CN1205934C - 治疗高血脂症的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种治疗高血脂症的组合物，其中含有有效量的下述组合物：(1)烟酸或烟酸的衍生物中的一种或一种以上；(2)3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂他汀类化合物中的一种或一种以上；以及可药用的辅料。所述的有效量的活性成分(1)与有效量的活性成分(2)的重量比是5～100∶1。本发明可以应用于预防和治疗高血脂症。本发明用药量可选范围较大，疗效持续时间长，综合效果好，使用方便。

Description

治疗高血脂症的组合物
所属技术领域
本发明涉及高血脂症的治疗，特别是提供了一种治疗高血脂的烟酸，或其衍生物与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)还原酶抑制剂的组合物。新的具有药学活性物质的烟酸，或其衍生物与HMG-CoA还原酶抑制剂的组合物，可以应用于预防和治疗高血脂症。
背景技术
机体合成内源性胆固醇的主要场所在肝脏(约占总量的70％)。胆固醇的生物合成首先是二分子乙酰CoA缩合成乙酰乙酰CoA，经胞液中羟甲戊二酰单酰CoA合酶的作用，与一分子的乙酰CoA缩合为HMG CoA。胞液中的HMG CoA还原酶可催化具有开环羟酸结构的HMG CoA还原为甲羟戊酸，进一步生成鲨烯合成胆固醇。HMG CoA还原酶是内源性胆固醇生物合成早期阶段的限速酶。抑制此酶活性，使甲羟戊酸形成障碍，阻碍内源性胆固醇的合成，能降低血浆总胆固醇(TC)水平。
HMG CoA还原酶抑制剂因其本身或其代谢物结构与HMG CoA相似，可于胆固醇合成的早期阶段竞争性地抑制HMG CoA还原酶活性，从而减少内源性胆固醇合成，降低血浆TC水平。这样，一方面由于肝细胞合成胆固醇减少而阻碍了极低密度脂蛋白(VLDL)的合成和释放；另一方面通过自身调节机制，代偿性地增加了肝细胞膜上低密度脂蛋白(LDL)受体的数目和活性以及LDL与其的亲和力，使血浆中大量的LDL被摄取，经LDL受体途径代谢为胆汗酸而排出体外，进一步降低了血浆极低密度脂蛋白-胆固醇(VLDL-C)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)和TC水平。
烟酸及其衍生物在脂肪组织中可通过降低环磷酸腺苷(cAMP)水平而抑制激素敏感性脂肪酶，直接抑制脂肪的分解代谢，使TG不易分解为游离脂肪酸(FFA)，导致血液中FFA浓度降低，肝脏合成TG的原料缺乏，以致于VLDL合成减少，继发性地引起LDL产生减少。此外，本药直接抑制肝脏合成VLDL也可能是降低LDL的原因。烟酸及其衍生物能通过减少VLDL产生而降低LDL、TG水平，进而减少TC水平，即降低具有致动脉粥状硬化(AS)作用的血浆脂蛋白水平，升高具有抗AS作用的HDL水平。
上述两种药物作为降血脂药用于治疗高血脂症有尚好的疗效，但是作用机制单一，降压效果有限，而且经常因未能对症下药而延误疾病的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗高血脂症的组合物，它可以克服现有技术的缺点，其制成复方制剂，可使疗效明显增强，有效地治疗高血脂症。
本发明含有有效量的活性成分的下述组合物：
(1)烟酸或烟酸的衍生物中的一种或一种以上；
(2)HMG CoA还原酶抑制剂中的一种或一种以上；以及
(3)可药用的辅料；
所述的烟酸的衍生物是烟酸肌醇酯、维生素E烟酸酯或阿昔莫司；
所述的HMG CoA还原酶抑制剂是他汀类化合物，或其生理可接受的盐；
在组合物中，有效量的活性成分(1)与有效量的活性成分(2)的重量比是5～100∶1，优选地有效量的活性成分(1)与有效量的活性成分(2)的重量比是25～75∶1。
有效量的活性成分(1)包括烟酸和/或其衍生物，优选地为阿昔莫司或烟酸。
HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类化合物，包括洛伐他汀(Lovastatin)，辛伐他汀(Simvastatin)，普伐他汀(Pravastatin)，氟伐他汀(Fluvastatin)，西立伐他汀(Cerivastatin)，阿妥伐他汀(Atorvastatin)，或其生理可接受的盐。有效量的活性成分(2)优选地为洛伐他汀。
有效量的活性成分(1)为阿昔莫司时，其每日剂量是从250mg～1000mg。相应地有效量的活性成分(2)为洛伐他汀时，其每日剂量是从10mg～80mg。
有效量的活性成分(1)为烟酸时，其每日剂量是从100mg～1000mg。相应地有效量的活性成分(2)为洛伐他汀时，其每日剂量是从10mg～80mg。
本发明可以按常规的制备方法制得，这些方法包括粉碎、搅拌混合、造粒等。
将有效量的活性成分(1)和有效量的活性成分(2)与一种或一种以上的可药用的辅料混合应用时，它可以制成片剂，为达到持久的治疗效果，优选地将有效量的活性成分(1)制成制成缓释部分，再与有效量的活性成分(2)共同制成缓释片剂。相应地，可药用的辅料包括：稀释剂，如淀粉、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素，崩解剂，如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠，缓释剂，如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素-4M、羟丙基甲基纤维素-15M，粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂，如山榆酸甘油酯、硬脂酸镁、微粉硅胶。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人员已知的方法得到品质优良的片剂。
