JP2006104199A - 角結膜障害治療剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 E−4−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−4−フェニル酪酸、Z−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−2−(4−フェノキシフェニル)酢酸、2−[2−プロピル−3−[3−[2−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸、2(S)−メトキシ−3−[4−[3−(4−フェノキシフェノキシ)プロポキシ]フェニル]プロピオン酸またはそれらの塩の新たな医薬用途を探索すること。
【解決手段】 上記カルボン酸化合物またはそれらの塩はいずれも、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮し、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。
【選択図】 なし
Description
本発明は、(1)E−4−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−4−フェニル酪酸、(2)Z−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−2−(4−フェノキシフェニル)酢酸、(3)2−[2−プロピル−3−[3−[2−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸、(4)2(S)−メトキシ−3−[4−[3−(4−フェノキシフェノキシ)プロポキシ]フェニル]プロピオン酸およびそれらの塩の少なくとも一種を有効成分として含むドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤に関する。
角膜は、直径約1cm、厚さ約1mmの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜であるが、角膜や結膜は、視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、ドライアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、何らかの理由で修復が遅延したり、あるいは修復が行われずに遷延化すれば、角膜と結膜は連なった組織であるため、上皮の正常な構築に悪影響を与え、さらには、角膜実質や内皮の構造や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂・移動・接着・伸展・分化等に関与する因子が解明されており、角膜障害の修復には、これらの因子が重要な役割を担っていることが報告されている(非特許文献1、非特許文献2)。
一方、E−4−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−4−フェニル酪酸やZ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−2−(4−フェノキシフェニル)酢酸などのオキシイミノアルカン酸誘導体は、糖尿病、高脂血症等の治療剤・予防剤として有用であることが開示されている(特許文献1)。また、2−[2−プロピル−3−[3−[2−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸や2(S)−メトキシ−3−[4−[3−(4−フェノキシフェノキシ)プロポキシ]フェニル]プロピオン酸などのロイコトリエン拮抗性置換フェニルフェノールは、炎症性疾患やアレルギー性疾患の治療剤として有用であることが示唆されている(特許文献2、特許文献3)。
しかしながら、これらのカルボン酸化合物について、角結膜障害などの眼疾患に対する薬理作用を検討する報告はない。
特許第3074532号公報
特許第3417582号公報
国際公開第2002/100813号パンフレット
臨眼,46, 738-743 (1992)
眼科手術,5, 719-727 (1992)
E−4−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−4−フェニル酪酸、Z−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−2−(4−フェノキシフェニル)酢酸、2−[2−プロピル−3−[3−[2−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸、2(S)−メトキシ−3−[4−[3−(4−フェノキシフェノキシ)プロポキシ]フェニル]プロピオン酸またはそれらの塩について新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。
本発明者等は、上記カルボン酸化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、角膜障害モデルを用いた角膜障害治癒効力試験において、これらの化合物はいずれも角膜障害に対して優れた改善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。
すなわち、本発明は、(1)E−4−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−4−フェニル酪酸、(2)Z−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−2−(4−フェノキシフェニル)酢酸、(3)2−[2−プロピル−3−[3−[2−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸、(4)2(S)−メトキシ−3−[4−[3−(4−フェノキシフェノキシ)プロポキシ]フェニル]プロピオン酸およびそれらの塩(以下、これらを「本化合物」とする)の少なくとも一種を有効成分として含むドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤である。
上記(1)〜(4)のカルボン酸化合物の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩をはじめ、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩などが挙げられ、第四級アンモニウム塩も本発明における塩に包含される。より好ましい塩は、ナトリウム塩およびカリウム塩である。なお、本化合物は、水和物および溶媒和物の形態をとっていてもよい。また、本化合物の幾何異性体、光学異性体、ラセミ体、互変異性体、多形体なども本発明の範囲に含まれる。
本発明において、角結膜障害とは、種々の要因により角膜や結膜が損傷を受けた状態にあるものをいい、例えばドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などが挙げられる。
本発明の角結膜障害治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。
