KR20060100440A

KR20060100440A - 각결막 장해 치료제

Info

Publication number: KR20060100440A
Application number: KR1020067009936A
Authority: KR
Inventors: 마사츠구 나카무라; 신-이치로 히라이
Original assignee: 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2003-10-24
Filing date: 2004-10-22
Publication date: 2006-09-20
Also published as: KR101154175B1; TWI343256B; JP4217832B2; ES2357801T3; PL1679074T3; EP1679074A4; US7358255B2; EP1679074B1; WO2005039574A8; CN1870997B; DE602004030470D1; CY1111191T1; EP1679074A1; CA2543452C; PT1679074E; SI1679074T1; ATE490771T1; CN1870997A; DK1679074T3; US20070060628A1

Abstract

본 발명은 축합 복소환 화합물인 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 염의 새로운 의약 용도를 탐색하는 것을 과제로 한다. 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 염은 건성안 모델에 있어서 우수한 치유 촉진 효과를 발휘하고, 건성안, 각막 궤양, 각막염, 결막염, 점상 표층 각막증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염, 사상 각막염 등의 각결막 장해 치료제로서 유용하다.

Description

각결막 장해 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR KERATOCONJUNCTIVE DISORDER}

본 발명은 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 각결막 장해 치료제에 관한 것이다.

각막은 직경 약 1 ㎝, 두께 약 1 ㎜의 투명한 무혈관의 조직이며, 또한 결막은 각막 가장자리로부터 후방의 안구 표면과 눈꺼풀의 이면을 덮고 있는 점막이지만, 각막이나 결막은 시각 기능에 중요한 영향을 미치는 것이 알려져 있다. 각막 궤양, 각막염, 결막염, 건성안(dry eye) 등의 여러 가지 질환에 의해 야기되는 각결막 장해는 어떠한 이유로 수복이 지연되거나 또는 수복이 행해지지 않고서 오래 끌게 되면, 각막과 결막은 연결된 조직이기 때문에, 상피의 정상적인 구축에 악영향을 주고, 나아가서는, 기질(stroma)이나 내피의 구조나 기능까지 해치게 되는 경우가 있다. 최근, 세포 생물학의 발전에 따라 세포의 분열·이동·접착·신장·분화 등에 관여하는 인자가 해명되고 있고, 각막 장해의 수복에는 이들 인자가 중요한 역할을 담당하고 있는 것이 보고되고 있다[임안(臨眼), 46, 738-743 (1992), 안과수술, 5, 719-727 (1992)].

한편, 일본 특허 제2976885호 공보에는 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미 다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온은 당뇨병, 고혈당증 등의 인슐린 저항성에 기인한 질병이나 골관절염, 류머티스성 관절염 등의 염증성 질환의 치료약으로서 유효하다는 것이 개시되고, 또한 일본 특허 공개 제2001-39976호 공보 및 일본 특허 공개 제2002-220336호 공보에는 상기 화합물의 염산염의 용해성이 그 유리 형태(염을 형성하지 않는 화합물)보다도 현저히 개선된 결과, 우수한 경구 흡수성을 발휘하는 것이 개시되어 있다.

그러나, 상기 화합물의 각결막 장해 등의 안질환에 대한 약리 작용을 검토하는 보고는 없다.

발명의 개시

5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 및 그 염의 새로운 의약 용도를 탐색하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.

본 발명의 발명자들은 상기 화합물의 새로운 의약 용도를 탐색하도록 예의 연구를 행한 결과, 각막 장해의 치유 효력 시험에 있어서, 상기 화합물이 각막 장해에 대하여 우수한 개선 효과를 발휘하는 것을 발견하여 본 발명에 이르렀다.

즉, 본 발명은 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 건성안, 각막 궤양, 각막염, 결막염, 점상 표층 각막증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염, 사상 각막염 등의 각결막 장해 치료제이다.

