JP2000513023A - フマル酸誘導体の使用 - Google Patents
フマル酸誘導体の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は一定のフマル酸モノアルキルエステルをその塩としてまたはその遊離酸として単独でまたはフマル酸ジアルキルと組み合わせて自己免疫疾患処理用製薬組成物を調製するために使用することに関する。
Description
【発明の詳細な説明】
フマル酸誘導体の使用
本発明は一定のフマル酸モノアルキルエステルを塩として単独でまたはジアル
キルフマル酸塩と組み合わせて多発関節炎、多発硬化症および対宿主性移植片反
応の処置のための製薬組成物を調製するために使用することに関する。本発明は
また１つまたは複数のフマル酸モノアルキルエステルを遊離酸の形で、任意にジ
アルキルフマル酸塩と組み合わせて、多発関節炎、多発硬化症、対宿主性移植片
反応および他の自己免疫疾患を処置するための活性成分として含有する薬剤に関
するものである。これらの組成物はフマル酸自体を含有しない。本発明による用
途はまた若年型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、全身性エリテマトーデス
(SLE)、シェーングレン症候群、悪性貧血および慢性活性（狼瘡様）肝炎の処置
に及ぶものである。本発明の主題はその特徴が請求の範囲に詳細に明らかにされ
ている。
投与した後で分解されるとクエン酸サイクルで終了するまたはクエン酸サイク
ルに所属する製薬組成物は特に高投与量の場合益々治療価値を高めるが、これは
原因不明の疾患を楽にするまたは癒やす助けをするからである。
フマル酸は、例えばマウスのエーリッヒ腹水腫瘍の成長を阻害し、マイトマイ
シンＣおよびアフラトキシンの毒性効果を減少させ[K.クロダ、M.赤尾、Biochem
．Pharmacol.29，2839-2944(1980)/Gann．72，777-782 1981)/Cancer Res.36，1
900-1903，(1976)]、抗乾癬性および抗菌性活性を示す[C.N.Huhtsnen，J．Food
Sci．48，1574(1983)/M.N．Islam，US-A-4,346,118、1982年8月24日/C.A.97，16
l317b(1982)]。
ジヒドロキシフマル酸、フマルアミドおよびフマロニトリルなどのこれまで公
知のフマル酸またはその誘導体の高投与量が、非経口的、経皮的および特に経口
的に投与さると、ほとんどの場合このよ
うな治療は過去には破棄されなければならなかったほどの容認できない激しい副
作用と高い毒性を示す[P.Holland，R.G.White、Brit．Dermatol．85，259-263(1
971)/M.Hagedorn，K.W．Kalkoff，G．Kiefer，D.Baron．J．Hug，J．Petres，Ar
ch．Derm．Res．254，67−73(1975)]。
欧州特許出願18 87 49はすでにフマル酸誘導体およびフマル酸誘導体を含有す
る乾癬処置用製薬組成物について記載している。フマル酸および他のフマル酸誘
導体の混合物を含有する乾癬処置用製薬組成物はDE-A-25 30 372から公知である
。遊離フマル酸の含有量はこれらの薬剤にとって必須である。
DE-A-26 21 214はフマル酸モノエチルエステルおよびその鉱物塩を乾癬処置用
活性成分として含有する薬剤について記載している。出版物"Hautarzt（皮膚科
医）(1987)279-285"はフマル酸モノエチルエステル塩（Ca，Zn，Mg）およびフマ
ル酸ジメチルエステルの乾癬処置用の使用について考察している。フマル酸モノ
アルキルエステル塩とフマル酸ジエステルとの混合物を含有する乾癬、乾癬関節
炎、神経皮膚炎および局限性腸炎クローン病の処置用製薬組成物はEP 0 312 697
B1から公知である。驚くべきことに、試験管内（in vitro）試験および動物実
験において、我々は多発関節炎、多発硬化症および対宿主性移植片反応を下記一
般式：
のフマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩およ
び鉄塩から成る部類から選ばれる１つまたはいくつかの化合物を任意に下記式：
（式中AはCa，Mg，ZnまたはFeから成るシリーズからの二価の陽イオンまたはカ
リウムまたはナトリウムから成るシリーズからの１価の陽イオンのそれぞれであ
り、ｎは陽イオンの型により数字の１または２を示す）
のジアルキルフマル酸塩と混合して、任意に通常使用される製薬賦形剤と共に使
用する製薬組成物で処置することが可能であることを今我々は発見した。
我々はまた多発関節炎、多発硬化症および対宿主性移植片反応が下記一般式：
のアルキル水素フマル酸の１つまたはいくつかの化合物を任意に下記式：
のジアルキルフマル酸塩および任意に通常使用される製薬賦形剤および担体と共
に混合して使用する製薬組成物で処置した場合に効果を発見した。
