CN101175487B - 依布硒啉的制药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮或其盐的新型医药用途。2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮或其盐对角膜病变模型发挥优良的预防及改善效果,可有效用作干眼症、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜结膜炎、角膜炎、结膜炎等角膜结膜病变的预防或治疗剂。
Description
技术领域
本发明涉及以2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮或其盐为有效成分的干眼症、浅层点状角膜病变(superficial punctatekeratopathy)、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎(superior limbickeratoconjunctivitis)、丝状角膜结膜炎(Filamentary Keratoconjunctivitis)、角膜炎、结膜炎等角膜结膜病变的预防或治疗剂。
背景技术
角膜为直径约1cm、厚度约1mm的透明、无血管组织,另外,结膜为覆盖角膜缘后方的眼球表面和眼睑背面的粘膜,角膜或结膜对视功能产生重要影响。如果由角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、干眼症等各种疾病引起的角膜结膜病变因某种原因导致修复延迟,或未进行修复而迁延化,则由于角膜和结膜为相连的组织,因此对上皮的正常构筑产生不良影响,甚至损伤角膜实质或内皮的结构或功能。近年来,随着细胞生物学的发展,参与细胞分裂·移动·粘结·伸展·分化等的因子已经被阐明,在角膜病变的修复方面,上述因子承担重要作用(非专利文献1、非专利文献2)。
另一方面,非专利文献3中记载了2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮(常用名:依布硒啉(ebselen),以下称为“依布硒啉”)具有抗氧化活性,专利文献1记载了依布硒啉作为脑动脉硬化症及慢性脑循环不全症的治疗剂有效。
然而,尚无研究上述化合物对角膜结膜病变等眼疾病的药理作用的报道。
专利文献1:特开2001-261555号公报
非专利文献1:临眼,46,738-743(1992)
非专利文献2:眼科手术,5,719-727(1992)
非专利文献3:Proc.Natl.Acad.Sci.USA,100(13),7919-7924(2003)
发明内容
研究依布硒啉的新型医药用途是一个非常有趣的课题。
本发明人等为研究上述化合物的新型医药用途进行了深入研究,发现在使用角膜病变模型的角膜病变治愈效力试验等中,上述化合物或其盐对角膜病变发挥优良的预防及改善效果,从而完成了本发明。此外,对与依布硒啉相同地具有抗氧化作用的公知化合物也进行了相同的试验,与上述公知化合物相比,依布硒啉显示相当高的效果,证明依布硒啉具有优异的有用性。
即,本发明为含有依布硒啉或其盐作为有效成分的干眼症、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜结膜炎、角膜炎或结膜炎等角膜结膜病变的预防或治疗剂。
本发明的依布硒啉是下述化学结构式[I]表示的缩合杂环化合物。
另外,作为上述化合物的盐,只要是药学上可接受的盐即可,没有特殊的限制,可以举出与盐酸、硝酸、硫酸等无机酸形成的盐,与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸等有机酸形成的盐等。需要说明的是,上述化合物也可以为溶剂合物的形态。
本发明中,所谓角膜结膜病变是指由泪液异常、代谢异常、外部伤害等各种原因导致角膜或结膜受损的状态,例如可以举出干眼症、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮 缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜结膜炎、角膜炎或结膜炎等。另外,本发明中所谓干眼症是指泪液减少症、眼干燥症、缺泪症、舍格伦氏综合征、干性角膜结膜炎、斯-约氏综合征、泪腺功能不全、迈博姆氏腺功能不全、眼睑炎、伴随VDT(可见显示末端(Visual Display Terminal))作业、手术、药剂、外伤、使用隐形眼镜等出现的角膜结膜病变、或伴有该角膜结膜病变的症状。
本发明的角膜结膜病变的预防或治疗剂,可以口服给药,也可以非口服(滴眼、经皮等)给药。作为给药剂型,可以举出滴眼剂、眼软膏、皮肤软膏、注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂等。可以采用常用技术制成制剂。例如,滴眼剂可以根据需要使用下述添加剂进行配制:氯化钠、浓甘油等等渗剂;磷酸钠、乙酸钠等缓冲剂;聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、硬脂酸聚烃氧40酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂;柠檬酸钠、乙二胺四乙酸钠等稳定剂;苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防腐剂等。pH只要在眼科制剂所允许的范围内即可,优选在4~8的范围内。
