WO2007148744A1 - フマル酸誘導体を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤 - Google Patents

フマル酸誘導体を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2007148744A1
WO2007148744A1 PCT/JP2007/062477 JP2007062477W WO2007148744A1 WO 2007148744 A1 WO2007148744 A1 WO 2007148744A1 JP 2007062477 W JP2007062477 W JP 2007062477W WO 2007148744 A1 WO2007148744 A1 WO 2007148744A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
fumarate
different
same
general formula
corneal
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/062477
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Keiichi Shibagaki
Shin-Ichiro Hirai
Masatsugu Nakamura
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO2007148744A1 publication Critical patent/WO2007148744A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • Preventive or therapeutic agent for keratoconjunctival disorders containing a fumaric acid derivative as an active ingredient
  • the present invention relates to dry eye, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect, corneal erosion, corneal ulcer, conjunctival epithelial defect, dry horn containing the compound represented by general formula [I] or a salt thereof as an active ingredient
  • R and R are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • a and B are the same or different and each represents an alkylene group
  • n and n are the same or different and represent an integer of 0 to 5.
  • the cornea is a transparent avascular tissue having a diameter of about 1 cm and a thickness of about 1 mm.
  • the conjunctiva is a mucosa covering the surface of the eyeball behind the cornea edge and the back of the eyelid. And the conjunctiva is known to have an important effect on visual function. Keratoconjunctival disorders caused by various diseases such as corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, and dry eye can be delayed if repair is delayed for some reason, or if the prosthesis is prolonged without repair, the cornea and the conjunctiva are connected.
  • Non-patent document 1 Non-patent text
  • Patent Document 1 for treatment of multiple arthritis, multiple sclerosis, and graft reaction against the host, a compound represented by the general formula [I] or a salt thereof such as dialkyl fumarate is used.
  • Patent Document 2 describes the use of a composition containing monoalkyl fumarate.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 2000-513023
  • Patent Document 2 International Publication No. 01/45697 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Eyesight, 46, 738-743 (1992)
  • Non-Patent Document 2 Ophthalmic Surgery, 5, 719-727 (1992)
  • the inventors of the present invention conducted intensive research to search for a new pharmaceutical use of the compound represented by the general formula [I] or a salt thereof. As a result, a corneal disorder healing efficacy test using a corneal disorder model was conducted. Etc., the present inventors have found that the compound represented by the general formula [I] or a salt thereof exhibits excellent preventive and ameliorating effects against corneal disorders, and has led to the present invention.
  • the present invention relates to dry eye and punctate superficial keratopathy comprising the compound represented by the general formula [I] or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as “the present compound”) as an active ingredient.
  • R and R are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • a and B are the same or different and each represents an alkylene group
  • n and n are the same or different and represent an integer of 0 to 5.
  • Alkylene refers to linear or branched alkylene having 1 to 8 carbon atoms, preferably linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, more preferably carbon atoms. 1 to 3 linear or branched alkylenes are shown. Specific examples include methylene, ethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methylmethylene, ethylethylene, dimethylenoethylene, propynoleethylene, isopropylenoethylene, methinorepropylene, and the like.
  • Alkyl means straight or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, preferably straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, more preferably carbon atoms. :! To 4 straight or branched alkyls. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-hexyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, isohexyl, sec-butyl, t-butyl, 3,3-dimethylbutyl and the like.
  • salts in the present compound are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts, such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, calcium salt, magnesium salt, zinc salt, iron salt, manganese salt and the like. And quaternary ammonium salts are also included in the salts in the present invention.
  • the present compounds may take the form of hydrates and solvates.
  • optical isomers, tautomers, polymorphs and the like of the present compound are also included in the scope of the present invention.
  • Preferred examples of the present compound include compounds having the following groups in the compounds represented by the general formula [I] or salts thereof.
  • R and R are the same or different and are linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms. Indicate rukill; and / or
  • a and B are the same force or different and represent a linear or branched alkylene having 1 to 3 carbon atoms; and / or
  • n and n are the same or different and represent an integer of 0 to 3.
  • More preferred examples of the present compound include compounds having the following groups in the compounds represented by the general formula [I] or salts thereof.
  • R and R are the same or different and each represents a methyl group or an ethyl group
  • (b2) A and B represent an ethylene group; and / or
  • n and n are the same or different and represent 0 or 2.