본 발명의 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(이하 「본 발명의 화합물」이라 약기함)은 하기 화학 구조식 1로 표시되는 축합 복소환 화합물이며, 또한 그 염은 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 염산, 질산, 황산 등의 무기산과의 염, 초산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산 등의 유기산과의 염, 또한, 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속과의 염 등을 들 수 있다. 바람직한 염은 염산염이다. 또한, 본 발명의 화합물의 제4급 암모늄염도 본 발명의 염에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 수화물 및 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.

본 발명에 있어서, 각결막 장해란 여러 가지 요인에 의해 각막이나 결막이 손상을 받은 상태에 있는 것을 말하며, 예컨대 건성안, 각막 궤양, 각막염, 결막염, 점상 표층 각막증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염, 사상 각막염 등을 들 수 있다.

본 발명의 각결막 장해 치료제는 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 제형으로서는 점안제, 안연고, 주사제, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등을 들 수 있으며, 특히 점안제가 바람직하다. 이들은 범용되고 있는 기술을 이용하여 제제화 할 수 있다. 예컨대, 점안제는 염화나트륨, 농 글리세린 등의 등장화제, 인산나트륨, 초산나트륨 등의 완충화제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 스테아르산 폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제 등을 필요에 따라 사용하여 조제할 수 있다. pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있으면 되지만, 4 ∼ 8의 범위가 바람직하다.

안연고는 백색 바셀린, 유동 파라핀 등의 범용되는 기제를 사용하여 조제할 수 있다. 또한, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는 젖당, 결정 셀룰로오스, 전분, 식물유 등의 증량제, 스테아르산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 저치환 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 붕해제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골(macrogol), 실리콘 수지 등의 코팅제, 젤라틴 피막 등의 피막제 등을 필요에 따라 첨가하여 조제할 수 있다.

본 발명은 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 염을 각결막 장해의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료에 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 각결막 장해의 치료 방법에 관한 것이기도 하다.

투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 점안제인 경우 0.0001 ∼ 1 %(w/v), 바람직하게는 0.001 ∼ 1 %(w/v)인 것을 1 일 1 ∼ 수회 점안하면 된다. 또한, 경구제인 경우 통상 1 일에 대해 0.1 ∼ 5000 ㎎, 바람직하 게는 1 ∼ 1000 ㎎을 1 회 또는 수회에 나누어 투여하면 된다.

후술하는 바와 같이, 각막 장해의 치유 효력 시험을 실시한 결과, 본 발명의 화합물은 건성안 모델에 있어서 우수한 치유 촉진 효과를 발휘하기 때문에, 건성안, 각막 궤양, 각막염, 결막염, 점상 표층 각막증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염, 사상 각막염 등의 각결막 장해 치료제로서 유용하다.

발명을 실시하기 위한 가장 바람직한 형태

이하에 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타내지만, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

[제제예]

5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(본 발명의 화합물)을 이용한 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.

제제예 1

100 ㎖ 중

본 발명의 화합물 10 ㎎

염화나트륨 900 ㎎

멸균 정제수 적량

본 발명의 화합물의 첨가량을 바꿈으로써, 농도 0.001 %(w/v), 0.01 %(w/v), 0.03 %(w/v), 0.1 %(w/v), 0.3 %(w/v), 1.0 %(w/v), 3.0 %(w/v)의 점안제를 조제할 수 있다.

제제예 2

100 ㎖ 중

본 발명의 화합물 100 ㎎

염화나트륨 800 ㎎

인산수소2나트륨 100 ㎎

인산2수소나트륨 적량

멸균 정제수 적량

본 발명의 화합물의 첨가량을 바꿈으로써, 농도 0.1 %(w/v), 0.3 %(w/v), 0.5 %(w/v), 1.5 %(w/v), 3 %(w/v)의 점안제를 조제할 수 있다.

제제예 3

100 g 중

본 발명의 화합물 0.3 g

유동 파라핀 10.0 g

백색 바셀린 적량

본 발명의 화합물의 첨가량을 바꿈으로써, 농도 1 %(w/w), 3 %(w/w)의 안연고를 조제할 수 있다.