眼软膏剂可以使用白色凡士林、液体石蜡等常用基质进行调制。另外,片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂等口服制剂可以根据需要使用下述添加剂进行调制:乳糖、结晶纤维素、淀粉、植物油等增量剂,硬脂酸镁、滑石等润滑剂,羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂,羧甲基纤维素钙、低取代羟丙甲纤维素等崩解剂,羟丙甲纤维素、聚乙二醇、硅树脂等包衣剂,明胶涂膜等涂膜剂等。
本发明还涉及给与患者药理上有效量的2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮或其盐的角膜结膜病变预防或治疗方法。
上述化合物的给药量,可以根据症状、年龄、剂型等适当选择,如果是滴眼剂,可以1日1次~数次、按0.000001~1%(w/v)、优选0.0001~0.1%(w/v)的剂量滴眼给药。另外,如果为口服制剂,通常可以1日1次或分数次、按0.1~5000mg、优选1~1000mg的剂量口服给药。
如下所述,实施下述药理试验时,依布硒啉对角膜病变模型发挥 优良的预防及改善效果,因此可有效用作干眼症、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜结膜炎、角膜炎、结膜炎等角膜结膜病变的预防或治疗剂。
具体实施方式
下面给出药理试验及制剂例的结果,这些例子用于更好地理解本发明,本发明的范围并不限定于此。
[药理试验]
1、使用眼窝外泪腺摘除大鼠的角膜病变的治愈效力试验
使用雄性SD大鼠,基于Fujihara等人的方法(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 42(1):96-100(2001)),制作角膜病变模型。制成角膜病变模型后,利用宫田等人的方法(眼科临床医报,48(2),183-188(1994))的改良方法(新眼科21(1):87-90(2004)),判定角膜病变的改善率。
(实验方法)
使用雄性SD大鼠,给予戊巴比妥钠实施全身麻醉,然后,摘除眼窝外泪腺,经2个月诱发角膜病变。
然后,如下所述地给与依布硒啉。另外,作为比较化合物,如下所述地给与下述式[II]表示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(以下,称为“依达拉奉(edaravone)”)、及下述式[Ⅲ]表示的(3R)-1,2-二硫戊环-3-戊酸(以下,称为“α-硫辛酸(α-Lipoicacid)”)。已知依达拉奉及α-硫辛酸具有抗氧化作用(J.Radiat.Res.,45,319-323(2004),J.Nutr.,133,3327-3330(2003)),如上所述依布硒啉也具有相同作用,从这一点来看,依布硒啉与依达拉奉及α-硫辛酸是相同的。
依布硒啉滴眼组:
在两眼内滴入依布硒啉(25μM)的生理盐水溶液,1日6次,滴眼14日(一组8只大鼠)。
依达拉奉滴眼组:
在两眼内滴入依达拉奉(200μM)的生理盐水溶液,1日6次,滴眼14日(一组8只大鼠)。
α-硫辛酸滴眼组:
在两眼内滴入α-硫辛酸(200μM)的生理盐水溶液,1日6次,滴眼14日(一组8只大鼠)。
对照组中,在两眼内滴入生理盐水,1日6次,滴眼14日(一组8只大鼠)。
滴眼开始14日后,用荧光素将角膜的病变部分染色。按下述基准分别对角膜的上部、中部及下部的荧光素染色程度进行评分,根据上述各部分数总和的平均值计算角膜病变的改善率。
(判定基准)
0:未被染色
1:染色稀疏,各点状的染色部分分离
2:染色为中等程度,点状的染色部分一部分相邻接
3:染色密集,各点状的染色部分邻接
需要说明的是,各分数间设0.5作为中间值。
(结果)
以对照组(生理盐水)的分数平均值为基准(改善率:0%),根据下面的计算式算出依布硒啉(25μM)滴眼组、依达拉奉(200μM)及α-硫辛酸(200μM)滴眼组的改善率。上述改善率示于表1。需要说明的是,分数的平均值为各组8例的平均值。
改善率(%)={(对照组)-(给与化合物)}/病变度×100
病变度=(对照组)-(正常眼)
[表1]
表1
试验组 | 改善率(%) |
依布硒啉(25μM)滴眼组 | 76.5 |
依达拉奉(200μM)滴眼组 | 36.9 |
α-硫辛酸(200μM)滴眼组 | 30.8 |
(讨论)
上述使用大鼠的药理试验的结果表明,依布硒啉具有比依达拉奉及α一硫辛酸显著的改善率。特别是,即使以依达拉奉及α-硫辛酸的1/8倍浓度给与依布硒啉,仍然具有依达拉奉及α-硫辛酸2倍以上的改善率,结果令人惊讶。由此表明依布硒啉对角膜结膜病变具有显著的改善效果。
2、使用SAMP10的药理试验