  • Further preferable examples of the compound represented by the general formula [I] of the present invention include dimethylol fumarate, decyl fumarate, di-n-propyl fumarate, diisopropyl fumarate, monomethylol fumarate, and fumaric acid.
  • esters and bis (methoxytriethylenedaricol) fumarate include esters and bis (methoxytriethylenedaricol) fumarate.
  • the most preferred example of the compound represented by the general formula [I] of the present invention includes dimethylol fumarate or bis (ethoxydiethylene glycol) fumarate.
  • This compound can be produced according to a conventional method in the field of synthetic organic chemistry. It can also be produced according to the method described in 9-255622.
  • the keratoconjunctival disorder refers to a disorder in which the cornea or the conjunctiva has been damaged due to various factors such as abnormal tears, metabolic abnormalities, external injury, and the like.
  • Superficial keratopathy, corneal epithelial defect, corneal erosion, corneal ulcer, conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper ring keratoconjunctivitis, filiform keratoconjunctivitis, infectious keratitis, non-infectious keratitis, infectious conjunctivitis, non-infected Include conjunctivitis.
  • dry eye means tear reduction, dry eye, hypoxia, Siedalen syndrome, dry keratoconjunctivitis, Stevens' Johnson syndrome, lacrimal gland dysfunction, meibomian gland dysfunction, blepharitis, VDT (Visual Display Terminal) This refers to keratoconjunctival disorders associated with work, surgery, drugs, trauma, wearing contact lenses, etc., or symptoms associated with keratoconjunctival disorders.
  • the preventive or therapeutic agent for keratoconjunctival disorder of the present invention can be administered either orally or parenterally (instillation, transdermal, etc.).
  • the dosage form include eye drops, eye ointments, skin ointments, injections, tablets, capsules, granules, fine granules, powders and the like. These can be prepared using commonly used techniques.
  • eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sonoletan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene A surfactant such as hydrogenated castor oil, a stabilizer such as sodium quenate and sodium edetate, and a preservative such as benzalkonium chloride and noben can be used as necessary.
  • the pH should be within the range acceptable for ophthalmic preparations, but is preferably in the range of 4-8.
  • the eye ointment can be prepared using a commonly used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • Oral preparations such as tablets, capsules, granules, fine granules and powders are bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch and vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate and talc, hydroxypropylcellulose, Requires disintegrants such as polybulurpyrrolidone, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, and coating agents such as gelatin film. Depending on the case, it can be prepared.
  • the dose of the active ingredient can be appropriately selected depending on the symptom, age, dosage form, etc.
  • the concentration is 0.001 to 1% (wZv), preferably 0.0001 to 0.1%.
  • WZV stuff 1 One to several drops per day.
  • 0.1 to 5000 mg per day, preferably 1 to:! OOOmg may be administered once or in several divided doses.
  • the compound or salt represented by the general formula [I] is dry eye, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect, corneal erosion, corneal ulcer, conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper limbal keratoconjunctivitis, filamentous It is useful as a preventive or therapeutic agent for keratoconjunctival disorders such as keratoconjunctivitis, infectious keratitis, non-infectious keratitis, infectious conjunctivitis, non-infectious conjunctivitis.
  • Compound A dimethyl fumarate
  • Compound B bis (ethoxyethylene glycol) fumarate
  • a physiological saline solution containing Compound ⁇ (0 ⁇ 007%) was applied to both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).
  • Compound Eye drops A physiological saline solution containing Compound B (0.007%) was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).
  • the damaged part of the cornea was stained with fluorescein.
  • the degree of staining with fluorescein in each of the upper, middle and lower parts of the cornea was scored according to the following criteria, and the average value of the total score in each of the above-mentioned parts was calculated. For normal eyes, the average value of the total score in each part was determined.
  • Table 1 shows the improvement rates of Compound A and Compound B, calculated from the following formula using the average score of the control group (saline) as a reference (improvement rate: 0%).
  • the average score is the average of 8 cases in each group.
  • Improvement rate (%) ⁇ (control mouth)-(test compound) ⁇ / degree of failure X 100
  • the concentration becomes 0 ⁇ 001% (w / v), 0 ⁇ 03% (w / v), 0. l% (w / v), 0 ⁇ 3% (w / v) ⁇ 1.0% (w / v) eye drops can be prepared.