[약리 시험]

각막 장해의 치유 효력 시험

수컷 SD 래트를 이용하여 후지하라(Fujihara) 연구진의 방법[Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96-100 (2001)]에 따라 건성안 모델을 작제하였다. 건 성안 모델을 작제한 후, 미야타(Miyata) 연구진의 방법 [안과임상의보 48(2):183-188 (1994)]에 따라 각막 장해의 치유율을 판정하였다.

(시험 방법)

수컷 SD 래트에게 넴부탈(Nembutal)을 35 ㎎/㎏의 비율로 복강내 투여하여 전신 마취를 행하였다. 이어서, 안와 외측 눈물샘을 적출하여 2 개월에 걸쳐 각막 장해를 유발시켰다.

이어서, 본 발명의 화합물의 0.01 % 생리 식염수 용해액을 한쪽 눈에, 그리고 생리 식염수(대조군)를 다른 쪽 눈에 각각 1 일 6 회, 7 일간 점안하였다.

점안 개시 7 일 후, 각막의 장해 부분을 플루오레세인으로 염색하였다. 각막의 상부, 중간부 및 하부의 각각에 대해서 플루오레세인에 의한 염색의 정도를 하기의 기준에 따라 점수 판정하고, 상기 각부의 점수 합계의 평균치로부터 각막 장해의 개선률을 산출하였다.

정상 눈에 대해서도 상기와 마찬가지로 하여 시험을 행하여 상기 각부의 점수 합계의 평균치를 구하였다.

(판정 기준)

0 : 염색되어 있지 않다.

1 : 염색이 성기며, 각 점상의 염색 부분은 떨어져 있다.

2 : 염색이 중간 정도이며, 점상의 염색 부분의 일부가 인접되어 있다.

3 : 염색이 조밀하며, 각 점상의 염색 부분은 인접되어 있다.

(결과)

생리 식염수 점안군(대조군)에 있어서의 상기 각부의 점수 합계의 평균치를 기준(개선률: 0 %)으로 하여 하기 계산식에 의해 산출한 본 발명의 화합물의 0.01 % 점안군의 개선률을 표 1에 나타내었다. 또한, 점수의 평균치는 각 8 예의 평균이었다.

개선률 (%) = { (대조군) - (본 발명의 화합물) } / 장해도 × 100

장해도 = { (대조군) - (정상 눈) }

군	점수 합계 평균치	개선률 (%)
정상 눈	2.9	-
대조군	6.1	0
본 발명의 화합물	4.4	53

(고찰)

상기 래트를 이용한 약리 시험의 결과로부터 밝혀진 바와 같이, 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온은 각막 장해를 현저히 개선한다.

5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 및 그 염은 건성안 모델에 있어서 우수한 치유 촉진 효과를 발휘하기 때문에, 건성안, 각막 궤양, 각막염, 결막염, 점상 표층 각막증, 각막 상피 결손, 결막 상 피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염, 사상 각막염 등의 각결막 장해에 대하여 우수한 개선 효과를 발휘한다.

Claims

5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 각결막 장해 치료제.
제1항에 있어서, 각결막 장해가 건성안, 각막 궤양, 각막염, 결막염, 점상 표층 각막증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염 또는 사상 각막염인 치료제.
제1항에 있어서, 점안제 또는 안연고의 제형인 치료제.
5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 염을 치료에 유효한 양으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 각결막 장해의 치료 방법.
제4항에 있어서, 각결막 장해가 건성안, 각막 궤양, 각막염, 결막염, 점상 표층 각막증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염 또는 사상 각막염인 치료 방법.
제4항에 있어서, 투여가 점안 또는 안연고 투여인 치료 방법.
각결막 장해 치료제의 제조를 위한 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 염의 용도.
제7항에 있어서, 각결막 장해가 건성안, 각막 궤양, 각막염, 결막염, 점상 표층 각막증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염 또는 사상 각막염인 용도.
제7항에 있어서, 치료제가 점안제 또는 안연고의 제형인 용도.