HU227697B1 - Use of fumaric acid derivatives for preparation of medicaments for treating autoimmune diseases - Google Patents
Use of fumaric acid derivatives for preparation of medicaments for treating autoimmune diseases Download PDFInfo
- Publication number
- HU227697B1 HU227697B1 HU0001684A HUP0001684A HU227697B1 HU 227697 B1 HU227697 B1 HU 227697B1 HU 0001684 A HU0001684 A HU 0001684A HU P0001684 A HUP0001684 A HU P0001684A HU 227697 B1 HU227697 B1 HU 227697B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fumaric acid
- weight
- parts
- fumarate
- use according
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 title description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 112
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 47
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 34
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 18
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 17
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 claims description 16
- -1 ester calcium salt Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 13
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 13
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 11
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 11
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 9
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 claims description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 claims 2
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 claims 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 2
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 51
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 17
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 13
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 9
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 9
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 9
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 9
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 9
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 9
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 9
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- OGGYHLYPOPHHHH-BJILWQEISA-M [Ca+].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O Chemical compound [Ca+].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O OGGYHLYPOPHHHH-BJILWQEISA-M 0.000 description 7
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 229940074369 monoethyl fumarate Drugs 0.000 description 7
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 6
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 5
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 5
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 5
- 229940005650 monomethyl fumarate Drugs 0.000 description 5
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 5
- FWUIHQFQLSWYED-ONEGZZNKSA-N (e)-4-oxo-4-propan-2-yloxybut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C\C(O)=O FWUIHQFQLSWYED-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- LBQUJVJZHVBJTO-UHFFFAOYSA-M C(C=CC(=O)[O-])(=O)OC.[Ca+] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)OC.[Ca+] LBQUJVJZHVBJTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QBJWDPOLAMGRHS-UHFFFAOYSA-M C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Mg+] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Mg+] QBJWDPOLAMGRHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZJDJBGKXHHY-SQQVDAMQSA-M [Zn+].C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC Chemical compound [Zn+].C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC NTIZJDJBGKXHHY-SQQVDAMQSA-M 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XREUDNQQWZGRPS-SQQVDAMQSA-M C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC.[Mg+] Chemical compound C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC.[Mg+] XREUDNQQWZGRPS-SQQVDAMQSA-M 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 2
- KKGWFBLJHIPEFA-BJILWQEISA-M [Ca+].C(CC)OC(\C=C\C(=O)[O-])=O Chemical compound [Ca+].C(CC)OC(\C=C\C(=O)[O-])=O KKGWFBLJHIPEFA-BJILWQEISA-M 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L calcium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- FNMTVMWFISHPEV-AATRIKPKSA-N dipropan-2-yl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C\C(=O)OC(C)C FNMTVMWFISHPEV-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L zinc;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Zn+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 2
- HJSYJHHRQVHHMQ-TYYBGVCCSA-L zinc;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O HJSYJHHRQVHHMQ-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 2
- BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enediamide Chemical compound NC(=O)\C=C\C(N)=O BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SBZHWGCCMZJOGI-AVRNHWNZSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCOC(=O)\C=C\C(O)=O SBZHWGCCMZJOGI-AVRNHWNZSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C2C=CC1C(C(=O)O)C2(C(O)=O)[N+]([O-])=O QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195730 Aflatoxin Natural products 0.000 description 1
- XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N Aflatoxin G Chemical compound O=C1OCCC2=C1C(=O)OC1=C2C(OC)=CC2=C1C1C=COC1O2 XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQQAJZIIOHETGM-BJILWQEISA-M C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC(C)C.[Ca+] Chemical compound C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC(C)C.[Ca+] AQQAJZIIOHETGM-BJILWQEISA-M 0.000 description 1
- 102100036345 Calicin Human genes 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003150 Eudragit® E 12,5 Polymers 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- YTIITRMGDQULGC-UHFFFAOYSA-N [Ti+6] Chemical compound [Ti+6] YTIITRMGDQULGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYVMFAVPKPKE-UHFFFAOYSA-N acephate Chemical compound COP(=O)(SC)NC(C)=O YASYVMFAVPKPKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 239000005409 aflatoxin Substances 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002364 anti-haemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- YRPQEKFZVJEVNK-SFRQHTGFSA-L calcium;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O YRPQEKFZVJEVNK-SFRQHTGFSA-L 0.000 description 1
- HKVXSCINYRZHQK-SQQVDAMQSA-N calcium;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound [Ca].COC(=O)\C=C\C(O)=O HKVXSCINYRZHQK-SQQVDAMQSA-N 0.000 description 1
- 108010034061 calicin Proteins 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 1
- JENITOFNOPVMQW-UHFFFAOYSA-J dicalcium (E)-but-2-enedioate Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Ca+2].C(C=CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Ca+2] JENITOFNOPVMQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-OWOJBTEDSA-N dihydroxyfumaric acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(/O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960005191 ferric oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004021 humic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000011806 microball Substances 0.000 description 1
- CBMFIOOVRYZOBT-DAWNIORJSA-N mitomycin k Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(=C)[C@]1(OC)N2C[C@H]2[C@@H]1N2C CBMFIOOVRYZOBT-DAWNIORJSA-N 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 238000010850 salt effect Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/593—Dicarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
- C07C69/60—Maleic acid esters; Fumaric acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya bizonyos fumársav-monoalkiK észterek felhasználása só vagy szabad sav formában, önmagukban, vagy dialkil-fumaráttal együtt, sokizületi gyulladás, szklerőzis multiplex, és beültetett idegen szövet kilökődés! reakciója kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására. A találmány tárgya továbbá hatóanyagként egy vagy több fumársav-monoalkil-észtert szabad sav formájában, önmagukban, vagy dialkil-fumaráttal kombinációban tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása, sokizületi gyulladás szklerózis multiplex, beültetett idegen szövet kilöködési reakciója, és más autoimmun betegségek kezelésére. Ezek a készítmények nem tartalmaznak szabad fumársavat A találmány szerinti felhasználás kiterjed a fiatalkori cukorbetegség, a Hashi-motoféle (autoimmun eredetű) pajzsmirigy-gyuíladás, a Gra-ve’s kör (pajzsmírígy-túltengéses tünetcsoport), a szisztémás (az egész szervezetre kiterjedő) topos e/yf/waíosos (SLE, bőrpírral járó koHagénbetegség), a Sjogren-féle tünetegyüttes, a vészes vérszegénység, és a krónikusan aktív (=lupoíd, borfuberkulozísszerű) fertőző májgyulladás kezelésére is. A találmány tárgyát képező felhasználásokat a szabadalmi igénypontokban részletesen jellemezzük.
Egyre növekvő terápiás értékük van azon gyógyászati készítményeknek, amelyek beadásuk utáni bomlásuk következtében bekerülnek a clfromsav-cíklusba, vagy amelyek szerepeinek a cífromsav-ciklusban, különösen nagy mennyiségben «φ való alkalmazás esetén, mivel hozzájárulnak a rejtett eredetű betegségek enyhítéséhez vagy gyógyításához.
A fomársav, például, egérben gátolja az Ehrich-féle hasvízkór tumor növekedését, csökkenti a mitomícin G és az aflatoxín mérgező hatásait [&. Kuroda, M, Akao, Biochem. Pharmacol. 29, 2839 - 2844 (1980) / Gann. 72, 777 - 782 (1981) / Cancer Rés. 36, 1900 - 1903, (1978) ], továbbá pikkelysömör-ellenes és antibiötikus hatása van (C. N. Huhtsnen, J. Food ScL 48, 1574 (1983) / az 1982, augusztus 24-én kelt, US-A-4,348,118 számú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, szerzője M, N. tslam / Chemical Abstracfs 97, 161317b (1982)3Parenterális (a gyomor- és bélrendszert megkerülő), a bőrön keresztül történő, és különösen orális (a szájon keresztül való) alkalmazás esetén a nagy mennyiségben alkalmazott fumársavnak vagy eddig ismert származékainak, úgymint a dihidroxi-fumársavnak, a fumár-amidnak és a fumársav-mtrilnek olyan, elfogadhatatlanul komoly mellékhatásai és magas toxicitása van [P. Holland, R, G. Whíte, Brit. DermatoL 85, 259 283 (1971) / M„ Hagedorn, K. W. Kaíkoff, G. Kíefer, D. Báron, J. Húg, J. Petres, Arch. Derm. Rés, 254, 67 - 73 (1975)], hogy a múltban az ilyen kezelést a legfőbb esetben abba kellett hagyni.
A 18 87 49 számú európai szabadalmi bejelentésben leírták a fumársav-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmazását pikkelysömör kezelésére. Pikkelysömör kezelésére szolgáló, fumársav és más fumársav-származékok keverékét tartalmazó gyógyászati készítmények ismertek a DE-A-25 30 372 számú némefországbeh szabadalmi bejelentésből. Ezeknél a gyógyszerkészítményeknél előírás, hogy tartalmazniuk kell szabad fumársavat.
·’ Λ * *
A De-A-28 21 214 számú németországbeli szabadalmi bejelentésben leírták aktív alkotórészként fumársav-monoetll· észtert és ásványi sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazását pikkelysömör kezelésére. A „Bőrgyógyász (Dermatologist) (1987) 279 - 285” közleményben tárgyalják fumársavmonoetH-észter sók (Ca, Znt Mg), és fumársav-dímetil-észter alkalmazását pikkelysömör kezelésére. A fumársav mono-etilészter sók és egy fumársav-diészter keverékét tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmazása pikkelysömör, pikkelysömörös izületi gyulladás, Vidal-betegség (krónikus bőrbetegség), és Crohn-féle regionális béiburut kezelésére ismert az EP 0 312 897 81 számú európai szabadalmi bejelentésből.