投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ−ト、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い、製剤化することができる。pHは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、4〜8の範囲が好ましい。
眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用い、調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロ−ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ−ス カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂等のコ−ティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加え、調製することができる。
投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤は0.0001〜5%(w/v)、好ましくは0.001〜3%(w/v)のものを1日1〜数回点眼すればよい。また、経口剤は通常1日当り0.1〜5000mg、好ましくは1〜1000mgを1回または数回に分けて投与すればよい。
後述するように、角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、本化合物はいずれも、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。
以下に、薬理試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
[薬理試験]
角膜障害の治癒効力試験
雄性SDラットを用い、Fujiharaらの方法(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96−100 (2001))に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作成後、村上らの方法(あたらしい眼科 21(1):87-90(2004))で、角膜障害の改善率を判定した。
角膜障害の治癒効力試験
雄性SDラットを用い、Fujiharaらの方法(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96−100 (2001))に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作成後、村上らの方法(あたらしい眼科 21(1):87-90(2004))で、角膜障害の改善率を判定した。
(実験方法)
雄性SDラットを用い、ネンブタ−ルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、2ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
雄性SDラットを用い、ネンブタ−ルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、2ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
つぎに、角膜障害を誘発させたラットに、E−4−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−4−フェニル酪酸(化合物A)、Z−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−2−(4−フェノキシフェニル)酢酸(化合物B)、2−[2−プロピル−3−[3−[2−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸ナトリウム(化合物C)および2(S)−メトキシ−3−[4−[3−(4−フェノキシフェノキシ)プロポキシ]フェニル]プロピオン酸(化合物D)を以下のように投与した。
化合物A点眼群:
化合物A(0.006%)の生理食塩水溶液を両眼に1日6回、7日間点眼した(一群4匹8眼)。
化合物A(0.006%)の生理食塩水溶液を両眼に1日6回、7日間点眼した(一群4匹8眼)。
化合物B点眼群:
化合物B(0.006%)の生理食塩水溶液を両眼に1日6回、7日間点眼した(一群4匹8眼)。
化合物B(0.006%)の生理食塩水溶液を両眼に1日6回、7日間点眼した(一群4匹8眼)。
化合物C点眼群:
化合物C(0.006%)の生理食塩水溶液を両眼に1日6回、7日間点眼した(一群4匹8眼)。
化合物C(0.006%)の生理食塩水溶液を両眼に1日6回、7日間点眼した(一群4匹8眼)。
化合物D点眼群:
化合物D(0.002%)の生理的リン酸緩衝液(PBS)水溶液を両眼に1日6回、7日間点眼した(一群4匹8眼)。
化合物D(0.002%)の生理的リン酸緩衝液(PBS)水溶液を両眼に1日6回、7日間点眼した(一群4匹8眼)。
コントロール群では、生理食塩水もしくはPBSを両眼に1日6回、7日間点眼した(一群4匹8眼)。
点眼開始7日後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色した。角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、それらのスコアの合計の平均値を算出した。
(判定基準)
0:染色されていない
1:染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている
2:染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している
3:染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
(結果)
コントロ−ル群(生理食塩水もしくはPBS)のスコア平均値を基準(改善率:0%)にして算出した、化合物A点眼群、化合物B点眼群、化合物C点眼群の各改善率を表1に、また化合物D点眼群の改善率を表2に示す。なお、スコアの平均値は各8例の平均である。改善率は以下の計算式により算出した。
0:染色されていない
1:染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている
2:染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している
3:染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
(結果)
コントロ−ル群(生理食塩水もしくはPBS)のスコア平均値を基準(改善率:0%)にして算出した、化合物A点眼群、化合物B点眼群、化合物C点眼群の各改善率を表1に、また化合物D点眼群の改善率を表2に示す。なお、スコアの平均値は各8例の平均である。改善率は以下の計算式により算出した。
(考察)
上記のラットを用いた薬理試験の結果から明らかなように、化合物A〜Dのカルボン酸化合物はいずれも、角膜障害を顕著に改善する。