本発明による好ましい組成物はフマル酸モノメチルエステルのカルシウム塩、
フマル酸モノメチルエステルのカルシウム塩とフマル
酸ジメチルとの混合物、またはフマル酸モノエチルエステルの関連塩類を含有す
る。
フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩または遊離酸の状態のフマル酸
アルキルエステルを10〜300mgの量で含有する製剤は特に投与に適しており、活
性成分の合計重量は10〜300mgである。
他の好ましい経口投与形状はフマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩10
〜290重量部およびフマル酸ジメチル290〜10重量部ばかりでなく、フマル酸モノ
アルキルエステルの亜鉛塩1〜50重量部またはフマル酸モノアルキルエステルの
カルシウム塩1〜250重量部、フマル酸ジメチル250〜10重量部、フマル酸モノア
ルキルエステルのマグネシウム塩1〜50重量部およびフマル酸モノアルキルエス
テルまたはモノメチルエステルの亜鉛塩1〜50重量部をそれぞれ含有し、活性成
分の合計重量は30〜300mgである。
本発明による好ましい組成物はまたメチル水素フマル酸塩を10〜300mg含有す
る。
全身の治療の開始、また逆に徐々に投薬量を減らして治療を終了することにつ
いて、例えば、30.0mgのフマル酸ジメチル、20.0mgのフマル酸モノエチルのカル
シウム塩および3.0mgのフマル酸モノエチルまたはモノメチルフマル酸塩の亜鉛
塩をそれぞれ含有する低投与量が有利である。
最初の段階の後の治療投与量について、例えばフマル酸ジメチル120.0mg、フ
マル酸モノエチルのカルシウム塩87.0mgおよびフマル酸モノエチルまたはフマル
酸モノメチルの亜鉛塩3.0mgが使用されてもよい。
本発明による組成物に含まれるフマル酸誘導体は、
（ａ）下記式：
の化合物をアルキルアルコール(ROH)２モルで公知の方法により縮合し、ジエス
テルを得た後、加水分解を制御してモノエステルを得る、または
（ｂ）関連のアルキルアルコール(ROH)１モルを通常の方法で縮合し、その後で
このようにして得られた１酸塩化物を加水分解して酸を得る、または
（ｃ）フマル酸をアルキルアルコール(ROH)２モルで公知の方法により直接縮合
し、関連のジエステルを得た後、加水分解を制御してモノエステルを得る、また
は
（ｄ）マレイン酸またはマレイン酸無水物を関連のアルキルアルコール(ROH)1〜
2モルで公知の方法により直接縮合してモノエステルまたはジエステルを得た後
、触媒異性化によりそれぞれのフマル酸誘導体を得る
ことにより得られる。
フマル酸モノアルキルエステルの塩はまた下記の一般式：（式中Rはモル当量のNa、K、Fe、Ca、MgまたはZnの水酸化物または酸化物を有す
るC1-C5基である）
の化合物をトルエン中で反応させ、反応中に生成された水を除去することにより
得られる。
特に好ましい応用について、前記投与量および割合で下記の活性成分を含有す
る製剤は：
フマル酸モノメチルエステルのカルシウム塩の含有量が10〜300mgであり、活性
成分の合計重量は10〜300mgであることを特徴とする請求項１による錠剤または
カプセルの形状の経口投与用製薬組成物として；または
フマル酸モノメチルエステルのカルシウム塩10〜290重量部およびフマル酸ジメ
チル290〜10重量部を含有し、活性成分の合計重量は20〜300mgであることを特徴
とする錠剤またはカプセルの形状の経口投与用製薬組成物として；または
さらに、フマル酸モノメチルエステルのカルシウム塩10〜250重量部、フマル酸
ジメチル1〜50重量部、およびフマル酸モノメチルエステルの亜鉛塩1〜50重量部
を含有し、活性成分の全重量が20〜300mgであることを特徴とする錠剤またはカ
プセルの形状の経口投与用製薬組成物として、または
フマル酸モノメチルエステルのカルシウム塩10〜250重量部、フマル酸ジメチル2
50〜10重量部、フマル酸モノメチルエステルのマグネシウム塩1〜50重量部およ
びフマル酸モノメチルエステルの亜鉛塩1〜50重量部を含有し、活性成分の全重
量が30〜300mgであることを特徴とする錠剤またはカプセルの形状の経口投与用
製薬組成物として、または、
さもなければ、胃酸に耐えるコーティングを施してもよい経口投与用製薬組成物
として、
多発関節炎、多発硬化症または対宿主性移植片反応の処置のための経口投与用の
ペレット、ミクロ錠剤、カプセル、顆粒および錠剤の形状；皮膚および経皮的投
与用軟膏、膏薬または外用水薬の形状；非経口投与用の水性ミクロ分散液、水中
油エマルジョンまたは油性溶液の形状；または直腸投与用座薬またはミクロ浣腸
の形状の製薬組成物として、および
下記一般式：
のフマル酸モノアルキルエステルの遊離酸から成る部類から選ばれる１つまたは
いくつかの化合物を任意に下記式：
のフマル酸ジアルキルおよび担体と組み合わせて含有し、遊離酸をその遊離の状