Meglepő módon, in vitro (lombikban végzett), és állatkísérletek során azt tapasztaltuk, hogy azok a gyógyászati készítmények, amelyek egy vagy több vegyületet tartalmaznak az (I) általános képletü fumársav-monoalkíl-észterek kalcium-, magnézium-, cink-, és vas-sóiból, tetszés szerint (II) általános képletü dialkil-fumaráttal keverve, ahol az A általános képletü csoport a kalcium, magnézium, cink vagy vas két vegyértékű kationja, illetve a kálium vagy a nátrium egy vegyértékű kationja, az n egész szám értéke pedig 1 vagy 2 a kation típusától függően, tetszés szerint valamely, közönségesen használt gyógyászati töltőanyaggal együtt alkalmazhatók sokízületi gyulladás, szkierőzis multiplex, és beültetett idegen szövet kilökődési reakciója kezelésére.
Azt tapasztaltuk, hogy a sokizöieti gyulladás, szklerózís multiplex, és beültetett idegen szövet kilökődési reakciója kezelésére szintén hatásosan alkalmazhatók azok a gyógyászati készítmények, amelyek (111) általános képletü alkilhidrogén-fumarátok valamelyikét tartalmazzák, tetszés szerint
-4(Ν) általános képletű dialkii-fumaráftal, illetve tetszés szerint közönségesen használt gyógyászati töltő- és vivőanyagokkal keverve.
A jelen találmány szerinti kedvező gyógyszerkészítmények tartalmazzák a fumársav-monomeiil-észter kalcium-só-ját a fumársav-monometil-észter kalcium-sója és dimetU-fu-marét keverékét, vagy a fumársav-monoetU-észter szőbanforgö sói valamelyikét.
Az alkalmazás szempontjából különösen megfelelnek a fumársav-monoaíkU-észter kalcium-sóját, vagy a szabad sav alakú fumársav-alkU-észtert 10 - 300 mg mennyiségben tartalmazó gyógyászati készítmények, ha az aktív alkotórész összsúlya 10 és 300 mg között van.
További kedvező, orális adagolásra szolgáló gyógyszerformák 10 és 290 súlyrész közötti mennyiségben tartalmazzák a fumársav-monoaikíl-észter kalcium-sóját, és 290 - 10 sűlyrész közötti mennyiségű dímetil-fümaráfot, továbbá 1-50 súlyrésznyi fumársav-monoalkil-észter cínksőt, vagy 1 - 250 súiyrész fumársav-monoalkíl-észter kalcium-sót, 250 - 10 súlyrész dímetil-fumarátot, 1 - 50 súiyrész fumársav-monoalkilészter magnézium-sót és 1 - 50 súiyrész fumársav-monoalkilészter vagy -monometií-észter cink-sót tartalmaznak, és az aktív alkotórészek összes súlya 30 és 300 mg között van.
A találmány szerinti kedvező gyógyszerkészítmények tartalmaznak 10 - 300 mg mefii-hidrogén-fumarátot is.
A szisztémás kezelés folytatása, vagy éppen a kezelésnek az adagok fokozatos csökkentésével való befejezése céljából előnyösek a kis adagok, amelyek, például, 30,0 mg dimetíl-fumarátot, 20,0 mg monoetíl-fumaráf kalcium-sót, és 3,0 mg monoetíl-, vagy monometU-fumarát cink-sót tartalmaznak.
,’ ., 5 »« *»«« ϊ» » i ·»„ »»« *»
A bevezető szakasz után, terápiás célból alkalmazható adag, például, 120,0 mg dimetU-fumarátot, 87,0 mg mono-etíl· fumarát kalcium-sot és 3,0 mg monoetil· vagy monometilfumarát cink-sót tartalmazhat,
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények előállíthatok
a) (IV) képletű vegyület, és 2 mólnyi alkil-alkohol (ROM) ismert módszerrel végzett kondenzációjával kapott diészterböl, monoészterhez vezető, szabályozott hidrolízissel, vagy
b) 1 mőínyí megfelelő alkil-alkohol (ROH) szokásos módon végzett kondenzációját követően az Igy kapott mono-savkloríd hidrolízisével savvá, vagy
c) fumársav és 2 mól alkil-alkohol (ROH) ismert módszerrel végzett közvetlen kondenzációjával kapott megfelelő diészter szabályozott hidrolízissel monoészterré való hidrolízisével, vagy
d) maíeínsav vagy maleinsav-anhldríd és a megfelelő alkil-alkohol (ROH) Ismert módszerrel végzett közvetlen kondenzációjával kapott mono- vagy diészter katalitikus Izoménzácíójával a megfelelő fumársav-származékká,
A fumársav-monoalkil-észíerek sói úgy is előállíthatok, ha az (V) általános képletű vegyüíetet, ahol az
R általános képletű csoport jelentése 1-5 szénatomos alkil-csőport, toiuolban reagáltatjuk 1 mölekvivalensnyl mennyiségű nátrium-, kálium-, vas-, kalcium-, magnézium- vagy cink-hidroxiddal vagy -oxiddal, és eltávolítjuk a reakció során keletkező vizet.
Különösen kedvező alkalmazásokban az alább következő aktív alkotórészeket, az ott szereplő mennyiségekben és arányokban tartalmazó gyógyszerkészítményeket használunk:
6tabletta vagy kapszula alakú, orális alkalmazásra szolgáló, az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a fumársav-monometil-észter kalciumsójának mennyisége 10 és 3ÖÖ mg közötti, miközben az aktív alkotórészek őszszes mennyisége 10 és 300 mg között van; vagy tabletta vagy kapszula alakú, orális alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmény, amely 10 és 290 súlyrész közötti mennyiségű fumársav-monometn-észter kalciumsót, vala mint 290 és 10 közötti mennyiségű dimetiMumaráfot tartalmaz, és az aktív alkotórészek összes mennyisége 20 és 300 mg közötti; vagy egy további, tabletta vagy kapszula alakú, orális alkalmazás ra szolgáló gyógyászati készítmény, amely 10 és 250 súly rész közötti mennyiségű ΐ^3Γ83ν^οηθΓΠ«ΙΠ~08ΖΐθΓ kalciumsót, 1 és 50 súlyrész közötti mennyiségű dímetü-fumarátot, és 1 és 50 súlyrész közötti mennyiségű fumársav-monometil-észter cinksöt tartalmaz, és az aktív alkotórészek összes súlya 20 és 300 mg között van, vagy egy tabletta vagy kapszula alakú, orális alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmény, amely 10 és 250 súlyrész közötti menynyiségö fumársav-monometii-észter kalciumsót, 250 és 10 súlyrész közötti mennyiségű dimetíl-fumarátot, 1 és 50 súlyrész közötti mennyiségű fumársav-monometil-észter magnéziumsőí, valamint 1 és 50 súlyrész közötti mennyiségű fumársav-monometií-észter cinksót tartalmaz, és az aktív alkotórészek összes súlya 30 és 300 mg között van, vagy olyan, orális alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmény, amely ellátható a gyomorsavnak ellenálló bevonattal,
A .' 1
- golyók, mikro-tabletták, kapszulák, granulátumok és tabletták alakjában orális alkalmazásra szolgáló, kenőcsök, ragtapaszok vagy ecsetelek tormájában bőrre és bőrön ál történő alkalmazásra szolgáló, vizes mikro-diszperziők, olaj-a-v ízben típusú emulziók vagy olajos oldatok alakjában parenterális alkalmazásra szolgáló, vagy kúpok, illetve mikro-végbél-injekciók alakjában rekfátis (a végbélen keresztül történő) alkalmazásra szolgáié gyógyászati készítmények sokizületi gyulladás, szklerózis multiplex, vagy beültetett idegen szövet kilökődésí reakciója kezelésére, és
- gyógyászati készítmény sokizületi gyulladás, szklerózis múl tiplex, vagy beültetett idegen szövet kilökődés! reakciója kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy vagy több vegyületet tartalmaz a következő csoportból: (Hl) általános képletű fuΓηόΓ83ν-Γηοηοο1ΚΠ~ό5ΖΙ©ΓθΚ szabad sav alakja, tetszés szerint (II) általános képletű dialkil-fumaráttal, és vivőanyagokkal keverve, és a mondott készítmény nem tartalmaz szabad fumársavat, vagy tabletta, kapszula vagy mlkro-tabietta alakú, orális alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 10 és 300 mg közötti mennyiségű aikíi-hídrcgén-fumarátét tartalmaz, miközben az aktív alkotórészek összes mennyisége 10 és 300 mg között van, vagy - tabletta, kapszula vagy míkro-tabletta alakú, orális alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 10 és 290 súlyrész közötti mennyiségű alkíl-hidrogénfumarátot, valamint 290 és 10 sűlyrész közötti mennyiségű díalkil-fumarátot tartalmaz, és az aktív alkotórészek összes mennyisége 20 és 300 mg között van, vagy a fumársav-mo-8«» nometil-észter szabad sav alakját (metd-hidrogén-fumarát) tartalmazó gyógyászati készítmény, vagy
- tabletta, kapszula vagy mikro-tabletta alakú, orális alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy mindegyik készítmény 10 és 300 mg közötti mennyiségű metil-hidrogén-fumarátot tartalmaz, és az aktív alkotórészek összes mennyisége 10 és 300 mg között van, vagy
- tabletta, kapszula vagy míkro-tabletta alakú, orális alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmény, amely 10 és 290 súlyrész közötti mennyiségű metil-hidrogén-fumarátot, valamint 290 és 10 súiyrész közötti mennyiségű dímetii-fumarátot tartalmaz, és az aktív alkotórészek összes mennyisége 20 és 300 mg között van, végül
- mikro-golyók, míkro-tabletták, kapszulák, granulátumok és tabletták alakjában orális alkalmazásra szolgáló, kenőcsök, ragtapaszok, ecsetelök vagy tusolőkészítmények formájában bőrre és bőrön át történő alkalmazásra szolgáló, vizes míkro-diszperzíők, olaj-a-víz-ben típusú emulziók vagy olajos oldatok alakjában parenterális alkalmazásra szolgáló, vagy kúpok, illetve mikro-vég béí-inje kelők alakjában rektális (a végbélen kérésztől történő) alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmények sokízületi gyulladás, szklerózis multiplex, vagy beültetett idegen szövet kílokődésí reakciója kezelésére.
