CN1153569C - 富马酸衍生物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及某些富马酸单烷基酯盐或其游离酸单独或者与富马酸二烷基酯组合在制备用于治疗自身免疫性疾病之药物组合物中的应用。
Description
本发明涉及某些富马酸单烷基酯盐单独或者与富马酸二烷基酯组合在制备用于治疗多关节炎、多发性硬化和移植物对抗宿主反应之药物组合物中的应用。本发明还涉及包含一种或多种游离酸形式之富马酸单烷基酯作为活性成分并任选地与富马酸二烷基酯组合的药物，该药物用于治疗多关节炎、多发性硬化、移植物对抗宿主反应以及其他自身免疫性疾病。这些组合物不包含富马酸本身。根据本发明的应用还可扩展至治疗青少年糖尿病、淋巴瘤性甲状腺肿、突眼性甲状腺肿、全身性红斑狼疮(SLE)、斯耶格伦综合症、恶性贫血和慢性(＝狼疮状的)肝炎。本发明主题的特征见权利要求书。
给药后分解并处在柠檬酸循环终点或者属于柠檬酸循环的药物组合物正逐渐获得越来越大的治疗价值，特别是在以高剂量给药时，这是因为它们有助于缓解或治愈与隐原性病因有关的疾病。
例如，富马酸在鼠中抑制Ehlich腹水性肿瘤的生长、降低丝裂霉素C和黄曲霉毒素的毒性作用(K.Kuroda，M.Akao，Biochem.Pharmaco1.29，2839-2844(1980)/Gann.72，777-782(1981)/Cancer Res.36，1900-1903(1976))，并具有抗牛皮癣和杀微生物活性(C.N.Huhtsnen，J.FoodSci.48，1574(1983)/M.N.Islam，1982年8月24日递交的US-A-4,346,118/C.A.97，161317b(1982))。
当通过非胃肠道、经皮以及特别是经口服途径给药时，高剂量的富马酸或其目前已知的衍生物如二羟基富马酸、富马酰胺和反丁二烯腈(fumaronitrile)都具有不能令人接受的副作用和高毒性(P.Holland，R.G.White，Brit.Dermatol.85，259-263(1971)/M.Hagedorn，K.W.Kalkoff，G.Kiefer，D.Baron，J.Hug，J.Petres，Arch.Derm.Res.254，67-73(1975))，使得此等治疗在过去大多数已被放弃。
第18 87 49号欧洲专利申请已描述了用于治疗牛皮癣的富马酸衍生物和包含该物质的药物组合物。从DE-A-25 30 372可知晓用于治疗牛皮癣并包含富马酸与其他富马酸衍生物之混合物的药物组合物。游离富马酸的含量对于这些药物是强制性的。
DE-A-26 21 214描述了包含富马酸单乙基酯及其矿物盐作为活性成分并用于治疗牛皮癣的药物。文献“Hautarzt(皮肤病学家)(1987)279-285”讨论了富马酸单乙基酯盐(Ca、Zn、Mg)以及富马酸二甲酯在治疗牛皮癣中的应用。从EP 0 312 697 B1可知晓包含富马酸单烷基酯盐和富马酸二酯之混合物并用于治疗牛皮癣、牛皮癣性关节炎、神经性皮炎和节段性回肠炎的药物组合物。
令人惊奇的是，我们在体外实验和动物实验中发现可通过药物组合物来治疗多关节炎、多发性硬化和移植物对抗宿主反应，其中使用选自由以下通式之富马酸单烷基酯的钙、镁、锌和铁盐组成的组中的一种或多种化合物：
任选地与下式之富马酸二烷基酯混合：
其中：A是选自Ca、Mg、Zn或Fe的二价阳离子或者选自钾或钠的一价阳离子，而n根据阳离子的类型为1或2，并任选地包含常规使用的药物赋形剂。
我们还发现用包含一种或多种以下通式之烷基氢富马酸化合物的药物组合物治疗多关节炎、多发性硬化和移植物对抗宿主反应的作用，
上述组分任选地与下式之富马酸二烷基酯混合：
并任选地包含常规的药物赋形剂和载体。
根据本发明的优选组合物包括富马酸单甲基酯的钙盐、与富马酸二甲酯混合的富马酸单甲基酯的钙盐、或者富马酸单乙基酯的相关盐。
包含10-300mg富马酸单烷基酯钙盐或游离酸形式之富马酸烷基酯的制剂特别适合于给药，而活性成分的总重量为10-300mg。
其他优选的口服给药制剂分别包含10-290重量份的富马酸单烷基酯钙盐和290-10重量份的富马酸二甲酯以及1-50重量份的富马酸单烷基酯锌盐或1-250重量份的富马酸单烷基酯钙盐、250-10重量份的富马酸二甲酯、1-50重量份的富马酸单烷基酯镁盐和1-50重量份的富马酸单烷基酯锌盐或单甲基酯，而活性成分的总重量为30-300mg。
本发明的优选组合物还包含10-300mg的甲基氢富马酸酯。
在开始全身治疗或者终止治疗时，有利的是逐渐降低剂量，例如分别包含30.0mg富马酸二甲酯、20.0mg富马酸单乙基酯钙盐和3.0mg富马酸单乙基酯或富马酸单甲基酯锌盐的低剂量。