態で含有していないことを特徴とする、多発関節炎、多発硬化症および対宿主性
移植片反応の処置のための製薬組成物として、または
フマル酸水素アルキルの含有量が10〜300mgであり、活性成分の合計重量が10〜3
00mgであることを特徴とする、錠剤、カプセルまたはミクロ錠剤の経口投与用製
薬組成物として、または
フマル酸水素アルキル10〜290重量部およびフマル酸ジアルキル290〜10重量部を
含有し、活性成分の全重量が20〜300mgであることを特徴とする錠剤、カプセル
たはミクロ錠剤の形状の経口投与用製薬組成物として、またはフマル酸モノメチ
ルエステル（フマル酸水素メチル）の遊離酸を含有する製薬組成物として、また
は
それぞれがフマル酸水素メチルを10〜300mg含有し、活性成分の合計重量が10〜3
00mgであることを特徴とする、錠剤、カプセルまたはミクロ錠の形状の経口投与
用製薬組成物として、または
フマル酸水素メチル10〜290重量部とフマル酸ジメチル290〜10重量部を含有し、
活性成分の合計重量が20〜300mgである、錠剤、カプセルまたはミクロ錠剤の形
状の経口投与用製薬組成物として、または最後に
多発関節炎、多発硬化症または対宿主性移植片反応の処置のための経口投与用の
ミクロペレット、ミクロ錠剤、カプセル、顆粒および錠剤の形状；皮膚および経
皮的投与用軟膏、膏薬、外用水薬またはシャワー製剤の形状；非経口投与用の水
性ミクロ分散液、水中油エマルジョンまたは油性溶液の形状；または直腸投与用
座薬またはミ
クロ浣腸の形状の製薬組成物として使用される。
好ましい投与形状により、ペレットまたはミクロ錠剤の粒径または平均直径は
300〜2,000μｍの範囲であり、特に500μｍから1,500μｍまでの範囲または1,00
0μｍである。
本発明による使用の別の特別な利点は、シクロスポリンでの治療法に続いて上
記のフマル酸誘導体の投与を行うことである。言い換えると、１週間または数週
間の上記定義によるフマル酸誘導体の適用は１週間または数週間にわたるシクロ
スポリン治療の後に続くことができるはずである。結局、長期間のシクロスポリ
ン治療の周知の激しい副作用は劇的に、予想外に減少することができる。
本発明による使用を説明するために、好ましい薬剤調製に関する様々な実施例
を下記に示す。
製造実施例
実施例１
フマル酸71mgに相当するモノエチルフマル酸-Ca塩100.0mgを含有する腸用コーテ
イングフィルム錠剤の製造
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服）をしてから、フマル酸モノエ
チル-Ca塩10.000kgを粉砕し、激しく混合し、800ふるいにより均一化する。次に
、下記の組成の賦形剤混合物を調製する：活性成分は全粉末混合物に添加され、混合され、200ふるいによ
%水溶液で通常の方法で処理し結合剤顆粒状にして、次に乾燥状態で外側相と混
合する。外側相は80%のタルク、10%の珪酸および10%のステアリン酸マグネシウ
ムを含有するいわゆるFST錯体2.000kgから成る。
後でその混合物を通常の方法により重量400mgで直径10.0mmの凸状の錠剤に圧
縮する。これらの古典的な圧縮方法に代わりに、例えば直接圧縮する方法または
融解噴霧乾燥方法による固体分散体などの他の方法も錠剤を調製するために使用
される。
腸用コーテイング
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP、Pharm
ン13.0リットル(Ph.Helv.VII)およびエタノール13.00リットル(94重量％)から成
る溶剤混合物に溶解し、次にこの溶液にひまし油(Ph．Eur．II)0.240kgを添加す
る。得られた溶液は従来の方法で被覆用鍋の中の錠剤の芯に少しずつ注がれるま
たは噴霧されるか、または適当な構造の流動床装置により塗布される。
乾燥後に、フィルムコーティングが塗布される。前記コーティン
T-2ブルー（Siegle）0.210kg、およびポリエチレングリコール6000（Ph．Helv
び脱塩水0.200kgから成る溶剤混合物中に溶解した溶液から成る。
コーティング鍋または流動床に均一に分配した後、その混合物を乾燥させ、通常
の方法で磨く。
実施例２
フマル酸モノエチル-Ca塩86.5mgおよびフマル酸ジメチル110.0mgを含有し、フマ
ル酸の合計が150mgとなる腸用コーティングカプセルの調製
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服）をしてから、フマル酸モノエ
チル-Ca塩8.650gおよびフマル酸ジメチル11.000kgを、澱粉15.000kg、ラクトー
ス(Ph．Helv．VII)6.000kg、微晶質セル
く混合し、800ふるいにより均一化する。
末混合物が通常の方法で処理されて結合剤顆粒状になり、次に乾燥状態で外側相
と混合される。前記外側相はコロイド状珪酸(Aerosil
（Ph．Helv．VII）1.500kgから成る。次に、均一な混合物は500.0mgずつに分け