将有效量的活性成分(1)与有效量的活性成分(2)与一种或一种以上的可药用的辅料混合应用时，它可以制成胶囊剂。为达到持久的治疗效果，优选地将有效量的活性成分(1)制成缓释部分，再与有效量的活性成分(2)共同制成缓释胶囊剂。相应地，可药用的辅料包括：稀释剂，如淀粉、乳糖、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素，崩解剂，如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、甘露醇，缓释剂，如乙基纤维素、尤特奇(Eudragit，丙烯酸树脂类)RS 100、Eudragit RL 100、Eudragit RS 30D、Eudragit RL 30D、Eudragit NE30D、苏丽丝(Surelease，乙基纤维素的水分散体)，粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮，增塑剂，如聚乙二醇-6000、聚乙二醇-4000、苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯，抗粘剂，如硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人员已知的方法得到品质优良的胶囊剂。
将有效量的活性成分(1)与有效量的活性成分(2)与一种或一种以上的可药用的辅料混合应用时，它可以制成丸剂。
本发明的组合物可以每日1至4次给药，优选为每日两次。
本发明中包括对有效量的活性成分(1)和有效量的活性成分(2)以及其组合物的药理方面进行的研究，其结果表明当用于治疗患有高血脂症的患者时，与单独应用有效量的活性成分(1)或有效量的活性成分(2)时相比，本发明的有效量的活性成分(1)和有效量的活性成分(2)的组合物给出令人吃惊地更好的效果。本发明用药量可选范围较大，疗效持续时间长，综合效果好，使用方便。
附图说明
图1阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀对血浆脂质水平的影响。
图2阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀对血浆脂蛋白三酰甘油脂酶水平的影响。
图3阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀对血浆脂蛋白三酰甘油脂酶分泌率(TGSR)的影响。
图4静脉注射三硝基甲苯后，阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀对乳糜微粒和极低密度脂蛋白中的三酰甘油脂酶分泌的影响。
图5洛伐他汀/阿昔莫司和洛伐他汀对附睾组织和股部肌肉中脂蛋白脂肪酶活性的影响。
图6阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀对肝素化后血浆脂蛋白脂肪酶和肝三酰甘油脂酶活性的影响。
具体实施方式
现通过以下实例进一步来说明本发明，但它并不是限制本申请的范围。
实例1
a、
           阿昔莫司                   250g
           乳糖                       30g
           羧甲基淀粉钠               30g
           微晶纤维素                 18g
           6％PVP的无水乙醇溶液       100g
          硬脂酸镁                    2g
制备工艺：阿昔莫司过100目筛，乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的阿昔莫司和乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。b、
          洛伐他汀                      10g
          羟丙基纤维素                  30g
          预胶化淀粉                    20g
          6％PVP的无水乙醇溶液          50g
          山榆酸甘油酯                  2g
制备工艺：洛伐他汀过100目筛，羟丙基纤维素、预胶化淀粉过80目筛，称取处方量的洛伐他汀和羟丙基纤维素、预胶化淀粉混合均匀，加入6％PVP的无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。
c、采用双层压片机，异型冲压片即得。得双层片850片。
实例2
a、
            阿昔莫司                    375g
            羟丙基甲基纤维素-4M         40g
            微晶纤维素                  30g
            8％PVP的无水乙醇溶液        150g
            硬脂酸镁                    2g