Az alkalmazás egy kedvező formájában a golyók vagy míkro-tabletták mérete vagy közepes átmérője a 300 - 2000 p.m tartományban, különösen 500 pm és 1500 pm vagy 1000 pm között van.
A jelen találmány szerinti alkalmazásnak egy másik különleges előnye, hogy a ciklosporínnal való kezelést folya9*4 **** maíosan felválthatjuk a fentebb leírt fumársav-származékokkal. Másszóvai, a fumársav-származékoknak a fentebb leirt meghatározások szerinti, egy vagy több hétig tartó alkalmazása követhet egy egy- vagy többhetes ciklosporin-kúrát. Ennek az az eredménye, hogy a hosszúfávú elkíosporin-kúra jól ismert, komoly mellékhatásai - váratlan módon - gyökeresen csökkenthetők.
A jelen találmány szerinti alkalmazás szemléltetése céljából az alábbiakban különböző példákat ismertetünk a kedvező gyógyszerkészítmények előállítására:
Előállítási példák
1. Példa (70 mg fumársavval egyenértékű) 100,0 mg monoetil-fumarát kalciumsót tartalmazó, bélben oldódó filmbevonatú tabletták előállítása
Megfelelő óvintézkedések mellett (védoálarc, kesz-tyu, védőruha, stb.) 10,000 kg monoetíl-fumarát kalcium-sót összetörünk, alaposan elkeverünk, és 800-as nyííásmeretű szí-tával homogenizálunk. Ezután elkészítjük a következő töltő-anyag keveréket:
21,000 kg keményítő származék (STA-RX 1500®), 2,000 kg mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 101®), 0,600 kg polivinrlpirrolidon (PVP, Koliídon® 25), 4,000 kg Primogel®, 0,300 kg kolloid kovasav (Aerosíi®).
Az egész porhoz hozzáadjuk az aktív alkotórészt, elkeverjük, 200-as nyilásméretü szitán homogenizáljuk, 2%-os polivínil-pirrohdonnal a szokásos módon tabletta-alapot készítünk, majd száraz állapotban elkeverjük a külső résszel. Ez utóbbi 2,000 kg úgynevezett FST komplexből áll, ami 80% tál 10kumot, 10% kovasavat, és 10% magnézium-sztearátol tartalmaz.
Ezután a keveréket a szokásos módon 400 mg súlyú, 10,0 mm átmérőjű domború tablettákká sajtoljuk. A hagyományos tömörítési eljárások helyett a tabletták előállíthatok más módon is, például közvetlen tömörítéssel, vagy olvasztással és permetezve szárítással kapott szilárd diszperzió alakjában, Bélben oldódó bevonat:
Elkészítjük 2,250 kg hidroxí-metH-cellutóz-ftalát (HPMCP, Pharmacoat HP® 50) oldatát 2,50 liter ásványmentes víz, 13,00 liter (VII. Svájci Gyógyszerkönyvi minőségű) acélon, és 13,00 liter (04 súly%-os) etanol elegyében, majd az oldathoz hozzáadunk 0,130 kg (II, Európai Gyógyszerkönyvi mlnő-ségű) nclnusolajat. Az oldatot hagyományos módon, bevonat-készítő serpenyőben, részletekben ráöntjük, vagy rápermetezzük a nyers tablettákra, vagy megfelelő felépítésű, fluidizált ágyas b e re n de z é s b e adagoljuk,
Megfelelő szárítás után következik a filmbevonat felvitele. Ennek a bevonatnak az összetétele a következő; 4,800 kg Eudragít E 12 ,5 %®, 0,340 kg (II, Európai Gyógyszerkönyv! minőségű) talkum, 0,521 kg Cronus RN 58® titán-oxld, 0,210 kg ZLT-2 kék színezett lakk (Síegle), valamint 0,120 kg (Vll Svájci Gyógyszerkönyv szerinti minőségű) poiíetilén-glikol 8000, 8,200 kg (VII Svájci Gyógyszerkönyv szerinti minőségű) 2-propanol, 0,060 kg glicerm-tnacefát (Triacetin®), és 0,200 kg ásvány mentes víz elegyében feloldva. Miután a bevonat-képző serpenyőben vagy a fluidizált--ágyas berendezésben ho-mogén eloszlást hoztunk létre, az elegyet a szokásos módon szárítjuk és fényezzük.
2. Példa (összesen 150 mg fumársavval egyenértékű) 86,5 mg monoetll-fumaráf kaleiumsót és 110,0 mg dlmetil-fumarátot tartalmazó, bélben oldódó bevonatú tabletták előállítása
Megfelelő óvintézkedések mellett (védőálarc, kesz-tyű, védőruha, stb.) 8,850 kg monoetil-fumarát kalcium-só és 11,000 kg dimetil-fumarát elegyét alaposan összekeverjük 15,000 kg keményítő, 6,000 kg (VII Svájci Gyógyszerkönyv szerinti minőségű) laktóz, 2,000 kg mikrokristályos cellulóz (Avicei®), 1,000 kg polivinil-pirrolidon (Kollidon® 25), és 4,000 kg Prímogel® elegyével, és az egészet 800-as nyílásmértű szitán homogenizáljuk.
Az egész porkeverékből, polivinil-pirrolidon (Kollidon®) 2% -os vizes oldatával a hagyományos módon tablettaalapot készítőnk, és szárazon elkeverjük a külső résszel, aminek összetétele: 0,350 kg kolloid kovasav (Aerosil®), 0,500 kg magnézium-sztearát, és 1,500 kg (VII Svájci Gyógyszerkönyv szerinti minőségű) íalkum. Ezután a homogén elegyet 500,0 mg~os részletekben megfelelő kapszulákba töltjük, amelyeket azután ismert módszerrel, hidroxl-propii-metlí-cellulóz-sztearátbóí és ricinusolaj lágyító anyagból álló, bélben oldódó bevonattal látunk el. Kemény zselatin-kapszulák helyett a keveréket megfelelő, gyomorsavnak ellenálló kapszulákba is tölthetjük, amelyek oeílulóz-acefát-ftalát (GAP) és hídroxi-propil-etllcelluíóz-ftaláí (HPMCP) elegyéből készültek.
123. Példa (összesen 150 mg íumársavval egyenértékű) 203,3 mg monoetH-fumarát kaleiumsőt, 5,0 mg roonpetii-fumarát magnéziumsót. és 3,0 mg monoetil-fumarát cink-sót tartalmazó, bélben oldódó filmbevonatú tabletták előállítása
Megfelelő óvintézkedések mellett (védőálarc, kesz-tyű, védőruha, stb.) 20,300 kg monoetil-fumarát kalcium-sót, 0,500 kg monoetil-fumarát magnézium-sót, valamint 0,300 kg monoetH-fumarát cink-sót összetörünk, alaposan elkeverünk, és 8ÖÖ-as nyílásméretü szitával homogenizálunk. Az aktív alkotórészek így kapott elegyéhez a következő összetételű, homogén porkeveréket keverjük hozzá: 12,900 kg porlasztva szárított laktőz, 1,000 kg kolloid kovasav, 2,000 kg mikrokristályos cellulóz (Avicet®), 1,000 kg (VII Svájci Gyógyszerkönyv szerinti minőségű) magnézium-sziearát, valamint 2,000 kg (VII Svájci Gyógyszerkönyv szerinti minőségű) taikum. Az egész pőréiégyet 200-as nyílásméretű szitán mégegyszer homogenizáljuk, 400 mg nettó toltösűllyal kemény zselatin-kapszulákba töltjük, és lezárjuk. A gyomorsavnak ellenálló bevonat készítését a 2. példa szerint végezzük.