て適当なカプセルに充填され、該カプセルには次にヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースステアリン酸塩および軟化剤としてのひまし油から成る腸被覆コーティ
ングが公知の方法により施される。硬いゼラチンカプセルの代わりに、混合物は
また適当な胃酸に耐えるカプセルに充填されるが、このカプセルはセルロースア
セテートフタレート(CAP)およびヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレー
ト(HPMCP)の混合物から成る。
実施例３
フマル酸モノエチル-Ca塩203.0mg、フマル酸モノエチル-Mg塩5.0mgおよびフマル
酸モノエチル-Zn塩3.0mgを含有し、フマル酸の合計が150mgとなる腸用コーティ
ングカプセルの調製
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服）をしてから、フマル酸モノエ
チル-Ca塩20.300kg、フマル酸モノエチル-Mg塩0.500kgおよびフマル酸モノエチ
ル-Zn塩0.300kgを粉砕し、激しく混合し、800ふるいを使って均一化する。この
活性成分混合物中に下記の組成の均一な粉末混合物を混合する：すなわち、噴霧
乾燥したラクトース12.900kg、コロイド状珪酸1.000kg、微晶質セルロース(Avic
el
0kgおよびタルク（Ph．Helv．VII）2.000kg。全粉末混合物を200ふるいによりも
う一度均一化してから、正味400mgの硬いゼラチンカプセルに充填し、シールす
る。耐胃酸性コーティングの塗布を実施例２に従って実施する。
実施例４
フマル酸モノエチル-Ca塩87.0mg、フマル酸ジメチル120.0mg、フマル酸モノエチ
ル-Mg塩5.0mgおよびフマル酸モノエチル-Zn塩3.0mgを含有し、フマル酸の合計が
164mgとなる腸用コーティングミクロ錠剤のカプセル入り("強化"錠剤)の調製
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服など）をしてから、フマル酸モ
ノエチル-Ca塩8.700kg、フマル酸ジメチル12.000kg、フマル酸モノエチル-Mg塩0
.500kgおよびフマル酸モノエチル-Zn塩0.300kgを粉砕し、激しく混合し、800ふ
るいを使って均一化する。次に、下記の組成の賦形剤混合物を調製する：
200ふるいにより均一化し、ポリビニルピロリドン(Kollidon K25)の２％水溶液
で通常の方法で処理し、結合剤顆粒を得てから乾燥状態でステアリン酸Mg0.50kg
とタルク1.50kgから成る外側相と混合する。次に、粉末混合物を従来の方法によ
り圧縮して総質量10.0mgで直径2.0mmの凸状ミクロ錠剤を形成する。この古典的
な錠剤形成方法の代わりに、他の錠剤形成方法、例えば融解方法および噴霧乾燥
方法による直接的な錠剤形成または固体分散体なども使用してよい。
耐胃酸性コーティングは古典的な被覆用鍋の中で上から注ぎ込まれるまたは噴
霧されるか、または流動床装置で塗布される。胃酸に対する耐性を得るために、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP、Pharmacoat HP 50)2.2
50kgの溶液を少しずつ分けて、アセトン13.0リットル、２％ケトンで変性された
エタノール94重量％13.50リットルおよび脱塩水2.50リットルから成る溶剤の混
合物に溶解する。ひまし油0.240kgを仕上げ溶液に軟化剤として添加し、通常の
方法で少しずつ分けて錠剤の芯に塗布する。
フィルム被覆：乾燥が完了した後、下記の組成物の懸濁液が同じ装
置でフィルム被覆として塗布される：すなわち、タルク=0.340kg；酸化チタン(V
I)Cronus RN 56=0.400kg;着色ラッカーL赤色ラッカー86837=0.324kg；Eudragit
E 12.5%=4.800kgおよびポリエチレングリコール6000 pH 11 XI=0.120kgが下記の
組成の溶剤混合物：すなわち2-プロパノール=8.170kg、アクア脱塩水=0.200kgお
よびグリセリントリアセテート(Triacetin)=0.600kgから成る組成の溶剤混合物
に溶解されて成る懸濁液。
次に、耐胃酸性ミグロ錠剤が硬いゼラチンカプセルに正味重量500.0mgで充填
され、シールされる。
実施例５
フマル酸75mgに相当する、フマル酸モノエチル-Ca塩67.0mg、フマル酸ジメチル3
0.0mg、フマル酸モノエチル-Mg塩5.0mgおよびフマル酸モノエチル-Zn塩3.0mgを
含有する腸用コーティングフィルム錠剤（"少量"錠剤）の調製
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服など）をしてから、フマル酸ジ
メチル3.000kg、フマル酸モノエチル-Ca塩6.700kg、フマル酸モノエチル-Mg塩0.