制备工艺：阿昔莫司过100目筛，羟丙基甲基纤维素-4M、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的阿昔莫司和羟丙基甲基纤维素-4M、微晶纤维素混合均匀，加入8％PVP的无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
b、
            洛伐他汀                    10g
            羧甲基纤维素钠              30g
            乳糖                        20g
            6％PVP的95％乙醇溶液        50g
            硬脂酸镁                    2g
制备工艺：洛伐他汀过100目筛，羧甲基纤维素钠、乳糖过80目筛，称取处方量的洛伐他汀和羧甲基纤维素钠、乳糖混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
c、采用双层压片机，异型冲压片即得。得双层片850片。
实例3
a、
            烟酸                        500g
            甘露醇                      10g
            乳糖                        40g
            微晶纤维素                  20g
            6％PVP的95％乙醇溶液        120g
            硬脂酸镁                    2g
制备工艺：烟酸过100目筛，甘露醇、乳糖、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的烟酸和甘露醇、乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
b、
           洛伐他汀                    10g
           预胶化淀粉                  25g
           甘露醇                      25g
           6％PVP的95％乙醇溶液        50g
           微粉硅胶                    2g
制备工艺：洛伐他汀过100目筛，预胶化淀粉、甘露醇过80目筛，称取处方量的洛伐他汀和预胶化淀粉、甘露醇混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的微粉硅胶。
c、采用双层压片机，异型冲压片即得。得双层片850片。
实例4
a、
        烟酸                          750g
        乳糖                          30g
        羟丙基甲基纤维素-15M          60g
        8％PVP的95％乙醇溶液          150g
        山榆酸甘油酯                  2g
制备工艺：烟酸过100目筛，乳糖、羟丙基甲基纤维素-15M过80目筛，称取处方量的烟酸和乳糖、羟丙基甲基纤维素-15M混合均匀，加入8％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。
b、
         洛伐他汀                   20g
         羟丙基纤维素               15g
         糊精                       20g
         6％PVP的95％乙醇溶液       50g
         滑石粉                     2g
制备工艺：洛伐他汀过100目筛，羟丙基纤维素、糊精过80目筛，称取处方量的洛伐他汀和羟丙基纤维素、糊精混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的滑石粉。
c、采用双层压片机，异型冲压片即得。得双层片850片。
实例5
a、
           阿昔莫司                            200g
           空白丸芯                            200g
           7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)          200g
制备工艺：将阿昔莫司过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机(台湾元成机械厂)，入风压力0.5bar，入风温度30℃，喷枪压力(CYL)3bar，雾化压力(CAP1)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料420g。
b、
          洛伐他汀                              8g
          空白丸芯                              50g
          7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)            50g
制备工艺：将洛伐他汀过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL 3bar，CAP1 1.0bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵6％，转盘转速160rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，45℃烘干，出料60g。
c、将a与b制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含阿昔莫司与洛伐他汀的重量分别为250mg和10mg进行填充，即可。
实例6
a、
           阿昔莫司                      300g
           空白丸芯                      250g
          7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)              200g
制备工艺：将阿昔莫司过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL 3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料580g。
b、
          a中制得的含阿昔莫司小丸                 580g
          Surelease                               90g
          滑石粉                                  1g
          纯水                                    50g
制备工艺：将a中制得的阿昔莫司小丸倒入转盘，开造粒包衣机，入风压力1.0bar，入风温度30℃，CYL 3bar，CAP1 1.5bar，蠕泵5％，转盘转速180rpm，喷入Surelease的纯水溶液。包衣结束，50℃烘干，出料660g。
c、按照实例5中b的要求制得洛伐他汀小丸，与本例b中制得的阿昔莫司小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含阿昔莫司与洛伐他汀的重量分别为375mg和10mg进行填充，即可。
实例7
a、
          烟酸                                   500g
          空白丸芯                               300g
          7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)             200g
制备工艺：将烟酸过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL 3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速165rpm，喷入7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料810g。
b、
          洛伐他汀                                 10g
          空白丸芯                                 50g
          7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)               50g
制备工艺：将洛伐他汀过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL 3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速120rpm，喷入7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，45℃烘干，出料65g。
c、将a与b制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含烟酸与洛伐他汀的重量分别为500mg和10mg进行填充，即可。
实例8
a、
           烟酸                                 750g
           空白丸芯                             300g
           7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)           200g
制备工艺：将烟酸过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL 3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料1060g。
b、
          a中制得的含烟酸小丸                  1060g
          乙基纤维素                           70g
          硬脂酸                               150g
          聚乙二醇-6000                        12g
          滑石粉                               24g
          95％乙醇                             2400g
制备工艺：将a中制得的含烟酸小丸倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风温度30℃，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL 3bar，CAP1 1.0bar，蠕泵6％，转盘转速175rpm，喷入乙基纤维素、硬脂酸和聚乙二醇-6000的95％乙醇溶液。包衣结束，50℃烘干，出料1290g。
c、
          洛伐他汀                                  20g
          空白丸芯                                  50g
          7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)                50g
制备工艺：将洛伐他汀过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL 3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速120rpm，喷入7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，45℃烘干，出料72g。
d、将b与c制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含烟酸与洛伐他汀的重量分别为750mg和20mg进行填充，即可。
应用实例1：阿昔莫司/洛伐他汀的主要药效学研究
一、目的：为阐明阿昔莫司/洛伐他汀的降血脂作用
二、方法：采用与阿昔莫司和洛伐他汀有关的药效学研究方案，观察其联合用药的协同作用或拮抗作用。
三、模型与方法  大鼠脂代谢紊乱模型预防给药
1、动物选择：Wistar健康成年雄性大鼠，体重150～200g
2、给药剂量：阿昔莫司/洛伐他汀是25mg/1mg/kg
3、实验方法：
取大鼠36只，大鼠先在实验的环境下给普通饲料喂养，观察5-10天，然后剪尾取血，离出血清，分别测定其各项血脂指标的正常值，根据血脂水平，进行分层随机分组，共分三组，每组12只大鼠。
自正式实验开始，各组动物换用高脂饲料和不同的药物，并定期称量体重，于第7-10天实验结束时再取血测定其各项指标。其中，第一组不给药；第二组给予阿昔莫司/洛伐他汀50mg/1mg/kg；第三组给予洛伐他汀1mg/kg。
4、采样
◆腹腔动物血标本、肝脏
◆血浆、血清、肝素化后血浆
5、检测指标
◆血浆脂蛋白
◆三酰甘油脂酶分泌率(TGSR)
◆组织脂蛋白脂肪酶(LPL)
◆肝素化后的血浆LPL和肝脏的甘油三脂脂肪酶(H-TGL)
◆脂蛋白分级分离
四、数据处理
采用成组t检验，用SAS处理软件，数据采用平均值±标准差(means±SD)。
五、实验结果
在实验结束时再取血测定其各项指标，这些指标包括血浆三酰甘油脂酶(TG)、总胆固醇(TC)、磷脂(PL)、游离脂肪酸(FFA)、血浆脂蛋白三酰甘油脂酶、脂蛋白脂肪酶(LPL)、肝三酰甘油脂酶(H-TGL)等。结果如下(图1、2、3、4、5、6)：
图1：阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀对血浆脂质水平的影响。阿昔莫司/洛伐他汀(N＝9)或洛伐他汀(N＝10)与饲料喂养7天。对照组的大鼠(N＝12)正常喂养。血浆三酰甘油脂酶(TG)、总胆固醇(TC)、磷脂(PL)和游离脂肪酸(FFA)在第8天进行测定。各组结果均以平均数±标准差表示。*P＜0.05，**P＜0.01，表示与对照组相比有显著性差异，#P＜0.05，表示与洛伐他汀组相比有显著性差异。
图2阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀对血浆脂蛋白三酰甘油脂酶水平的影响。第8天测定血浆脂蛋白三酰甘油脂酶水平。各脂蛋白成分按照超速离心方法进行测定。对照组、阿昔莫司/洛伐他汀及洛伐他汀。动物数分别为12、9、10。*P＜0.05，P＜0.01，具有显著性差异，#P＜0.05，表示与洛伐他汀组相比有显著性差异。
图3阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀对血浆脂蛋白三酰甘油脂酶分泌率(TGSR)的影响。三硝基甲苯静脉注射剂量为600mg/kg，TGSR按照特定时间测定。各组动物均为12只。TGSR每分钟分泌的三酰甘油脂酶的毫克数表示。各组结果均以平均数±标准差表示。*P＜0.05，**P＜0.01，表示与对照组相比有显著性差异，#P＜0.05，表示与洛伐他汀组相比有显著性差异
图4静脉注射三硝基甲苯后，阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀对乳糜微粒和极低密度脂蛋白中的三酰甘油脂酶分泌的影响。三硝基甲苯静脉注射后3小时采集血标本。测定血浆乳糜微粒-TG和极低密度脂蛋白(VLDL)-TG。各组动物均为12只。结果均以平均数±标准差表示。*P＜0.05。**P＜0.01表示与对照组相比具有显著性差异，#P＜0.05，表示与洛伐他汀组相比有显著性差异。
图5阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀对附睾组织和股部肌肉中脂蛋白脂肪酶活性的影响。附睾组织和股部肌肉组织取自各组大鼠。测定脂蛋白脂肪酶(LPL)活性。各组动物均为12只。LPL活性以每小时每克形成游离脂肪酸的毫摩尔数表示。各组结果均以平均数±标准差表示。*P＜0.05，P＜0.01表示与对照组相比有显著性差异。#P＜0.05，表示与单用洛伐他汀相比，有显著性差异。
图6阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀对肝素化后血浆脂蛋白脂肪酶和肝三酰甘油脂酶活性的影响。各组肝素化后血浆(PHP)在大鼠注射肝素之后取得。测定脂蛋白脂肪酶(LPL)和肝三酰甘油脂酶(H-TGL)活性。各组动物数均为10只。LPL和H-TGL活性以每小时每毫升形成游离脂肪酸的摩尔数表示。各组结果均以平均数±标准差表示。*P＜0.05，P＜0.01表示与对照组相比有显著性差异。#P＜0.05，表示与单用洛伐他汀相比，有显著性差异。
六、结论
规律服用7天阿昔莫司/洛伐他汀与单独用洛伐他汀相比可显著降低大鼠血浆TG达12.5％，极低密度脂蛋白TG降低42％。阿昔莫司/洛伐他汀在三硝基甲苯用药1.5小时内对TGSR无影响，用药1.5-3.0小时TGSR降低26.3％。阿昔莫司/洛伐他汀增加附睾组织和股部肌肉中LPL活性，分别为40％和28％。阿昔莫司/洛伐他汀还明显提高肝素化后血浆中的LPL活性，但对H-TGL活性无影响。雄性Wistar大鼠喂食0.25％(w/w)阿昔莫司/洛伐他汀14天后显示可降低血浆甘油三脂水平。
阿昔莫司和洛伐他汀的共同点是都有降低总胆固醇、LDL-C和甘油三酯，升高HDL-C的作用；不同点是作用机制不同，阿昔莫司通过降低cAMP水平而抑制激素敏感性脂肪酶，直接抑制脂肪的分解代谢，使肝脏合成VLDL和LDL减少，洛伐他汀是竞争性抑制HMG CoA还原酶活性，从而减少内源性胆固醇的合成，降低血浆总胆固醇水平，进一步降低了LDL-C、VLDL-C和TC水平。
阿昔莫司/洛伐他汀的药效学研究显示，联合用药有助于血浆甘油三脂水平的降低，即可共同降低血脂，且疗效显著高于单用洛伐他汀，本实施例主要进行了阿昔莫司/洛伐他汀与洛伐他汀的比较(见表1)，依此推断，阿昔莫司/洛伐他汀的降血脂作用也会显著高于单用阿昔莫司。阿昔莫司/洛伐他汀主要用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、III型高脂蛋白血症，以及糖尿病性、肾性高脂血症等混合性高血脂症、高甘油三酯血症、低HDL血症等血脂病，为更有效地控制动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)这一危害人类身体健康的最主要的心血管疾病提高了降血脂范围广、安全、可靠、药效显著的治疗药物，同时为患者提供了一种简单、便捷、可行的药物治疗，应用于临床，将会产生奇特的效果。
            表1阿昔莫司/洛伐他汀和洛伐他汀对VLDL组成的影响
分组            VLDL-脂质和VLDL-蛋白质浓度(mg/dl)
            FC         EC         PL        TG           蛋白质
对照        41±7      34±11     121±21   881±224     106±13
            (4.7)      (3.9)      (13.7)    (100.0)      (12.0)
阿昔莫司    25±2      581±6     89±21    546±112     65±3
/洛伐他汀
洛伐他汀    29±6      55±12     88±13    624±153     83±7
            (4.7)      (8.8)      (14.1)    (100.0)      (13.3)
VLDL-脂质和VLDL-蛋白质根据已有方法测定。VLDL-脂质、VLDL-蛋白质与VLDL-TG的质量比列于表1的括号内。缩略语：FC：游离胆固醇；EC：酯化胆固醇；PL：磷脂；TG：三酰甘油脂酶。每组均为12只动物。各组数据均以平均值±标准差。*P＜0.05，P＜0.01，表示与对照组相比具有显著性差异。
应用实例2：毒理学研究
1急性毒性研究
昆明种小鼠，体重18～22g，经口灌胃给药，观察动物给药后的反应，给药后高剂量组动物有短时间的兴奋后即活动减少、消瘦、衰竭、死亡。
2长期毒性试验
SD大鼠口服，每日2次，连续1年，结果对大鼠体重、摄食、眼科学、组织学、血清生化学、尿液分析均无显著影响。中、高剂量组雄性大鼠肝重显著增加。高剂量组在给药半年后体重、脑重、肝重分别增加，1年后分别增加。中剂量组雌性大鼠甲状腺重量显著增加。
3生殖毒性试验
妊娠大鼠在孕6-17天给阿昔莫司/洛伐他汀，每日2次，产后给予5、10mg/kg，每日2次，发现对高剂量母鼠和胎儿的体重的增加产生抑制作用，但未见致畸或胚胎毒性效应，对F胎仔的生长发育、生殖能力无影响。
4结论
综上所述，洛伐他汀与阿昔莫司合用给药明显优于分别单独给药。不良反应没有增加，毒理学研究结果显示，该组合物并没有增加新的毒性反应，使用方便、安全，临床效果确切。

Claims (4)

1、一种治疗高血脂症的组合物，其特征在于其中含有有效量的活性成分的下述组合物：
1)阿昔莫司；
2)洛伐他汀或其生理可接受的盐；以及
3)可药用的辅料。
2、按照权利要求1所述的组合物，所述的阿昔莫司与所述的洛伐他汀的重量比是25～37.5∶1。
3、阿昔莫司与洛伐他汀或其生理可接受的盐的组合物在制备降低高胆固醇血症的药物中的应用。
4、阿昔莫司与洛伐他汀或其生理可接受的盐的组合物在制备降低高甘油三酯血症的药物中的应用。
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