CN101229166A - 角膜结膜病变治疗剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种角膜结膜病变治疗剂，具体而言涉及5－[4－[[3－甲基－4－氧代－3，4－二氢－2－喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷－2，4－二酮的新型医药用途。所述化合物对角膜病变模型具有优良的改善效果，可有效用作干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、点状表层角膜症、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎或丝状角膜炎等角膜结膜病变的治疗剂。

Description

角膜结膜病变治疗剂

本申请是申请日为2004年10月29日、申请号为200480031991.4(国际申请号为PCT/JP2004/016460)、发明名称为“角膜结膜病变治疗剂”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及含有5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮、N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸或上述化合物的盐作为有效成分的干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、点状表层角膜症、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部(superior limbic)角膜结膜炎、丝状角膜炎等角膜结膜病变的治疗剂。

背景技术

角膜为直径约1cm、厚度约1mm的透明、无血管组织，另外，结膜为覆盖角膜缘后方的眼球表面和眼睑背面的粘膜，角膜或结膜对视功能产生重要影响。如果由角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、干眼症等各种疾患引起的角膜结膜病变因某种理由导致修复延迟，或未进行修复而迁延化，则由于角膜和结膜为相连的组织，因此对上皮的正常构筑产生不良影响，甚至损伤角膜实质或内皮的结构或功能。近年来，随着细胞生物学的发展，涉及细胞分裂·移动·粘结·伸展·分化等的因子已经被阐明，在角膜病变的修复方面，上述因子承担重要作用(临眼，46，738-743(1992)，眼科手术，5，719-727(1992))。

特表2002-515874号公报记载了涉及杂环化合物的发明，公开了5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮或其钠盐等噻唑烷二酮衍生物可有效用作II型糖尿病、异常脂质血症等起因于胰岛素抵抗的疾病或高血压、冠心病等心血管系统病变的治疗药的内容。特表2003-509503号公报记载了涉及作为抗糖尿病剂及抗肥胖剂有用的取代酸衍生物的发明，公开了N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸等化合物可有效用作糖尿病(特别是II型糖尿病)、高血糖症、高胰岛素血症、高脂质血症、肥胖症等治疗药的内容。特开2002-255854号公报是涉及组合利尿剂和胰岛素抵抗性改善剂的医药组合物的发明，记载了特征为通过并用利尿剂抑制通常作为胰岛素抵抗性改善剂的副作用已知的心脏重量增加、心肌肥大、浮肿、体液储留等的出现的发明，作为胰岛素抵抗性改善剂之一，公开了N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸。

但是，没有研究上述化合物对角膜结膜病变等眼部疾患的药理作用的报告。

发明内容

探索5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸的新型医药用途是非常有趣的课题。

本发明人等为了探索上述化合物的新型医药用途进行了深入研究，发现在使用角膜病变模型的角膜病变治愈效力试验中，上述化合物均对角膜病变发挥优良的改善效果，从而完成了本发明。

即，本发明涉及以5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮、及N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸或上述化合物的盐(以下称为“本化合物”)作为有效成分的干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、点状表层角膜症、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜炎等角膜结膜病变的治疗剂。

作为5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸的盐，只要为医药学上允许的盐即可，没有特别限定，可以举出钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐，以及与盐酸、硝酸、硫酸等无机酸形成的盐，与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸等有机酸形成的盐，季铵盐也包括在本发明的盐的范围内。优选钠盐或钾盐。需要说明的是本化合物也可以形成水合物及溶剂合物的形态。另外，本化合物的几何异构体、光学异构体、互变异构体、多晶形体也包括在本发明的范围内。

本发明中，角膜结膜病变是指由各种原因导致角膜或结膜受损的状态，例如可以举出干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、点状表层角膜症、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜炎等。

本发明的角膜结膜病变治疗剂可以口服给药，也可以非口服给药。

作为给药剂型，可以举出滴眼剂、眼软膏剂、注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等，特别优选滴眼剂。可以采用常用技术制成制剂。例如，滴眼剂可以根据需要使用下述添加剂进行配制：氯化钠、浓甘油等等渗剂；磷酸钠、乙酸钠等缓冲剂；聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、硬脂酸聚烃氧40酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等表面活性剂；柠檬酸钠、乙二胺四乙酸钠等稳定剂；苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防腐剂等。pH只要在眼科制剂所允许的范围内即可，优选在4～8的范围内。