| 4. Példa | |
| (összesen 164 mq | íumársavval egyenértékű) 87,0 mq mono- |
| etil-fumarát kaiciun | isót, 120,0 mg dimetil-fumarátot, 5,0 mg |
| monoetil-fumarát m | agnézium-sóf, és 3.0 mg monoetil-fumarát |
| cink-sót tartalmazó. | bélben oldódó bevonatú mikrotabiettákkal |
töltött kapszulák előállítása (..forte (erős) tabletták)
Megfelelő óvintézkedések mellett (védőálarc, kesztyű, védőruha, stb.) 8,700 kg monoetil-fumarát kalcium-sót. 12,000 kg; dimefii-fumarátot, 0,500 kg monoetil-fumarát magnézium13 ♦ «* sőt, valamint 0,30 kg monoefil-fumarát cink-sót összetörünk, alaposan elkeverünk, és 800-as nyíiásméretű szítával homogenizálunk. Ezután elkészítjük a következő összetételű töltőanyag keveréket: 18,00 kg keményítő származék (STA-RX 1500), 0,30 kg míkorkrísfályos cellulóz (Avicel PH 101), 0,75 kg PVP (Kollítíon 120), 4,00 kg Primogel, és 0,25 kg kolloid kovasav (Aerosii). Az egész porelegyet hozzáadjuk az aktív alkotórészek keverékéhez, 200-as nyíiásméretű szitán homogenizáljuk, a szokásos módon, 2%-os polivlnil-pirrolltíonnaí (Kollidon K25) tabletta alapot készítünk belőle, amit szárazon összekeverünk 0,50 kg magnézium-sztearátbói és 0,50 kg tálkámból álló külső résszel· Ezután a porelegyet hagyományos módon, 10,0 mg-os bruttó tömegű, 2,0 mm átmérőjű, domború tablettákká sajtoljuk. A hagyományos tömörítési eljárások helyett a tabletták előállíthatok más módon, például közvetlen tablettázással, vagy olvasztással kapott szilárd diszperzió alakjában, és a porlasztva szárítással is.
A gyomorsavnak ellenálló bevonat öntéssel vagy porlasztással, klasszikus bevonatképző serpenyőben, vagy fluidizált ágyas berendezésben készíthető. A gyomorsavnak ellenálló bevonat készítéséhez 2,250 kg hítíroxi-propíí-metíl-ce!lulóz-ftalátöt (HPMCP, Pharmacoai HP 50) részletekben feloldunk a következő oldószerek elegyében; 13,00 liter acetön, 13,50 liter 94 súly%~os, 2% ketonnal denaturált etanol, valamint 2,50 liter ásványmentes víz. Az oldathoz elkészülte után lágyítóként hozzáadunk 0,240 kg ricinusolajaf, majd az egész elegyet részletekben, a szokásos módon felvisszük a tablettaalapra.
Filmbevonat: Miután a szárítást befejeztük, ugyanabban a berendezésben a következő összetételű szuszpenziói adjuk filmbevonatként a tablettához: 1,340 kg talkum, 0,400 kg
.. 14 Cronus RN 56 titán(VI)-0X5d, 0,324 kg vőrősszfnö L~lakk 86837, 4,800 kg Eudragít E 12,5%, valamint 0,120 kg poHetilén-glikof 8000 pH 11 XI, a következő összetételű oldőszerelegyben: 8.170 kg 2-propanol, 0,200 ásványmentes víz, és 0,600 kg gllce ri n -1 ri a c e tá f (T ri a ce t i π).
Ezután a gyomorsavnak ellenálló mikro-tableftákat 500,0 mg nettó loitösúllyal kemény zselatin kapszulákba töltjük, és lezárjuk.
5. Példa
| (összesen 75 mg fumársavval eovenértékű) 67,0 ma mono-etil- | |
| fumarát kalcíumsót, 30,0 mq | dlmetH-fumarátot, 5,0 mo mono- |
| etil-fumarát maqnézium-sőt f | *s 3.0 mq monoetii-fumaráf cink- |
| sőt tartalmazó, bélben oldc | idő filmbevonatú tabletták elő- |
állítása f„mife?! (gyenge) tabletták)
Megfelelő óvintézkedések mellett (védőálarc, kesztyű, védőruha, stb.) 3,000 kg dlmetH-fumarátot, 8,700 kg monoetllfumarát kalcium-sót, 0,500 kg monoetii-fumaráf magnézium-sót, valamint 0,300 kg monoefil-fumarát cink-sót összetörünk, alaposan elkeverünk, és 800-as nyílásméretű szitával homogenizálunk. A 4, példához hasonló módon elkészítjük a köveí-kező összetételű töltőanyag keveréket: 30,000 kg keményítő származék (STA-RX 1500®), 3,000 kg mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 101®), 0,750 kg polivinil-pirrolidon (PVP, Kollidon® 25), 4,ÖÖÖ kg Primogel, és 0,250 kg kolloid kovasav (Aerosil). A töltőanyagokat és az aktív alkotórészek keverékét alaposan összekeverjük, és 200-as nyílásméretö szitán homogenizáljuk. Ebből az anyagból a szokásos módon, 2%-os polívinH-pirroíidonnái (Kollidon K25) tabletta-alapot készítünk. A megszárhott granulátumhoz külső részként a következő porelegyet adjuk • 15 ♦ »ί* φφ hozzá: 0,50 kg (Európai Gyógyszerkönyv szerinti minőségű) magnézium-szíearát, és 0,800 kg (11. Európai Gyógyszerkönyv szerinti minőségű) íalkum.
A homogén, granulált keverékből a szokásos módon 500,0 mg súlyú, 11,5 mm átmérőjű, domború tablettákat sajtolunk. A kötőanyaggal való készítésen kívül használhatunk más, az 1. és 4. példa szerinti tablettázási módszert is. A tablettaalapra a gyomorsavnak ellenálló bevonat és a filmbevonat elkészíthető az 1. és 4. példában leírthoz hasonló módon.
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények kedvezően orálisan, tabletta vagy kapszula alakjában alkalmazhatók, Ezek a szilárd, egyszeri adagot tartalmazó gyógyszerformák kedvezően gyomorsavnak ellenálló bevonattal készülnek, amelyek, miután elhagyták a gyomrot, a vékonybélben levő nedvek hatására néhány perc alatt oldódnak, és felszabadul belőlük az aktív alkotórész. Szisztémás (az egész szervezetre kiterjedő) kezelés kezdetén és végén kisebb adag („mi~te”) alkalmazása szükséges, míg a kezdeti szakasz után nagyobb adagot tartalmazó tabletták alkalmazhatók („forte”).
Azt tapasztaltuk, hogy orális alkalmazás mellett a jelen találmány szerinti keverék gyógyszerkészítmények sokkal jobb hatásúak a pikkelysömör, a plkkelysömörös izületi gyulladás, a Vidal-betegség, és a Crohn-féle regionális bélhurut (Crohnbefegség) különböző klinikai tüneteivel szemben.
Tekintettel arra, hogy píkkelysőmörös felhám esetén a foszfolipáz A2 működése megváltozik^ jelen találmány szerinti keverék gyógyszerkészítmények hatásmechanizmusának egyik magyarázata az, hogy a kalcium-monoetii-fumarát serkenti ezt az enzimet, a magnézium- és cink-kationok pedig a píkkeiysőmorös betegek bőrében zajló metabolízmusra vannak jelentősebb hatással.
φ « >ΦΦ$
ΦΦ
- 16 Μ >
A kapszulák, granulátumok és tabletták alakjában alkalmazott orális gyógyszerkészítményeken kívül a jelen találmánynak tárgya a bőrre és a bőrön keresztül való alkalmazásra szolgáló kenőcs, ragtapasz, ecsetelő és tusoló alakú gyógyszerkészítmények, a parenterálís alkalmazásra szolgáló vizes mlkro-dlszperziók, olaj-a-vízben emulziók vagy olajos oldatok, a rekiális alkalmazásra szolgáló kúpok vagy mikro-végbélinjekclők, valamint a hajra, kéz-f és lábujjkörmökre alkalmazott gyógyhatású készítmények is.
6. Példa (78 mg fumársavval egyenértékű) 100,0 mg menometil-famarátkalclum-sót tartalmazó, bélben oldódó bevonatú filmtablefták előállítása
Megfelelő óvintézkedések mellett (védőálarc, kesz-tyü, védőruha, stb.) 10,000 kg monometil-fumarát kalcium-sót őszszeförünk, alaposan elkeverünk, és 800-as nyílásméretű szitával homogenizálunk. Ezután elkészítjük a következő töltőanyag keveréket;
21,000 kg keményítő származék (STA-RX 1500®}, 2,000 kg mikrokristályos cellulóz (Avlcel PH 101®), 0,600 kg pohvinll· pirrolidon (PVP, Koílidon® 25), 4,000 kg Primogeí®, 0,300 kg kolloid kovasav (Aerosil®)· Az egész porhoz hozzáadjuk az aktív alkotórészt, elkeverjük, 200-as nyílásméretű szitán 2%-os polivinil-pirrolidonnal homogenizáljuk, a szokásos módon kötőanyagot tartaimaző szemcséket készítünk, majd száraz állapotban elkeverjük a külső résszel. Ez utóbbi 2,000 kg úgynevezett FST komplexből áll, ami 80% talkumot, 10% kovasavat, és 10% magnézium-sztearátot tartalmaz. Ezután a keveréket a szokásos módon 400 mg súlyú, 10,0 mm átmérőjű domború
X * tablettákká sajtoljuk. A hagyományos tömörítési eljárások helyett a tabletták előállíthatok más módon Is, például közvetlen tablettázássat, vagy olvasztással és permetezve szárítással kapott szilárd diszperzió alakjában. A tabletta-alapra a gyomorsavban oldódó bevonatot és a fíimbevonafot az 1. és 4. példához hasonló módszerekkel vihetjük tel.
