CN101259139A - 一种用于消炎镇痛的药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种可用于消炎镇痛的药用组合物，它是以硫酸软骨素和一种非甾体抗炎药为活性成分与药用载体混合形成的组合物。非甾体抗炎药包括但不仅限于双氯芬酸钠(钾)、萘普生、氯诺昔康等三种药物。这种组合物以水针、冻干粉、大容量输液的形式存在，供人体静脉给药。可用于各种发热性疾病的发热、各种关节炎症及炎性风湿性疾病、软组织风湿病、神经痛、关节痛、与关节和脊柱的退行性疾病有关的疼痛、创伤或手术后的疼痛对症治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于消炎镇痛的药用组合物注射用制剂及其制备方法、用途，属于医药技术领域。
背景技术
硫酸软骨素广泛存在于人和动物软骨组织中。其药用制剂主要含有硫酸软骨素A和硫酸软骨素C两种异构体，不同品种、年龄等动物的软骨中硫酸软骨素的含量不同。其药理作用表现为：1.硫酸软骨素可以清除体内血液中的脂质和脂蛋白，清除心脏周围血管的胆固醇，防治动脉粥样硬化，并增加脂质和脂肪酸在细胞内的转换率。2.硫酸软骨素能有效地防治冠心病。对实验性动脉硬化模型具有抗动脉粥样硬化及抗致粥样斑块形成作用；增加动脉粥样硬化的冠状动脉分技或侧支循环，并能加速实验性冠状动脉硬化或栓塞所引起的心肌坏死或变性的愈合、再生和修复。3.能增加细胞的信使核糖核酸(mRNA)和脱氧核糖核酸(DNA)的生物合成以及具有促进细胞代谢的作用。4.抗凝血活性低。硫酸软骨素具有缓和的抗凝血作用，每1mg硫酸软骨素A相当于0.45U肝素的抗凝活性。这种抗凝活性并不依赖于抗凝血酶III而发挥作用，它可以通过纤维蛋白原系统而发挥抗凝血活性。5.硫酸软骨素还具有抗炎，加速伤口愈合和抗肿瘤等方面的作用。所以临床上主要用于治疗高脂血症。此外硫酸软骨素作为保健食品或保健药品长期应用于防治冠心病、心绞痛、心肌梗死、冠状动脉粥样硬化、心肌缺血等疾病，无明显的毒副作用，能显著降低冠心病患者的发病率和死亡率。长期的临床应用发现，在动脉和静脉壁上沉积的脂肪等脂质可以被有效地去除或减少，能显著降低血浆胆固醇，从而防止动脉粥样硬化的形成。硫酸软骨素还用于治疗神经痛、神经性偏头痛、关节痛、关节炎以及肩胛关节痛，腹腔手术后疼痛，预防和治疗链霉素引起的听觉障碍以及各种噪音引起的听觉困难、耳鸣症等，效果显著。对慢性肾炎、慢性肝炎、角膜炎以及角膜溃疡等有辅助治疗作用。近年来报道，鲨鱼软骨中的软骨素有抗肿瘤的作用。此外，硫酸软骨素还应用于化妆品以及外伤伤口的愈合剂等。
非甾体类抗炎药最大的作用是抗炎，表现为缓解红肿热痛等炎性症状和改善某些肌肉骨骼关节功能。这类药物一经吸收进入血液很快发挥药效，对慢性疾患用数周即有作用。但撤药将使原有症状体征迅速恶化。其第二个作用便是镇痛。镇痛作用与麻醉性镇痛药不同，只适用于轻度到中度的疼痛，如头痛、牙痛、肌肉骨骼和关节痛、轻度创伤、产后痛、月经痛等，治疗量不引起欣快感(吗啡类镇痛药常有)，不影响其他感觉，不致嗜眠，不改变脑的警觉机制，无麻醉性，长期应用无耐受性和依赖性。第三个作用是退热。该药可以使过高的体温下降，对正常体温影响甚微。其解热作用是中枢性的，最明显的作用是通过出汗而降温，但其解热作用也不完全依靠汗的挥发。第四个作用是抑制血小板凝集。阿司匹林现已成为一种十分著名的抗血栓药物，它可使心肌梗死后的总死亡率有所降低，阿司匹林的抗凝血效果对不少风湿病也有不可低估的作用，因为一些严重的风湿病，如系统性红斑狼疮、类风关、硬皮病等都呈血液高凝状态，抗凝治疗有助于改善病情。除了阿司匹林外，大多数非甾体抗炎药都有抑制血小板聚集的作用。常见的有阿司匹林、芬必得、双氯芬酸钠、扶他林、贝诺酯、萘普生片、氯诺昔康。
发明内容
本发明提供一种用于消炎镇痛的药用组合物，其特征在于，它是以硫酸软骨素和一种非甾体抗炎药为活性成分与药用载体混合形成的组合物。
此药用组合物中，非甾体抗炎药包括但不仅限于双氯芬酸钠(钾)、萘普生、氯诺昔康。这三种药物在临床中已经得到广泛应用。
这些药用组合物，可以制成注射液、输液、冻干粉等任何供静脉注射用的制剂。
而且，为减少这些非甾体抗炎药对血管的刺激性，可以将其通过羟丙基β环糊精(HP-β-CD)进行包合后，再进行注射用制剂的制备。