500kgおよびフマル酸モノエチル-Zn塩0.300kgを800ふるいを使って均一化する。
下記の組成の賦形剤混合物を実施例４と同様の方法で調製する：すなわち、混合し、200ふるいにより均一化する。ポリビニルピロリドン(Koll
剤顆粒を得る。ステアリン酸Mg(Ph．Eur.)0.500kgとタルク(Ph．Eur.II)0.800kg
の賦形剤の粉末混合物を外側相として乾燥顆粒に添加する。
均一な粉末混合物を従来の方法により圧縮して、重量500.0mgで直径11.5mmの
凸状錠剤芯を形成する。結合剤方法の他に、実施例１
と４による錠剤形成方法も使用できる。耐胃酸性コーティングおよびフィルムコ
ーティングを錠剤の芯に塗布することは実施例１と４に同様に記載されている。
本発明による組成物は好ましくは錠剤またはカプセルの形状で経口的に投与さ
れる。これらの固形の単一投与量薬剤は好ましくは耐胃酸性コーティングが施さ
れており、胃を通過したら、小腸にある液により二三分以内に溶解され、その薬
剤から活性成分を放出する。全身治療の始めと終わりに投薬量を少なくすること
が要求されるが（少量錠剤）、さらに高い投与量（強化錠剤）は最初の段階の後
で養生のために被覆することができる。
経口投与される場合、本発明の混合製剤は乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎お
よび局限性腸炎クローン（クローン病）の様々な臨床的徴候に対して非常に改良
された効果を有することが判明した。
ホスホリパーゼA2の活性は乾癬性表皮に影響を与えるので、本発明による混合
組成物の有効なメカニズムに関する１つの可能な説明は、この酵素はフマル酸モ
ノエチルカルシウムにより刺激され、MgとZnの陽イオンが乾癬症患者の皮膚の代
謝に極めて重要であるということである。
カプセル、顆粒および錠剤の形状で経口投与される組成物の他に、軟膏、膏薬
、外用水薬およびシャワー組成物の形状の皮膚および経皮投与用製剤、水性ミク
ロ分散体、水中油エマルジションまたは油性溶液の形状の非経口投与用製剤、座
薬または微小浣腸の形状の直腸投与用製剤および毛髪、指の爪および足の爪の治
療用製剤も本発明の主題である。
実施例６
フマル酸78mgに相当する、フマル酸モノメチル-Ca塩100.0mgを含有する腸用コー
ティングフィルム錠剤の製造
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服）をしてから、フマル酸モノメ
チル-Ca塩10.000kgを粉砕し、混合し、800ふるいにより均一化する。次に、下記
の組成の賦形剤混合物を調製する：
混合され、200ふるいにより均一化され、ポリビニルピロリドン（P
顆粒を得る。次にこの顆粒を乾燥状態で外側相と混合する。前記外側相は80%の
タルク、10%の珪酸および10%のステアリン酸マグネシウムを含有するいわゆるFS
T錯体2.000kgから成る。次に、その混合物を通常の方法により圧縮して重量400m
gで直径10.0mmの凸状の錠剤を得る。これらの古典的な圧縮方法の代わりに、例
えば直接タブレット化または融解噴霧乾燥方法による固体分散体などの他の錠剤
調製方法も使用される。錠剤の芯に対する耐胃酸性コーティングおよびフィルム
コーティングの塗布は実施例１および４と同様に実施される。
実施例７
フマル酸85mgに相当する、フマル酸モノメチル-Ca塩50.0mg、フマル酸ジメチル5
0.0mg、フマル酸モノメチル-Mg塩5.0mgおよびフマル酸モノメチル-Zn塩3.0mgを
含有する腸用コーティングフィルム錠剤調製
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服など）をしてから、フマル酸ジ
メチル5.000kg、フマル酸モノメチル-Ca塩5.000kg、フマル酸モノメチル-Mg塩0.