7. Példa (85 mg fumársavval egyenértékű) 50,0 mg monomefil-fumarát kaiciumsót 50.0 mg dimetll-fumaráfot 5,0 mg monometíl-fumarát magnézium-sót, és 3,0 mg monometn-fumarát cink-sót tartalmazó, bélben oldódó filmbevonafú tabletták előállítása
Megfelelő óvintézkedések mellett (védőálarc, kesztyű, védőruha, stb.) 5,000 kg dímetíí-fumarátot, 5,000 kg monométlí-fumarát kalcium-sót, 0,500 kg monometll-fumarát magnézium-sót, valamint 0,300 kg monomefil-fumarát cink-sót összetörünk, alaposan elkeverünk, és 800-as nyílásméretű szítával homogenizálunk. Ezután elkészítjük a kővetkező összetételű töltőanyag keveréket, a 4. példában leírt módon: 19,000 kg keményítő származék (STA-RX 1500®)» 3,000 kg mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 101 ®), 0,750 kg polívíníl-pírrolídon (PVP, Koííídon® 25), 4,000 kg Primogel, és 0,250 kg kolloid kovasav (Aerosii).
A töltőanyagokat és az aktív alkotórészeket alaposan összekeverjük, és 200-as nyílásméretű szitán homogenizáljuk. Ebből az anyagból a szokásos módon, 2%-os polívinilpirrolidonnal (Kollidon K25) tabletta alapot készítünk. A megszárított granulátumhoz a ülső részként a következő porelegyet adjuk hozzá: 0,500 kg (Európai Gyógyszerkönyv szerinti minő- IS , ig: ±9' 9 ··» ** * * „ χ. ·>*♦ * * ségű) magnézíum-sztearát, és 1,500 kg (ÍL Európai Gyógyszerkönyv szerinti minőségű) taikum,
A homogén, granulált keverékbői a szokásos módon 400,0 mg súlyú, 10 mm átmérőjű, domború tablettákat sajtolunk. E klasszikus fablettázási módszeren kívül használhatunk más tablettázási módszert is, mint például közvetlen tablettazás és szilárd diszperziók az olvasztásos és porlasztva száritásos módszerrel. A tabletta alapra a gyomorsavnak ellenálló bevonat és a filmbevonat elkészíthető az 1. és 4, példában leírthoz hasonló módon.
6. Példa (32,8 mg fumársavval egyenértékű) 50,0 mg mono-n-propii-fumarát kalcíumsót tartalmazó, bélben oldódó fUmbevonafú tabletták előállítása
Megfelelő óvintézkedések mellett (védőálarc, kesztyű, védőruha, stb.) 5,000 kg mono-propilii-fumarát kalcium-sót összetörünk, alaposan elkeverünk, és 800-as nyílásméretű szitával homogenizálunk. Ezután elkészítjük a következő öszszetételö töltőanyag keveréket: 25,000 kg keményítő származék (STA-RX 1500®)' 3,000 kg mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 101®), 0,600 kg pohvmN-plrroHdon (PVP, KoHídon® 25), 4,000 kg Primogel, és 0,300 kg kolloid kovasav (Aerosíl).
A töltőanyagokat és az aktív alkotórészeket alaposan összekeverjük, és 2ÖÖ~as nyílásméretű szitán homogenizáljuk. Ebből az anyagból a szokásos módon, 2%-os poliviníí-pirroll· donnái (KoHídon K25) tabletta-alapot készítünk. A megszárítoft granulátumhoz külső részként a kővetkező poreíegyet adjuk hozzá: 2,000 kg ügy nevezett FST komplex, ami 80% talkumot, 10% kovasavat, és 10% magnézium-sztearáfot tarfaímaz.
19♦ *
Az így kapott, granulált keverékből a szokásos módon 400,0 mg súlyú, 10 mm átmérőjű, domború tablettákat sajtolunk. E klasszikus tabiettázásí módszeren kívül használhatunk más tabiettázásí módszert is, mint például közvetlen tablettázás és szilárd diszperziók az olvasztásos és porlasztva szárilásos módszerrel. A tabletta-alapra a gyomorsavnak ellenálló bevonat és a fíimbevonat elkészíthető az 1. és 4. példában leírthoz hasonló módon.
9. Példa (45 mg fumársavval egyenértékű) 50,0 mo monometll-fumarátkalciumsót, 5,0 mg monometil-fnmarát magnézium-sót, és 3,0 mg monometij-fumarát cink-sót tartalmazó, gyomorsavban nem oldódó golyókkal töltött kapszulák előállítása
Megfelelő óvintézkedések mellett (védoáíarc, kesz-tyü, védőruha, stb.) 5,000 kg monometU-fumarát kalcium-sót, 0,500 kg monometll-fumarát magnézium-sót, valamint 0,300 kg monometU-fumarát cink-sót összetörünk, alaposan elkeve-rünk, és 400-as nyílásméretű szitával homogenizálunk, Ugyanakkor etanolban elkészítjük poUvinU-pírroíídon (KoHidon K30) 2 liter 20 tcmeg/térfogat%-os oldatát. 7,250 g aprószemcsés golyókból álló anyagot bevonatképző serpenyőbe helyezünk, és permetezéssel kissé megnedvesííjuk a Kollidon K30 oldat egy részével. Ezután addig adunk hozzá az aktív alkotórészt tartalmazó keverékből, amíg ismét száraz nem lesz. Ezt a nedvesítési/szárazra töltési eljárást addig folytatjuk, amíg az aktív alkotórész teljes mennyiségét hozzá nem adtuk. A maradék PVP oldatot elkeverjük 0,720 kg Eudragit E 12,55 oldattal, és az egészet a golyókra permetezzük, Végül, a golyótablettákat addig forgatjuk, amíg megszáradnak. Ehelyett használhatunk a golyótabletták előáll Kására más módszert is, mint példáu l a «« <»«» ♦*
-20fluídizált ágyas bevonatképzést, vagy a kihúzásos-golyóképzéses módszert. Ezenkívül, az egyes aktív alkotórészeket tartalmazó golyótabletták elkészíthetők külön-külön is, és fiimbevonattaí való ellátásuk után keverhetők megfelelő arányban (lásd alább).
A golyőtablettákat Eudragít S 12,5% oldattal permetezzük, és talkummal szárítjuk, Minden egyes permetezésl/szárítási lépés után mérjük az aktív anyag kibocsátást, és addig folytatjuk az Eudragít S 12,5% oldat/taíkum hozzáadását, amíg a kibocsátás értéke eléri az előre meghatározott értéket. Ekkor a bélben oldódó bevonatú golyótablettákat kapszulákba töltjük (146 mg golyó/kapszula).
IQ. Példa (67 mg fumársavval egyenértékű) 50,0 mg mono-izo-propilfumarát kalcium-sót, 50,0 mg di-lzo-propn-fumarátot, 5,0 mg mono-izo-propil-fumarát magnézium-sót, és 3.0 mg mono-szopropij-fumarát cink-sót tartalmazó, gyomorsavban nem oldódó kapszulák
5,000 kg mono-izo-propil-fumarát kalcium-sót, 5,000 kg di-izo-propií-fumarátot, 0,500 kg mono-izo-propil-fumarát magnézium-sót és 0,300 kg mono-izo-propil-fumarát cink-sót összetörünk, alaposan összekeverünk, és 800-as nyiiásméretű szitán homogenizáljuk. Ezután az aktív alkotórészeket tartalmazó ezen elegyhez a kővetkező összetételű porkeveréket adjuk hozzá: 32,200 kg porlasztva szárított tejcukor, 2,000 kg mikrokristályos cellulóz (Avícel), 1,000 kg kolloid kovasav (Aerosil©), 1,000 kg magnézium-szlearáí, valamint 2,000 kg talkum. Az egész porkeveréket mégegyszer homogenizáljuk
*.· * *
X X
2Ö0-as nySlásméretö szitán, 50Ö mg-onként kemény zselatinkapszulákba töltjük, és lezárjuk.
Ezeket a kapszulékast azután rendszerint a bélben oldódó bevonattal látjuk el, amely hidFoxí-pFopil-metU-cetiulózftalátból (HPMCP), és ríoinusolaj lágyító anyagból áll, A kemény zselatin kapszulák helyett az aktív alkotórész gyomorsavban nem oldódó kapszulákba is tölthető, ami cellulőz-acetát-ftalát (GAP) és 0ΐ0ΓθχΙ-ρΓορΗ~β11Ι~οβ11οίόζ-3θθ1ό1-Π3ΐόί (HPMCP) keverékéből áll.
11. Példa (összesen 44,6 mg fumársavval egyenértékű) 50,0 me metllhidrogénfumarátot tartalmazó mlkro-golyótablettákkal töltött kapszulák előállítása
Megfelelő óvintézkedések mellett (védőálarc, kesz-tyű, védőruha, stb.) 5,000 kg metil-hidrogén-fumarátot összetörünk, és 400-as nyílásméretű szítával homogenizálunk. U-gyanakkor etanoiban elkészítjük políviníl-plrrolidon (Koílidon K30) 2 liter 20 tömeg/térfogaf%-os oldatát, 7,250 g aprószemcsés golyókból álló anyagot bevonatképző serpenyőbe helyezünk, és permetezéssel kissé megnedveshjük a Kölíldon K3Ö oldat egy részével. Ezután addig adunk hozzá az aktív alkotórészt tartalmazó keverékből, amíg ismét száraz nem lesz. Ezt a nedvesítési/szárazra töltési eljárást addig folytatjuk, amíg az aktív alkotórész teljes mennyiségét hozzá nem adtuk. Végül, a golyótablettákat addig forgatjuk, amíg megszáradnak. Ehelyett használhatunk a golyótabletták előállítására más módszert is, mint például a fíuidízált ágyas bevonatképzést, vagy a klhúzásosgciyóképzéses módszert. Ezenkívül, az egyes aktív alkotórészeket tartalmazó golyótablefták elkészíthetők külön-külőn ís, és fUmbevönatfal való ellátásuk után keverhetők megfelelő arányban.