在此复方制剂中，硫酸软骨素的单位制剂含量为50-800mg，优选为100-400mg，更优选为200mg。双氯芬酸钠(钾)的单位制剂含量为12.5-200mg，优选为25-100mg，更为优选为50-75mg；萘普生的单位制剂含量为25-800mg，优选为50-400mg，更优选为100-200mg；氯诺昔康的单位制剂含量为2-64mg，优选为4-32mg，更为优选为8-16mg。
以上组方可用于各种发热性疾病的发热、各种关节炎症及炎性风湿性疾病、软组织风湿病、神经痛、关节痛、与关节和脊柱的退行性疾病有关的疼痛、创伤或手术后的疼痛对症治疗。此外对慢性肾炎、慢性肝炎、角膜炎以及角膜溃疡等有辅助治疗作用。
其药理作用已经通过如下的实例证明。
1.抗炎作用
取KM种小鼠40只，雌雄各半，体重18-22g，随机分为4组，每组10只。腹腔注射给药，1天1次连续3d，最后一次给药45min后，于小鼠右耳两面涂二甲苯0.05mL/只致肿，左耳不涂为正常耳，45min后颈椎脱臼处死小鼠，用9mm打孔器分别在相同部位打下圆片，称重，计算肿胀度、肿胀抑制率，进行组间比较。
结果显示，相对于对照组，各治疗组均有明显的抗炎作用，而硫酸软骨素+双氯芬酸钠的复方注射组效果更为显著。见表1。
表1对二甲苯致小鼠耳肿胀的抗炎作用
| 组别 | 剂量(g/kg) | 耳廓肿胀度(ml) | 抑制度(％) |
| 模型对照 | 等容积生理盐水 | 0.01864±0.0072 | - |
| 硫酸软骨素+双氯芬酸钠 | 1.4 | 0.0027±0.0032 | 85.5 |
| 硫酸软骨素 | 0.2 | 0.0103±0.0047* | 44.7 |
| 双氯芬酸钠 | 2.5 | 0.0086±0.0031* | 53.8 |
与治疗组(硫酸软骨素+双氯芬酸钠)相比，*P＜0.05
2镇痛作用
取KM种小鼠40只，雌雄各半，体重18-22g，随机分为4组，每组10只。腹腔注射给药。给药45min后，各鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1mL/10g。观察15min内出现的小鼠扭体反应次数，计算镇痛抑制率，进行组间比较。结果表明，相对于对照组，各治疗组均有明显的镇痛作用，而硫酸软骨素+双氯芬酸钠的复方注射组效果更为显著。见表2
表2药物对小鼠醋酸性扭体反应的抑制作用
| 组别 | 剂量(g/kg) | 扭体次数 | 抑制度(％) |
| 模型对照 | 等容积生理盐水 | 45.6±10.7 | - |
| 硫酸软骨素+双氯芬酸钠 | 1.4 | 10.3±8.6 | 77.4 |
| 硫酸软骨素 | 0.2 | 18.6±7.3* | 59.2 |
| 双氯芬酸钠 | 2.5 | 21.0±5.4* | 53.9 |
与治疗组(硫酸软骨素+双氯芬酸钠)相比，*P＜0.05
3解热作用
取sD大鼠若干只，体重(200±20)g。选取体温在36.6℃～38.3℃内的大鼠80只，雌雄各半，随机分为4组，每组20只。腹腔注射给药，1天1次连续3d，于实验前禁食12h，自由饮水，实验当日测体温2次，隔2h 1次，选择温差不超过0.3℃的合格大鼠40只，最后一次给药后立刻于大鼠背部皮下注射干酵母(15％)混悬液10mL/kg，然后于2、4、6、10h测定肛温值，进行组间比较。结果表明，相对于对照组，各治疗组均有一定的解热作用，但硫酸软骨素+双氯芬酸钠的复方注射组效果更为明显。见表3
表3对干酵母致大鼠发热的影响
具体实施方式
1.制备复方硫酸软骨素双氯芬酸钠水针(10ml/支)
处方：双氯芬酸钠 75g
HP-β-CD 250g
硫酸软骨素 200g
维生素c 1g
注射用水 加至10000m1
制备工艺：
取HP-β-CD，加到约500ml注射用水中，加热至约50℃，加入处方量的双氯芬酸钠、维生素c，开始溶液呈混浊状，继续搅拌约1h，溶液澄清；另取硫酸软骨素，加入到约3000ml注射用水中，搅拌使溶解。两种溶液混合均匀，加水至约9000ml，调节溶液pH值4.0-7.0，加入50g针用活性炭，保温吸附20min，趁热脱炭，自滤器上添加注射用水至全量，0.22um滤膜精滤，测定含量及pH合格后，分装，每支10ml。116℃高压灭菌45min，即得。
2.制备复方硫酸软骨素双氯芬酸钠注射用粉针
处方：双氯芬酸钠 75g
HP-β-CD 250g
硫酸软骨素 200g
亚硫酸氢钠 1g
注射用水 加至10000ml
制备工艺：
1.取HP-β-CD，加到约500ml注射用水中，加热至约50℃，加入处方量的双氯芬酸钠、维生素c，开始溶液呈混浊状，继续搅拌约1h，溶液澄清；另取硫酸软骨素，加入到约3000ml注射用水中，搅拌使溶解。两种溶液混合均匀，加水至约9000ml，调节溶液pH值4.0-7.0，加入50g针用活性炭，保温吸附20min，趁热脱炭，自滤器上添加注射用水至全量，0.22um滤膜精滤，测定含量及pH合格后，分装于西林瓶中，每支10ml。
2.取以上西林瓶，半压胶塞，-45℃预冻4小时，-45℃至-5℃减压干燥18h，-5℃到40℃二次升华干燥8h，干燥后压塞，即得。
3.制备复方硫酸软骨素萘普生注射液
处方：硫酸软骨素 200g
萘普生 100g
亚硫酸氢钠 1g
注射用水 加至10000ml
制备工艺：
1.取约8000ml注射用水，加入处方量的双氯芬酸钠、萘普生、亚硫酸氢钠，搅拌使溶解。调节溶液pH值4.0-7.0，加入50g针用活性炭，保温吸附20min，趁热脱炭，自滤器上添加注射用水至全量，0.22um滤膜精滤，测定含量及pH合格后，分装，每支10ml，116℃高压灭菌45min，即得。
4.制备复方硫酸软骨素萘普生输液
处方：硫酸软骨素 200g
萘普生 200g
亚硫酸氢钠 20g
注射用水 加至100000ml
制备工艺：
取约8000ml注射用水，加入处方量的双氯芬酸钠、萘普生、亚硫酸氢钠，搅拌使溶解。调节溶液pH值4.0-7.0，加入50g针用活性炭，保温吸附20min，趁热脱炭，自滤器上添加注射用水至全量，0.22um滤膜精滤，测定含量及pH合格后，分装，每支10ml，121℃高压灭菌45min，即得。
5.制备复方硫酸软骨素氯诺昔康注射液
处方：硫酸软骨素 200g
氯诺昔康 8g
硫代甘油 1g
注射用水 加至10000ml
制备工艺：
1.取约8000ml注射用水，加入处方量的双氯芬酸钠、氯诺昔康、硫代甘油，搅拌使溶解。调节溶液pH值4.0-7.0，加入50g针用活性炭，保温吸附20min，趁热脱炭，自滤器上添加注射用水至全量，0.22um滤膜精滤，测定含量及pH合格后，分装，每支10ml，116℃高压灭菌45min，即得。
6.制备复方硫酸软骨素氯诺昔康注射液
处方：硫酸软骨素 200g
氯诺昔康 16g
硫代甘油 1g
甘露醇 250g
注射用水 加至10000ml
制备工艺：
1.取约8000ml注射用水，加入处方量的双氯芬酸钠、氯诺昔康、硫代甘油、甘露醇，搅拌使溶解。调节溶液pH值4.0-7.0，加入50g针用活性炭，保温吸附20min，趁热脱炭，自滤器上添加注射用水至全量，0.22um滤膜精滤，测定含量及pH合格后，分装，每支西林瓶10ml。
2.取以上西林瓶，半压胶塞，-45℃预冻4小时，-45℃至-5℃减压干燥18-24h，-5℃到40℃二次升华干燥8h，干燥后压塞，即得。
Claims (9)
1.本发明涉及一种用于消炎镇痛的药用组合物，其特征在于，它是以硫酸软骨素和一种非甾体抗炎药为活性成分与药用载体混合形成的组合物。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述非甾体抗炎药优选双氯芬酸钠(钾)、萘普生、氯诺昔康。
3.权利要求1所述的组合物，可制成注射液、输液、冻干粉等任何供静脉注射用的制剂。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述的非甾体抗炎药可以通过羟丙基β环糊精(HP-β-CD)进行包合，以减少其刺激性。
5.权利要求1所述的组合物，其特征在于，硫酸软骨素的单位制剂含量为50-800mg，优选为100-400mg，更优选为200mg。
6.权利要求2所述的组合物，其特征在于，双氯芬酸钠(钾)的单位制剂含量为12.5-200mg，优选为25-100mg，更为优选为50-75mg。
7.权利要求2所述的组合物，其特征在于，萘普生的单位制剂含量为25-800mg，优选为50-400mg，更优选为100-200mg。
8.权利要求2所述的组合物，其特征在于，氯诺昔康的单位制剂含量为2-64mg，优选为4-32mg，更为优选为8-16mg。
9.权利要求1所述的组合物，可用于各种发热性疾病的发热、各种关节炎症及炎性风湿性疾病、软组织风湿病、神经痛、关节痛、与关节和脊柱的退行性疾病有关的疼痛、创伤或手术后的疼痛对症治疗。
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