眼软膏剂可以使用白色凡士林、液体石蜡等常用基质进行调制。片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服制剂可以根据需要使用下述添加剂进行调制：乳糖、结晶纤维素、淀粉、植物油等增量剂，硬脂酸镁、滑石等润滑剂，羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂，羧甲基纤维素钙、低取代羟丙甲纤维素等崩解剂，羟丙甲纤维素、聚乙二醇、硅树脂等包衣剂，明胶涂膜等涂膜剂等。

本发明涉及包括将治疗有效量的5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮、及N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸或上述化合物的盐给予患者的角膜结膜病变治疗方法。

给药量可以根据症状、年龄、剂型等适当选择，如果是滴眼剂，则只要1日1次～数次、按0.0001～5％(w/v)、优选0.001～3％(w/v)的剂量滴眼给药即可。如果为口服制剂，则通常只要1日1次或分数次、按0.1～5000mg、优选1～1000mg的剂量口服给药即可。

如下所述地实施角膜病变的治愈效力试验时，本化合物均对角膜病变模型发挥优良的改善效果，因此可有效用作干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、点状表层角膜症、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜炎等角膜结膜病变的治疗剂。

具体实施方式

下面给出使用本化合物的药理试验及制剂例的结果，上述例子用于进一步理解本发明，本发明的范围并不限定于此。

[药理试验]

角膜病变的治愈效力试验

使用雄性SD大鼠，基于Fujihara等的方法(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci42(1)：96-100(2001))，制作角膜病变模型。制成角膜病变模型后，基于村上等的方法(新眼科21(1)：87-90(2004))，判定角膜病变的改善率。

(试验方法)

使用雄性SD大鼠，给予戊巴比妥钠实施全身麻醉，然后，摘除眼窝外泪腺，经2个月诱发角膜病变。

然后，如下所述地给予5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物A)及N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸(化合物B)。

化合物A滴眼组：

在两眼内滴入化合物A(0.02％)的生理盐水溶液，1日6次，连续7日(一组4只8只眼)。

化合物B滴眼组：

在两眼内滴入化合物B(0.02％)的生理盐水溶液，1日6次，连续7日(一组4只8只眼)。

对照组中，在两眼内滴入生理盐水，1日6次，连续7日(一组4只8只眼)。

滴眼开始7日后，用荧光素将角膜的病变部分染色。按下述标准对角膜的上部、中部及下部的荧光素染色程度进行评分，计算上述各部评分总和的平均值。

而且，也求出正常眼的评分总和平均值。

(判定基准)

0：未被染色

1：染色稀疏，各点状的染色部分分离

2：染色为中等程度，点状的染色部分一部分相邻

3：染色密集，各点状的染色部分邻接

(结果)

以对照组(生理盐水)的评分总和的平均值为基准(改善率：0％)、按下述计算式算出的化合物A滴眼组及化合物B滴眼组的改善率分别示于表1及表2。需要说明的是评分的平均值为8例的平均值。

改善率(％)＝{(对照组)-(本化合物)}/病变度×100

病变度＝{(对照组)-(正常眼)}

表1

表2

(考察)

由上述使用大鼠的药理试验的结果(表1及表2)可知，化合物A及化合物B均显著改善角膜病变。

[制剂例]

下面给出使用化合物A、化合物B的代表性制剂例。

100ml中

化合物A       10mg

氯化钠        900mg

灭菌蒸馏水    适量

通过改变化合物A的添加量，可以调制浓度为0.001％(w/v)、0.03％(w/v)、0.1％(w/v)、0.3％(w/v)、1.0％(w/v)、3.0％(w/v)的滴眼剂。

制剂例2

100ml中

化合物B    100mg

氯化钠        800mg

磷酸氢二钠    100mg

磷酸二氢钠    适量

灭菌蒸馏水    适量

通过改变化合物B的添加量，可以调制浓度为0.01％(w/v)、0.3％(w/v)、0.5％(w/v)、1.5％(w/v)、3％(w/v)的滴眼剂。

制剂例3

100g中

化合物A       0.3g

液体石蜡      10.0g

白色凡士林    适量

通过改变化合物A的添加量可以调制浓度为1％(w/w)、3％(w/w)的眼软膏剂。

制剂例4

100g中

化合物B       0.3g

液体石蜡      10.0g

白色凡士林    适量

通过改变化合物B的添加量可以调制浓度为1％(w/w)、3％(w/w)的眼软膏剂。

产业上的可利用性

5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸均对角膜病变发挥优良的改善效果。

Claims (3)

1.5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐在制造角膜结膜病变治疗剂中的用途。

2.权利要求1所述的用途，其中，角膜结膜病变为干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、点状表层角膜症、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎或丝状角膜炎。

3.权利要求1所述的用途，其中，治疗剂的剂型为滴眼剂或眼软膏剂。