 부정맥 또는 전도 차단, 울혈성 심부전, 또는 임상적으로 유의한 심장 질환의 기타 증거; 심전도(ECG)의 선별에서 다른 임상적으로 유의한 현상; 헤보글로빈 수준 <9.0 gm/L; 혈소판 수치 <125,000/mm³; 백혈구(WBC) 수치 <3500/mm³; 실험실의 정상 한계를 넘는 혈청 크레아티닌 수준; 실험실 정상 상한의 두 배를 넘는 간 아미노전이효소 수준; 확실하거나 의심되는 면역결핍 또는 인체면역결핍 바이러스 양성; 임신, 계획된 임신, 수유, 또는 전문가가 판단하기에 부적절한 피임; 약물 또는 알코올 중독의 과거 경험; 심각한 약물 또는 요오드 알러지 또는 민감성의 과거 경험; CF101의 기존 처방 여부; 과거 5년 이내의 악성 종양의 경험 (피부의 기저세포암은 제외); 전문가의 판단으로 볼 때 환자의 안전을 위협하고 환자가 연구를 마칠 수 있는 능력을 제한하고, 및/또는 연구의 목적을 위협할 수도 있는 심각한 급성 또는 만성 의학적, 안과적, 또는 정신적 질병; 또 다른 약물 조사 또는, 현재 또는 30일 이내의 백신 연구에 참여 여부; 또는 연구 평가를 왜곡하거나 환자의 안전을 위협할 수 있는 다른 용태.

(c) 연구 종점

연구 종점은 KCS와 관련하여 측정된다. 그러나, IOP를 비롯한 다른 파라미터들이 측정되었다.

결과

환자(정제를 수용한 환자 및 캡슐을 수용한 환자)에서 첫 번째 치료("기준값")전에 그리고 12주 치료 기간의 마지막("주 12")에 IOP를 측정하였다. 결과가 다음의 표 4에 나타난다:

표 4- IB - MECA 유효성

치료군	IOP	N	평균	표준오차
IB - MECA	기준값	35	14.14	0.57
	주 12	35	13.00	0.52
	변화	35	-1.14	0.56
	% 변화	35	-6.07	3.38
위약군	기준값	36	14.42	0.47
	주 12	36	13.81	0.38
	변화	36	-0.61	0.43
	% 변화	36	-1.95	3.03

볼 수 있듯이, IB-MECA 처리군은 위약군에서보다 훨씬 더 분명한 IOP의 감소(감소 변화 6.07% 대 1.95%(위약군); p < 0.05)를 나타냈다. 이 결과는 IB-MECA 뿐 아니라 다른 A₃AR 작동제가 IOP를 낮추는 잠재적인 약제라는 결론을 가져온다.

Claims

대상에서 안압(IOP)을 감소시키기 위한 A₃ 아데노신 수용체(A₃AR) 작동제의 사용 방법.
제1항에 있어서, 높은 IOP를 가지는 대상에서 IOP를 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상은 인간 대상인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항에 있어서, A₃R 작동제는 구강으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, A₃R 작동제는 하루에 두 번 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A₃R 작동제는 국소적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, A₃R 작동제는 눈에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A₃RAg는 N⁶-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신(APNEA), N⁶-(4-아미노-3-아이오도벤질) 아데노신-5'-(N-메틸유론아미드)(AB-MECA), N⁶-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N- 메틸유론아미드(IB-MECA) 및 2-클로로-N⁶-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸유론아미드(Cl-IB-MECA)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, A₃RAg는 IB-MECA인 것을 특징으로 하는 방법.
IOP를 감소시키는 유효량으로 A₃ 아데노신 수용체(A₃AR) 작동제를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 IOP를 감소시키는 방법.
제10항에 있어서, 대상은 인간 대상인 것을 특징으로 하는 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, 대상은 높은 IOP를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항 내지 제12항에 있어서, A₃R 작동제의 구강 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제13항에 있어서, A₃R 작동제는 하루에 두 번 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A₃R 작동제는 국소적인 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 A₃R 작동제는 눈에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, A₃RAg는 N⁶-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신(APNEA), N⁶-(4-아미노-3-아이오도벤질) 아데노신-5'-(N-메틸유론아미드)(AB-MECA), N⁶-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸유론아미드(IB-MECA) 및 2-클로로-N⁶-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸유론아미드(Cl-IB-MECA)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서, A₃RAg는 IB-MECA인 것을 특징으로 하는 방법.
대상에서 IOP를 감소시키기 위한, 활성 성분으로 일정량의 A₃AR 작동제 및 생리적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물, 상기A₃AR 작동제의 양은 IOP를 감소시키는 유효량임.
제19항에 있어서, 대상은 인간 대상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제19항 또는 제20항에 있어서, 담체는 A₃R 작동제의 구강 투여에 적절한 것을 특징으로 하는 조성물.
제9항에 있어서, 하루에 두 번 투여하기에 적절한 형태로 제형화된 것을 특징으로 하는 조성물.
제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 A₃R 작동제의 국소적인 투여에 적절한 것을 특징으로 하는 조성물.
제23항에 있어서, A₃R 작동제를 눈에 투여하도록 제형화한 것을 특징으로 하는 조성물.
제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, A₃RAg는 N⁶-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신(APNEA), N⁶-(4-아미노-3-아이오도벤질) 아데노신-5'-(N-메틸유론아미드)(AB-MECA), N⁶-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸유론아미드(IB-MECA) 및 2-클로로-N⁶-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸유론아미드(Cl-IB-MECA)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제25항에 있어서, A₃RAg는 IB-MECA인 것을 특징으로 하는 조성물.