对于初始阶段后的治疗性给药，可例如使用以下剂量：120.0mg富马酸二甲酯、87.0mg富马酸单乙基酯钙盐和3.0mg富马酸单乙基酯或富马酸单甲基酯锌盐。
包含在本发明组合物中的富马酸衍生物可如下制得：
a)用已知的方法使下式化合物
与2摩尔的烷基醇(ROH)缩合，得到二酯，然后进行受控水解，制得单酯，或者
b)按照常规方法使1摩尔有关烷基醇(ROH)缩合，然后水解如此得到的单酰氯，以制得酸，或者
c)直接用已知的方法使富马酸与2摩尔烷基醇(ROH)缩合，得到有关的二酯，然后进行受控水解，以制得单酯，或者
d)直接用已知的方法使马来酸或马来酸酐与1-2摩尔的有关烷基醇(ROH)缩合，得到单或二酯，然后进行催化异构化，以制得相应的富马酸衍生物。
富马酸单烷基酯的盐也可如下制得：在甲苯中使以下通式的化合物(其中R为C1-C5烷基)
与等摩尔量的Na、K、Fe、Ca、Mg或Zn氢氧化物或氧化物反应，然后除去在该反应期间形成的水。
对于特别优选的应用，可如下使用包含所述剂量和比例之以下活性成分的制剂：
-如权利要求1所述的片剂或胶囊剂型的口服给药的药物组合物，其特征在于，它们包含10-300mg的富马酸单甲基酯钙盐，而活性成分的总重量为10-300mg；或者
-片剂或胶囊剂型的口服给药的药物组合物，其特征在于，它们包含10-290重量份的富马酸单甲基酯钙盐和290-10重量份的富马酸二甲酯，而活性成分的总重量为20-300mg；或者
-片剂或胶囊剂型的口服给药的药物组合物，其特征在于，它们包含10-250重量份的富马酸单甲基酯钙盐、1-50重量份的富马酸二甲酯和1-50重量份的富马酸单甲基酯锌盐，而活性成分的总重量为20-300mg；或者片剂或胶囊剂型的口服给药的药物组合物，其特征在于，它们包含10-250重量份的富马酸单甲基酯钙盐、250-10重量份的富马酸二甲酯、1-50重量份的富马酸单甲基酯镁盐和1-50重量份的富马酸单甲基酯锌盐，而活性成分的总重量为30-300mg；或者
-具有耐胃酸之包衣的口服给药的药物组合物；
-用于治疗多关节炎、多发性硬化或移植物对抗宿主反应的药物制剂，在经口给药时为丸剂、微片剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂，在经皮给药时为软膏剂、膏药或洗液剂型，在非胃肠道给药时为含水微分散液、水包油型乳剂或油溶液的剂型，或者在直肠给药时为栓剂或微灌肠剂，以及
-用于治疗多关节炎、多发性硬化或移植物对抗宿主反应的药物组合物，其特征在于，该组合物包含一种或多种选自以下通式之富马
酸单烷基酯的游离酸的化合物：
上述组分任选地与下式之富马酸二烷基酯混合：
该组合物还包含载体，但不包含游离形式的富马酸；或者
-片剂、胶囊或微片剂形式的口服给药的药物组合物，其特征在于，它们包含10-300mg的烷基氢富马酸酯，而活性成分的总重量为10-300mg；或者
-片剂、胶囊或微片剂形式的口服给药的药物组合物，其特征在于，它们包含10-290重量份的烷基氢富马酸酯和290-10重量份的富马酸二烷基酯，而活性成分的总重量为20-300mg；或者包含富马酸单甲基酯的游离酸(甲基氢富马酸酯)的药物组合物；或者
-片剂、胶囊或微片剂形式的口服给药的药物组合物，其特征在于，它们分别包含10-300mg的甲基氢富马酸酯，而活性成分的总重量为10-300mg；
或者片剂、胶囊或微片剂形式的口服给药的药物组合物，它们包含10-290重量份的甲基氢富马酸酯和290-10重量份的富马酸二甲酯，而活性成分的总重量为20-300mg；或者最后
-用于治疗多关节炎、多发性硬化或移植物对抗宿主反应的药物组合物，在经口给药时为微丸剂、微片剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂，在经皮给药时为软膏剂、膏药、洗液或喷淋制剂，在非胃肠道给药时为含水微分散液、水包油型乳剂或油溶液的剂型，或者在直肠给药时为栓剂或微灌肠剂。
根据本发明的优选给药剂型，丸剂或微片剂的尺寸或平均直径在300-2000μm的范围内，特别是在500-1500μm的范围内或为1000μm。
本发明应用的其他特别的益处是在用环孢菌素的治疗方案后顺序地轮换给药上述富马酸衍生物。换言之，施用如上定义的富马酸衍生物1或几周的时间可跟在1或几周的环孢菌素治疗之后。其结果是，可大量并令人惊奇地降低长期环孢菌素治疗的已知副作用。
为进一步说明本发明的应用，以下给出有关优选药物制备的一些
实施例。
制备实施例
实施例1
制备肠溶包衣的薄膜片，其包含100.0mg的富马酸单乙基酯钙盐，这相当于71mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等)，粉碎10.000kg的富马酸单乙基酯钙盐，然后充分混合并用800筛网使其均化。制备如下组成的赋形剂混合物：21.000kg的淀粉衍生物(STA-RX1500)、2.000kg的微晶纤维素(Avicel PH 101)、0.600kg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon25)、4.000kg的Primogel、0.300kg的胶体硅酸(Aerosil)。
将活性成分添加至整个粉末混合物中，混合，并用200筛网使其均化，然后用2％聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon25)的水溶液按常规方法处理成粘合颗粒，接着再在干燥状态下与外相混合。后者包括2.000kg的所谓FST复合物，其包含80％滑石、10％硅酸和10％硬脂酸镁。
然后用常规方法将该混合物压制成凸形片，每片重量为400mg，直径为10.0mm。除这些典型的紧压法外，也可使用其他方法来制备片剂，如直接紧压或根据熔化和喷雾干燥法的固体分散法。
肠溶包衣
将2.250kg邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP，PharmacoatHP50)的溶液溶解在由2.50升去离子水、13.00升丙酮(Ph.Helv.VII)和13.00升乙醇(94重量％)组成的溶剂混合物中，然后在该溶液中添加0.240kg的蓖麻油(Ph.Eur.II)。按照常规方法在包衣锅中将上述溶液按比例地倾倒或喷雾在片剂芯上或者用合适结构的流化床装置来包覆。
干燥后，涂敷薄膜包衣。所述包衣是由在溶剂混合物中的Eudragit E12.5％4.800kg、滑石(Ph.Eur.II)0.340kg、氧化钛(IV)Cronus RN560.520kg、着色漆ZLT-2兰(Siegle)0.210kg、和聚乙二醇6000(Ph.Helv.VII)0.120kg组成的溶液，所述溶剂混合物由8.200kg的2-丙醇(Ph.Helv.VII)、0.600kg的甘油三乙酸酯(Tracetin)和0.200kg的去离子水组成。均匀分布在包衣锅或流化床中之后，按照常规方法干燥并抛光混合物。
实施例2
制备肠溶包衣的胶囊，其包含86.5mg的富马酸单乙基酯钙盐和110.0mg的富马酸二甲酯，这相当于总共150mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等)，将8.650kg的富马酸单乙基酯钙盐和11.000kg的富马酸二甲酯与以下混合物充分混合：15.000kg的淀粉、6.000kg的乳糖(Ph.Helv.VII)、2.000kg的微晶纤维素(Avicel)、1.000kg的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon25)和4.000kg的Primogel，然后用800筛网均化。
按常规方法与2％聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon25)的水溶液一起将整个粉末混合物处理成粘合颗粒，然后在干燥状态下与外相混合。所述外相由0.350kg的胶体硅酸(Aerosil)、0.500kg的硬脂酸镁和1.500kg的滑石(Ph.Helv.VII)组成。将该均匀的混合物按500.0mg的比例填充在合适的胶囊中。所述胶囊可接着按照已知的方法用硬脂酸羟丙基甲基纤维素和作为软化剂的蓖麻油来施加肠溶包衣。除硬明胶胶囊外，所述混合物也可填充在合适的耐胃酸的胶囊中，该胶囊由邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)和邻苯二甲酸羟丙基乙基纤维素(HPMCP)的混合物组成。
实施例3
制备肠溶包衣的胶囊，其包含203.0mg的富马酸单乙基酯钙盐、5.0mg的富马酸单乙基酯镁盐和3.0mg的富马酸单乙基酯锌盐，这相当于总共150mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等)，粉碎20.300kg的富马酸单乙基酯钙盐、0.500kg的富马酸单乙基酯镁盐和0.300kg的富马酸单乙基酯锌盐，然后充分混合并用800筛网均化。
将以下组成的均匀粉末混合物混合在上述活性成分中：喷雾干燥的乳糖12.900kg、胶体硅酸1.000kg、微晶纤维素(Avicel)2.000kg、硬脂酸镁(Ph.Helv.VII)1.000kg和滑石(Ph.Helv.VII)2.000kg。再次用200筛网使整个粉末混合物均化，填充至硬明胶胶囊中并密封，其净重为400mg。如实施例2所述涂敷耐胃酸的包衣。
实施例4
制备在胶囊中的肠溶包衣微片(“forte”片)，其包含87.0mg的富马酸单乙基酯钙盐、120.0mg的富马酸二甲酯、5.0mg的富马酸单乙基酯镁盐和3.0mg的富马酸单乙基酯锌盐，这相当于总共164mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等)，粉碎8.700kg的富马酸单乙基酯钙盐、12.000kg的富马酸二甲酯、0.500kg的富马酸单乙基酯镁盐和0.300kg的富马酸单乙基酯锌盐，然后充分混合并用800筛网均化。制备如下组成的赋形剂混合物：18.00kg的淀粉衍生物(STA-RX 1500)、0.30kg的微晶纤维素(Avicel PH 101)、0.75kg的PVP(Kollidon120)、4.00kg的Primogel、0.25kg的胶体硅酸(Aerosil)。将整个粉末混合物添加至活性成分混合物中，用200筛网使其均化，然后用2％聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K25)的水溶液按常规方法处理成粘合颗粒，接着再在干燥状态下与外相混合，所述外相由0.50kg的硬脂酸镁和1.50kg的滑石组成。然后用常规方法将该混合物压制成凸形微片，其重量为10.0mg，直径为2.0mm。除该典型的压片法外，也可使用其他方法来制备片剂，如直接压片或根据熔化和喷雾干燥法的固体分散法。
按照常规方法将耐胃酸的包衣倾倒或喷雾在典型的包衣锅中或者在用合适的流化床施用。为实现耐胃酸性，将2.250kg邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP，Pharmacoat HP50)的溶液部分地溶解在由13.00升丙酮、13.50升乙醇(94重量％，已用2％酮变性)和2.50升去离子水组成的溶剂混合物中。在上述溶液中添加0.240kg的蓖麻油作为软化剂，然后按照常规方法部分地涂敷在片剂芯上。
薄膜包衣：完成干燥后，在相同的装置中涂敷以下组成的悬浮液作为薄膜包衣：滑石0.340kg、氧化钛(IV)Cronus RN 56 0.400kg、着色漆L红漆86837 0.324kg、Eudragit E 12.5％4.800kg、和聚乙二醇6000ph.11 XI 0.120kg，它们在由8.170kg的2-丙醇、0.200kg的去离子水和0.600kg的甘油三乙酸酯(Triacetin)组成的溶剂混合物中。
然后将耐胃酸的微片填充在硬明胶胶囊中，其净重为500.0mg，然后密封。
实施例5
制备肠溶包衣薄膜片(“mite”片)，其包含67.0mg的富马酸单乙基酯钙盐、30.0mg的富马酸二甲酯、5.0mg的富马酸单乙基酯镁盐和3.0mg的富马酸单乙基酯锌盐，这相当于总共75mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等)，粉碎3.000kg的富马酸二甲酯、6.700kg的富马酸单乙基酯钙盐、0.500kg的富马酸单乙基酯镁盐和0.300kg的富马酸单乙基酯锌盐，然后充分混合并用800筛网均化。按与实施例4类似的方法制备如下组成的赋形剂混合物：30.00kg的淀粉衍生物(STA-RX 1500)、3.000kg的微晶纤维素(Avicel PH 10l)、0.750kg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon25)、4.000kg的Primogel、0.250kg的胶体硅酸(Aerosil)。将赋形剂与活性成分的混合物紧密混合，然后用200筛网使其均化。用2％聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon25)的水溶液按常规方法将上述物质处理成粘合颗粒。将以下赋形剂的粉末混合物添加至干燥颗粒中作为外相：0.500kg的硬脂酸镁(Ph.Eur.)和0.800kg的滑石(Ph.Eur.II)。
用常规方法将所述均匀颗粒混合物压制成凸形片芯，其重量为500.0mg，直径为11.5mm。除粘合法外，也可使用根据实施例1和4的压片法。类似于实施例1和4所述的，在片剂芯上涂敷耐胃酸的包衣和薄膜包衣。
根据本发明的组合物优选以片剂或胶囊的剂型通过口服给药。这些固体单剂量剂型优选具有耐胃酸的包衣，该包衣在通过胃后由于小肠中的肠液而在几分钟之内溶解，并由药物中释放活性成分。在系统治疗的开始和结束时，需要较低的剂量(mite)，而对于初始阶段后的疗程则需要较高的剂量(forte)。
除以胶囊、颗粒和片剂的形式口服给药组合物外，经皮给药时软膏、膏药、洗液和喷淋组合物形式的制剂，非胃肠道给药时含水微分散体、水包油型乳剂或油溶液形式的制剂，直肠给药时栓剂或微灌肠剂形式的制剂，以及在给药治疗头发、指甲和脚指甲时的制剂，也都是本发明的主题。
实施例6
制备肠溶包衣的薄膜片剂，其包含100.0mg的富马酸单甲基酯钙盐，这相当于78mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等)，粉碎10.000kg的富马酸单甲基酯钙盐，然后混合并用800筛网均化。然后制备如下组成的赋形剂混合物：21.000kg的淀粉衍生物(STA-RX1500)、2.000kg的微晶纤维素(Avicel PH101)、0.600kg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon25)、4.000kg的Primogel、0.300kg的胶体硅酸(Aerosil)。将活性成分添加至该混合物中，然后混合并用200筛网使其均化，用2％的聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK30)水溶液按常规方法将其处理成粘合颗粒，接着在干燥状态下与外相混合。所述外相由2.000kg的所谓FST复合物组成，该复合物包含80％滑石、10％硅酸和10％硬脂酸镁。用常规方法将所述混合物压制成凸形片，其重量为400mg，直径为10mm。除这些典型的压片法外，也可使用其他方法来制备片剂，如直接压片或根据熔化和喷雾干燥法的固体分散法。类似于实施例1和4所述的，在片剂芯上涂敷耐胃酸的包衣和薄膜包衣。
实施例7
制备肠溶包衣的薄膜片，其包含50.0mg的富马酸单甲基酯钙盐、50.0mg的富马酸二甲酯、5.0mg的富马酸单甲基酯镁盐和3.0mg的富马酸单甲基酯锌盐，这相当于总共85mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等)，粉碎5.000kg的富马酸二甲酯、5.000kg的富马酸单甲基酯钙盐、0.500kg的富马酸单甲基酯镁盐和0.300kg的富马酸单甲基酯锌盐，然后充分混合并用800筛网均化。按与实施例4类似的方法制备如下组成的赋形剂混合物：19.00kg的淀粉衍生物(STA-RX1500)、3.000kg的微晶纤维素(Avicel PH101)、0.750kg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon120)、4.000kg的Primogel、0.250kg的胶体硅酸(Aerosil)。
将赋形剂与活性成分紧密混合，用200筛网使其均化，然后用2％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon25)水溶液按常规方法将其处理成粘合颗粒，并在干燥状态下与外相混合。所述外相由0.500kg的硬脂酸镁(Ph.Eur.)和1.500kg的滑石(Ph.Eur.II)组成。
用常规方法将所述均匀颗粒混合物压制成凸形片，其重量为400mg，直径为10mm。除这些典型的压片法外，也可使用其他方法来制备片剂，如直接压片或根据熔化和喷雾干燥法的固体分散法。类似于实施例1和4所述的，在片剂芯上涂敷耐胃酸的包衣和薄膜包衣。
实施例8
制备肠溶包衣的薄膜片剂，其包含50.0mg的富马酸单正丙基酯钙盐，这相当于32.8mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等)，粉碎5.000kg的富马酸单正丙基酯钙盐，然后混合并用800筛网均化。然后制备如下组成的赋形剂混合物：25.00kg的淀粉衍生物(STA-RX1500)、3.000kg的微晶纤维素(Avicel PH101)、0.600kg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon25)、4.000kg的Primogel、0.300kg的胶体硅酸(Aerosil)。
将活性成分添加至该粉末混合物中，然后混合并用200筛网使其均化，用2％聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK30)的水溶液按常规方法将其处理成粘合颗粒，接着在干燥状态下与外相混合。所述外相由2.000kg的所谓FST复合物组成，该复合物包含80％滑石、10％硅酸和10％硬脂酸镁。
用常规方法将整个颗粒物压制成凸形片，其重量为400mg，直径为10mm。除这些典型的压片法外，也可使用其他方法来制备片剂，如直接压片或根据熔化和喷雾干燥法的固体分散法。类似于实施例1和4所述的，在片剂芯上涂敷耐胃酸的包衣和薄膜包衣。
实施例9
制备在胶囊中的耐胃酸性丸剂，其包含50.0mg的富马酸单甲基酯钙盐、5.0mg的富马酸单甲基酯镁盐和3.0mg的富马酸单甲基酯锌盐，这相当于总共45mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等)，粉碎5.000kg的富马酸单甲基酯钙盐、0.500kg的富马酸单甲基酯镁盐和0.300kg的富马酸单甲基酯锌盐，然后充分混合并用400筛网均化。同时，制备2升20％(m/v)聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)乙醇溶液。将7.250kg的non-pareilles丸剂放置在包衣锅中，并喷洒部分Kollidon K30溶液，直至略有湿润。然后部分地加入活性成分混合物，直至丸剂干燥。持续该湿润/干燥过程直至已加入所有的活性成分混合物。剩余的PVP溶液与0.720kg的Eudragit E 12.5％溶液混合，并全部喷洒在上述丸剂上。最后，滚动丸剂直至完全干燥。除上述方法外，也可使用其他制备丸剂的方法，如流化床包衣或挤出一成球法。另外，可制造包含单独活性成分的丸剂，然后在已包覆薄膜包衣(见以下所述)后以适当的比例加入。
用Eudragit S 12.5％溶液喷洒丸剂，然后用滑石干燥。在每个喷洒/干燥循环后，测量活性成分的释放，并再加入Eudragit S 12.5％溶液/滑石，持续至释放体积符合规定要求。然后将肠溶包衣的丸剂填充在胶囊(146mg丸剂/胶囊)中。
实施例10
制备耐胃酸性的胶囊，其包含50.0mg的富马酸单异丙基酯钙盐、50.0mg的富马酸二异丙基酯、5.0mg的富马酸单异丙基酯镁盐和3.0mg的富马酸单异丙基酯锌盐，这相当于总共67mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等)，将5.000kg的富马酸单异丙基酯钙盐、5.000kg的富马酸二异丙基酯、0.500kg的富马酸单异丙基酯镁盐和0.300kg的富马酸单异丙基酯锌盐粉碎，然后紧密混合并用800筛网均化。将以下组成的粉末混合物与上述活性成分混合物混合：32.200kg的喷雾干燥乳糖、2.000kg的微晶纤维素(Avicel)、1.000kg的胶体硅酸(Aerosil)、1.000kg的硬脂酸镁和2.000kg的滑石。再用200筛网均化整个粉末混合物一次，并填充入硬明胶胶囊中，其净重为500mg，然后密封。
所述胶囊可接着按照已知的方法用邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和作为软化剂的蓖麻油来包覆肠溶包衣。除硬明胶胶囊外，所述活性成分也可填充在合适的耐胃酸的胶囊中，该胶囊由邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)和邻苯二甲酸羟丙基乙基纤维素(HPMCP)的混合物组成。
实施例11
制备在胶囊中的微丸剂，其包含50.0mg的甲基氢富马酸酯，这相当于总共44.6mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等)，粉碎5.000kg的甲基氢富马酸酯，然后用400筛网均化。另外，制备2升20％(m/v)聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)乙醇溶液。将7.250kg的non-pareilles丸剂放置在包衣锅中，并喷洒部分Kollidon K30溶液，直至略有湿润。然后部分地加入活性成分混合物，直至丸剂干燥。持续该湿润/干燥过程直至已加入所有的活性成分混合物。最后，滚动丸剂直至完全干燥。除上述方法外，也可使用其他制备丸剂的方法，如流化床包衣或挤出-成球法。另外，可制造包含单独活性成分的丸剂，然后在已包覆薄膜包衣后以适当的比例加入。
将所述丸剂填充在胶囊(126.5mg丸剂/胶囊)中。
以下将在动物实验中证实本发明应用对于抑制血凝素形成的作用，并与现有技术中已知的药物进行比较。
研究口服给药后实施例4之制剂和甲基氢富马酸酯钙盐对小鼠中血凝素
形成的影响
通过在小鼠中抑制血凝素的形成，可显示某些物质的免疫抑制作用。本实验基于直接的血凝反应，其中由于针对红细胞表面抗原的特异性抗体发生了肉眼可见的红细胞血凝反应。
用绵羊红细胞使小鼠产生免疫反应(0天)。然后使用待测试的物质5次(0-4天)。在免疫反应后的第9天时，测定血凝素浓度。血凝素形成的降低表明具有免疫抑制作用。
这些实验的目的是测试口服给药后实施例4之制剂和甲基氢富马酸钙盐对小鼠中血凝素形成的影响，其剂量分别为150、300和600mg/kg。
在本实验中，以实施例4中活性成分的比例为基础，可表明其对小鼠中血凝素形成的抑制作用是剂量依赖性的。总剂量为300mg/kg所述制剂(使用活性成分组合在凝胶状含水HPMC中的0.8％悬浮体)时，其作用仍在正常的偏差范围内，而在给药600mg/kg上述制剂后则表现出对血凝素形成具有29％的可重复抑制作用。
甲基氢富马酸酯钙盐对血凝素形成的抑制作用也表现为剂量依赖性的。300mg/kg剂量的甲基氢富马酸酯钙盐可使血凝素形成略微降低，而在给药600mg/kg的甲基氢富马酸酯钙盐后则表现出对血凝素形成具有38％的可重复抑制作用。
为对比起见，还用150、200和300mg/kg剂量范围的环孢菌素A进行类似的实验(根据Borel等人，19761来选择剂量范围)[1：J.B.Borel等人，Biological Effects of Cyclosporin A：A New Antilymphotic Agent，Biological and Medical Research Division，Sandoz Ltd.，CH-4002 Basle，Switzerland；Agents and Actions，6/4，468-475(1975)]。对于环孢菌素，在150mg/kg的剂量时对血凝素形成可具有37％的降低作用。在最大剂量300mg/kg的环孢菌素时，对血凝素形成可产生59％的抑制作用。
这些实验的结果可得出以下结论：根据实施例4的制剂和甲基氢富马酸酯钙盐都具有明显的免疫抑制作用。
另外需要说明的是，环孢菌素的免疫抑制作用是通过抑制Th-1细胞形成来产生的。如体外实验所示，富马酸酯可使细胞因子类型由Th1转变为Th2型。
如果一起检查体内和体外实验的结果，可得出富马酸酯在移植药物、特别是长期治疗中具有有意义的而且出乎意料之外的用途。
研究口服给药后实施例4之制剂和甲基氢富马酸酯钙盐
对小鼠中血凝素形成的影响
小鼠中血清血凝素形成的降低
| mg/kg体重p.o. | 血清效价对照比例/verum组 | 抑制作用指数 | 血凝素形成的抑制作用(％) |
| 如实施例4的活性成分组合150300600 | 10.7/12.810.8/12.89.1/12.8 | 0.840.840.71 | 161629 |
| 甲基氢富马酸酯钙盐150300600 | 11.1/12.810.2/12.87.9/12.8 | 0.870.800.62 | 132038 |
| 环孢菌素A150200300 | 8.0/12.87.1/12.85.3/12.8 | 0.630.550.41 | 374559 |
p.o.＝口服给药
血凝素
是指产生血凝反应的物质，特别是指血凝抗体、植物血凝素(phythaemagglutinins)，通常是指通过病毒感染(麻疹、流行性腮腺炎、风疹、流感、虫媒病毒)和某些病毒型的表面抗原形成的血凝素。
血凝反应
是指由血凝素产生的可见的红细胞血凝反应；其可为由特异性针对红细胞之表面抗原的抗体产生的直接(主动)血凝反应，或者是在红细胞上添加抗原(如斑疹伤寒-Vi-血凝反应中的Vi-抗原，抗球蛋白实验中的球蛋白)后由特异性针对相关抗原的抗体产生的间接(被动)血凝反应。血凝反应的强度(例如产生血凝反应的抗血清的血清学效价)是以一个数字(在仅能检测血凝反应时测得的血清稀释期)来报告的。
与用现有物质如环孢菌素的治疗比较，该治疗可导致严重的肾疾病或淋巴增殖系统的疾病，而用本发明之富马酸衍生物进行的治疗仅有暂时性的病变，且极少有严重的副作用(见BMW(German WeeklyMedical magazine)，121(1996)第1605-1607页)。特别是从长期治疗及预防移植物对抗宿主反应或多发性硬化的角度来看，本发明应用之意料外的作用是最令人感兴趣的。结合环孢菌素和富马酸衍生物的治疗，可明显而且出乎意料之外地降低前一个化合物的毒副作用。另外，根据本发明的应用在替代类皮质激素疗法时也是具有重要作用的，而通常已知此等类皮质激素疗法具有严重的副作用。
Claims (18)
1、选自由以下通式之富马酸单烷基酯的钠、钾、钙、镁、锌和铁盐组成的组中的一种或多种化合物
任选地与下式之富马酸二烷基酯混合：
其中：A是选自Ca、Mg、Zn或Fe的二价阳离子或者选自钾或钠的一价阳离子，而n根据阳离子的类型为1或2，
或者
选自以下通式的烷基氢富马酸酯中的一种或多种化合物
任选地与下式之富马酸二烷基酯混合：
并任选地包含常规使用的药物赋形剂，在制备用于治疗移植物对抗宿主反应、青少年糖尿病、淋巴瘤性甲状腺肿、突眼性甲状腺肿、全身性红斑狼疮、斯耶格伦综合症、恶性贫血和慢性肝炎的药物组合物中的应用。
2、如权利要求1所述的应用，其特征在于，使用富马酸单甲基酯或者富马酸单乙基酯的钙盐。
3、如权利要求1所述的应用，其特征在于，使用选自富马酸单乙基酯的钙、镁和锌盐中的一种或多种化合物，并混合富马酸二甲酯。
4、如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物为片剂或胶囊剂型，其中富马酸单烷基酯钙盐的用量为10-300mg，而活性成分的总重量为10-300mg。
5、如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物为片剂剂型，其中使用10-290重量份的富马酸单烷基酯钙盐和290-10重量份的富马酸二甲酯，而活性成分的总重量为20-300mg。
6、如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物为片剂或胶囊剂型，其中使用10-250重量份的富马酸单烷基酯钙盐、1-50重量份的富马酸二甲酯和1-50重量份的富马酸单烷基酯锌盐，而活性成分的总重量为20-300mg。
7、如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物为片剂或胶囊剂型，其中使用10-250重量份的富马酸单烷基酯钙盐、250-10重量份的富马酸二甲酯、1-50重量份的富马酸单烷基酯镁盐和1-50重量份的富马酸单烷基酯锌盐，而活性成分的总重量为30-300mg。
8、如权利要求1-7之一所述的应用，其特征在于，丸剂或微片剂的尺寸或平均直径分别在300-2000μm的范围内，特别是在500-1500μm的范围内。
9、如权利要求1-8之一所述的应用，其特征在于，所述药物组合物具有耐胃酸的包衣。
10、选自由以下通式之富马酸单烷基酯的钠、钾、钙、镁、锌和铁盐组成的组中的一种或多种化合物
任选地与下式之富马酸二烷基酯混合：
其中：A是选自Ca、Mg、Zn或Fe的二价阳离子或者选自钾或钠的一价阳离子，而n根据阳离子的类型为1或2，
或者
选自以下通式的烷基氢富马酸酯中的一种或多种化合物
任选地与下式之富马酸二烷基酯混合：
并任选地包含常规使用的药物赋形剂，在制备用于治疗多关节炎、多发性硬化、移植物对抗宿主反应、青少年糖尿病、淋巴瘤性甲状腺肿、突眼性甲状腺肿、全身性红斑狼疮、斯耶格伦综合症、恶性贫血和慢性肝炎的丸剂或者微片剂形式的药物组合物中的应用。
11、如权利要求10所述的应用，其特征在于，使用富马酸单甲基酯或者富马酸单乙基酯的钙盐。
12、如权利要求10所述的应用，其特征在于，使用选自富马酸单乙基酯的钙、镁和锌盐中的一种或多种化合物，并混合富马酸二甲酯。
13、如权利要求10所述的应用，其特征在于，富马酸单烷基酯钙盐的用量为10-300mg，而活性成分的总重量为10-300mg。
14、如权利要求10所述的应用，其特征在于，使用10-290重量份的富马酸单烷基酯钙盐和290-10重量份的富马酸二甲酯，而活性成分的总重量为20-300mg。
15、如权利要求10所述的应用，其特征在于，使用10-250重量份的富马酸单烷基酯钙盐、1-50重量份的富马酸二甲酯和1-50重量份的富马酸单烷基酯锌盐，而活性成分的总重量为20-300mg。
16、如权利要求10所述的应用，其特征在于，使用10-250重量份的富马酸单烷基酯钙盐、250-10重量份的富马酸二甲酯、1-50重量份的富马酸单烷基酯镁盐和1-50重量份的富马酸单烷基酯锌盐，而活性成分的总重量为30-300mg。
17、如权利要求10所述的应用，其特征在于，丸剂或微片剂的尺寸或平均直径分别在300-2000μm的范围内。
18、如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述微片剂或丸剂具有耐胃酸的包衣。
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Effective date of registration: 20130613 Address after: Swiss Swiss Patentee after: Biogene Edke International Co.,Ltd. Address before: Luzern, Switzerland Patentee before: Fumapharm AG |
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Owner name: BIOGEN INTERNATIONAL GMBH Free format text: FORMER NAME: BIOLOGICAL GENE EDEK INTERNATIONAL CO., LTD. |
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