500kgおよびフマル酸モノメチル-Zn塩0.300kgを粉砕し、混合し、800ふるいを使
って均一化する。次に、下記の組成の賦形剤混合物を実施例４と同様の方法で調
製する：すなわち、
賦形剤および活性成分混合物を激しく混合し、200ふるいにより
で通常の方法で処理し、結合剤顆粒を得た後、乾燥状態で外側相と混合する。前
記外側相はステアリン酸Mg(Ph．Eur.)0.500kgとタルク(Ph．Eur.II)1.500kgのか
ら成る。
次に、全顆粒を通常の方法で圧縮して、重量400.0mgで直径10mmの凸状錠剤芯
を形成する。これらの古典的な錠剤形成方法の代わりに、他の調剤調製方法、例
えば直接錠剤化および融解および噴霧乾燥法による固体分散体なども使用される
。耐胃酸性コーティングおよびフィルムコーティングを錠剤の芯に塗布すること
は実施例１と４に同様に実施される。
実施例８
フマル酸32.8mgに相当する、フマル酸モノ-n-プロピル-Ca塩50.0mgを含有する腸
用コーティングフィルム錠剤の調製
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服など）をしてから、フマル酸モ
ノプロピル-Ca塩5.000kgを粉砕し、混合し、800ふるいを使って均一化する。次
に、下記の組成の賦形剤混合物を調製する：すなわち、
活性成分を粉末混合物に添加し、混合し、200ふるいにより均一
通常の方法で処理し、結合剤顆粒を得た後、乾燥状態で外側相と混合する。前記
外側相はタルク80%、珪酸10%およびステアリン酸マグネシウム10%を含有するい
わゆるFST-錯体2.000kgから成る。
次に、全顆粒を通常の方法で圧縮して、重量400mgで直径10mmの凸状錠剤芯を
形成する。これらの古典的な錠剤形成方法の代わりに、他の調剤調製方法、例え
ば直接錠剤化および融解および噴霧乾燥法
による固体分散体なども使用される。耐胃酸性コーティングおよびフィルムコー
ティングを錠剤の芯に塗布することは実施例１と４と同様に実施される。
実施例９
フマル酸45mgに相当する、フマル酸モノメチル-Ca塩50.0mg、フマル酸モノメチ
ル-Mg塩5.0mgおよびフマル酸モノメチル-Zn塩3.0mgを含有するカプセル入り耐胃
酸性ペレットの調製
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服など）をしてから、フマル酸モ
ノメチル-Ca塩5.000kg、フマル酸モノメチル-Mg塩0.500kgおよびフマル酸モノメ
チル-Zn塩0.300kgを粉砕し、激しく混合し、400ふるいを使って均一化する。同
時に、20%(m/V)ポリビニルピロリドン（KollidonK30）のエタノール溶液２リッ
トルを調製する。被覆加工鍋に等しくないペレット7.250kgを入れて、Kollidon
K30溶液の一部を噴霧して僅かに湿らせる。次に、ペレットが乾くまで活性成分
混合物を少しずつ加える。この湿気を与え／乾燥する方法は活性成分混合物の全
てが加えられるまで続けられる。PVP溶液の残りがEudragit E 12.5%溶液0.720kg
と混合され、ペレット全体に噴霧される。最後に、ペレットは完全に乾燥するま
で掻き回される。この方法の代わりに、他のペレット調製方法も使用されるが、
例えば流動床被覆または押出成形球形化方法などが挙げられる。さらに、個々の
活性成分を含有するペレットが調製され、次にフィルムコーティングが施された
後で適当な割合で加えられる（下記参照）。
ペレットにEudragit S 12.5%溶液を噴霧し、タルクで乾燥する。各噴霧−乾燥
サイクルの後で活性成分の放出が測定され、放出値が明細書に一致するまでEudr
agit S 12.5%溶液／タルクの添加が続けられる。次に、腸用コーティングペレッ
トがカプセルに充填される(146mgペレット／カプセル)。
実施例１０
フマル酸67mgに相当する、フマル酸モノイソプロピル-Ca塩50.0mg、
フマル酸ジイソプロピル50.0mg、フマル酸モノイソプロピル-Mg塩5.0mgおよびフ
マル酸モノイソプロピル-Zn塩3.0mgを含有する、耐胃酸性カプセルの調製
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服など）をしてから、フマル酸モ
ノイソプロピル-Ca塩5.000kg、フマル酸ジイソプロピル5.000kg、フマル酸モノ
イソプロピル-Mg塩0.500kgおよびフマル酸モノイソプロピル-Zn塩0.300kgを粉砕
し、激しく混合し、800ふるいを使って均一化する。次に、この活性成分混合物
に下記の組成の粉末混合物を混合する：
噴霧乾燥ラクトース32.200kg、微晶質セルロース(Avicel)2.000kg、
ネシウム1.000kg、およびタルク2.000kg。全粉末混合物をもう一度200ふるいに
より均一化し、硬いゼラチンカプセルに正味重量500mgで充填し、密封される。
これらのカプセルは次に通常はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト(HPMCP)および軟化剤としてのひまし油から成る腸用被覆コーティングが施さ
れる。硬いゼラチンカプセルの代わりに、活性成分はセルロースアセテートフタ
レート(CAP)およびヒドロキシプロピルエチルセルロースアセテートフタレート(
HPMCP)から成る他の耐胃酸性カプセルに充填されてもよい。
実施例１１
フマル酸の合計が44.6gに相当する、フマル酸水素メチル50.0mgを含有するミク
ロペレットのカプセル入りの調製
