CN101985039A - 一种用于抗血栓的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于抗血栓的药物组合物。它是以氯吡格雷、烟酸类及他汀类为药用活性成分，加入一些特定种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备开发成口服制剂。该组合物用于治疗和或预防心脑血管疾病，属于医药技术领域。

Description

一种用于抗血栓的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种用于抗血栓的药物组合物，属于医药技术领域。

背景技术

血栓栓塞性疾病在临床上甚为多见，血栓形成是复合因素所引起的，其中血管壁、血小板、血流速度、血液黏度和凝血活性等，均有重要作用。血小板数偏高，血脂增高是会引起血栓的因素.血小板增多会使血小板粘集的机会大，血脂增高会使血液黏度增大，流动状态发生改变，可能是减慢或是产生漩涡状改变，而血小板粘集和血流状态改变都会促进血液发生凝固形成血栓，所以抗血小板聚集、降低血脂含量是在抗血栓治疗中非常重要。

动脉粥样硬化是老年和中年人的常见病和多发病，它是由于在大动脉和中动脉内呈现动脉内膜脂质沉积，形成黄色粥糜样病灶，动脉壁出现纤维增生和变硬，是形成心脏和脑缺血病症的主要原因。在许多国家和地区，动脉粥样硬化症及其并发症居于死亡原因的首位。关于动脉粥样硬化的发生机制，有脂质浸润、平滑肌增生、血栓形成、血小板聚集和动脉内膜损伤等学说。因此降低血脂含量，促进纤溶、抗凝和抑制血小板聚集，是抗动脉粥样硬化的关键。

氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，其活性代谢产物可选择性不可逆地与血小板表面二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12结合，减少ADP结合位点，阻断ADP对腺苷环化酶的抑制作用，促进cAMP依赖的舒血管物质磷酸蛋白的磷酸化，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，进而抑制血小板的聚集。在抗血小板治疗中，氯吡格雷代表了一个重要的进步，多项实验证实氯吡格雷对所有冠心病等患者从急性期到长期的保护作用。但氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分患者对氯吡格雷的心血管保护作用存在氯吡格雷抵抗现象，即应用氯吡格雷的患者仍会发生心血管血栓事件。

他汀类化合物通过抑制肝脏内的HMG-CoA还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成，起到降低CHO、TG、LP(a)、LDL-C的作用，同时还有升高HDL-C的作用。他汀类药物不仅能调节血浆胆固醇总量和低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇水平，同时还能改善内皮功能，改善防止或逆转粥样硬化斑块，稳定斑块，调节内皮细胞功能，能明显降低血浆C-反应蛋白，减少粥样斑块中的炎症细胞，降低巨噬细胞的数量，消除炎症反应。

烟酸类调脂药物是最早用于降低心血管总病死率的调脂药物之一，亦是应用历史最长的调脂药物烟酸是最常用的烟酸类调脂药.烟酸类调脂药物的主要成员包括烟酸、阿西莫司、依托贝特等。烟酸于1867年由德国化学家Huber首次用烟草中提取的尼古丁制得，其作用机制虽不十分清楚.但有一点可以肯定，即除乳麇微粒外.烟酸对各种血脂成分都会产生有益的作用。既往研究认为，烟酸主要作用是减少肝内极低密度脂蛋白(VLDL)的合成与释放由于VLDL是中间密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)的前体.所以经适量、适时的烟酸治疗后血液中IDL和LDL的浓度得以降低酸还能减少脂肪细胞释放游离脂肪酸的数量.从而减少甘油三酯(TG)合成的物质，使肝脏合成TG水平降低。最新研究发现烟酸尚具有保护血管内皮细胞的作用。

发明内容

本发明为一种用于抗血栓的药物组合物，其特征在于，它含有以下三种活性成：氯吡格雷、一种他汀类化合物、一种烟酸类化合物以及药学上可接受的辅料组合形成。其中氯吡格雷包括其药用盐、光学异构体及水合物，药用盐包括盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐等，其单位制剂投入量为5mg～150mg。优选为25-75mg。他汀类化合物包括普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等，其单位制剂含量为1.25mg～120mg。优选为5mg～40mg。烟酸类化合物包括烟酸、阿昔莫司及其它们的药用盐、光学异构体及水合物，其单位制剂含量为25mg～2000mg。优选为50mg～1000mg本发明所述的药物组合物可以制成口服制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、软胶囊剂、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸剂等。

本发明还包括所述的组合物，在制备治疗和/或预防心脑血管事件药物中的用途。氯吡格雷、烟酸类和他汀类药物在人体内的作用机制和作用部位各不相同，故将三者联合起来使用可发挥协同作用，降低氯吡格雷抵抗现象，显著的减少心脑血管血栓事件。包括心肌梗塞、心脏停搏、外周血管疾病(包括症状性颈部动脉疾病)、充血性心力衰竭、缺血性心脏疾病、心绞痛(包括不稳定性心绞痛)、心脏性猝死以及脑血管事件，例如脑梗死、脑血栓形成、脑缺血和短暂性脑缺血发作等

具体实施方式

实施例1片剂

硫酸氢氯吡格雷，以氯吡格雷计

制备工艺：

1、将BHA及枸椽酸溶于适量的30％的乙醇中；

2、维生素C及PVP溶于适量的水中；

3、将乳糖、他汀原料药、交联羧甲基纤维素钠及10克微晶纤维素混合均匀；

4、喷入BHA的溶液，加入维生素C的溶液进行制粒，并于60度进行干燥；整粒，备用；

5、取氯吡格雷、烟酸、微晶纤维素50克、甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入水制软材，制粒，并干燥、整粒，备用；

6、混合两部分颗粒，加入氢化蓖麻油，进行压片；

7、对此片剂进行包衣，增重3％-5％即可。

实施例2：颗粒剂

将实施例1中的混合颗粒充填入适宜的胶囊中，即可。

实施例3：片剂

苯磺酸氯吡格雷，以氯吡格雷计

制备工艺：

1、将BHA及枸椽酸溶于适量的30％的乙醇中

2、维生素C及PVP溶于适量的水中

3、将乳糖、他汀原料药、交联羧甲基纤维素钠及10克微晶纤维素混合均匀

4、喷入BHA的溶液，加入维生素C的溶液进行制粒，并于60度进行干燥；整粒，备用

5、取氯吡格雷、烟酸、微晶纤维素50克、甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入水制软材，制粒，并干燥、整粒，备用

6、混合两部分颗粒，加入氢化蓖麻油，进行压片

7、对此片剂进行包衣，增重3％-5％即可

实施例4：咀嚼片

盐酸氯吡格雷，以氯吡格雷计

制备工艺：

1、将BHA及枸椽酸溶于适量的30％的乙醇中；

2、维生素C及PVP溶于适量的水中；

3、将乳糖、他汀原料药、交联羧甲基纤维素钠及10克微晶纤维素混合均匀；

4、喷入BHA的溶液，加入维生素C的溶液进行制粒，并于60度进行干燥；整粒，备用；

5、取氯吡格雷、阿昔莫司、微晶纤维素50克、甘露醇、三氯蔗糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入水制软材，制粒，并干燥、整粒，备用；

6、混合两部分颗粒，加入氢化蓖麻油，进行压片；

7、对此片剂进行包衣，增重3％-5％即可。

实施例5：咀嚼片

盐酸氯吡格雷，以氯吡格雷计

制备工艺：

1、将BHA及枸椽酸溶于适量的30％的乙醇中；

2、维生素C及PVP溶于适量的水中；

3、将乳糖、他汀原料药、交联羧甲基纤维素钠及10克微晶纤维素混合均匀；

4、喷入BHA的溶液，加入维生素C的溶液进行制粒，并于60度进行干燥；整粒，备用；

5、取氯吡格雷、阿昔莫司、微晶纤维素50克、甘露醇、三氯蔗糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入水制软材，制粒，并干燥、整粒，备用；

6、混合两部分颗粒，加入氢化蓖麻油，进行压片；

7、对此片剂进行包衣，增重3％-5％即可。

实施例6：缓释片剂

苯磺酸氯吡格雷，以氯吡格雷计

制备工艺：

1、将烟酸与内加HPMC E10M、PVPK90混合均匀，加入水制软材，并进行制粒，烘干，整粒，加入外加HPMC E10M及硬脂酸混合均匀

2、取氯吡格雷、微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入水制软材，制粒，并干燥、整粒，加入氢化蓖麻油，混合均匀，备用

3、对两部分颗粒分别进行压片，制成双层片。

4、取适量的80％乙醇，加入BHA搅拌溶解，加入辛伐他汀，搅拌溶解，加入透明包衣粉1，制成6％浓度的包衣粉溶液，对双层片进行包衣，增重至达到辛伐规定的含量。

5、此片剂进行包衣，增重3％-5％即可

实施例6：药效对比实验

1.小白鼠血脂含量测定：把50只正常小白鼠随机分为5组，分别灌胃给予生理盐水(CK)，硫酸氢氯吡格雷组、阿托伐他汀钙、烟酸、硫酸氢氯吡格雷+阿托伐他汀钙+烟酸；连续用药7d，最后1次给药液3h后(用药前各组小白鼠禁食2h)，次日早晨眼眶静脉采血0.2～0.3mL，3000r·min离心5min，取上清液测定血脂含量.

结果：见表1。复方硫酸氢氯吡格雷对小白鼠血脂有明显降低作用，其降脂效果优于单方给药组。

表1药物对小白鼠血脂的影响

组别	浓度/(mg/kg)	血脂含量/(g/L)
			空白对照	---	3.12±0.41
阿托伐他汀钙	1.2	1.78±0.12
			烟酸	51.4	1.84±0.33
硫酸氢氯吡格雷	7.7	3.01±0.08
			硫酸氢氯吡格雷+阿托伐他汀钙+烟酸	30.2	0.92±0.342

2.体外血栓含量测定：将50只正常大白鼠随机分5组(同上述方法)，连续灌胃液15d后，用硅化注射器自大白鼠颈动脉采血1.8～2.0mL，测定血栓的湿(干)重.

结果：见表2。复方硫酸氢氯吡格雷能显著的抑制体外血栓的形成。

表2对大叔体外血栓形成的影响

3、血小板聚集率：用比浊法测定：正常的大白鼠50只随机分为5组(同上述方法)，连续灌胃给药15d后，颈动脉采血3.5～4.0mL，置于含有0.4～0.5mL的3.8％枸橼酸钠的离心管中，以1000r.min-1离心5min，取其上清液即富含血小板血浆(PRP)，在PRP中加诱导剂ADP10uL(162umol·L)，用血小板聚集仪测定血小板聚集率.

结果：见表3。单方及复方硫酸氢氯吡格雷对ADP诱导大鼠血小板聚集均有明显的抑制作用。而复方硫酸氢氯吡格雷的抑制作用要显著优于单方作用效果，二者比较有显著性差异。

表3药物对ADP诱导大白鼠血小板聚集的影响

实验结果表明，复方硫酸氢氯吡格雷对血脂有明显降低作用，又能降低ADP诱导大白鼠血小板聚集率，并对实验性体外血栓形成有明显的抑制作用。

Claims (10)

1.一种用于抗血栓的药物组合物，其特征在于，它含有以下三种活性成：

成分1：氯吡格雷；

成分2：一种他汀类化合物；

成分3：一种烟酸类化合物；

与药学上可接受的辅料组合形成。

2.权利要求1所述的组合物，其特征在于，氯吡格雷包括其药用盐、光学异构体及水合物。

3.权利要求2所述的组合物，其特征在于，氯吡格雷药用盐包括盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐等。

4.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的氯吡格雷的单位制剂投入量为5mg～150mg，优选为25-75mg。

5.权利要求1所述的组合物，其特征在于，他汀类化合物包括普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等。

6.权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的他汀类化合物的单位制剂含量为1.25mg～120mg，优选为5mg～40mg。

7.权利要求1所述的组合物，其特征在于，烟酸类化合物包括烟酸、阿昔莫司及其药用盐、光学异构体及水合物。

8.权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的烟酸类化合物的单位制剂含量为25mg～2000mg，优选为50mg～1000mg。

9.权利要求8所述的药用组合物，其特征在于，所述的药物组合物可以制成口服制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、软胶囊剂、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸剂等。

10.权利要求1所述的组合物，在制备治疗和预防心脑血管事件药物中的用途。