  • an eye ointment having a concentration of 1% (w / w) or 3% (w / w) can be prepared.
  • Compound A and lactose are mixed in a blender, carboxymethylcellulose strength and hydroxypropylcellulose are added to the mixture and granulated. The resulting granules are dried and sized, and magnesium stearate is added to the sized granules. Mix together and compress with a tableting machine. In addition, by changing the amount of compound A added, tablets with a content of 0.1 mg, 10 mg, and 50 mg in lOOmg can be prepared.
  • the present invention relates to dry eye, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect, corneal erosion, corneal ulcer, conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, keratoconjunctivitis keratitis, infectious keratitis, non-infectious cornea
  • the present invention provides a preventive or therapeutic agent for keratoconjunctival disorders such as inflammation, infectious conjunctivitis, and noninfectious conjunctivitis.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

明 細 書
フマル酸誘導体を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤 技術分野
[0001] 本発明は、一般式 [I]で表される化合物またはその塩類を有効成分として含むドラ ィアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、 乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎 、感染性結膜炎、非感染性結膜炎などの角結膜障害の予防または治療剤に関する
[化 1]
Figure imgf000003_0001
[式中、
Rおよび Rは同一かまたは異なって水素原子またはアルキル基を示し、；
1 2
Aおよび Bは同一かまたは異なってアルキレン基を示し、；
nおよび nは同一かまたは異なって 0〜5の整数を示す。 ]
1 2
背景技術
[0002] 角膜は、直径約 lcm、厚さ約 lmmの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、 角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜であるが、角膜や結膜は 、視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、ド ライアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、何らかの理由で修復が 遅延したり、あるいは修復が行われずに遷延化すれば、角膜と結膜は連なった組織 であるため、上皮の正常な構築に悪影響を与え、さらには、角膜実質や内皮の構造 や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂'移動 •接着 '伸展 ·分化等に関与する因子が解明されており、角膜障害の修復には、これ らの因子が重要な役割を担っていることが報告されている（非特許文献 1、非特許文 [0003] 一方、特許文献 1において、多発性関節炎、多発性硬化症、対宿主移植片反応の 処置のために、一般式 [I]で表される化合物またはその塩類であるフマル酸ジアルキ ルとフマル酸モノアルキルを含む組成物を使用することが記載されており、特許文献
2において、一般式 [I]で表される化合物またはその塩類であるビス（エトキシジェチ レングリコール)フマル酸エステルが表皮透過バリア機能強化作用を有することが記 載されている。
[0004] し力、しながら、一般式 [I]で表される化合物またはその塩類について、角結膜障害 などの眼疾患に対する薬理作用を検討する報告はない。
特許文献 1 :特表 2000— 513023号公報
特許文献 2：国際公開 01/45697号パンフレット
非特許文献 1 :臨眼， 46, 738-743 (1992)
非特許文献 2 :眼科手術， 5, 719-727 (1992)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 一般式 [I]で表される化合物またはその塩類に関して、新たな医薬用途を探索する ことは興味深い課題である。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者等は、一般式 [I]で表される化合物またはその塩類の新たな医薬用途を 探索すべく鋭意研究を行ったところ、角膜障害モデルを用いた角膜障害治癒効力試 験等において、一般式 [I]で表される化合物またはその塩類が角膜障害に対して優 れた予防および改善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。
[0007] すなわち、本発明は、一般式 [I]で表される化合物またはその塩類（以下、これらを 総称して「本化合物」ともいう）を有効成分とするドライアイ、点状表層角膜症、角膜上 皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、 糸状角結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎、非感染性結膜炎 などの角結膜障害の予防または治療剤である。
[化 2]
Figure imgf000005_0001
[式中、
Rおよび Rは同一力または異なって水素原子またはアルキル基を示し、；
1 2
Aおよび Bは同一かまたは異なってアルキレン基を示し、；
nおよび nは同一かまたは異なって 0〜5の整数を示す。 ]
1 2
[0008] ここで、本明細書中で規定した各基および文言について以下に示す。 「アルキレン 」とは炭素原子数 1〜8個の直鎖または分枝のアルキレンを示し、好ましくは炭素原 子数 1〜6個の直鎖または分枝のアルキレンを示し、より好ましくは炭素原子数 1〜3 の直鎖または分枝のアルキレンを示す。具体例としてメチレン、エチレン、プロピレン 、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、メチルメチレン、ェチルエチレン、 ジメチノレエチレン、プロピノレエチレン、イソプロピノレエチレン、メチノレプロピレン等が挙 げられる。 「アルキル」とは炭素原子数 1〜8個の直鎖または分枝のアルキルを示し、 好ましくは炭素原子数 1〜6個の直鎖または分枝のアルキルを示し、より好ましくは炭 素原子数:!〜 4の直鎖または分枝のアルキルを示す。具体例としてメチル、ェチル、 n -プロピル、 n-ブチル、 n-へキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソへ キシル、 sec-ブチル、 t-ブチル、 3, 3-ジメチルブチル等が挙げられる。
[0009] 本化合物における「塩類」とは、医薬として許容される塩類であれば特に制限され ず、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、鉄 塩、マンガン塩などが挙げられ、第四級アンモニゥム塩も本発明における塩類に包含 される。
[0010] 本化合物は、水和物および溶媒和物の形態をとつていてもよい。また、本化合物の 光学異性体、互変異性体、多形体なども本発明の範囲に含まれる。
[0011] (a)本化合物における好ましい例として、一般式 [I]で示される化合物において、各 基が下記に示す基である化合物またはその塩類が挙げられる。
[0012] (al) Rおよび Rは同一かまたは異なって炭素原子数 1〜4の直鎖または分枝のァ ルキルを示し、 ；および/または
(a2) Aおよび Bは同一力または異なって炭素原子数 1〜3の直鎖または分枝のアル キレンを示し、；および/または
(a3) nおよび nは同一かまたは異なって 0〜3の整数を示す。
1 2
[0013] すなわち、一般式 [I]で示される化合物において、上記（al)、（a2)及び（a3)から 選択される 1又は 2以上の各組合せからなる化合物又はその塩。
[0014] (b)本化合物におけるより好ましい例として、一般式 [I]で示される化合物において、 各基が下記に示す基である化合物またはその塩類が挙げられる。
[0015] (bl) Rおよび Rは同一かまたは異なってメチル基またはェチル基を示し、；および
1 2
/または
(b2) Aおよび Bはエチレン基を示し、；および/または
(b3) nおよび nは同一かまたは異なって 0または 2を示す。
1 2
[0016] すなわち、一般式 [I]で示される化合物において、上記（bl)、 （b2)及び (b3)から 選択される 1又は 2以上の各組合せからなる化合物又はその塩。
[0017] 本発明の一般式 [I]で表される化合物のさらに好ましい例としては、フマル酸ジメチ ノレ、フマル酸ジェチル、フマル酸ジ -n-プロピル、フマル酸ジイソプロピル、フマル酸 モノメチノレ、フマル酸モノエチル、フマル酸モノ- n-プロピル、フマル酸モノイソプロピ ノレ、下記式 [Π]で示されるビス（エトキシジエチレングリコール）フマル酸エステル、ビ ス（ブトキシェチル）フマル酸エステル、ビス（メトキシプロピノレ）フマル酸エステルおよ びビス（メトキシトリエチレンダリコール）フマレートが挙げられる。
[化 3]
Figure imgf000006_0001
[0018] 本発明の一般式 [I]で表される化合物の最も好ましい例としては、フマル酸ジメチ ノレまたはビス（エトキシジエチレングリコール）フマル酸エステルが挙げられる。
[0019] 本化合物は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造でき、特開平 9— 255622に記載された方法に基づいても製造することができる。
[0020] 本発明において、角結膜障害とは、涙液異常、代謝異常、外的傷害等といった種 々の要因により角膜や結膜が障害を受けた状態にあるものをいい、例えばドライアイ 、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角 結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染 性結膜炎、非感染性結膜炎などが挙げられる。また、本発明において、ドライアイと は、涙液減少症、眼乾燥症、乏涙症、シエーダレン症候群、乾性角結膜炎、スティー ブンス 'ジョンソン症候群、涙腺機能不全、マイボーム腺機能不全、眼瞼炎、 VDT (V isual Display Terminal)作業、手術、薬剤、外傷、コンタクトレンズ装用等に伴う 角結膜障害、または当該角結膜障害を伴う症状をいう。
[0021] 本発明の角結膜障害の予防または治療剤は、経口でも、非経口（点眼、経皮等)で も投与することができる。投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、皮膚軟膏、注射剤、錠 剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等が挙げられる。これらは汎用されている技 術を用いて調製することができる。例えば、点眼剤は、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等 の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソノレ ビタンモノォレート、ステアリン酸ポリオキシル 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等 の界面活性剤、クェン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化べンザル コニゥム、ノ ベン等の防腐剤等を必要に応じて用いて調製することができる。 pHは 眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、 4〜8の範囲が好ましい。