根据平井、柴垣等人的方法(特愿2006-104913),使用促老化模型小鼠(Senescence-Accelerated Mouse)P10(以下、称为SAMP10),评价依布硒啉对角膜病变的效果。需要说明的是,使用显示正常老化的SAMR1作为对照动物。
(实验方法)
SAMP10随着年龄增长发生角膜病变。因此,对确认出现增龄变化之前的16周龄时的雌性SAMP10的角膜病变进行评价,之后,开始给与依布硒啉溶液或其基剂。给药8周后的24周龄时再次进行相同的评价。相同地,对16周龄时的雌性SAMR1的角膜病变进行评价,之后,开始给与所述基剂,给药8周后的24周龄时再次进行相同的评价。(给药方法)
将依布硒啉以0.45mg/mL及4.5mg/mL的浓度悬浊在1%(W/V)甲基纤维素水溶液(使甲基纤维素溶解于超纯水中配制而成)中,将配制成的依布硒啉溶液以每1g小鼠体重给与6.67μL的比例,1日1次口服给与雌性SAMP10,分别为3mg/kg组及30mg/kg组。每周给药5天(周一、二、三、四、五),进行8周。作为对照组,相同地以每1g小鼠 体重给与6.67μL的比例,口服给与SAMP10小鼠1%(W/V)甲基纤维素水溶液。另外,作为对照动物的雌性SAMR1,也相同地口服给与1%(W/V)甲基纤维素水溶液。需要说明的是,SAMP10各组的例数为22只眼(11只小鼠),SAMR1的例数为16只眼(8只小鼠)。
(评价方法)
对即将开始给药前及开始给药8周后的SAMP10及SAMR1的角膜病变部分进行荧光素染色。根据“1、使用眼窝外泪腺摘除大鼠模型的角膜病变的治愈效力试验”中记载的判定标准,分别对角膜上部、中间部分及下部的荧光素染色程度进行评分,将上述各部的分数相加,使角膜病变程度数值化(总计9分为满分)。
(结果)
16及24周龄的SAMP10及SAMR1的荧光素染色分值如表2所示。需要说明的是,表中的分值是各组的平均值±标准误差。
[表2]
表2
体系 | 给药制剂 | 荧光素染色分值 | |
16周龄 | 24周龄 | ||
SAMR1 | 基剂 | 2.44±0.34 | 1.69±0.31 |
SAMP10 | 基剂 | 2.25±0.22 | 4.23±0.43** |
依布硒啉3mg/kg | 2.61±0.38 | 2.95±0.45* | |
依布硒啉30mg/kg | 2.45±0.30 | 2.68±0.33* |
**p<0.01与SAMR1相比(Student的t检验)
*p<0.05与SAMP10的基剂给药组相比(Dunnett检验)
**p<0.01与SAMR1相比(Student的t检验)
*p<0.05与SAMP10的基剂给药组相比(Dunnett检验)
(讨论)
由表2可知,16周龄时,SAMR1的基剂给与组和SAMP10的基剂给与组之间没有显著性差异(Student的t检验),SAMP10的各给药组之间也没有显著性差异(Tukey检验)。24周龄时,SAMP10的基剂给与组与SAMR1的基剂给与组相比,染色分值显著升高。即,可以确认SAMP10随着年龄增大发生角膜病变。在此条件下,3mg/kg及30mg /kg两个依布硒啉给药组,与SAMP10的基剂给与组相比染色分值显著降低。即,可以确认依布硒啉对角膜病变具有预防及改善效果。
[制剂例]
以下给出使用依布硒啉的代表性制剂例。
处方例 1 滴眼剂
100ml中
依布硒啉 10mg
氯化钠 900mmg
灭菌精制水 适量
通过改变依布硒啉的添加量,可以调制浓度为0.001%(w/v)、0.03%(w/v)、0.1%(w/v)、0.3%(w/v)、1.0%(w/v)的滴眼剂。
处方例 2 滴眼剂
100ml中
依布硒啉 100mg
氯化钠 800mg
磷酸氢二钠 100mg
磷酸二氢钠 适量
灭菌精制水 适量
通过改变依布硒啉的添加量,可以调制浓度为0.05%(w/v)、0.3%(w/v)、0.5%(w/v)、1%(w/v)的滴眼剂。
处方例3 眼软膏剂
100g中
依布硒啉 0.3g
液体石蜡 10.0g
白色凡士林 适量
通过改变依布硒啉的添加量可以调制浓度为1%(w/w)、3%(w/w)的眼软膏剂。
处方例4 片剂
100mg中
依布硒啉 1mg
乳糖 66.4mg
玉米淀粉 20mg
羧甲基纤维素钙 6mg
羟丙基纤维素 6mg
硬脂酸镁 0.6mg
在混合机中混合依布硒啉、乳糖,向其中加入羧甲基纤维素钙及羟丙基纤维素,将此混合物造粒,所得颗粒干燥后进行整粒,在此整粒颗粒中加入硬脂酸镁进行混合,将此混合物用打片机打片。另外,通过改变依布硒啉的添加量,可以调制100mg中含量为0.1mg、10mg、50mg的片剂。
Claims (3)
1.2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮或其盐在制备角膜结膜病变的预防或治疗剂中的应用,所述角膜结膜病变的预防或治疗剂中作为有效成分仅含2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮或其盐,所述角膜结膜病变为干眼症。
2.如权利要求1所述的应用,其给药方式为滴眼给药或口服给药。
3.如权利要求1所述的应用,其剂型为滴眼剂、眼软膏剂、片剂、细粒剂或胶囊剂。
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