Ekkor a goiyótablettákat kapszulákba töltjük (128,5 mg götyő/kapszula).
A kővetkezőkben bemutatjuk a jelen találmány szerinti alkalmazás hatásosságát állatkísérletben, a hemagglutinín képződés gátlásának példáján, és összehasonlítjuk azt egy korábbi, elismert hatóanyaggal.
A 4. példa szerinti gyógyszerkészítmény, valamint mefíl-hidrogén-fumarát kalcium-só hatása a hemagglutlnln képződésre egerekben, orális alkalmazás után
Bizonyos anyagok immunszupresszív (az immunrendszer működését gátló) hatásai kimutathatók egereken, a bemaggiutmin (a véralvadást serkentő fehérje) gátlásával. Ez a vizsgálat a közvetlen véralvadáson alapul, amelyben a vörösvérsejtek felületi antigénjei elleni speciális antitestek hatására a vörösvérsejtek látható aggiutmácíója (összetapadása) következik be.
A 0. napon az egereket birka yörosvérsejfekkel immunizáljuk. Ezután ötször adagoljuk a vizsgálandó anyagot (a 0 4, napon). Az immunizálás utáni kilencedik napon meghatározzuk a hemaggíutinm koncentrációját. A hemagglutinin-képződés csökkenése immunszupresszív hatásra utak
Ezen vizsgálataink célja az volt, hogy kísérletileg meghatározzuk a 4. Példa szerinti gyógyszerkészítmény, valamint metíl-bdrogén-fumarát-kalcium-só hatását a hemagglutinín képződésére egerekben, 150, 300 és 600 mg/kg hatóanyag orális adagolása után.
Ebben a kísérletben kimutatható volt a 4. Példa szerinti hatóanyag összetételű készítmény hemagglufmin képző♦ » dését csökkentő hatása egerekben. A mondott készítmény 300 mg/kg-os adagjának (az aktív alkotórészek kombinációja zselés állagú 0,8%-os vizes hidroxi-propíl-metii-celíulőzos szuszpenzióban) hatása még alatta maradt a mérési adatok normális ingadozásának, míg a fenti készítmény 800 mg/kg-os adagja reprodukálható (megismételhető) módon 29%-kal gátolta a hemagglutinin képződését. A hemagglutintn képződésének dózistól függő csökkentő hatása egerekben kimutatható volt a metií-hídrogén-fumaráf kalcium-só esetében is. 300 mg/kg meíil-hidrogén-fumarát kalcium-só alkalmazása a hemagglutinin képződés kismértékű csökkenését okozta, míg 800 mg/kg-os adagnál a hemagglutinin képződés reprodukálható, 38%-os csökkenését lehetett kimutatni, összehasonlítás céljából hasonló kísérletet végeztünk ciklosporínnal is, 150, 200 és 300 mg/kg adagok mellett [az adagok tartományát Boréi és mások (1978) közleményével összhangban választottuk (d. 8. Borai és mások, A ‘Ciklosporin A’ biológiai hatásai: Új antilimfatikus (a nyirokrendszer működését gátló) hatóanyag, Sandoz Ltd. Biológiai és Orvosi Kutató Részleg, CH-4G02 Bázel, Svájc: Agents and Actions, 8/4, 468 - 475 (1975)}}. A clklosporin esetében 150 mg/kg dózisnál a hemagglutinin képződés 37%-os csökkenése volt kimutatható. Maximális, 300 mg/kg-os cíkiosporin dózisnál a hemagglutinin képződés 59%-os gátlása érhető el.
Ezen vizsgálatok eredményei alapján levonható az a következtetés, hogy a 4. Példa szerinti gyógyszerkészítmény, és a mefíl-hidrogén-fumaráf-kalcíum-só egyaránt jelentős ímmunszupressziv hatású.
A cíkiosporin ímmunszupressziv hatását többek között a Th-1 sejtek képződésének gátlása okozza. Amint ín vítro ki«X « sédetekkel kimutatták, a fumarátok hatására a citokin mechanizmus Th 1-ből Th2 típusúvá tolódik el·
Ha az ín v/vo és az in v/fro kísérletek eredményeit együttesen tekintjük, a fumaráíoknak egy jelentős, és váratlanul jó hatású alkalmazását kapjuk a szervátültetések gyakorlatában, különösképpen a hosszútávú fenntartásos kezelések-
| A 4, példa szerinti qyóqyszerké | szítménv, vala | mint metil-hid- | |
| req én~fu marát-kaIciu m-só hatása | a hemapqlutlnin képződésre | ||
| A szérum aggh | úti n in képződé, | s csökkentése | |
| mg/testsúly kg | a szérum érté· | | csökkentési | a hemagglutinin |
| s p.O. | | kék aránya, | | Index | képződés %-os |
| ! ! | mért/kontroll | i | gátlása |
| az aktív alkotórészek 4. Példa szerinti kombinációja 150 | 10,7/12,8 | 0,84 | |
| 300 | 10,8/12,8 | 0,84 | 18 |
| 600 | 9,1/12,8 | 1 0,71 | 29 |
| metii-hidrogén- fűm a rá í - k a I c I u m - s ó 150 | 11,1/12,8 | 1 $ § j 0,87 | 13 |
| 300 | 10,2/12,8 | 1 0,80 | 20 |
| 600 | 7,9/12,8 | 0,82 | 38 |
| ciklosporin A | 150 | 8,0/12,8 | ) | 0,63 | I 37 |
| I 300 | 7,1/12,8 | 0,55 | | 48 |
| I 800 | 5,3/12,8 | 0,41 | | 59 |
j_t
p.o, ~ orálisan fi *
4
Hemaggiutminek:
Olyan anyagokat jelent, amelyek véralvadást okoznak, ezek különösképpen aívadásí okozó antitestek, öto-hemagglutíninek (növényi eredetű hemagglutininek), általában vírusfertőzéskor képződő hemagglutínlnek (kanyaró, mumpsz, rózsabímlö, influenza, arbovi'rusok), valamint bizonyos vírus típusok felületi antigénjei.
A vörösvérsejtek látható összetapadása hemagglutininek hatására; akár közvetlen (aktív) hemagglutináció, amit speciálisan a vörösvérsejtek felületi antigénjei ellen irányuló antitestek okoznak, akár közvetett (passzív) hemagglutináció, ami antigéneknek (például Vi-antígénnek a tífusz-Ví-hemagglutináciő esetén, vagy globulinnak egy anti-globulm tesztben) vőrösvérsejíekhez való, az illető antigének elleni antitestek által kiváltott kötődése után következik be.
A hemagglutináció erősségét (például az aníiszérum szerolőgiai bírálásánál) számértékkel adjuk meg (a vizsgált szérum azon higítási foka, amelynél a hemagglutináció éppen észlelhető).
Korábban ismert hatóanyagokkal, mint például ciklosporin A~val való kezeléssel összehasonlítva, amelyek komoly vese-rendellenességeket vagy a nyirokrendszer súlyos betegségeit okozhatják, a fumársav-származékokkal való, a jelen találmány javaslatai szerint végzett kezelés csupán időleges rendellenességeket okoz, és ritkán vannak súlyos mellékhatásai (v.ö. DMW (Német Orvosi Hetilap), 121 (1996), 1695 - 0607 oldal]. A jelen találmány szerinti alkalmazás ezen nem várt hatása különösen érdekes a beültetett Idegen szövet kllőkődési reakciója esetén szükséges hosszútávú kezelés, illetve a kilőkődési reakció megelőzése, vagy a szklerőzis multiplex szempontjából· A ciklosporínnai és fumársav-származé-kokkat végzett kombinációs kezelés drámai és váratlan módon csökkenti az előbbi hatóanyag mérgező mellékhatásait Sőt. a felen találmány szerint alkalmazásnak nagy jelentősége van a - mint általánosan ismert, komoly mellékhatásokkal járó - kortíkoidkezelés helyettesítésében is.
Claims (15)
1. Egy vagy több vegyület alkalmazása az (I) általános képletű ίυΓηέΓδδν-ΓηοηοοΙΚίΙ-όδΖίδΓβΚ kalcium-, magnézium-, cink-, és vas-sóiból, tetszés szerint (II) általános képletű dialkil-fumaráítal keverve, ahol az A általános képletű csoport a kalcium, magnézium, cink vagy vas két vegyértékű kationja, illetve a kálium vagy a nátrium egyvegyértékű kationja, az n egész szám értéke pedig 1 vagy 2 a kation típusától függően, vagy egy vagy több vegyület alkalmazása (Hl) általános képletű aíkíl-hidrogén-furnarátok közül, tetszés szerint (11) általános képletű dialkil-fumarátfal, illetve tetszés szerint közönségesen használt gyógyászati töltőés vivőanyagokkal keverve, polyarfhritis, Solerosis multlpex, kilöködésí reakciók, fiatalkori diabetes,
Hashlmoto-thyreoditis, Grave-befegség, szisztémás Lupus erythema-todes (SLE), Sjörgen-szindrőma, vészes anémia vagy krónikus aktív (lupoid) hepatitis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előáll Kására.
2. Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott vegyület fumársav-monomeW-észter v a g y furnér sav ~ m on oe fi I - é s z t e r k a I c I u m - s ő i a.
3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a fumársav-monoetil-észfer kalcium-, magnézium- és cinksoja közül egyet vagy többet dimefii-fumarátfaf együtt, keverékben alkalmazzák.
XX » φ φ * ·« «X
4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazásra szolgáló tabletta vagy kapszula alakú, orális alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmény, amely készítményben a fumársavmono-aikil-észter kalciumsójának mennyisége 10 és 300 mg közötti, miközben az aktív alkotórészek összes menynyisége 10 és 300 mg között van.
5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazásra szolgáló tabletta vagy kapszula alakú, orális alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmény, amely készítmény 10 és 290 tömegrész közötti mennyiségű fumársav-monoaíkíl-észter kalciumsót, valamint 290 és 10 közötti mennyiségű óimetil-fumarátot tartalmaz, és az aktív alkotórészek összes mennyisége 20 és 300 mg közötti.
6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazásra szolgáló tabletta vagy kapszula alakú, orális alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmény, amely készítmény 10 és 250 tömegrész közötti mennyiségű fumársav-monoalkil-észter kalciumsót, 1 és 50 tömegrész közötti mennyiségű óimetii-fumarátot, és 1 - 50 tömegrész közötti mennyiségű fumársavmonoalkll-észter cink-sót tartalmaz, és az aktív alkotórészek összes tömege 20 és 300 mg között van.
7. Az 1. Igénypont szerinti alkalmazásra szolgáló tabletta vagy kapszula alakú, orális alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmény amely készítmény 10 és 250 tömegrész közötti mennyiségű ίοΓΠΖΓ33ν-Γποηο3ΐΜΙ-ό
8ζίβΓ kalciumsót, 250 és 10 tő meg rész közötti mennyiségű di metii-fúrna rátok )ί * tf «φ»ί
1 és 50 tömegrész közötti mennyiségű fumársav-mQooalkil-észter magnéziumsót, valamint 1 és 50 tömegrész közötti mennyiségű fumársav-monoaíkíl-észter cinksót tartalmaz, és az aktív alkotórészek összes tömege 30 és 300 mg között van.
3. Az 1-7, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény mikrotabietták vagy pelletek formájában van jelen, amelyek mérete vagy átlagos átmérője a 300 - 2000 pm, különösen az 500 - 1500 pm tartományba esik.
9. Az 1-8. Igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a mlkrotableták vagy pelletek enterikus bevonattal vannak ellátva.
10. Egy vagy több vegyület alkalmazása az (I) általános képletü fumársav-monoalkíi-észterek kalcium-, magnézium-, cink-, és vas-sóiból, tetszés szerint (II) általános képletű dialkll-fumaráttal keverve, ahol az A általános képletű csoport a kalcium, magnézium, cink vagy vas két vegyértékű kationja, illetve a kálium vagy a nátrium egyvegyértékű kationja, az n egész szám értéke pedig 1 vagy 2 a kation típusától függően, vagy egy vagy több vegyület alkalmazása (111) általános képletű alkíl-hidrogén-fumarátok közül, tetszés szerint (II) általános képletű dialkil-fumaráttai, illetve tetszés szerint közönségesen használt gyógyászati töltöés vivőanyagokkal keverve, mlkrotabletta vagy pellet formájú készítményként, polyarthrltls, Sclerosis mulíipex, kilöködési reakciók, fiatalkori diabetes, Hasbímotoff. .
» * >·» w ff ♦' * * .♦· x y *** » « « * »» ♦ fhyreoditis, Grave-beíegség, szisztémás Lupus erythematodes (SLE), Sjőrgen-szindróma, vészes anémia vagy krónikus aktív (lupéid) hepatitis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításéra.
11. A 10. igénypont szennti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott vegyület fumársav-monometil-észter vagy f u m á rs a v - m ο η o e t I I - é s zt e r k a 1 c i u m - s ó j a.
12. Az 10. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a fumársav-monoetíl-észter kalcium-, magnézium- és cinksója közül egyet vagy többet dimetii-fumaráttal együtt, keverékben a I k a lm a z z á k.
13. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a készítményben a fumársav-monoalkil-észter kalcium-sójának mennyisége 10 és 300 mg közötti, miközben az aktív alkotórészek őszszes mennyisége 10 és 300 mg között van.
14. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a készítmény, 10 és 290 tömegrész közötti mennyiségű fumársav-monoalkilészter kalciumsőt valamint 290 és 10 közötti mennyiségű dimetil-fumarátot tartalmaz, és az aktív alkotórészek őszszes mennyisége 20 és 300 mg közötti.
15. A 10, igénypont szerinti alkalmazás ahol a készítmény 10 és 250 tőmegrész közötti mennyiségű fumársav-monoalkilészter kalcium-sót, 1 és 50 tömegrész közötti mennyiségű dimetil-fumarátot, és 1 - 50 tőmegrész közötti mennyiségű «
18.
18.
íumársav-monöalkil-észter cink-sót tartalmaz, és az aktív alkotórészek összes tömege 20 és 300 mg között van.
A 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a készítmény 10 és 250 tömegrész közötti mennyiségű fumársav-monoalkilészter kaleíumsót, 250 és 10 tömegrész közötti mennyiségű dimetil-fumarátot, 1 és 50 tömeg rész közötti mennyiségű fumáísav-monoaíkn-észter magnéziumsót, valamint 1 és 50 tömeg rés z közötti mennyiségű fumársav-monoalkllészter cinksót tartalmaz, és az aktív alkotórészek összes tömege 30 és 30G mg között van,
Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a mikrotabíetták vagy peííetek mérete vagy átlagos átmérője a 300 - 2000 pm, különösen az 500 - 1500 pm tartományba esik,
A 10-17, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az említett egységadagok enteríkus bevonattal vannak ellátva.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19721099A DE19721099C2 (de) | 1997-05-20 | 1997-05-20 | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
| PCT/EP1998/001894 WO1998052549A2 (de) | 1997-05-20 | 1998-04-01 | Verwendung von fumarsäurederivaten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0001684A2 HUP0001684A2 (hu) | 2000-09-28 |
| HUP0001684A3 HUP0001684A3 (en) | 2001-09-28 |
| HU227697B1 true HU227697B1 (en) | 2011-12-28 |
Family
ID=7829995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0001684A HU227697B1 (en) | 1997-05-20 | 1998-04-01 | Use of fumaric acid derivatives for preparation of medicaments for treating autoimmune diseases |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6436992B1 (hu) |
| EP (1) | EP0980242B1 (hu) |
| JP (1) | JP3881038B2 (hu) |
| CN (1) | CN1153569C (hu) |
| AT (1) | ATE232093T1 (hu) |
| AU (1) | AU730441B2 (hu) |
| BG (1) | BG64613B1 (hu) |
| BR (1) | BR9809655A (hu) |
| CA (1) | CA2248955C (hu) |
| CZ (1) | CZ299960B6 (hu) |
| DE (2) | DE19721099C2 (hu) |
| DK (1) | DK0980242T3 (hu) |
| EE (1) | EE03999B1 (hu) |
| ES (1) | ES2190588T3 (hu) |
| HK (1) | HK1027512A1 (hu) |
| HU (1) | HU227697B1 (hu) |
| IL (1) | IL132819A (hu) |
| NO (1) | NO326815B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ501755A (hu) |
| PL (1) | PL190864B1 (hu) |
| RS (1) | RS49654B (hu) |
| RU (1) | RU2197963C2 (hu) |
| SK (1) | SK285897B6 (hu) |
| TR (1) | TR199902587T2 (hu) |
| WO (1) | WO1998052549A2 (hu) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19839566C2 (de) * | 1998-08-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
| DE19848260C2 (de) * | 1998-10-20 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäure-Mikrotabletten |
| DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10000577A1 (de) * | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
| CZ304198B6 (cs) * | 2001-01-12 | 2013-12-27 | Fumapharm Ag | Amidy kyseliny fumarové |
| DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| DE10217314A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| DE10360869A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-04-07 | Fumapharm Ag | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma |
| PL1663197T3 (pl) * | 2003-09-09 | 2008-09-30 | Biogen Idec Int Gmbh | Zastosowanie pochodnych kwasu fumarowego do leczenia niewydolności serca oraz astmy |
| HUP0303779A2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex |
| DK1799196T3 (en) * | 2004-10-08 | 2016-08-15 | Forward Pharma As | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
| WO2007042035A2 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Aditech Pharma Ab | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
| US20070142905A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices to treat or inhibit restenosis |
| WO2007148744A1 (ja) * | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | フマル酸誘導体を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤 |
| LT2653873T (lt) | 2007-02-08 | 2022-10-10 | Biogen Ma Inc. | Kompozicijos ir naudojimas, skirti išsėtinei sklerozei gydyti |
| ES2599227T3 (es) | 2007-02-08 | 2017-01-31 | Biogen Ma Inc. | Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes |
| DK2334378T3 (da) | 2008-08-19 | 2014-07-07 | Xenoport Inc | Prodrugs af methylhydrogenfumarat, farmaceutiske sammensætninger deraf og fremgangsmåder til anvendelse |
| UA112975C2 (uk) | 2009-01-09 | 2016-11-25 | Форвард Фарма А/С | Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти |
| NZ617130A (en) * | 2009-04-29 | 2015-06-26 | Biogen Ma Inc | Treatment of neurodegeneration and neuroinflammation |
| ES2555279T3 (es) | 2010-02-12 | 2015-12-30 | Biogen Ma Inc. | Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes |
| CN103732062A (zh) * | 2011-05-26 | 2014-04-16 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 治疗多发性硬化以及保持和/或增加髓磷脂含量的方法 |
| LT2718257T (lt) | 2011-06-08 | 2018-03-12 | Biogen Ma Inc. | Aukšto grynumo ir kristalinio dimetilfumarato gavimo būdas |
| EP2782561A1 (en) | 2011-11-24 | 2014-10-01 | Synthon BV | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| EP2811994A4 (en) | 2012-02-07 | 2016-01-13 | Biogen Ma Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING DIMETHYL FUMARATE |
| KR20140129136A (ko) | 2012-02-07 | 2014-11-06 | 제노포트 인코포레이티드 | 모르폴리노알킬 푸마레이트 화합물, 약제학적 조성물 및 사용 방법 |
| WO2014031844A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| WO2014031892A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
| US20140171504A1 (en) | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters |
| AR094277A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-22 | Biogen Idec Inc | Derivados de fumarato sustituidos con deuterio |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| NZ631337A (en) * | 2013-03-14 | 2017-01-27 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| WO2014160633A1 (en) | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| US9421182B2 (en) | 2013-06-21 | 2016-08-23 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| CN104415026A (zh) * | 2013-08-31 | 2015-03-18 | 成都渊源生物科技有限公司 | 氘代富马酸衍生物在治疗多发性硬化症中的应用 |
| EP3041467A1 (en) | 2013-09-06 | 2016-07-13 | XenoPort, Inc. | Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use |
| AU2015218587B2 (en) | 2014-02-24 | 2017-04-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US9636318B2 (en) | 2015-08-31 | 2017-05-02 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
| EP3110408B1 (en) | 2014-02-28 | 2019-01-16 | Banner Life Sciences LLC | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
| US10098863B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-10-16 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate esters |
| US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| DE102014010832A1 (de) | 2014-07-24 | 2016-01-28 | Peter Krause | Verwendung von medikamentösen Ingredienzien zur Behandlung von Multiple Sklerose |
| CA2962916C (en) * | 2014-10-08 | 2021-06-15 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| WO2016074684A1 (en) | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Syddansk Universitet | Fumaric acid derivatives for medical use |
| MA40985A (fr) | 2014-11-17 | 2017-09-26 | Biogen Ma Inc | Méthodes de traitement de la sclérose en plaques |
| EP3250198A1 (en) | 2014-12-04 | 2017-12-06 | Biogen MA Inc. | Multiple sclerosis treatment regimen using dimethyl fumarate |
| WO2016126540A1 (en) * | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Enspire Group LLC | Stabilized dialkyl fumarate compositions |
| LT3253377T (lt) | 2015-02-08 | 2021-08-25 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Monometilfumarato provaisto kompozicijos |
| MA41785A (fr) | 2015-03-20 | 2018-01-23 | Biogen Ma Inc | Procédés et compositions pour l'administration intraveineuse de fumarates pour le traitement de maladies neurologiques |
| DK3273951T3 (da) | 2015-03-27 | 2020-11-02 | Symbionyx Pharmaceuticals Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af psoriasis |
| US10213411B2 (en) | 2015-08-27 | 2019-02-26 | Vijaykumar Rajasekhar | Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases |
| WO2017060400A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions |
| US10463642B2 (en) | 2016-02-01 | 2019-11-05 | Vijaykumar Rajasekhar | Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate |
| JP2019510743A (ja) * | 2016-02-12 | 2019-04-18 | ウニヴェルズィテート チューリッヒ | 痛風、ざ瘡及び糖尿病の予防又は治療のためのジメチルフマレート（ｄｍｆ） |
| CN107973714A (zh) * | 2017-12-26 | 2018-05-01 | 荆门医药工业技术研究院 | 一种富马酸单乙酯盐类的制备方法 |
| US11903918B2 (en) | 2020-01-10 | 2024-02-20 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability |
| EP4146190A2 (en) | 2020-05-06 | 2023-03-15 | Imcyse SA | Combination treatment for fumarate-related diseases |
| WO2022132978A1 (en) * | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Upsher-Smith Laboratories, Llc | Modified release solid oral dosage form for once daily administration of monomethyl fumarate |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530372A1 (de) * | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214C3 (de) * | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
| US4346118A (en) * | 1980-05-02 | 1982-08-24 | University Of Delaware | Antimicrobial agents added to animal feeds |
| CH664150A5 (de) * | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
| DE3531597A1 (de) * | 1985-09-04 | 1987-03-05 | Bioferon Biochem Substanz | Verwendung von interferon-gamma (ifn-gamma) enthaltenden praeparationen zur behandlung psoriatischer erkrankungen |
| US4959389A (en) * | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
| US4768439A (en) * | 1987-10-23 | 1988-09-06 | Singer Stewart M | Flare composition and flare comprising said composition |
| IL102236A0 (en) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Ltt Inst Co Ltd | Topical preparations containing cyclosporin |
| JPH06345644A (ja) * | 1993-06-10 | 1994-12-20 | Unitika Ltd | 自己免疫性疾患治療剤 |
| JP3131112B2 (ja) * | 1994-02-17 | 2001-01-31 | 株式会社資生堂 | シクロスポリン含有乳化組成物 |
| JPH07278187A (ja) * | 1994-04-07 | 1995-10-24 | Nippon Shinyaku Co Ltd | シクロスポリン類のリン酸エステル誘導体及び医薬組成物 |
| US6576236B1 (en) * | 1994-07-01 | 2003-06-10 | Dana Farber Cancer Institute | Methods for stimulating T cell responses by manipulating a common cytokine receptor γ chain |
| GB2291422A (en) * | 1994-07-18 | 1996-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 4-phenyl-pyrido[2,3-b]pyrazin-4-ones |
| US5763190A (en) * | 1994-09-21 | 1998-06-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for the identification of compounds capable of inducing the nuclear translocation of a receptor complex comprising the glucocoticoid receptor type II and viral protein R interacting protein |
| CN1125141A (zh) * | 1994-12-22 | 1996-06-26 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种含环孢菌素a的固体分散物及其外用剂型上的用途 |
| KR970064620A (ko) | 1996-03-05 | 1997-10-13 | 임성기 | 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물 |
-
1997
- 1997-05-20 DE DE19721099A patent/DE19721099C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-01 CZ CZ0108099A patent/CZ299960B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 HU HU0001684A patent/HU227697B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 AU AU72136/98A patent/AU730441B2/en not_active Ceased
- 1998-04-01 AT AT98919202T patent/ATE232093T1/de active
- 1998-04-01 BR BR9809655-9A patent/BR9809655A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-01 WO PCT/EP1998/001894 patent/WO1998052549A2/de active IP Right Grant
- 1998-04-01 CA CA002248955A patent/CA2248955C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-01 CN CNB98805308XA patent/CN1153569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-01 TR TR1999/02587T patent/TR199902587T2/xx unknown
- 1998-04-01 EE EEP199900535A patent/EE03999B1/xx unknown
- 1998-04-01 EP EP98919202A patent/EP0980242B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 RU RU99127306/14A patent/RU2197963C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 RS YUP-575/99A patent/RS49654B/sr unknown
- 1998-04-01 IL IL13281998A patent/IL132819A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 JP JP54984398A patent/JP3881038B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-01 DK DK98919202T patent/DK0980242T3/da active
- 1998-04-01 DE DE59807122T patent/DE59807122D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 NZ NZ501755A patent/NZ501755A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 PL PL335381A patent/PL190864B1/pl unknown
- 1998-04-01 US US09/194,862 patent/US6436992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 ES ES98919202T patent/ES2190588T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 SK SK415-99A patent/SK285897B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-19 NO NO991342A patent/NO326815B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 BG BG103335A patent/BG64613B1/bg unknown
-
2000
- 2000-10-27 HK HK00106857A patent/HK1027512A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227697B1 (en) | Use of fumaric acid derivatives for preparation of medicaments for treating autoimmune diseases | |
| JP3550091B2 (ja) | フマル酸マイクロ錠剤 | |
| JP3553883B2 (ja) | フマル酸誘導体を含有する移植医療における治療剤 | |
| RU2197233C2 (ru) | Применение кислых алкилфумаратов для лечения псориаза, псориатического артрита, нейродермита и регионального энтерита крона | |
| US4959389A (en) | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis | |
| US5424332A (en) | Pharmaceutical composition and process for the production thereof | |
| US20160030374A1 (en) | Use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma | |
| US20090181085A1 (en) | Utilization of dialkylfumarates | |
| HRP20020649A2 (en) | Low dose entecavir formulation and use | |
| JP2010070563A (ja) | 心不全並びに喘息治療のためのフマル酸誘導体含有薬剤 | |
| SK12822002A3 (sk) | Perličky s trvalým uvoľňovaním obsahujúce stavudín | |
| MXPA99010703A (en) | Use of fumaric acid derivatives | |
| MXPA01002031A (es) | El uso de derivados de acido fumarico en la medicina de transplante |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |