CN1194691C - 治疗高血脂症的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗高血脂的烟酸，或其衍生物与罗苏伐他汀(rosuvastatin)的组合物。含有有效量的活性成分的下述组合物：(1)烟酸或烟酸的衍生物，(2)罗苏伐他汀，所述的烟酸的衍生物是烟酸肌醇酯、维生素E烟酸酯或阿昔莫司。本组合物用于治疗患有高血脂症时，与单独应用有效量的活性成分(1)或有效量的活性成分(2)时相比，本发明的有效量的活性成分(1)和有效量的活性成分(2)的组合物给出令人吃惊的更好的效果。本发明用药量可选范围较大，疗效持续时间长，综合效果好，使用方便。药理学试验得到的结果非常清楚地表明，罗苏伐他汀/阿昔莫司、罗苏伐他汀/烟酸组合物可有效降低血脂的。

Description

治疗高血脂症的组合物

所属技术领域

本发明提供了一种治疗高血脂的烟酸，或其衍生物与罗苏伐他汀(rosuvastatin)的组合物。新的具有药学活性物质的烟酸，或其衍生物与罗苏伐他汀的组合物，可以用于制备预防和治疗高血脂症的药物。属医学技术领域。

背景技术

机体合成内源性胆固醇的主要场所在肝脏(约占总量的70％)。胆固醇的生物合成首先是二分子乙酰CoA缩合成乙酰乙酰CoA，经胞液中羟甲戊二酰单酰CoA合酶的作用，与一分子的乙酰CoA缩合为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)。胞液中的HMGCoA还原酶可催化具有开环羟酸结构的HMG CoA还原为甲羟戊酸，进一步生成鲨烯合成胆固醇。HMG CoA还原酶是内源性胆固醇生物合成早期阶段的限速酶。抑制此酶活性，使甲羟戊酸形成障碍，阻碍内源性胆固醇的合成，能降低血浆总胆固醇(TC)水平。

HMG CoA还原酶抑制剂因其本身或其代谢物结构与HMG CoA相似，可于胆固醇合成的早期阶段竞争性地抑制HMG CoA还原酶活性，从而减少内源性胆固醇合成，降低血浆TC水平。这样，一方面由于肝细胞合成胆固醇减少而阻碍了极低密度脂蛋白(VLDL)的合成和释放；另一方面通过自身调节机制，代偿性地增加了肝细胞膜上低密度脂蛋白(LDL)受体的数目和活性以及LDL与其的亲和力，使血浆中大量的LDL被摄取，经LDL受体途径代谢为胆汗酸而排出体外，进一步降低了血浆极低密度脂蛋白-胆固醇(VLDL-C)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)和TC水平。

罗苏伐他汀属HMG CoA还原酶抑制剂，具有与其他HMG CoA还原酶抑制剂，如洛伐他汀等相似的药理性质。

罗苏伐他汀的国际申请号为WO 0241895，是关于罗苏伐他汀在治疗家族性血胆脂醇过多中的应用。

烟酸及其衍生物在脂肪组织中可通过降低环磷酸腺苷(cAMP)水平而抑制激素敏感性脂肪酶，直接抑制脂肪的分解代谢，使TG不易分解为游离脂肪酸(FFA)，导致血液中FFA浓度降低，肝脏合成TG的原料缺乏，以致于VLDL合成减少，继发性地引起LDL产生减少。此外，本药直接抑制肝脏合成VLDL也可能是降低LDL的原因。烟酸及其衍生物能通过减少VLDL产生而降低LDL、TG水平，进而减少TC水平，即降低具有致动脉粥状硬化(AS)作用的血浆脂蛋白水平，升高具有抗AS作用的HDL水平。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗高血脂症的组合物，它可以克服现有技术的缺点，其制成复方制剂，可使疗效明显增强，有效地治疗高血脂症。

本发明含有有效量的活性成分的下述组合物：

(1)烟酸或烟酸的衍生物；

(2)罗苏伐他汀；

所述的烟酸的衍生物是烟酸肌醇酯、维生素E烟酸酯或阿昔莫司。

在组合物中，有效量的活性成分(1)与有效量的活性成分(2)的重量比是5～100∶1，优选地有效量的活性成分(1)与有效量的活性成分(2)的重量比是25～75∶1。

有效量的活性成分(1)包括烟酸和/或其衍生物，优选地为阿昔莫司或烟酸。

有效量的活性成分(1)为阿昔莫司时，其每日剂量是从250mg～1000mg。相应地，有效量的活性成分(2)的每日剂量是从5mg～40mg。

有效量的活性成分(1)为烟酸时，其每日剂量是从100mg～1000mg。相应地，有效量的活性成分(2)的每日剂量是从5mg～40mg。

活性成分(2)的每日剂量为5mg～40mg，优选地为10mg。

将有效量的活性成分(1)和有效量的活性成分(2)与一种或一种以上的可药用的辅料混合应用时，它可以制成片剂。为达到持久的治疗效果，优选地将有效量的活性成分(1)制成缓释部分，再与有效量的活性成分(2)共同制成片剂。相应地，可药用的辅料包括稀释剂，如淀粉、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素，崩解剂，如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠，缓释剂，如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素-4M、羟丙基甲基纤维素-15M，粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂，如山榆酸甘油酯、硬脂酸镁、微粉硅胶，中的一种或一种以上的组合物。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人员已知的方法得到品质优良的片剂。

将有效量的活性成分(1)与有效量的活性成分(2)与一种或一种以上的可药用的辅料混合应用时，它可以制成胶囊剂。为达到持久的治疗效果，优选地将有效量的活性成分(1)制成缓释部分，再与有效量的活性成分(2)共同制成胶囊剂。相应地，可药用的辅料包括稀释剂，如淀粉、乳糖、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素，崩解剂，如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、甘露醇，缓释剂，如乙基纤维素、尤特奇(Eudragit，丙烯酸树脂类)RS 100、Eudragit RL 100、Eudragit RS 30D、Eudragit RL 30D、Eudragit NE 30D、苏丽丝(Surelease，乙基纤维素的水分散体)，粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮，增塑剂，如聚乙二醇-6000、聚乙二醇-4000、苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯，抗粘剂，如硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶，中的一种或一种以上的组合物。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人员已知的方法得到品质优良的胶囊剂。

将有效量的活性成分(1)与有效量的活性成分(2)与一种或一种以上的可药用的辅料混合应用时，它可以制成丸剂，可通过本领域技术人员已知的方法得到。

组合物可以每日1至4次给药，优选为每日两次。

本发明中包括对有效量的活性成分(1)和有效量的活性成分(2)以及其组合物的药理方面进行的研究，其结果表明当用于治疗患有高血脂症时，与单独应用有效量的活性成分(1)或有效量的活性成分(2)时相比，本发明的有效量的活性成分(1)和有效量的活性成分(2)的组合物给出令人吃惊的更好的效果。本发明用药量可选范围较大，疗效持续时间长，综合效果好，使用方便。

具体实施方式

现通过以下实例进一步来说明本发明，但它并无意图于限制申请的范围。

实例1

a、

阿昔莫司                       250g

乳糖                           30g

羧甲基淀粉钠                   30g

微晶纤维素                     18g

6％PVP的无水乙醇溶液           100g

硬脂酸镁                       2g

制备工艺：阿昔莫司过100目筛，乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的阿昔莫司和乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。

b、

罗苏伐他汀                      10g

羟丙基纤维素                    30g

预胶化淀粉                      20g

6％PVP的无水乙醇溶液            50g

山榆酸甘油酯                    2g

制备工艺：罗苏伐他汀过100目筛，羟丙基纤维素、预胶化淀粉过80目筛，称取处方量的罗苏伐他汀和羟丙基纤维素、预胶化淀粉混合均匀，加入6％PVP的无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。

c、采用双层压片机，异型冲压片即得。得双层片850片。

实例2

a、

阿昔莫司                                  375g

羟丙基甲基纤维素-4M                       40g

微晶纤维素                                30g

8％PVP的无水乙醇溶液                      150g

硬脂酸镁                                  2g

制备工艺：阿昔莫司过100目筛，羟丙基甲基纤维素-4M、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的阿昔莫司和羟丙基甲基纤维素-4M、微晶纤维素混合均匀，加入8％PVP的无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。

b、

罗苏伐他汀                                10g

羧甲基纤维素钠                            30g

乳糖                                      20g

6％PVP的95％乙醇溶液                      50g

硬脂酸镁                                  2g

制备工艺：罗苏伐他汀过100目筛，羧甲基纤维素钠、乳糖过80目筛，称取处方量的罗苏伐他汀和羧甲基纤维素钠、乳糖混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。

c、采用双层压片机，异型冲压片即得。得双层片850片。

实例3

a、

烟酸                                       500g

甘露醇                                     10g

乳糖                                       40g

微晶纤维素                                 20g

6％PVP的95％乙醇溶液                       120g

硬脂酸镁                                   2g

制备工艺：烟酸过100目筛，甘露醇、乳糖、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的烟酸和甘露醇、乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。

b、

罗苏伐他汀                                 10g

预胶化淀粉                                 25g

甘露醇                                     25g

6％PVP的95％乙醇溶液                        50g

微粉硅胶                                    2g

制备工艺：罗苏伐他汀过100目筛，预胶化淀粉、甘露醇过80目筛，称取处方量的罗苏伐他汀和预胶化淀粉、甘露醇混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的微粉硅胶。

c、采用双层压片机，异型冲压片即得。得双层片850片。

实例4

a、

烟酸                                       750g

乳糖                                       30g

羟丙基甲基纤维素-15M                       60g

8％PVP的95％乙醇溶液                       150g

山榆酸甘油酯                               2g

制备工艺：烟酸过100目筛，乳糖、羟丙基甲基纤维素-15M过80目筛，称取处方量的烟酸和乳糖、羟丙基甲基纤维素-15M混合均匀，加入8％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。

b、

罗苏伐他汀                                  20g

羟丙基纤维素                                15g

糊精                                        20g

6％PVP的95％乙醇溶液                        50g

滑石粉                                      2g

制备工艺：罗苏伐他汀过100目筛，羟丙基纤维素、糊精过80目筛，称取处方量的罗苏伐他汀和羟丙基纤维素、糊精混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的滑石粉。

c、采用双层压片机，异型冲压片即得。得双层片850片。

实例5

a、

阿昔莫司                                    200g

空白丸芯                                    200g

7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)                  200g

制备工艺：将阿昔莫司过120  筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机(台湾元成机械厂)，入风压力0.5bar，入风温度30℃，喷枪压力(CYL)3bar，雾化压力(CAP1)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料420g。

b、

罗苏伐他汀                                   8g

空白丸芯                                     50g

7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)                   50g

制备工艺：将罗苏伐他汀过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL 3bar，CAP1 1.0bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵6％，转盘转速160rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，45℃烘干，出料60g。

c、将a与b制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含阿昔莫司与罗苏伐他汀的重量分别为250mg和10mg进行填充，即可。

实例6

a、

阿昔莫司                                        300g

空白丸芯                                        250g

7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)                      200g

制备工艺：将阿昔莫司过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL 3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料580g。

b、

a中制得的含阿昔莫司小丸                           580g

Surelease                                         90g

滑石粉                                            1g

纯水                                              50g

制备工艺：将a中制得的阿昔莫司小丸倒入转盘，开造粒包衣机，入风压力1.0bar，入风温度30℃，CYL 3bar，CAP1 1.5bar，蠕泵5％，转盘转速180rpm，喷入Surelease的纯水溶液。包衣结束，50℃烘干，出料660g。

c、按照实例5中b的要求制得罗苏伐他汀小丸，与本例b中制得的阿昔莫司小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含阿昔莫司与罗苏伐他汀的重量分别为375mg和10mg进行填充，即可。

实例7

a、

烟酸                                          500g

空白丸芯                                      300g

7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)                    200g

制备工艺：将烟酸过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL 3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速165rpm，喷入7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料810g。

b、

罗苏伐他汀                                    10g

空白丸芯                                      50g

7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)                    50g

制备工艺：将罗苏伐他汀过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL 3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速120rpm，喷入7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，45℃烘干，出料65g。

c、将a与b制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含烟酸与罗苏伐他汀的重量分别为500mg和10mg进行填充，即可。

实例8

a、

烟酸                                          750g

空白丸芯                                      300g

7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)                    200g

制备工艺：将烟酸过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL 3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料1060g。

b、

a中制得的含烟酸小丸                             1060g

乙基纤维素                                      70g

硬脂酸                                          150g

聚乙二醇-6000                                   12g

滑石粉                                          24g

95％乙醇                                      2400g

制备工艺：将a中制得的含烟酸小丸倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风温度30℃，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL 3bar，CAP1 1.0bar，蠕泵6％，转盘转速175rpm，喷入乙基纤维素、硬脂酸和聚乙二醇-6000的95％乙醇溶液。包衣结束，50℃烘干，出料1290g。

c、

罗苏伐他汀                                      20g

空白丸芯                                        50g

7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)                      50g

制备工艺：将罗苏伐他汀过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速120rpm，喷入7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，45℃烘干，出料72g。

d、将b与c制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含烟酸与罗苏伐他汀的重量分别为750mg和20mg进行填充，即可。

应用实例：

使用动物模型证明烟酸、阿昔莫司和罗苏伐他汀的协同作用。采用大鼠脂代谢紊乱模型预防给药，给健康成年雄性wistar大鼠口服高脂饲料和不同的药物。首先评价单独阿昔莫司、单独罗苏伐他汀在总胆固醇(TC)、甘油三酯水平和方面的作用。然后研究烟酸、阿昔莫司和罗苏伐他汀联合使用时的作用。

方法如下进行：

饲以高脂饲料14天后，大鼠血清中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇均明显升高，形成高脂血症模型，大鼠饲以高脂饲料14天后分组给药，并定期称量体重，于第7-10天实验结束时再取血测定其各项指标。其中，第一组为正常组不给药；第二组模型组不给药，第三组给予阿昔莫司300mg/kg；第四组给予烟酸1200mg/kg；第五组给予罗苏伐他汀30mg/kg；第六组给予阿昔莫司/罗苏伐他汀300mg/30mg/kg；第七组给予烟酸/罗苏伐他汀1200mg/30mg/kg；检测指标：各剂量组血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇，用学生t检验评价所得结果的显著性。

联合用药的结果见表1。

        表1  烟酸、阿昔莫司和罗苏伐他汀及复方对模型大鼠血脂的影响

组别    血清总胆固醇    血清甘油三酯     低密度脂蛋白胆固醇    高密度脂蛋白胆固醇

                (mmol/L)         (mmol/L)        (mmol/L)         (mmol/L)

正常对照组      1.93±0.30       0.63±0.13      0.41±0.10       1.07±0.20

模型对照组      5.75±0.33###    2.27±0.26###   3.26±0.09###    0.96±0.11

阿300mg/kg      4.87±0.45***    2.01±0.27*     2.54±0.33***    1.13±0.25

烟1200mg/kg     4.98±0.56***    2.21±0.35*     2.73±0.42***    1.02±0.16

罗30mg/kg       3.65±0.28***    1.21±0.21***   2.02±0.19***    1.23±0.31

阿300罗30mg/kg  3.25±0.38***    1.03±0.16***   1.21±0.10***    1.58±0.31***

烟1200罗30mg/kg 3.33±0.32***    1.12±0.18***   1.41±0.16***    1.53±0.28***

注：与正常对照组比较，###P＜0.001；与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

烟酸类和他汀类的共同点是都有降低总胆固醇、LDL-C和甘油三酯，升高HDL-C的作用；不同点是作用机制不同，烟酸类通过降低cAMP水平而抑制激素敏感性脂肪酶，直接抑制脂肪的分解代谢，使肝脏合成VLDL和LDL减少，他汀类是竞争性抑制HMGCoA还原酶活性，从而减少内源性胆固醇的合成，降低血浆总胆固醇水平，进一步降低了LDL-C、VLDL-C和TC水平。

烟酸/罗苏伐他汀、阿昔莫司/罗苏伐他汀的药效学研究显示，联合用药有助于血浆甘油三脂水平的降低，即可共同降低血脂，主要用于混合性高血脂症、高甘油三酯血症、低HDL血症等血脂病，为患者提供了一种简单、便捷、可行的治疗药物。烟酸、阿昔莫司分别和瑞舒伐组成的组合物对高脂饲料所致的大鼠高脂血症有明显治疗作用，降脂效果强，伍用组降脂作用明显优于相同剂量的单方，表明两药合用有协同作用，同时又无明显的毒性作用。此外，目前阿昔莫司单方的临床用法为3次/日，本实验也同时证明，阿昔莫司1次/日仍有显著的降血脂作用，这为阿昔莫司和罗苏伐他汀组成复方后一日仅用药1次提供了可靠的实验依据，这必将大大方便患者服用，提高患者的顺应性。

得到的结果非常清楚地表明罗苏伐他汀/阿昔莫司、罗苏伐他汀/烟酸联合用药对血脂的协同作用，该实施例雄辩地证明了烟酸类的烟酸、阿昔莫司和选自他汀类的罗苏伐他汀同时给药时取得的令人惊奇的效果。

Claims (5)

1.一种治疗高血脂症的组合物，其特征在于其中含有有效量活性成分的下述组合物：

(1)烟酸或烟酸的衍生物；

(2)罗苏伐他汀；

所述的烟酸的衍生物是烟酸肌醇酯、维生素E烟酸酯或阿昔莫司。

2.按照权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的有效量的活性成分(1)是烟酸或阿昔莫司。

3、按照权利要求1或2所述的组合物，其特征在于它是双层片、胶囊等固体制剂。

4.按照权利要求3所述的固体制剂，其特征在于烟酸和罗苏伐他汀的比例为37.5～50∶1。

5.按照权利要求3所述的固体制剂，其特征在于阿昔莫司和罗苏伐他汀的比例为25～37.5∶1。