[0022] 眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて調製すること ができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結 晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の 滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン等の結合斉 lj、カルボキシ メチルセルロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊 剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコ一ティン グ剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えて調製することができる。
[0023] 有効成分の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤であ れば濃度 0. 000001〜l% (wZv)、好ましくは 0. 0001〜0. 1% (WZV)のものを 1 日 1〜数回点眼すればよい。また、経口剤であれば通常 1日当り 0. l-5000mg,好 ましくは 1〜： !OOOmgを 1回または数回に分けて投与すればよい。
発明の効果
[0024] 後述するように、下記の薬理試験を実施したところ、一般式 [I]で表される化合物ま たは塩類であるフマル酸ジメチルおよびビス（エトキシジエチレングリコール）フマル 酸エステルが、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果示した。すなわち、一般式 [I]で表される化合物または塩類は、ドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、 角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角 結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎、非感染性結膜炎などの 角結膜障害の予防または治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0025] 以下に、薬理試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理 解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
[0026] [薬理試験]
角膜障害の治癒効力試験
雄性 SDラットを用レヽ、 Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1) 96-100 (
2001))に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作成後、宫田らの方法
(眼科臨床医報， 48(2), 183-188 (1994))に修飾を加えた手法（あたらしい眼科， 21(1)
， 87-90 (2004))で、角膜障害の改善率を求めた。
[0027] (試験方法）
雄 SDラットを用レ、、ネンブタールを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘 出し、 2ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
[0028] つぎに、フマル酸ジメチル（以下、「化合物 A」とする）およびビス（ェトキシジェチレ ングリコール)フマル酸エステル (以下、「ィ匕合物 B」とする）を以下のように投与した。
[0029] 化合物 A点眼群：
化合物 Α (0· 007%)を含む生理食塩水溶液を両眼に 1日 6回、 14日間点眼した（ 一群 4匹 8眼)。
[0030] 化合物 Β点眼群： 化合物 B (0. 007%)を含む生理食塩水溶液を両眼に 1日 6回、 14日間点眼した（ 一群 4匹 8眼)。
[0031] なお、コントロール群として、生理食塩水を両眼に 1日 6回、 14日間点眼した（一群 4匹 8眼)。
[0032] 点眼開始 14日後、角膜の障害部分をフルォレセインにて染色した。角膜の上部、 中間部および下部のそれぞれにつレ、て、フルォレセインによる染色の程度を下記の 基準に従ってスコア判定し、上記各部におけるスコアの合計の平均値力 角膜障害 の改善率を算出した。正常眼についても上記各部におけるスコアの合計の平均値を 求めた。
[0033] (判定基準）
0 :染色されていない。
1：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている。
2：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接してレ、る。
3：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接してレ、る。
[0034] (結果）
コントロール群（生理食塩水）のスコア平均値を基準（改善率：0%)にして下記計算 式より算出した、化合物 Aおよび化合物 Bの各改善率を表 1に示す。なお、スコアの 平均値は各群 8例の平均である。
[0035] 改善率(％) = { (コント口—ル） - (被験化合物） }/障害度 X 100
障害度 = (コントロール） （正常眼）
[表 1]
表 1
点眼群 スコア平均値 改善率 （。/0) 正常眼 2 . 1
コントロール （生理食塩液） 点眼群 5 . 5
化合物 A点眼群 （0 . 0 0 7 %) 3 . 2 6 7 . 6 化合物 B点眼群 （0 . 0 0 7 %) 4 . 2 3 8 . 2 [0036] (考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果から明らかなように、化合物 Aおよび化合物 Bは角膜障害を顕著に改善した。すなわち、化合物 Aおよび化合物 Bに代表される 一般式 [I]で表される化合物または塩類が角膜障害に対して改善効果を有すること が示された。
[0037] [製剤例]
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製 剤例にのみ限定されるものではない。
[0038] 処方例 1 点眼剤
100ml中
化合物 A 10mg
塩化ナトリウム 900mg
滅菌精製水 適量
化合物 Aの添力卩量を変えることにより、濃度が 0· 001% (w/v)、 0· 03% (w/v) 、 0. l% (w/v)、 0· 3% (w/v)ゝ 1. 0% (w/v)の点眼剤を調製できる。
処方例 2 点眼剤
100ml中
化合物 B lOOmg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素ニナトリウム lOOmg
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
ビス（エトキシジエチレングリコール）フマル酸エステルの添加量を変えることにより 濃度が 0. 05% (w/v) , 0. 3% (wZv)、 0. 5% (w/v)、 1% (WZV)の点眼剤を 調製できる。
[0040] 処方例 3 眼軟膏
lOOg中
化合物 A 0. 3g 流動パラフィン 10. 0g
白色ワセリン 適量
化合物 Aの添力卩量を変えることにより、濃度が 1 % (w/w)、 3% (w/w)の眼軟膏 を調製できる。
処方例 4 錠剤
lOOmg中
化合物 A lmg
乳糖 66. 4mg
トウモロコシデンプン 20mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 6mg
ヒドロキシプロピノレセノレロース 6mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 6mg
化合物 A、乳糖を混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロース力 ルシゥム及びヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後 整粒し、その整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムをカ卩えて混合し、打錠機で打錠す る。また、化合物 Aの添加量を変えることにより、 lOOmg中の含有量が 0. lmg、 10m g、 50mgの錠剤を調製できる。
産業上の利用可能性
本発明は、ドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、 結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜炎、 非感染性角膜炎、感染性結膜炎、非感染性結膜炎などの角結膜障害の予防または 治療剤を提供するものである。

Claims

請求の範囲 下記一般式 [I]で表される化合物またはその塩類を有効成分として含む角結膜障 害の予防または治療剤。
[化 1]
Figure imgf000012_0001
[式中、
Rおよび Rは同一かまたは異なって水素原子またはアルキル基を示し、；
1 2
Aおよび Bは同一かまたは異なってアルキレン基を示し、；
nおよび nは同一かまたは異なって 0〜5の整数を示す。 ]
1 2
[2] 一般式 [I]において、
Rおよび Rは同一力または異なって炭素原子数 1〜4の直鎖または分枝のアルキル
1 2
を示し、；
Aおよび Bは同一力または異なって炭素原子数 1〜3の直鎖または分枝のアルキレン を示し、；
nおよび nは同一力または異なって 0〜3の整数を示す、請求項 1記載の予防また
1 2
は治療剤。
[3] 一般式 [I]において、
Rおよび Rは同一力または異なってメチル基またはェチル基を示し、；
1 2
Aおよび Bはエチレン基を示し、；
nおよび nは同一力、または異なって 0または 2を示す、請求項 1記載の予防または治
1 2
療剤。
[4] 一般式 [I]で表される化合物がフマル酸ジメチル、フマル酸ジェチル、フマル酸ジ- n-プロピル、フマル酸ジイソプロピル、フマル酸モノメチル、フマル酸モノエチル、フ マル酸モノ- n-プロピル、フマル酸モノイソプロピル、ビス（エトキシジエチレングリコー ル）フマル酸エステル、ビス（ブトキシェチル）フマル酸エステル、ビス（メトキシプロピ ノレ）フマル酸エステルまたはビス（メトキシトリエチレンダリコール）フマレートである請 求項 1記載の予防または治療剤。
[5] 一般式 [I]で表される化合物がフマル酸ジメチルまたはビス（エトキシジエチレンダリ コール)フマル酸エステルである請求項 1記載の予防または治療剤。
[6] 角結膜障害が、ドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰 瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜 炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎または非感染性結膜炎である請求項 1記載の 予防または治療剤。
[7] 投与形態が点眼投与または経口投与である請求項 1記載の予防または治療剤。
[8] 剤型が、点眼剤、眼軟膏、錠剤、細粒剤またはカプセル剤である請求項 1記載の予 防または治療剤。
[9] 患者に下記一般式 [I]で表される化合物またはその塩類の有効量を投与すること からなる角結膜障害の予防または治療方法。
[化 2]
Figure imgf000013_0001
[式中、
Rおよび Rは同一力または異なって水素原子またはアルキル基を示し、；
1 2
Aおよび Bは同一かまたは異なってアルキレン基を示し、；
nおよび nは同一かまたは異なって 0〜5の整数を示す。 ]