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服など）をしてから、フマル酸水
素メチル5.000kgを粉砕し、400ふるいを使って均一化する。さらに、20%(m/V)ポ
リビニルピロリドン（Kollidon K30）のエタノール溶液２リットルを調製する。
被覆加工鍋に小粒のペレット7.250kgを入れて、Kollidon K30溶液の一部を噴霧
して僅かに湿らせる。次に、ペレットが乾くまで活性成分混合物を少しずつ加え
る。この湿気を与え／乾燥する方法は活性成分混合物の全てが加えられ
るまで続けられる。最後に、ペレットは完全に乾燥するまで掻き回される。この
方法の代わりに、他のペレット調製方法も使用されるが、例えば流動床被覆また
は押出成形／球形化方法などが挙げられる。さらに、個々の活性成分を含有する
ペレットが調製され、次にフィルムコーティングが施された後で適当な割合で加
えられるてもよい。
次に、ペレットをカプセルに充填する（126.5gのペレット／カプセル）。
下記に本発明による使用の有効性が動物実験における血球凝集素形成の阻害の
例について証明され、先行技術の認可された薬剤と比較されている。
実施例４の調合物およびフマル酸水素メチル-Ca塩が経口投与後にマウスの血液
凝集素形成に及ぼす影響に関する研究
一定の物質の免疫抑制効果はマウスの血液凝集素形成を抑制することにより証
明されるかもしれない。この試験は可視の赤血球凝集が赤血球の表面の抗原に対
して向けられた特定の抗体により発生する直接的な血球凝集に基づいている。
マウスは羊の赤血球で免疫性とされている（０日）。次に、試験されるべき物
質が５回塗布される（0-4日）。免疫化後９日目に、血球凝集レベルが測定され
る。血球凝集素形成の減少は免疫抑制効果を示す。
これらの試験の目的は実施例４による調合物およびフマル酸水素メチル-Ca塩
をそれぞれ150mg/kg、300mg/kgおよび600mg/kg経口投与した後にマウスの血球凝
集素形成に及ぼすその効果を試験することである。
この実験では、実施例４の活性成分割合に基づく調合物がマウスの血球凝集素
形成に及ぼすその投与量依存抑制効果を証明することが可能であった。前記調合
物の合計投与量300mg/kgの効果（ゲル状の粘稠度の水性HPMCの0.8%懸濁液）がな
お正常な偏差値の範囲であるが、血球凝集素形成の再生性29%抑制を上記調合物6
00mg/kgを投
与した後に証明することができた。
フマル酸水素メチル-Ca塩についても、マウスの血球凝集素形成に及ぼす投与
量依存抑制効果を証明することができた。投与量300mg/kgのフマル酸水素メチル
-Ca塩は血球凝集素形成をわずかに減少させたが、血球凝集素形成の再生性38%抑
制はフマル酸水素メチル-Ca塩600mg/kgを投与した後に証明された。
比較のために、類似の実験がシクロスポリンＡ150mg/kg、200mg/kgおよび300m
g/kgの投与量範囲で実施された（投与量範囲は、J.B．ボレルら、シクロスポリ
ンAの生物学的効果：新しい抗リンパ剤、生物学的および医学的研究部門、サン
ドッツ社、CH-4004、バーゼル、スイス；薬剤と作用、6/4、468-475（1975）に
従って選ばれた）。シクロスポリンについて、投与量150mg/kgで血球凝集素形成
の37％減少を証明することができた。シクロスポリンの最大投与量300mg/kgで、
血球凝集素形成の59%抑制が達成された。
これらの研究の結果、実施例４による調合物とフマル酸水素メチル-Ca塩の両
方とも有意な免疫抑制効果をもたらすことが結論づけられた。
他の物のうち、シクロスポリンの免疫抑制効果は、Th-1細胞形成の阻害により
もたらされる。試験管内実験(in vitro)が示したように、フマル酸塩はTh1型か
らTh2型へのサイトカインのパターンの移動を引き起こす。
生体内および生体外の両方の実験の所見を考え合わせると、移植用薬剤におけ
るフマル酸塩の使用は意味深く、予想外の改良がなされ、特に長期間にわたる継
続治療に関してはそれが言える。
実施例４の調合物およびフマル酸水素メチル-Ca塩が経口投与後
にマウスの血液凝集素形成に及ぼす影響に関する研究
マウスの血清血球凝集素形成の減少p.o.＝経口投与
血球凝集素：
血球凝集を引き起こす物質、特に抗体を凝集する物質、植物性血球凝集素、一
般的にウイルスの感染（麻疹、おたふく風邪、風疹、インフルエンザ、アルボウ
イルス）および一定のウイルス型の表面抗原により形成される血球凝集素の名称
。
血球凝集：
血球凝集素により引き起こされる赤血球の可視的凝集；特に赤血球の表面抗原
に対して向けられる抗体により引き起こされる直接（活性）血球凝集、または抗
原（例えば、発疹チフスVi血球凝集におけるVi抗原、抗グロブリン試験における
グロブリン）を赤血球に入れた後で特にその関連抗原に対して向けられる抗体に
より引き起こされる間接的（受動的）血球凝集。血球凝集の強さ（例えば、血球
凝集性抗血清の血清学滴定において）は数字（血球凝集だけが検出できる試験さ
れた血清の希釈段階）により報告される。
先行技術の物質、例えば激しい腎臓障害またはリンパ増殖系の疾患を引き起こす
シクロスポリンでの治療と比較して、本発明による指示に従うフマル酸誘導体で
の治療は一時的な傷害だけを引き起こし、激しい副作用は滅多に起こらない[DMW
（ドイツ週刊医学雑誌）、121（1996）1605-1607頁参照]。特に、必要な長期間
の治療および対宿主性移植片反応または多発硬化症の予防の観点から、本発明に
よる使用の予期せぬ効果は最も高い関心の的である。シクロスポリンとフマル酸
誘導体とを組み合わせて使用すると、前者化合物の毒性副作用を劇的に、予想外