上記のラットを用いた薬理試験の結果から明らかなように、化合物A〜Dのカルボン酸化合物はいずれも、角膜障害を顕著に改善する。
[製剤例]
以下に化合物A〜Dを用いた代表的な製剤例を示す。
以下に化合物A〜Dを用いた代表的な製剤例を示す。
処方例1
100ml中
化合物A 10mg
塩化ナトリウム 900mg
滅菌精製水 適量
100ml中
化合物A 10mg
塩化ナトリウム 900mg
滅菌精製水 適量
化合物Aの添加量を変えることにより、濃度0.001%(w/v)、0.03%(w/v)、0.1%(w/v)、0.3%(w/v)、1.0%(w/v)、3.0%(w/v)の点眼剤を調製できる。
処方例2
100ml中
化合物B 100mg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素二ナトリウム 100mg
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
100ml中
化合物B 100mg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素二ナトリウム 100mg
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
化合物Bの添加量を変えることにより、濃度0.003%(w/v)、0.01%(w/v)、0.03%(w/v)、0.05%(w/v)、0.3%(w/v)、1%(w/v)、3%(w/v)の点眼剤を調製できる。
処方例3
100ml中
化合物C 50mg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素二ナトリウム 100mg
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
100ml中
化合物C 50mg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素二ナトリウム 100mg
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
化合物Cの添加量を変えることにより、濃度0.002%(w/v)、0.01%(w/v)、0.25%(w/v)、1.25%(w/v)、3%(w/v)の点眼剤を調製できる。
処方例4
100ml中
化合物D 20mg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素二ナトリウム 100mg
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
100ml中
化合物D 20mg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素二ナトリウム 100mg
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
化合物Dの添加量を変えることにより、濃度0.001%(w/v)、0.01%(w/v)、0.25%(w/v)、1.25%(w/v)、3%(w/v)の点眼剤を調製できる。
処方例5
100g中
化合物C 0.3g
流動パラフィン 10.0g
白色ワセリン 適量
100g中
化合物C 0.3g
流動パラフィン 10.0g
白色ワセリン 適量
化合物Cの添加量を変えることにより、濃度1%(w/w)、3%(w/w)の眼軟膏を調製できる。
Claims (3)
- 下記(1)〜(4)のカルボン酸化合物およびそれらの塩の少なくとも一種を有効成分として含む角結膜障害治療剤。
(1)E−4−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−4−フェニル酪酸;
(2)Z−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−2−(4−フェノキシフェニル)酢酸;および
(3)2−[2−プロピル−3−[3−[2−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸
(4)2(S)−メトキシ−3−[4−[3−(4−フェノキシフェノキシ)プロポキシ]フェニル]プロピオン酸 - 角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である請求項1記載の治療剤。
- 剤型が、点眼剤または眼軟膏である請求項1記載の治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005264528A JP2006104199A (ja) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | 角結膜障害治療剤 |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004265197 | 2004-09-13 | ||
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Publication Number | Publication Date |
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ID=36374322
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2006123676A1 (ja) * | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 角結膜障害の予防または治療剤 |
US8309612B2 (en) | 2007-05-25 | 2012-11-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treating age-related macular degeneration |
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WO2000000194A1 (en) * | 1998-06-27 | 2000-01-06 | Photogenesis, Inc. | Ophthalmic uses of ppargamma agonists and ppargamma antagonists |
JP2002205944A (ja) * | 2000-11-08 | 2002-07-23 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ファルネシル酢酸を有効成分とする角結膜疾患治療剤 |
JP2003160485A (ja) * | 2001-11-29 | 2003-06-03 | Toa Yakuhin Kk | 消炎鎮痛点眼剤 |
-
2005
- 2005-09-13 JP JP2005264528A patent/JP2006104199A/ja active Pending
Patent Citations (3)
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