1 2
一般式 [I]において、
Rおよび Rは同一力または異なって炭素原子数 1〜4の直鎖または分枝のアルキル
1 2
を示し、；
Aおよび Bは同一力または異なって炭素原子数 1〜3の直鎖または分枝のアルキレン を示し、；
nおよび nは同一かまたは異なって 0〜3の整数を示す、請求項 9記載の予防また は治療方法。
一般式 [I]において、
Rおよび Rは同一力または異なってメチル基またはェチル基を示し、；
1 2
Aおよび Bはエチレン基を示し、；
nおよび nは同一かまたは異なって 0または 2を示す、請求項 9記載の予防または治
1 2
療方法。
一般式 [I]で表される化合物がフマル酸ジメチル、フマル酸ジェチル、フマル酸ジ- n-プロピル、フマル酸ジイソプロピル、フマル酸モノメチル、フマル酸モノエチル、フ マル酸モノ- n-プロピル、フマル酸モノイソプロピル、ビス（エトキシジエチレングリコー ル）フマル酸エステル、ビス（ブトキシェチル）フマル酸エステル、ビス（メトキシプロピ ノレ）フマル酸エステルまたはビス（メトキシトリエチレングリコーノレ）フマレートである請 求項 9記載の予防または治療方法。
一般式 [I]で表される化合物がフマル酸ジメチルまたはビス（エトキシジエチレンダリ コール)フマル酸エステルである請求項 9記載の予防または治療方法。
角結膜障害が、ドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰 瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜 炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎または非感染性結膜炎である請求項 9記載の 予防または治療方法。
投与形態が点眼投与または経口投与である請求項 9記載の予防または治療方法。 投与剤型が点眼剤、眼軟膏、錠剤、細粒剤またはカプセル剤である請求項 9記載 の予防または治療方法。
角結膜障害の予防または治療剤を製造するための、下記一般式 [I]で表される化 合物またはその塩類の使用。
[化 3]
Figure imgf000014_0001
[式中、
Rおよび Rは同一力または異なって水素原子またはアルキル基を示し、；
1 2
Aおよび Bは同一かまたは異なってアルキレン基を示し、；
nおよび nは同一かまたは異なって 0〜5の整数を示す。 ]
1 2
[18] 一般式 [I]において、
Rおよび Rは同一かまたは異なって炭素原子数 1〜4の直鎖または分枝のアルキル
1 2
を示し、；
Aおよび Bは同一かまたは異なって炭素原子数 1〜3の直鎖または分枝のアルキレン を示し、；
nおよび nは同一かまたは異なって 0〜3の整数を示す、請求項 17記載の使用。
1 2
[19] 一般式 [I]において、
Rおよび Rは同一かまたは異なってメチル基またはェチル基を示し、；
1 2
Aおよび Bはエチレン基を示し、；
nおよび nは同一力または異なって 0または 2を示す、請求項 17記載の使用。
1 2
[20] 一般式 [I]で表される化合物がフマル酸ジメチル、フマル酸ジェチル、フマル酸ジ- n-プロピル、フマル酸ジイソプロピル、フマル酸モノメチル、フマル酸モノエチル、フ マル酸モノ- n-プロピル、フマル酸モノイソプロピル、ビス（エトキシジエチレングリコー ノレ）フマル酸エステル、ビス（ブトキシェチル）フマル酸エステル、ビス（メトキシプロピ ノレ）フマル酸エステルまたはビス（メトキシトリエチレンダリコール）フマレートである請 求項 17記載の使用。
[21] 一般式 [I]で表される化合物がフマル酸ジメチルまたはビス（エトキシジエチレンダリ コール）フマル酸エステルである請求項 17記載の使用。
[22] 角結膜障害が、ドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰 瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜 炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎または非感染性結膜炎である請求項 17記載の 使用。
[23] 投与形態が点眼投与または経口投与である請求項 17記載の使用。
[24] 剤型が、点眼剤、眼軟膏、錠剤、細粒剤またはカプセル剤である請求項 17記載の
LLPZ90/L00Zd£/13d ^L^ML i OAV
PCT/JP2007/062477 2006-06-21 2007-06-21 フマル酸誘導体を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤 WO2007148744A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006171210 2006-06-21
JP2006-171210 2006-06-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007148744A1 true WO2007148744A1 (ja) 2007-12-27

Family

ID=38833482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/062477 WO2007148744A1 (ja) 2006-06-21 2007-06-21 フマル酸誘導体を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2007148744A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8906420B2 (en) 2009-01-09 2014-12-09 Forward Pharma A/S Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix
US11052062B2 (en) 2004-10-08 2021-07-06 Biogen Swiss Manufacturing Gmbh Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000513023A (ja) * 1997-05-20 2000-10-03 フーマファーム アーゲー フマル酸誘導体の使用