に減少させる。さらに、本発明による使用はまた一般に公知であるように激しい
副作用を有するコルチコイド治療の代用として極めて有意である。
【手続補正書】
【提出日】平成１１年７月１３日（１９９９．７．１３）
【補正内容】
明細書の翻訳文第１３頁第１１行乃至第１８行の記載を削除する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，
ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ
Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ
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，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，
ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ
Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ
，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，
ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ
Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ
，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，
ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ
Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．一般式： のフマル酸モノアルキルエステルのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、 マグネシウム塩、亜鉛塩および鉄塩から成る部類から選ばれる１つまたはいくつ かの化合物を 任意に下記式： （式中AはCa，Mg，ZnまたはFeから成るシリーズからの二価の陽イオンまたはカ リウムまたはナトリウムから成るシリーズの１価の陽イオンのそれぞれであり、 ｎは陽イオンの型により数字の１または２を示す） のフマル酸ジアルキルと組み合わせる使用、または 一般式： のフマル酸水素アルキルから成るシリーズの１つまたはいくつか の化合物を 任意に下記式：のフマル酸ジアルキルおよび任意に通常使用される製薬賦形剤および担体と組み 合わせる、多発関節炎、多発硬化症、対宿主性移植片反応、若年型糖尿病、橋本 甲状腺炎、グレーブス病、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーングレン症候 群、悪性貧血または慢性活性（狼瘡様）肝炎の処置のための使用。 ２．フマル酸モノメチルエステルまたはフマル酸モノエチルエステルのカルシウ ム塩が使用されることを特徴とする請求項１の使用。 ３．フマル酸モノエチルエステルのカルシウム塩、マグネシウム塩および亜鉛塩 から選ばれる１つまたはいくつかの化合物がフマル酸ジメチルと混合して使用さ れることを特徴とする請求項１の使用。 ４．フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩の使用量が10〜300mgであり 、活性成分の合計重量が10〜300mgであることを特徴とする錠剤またはカプセル の形状の経口投与のための請求項１の使用。 ５．フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩10〜290重量部およびフマル 酸ジメチル290〜10重量部が使用され、活性成分の全重量が20〜300mgであること を特徴とする錠剤またはカプセルの形状の経口投与のための請求項１の使用。 ６．フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩10〜250重量部、フマル酸ジ メチル1〜50重量部およびフマル酸モノアルキルエステルの亜鉛塩1〜50重量部が 使用され、活性成分の全重量が20〜300mgであることを特徴とする錠剤またはカ プセルの形状の経口投与のための請求項１の使用。 ７．フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩10〜250重量部、フマル酸ジ メチル250〜10重量部、フマル酸モノアルキルエステルのマグネシウム塩1〜50重 量部およびフマル酸モノアルキルエステルの亜鉛塩1〜50重量部が使用され、活 性成分の全重量が30〜300mgであることを特徴とする錠剤またはカプセルの形状 の経口投与用製薬組成物を調製するための請求項１の使用。 ８．請求項１による定義のフマル酸エステルの化合物の塗布と共にシクロスポリ ンの連続または交互塗布が行われることを特徴とする請求項１から７までのいず れかの使用。 ９．ペレットまたはミクロ錠剤の粒径または平均直径がそれぞれ300〜2,000μｍ の範囲、特に500μｍから1,500μｍまでの範囲または1,000μｍであることを特 徴とする請求項1から8のいずれかによる使用。 10．薬剤の投与量単位が腸用コーティングを施されていることを特徴とする請求 項1から9による使用。
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