WO2001045697A1 (fr) * 1999-12-21 2001-06-28 Kanebo, Limited Agents et medicaments a usage cutane externe

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000513023A (ja) * 1997-05-20 2000-10-03 フーマファーム アーゲー フマル酸誘導体の使用
WO2001045697A1 (fr) * 1999-12-21 2001-06-28 Kanebo, Limited Agents et medicaments a usage cutane externe

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HEILIGENHAUS A. ET AL.: "Improvement of herpetic stromal keratitis with fumaric acid derivative is associated with systemic induction of T helper 2 cytokines", CLINICAL AND EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY, vol. 142, no. 1, 2005, pages 180 - 187, XP003020335 *
HEILIGENHAUS A. ET AL.: "Influence of dimethylfumarate on experimental HSV-1 necrotizing keratitis", GRAEFE'S ARCHIVE FOR CLINICAL AND EXPERIMENTAL OPHTHALMOLOGY, vol. 242, no. 10, 2004, pages 870 - 877, XP003020336 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11052062B2 (en) 2004-10-08 2021-07-06 Biogen Swiss Manufacturing Gmbh Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
US11229619B2 (en) 2004-10-08 2022-01-25 Biogen Swiss Manufacturing Gmbh Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
US8906420B2 (en) 2009-01-09 2014-12-09 Forward Pharma A/S Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix
US11173123B2 (en) 2009-01-09 2021-11-16 Biogen Swiss Manufacturing Gmbh Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2406499C2 (ru) Профилактическое или терапевтическое средство для лечения кератоконъюнктивитных нарушений
US5811446A (en) Prophylactic and therapeutic methods for ocular degenerative diseases and inflammations and histidine compositions therefor
JP4217832B2 (ja) 角結膜障害の治療剤
JP4682495B2 (ja) 眼疾患の予防、治療剤
JP2014532641A (ja) レバミピドと涙液保持作用を有する薬剤からなる前眼部疾患治療剤
US10973758B2 (en) Methods of eye treatment using therapeutic compositions containing dipyridamole
JP6509244B2 (ja) 水晶体硬化抑制剤
WO2018056269A1 (ja) Ｊａｋ阻害剤を含有する点眼剤
WO2007148744A1 (ja) フマル酸誘導体を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤
JP5087233B2 (ja) 角結膜障害の予防または治療剤
JP4922588B2 (ja) 角結膜障害治療剤
JPH10218792A (ja) アンギオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分とする涙液分泌促進および角結膜障害治療剤
JP2007291091A (ja) 角結膜障害治療剤
JP2008024699A (ja) フマル酸誘導体を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤
WO2018056268A1 (ja) 炎症性眼疾患の治療及び／又は予防剤
JP2006104199A (ja) 角結膜障害治療剤
WO2022249942A1 (ja) 網膜の神経細胞の保護剤
JP2013010695A (ja) 角結膜障害の治療又は予防剤
WO2007066678A1 (ja) 角結膜障害治療剤
JP2005162735A (ja) 角結膜障害治療剤
JPH09143099A (ja) 毛様体筋緊張緩和剤
WO2007114315A1 (ja) 角結膜障害治療剤
JP2007182435A (ja) 角結膜障害治療剤
JP2006348024A (ja) アミジノ誘導体を有効成分として含む神経細胞の保護剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07767305

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07767305

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP